检测和治疗阿尔茨海默病和相关疾病的化合物和组合物

摘要

本发明的一个方面涉及用于诊断和/或治疗患有淀粉样变性相关病理病症的受治疗者的化合物、组合物和方法。在某些实施方案中，可以给予受治疗者本发明的成像剂和/或治疗剂用于淀粉样蛋白沉积物的鉴定和/或治疗。一种具体的成像方法是通过给予受治疗者成像剂并检测成像剂的空间分布来检测淀粉样蛋白沉积物。成像剂的差异性蓄积表示AD或淀粉样变性相关病理病症，并且可以使用PET或SPECT照相机来监测。

权利要求

1.具有以下结构的化合物：

。

说明书

检测和治疗阿尔茨海默病和相关疾病的化合物和组合物

[0001] 本申请是以下申请的分案申请：申请日：2009年3月23日；申请号：200980119032.0(PCT/US2009/037928)；发明名称：“检测和治疗阿尔茨海默病和相关疾病的化合物和组合物”。

[0002] 相关申请

[0003] 本申请要求2008年3月21日申请的美国临时专利申请顺序号61/038,571的优先权，所述申请通过引用以其整体并入本文。

[0004] 发明背景

[0005] 数百万美国人患有因阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)这种神经变性性疾病引起的痴呆和其它认知缺陷。由于其发生在脑部，因此在没有危险的脑部活组织检查的情况下，难以诊断出该病并确定其病因。科学家认为多达四百五十万美国人患有AD。AD一般从60岁以后开始，其风险随年龄而增加。AD的病因不详，目前还未找到治愈方法。

[0006] AD只有在尸体解剖后才能得到确切的证实，这就妨碍了早期准确无误地诊断和治疗该疾病。从神经病理学来看，AD的特征在于存在神经炎斑、神经原纤维缠结和神经元损失。参见Mann.Mech.Ageing Dev.1985，3(1)，213。医生可以采用诊断“可能的”AD的以下若干工具，诊断出AD，准确率高达90％，即：(1)询问有关个人的一般健康状况、过往医疗问题和进行日常活动的能力；(2)记忆、问题解决、注意力、计算和语言的测试；(3)体检，例如血液、尿液或脊髓液检查；和(4)脑部扫描。

[0007] AD受害者死后的脑组织显示存在神经炎斑的淀粉样蛋白核心，这是由主要以β折叠片构型排列的淀粉样蛋白β-(Aβ-)蛋白组成的。参见J.Biol.Chem.1992，267(24)，17082；及Proc.Natl.Acad.Sci.，USA 1986，83(2)，503。

[0008] 然而，淀粉样蛋白β-(Aβ-)蛋白的沉积不仅仅发生在患有AD的个体中，而且还常常发生在经历老龄化过程的个体中。因此，辨别AP产生是由正常老龄化过程所致，或者是由AD或其它引起痴呆的疾病(例如与路易体(Louis Body)有关的DLB痴呆)所致极为关键。在正常老龄化过程中，含有较少原纤维状AP的非致密性或弥散性淀粉样蛋白斑主要沉积在脑部。相比之下，AD患者脑部的特征在于非解剖学上可观察到的淀粉样蛋白沉积的广泛过程和含有致密淀粉样蛋白原纤维的神经突斑形成。

[0009] 目前确定AD的起始及其发展的临床试验并不灵敏，有报告将若干物质作为可能的PET和SPECT成像示踪剂。下面论述了对用于诊断AD和其它相关疾病的成像剂所进行的一些发展研究情况。

[0010] 转让给BF Research Institute的美国专利申请公布号2006/0018825 A1(通过引用并入本文)，披露了可用作探针用于疾病成像和诊断的一系列BF化合物或其盐或溶剂化物，所述疾病中淀粉样蛋白P蛋白蓄积。这些化合物对弥散斑具有高特异性并且用作AD的早期指示剂。另外，它们具有从脑中清除的快速清除率。

[0011] Okamura等人(载于J.Neurosci.2004，24(10)，2535)披露了标记的甾醇基苯并唑(sterylbenzoxazole)衍生化合物、18F-放射性标记的6-(2-氟乙氧基)-2-[2-(4-甲基氨基苯基)乙烯基]-苯并 唑(BF-168)，所述化合物显示正常小鼠经静脉内(iv)给药后，最初在脑中大量摄取(3.9％注射剂量/g，在注射后2分钟时)并快速清除(t1/2＝24.7分钟)。另外，在静脉注射18F-放射性标记的BF-168后180分钟，APP23转基因小鼠的脑切片的自体放射照片显示出脑淀粉样蛋白沉积物的选择性标记，其中几乎没有非特异性结合。

[0012] 最近，Kudo等人(载于J.Nucl.Med.2007，48553)证实了新的化合物F-18标记的2-(2-[2-二乙基氨基噻唑-5-基]-乙烯基)-6-(2-[氟])乙氧基苯并 唑(eB F-227)用作有前景的PET探针用于体内检测AD患者的致密淀粉样蛋白沉积物。

[0013] 分别于1999年12月14日和2004年2月24日授权的美国专利第6,001,331和6,696,039 B2号(通过引用并入本文)，披露了若干放射性标记的苯并噻唑化合物用于淀粉样蛋白沉积物成像。

[0014] 分别于2001年1月2日和2000年10月17日授权的美国专利第6,168,776和6,133,259号，通过描述淀粉样蛋白结合化合物例如柯胺G及其在体内鉴定AD和特征在于淀粉样变性的其它病理病症中的用途而并入本文。

[0015] 一种有前景的淀粉样蛋白成像剂是硫黄素T的类似物，亦称为Pittsburgh化合物-B或“PIB化合物”。PIB亦称为[N-甲基-(11C)]-2-(4′-甲基氨基苯基)-6-羟基苯并噻唑(或[11C]6-OH-BTA-I)。用11C-PIB的PET成像可将AD与额颞叶变性(frontotemporal lobar degeneration，FTLD)区分开来。参见J.Med.Chem.2003，46(13)，2740；以及Neurology 
2007，68，1205。然而，C-11标记的示踪剂的使用使成像受限于具有回旋加速器的医疗中心。

[0016] 众所周知的是，2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮(RS-86)衍生物是有活性和中枢性有效的蝇蕈碱性胆碱能激动剂，当口服给药时在动物体内具有止痛和镇静性质。另外，研究表明，C-11放射性标记形式的2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮可以用作示踪剂，尽管已报告的研究披露脑分布结果具有非常低的比活。此外，作为时间函数的C-11放射性标记的2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮在大鼠中的生物分布表明，最初的脑摄取约为1.1％，在富含毒蕈碱性受体的区域(例如尾状核、壳(豆状核)和丘脑)，每克具有高百分比剂量的浓度。然而，如上所述，就11C-PIB而论，C-11标记的示踪剂的使用限于具有回旋加速器的医疗中心。

[0017] 因此，存在对提供用于AD和淀粉样变性相关病理病症成像和治疗并易于获得且有成本效益的化合物和方法的需求。因此存在对寻找准确无误并用于早期检测AD和其它相关病理病症的新的成像示踪剂的持续需求。

[0018] 发明概述

[0019] 本发明的一个方面涉及用于诊断和/或治疗患有淀粉样变性相关病理病症的受治疗者的化合物、组合物和方法。在某些实施方案中，可以给予受治疗者本发明的成像剂和/或治疗剂用于淀粉样蛋白沉积物的鉴定和/或治疗。一种具体的成像方法是通过给予受治疗者成像剂并检测成像剂的空间分布来检测淀粉样蛋白沉积物。成像剂的差异性蓄积表示AD或淀粉样变性相关病理病症，并且可以使用PET或SPECT照相机来监测。

[0020] 本发明的一个方面涉及氟化或放射性氟化2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮的制备及其在老年痴呆和阿尔茨海默病等老龄化相关脑病中的诊断和/或治疗用途。

[0021] 本发明的另一个方面涉及氟化或放射性氟化肌醇(例如1-脱氧-1-氟-鲨-肌醇(scyllo-inositol)和1-脱氧-1-氟-肌-肌醇(myo-inositol))的制备及其在老年痴呆和阿尔茨海默病等老龄化相关脑病中的诊断和/或治疗用途。

[0022] 本发明的另一个方面涉及肌醇与2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮结合的化合物(例如其中肌醇通过交联剂与2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮共价连接)及其在老年痴呆和阿尔茨海默病等老龄化相关脑病中的诊断和/或治疗用途。

[0023] 本发明的另一个方面涉及任选氟化或放射性氟化的2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮与D-葡萄糖(例如[F-18]-2-氟-2-脱氧-D-葡萄糖)的结合物及其在老年痴呆和阿尔茨海默病等老龄化相关脑病中的诊断和/或治疗用途。在某些实施方案中，2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮改进选择性和/或葡萄糖的摄取。

[0024] 本发明的另一个方面涉及任选氟化或放射性氟化的肌醇与D-葡萄糖(例如[F-18]-2-氟-2-脱氧-D-葡萄糖)的结合物及其在老年痴呆和阿尔茨海默病等老龄化相关脑病中的诊断和/或治疗用途。在某些实施方案中，肌醇改进选择性和/或葡萄糖的摄取。

[0025] 本发明的其它方面、特征、目的和优势从下面的详细描述来看是显而易见的。然而应当了解的是，详细描述以实例给出而并无限制。从详细描述来看，在本发明范围内的各种变化和修改对于本领域技术人员而言都会是显而易见的。

[0026] 附图描述

[0027] 图1表格显示在注射[F-18]-N-2-氟乙基-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮后在三个不同的时间点上在大鼠体内的生物分布。

[0028] 图2表格显示在注射[F-18]-N-2-氟丙基-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮后在两个不同的时间点上在大鼠体内的生物分布。

[0029] 图3表示一种合成两种氟化2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮衍生物的方法。

[0030] 图4表示一种合成N-2-乙基-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮的方法。

[0031] 图5表示2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮与肌醇的结合物结构的三个实例。

[0032] 图6表示一种合成6-O-[N-(N-2-乙基-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮)氨基羰基]-α，β-D-吡喃葡萄糖的方法。

[0033] 图7表示一种合成1，2，3，4，5-五-O-苄基-鲨-肌醇的方法。

[0034] 图8表示一种合成1-脱氧-1-F-18-氟-鲨-肌醇的方法。

[0035] 图9表示一种合成6-O-[(β-D-吡喃葡萄糖-6-基)-琥珀酰基]-鲨-肌醇的方法。

[0036] 图10表格显示某些淀粉样蛋白集结的作用。

[0037] 发明详述

[0038] 本发明的一个方面提供用于有效给予患有淀粉样变性相关病理病症(例如阿尔茨海默病(AD))的受治疗者化合物、组合物和方法的实施方案。在本发明的某些实施方案中，化合物是可逆的胆碱酯酶抑制剂，在脑部显示高摄取。在某些实施方案中，化合物抑制引起淀粉样蛋白斑形成的β-(Aβ-)蛋白折叠。此外，在某些实施方案中，化合物用PET或SPECT放射性核素标记，并且可用于诊断患有阿尔茨海默病和/或特征在于存在淀粉样蛋白沉积物的病理病症的患者的淀粉样蛋白沉积物。在某些实施方案中，新的成像化合物对两种可能的阿尔茨海默病进展起作用。

[0039] 本发明的一个方面涉及氟化或放射性氟化2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮的制备及其淀粉样变性相关病理病症的诊断和/或治疗用途。例如在脑病中与老龄化有关，老年痴呆和阿尔茨海默病等。在某些实施方案中，组合物包含有效量的氟化2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮以及适当剂量的药用载体。在某些实施方案中，组合物包含诊断用放射性成像量的18F-标记的氟化2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮以及适当剂量的药用载体。

[0040] 本发明的另一个方面涉及鲨-肌醇与2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮结合的化合物(例如其中鲨-肌醇通过交联剂与2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮共价连接)。这类化合物中的某些可以是可逆的乙酰胆碱酯酶抑制剂和/或A β-淀粉样蛋白斑形成抑制剂；另外，因此一些化合物可用于例如老年痴呆和阿尔茨海默病等老龄化相关脑病的成像和治疗。在某些实施方案中，与鲨-肌醇和/或2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮相比，作为鲨-肌醇与2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮的结合物的某些化合物可显示脑摄取和/或脑生物利用度得到改进。因此，这类化合物可改进包含结合物的化合物的有效作用，优于各个化合物的一种或两种的作用。在某些实施方案中，本发明的某些组合物包含治疗和/或诊断有效量的组合物，所述组合物包含作为鲨-肌醇与放射性氟化2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮结合物的化合物及合适剂量的药用载体。

[0041] 本发明的另一个方面涉及2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮与D-葡萄糖的结合物，用于治疗；以及与[F-18]-2-氟-2-脱氧-D-葡萄糖的结合物，用于诊断。在某些实施方案中，本发明的组合物包含治疗和/或诊断有效量的组合物，所述组合物包含作为D-葡萄糖或[F-18]-2-氟-2-脱氧-D-葡萄糖与2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮的结合物的化合物及合适剂量的药用载体。

[0042] 本发明的另一个方面涉及鲨-肌醇与D-葡萄糖的结合物，用于改进摄取和治疗；以及与[F-18]-2-氟-2-脱氧-D-葡萄糖的结合物，用于诊断。在某些实施方案中，本发明的组合物包含治疗和/或诊断有效量的组合物，所述组合物包含作为D-葡萄糖或[F-18]-2-氟-2-脱氧-D-葡萄糖与鲨-肌醇的结合物的化合物及适当剂量的药用载体。

[0043] 在某些实施方案中，可以给予受治疗者本发明的成像和/或治疗剂用于淀粉样蛋白沉积物的鉴定。一种具体的成像方法是通过给予受治疗者成像剂并检测成像剂的空间分布来检测淀粉样蛋白沉积物。成像剂的差异性蓄积表示AD或淀粉样变性相关病理病症，并且可以使用PET或SPECT照相机来监测。

[0044] 定义

[0045] 本文中广泛地应用了各种术语。提供下列定义以利于理解本发明。

[0046] 除非明确说明与此相反，否则本说明书和权利要求书中不定冠词“一”应理解为是指“至少一个(种)”。

[0047] 在本说明书和权利要求书中所使用的短语“和/或”，应当理解为是指连在一起的要素的“两者之一或两者”，即在某些情况下，要素共同存在，而在其它情况下要素单独存在。用“和/或”列出的多个要素应以同样方式解释，即“一个(种)或多个(种)”这样连在一起的要素。除了由“和/或”术语特别规定要素以外，其它要素可任选存在，不管是与明确规定的要素相关还是不相关。因此，作为非限制性实例，在一个实施方案中，提及“A和/或B”时，当与开放式语言(例如“包含”)连用时，可仅仅是指A(任选包括B以外的要素)；在另一个实施方案中，仅仅是指B(任选包括A以外的要素)；在又一个实施方案中，是指A和B两者(任选包括其它元素)；等等。

[0048] 在本说明书和权利要求书中所使用的“或”应理解为具有与上述定义的“和/或”相同的含义。例如，当在某一名目(list)中分隔项目时，“或”或者“和/或”应解释为被包括在内，即包括至少一个，但还包括不止一个要素的数值或名目，并且任选额外的未列举的项目。只有术语清楚说明与此相反时，例如“仅一个”或“正好一个”，或者当用于权利要求书中时，否则“由......组成”将是指要素的数值或名目中确切的一个要素。总的来说，当在前面有排他性术语时，例如“两者中任一的”、“......之一”、“......中仅一个”或“正好一个”，本文使用的术语“或”只应解释为两者只择一(即“一个或另一个但非两者”)。当用于权利要求书中时，“基本上由......组成”可具有其与专利法领域所使用的相同的普通含义。

[0049] 在本说明书和权利要求书中所使用的短语“至少一个”在提及一个或多个要素的名目时，应当理解为是指选自要素名目中的任一个或多个要素的至少一个要素，但不一定包括要素名目内具体列举的每个要素中的至少一个，并且不排除要素名目中要素的任何组合。该定义还考虑到除短语“至少一个”所指的要素名目内具体规定的要素以外的要素可任选存在，不论与这些具体规定的要素相关还是不相关。因此，作为非限制性实例的“A和B中的至少一个”(或者等同的“A或B的至少一个”或等同的“A和/或B的至少一个”)，在一个实施方案中，可以是指至少一个，任选包括不止一个A，其中无B存在(且任选包括B以外的要素)；在另一个实施方案中，是指至少一个，任选包括不止一个B，其中无A存在(且任选包括A以外的要素)；在又一个实施方案中，是指至少一个，任选包括不止一个A，以及至少一个，任选包括不止一个B(且任选包括其它要素)；等。

[0050] 应当理解的是，除非明确说明与此相反，否则在本文要求保护的包括不止一个步骤或行动的任何方法中，所述方法的步骤或行动的顺序不一定限于其中列举方法中的步骤或行动的顺序。

[0051] 在权利要求书中以及在上述本说明书中，所有过渡性词语(transitional phrase)例如“包含”、“包括”、“携带”、“具有”、“含有”、“涉及”、“持有”、“组成(composed of)”等都应理解为开放式的，即是指包括但不限于。仅过渡性词语“由......组成”和“基本上由......组成”分别可为封闭式或半封闭式过渡性词语，正如美国专利局专利审查程序手册第2111.03节所规定的一样。

[0052] 淀粉样变性是特征在于各种不溶性原纤维状蛋白质在患者组织中蓄积的疾病。淀粉样蛋白沉积物是通过淀粉样蛋白聚集而形成的，接着进一步结合成聚集体和/或淀粉样蛋白。

[0053] 本文使用的“淀粉样变性相关病理病症”是指由蛋白质折叠异常导致在一个或多个机体器官、系统或软组织中形成原纤维而引起的一类疾病。蛋白质的这些团块称为淀粉样蛋白沉积物，淀粉样蛋白沉积物的蓄积引起进行性机能障碍和受累器官最终衰竭。蛋白质通常以与它们产生时相同的速率分解，但是这些非常稳定的淀粉样蛋白沉积物的沉积比它们的分解快。蓄积可局限于一个器官，或者可以是全身性的，使得若干器官受影响。

[0054] 淀粉样变性在一些人中引起较少症状或没有症状，而在其他人中则产生严重症状和致命的并发症。该病的严重程度取决于哪一个器官受淀粉样蛋白沉积物的影响。淀粉样变性常见于男性，是女性的两倍，而且更常见于年长人群。

[0055] 存在多种形式的淀粉样变性，可将该疾病分成4类：原发性淀粉样变性、继发性淀粉样变性、遗传性淀粉样变性和正常老龄化相关淀粉样变性。

[0056] 原发性淀粉样变性(轻链淀粉样变性)随浆细胞异常而发生，患有原发性淀粉样变性的某些人还患有多发性骨髓瘤(浆细胞癌)。原发性淀粉样变性中淀粉样蛋白集结的典型部位为心脏、肺、皮肤、舌、甲状腺、肠、肝、肾和血管。

[0057] 继发性淀粉样变性可在响应引起持续感染或炎症的疾病(例如结核病、类风湿性关节炎和家族性地中海热)时发生。继发性淀粉样变性中淀粉样蛋白集结的典型部位为脾、肝、肾、肾上腺和淋巴结。

[0058] 遗传性淀粉样变性在某些家族，特别是来自葡萄牙、瑞典和日本的家族中十分有名。因为血液中特定蛋白质的突变而发生产淀粉样蛋白缺陷。遗传性淀粉样变性中淀粉样蛋白集结的典型部位为神经、心脏、血管和肾。

[0059] 正常老龄化相关淀粉样变性通常影响心脏。除年龄以外，是什么引起淀粉样蛋白在心脏中集结常常不得而知。淀粉样蛋白还在患有阿尔茨海默病的人脑中蓄积，而且被认为在引发阿尔茨海默病时起作用。参见图10，该表显示淀粉样蛋白集结的作用。

[0060] 除存在于阿尔茨海默病中外，淀粉样蛋白沉积物还见于以下疾病中：例如地中海热、默-韦综合征(Muckle-Wells syndrome)、特发性骨髓瘤、淀粉样蛋白多神经病、淀粉样蛋白心肌病、全身性老年性淀粉样变性、淀粉样蛋白多神经病、遗传性脑出血伴淀粉样变性、唐氏综合征(Down’s syndrome)、痒病、克罗伊茨费尔特-雅各布病(Creutzfeldt-Jacob disease)、Kum病、格-施-沙病(Gerstamnn-Straussler-Scheinker syndrome)、甲状腺髓样癌、透析患者的孤立性房性淀粉样蛋白(Isolated atrial amyloid)、β2-微球蛋白淀粉样蛋白、包涵体心肌炎、肌肉萎缩病的β2-淀粉样蛋白沉积物和胰岛I1型糖尿病胰岛瘤。

[0061] 术语“杂原子”是本领域公知的，是指碳或氢以外任何元素的原子。说明性的杂原子包括硼、氮、氧、磷、硫和硒。

[0062] 术语“烷基”是本领域公知的，包括饱和脂族基，包括直链烷基、支链烷基、环烷基(脂环基)、烷基取代的环烷基和环烷基取代的烷基。在某些实施方案中，直链或支链烷基在其主链上具有约80个以下碳原予(例如C1-C80直链、C3-C80支链)，或者约30个以下碳原子。同样，环烷基在其环结构上具有约3～约10个碳原子，或者在其环结构上具有约5、6或7个碳。本文使用的“氟烷基”是指烷基中一个或多个氢被氟置换；“全氟烷基”是指烷基中的全部氢被氟置换。

[0063] 除非另规定碳的数目，否则“低级烷基”是指如上定义的烷基，但在其主链结构上只有1～约10个碳原子，或者1～约6个碳原子。同样，“低级烯基”和“低级炔基”具有相似的链长。

[0064] 术语“亚烷基”是本领域公知的，本文使用的亚烷基涉及通过从碳氢化合物的同一碳原子脱去两个氢原子，或从碳氢化合物的两个不同碳原子各脱去一个氢原子而得到的二齿部分，碳氢化合物可以是脂族或脂环族或其组合，且可以是饱和、部分不饱和或完全不饱和的。线性饱和C1-10亚烷基的实例包括但不限于-(CH2)n-，其中n为1-10的整数，例如-CH2-(亚甲基)、-CH2CH2-(亚乙基)、-CH2CH2CH2-(亚丙基)、-CH2CH2CH2CH2-(亚丁基)、-CH2CH2CH2CH2CH2-(亚戊基)和-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-(亚己基)。饱和的支链C1-10亚烷基的实例包括但不限于-CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH(CH3)CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)CH2CH2-、-CH(CH2CH3)-、-CH(CH2CH3)CH2-和-CH2CH(CH2CH3)CH2-。部分不饱和的线性C1-10亚烷基的实例包括但不限于-CH＝CH-(亚乙烯基)、-CH＝CH-CH2-、-CH＝CH-CH2-CH2-、-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-、-CH＝CH-CH＝CH-、-CH＝CH-CH＝CH-CH2-、-CH＝CH-CH＝CH-CH2-CH2-、-CH＝CH-CH2-CH＝CH-和-CH＝CH-CH2-CH2-CH＝CH-。部分不饱和的支链C1-10亚烷基的实例包括但不限于-C(CH3)＝CH-、-C(CH3)＝CH-CH2-和-CH＝CH-CH(CH3)-。饱和的脂环C1-10亚烷基的实例包括但不限于亚环戊基(例如环戊-1，3-亚基)和亚环己基(例如环己-
1，4-亚基)。部分不饱和的脂环C1-10亚烷基的实例包括但不限于亚环戊烯基(例如4-环戊烯-1，3-亚基)和亚环己烯基(例如2-环己烯-1，4-亚基、3-环己烯-1，2-亚基和2，5-环己二烯-1，4-亚基)。

[0065] 术语“芳烷基”是本领域公知的，是指被芳基(例如芳族基和杂芳族基)取代的烷基。

[0066] 术语“烯基”和“炔基”是本领域公知的，是指长度和可能的取代都类似于上述烷基的不饱和脂族基类似物，只是分别含有至少一个双键或三键。

[0067] 术语“芳基”是本领域公知的，是指可以包括0-4个杂原子的5、6和7元单环芳基，例如苯、萘、蒽、芘、吡咯、呋南、噻吩、咪唑、 唑、噻唑、三唑、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等。在其环结构上具有杂原子的这些芳基亦可称为“芳基杂环”或“杂芳族化合物”。芳环还可在一个或多个环位置上被本文所述的取代基取代，例如卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基(amido)、膦酸基
(phosphonate)、亚膦酸基(phosphinate)、羰基、羧基、甲硅烷基、烷硫基、磺酰基、磺酰胺基、酮、醛、酯、杂环基、芳族或杂芳族部分、三氟甲基、氰基等。术语“芳基”还包括具有两个或更多个环的多环系统，其中两个邻接环(所述环为“稠环”)的两个或更多个碳是共用的，其中至少一个环是芳族的，例如，另一个环可以是环烷基、环烯基、环炔基(cycloalkynyl)、芳基和/或杂环基。

[0068] 术语邻位、间位和对位是本领域公知的，分别指1，2-二取代苯、1，3-二取代苯和1，4-二取代苯。例如，1，2-二甲苯和邻二甲苯的名称是同义词。

[0069] 术语“杂环基”、“杂芳基”或“杂环基团”是本领域公知的，是指3～约10元环结构，或者3～约7元环，其环结构包括1-4个杂原子。杂环还可以是多环。杂环基包括例如噻吩、噻蒽、呋喃、吡喃、异苯并呋喃、苯并吡喃、呫吨、phenoxanthene、吡咯、咪唑、吡唑、异噻唑、异唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲嗪、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、嘧啶、菲咯啉、吩嗪、吩吡嗪、吩噻嗪、呋咱、吩 嗪、吡咯烷、氧杂环戊烷、硫杂环戊烷(thiolane)、 唑、哌啶、哌嗪、吗啉、内酯、内酰胺例如吖丁啶酮和吡咯烷酮、磺内酰胺、磺内酯等。杂环可在一个或多个位置上被如上所述的这类取代基取代，例如卤素、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸基、亚膦酸基、羰基、羧基、甲硅烷基、烷硫基、磺酰基、酮、醛、酯、杂环基、芳族或杂芳族部分、三氟甲基、氰基等。

[0070] 术语“硝基”是本领域公知的，是指-NO2；术语“卤代”或“卤素”是本领域公知的，是指-F、-Cl、-Br或-I，且本文所使用的卤素还指其放射性形式，例如18F、76Br、77Br、123I、124I和125I；术语“巯基”是本领域公知的，是指-SH；术语“羟基”是指-OH；术语“磺酰基”是本领域公知的，是指-SO2-。

[0071] 术语“胺”和“氨基”是本领域公知的，是指未取代和取代的胺两者，例如可用以下通式表示的部分：

[0072]

[0073] 其中R50、R51、R52和R53各自独立地表示氢、烷基、烯基、-(CH2)m-R61，或者R50和R51或R52与连接它们的N原子一起在其环结构上形成具有4-8个原子的杂环；R61表示芳基、环烷基、环烯基、杂环或多环；m为零或1-8范围内的整数。在其它实施方案中，R50和R51(且任选R52)各自独立地表示氢、烷基、烯基或-(CH2)m-R61。因此，术语“烷基胺”包括如上定义的具有与之连接的取代或未取代烷基的胺基，即R50和R51中至少一个为烷基。

[0074] 术语“酰基氨基(acylamino)”是本领域公知的，是指可用以下通式表示的部分：

[0075]

[0076] 其中R50如上定义，R54表示氢、烷基、烯基或-(CH2)m-R61，其中m和R61如上定义。

[0077] 术语“酰氨基(amido)”是本领域公知的氨基取代的羰基，包括可用以下通式表示的部分：

[0078]

[0079] 其中R50和R51如上定义。本发明中酰胺的某些实施方案将不包括可能是不稳定的酰亚胺。

[0080] 术语“烷硫基”是指如上定义的具有与之连接的硫原子团的烷基。在某些实施方案中，“烷硫基”部分用-S-烷基、-S-烯基、-S-炔基和-S-(CH2)m-R61表示，其中m和R61如上定义。代表性的烷硫基包括甲硫基、乙硫基等。

[0081] 术语“羧基”是本领域公知的，包括如可用以下通式表示的这类部分：

[0082]

[0083] 其中X50是化学键或者表示氧或硫，R55和R56表示氢、烷基、烯基、-(CH2)m-R61或药学上可接受的盐，R56表示氢、烷基、烯基或-(CH2)m-R61，其中m和R61如上定义。当X50为氧，且R55或R56不是氢时，该式表示“酯”。当X50为氧，且R55如上定义，该部分在本文亦称为羧基，尤其当R55为氢时，该式则表示“羧酸”。当X50为氧，且R56为氢，该式表示“甲酸酯”。总的来说，当上式的氧原子被硫置换时，则该式表示“硫代羰基”。当X50为硫，且R55或R56不是氢时，该式表示“硫代羟基酯”。当X50为硫，且R55为氢时，该式表示“硫代羟基羧酸”。当X50为硫，且R56为氢时，该式表示“硫代羟基甲酸酯”。另一方面，当X50是化学键，且R55不是氢时，上式表示“酮”基。当X50是化学键，且R55为氢时，上式表示“醛”基。

[0084] 术语“氨基甲酰基”是指-O(C＝O)NRR′，其中R和R′独立地为H、脂族基、芳基或杂芳基。

[0085] 术语“氧代”是指羰基氧(＝O)。

[0086] 术语“肟”和“肟醚”是本领域公知的，是指可用以下通式表示的部分：

[0087]

[0088] 其中R75为氢、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基或-(CH2)m-R61。当R为H时，该部分为“肟”；当R为烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基或-(CH2)m-R61时，该部分为“肟醚”。

[0089] 术语“烷氧基”或“烷氧基”是本领域公知的，是指如上定义的具有与之连接的氧原子团的烷基。代表性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。“醚”是两个烃被氧共价连接。因此，使烷基成为醚的该烷基上的取代基是烷氧基或类似于烷氧基，例如可以用-O-烷基、-O-烯基、-O-炔基、-O-(CH2)m-R61之一表示，其中m和R61如上所述。

[0090] 术语“磺酸基”是本领域公知的，是指可用以下通式表示的部分：

[0091]

[0092] 其中R57为电子对、氢、烷基、环烷基或芳基。

[0093] 术语“硫酸基”是本领域公知的，包括可用以下通式表示的部分：

[0094]

[0095] 其中R57如上定义。

[0096] 术语“磺酰胺基”是本领域公知的，包括可用以下通式表示的部分：

[0097]

[0098] 其中R50和R56如上定义。

[0099] 术语“氨磺酰基”是本领域公知的，是指可用以下通式表示的部分：

[0100]

[0101] 其中R50和R51如上定义。

[0102] 术语“磺酰基”是本领域公知的，是指可用以下通式表示的部分：

[0103]

[0104] 其中R58为下列之一：氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。

[0105] 术语“亚砜基(sulfoxido)”是本领域公知的，是指可用以下通式表示的部分：

[0106]

[0107] 其中R58如上定义。

[0108] 术语“磷酰基”是本领域公知的，一般可以用下式表示：

[0109]

[0110] 其中Q50表示S或O，R59表示氢、低级烷基或芳基。例如，当用于取代时，磷酰基烷基的烷基、磷酰基可用以下通式表示：

[0111]

[0112] 其中Q50和R59各自独立地如上定义，Q51表示O、S或N。当Q50为S时，磷酰基部分为“硫代磷酸基(phosphorothioate)”。

[0113] 术语“氨基亚磷酸基(phosphoramidite)”是本领域公知的，可用以下通式表示：

[0114]

[0115] 其中Q51、R50、R51和R59如上定义。

[0116] 术语“氨基亚膦酸基(phosphonamidite)”是本领域公知的，可用以下通式表示：

[0117]

[0118] 其中Q51、R50、R51和R59如上定义，R60表示低级烷基或芳基。

[0119] 可对烯基和炔基进行类似取代而产生例如氨基烯基、氨基炔基、酰氨基烯基、酰氨基炔基、亚氨基烯基、亚氨基炔基、硫代烯基(thioalkenyl)、硫代炔基、羰基取代的烯基或炔基。

[0120] 术语“硒代烷基(selenoalkyl)”是本领域公知的，是指烷基具有与其连接的取代硒基。示例性的可以在烷基被取代的“硒醚”选自-Se-烷基、-Se-烯基、-Se-炔基和-Se-(CH2)m-R61之一，m和R61如上定义。

[0121] 术语三氟甲磺酰基(triflyl)、甲苯磺酰基、甲磺酰基和九氟丁磺酰基是本领域公知的，分别是指三氟甲烷磺酰基、对甲苯磺酰基、甲烷磺酰基和九氟丁烷磺酰基。术语三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯和九氟丁磺酸酯是本领域公知的，分别是指三氟甲烷磺酸酯、对甲苯磺酸酯、甲烷磺酸酯和九氟丁烷磺酸酯官能团和含有所述基团的分子。

[0122] 各种表述(例如烷基、m、n等)当在任何结构中出现不止一次时，其定义独立于在同一结构其它位置上的定义。

[0123] 缩写词Me、Et、Ph、Tf、Nf、Ts和Ms分别表示甲基、乙基、苯基、三氟甲烷磺酰基、九氟丁烷磺酰基、对甲苯磺酰基和甲烷磺酰基。本领域普通有机化学人员使用的更全面的缩写词一览表见the Journal of Organic Chemistry每卷的首期中；该一览表通常以标题为Standard List of Abbreviations的表格提供。

[0124] 本发明的组合物中所含的某些化合物可以特定的几何异构体或立体异构体存在。另外，本发明的聚合物还可以是旋光性的。本发明包括所有的这类化合物，落入本发明范围的包括顺式异构体和反式异构体、R-对映异构体和S-对映异构体、非对映体、(D)-异构体、(L)-异构体、其外消旋混合物及其其它混合物。额外的不对称碳原子可能存在于取代基例如烷基上。所有这类异构体及其混合物都包括在本发明中。

[0125] 例如，如果需要本发明化合物的特定对映异构体，则可通过不对称合成法或者通过用手性助剂衍化来制备，其中将所得到的非对映混合物分离，并切割辅助基以提供纯的所需要的对映异构体。或者，如果分子含有碱性官能团(例如氨基)或酸性官能团(例如羧基)，则与合适的有旋光性的酸或碱形成非对映盐，接着通过本领域众所周知的分级结晶或色谱法拆分由此形成的非对映体，随后回收纯的对映异构体。

[0126] 应当理解的是，“取代”或“被......取代(的)”包括隐含的限制性条件，即这类取代要与被取代原子和取代基所允许的化合价一致，并且所述取代产生稳定的化合物，例如，不会通过例如重排、环化、脱去或其它反应而自发地进行转化。

[0127] 术语“取代(的)”还预期包括有机化合物所有可允许的取代基。从大的方面来看，可允许的取代基包括有机化合物的无环和环状、支链和无支链、碳环和杂环、芳族和非芳族的取代基。说明性的取代基包括例如上文所述的取代基。对于合适的有机化合物，可允许的取代基可以是一个或多个，并且是相同或不同的。对于本发明的目的，杂原子(例如氮)可具有氢取代基和/或本文所述有机化合物的任何可允许的取代基，其能满足杂原子的化合价。本发明并不以任何方式受可允许的有机化合物的取代基的限制。

[0128] 对于本发明的目的，化学元素根据元素周期表(CAS版，“Handbook of Chemistry and Physics”，第67版，1986-87)的封二中的规定。

[0129] 本文使用的术语“受治疗者”或“个体”是指人或其它脊椎动物。预期该术语包括“患者”。

[0130] 本文使用的两种化合物的“结合物(combination)”表示其中两种化合物通过交联剂连接的一种化合物。例如，2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮与肌醇的结合物的实例见图5。

[0131] 本文所使用的术语“诊断”是指技术人员可通过其估计和/或确定患者是否患有指定疾病或病症的方法。技术人员常常根据一个或多个表示疾病存在、疾病的严重程度或疾病不存在的诊断指标(即标记)存在、不存在、量、量的变化而作出诊断。

[0132] 试剂盒还可包括至少一种螯合结构和/或辅助分子(例如甘露醇、葡糖酸盐(gluconate)、葡庚糖酸盐和酒石酸盐)及含锡还原剂。

[0133] 术语“缀合(的)”是指离子键连接或共价键连接(例如通过交联剂)。

[0134] “螯合结构”是指任何能与金属结合的分子或分子的复合物以及与金属结合的结构。在一些实施方案中，金属可以是放射性的(例如99mTc、68Cu、64Cu和68Ga)。螯合结构的实例包括N2S2结构、含HYNIC(肼基烟酸)基团的结构、含2-甲硫基烟酸(2-methylthiolnicotinic acid)基团的结构、含羧酸基团的结构等。螯合结构的其它论述见下文。

[0135] “放射性成像剂(radioimaging agent)”是指在与靶标结合时能够产生可检测图像的组合物，可包括放射性核素，例如18F、76Br、77Br、123I、124I、125I、99mTc、68Cu、64Cu和68Ga。

[0136] “荧光成像剂”是指当与靶标结合时在有或没有特定波长的光激活时能够产生可检测光学成像的组合物，可包括荧光团。优选的荧光剂是近红外光吸收剂。

[0137] “靶标”是指成像化合物与之结合的体内部位。优选的靶标是患有AD或淀粉样变性相关病理病症的受治疗者的脑组织。

[0138] “靶分子”是在患有AD或淀粉样变性相关病理病症的受治疗者脑组织中特异性蓄积的任何分子或生物实体。

[0139] 根据本发明采用的放射性成像方法是本领域已知的。参见专利号6,187,286和美国专利公布号2006/0140859；两份专利均通过引用并入本文。

[0140] 根据本发明，靶分子与放射性核素缔合(空间上接近放射性核素)。可以任何保持靶分子对其靶组织的特异性的方式，在靶分子与放射性核素之间实现空间上的接近。例如，可通过共价或非共价化学键在放射性核素与靶分子之间实现空间上的接近。可通过螯合物质和/或辅助分子例如甘露醇、葡糖酸盐、葡庚糖酸盐、酒石酸盐等产生这类化学键。

[0141] 或者，可通过在微胶粒或脂质体中掺入放射性核素和靶分子而在核素与靶分子之间实现空间上的接近，以这样一种方式保持靶分子对靶组织的亲和力。还可以通过使放射性核素和靶分子与基质(例如微球或脂质体)连接而在放射性核素与靶分子之间实现空间上的接近。

[0142] 可通过直接与靶分子的原子共价结合将放射性核素掺入成像剂中，或者可以通过螯合结构或通过辅助分子(例如甘露醇、葡糖酸盐、葡庚糖酸盐、酒石酸盐等)使放射性核素与靶分子非共价或共价缔合。当螯合结构用于提供在放射性核素与靶分子之间在空间上的接近时，螯合结构可与靶分子直接缔合，或者它可通过辅助分子(例如甘露醇、葡糖酸盐、葡庚糖酸盐、酒石酸盐等)与靶分子缔合。

[0143] 任何合适的螯合结构都可用于通过共价或非共价缔合来提供放射性成像剂的核素与靶分子之间在空间上的接近。许多这类的螯合结构是本领域已知的。螯合结构优选为N2S2结构、NS3结构、N4结构、含异腈结构、含肼结构、含HYNIC(肼基烟酸)基团结构、含2-甲硫基烟酸基团结构、含羧酸基结构等。在某些情况下，无需包括单独的螯合结构便可实现螯合作用，因为放射性核素与靶定部分的原子(例如磷酸基或羧酸基中的氧原子)直接螯合。

[0144] 可将螯合结构、辅助分子或放射性核素置于不干扰靶分子在肿瘤与其受体相互作用且空间上接近靶分子的任何位置上。螯合结构、辅助分子或放射性核素可与靶分子的任何部分共价或非共价缔合，只是受体结合部分除外。例如，螯合结构、辅助分子或放射性核素可与靶分子的磷酸部分、与靶分子的--X--部分缔合。

[0145] 在标记反应完成后，反应混合物可任选采用一个或多个高效液相色谱法(HPLC)步骤纯化。如果进行纯化步骤，则可以采用任何合适的HPLC系统，可以通过本领域已知方法改变HPLC的系统参数，使由HPLC步骤得到的成像剂的收率最优化。任何HPLC参数均可改变从而使本发明的成像剂的收率最优化。例如，可以改变pH，例如升高pH以减少对应于本发明的成像剂峰的洗脱时间。

[0146] 本发明所包括的用于放射性成像的试剂盒包含上述放射性成像剂以及药学上可接受的载体，例如人血清白蛋白。可以任何方法制备用于本发明试剂盒的人血清白蛋白，例如，通过从人血清中纯化出该蛋白质，或通过重组表达含有人血清白蛋白编码基因的载体。
根据本发明的这个实施方案，还可以使用其它物质作为载体，例如洗涤剂、稀醇、糖、辅助分子等。本发明的试剂盒当然也可含有可有利于其使用的其它项目，例如注射器、说明书、反应小瓶等。

[0147] 在一个实施方案中，本发明的试剂盒装有约1～约30mCi本文所述的放射性核素标记的淀粉样蛋白成像剂以及药学上可接受的载体。淀粉样蛋白成像剂和载体可以溶液形式或以冻干形式提供。当试剂盒的淀粉样蛋白成像剂和载体呈冻干形式时，试剂盒可任选装有生理上可接受的无菌复溶介质，例如水、盐水、缓冲盐溶液等。

[0148] 按照本领域技术人员已知的本发明方法，例如由核医学专业人员将本发明的放射性成像剂用来使哺乳动物的组织成像。任何哺乳动物的肿瘤可使用本发明的成像剂成像。通过在哺乳动物各种组织和器官中蓄积的成像剂在空间分布中的差异产生图像。可以采用任何合适的方法测定在哺乳动物中、在器官中或在组织中蓄积的成像剂的空间分布，例如PET或单光子发射计算机断层成像(SPECT)照相装置等。

[0149] PET成像借助用正电子发射同位素标记的示踪剂化合物来完成(Goodman，M.M.Clinical Positron Emission Tomography，Mosby Yearbook，1992，K.F.Hubner等，第
14章)。这些示踪剂化合物可以用包括18F和76Br在内的正电子发射放射性核素标记。PET标记一般是与分子的其余部分共价连接的标记，且半寿期至少应为约5-20分钟，优选约60分
18 13 76 77 15 68
钟以上。PET标记的实例包括 F、N、Br(半寿期＝16.1小时)、Br、O、Ga(半寿期＝68.3
分钟)、62Cu(半寿期＝9.74分钟)、64Cu(半寿期＝12.7小时)、82Rb(半寿期＝78秒钟)和24I(半寿期＝4.18天)。

[0150] 因此，PET中使用18F标记的化合物很大程度上限于少数几种类似化合物。最值得注意的是，18-氟脱氧葡萄糖已广泛用于葡萄糖代谢的研究及与大脑活动有关的葡萄糖摄取的定位。最近，其它类似物，例如18F-甲基胆碱(用于前列腺癌；参见Cancer Res.2001，6，110)、18F-氟胸苷(用于肺肿瘤；参见J.Nucl.Med .2003，44，1426；以及
Eur.J.Nuc.Mol.Imaging2003，30，1407)和O-(2-[18F]氟乙基)-L-酪氨酸(美国专利号7,
138,540；通过引用并入本文)也已用于PET成像。有关18F-标记成像剂的实例参见：
Eur.J.Med.Chem.1994，29，115；Eur.J.Med.Chem.1994，29，955；J.Heterocyclic 
Chem.1993，30，1337；Organic Process Research&Development 2005，9(6)，774；
J.Med.Chem.2005，48(16)，5290；J.Med.Chem.1990，33，1482；Nuclear Medicine and Biology 2001，28(6)，683；和Nuclear Medicine and Biology 2004，31(4)，483。

[0151] 对于SPECT成像，本发明的化合物可以用例如99mTc、111In、67Ga、201T1、123I、133Xe等γ发射核素标记。

[0152] 对于荧光体层摄影术成像，本发明的化合物可与近红外部分例如CY5(花青染料)缀合。荧光体层摄影术仍处于开发中。

[0153] 以下列方式使用本发明的成像剂。将有效量的包含至少一个靶分子和核素(1-50mCi)的成像剂与用于成像研究的药学上可接受的载体混合。按照本发明，本发明成像剂的“有效量”定义为采用临床应用可获得的设备足以形成可接受的图像的量。可通过不止一次注射给予有效量的本发明的成像剂。有效量的本发明的成像剂可根据个体的敏感程度、个体的年龄、性别和体重、个体的特异反应及剂量测定法等因素而改变。有效量的本发明的成像剂还可根据仪器和胶片相关因素而改变。这类因素的优化尽在本领域技术水平范围
内。

[0154] 本文使用的“药学上可接受的载体”包括任何和全部的溶剂、分散介质、包衣材料、抗细菌药和抗真菌药、等渗剂、延迟吸收剂等。药学上可接受的载体是用于在本发明的方法中给予所述化合物目的的材料，其优选为无毒的，并且可以是固体、液体或气体材料，另外还是惰性和药学上可接受的，并且与本发明的化合物相容。这类载体的实例包括油(例如玉米油)、缓冲液(例如PBS)、盐水、聚乙二醇、甘油、聚丙二醇、二甲亚砜、酰胺(例如二甲基乙酰胺)、蛋白质(例如白蛋白)、洗涤剂(例如吐温80)、单糖和寡聚糖(例如葡萄糖、乳糖、环糊精和淀粉)。

[0155] 用于本发明的制剂还可含有本领域技术人员已知的稳定剂、防腐剂、缓冲剂、抗氧化剂或其它添加剂。对于有药学活性的物质使用这类介质和化学药剂是本领域众所周知的。还可将补充性活性化合物掺入本发明的成像剂中。本发明成像剂也在适当的稀释剂或辅助剂中给予个体、与酶抑制剂共同给予或在适当载体(例如人血清白蛋白或脂质体)中给予。药学上可接受的稀释剂包括无菌盐水和其它缓冲水溶液。本文所包括的辅助剂包括间苯二酚、非离子表面活性剂，例如聚氧乙烯油基醚和正十六烷基聚乙烯醚。酶抑制剂包括胰蛋白酶抑制剂、焦碳酸二乙酯和特雷西洛(trasylol)。脂质体抑制剂包括水包油包水CGF乳剂，以及常用的脂质体(参见J.Neuroimmunol.1984，7，27)。

[0156] 如本文所述，本发明化合物的某些实施方案可含有碱性官能团，例如氨基或烷基氨基，因此，能够与药学上可接受的酸形成药学上可接受的盐。这个方面的术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的相对无毒的无机和有机酸加成盐。这些盐可以在给药溶媒中或剂型制备过程中原位制备，或者通过使纯的本发明化合物以其游离碱形式与合适的有机酸或无机酸单独反应，并在随后的纯化中将由此形成的盐分离出来。代表性的盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘甲酸盐(napthylate)、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐和月桂基磺酸盐等。参见J.Pharm.Sci.1977，66，1-19。

[0157] 主题化合物的药学上可接受的盐包括化合物的常用的无毒盐或季铵盐，例如得自无毒有机酸或无机酸。例如这类常用的无毒盐包括从无机酸得到的盐，无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸；以及由有机酸制备的盐，有机酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、棕榈酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、依西酸(isothionic)等。

[0158] 在其它情况下，本发明的化合物可含有一个或多个酸性官能团，并因此能够与药学上可接受的碱形成药学上可接受的盐。在这些情况下，术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的相对无毒的无机和有机碱加成盐。这些盐同样在给药溶媒或剂型制备过程中原位制备，或者通过单独使纯的化合物以其游离酸形式与适合的碱(例如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)、与氨或者与药学上可接受的有机伯胺、仲胺或叔胺反应。代表性的碱盐或碱土盐包括锂、钠、钾、钙、镁和铝盐等。用于形成碱加成盐的代表性有机胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等(参见例如Example，J.Pham.Sci.1977.，同上)。

[0159] 优选静脉内给予本发明的成像剂，而且成像剂可配制成无菌、无热原的胃肠外可接受的溶液剂。充分考虑pH、等渗性、稳定性等，制备这类胃肠外可接受的溶液剂的方法为本领域技术人员所掌握。除成像剂以外，用于静脉内注射的优选制剂应含有等渗溶媒，例如氯化钠注射液、林格注射液、葡萄糖注射液、右旋糖和氯化钠注射、乳酸化林格注射液或本领域已知的其它溶媒。

[0160] 用于诊断目的和成像研究期间成像剂的量将取决于待治疗疾病的性质和严重性、患者进行的治疗性治疗的性质和患者的特异反应。最后，主治医师可确定给予每个个体患者的成像剂的量和成像研究持续时间。

[0161] 诊断成像量优选对于70kg正常成人约为3-15毫居(mCi)，更优选对于70kg正常成人约为1-25mCi。

[0162] 最终的溶液形式优选是无菌的。灭菌可通过任何本领域公知的技术完成，包括但不限于加入抗细菌剂或抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等。

[0163] 更准确地讲，可配制成药物组合物的化合物包括治疗有效量的化合物和药学上可接受的载体。治疗有效量的化合物和特定的药学上可接受的载体将取决于例如受治疗者的年龄、体重、性别、给药方式和待治疗的病毒疾病的类型。

[0164] 在一个具体的方面，可以使用的药物组合物包括呈有效单位剂型的本发明的化合物。本文使用的术语“有效单位剂量(effective unit dosage/effective unit dose)在本文使用中是指足以有效对抗AD等的预定量。

[0165] 药物组合物可含有用于本发明方法的化合物，该化合物的量占组合物总重量的0.01-99％，优选占组合物总重量的0.1-80％。对于口服给药，化合物一般给予的量为0.1g/体重(body)～15g/体重，优选0.5g/体重～5g/体重。对于静脉内注射，剂量可为约0.1mg/kg/天～约30mg/kg/天，优选约0.5mg/kg/天～约10mg/kg/天。如果作为液体制剂、软膏剂或乳膏剂局部使用，则化合物的量可为约0.1mg/mL～约50mg/mL组合物，优选约0.5-30mg/mL组合物。荧光剂可按几μg/kg～几mg/kg给予。例如1-10mg/kg。

[0166] 当配制本发明的化合物用于注射时，剂量可以安瓿的单位剂型或以多剂量容器与添加的药学上可接受的辅助剂(例如防腐剂)一起提供。

[0167] 另外，组合物可呈例如混悬剂、溶液剂或者油性或水性溶媒中的乳剂形式，并且可含有调制剂(formulating agent)，例如制药领域常规引用的悬浮剂、稳定剂或分散剂、等渗剂和/或助溶剂(dissolving co-solvent)。

[0168] 对于全身给药，用于成人治疗的日剂量的范围为约0.1mg/kg～约150mg/kg，优选约0.2mg/kg～约80mg/kg。

[0169] 本发明的一个方面涉及用下式I表示的化合物或其药学上可接受的盐：

[0170]

[0171] 其中，以下各项每次出现时独立地表示，

[0172] X为-O-或-S-；

[0173] Y为-O-、-S-、-C(R1)2-、-N(R5)-或-N[(C＝O)R1]-；

[0174] L为-R3、-C(＝O)R3、-C(＝O)[C(R1)2]pR3、-C(＝O)[C(R1)2]pC(＝O)R3、-[C(R1)2]pC(＝O)R3、-[C(R1)2]pR3、-[C1-10亚烷基]R3、-C(＝O)[C1-10亚烷基]R3、-[C1-10亚烷基]C(＝O)R3、-C(＝O)[C1-10亚烷基]C(＝O)R3、未取代烷基或者被一个或多个选自以下取代基取代的烷基：卤素、叠氮基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、酰基氨基、杂芳基氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸基、亚膦酸基、氧基羰基、酰氧基、甲硅烷基、硫醚、磺基、磺酸基、磺酰基、磺酰胺基、甲酰基、氰基、异氰基、-(C(R1)2)qC(R1)3或螯合结构；

[0175] R1为氢、卤素、叠氮基、烷基、卤代烷基、全卤烷基、氟烷基、全氟烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷基氧基、杂芳烷基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、酰基氨基、杂芳基氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸基、亚膦酸基、酰基、羧基、氧基羰基、酰氧基、甲硅烷基、硫醚、磺基、磺酸基、磺酰基、磺酰胺基、甲酰基、氰基、异氰基或螯合结构；

[0176] R2为-R3、-C(＝O)R3、-C(＝O)[C(R1)2]pR3、-C(＝O)[C(R1)2]pC(＝O)R3、-[C(R1)2]pC(＝O)R3、-[C(R1)2]pR3、-[C1-10亚烷基]R3、-C(＝O)[C1-10亚烷基]R3、-[C1-10亚烷基]C(＝O)3 3
R、-C(＝O)[C1-10亚烷基]C(＝O)R 、未取代烷基或者被一个或多个选自以下取代基取代的烷基：卤素、叠氮基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、酰基氨基、杂芳基氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸基、亚膦酸基、氧基羰基、酰氧基、甲硅烷基、硫醚、磺基、磺酸基、磺酰基、磺酰胺基、甲酰基、氰基、异氰基、-(C(R1)2)qC(R1)3或螯合结构；

[0177] R3为氢、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、[0178]

[0179] R4为氢、卤素、叠氮基、烷基、卤代烷基、全卤烷基、氟烷基、全氟烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷基氧基、杂芳烷基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、酰基氨基、杂芳基氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸基、亚膦酸基、酰基、羧基、氧基羰基、酰氧基、甲硅烷基、硫醚、磺基、磺酸基、磺酰基、磺酰胺基、甲酰基、氰基、异氰基、-OR5、-SR5、-N(R5)2、-(C(R1)2)qC(R1)3或螯合结构；

[0180] R5为氢、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、酰基、-(C(R1)2)qC(R1)3或螯合结构；

[0181] m为1、2或3；

[0182] n为1、2或3；

[0183] m加n为3或4；

[0184] p为1-10，1和10也包括在内；和

[0185] q为0-10，0和10也包括在内；

[0186] 前提条件是当R2是未取代烷基或者被一个或多个选自以下取代基取代的烷基：卤素、叠氮基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、酰基氨基、杂芳基氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸基、亚膦酸基、氧基羰基、酰氧基、甲硅烷基、硫醚、磺基、磺酸基、磺酰基、磺酰胺基、甲酰基、氰基、异氰基、-(C(R1)2)qC(R1)3或螯合结构，则L为-3 3 1 3 1 3 1 3
R、-C(＝O)R 、-C(＝O)[C(R)2]pR、-C(＝O)[C(R)2]pC(＝O)R、-[C(R)2]pC(＝O)R 、-[C(R1)2]pR3、-[C1-10亚烷基]R3、-C(＝O)[C1-10亚烷基]R3、-[C1-10亚烷基]C(＝O)R3、-C(＝O)[C1-10亚烷基]C(＝O)R3；当L为未取代烷基或者被一个或多个选自以下取代基取代的烷基：
卤素、叠氮基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、酰基氨基、杂芳基氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸基、亚膦酸基、氧基羰基、酰氧基、甲硅烷基、硫醚、磺基、磺酸基、磺酰基、磺酰胺基、甲酰基、氰基、异氰基、-(C(R1)2)qC(R1)3或螯合结构，则R2为-R3、-C(＝O)R3、-C(＝O)[C(R1)2]pR3、-C(＝O)[C(R1)2]pC(＝O)R3、-[C(R1)2]pC(＝O)R3、-[C(R1)2]pR3、-[C1-10亚烷基]R3、-C(＝O)[C1-10亚烷基]R3、-[C1-10亚烷基]C(＝O)R3、-C(＝O)
3
[C1-10亚烷基]C(＝O)R。

[0187] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述化合物和随附定义，其中所述化合物包含以下的至少一种：18F、76Br、77Br、123I、124I或125I。

[0188] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述化合物和随附定义，其中所述化合物包含至少一种18F。

[0189] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述化合物和随附定义，其中所述化合物只包含一种螯合结构。

[0190] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述化合物和随附定义，其中所述化合物只包含一种螯合结构；且99mTc、68Cu、64Cu或68Ga与螯合结构螯合。

[0191] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述化合物和随附定义，其中X为-O-。

[0192] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述化合物和随附定义，其中Y为-C(R1)2-。

[0193] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述化合物和随附定义，其中Y为-CH2-。

[0194] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述化合物和随附定义，其中Y为-O-。对于毒蕈碱性激动剂2-乙基-8-甲基-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮的4-氧杂-类似物的实例参见J.Med.Chem.1993，36，2292，该文献通过引用并入本文。

[0195] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述化合物和随附定义，其中R1为氢。

[0196] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述化合物和随附定义，其中m为1；n为2。

[0197] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述化合物和随附定义，其中m为1；n为3。

[0198] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述化合物和随附定义，其中m为2；n为2。

[0199] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述化合物和随附定义，其中X为-O-；Y为-CH2-；R1为氢；m为2；n为2。

[0200] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述化合物和随附定义，其中R2为未取代烷基。

[0201] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述化合物和随附定义，其中R2为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3或-CH(CH3)CH3。

[0202] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述化合物和随附定义，其中R2为被-F、-Cl、-Br或-I取代的烷基。

[0203] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述化合物和随附定义，其中R2为被-F取代的烷基。

[0204] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述化合物和随附定义，其中R2为被-18F取代的烷基。

[0205] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述化合物和随附定义，其中R2为-CH2CH218F或-CH2CH18FCH3。

[0206] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述化合物和随附定义，其中X为-O-；Y为-CH2-；R1为氢；m为2；n为2；R2为被-F、-Cl、-Br或-I取代的烷基。

[0207] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述化合物和随附定义，其中X为-O-；Y为-CH2-；R1为氢；m为2；n为2；R2为被-F取代的烷基。

[0208] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述化合物和随附定义，其中X为-O-；Y为-CH2-；R1为氢；m为2；n为2；R2为被-18F取代的烷基。

[0209] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述化合物和随附定义，其中X为-O-；Y为-CH2-；R1为氢；m为2；n为2；R2为-CH2CH218F或-CH2CH18FCH3。

[0210] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述化合物和随附定义，其中L为R3。

[0211] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述化合物和随附定义，其中L为R3；R3为烷基。

[0212] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述化合物和随附定义，其中L为R3；R3为-CH3。

[0213] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述化合物和随附定义，其中X为-O-；Y为-CH2-；R1为氢；m为2；n为2；R2为被-F、-Cl、-Br或-I取代的烷基；L为R3；R3为烷基。

[0214] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述化合物和随附定义，其中X为-O-；Y为-CH2-；R1为氢；m为2；n为2；R2为被-F取代的烷基；L为R3；R3为烷基。

[0215] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述化合物和随附定义，其中X为-O-；Y为-CH2-；R1为氢；m为2；n为2；R2为被-18F取代的烷基；L为R3；R3为烷基。

[0216] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述化合物和随附定义，其中X为-O-；Y为-CH2-；R1为氢；m为2；n为2；R2为-CH2CH218F或-CH2CH18FCH3；L为R3；R3为-CH3。

[0217] 本发明的一个方面涉及氟化2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮化合物或其药学上可接受的盐。

[0218] 本发明的一个方面涉及18F-氟化2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮化合物或其药学上可接受的盐。

[0219] 本发明的一个方面涉及任一种前述化合物和随附定义，其中所述化合物为[F-18]-N-2-氟乙基-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮或[F-18]-N-2-氟乙基-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮。

[0220] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述化合物和随附定义，其中L为-C(＝O)R3、-C(＝O)[CH2]pR3、-C(＝O)[CH2]pC(＝O)R3或-[CH2]pC(＝O)R3。

[0221] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述化合物和随附定义，其中L为-C(＝O)R3或-C(＝O)CH2CH2C(＝O)R3。

[0222] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述化合物和随附定义，R3为

[0223] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述化合物和随附定义，R3为4 5
R为-H、-F、-Cl、-Br、-I或-OR。

[0224] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述化合物和随附定义，R3为R4为-OR5。

[0225] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述化合物和随附定义，R3为R4为-OH。

[0226] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述化合物和随附定义，R3为

[0227] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述化合物和随附定义，其中L为-C(＝O)R3、-C3 3 3 3
(＝O)[CH2]pR、-C(＝O)[CH2]pC(＝O)R或-[CH2]pC(＝O)R；R为

[0228] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述化合物和随附定义，其中L为-C(＝O)R3、-C(＝O)[CH2]pR3、-C(＝O)[CH2]pC(＝O)R3或-[CH2]pC(＝O)R3；R3为R4为-OR5。

[0229] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述化合物和随附定义，其中L为-C(＝O)3 3
R；R为

[0230] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述化合物和随附定义，其中L为-C(＝O)3 3
CH2CH2C(＝O)R；R为

[0231] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述化合物和随附定义，其中X为-O-；Y为-CH2-；R1为氢；m为2；n为2；R2为被-18F取代的烷基；L为-C(＝O)R3、-C(＝O)[CH2]pR3、-C(＝O)[CH2]pC(＝O)R3或-[CH2]pC(＝O)R3；R3为

[0232] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述化合物和随附定义，其中X为-O-；Y为-CH2-；R1为氢；m为2；n为2；R2为被-18F取代的烷基；L为-C(＝O)R3、-C(＝O)[CH2]pR3、-C(＝O)[CH2]pC(＝O)R3或-[CH2]pC(＝O)R3；R3为 R4为-OR5。

[0233] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述化合物和随附定义，其中X为-O-；Y为-1 2 18 18 3 3
CH2-；R 为氢；m为2；n为2；R 为-CH2CH2 F或-CH2CH FCH3；L为-C(＝O)R ；R 为

[0234] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述化合物和随附定义，其中X为-O-；Y为-CH2-；R1为氢；m为2；n为2；R2为-CH2CH218F或-CH2CH18FCH3；R3为

[0235] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述化合物和随附定义，R3为

[0236] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述化合物和随附定义，R3为R4为-H、-F、-Cl、-Br、-I或-OR5。

[0237] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述化合物和随附定义，R3为R4为-OR5。

[0238] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述化合物和随附定义，R3为R4为-OH。

[0239] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述化合物和随附定义，R3为W为-F、-Cl、-Br或-I；R4为-OR5。

[0240] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述化合物和随附定义，R3为W为-F；R4为-OR5。

[0241] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述化合物和随附定义，R3为W为-18F；R4为-OH。

[0242] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述化合物和随附定义，其中X为-O-；Y为-CH2-；R1为氢；m为2；n为2；R2为未取代烷基或者被-F、-Cl、-Br或-I取代的烷基；L为-C(＝O)R3、-C(＝O)[CH2]pR3、-C(＝O)[CH2]pC(＝O)R3或-[CH2]pC(＝O)R3；R3为

[0243] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述化合物和随附定义，其中X为-O-；Y为-CH2-；R1为氢；m为2；n为2；R2为烷基；L为-C(＝O)R3或-C(＝O)[CH2]pC(＝O)R3；R3为R4为-H、-F、-Cl、-Br、-I或-OR5。

[0244] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述化合物和随附定义，其中X为-O-；Y为-CH2-；R1为氢；m为2；n为2；R2为未取代烷基或者被-F、-Cl、-Br或-I取代的烷基；L为-C(＝O)CH2CH2C(＝O)R3；R3为 R4为-OR5。

[0245] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述化合物和随附定义，其中X为-O-；Y为-CH2-；R1为氢；m为2；n为2；R2为被-F取代的烷基；L为-C(＝O)CH2CH2C(＝O)R3；R3为R4为-OH。

[0246] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述化合物和随附定义，其中X为-O-；Y为-CH2-；R1为氢；m为2；n为2；R2为被-18F取代的烷基；L为-C(＝O)CH2CH2C(＝O)R3；R3为R4为-OH。

[0247] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述化合物和随附定义，其中X为-O-；Y为-CH2-；R1为氢；m为2；n为2；R2为-CH2CH218F或-CH2CH18FCH3；L为-C(＝O)CH2CH2C(＝O)R3；R3为R4为-OH。

[0248] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述化合物和随附定义，其中X为-O-；Y为-CH2-；R1为氢；m为2；n为2；R2为；L为-C(＝O)R3或-C(＝O)[CH2]pC(＝O)-；R3为W为-F；R4为-OR5。

[0249] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述化合物和随附定义，其中X为-O-；Y为-CH2-；R1为氢m为2；n为2；R2为未取代烷基；L为-C(＝O)R3或-C(＝O)CH2CH2C(＝O)-；R3为W为-18F；R4为-OH。

[0250] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述化合物和随附定义，其中所述化合物包含放射性成像剂。

[0251] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述化合物和随附定义，其中R1包含放射性成像剂。

[0252] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述化合物和随附定义，其中R1包含放射性成像剂；且放射性成像剂为18F。

[0253] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述化合物和随附定义，其中R2包含放射性成像剂。

[0254] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述化合物和随附定义，其中R2包含放射性成像剂；且放射性成像剂为18F。

[0255] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述化合物和随附定义，其中R3包含放射性成像剂。

[0256] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述化合物和随附定义，其中R3包含放射性成像剂；且放射性成像剂为18F。

[0257] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述化合物和随附定义，其中R4包含放射性成像剂。

[0258] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述化合物和随附定义，其中R4包含放射性成像剂；且放射性成像剂为18F。

[0259] 本发明的一个方面涉及用下式II表示的化合物或其药学上可接受的盐：

[0260]

[0261] 其中，以下各项每次出现时独立地表示，

[0262] L为-H、-C(＝O)R3、-C(＝O)[C(R1)2]pR3、-C(＝O)[C(R1)2]pC(＝O)R3、-[C(R1)2]pC(＝O)R3、-[C(R1)2]pR3、-[C1-10亚烷基]R3、-C(＝O)[C1-10亚烷基]R3、-[C1-10亚烷基]C(＝O)R33
或-C(＝O)[C1-10亚烷基]C(＝O)R；

[0263] R1为氢、卤素、叠氮基、烷基、卤代烷基、全卤烷基、氟烷基、全氟烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷基氧基、杂芳烷基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、酰基氨基、杂芳基氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸基、亚膦酸基、酰基、羧基、氧基羰基、酰氧基、甲硅烷基、硫醚、磺基、磺酸基、磺酰基、磺酰胺基、甲酰基、氰基或异氰基；

[0264]

[0265] R4为氢、卤素、叠氮基、烷基、卤代烷基、全卤烷基、氟烷基、全氟烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷基氧基、杂芳烷基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、酰基氨基、杂芳基氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸基、亚膦酸基、酰基、羧基、氧基羰基、酰氧基、甲硅烷基、硫醚、磺基、磺酸基、磺酰基、磺酰胺基、甲酰基、氰基、异氰基、-OR5、-SR5、-N(R5)2、-(C(R1)2)qC(R1)3或螯合结构；

[0266] R5为氢、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、酰基、-(C(R1)2)qC(R1)3或螯合结构。

[0267] R7为氢、卤素、叠氮基、烷基、卤代烷基、全卤烷基、氟烷基、全氟烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷基氧基、杂芳烷基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、酰基氨基、杂芳基氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸基、亚膦酸基、酰基、羧基、氧基羰基、酰氧基、甲硅烷基、硫醚、磺基、磺酸基、磺酰基、磺酰胺基、甲酰基、氰基、异氰基、-OR5、-SR5、-N(R5)2、-(C(R1)2)qC(R1)3或螯合结构；

[0268] p为1-10，1和10也包括在内；和

[0269] q为0-10，0和10也包括在内；

[0270] 前提条件是当L为-H，则一个R7为氟；另一个R7为羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷基氧基或杂芳烷基氧基。

[0271] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述化合物和随附定义，其中所述化合物包含以下的至少一种：18F、76Br、77Br、123I、124I或125I。

[0272] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述化合物和随附定义，其中所述化合物包含至少一种18F。

[0273] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述化合物和随附定义，其中所述化合物只包含一种螯合结构。

[0274] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述化合物和随附定义，其中所述化合物只包含一种螯合结构；且99mTc、68Cu、64Cu或68Ga与螯合结构螯合。

[0275] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述化合物和随附定义，其中L为-C(＝O)R3或-C(＝O)[C(R1)2]pC(＝O)R3-。

[0276] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述化合物和随附定义，其中L为-C(＝O)R3。

[0277] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述化合物和随附定义，其中L为-C(＝O)[CH2]pC(＝O)R3。

[0278] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述化合物和随附定义，其中L为-C(＝O)CH2CH2C(＝O)R3。

[0279] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述化合物和随附定义，其中R7为-H、-F、-Cl、-Br、-I或-OR5。

[0280] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述化合物和随附定义，其中R7为-H、-F、-Cl、-Br、-I或-OH。

[0281] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述化合物和随附定义，其中R7独立地为-F或-OH。

[0282] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述化合物和随附定义，其中R7为-18F或-OH；前提条件是只有一个R7为-18F。

[0283] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述化合物和随附定义，其中L为-C(＝O)R3或-C(＝O)[C(R1)2]pC(＝O)R3；R7为-H、-F、-Cl、-Br、-I或-OR5。

[0284] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述化合物和随附定义，其中L为-C(＝O)3 7 5
R；R为-H、-F、-Cl、-Br、-I或-OR。

[0285] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述化合物和随附定义，其中L为-C(＝O)[CH2]pC(＝O)R3；R7为-H、-F、-Cl、-Br、-I或-OR5。

[0286] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述化合物和随附定义，其中L为-C(＝O)3 7
R；R为-OH。

[0287] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述化合物和随附定义，其中L为-C(＝O)CH2CH2C(＝O)R3；R7为OH。

[0288] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述化合物和随附定义，其中L为-C(＝O)R3；R7为R7为-F或-OH；前提条件是只有一个R7为-F。

[0289] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述化合物和随附定义，其中L为-C(＝O)CH2CH2C(＝O)R3；R7为-F或-OH；前提条件是只有一个R7为-F。

[0290] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述化合物和随附定义，其中L为-C(＝O)R3；R7为R7为-18F或-OH；前提条件是只有一个R7为-18F。

[0291] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述化合物和随附定义，其中L为-C(＝O)3 7 18 7 18
CH2CH2C(＝O)R；R为- F或-OH；前提条件是只有一个R为- F。

[0292] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述化合物和随附定义，其中R3为

[0293] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述化合物和随附定义，R3为R4为-H、-F、-Cl、-Br、-I或-OR5。

[0294] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述化合物和随附定义，R3为R4为-OR5。

[0295] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述化合物和随附定义，R3为R4为-OH。

[0296] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述化合物和随附定义，R3为W为-F、-Cl、-Br或-I；R4为-OR5。

[0297] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述化合物和随附定义，R3为W为-F；R4为-OR5。

[0298] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述化合物和随附定义，R3为W为-18F；R4为-OH。

[0299] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述化合物和随附定义，其中L为-C(＝O)R3或-C(＝O)[C(R1)2]pC(＝O)R3；R7为-H、-F、-Cl、-Br、-I或-OR5；R3为

[0300] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述化合物和随附定义，其中L为-C(＝O)R3或-C(＝O)[C(R1)2]pC(＝O)R3；R7为-H、-F、-Cl、-Br、-I或-OR5；R3为4 5
R为-H、-F、-Cl、-Br、-I或-OR。

[0301] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述化合物和随附定义，其中L为-C(＝O)R3或-C(＝O)[C(R1)2]pC(＝O)R3；R7为-H、-F、-Cl、-Br、-I或-OR5；R3为4 5
R为-OR。

[0302] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述化合物和随附定义，其中L为-C(＝O)R3或-C(＝O)[C(R1)2]pC(＝O)R3；R7为-H、-F、-Cl、-Br、-I或-OR5；R3为R4为-OH。

[0303] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述化合物和随附定义，其中L为-C(＝O)R3或-C(＝O)[C(R1)2]pC(＝O)R3；R7为-H、-F、-Cl、-Br、-I或-OR5；R3为 W为-F、-Cl、-Br或-I；R4为-OR5。

[0304] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述化合物和随附定义，其中L为-C(＝O)R3或-C(＝O)[C(R1)2]pC(＝O)R3；R7为-H、-F、-Cl、-Br、-I或-OR5；R3为 W为-F；R4为-OR5。

[0305] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述化合物和随附定义，其中L为-C(＝O)R3或-C(＝O)[C(R1)2]pC(＝O)R3；R7为-H、-F、-Cl、-Br、-I或-OR5；R3为 W为-18F；R4为-OH。

[0306] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述化合物和随附定义，其中L为-H，一个R7为氟；另一个R7为羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷基氧基或杂芳烷基氧基。

[0307] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述化合物和随附定义，其中所述化合物为1-脱氧-1-氟-鲨-肌醇或1-脱氧-1-氟-肌-肌醇。

[0308] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述化合物和随附定义，其中所述化合物包含放射性成像剂。

[0309] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述化合物和随附定义，其中R1包含放射性成像剂。

[0310] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述化合物和随附定义，其中R1包含放射性成像剂；且放射性成像剂为18F。

[0311] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述化合物和随附定义，其中R4包含放射性成像剂。

[0312] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述化合物和随附定义，其中R4包含放射性成像剂；且放射性成像剂为18F。

[0313] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述化合物和随附定义，其中R7包含放射性成像剂。

[0314] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述化合物和随附定义，其中R7包含放射性成像剂；且放射性成像剂为18F。

[0315] 本发明的一个方面涉及包含药学上可接受的载体和化合物或其药学上可接受的形式的药物组合物；其中所述化合物是本文所述的任一种化合物。

[0316] 在某些实施方案中，本发明涉及任意一种前述药物组合物和随附定义，其中所述化合物为式I或式II的化合物及其随附定义。

[0317] 本发明的一个方面涉及用于对患有淀粉样变性相关病理病症的受治疗者进行淀粉样蛋白成像或者治疗患有淀粉样变性相关病理病症的受治疗者的方法，所述方法包括以下步骤：

[0318] 给予所述化合物或者包含药学上可接受的载体和所述化合物或其药学上可接受形式的组合物，其中所述化合物用上述任一种化合物表示。

[0319] 在某些实施方案中，本发明涉及任意一种前述方法和随附定义，其中所述化合物为式I或式II的化合物及其随附定义。

[0320] 在某些实施方案中，本发明涉及任意一种前述方法和随附定义，其中所述淀粉样变性相关病理病症是阿尔茨海默病。

[0321] 在某些实施方案中，本发明涉及任意一种前述方法和随附定义，其中所述化合物包含以下的至少一种：18F、76Br、77Br、123I、124I或125I。

[0322] 在某些实施方案中，本发明涉及任意一种前述方法和随附定义，其中所述化合物为 或

[0323] 本发明的一个方面涉及用于治疗患有淀粉样变性相关病理病症的受治疗者的方法，所述方法包括以下步骤：

[0324] 给予所述化合物或者包含药学上可接受的载体和所述化合物或其药学上可接受形式的组合物，其中所述化合物用本文所述任一种化合物表示。

[0325] 在某些实施方案中，本发明涉及任意一种前述方法和随附定义，其中所述化合物为式I或式II的化合物及其随附定义。

[0326] 在某些实施方案中，本发明涉及任意一种前述方法和随附定义，其中所述淀粉样变性相关病理病症是阿尔茨海默病。

[0327] 在某些实施方案中，本发明涉及任意一种前述方法和随附定义，其中所述治疗抑制斑的形成。

[0328] 在某些实施方案中，本发明涉及任意一种前述方法和随附定义，其中所述化合物为RS-86和肌醇的结合物、RS-86和葡萄糖的结合物、肌醇和葡萄糖的结合物或包含肌醇和葡萄糖的二糖。

[0329] 在某些实施方案中，本发明涉及任意一种前述方法和随附定义，其中所述结合物的摄取显示出增加，优于其一种或两种组分的摄取。

[0330] 在某些实施方案中，本发明涉及任意一种前述方法和随附定义，其中所述结合物在血液、心脏、肺、肝、脾、肾、肾上腺、胃、胃肠道、性腺、骨骼肌、骨或脑的细胞中的摄取显示出增加，优于其一种或两种组分的摄取。

[0331] 在某些实施方案中，本发明涉及任意一种前述方法和随附定义，其中所述结合物在脑部的的摄取显示出增加，优于其一种或两种组分的摄取。

[0332] 在某些实施方案中，本发明涉及任意一种前述方法和随附定义，其中所述化合物是氟化的。

[0333] 在某些实施方案中，本发明涉及任意一种前述方法和随附定义，其中所述化合物为 或

[0334] 实例

[0335] 应当了解的是上述实施方案和下列实施例以实例给出而并非限制。从本说明书来看，在本发明范围内的各种变化和修改对本领域技术人员是显而易见的。

[0336] 通用反应材料与分析方法

[0337] 所有反应都在干燥玻璃器皿(在150℃烘箱中12小时)中进行，除非另有说明，并且使用稳定的干燥氮气流以防止潮湿气体溢出反应系统外。用于湿气敏感性反应的所有化学品和溶剂均购自Aldrich化学公司和如所供应的进行使用。乙醚在临用前从钠-二苯甲酮中馏出。二氯甲烷用前从CaH或P2O5中馏出。将DMF在活化的4埃分子筛上减压蒸馏，或者临用前作为无水溶剂购入。使用抽真空的Abderhalden干燥器在56℃(丙酮)下以KOH为干燥剂，将具有Teflon或橡皮垫圈/活塞的注射器干燥(24小时)，并且使用相同的Abderhalden干燥器在64℃(甲醇)下与P2O5一起用于样品干燥目的。在使用50％CaCl2溶液与粉状干冰的冷冻浆液，在-50℃下进行反应。1H NMR谱用300MHz Varian Mercury仪记录，并且用百万分之几(ppm)报告，残留CDCl3参考值为7.26ppm，Me4Si为0.00ppm。在每个峰定位测定后进行峰裂数、耦合常数(Hz)和质子统计。由Robertson Laboratories，Madison，NJ进行了元素分析，在理论值的+/-0.4％的范围内，除非另有说明。分析型聚酯TLC板购自Aldrich(硅胶厚度：250μm，孔径大小60埃，20x 20cm，荧光指示剂目录号Z122785)。TLC板使用254nm/366nm紫外灯和磷钼酸或碘/硅胶混合物的5％乙醇溶液进行观察。制备型TLC板购自Sigma-Aldrich
(玻璃载硅胶，2000μm，20x 20cm，fl.Ind.目录号Z513040)。色谱分离使用粒径40-63μm，60埃的Silia-P Flask硅胶(Silicycle化学Division，Quebec，QC，Canada)进行。由Molecular Biology Core Facilities，DFCI，MA以电子碰撞(EI)或快速原子轰击(FAB)模式进行HRMS测定。

[0338] 实施例1

[0339] 图3表示一种合成两种新的氟化2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮衍生物的方法。图3中描述的化合物合成的合成方案见下文。

[0340] [A](1-甲基-4-亚哌啶基)氰基乙酸乙酯的合成(1；图3)。参见美国专利号3,056,796，通过引用并入本文；Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 2002，12，1103；和J.Med.Chem.2004，47(8)，2037。向1-甲基-4-哌啶酮(10.0g，88.3mmol)和氰基乙酸乙酯(13.0g，115.2mmol)在CH2Cl2(100mL)的搅拌溶液中加入Et3N(17.9g，177.0mmol)。然后，加入研碎的4埃分子筛(9.0g)，将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土
(Celite)过滤，使滤液浓缩，得到产物(15g；收率82％，澄清红色浆状物)。1HNMR(CDCl3-d)δ
1.31(t，3H，CH2CH3)，2.28(s，3H，N-CH3)，2.50(t，2H，Jab＝5.7Hz，CH2N)，2.57(t，2H，Jab＝
6.0Hz，CH2N)，2.77(t，2H，Jab＝6.0Hz，CH2C＝C)，3.12(t，2H，Jab＝5.7Hz，CH2C＝C)。无需进一步纯化便可直接用于下列步骤。

[0341] [B]1-甲基-4-氰基甲基哌啶-4-甲腈的合成(2；图3)。将获自前述步骤的乙酯1(15g，72.1mmol)溶于乙醇(150ml)。KCN(28.7g，442mmol)的H2O(60mL)溶液。将红色溶液加热回流4小时，然后使溶剂减压蒸发成暗红色浆状物，将其用EtOAc(4x 100)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO2干燥后，浓缩得到红色澄清油状物。使用10％甲醇/CH2Cl2的色谱法进行处理，得到纯的二腈化合物(8.8g；收率74.9％)。1HNMR(CDCl3-d)δ1.75(m，2H，CH2N)，2.06(d，2H，CH2N)，2.30(m，2H，CH2C＝N)，2.33(s，3H，NCH3)，2.73(s，2H，CH2CN)，2.87(d，2H，CH2C＝N)。

[0342] [C]1-甲基-4-羧甲基哌啶-4-甲酸盐酸盐的合成(3；图3)。参见J.Med.Chem.2004，47(8)，2037。使二腈2(14.4g，88.3mmol)的浓HCl(250mL)悬浮液回流36小时。然后使浅黄色溶液减压浓缩至干，得到二酸3，为其盐酸盐(19.1g；收率91％，灰白色固体)。1HNMR(DMSO-d6) 1.92(t，2H，CH2N)，2.17(t，2H，CH2N)，2.46(s，1H，CH2CCO2H)，2.72(s，3H，NCH3)，2.84(m，2H，CH2CCO2H)，3.24(q，1H，CH2CCO2H)，3.33(s，2H，CH2CO2H)，10.88(m，2H，COOH)。

[0343] [D]8-甲基-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮的合成(4；图3)。参见J.Med.Chem.1988，31(8)，1598。将二酸HCl 3(16.4g，69mmol)溶于30mL浓NH4OH中，加热回流1小时，然后在常压下馏出溶液的挥发性成分，将残余物在250℃下加热5小时。冷却后，将残余物用热水(10mL)、50％K2CO3(28mL)处理，并用50％NaOH(1mL)调节溶液pH至12。然后混合物用氯仿(3x 100mL)萃取，减压浓缩，得到浅褐色固体。通过在2-丙醇中结晶使粗产物纯化，得到黄色晶体(7.6g；收率60％)。1HNMR(CDCl3-d) 1.55(d，2H，CH2N)，2.03(t，2H，CH2C)，
2.12(t，2H，CH2N)，2.28(s，3H，NCH3)，2.56(s，2H，CH2CO)，2.87(d，2H，CH2C)。

[0344] 注意：对于化合物4的制备，在从文献引用的条件即真空、230-280℃较高温度下，产物易分解，使得收率降低。改变条件，将温度控制在常压250℃下，收率从文献的31％增至60％。

[0345] [E]2-(2-羟乙基)-8-甲基-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮的合成(5；图3)。参见J.Med.Chem.1988，31(8)，1598。将溶于新鲜蒸馏的DMF(10mL)的化合物4(1.8g，10mmol)的溶液用95％NaH(0.28g，11mmol)的矿物油溶液处理，将混合物在50℃下搅拌1.5小时，然后在50分钟时间内加入2-溴乙醇(1.58g，12mmol)的DMF(6mL)溶液，将混合物在75-80℃下搅拌4小时。然后将混合物用1g活性碳(active charcoal carbon)过滤，真空蒸发滤液。残余物用氯仿(3x 50mL)萃取，滤出沉淀的盐，将滤液通过中性Al2O3(活性II)层过滤。减压蒸发溶剂，得到无色半固体。通过用2-丙醇∶己烷(20∶5)的混合物结晶无法将粗产物完全纯化。用快速色谱法纯化(15％甲醇/CH2Cl2)，得到纯的产物(1.12g；收率50％，无色粉状物)。1H NMR(CDCl3-d) 1.49(d，2H，CH2N)，1.98(t，2H，CH2C)，2.08(t，2H，CH2N)，2.25(s，3H，NCH3)，2.51(s，2H，CH2CO)，2.81(d，2H，CH2C)，3.63(t，2H，NCH2CH2)，3.69(t，2H，CH2OH)。

[0346] 注意：在螺化合物5的制备中，采用文献提供的同一纯化方法无法得到纯产物，需要进行快速色谱法。用15％甲醇/CH2Cl2洗脱，得到50％收率，这比文献报导的收率(76％)低。产物的紫外吸收弱，故很难对其进行TLC检测。将I2/硅胶用于产物的色谱法检测。

[0347] [F]2-(2-甲烷磺酰基乙基)-8-甲基-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮(done)的合成(6；图3)。在25-ml圆底烧瓶中，将化合物5(0.3g，1.3mmol)溶于无水二氯甲烷(5mL)中。向该溶液中加入三乙胺(0.27g，2.6mmol)，用冰-NaCl浴使反应混合物冷却至0℃。滴加甲烷磺酰氯，在氮气氛下搅拌反应混合物2小时，允许冰浴失效，在室温下搅拌1小时。然后将反应混合物用二氯甲烷(20mL)稀释，依次用NaHCO3饱和溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥，减压蒸发溶剂，得到黄色澄清油状物。产物用快速色谱法纯化，用10％甲醇/二氯甲烷的混合物洗脱，得到无色澄清浆状物，将其高真空蒸发，得到无色半固体(144mg；收率36％)。1HNMR(CDCl3-d) 1.48(d，2H，CH2N)，1.93(t，2H，CH2C)，2.05(t，2H，CH2N)，2.23(s，3H，NCH3)，2.51(s，2H，CH2CO)，2.78(d，2H，CH2C)，2.94(s，3H，CH3SO3)，3.76(t，2H，NCH2CH2)，4.34(t，2H，CH2OSO2CH3)。

[0348] [G]2-(2-羟丙基)-8-甲基-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮的合成(7；图3)。向化合物4(1.8g，10mmol)的DMF(10mL)溶液中慢慢加入95％NaH的矿物油(0.28g，11mmol)溶液，产生出大量气泡，再加入额外的DMF(5mL)。将混合物在65℃下搅拌1小时。在80分钟内，向混合物中加入1-溴-2-丙醇(1.2g，12mmol)的DMF(6mL)溶液，直到褐色气泡全部溶解且混合物变成澄清黄色溶液，然后将油浴温度升至70℃并保持过夜。向混合物中加入活性碳(charcoal carbon)(0.1g)，通过硅藻土层过滤。滤液经减压蒸发至干，残余物用氯仿(3x 
60mL)萃取。滤出收集的氯仿的不溶性材料，然后通过中性Al2O3(活性II)层过滤。滤液经减压蒸发，得到黄色固体。在用己烷和2-丙醇(4∶1)的混合物研磨后，通过结晶使粗产物纯化，得到无色粉状物(1.3g；收率54％)。1H NMR(CDCl3-d) 1.13(d，3H，CH3CH)，1.47(t，2H，CH2N)，1.99(t，2H，CH2N)，2.08(t，2H，CH2C)，2.24(s，3H，NCH3)，2.53(s，2H，CH2CO)，2.82(t，
2H，CH2C)，3.48(d，2H，NCH2CH)，3.94(m，1H，CHOH)。

[0349] 注意：在化合物7的制备中，加入NaH(95％)可引起大量气泡和热释放出来，因此建议在开始反应时使用冰浴，然后在完成NaH加入后撤掉。在隔夜反应后，需要加入活性碳除去任何缀合或脱水副产物，通过Al2O3层过滤会除去可能的酸性副产物。使化合物4与环氧丙烷和氢化钠的DMF溶液反应来制备产物7的努力已获成功。虽然市售起始原料1-溴-2-丙醇含有30％其异构体2-溴-1-丙醇，似乎该异构体在上述过程中对纯产物的分离没有任何负面影响。

[0350] [H]2-(2-甲烷磺酰基丙基)-8-甲基-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮(done)的合成(8；图3)。在冰盐浴(0℃)中，向溶于新鲜蒸馏的CH2Cl2(20ml)的化合物7(1.3g，5.4mmol)的溶液中加入三乙胺(1.09g，6.6mmol)，然后滴加甲烷磺酰氯。在氮气氛下将反应混合物搅拌1.5小时，允许冰浴失效，在室温下继续搅拌1小时。混合物用CH2Cl2(20mL)稀释，然后用饱和NaHCO3、盐水洗涤，经MgSO4干燥。减压蒸发溶液，得到黄色固体。粗产物用色谱法纯化，用15％甲醇/CH2Cl2洗脱，得到无色粉状物(0.9g；收率52％)。1H NMR(CDCl3-d) 1.40(d，3H，CH3CH)，1.58(d，2H，CH2N)，2.01(t，2H，CH2N)，2.10(t，2H，CH2C)，2.28(s，3H，NCH3)，
2.53(s，2H，CH2CO)，2.82(d，2H，CH2C)，2.94(s，3H，CH3SO2O)，3.44(dd，1H，NCH2CH)，3.79(q，
1H，NCH2CH)，5.04(m，1H，CHOMs)。元素分析：(C13H22N2O5S)计算值：C 49.04；H 6.96；N 8.80，S 10.07。实测值：C 48.84，H 6.75，N 8.51，S 10.37。

[0351] [I]2-(2-氟乙基)-8-甲基-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮的合成(9；图3)。将溶于新鲜蒸馏的DMF(2mL)的化合物4(0.3g，1.65mmol)的溶液用95％NaH(0.05g，1.90mmol)的矿物油溶液处理，将混合物在50℃下搅拌1.5小时，然后在50分钟时间内，加入1-溴-2-氟乙烷(0.33g，2.6mmol)的DMF(2mL)溶液，将混合物在75-80℃下搅拌4小时。然后将混合物用活性碳(0.01g)过滤，真空蒸发滤液。残余物用氯仿(3x 50mL)萃取，滤出沉淀的盐，使滤液通过中性Al2O3(活性II)层过滤。减压蒸发溶剂，得到无色固体。用15％甲醇/CH2Cl2通过快1
速色谱法纯化，得到纯产物(175mg；收率46％，无色粉状物)。H NMR(CDCl3-d) 1.48(d，2H，CH2N)，1.96(t，2H，CH2C)，2.08(t，2H，CH2N)，2.24(s，3H，NCH3)，2.52(s，2H，CH2CO)，2.81(d，
2H，CH2C)，3.75(tt，2H，NCH2)，4.48(tt，2H，CH2F)。元素分析：(C11H17FN2O2)计算值：C 57.88；
H 7.51；N 12.27；F 8.32。实测值：C 57.61；H 7.79；N 12.13；F 7.73。

[0352] 注意：在化合物9的制备中，使用化合物6与TBAF(氟化四丁基铵/THF)反应以便用氟基置换Ms基的方法由于无法将过量的TBAF与产物9分离而未获成功，两者在TLC和快速色谱法的洗脱系统(例如10-20％甲醇/CH2Cl2)中有重叠的Rf值。参见J.Org.Chem.1993，20(1)，81。

[0353] [J]2-(2-氟丙基)-8-甲基-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮的合成(10；图3)。向化合物4(1.2g，6.5mmol)的DMF(10mL)溶液中慢慢加入95％NaH的矿物油(0.2g，7.8mmol)溶液。将混合物在65℃下搅拌1小时。在80分钟内，向混合物中加入1-溴-2-氟丙烷(1.1g，
7.8mmol)的DMF(6mL)溶液直到褐色气泡全部溶解且混合物变成澄清黄色溶液，然后将油浴温度升至70℃并保持过夜。冷却至室温后，向混合物中加入活性碳(0.1g)，通过硅藻土层过滤。滤液经减压蒸发至干后，残余物用氯仿(3x 60mL)萃取。滤出收集的氯仿中的不溶性材料，然后通过中性Al2O3(活性II)层过滤。滤液经减压蒸发，得到黄色固体。粗产物通过在己烷结晶而纯化，得到无色粉状物(1.2g；收率76％)。1H NMR(CDCl3-d)δ1.33(q，3H，CH3CH)，
1.49(d，2H，CH2N)，1.99(t，2H，CH2N)，2.13(t，2H，CH2C)，2.28(s，3H，NCH3)，2.57(s，2H，CH2CO)，2.83(d，2H，CH2C)，3.48(d-q，1H，NCH2CHF)，3.78(d-t，1H，NCH2CHF)，4.84(d-m，1H，CHF)。元素分析：(C12H19FN2O2)计算值：59.49；H 7.90；N 11.56；F 7.84。实测值：C 59.49；H 
8.06；N 11.55；F 7.69。

[0354] 注意：在化合物10的制备中，使用化合物7与DAST(二乙基氨基硫三氟化物)的CH2Cl2溶液直接反应的方法得到证实，得到产物10，收率差，仅10-20％。参见
J.Org.Chem.1975，40(5)，574。

[0355] [K]1-溴-2-氟乙烷的合成。参见J.Org.Chem.1975，40(5)，574。将1-溴乙醇(1.65g，12.5mmol)滴加到在干冰和丙酮浴中冷却至-50℃的二甲基氨基硫三氟化物(DAST)(2.0g，12.5mmol)的二甘醇二甲醚(8mL)溶液中。使反应混合物升温至室温，在室温下继续搅拌1小时。使大多数挥发性部分在68-75℃下蒸馏，通过真空防护橱(hood vacuum)于干冰收集器(dry-ice trap)中收集。馏出液用水(4mL)、5％碳酸氢钠溶液洗涤，经MgSO4干燥，再蒸馏，得到产物(1.4g；收率88％，无色油状物)。1H NMR(CDCl3-d)δ3.50(t-t，2H，CH2Br)，
4.62(t-t，2H，CH2F)。

[0356] [L]1-溴-2-氟丙烷的合成。按照文献中的报告合成该化合物；参见Organic Syntheses 2004，10，128；以及Organic Syntheses 1999，76，159。1H NMR(CDCl3-d)δ.1.41(d-d，3H，CH3CH)，3.44(d-d，2H，CH2Br)，4.80(m-m，1H，CHF)。

[0357] 实施例2

[0358] 图4表示一种合成N-2-乙基-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮的方法(6；图4)。按照已知方法的修改形式进行2-乙基-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮6的制备。参见Irie，O.，Iwasaki等，WO 2004/076455；其通过引用以其整体并入本文。用于合成图4所示化合物的合成方案见下文。

[0359] [A]1-苄基-哌啶-4-亚基)-氰基乙酸酯的合成(2；图4)。使1-苄基-哌啶-4-酮(75.1g，0.40mol)的甲苯(9400mL)、氰基乙酸乙酯(50.6mL，0.48mol)和乙酸(918.2mL，
0.32mol)溶液回流4小时。混合物用冰-水猝灭，用乙醚萃取。合并的萃取物用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，得到(1-苄基-哌啶-4-亚基)氰基乙酸乙酯，定量收率。Rf＝0.53(己烷∶AcOEt＝1∶1)。

[0360] [B]1-苄基-4-氰基甲基哌啶-4-甲腈的合成(3；图4)。将(1-苄基-哌啶-4-亚基)氰基乙酸酯(112.9g，0.40mol)的乙醇(500mL)和水(100mL)的溶液、氰化钾(64.6g，0.99mol)在65℃下加热24小时。除去乙醇后，将水加入残余物中。水相用乙醚萃取，合并的乙醚萃取物用水、盐水洗涤后，经Na2SO4干燥，得到77.7g 1-苄基-4-氰基甲基哌啶-4-甲腈。Rf＝0.38(己烷∶AcOEt＝1∶1)。

[0361] [C]8-苄基-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮的合成(4；图4)。将1-苄基-4-氰基甲基哌啶-4-甲腈(27.2g，0.114mol)、乙酸(56.8mL)和硫酸(11.8mL)在125℃加热1小时。使混合物冷却至25℃后，用饱和NaOH调节pH至6。混合物用二氯甲烷萃取。合并的萃取物用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥后蒸发，得到8-苄基-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮。Rf＝0.40(CH2Cl2∶MeOH＝10∶1)。

[0362] [D]8-苄基-N-2-乙基-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮的合成(5；图4)。8-苄基-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮的DMF溶液用NaH(1.2eq)处理后，加入2-溴乙烷。将混合物在100℃下加热2小时。使混合物冷却至25℃后，倒入冰-水中，用二氯甲烷萃取。合并的二氯甲烷萃取物用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥后蒸发，得到8-苄基-N-2-乙基-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮。

[0363] [E]N-2-乙基-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮的合成(6；图4)。在氢气氛下，将8-苄基-N-2-乙基-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮(2.8g)和Pd(OH)2(0.8g)的乙醇
(50mL)和乙酸(0.5mL)溶液在25℃下搅拌15小时。经过滤除去催化剂后，蒸发乙醇，得到N-
2-乙基-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮。

[0364] 实施例3

[0365] 一种合成6-O-[N-(N-2-乙基-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮)氨基羰基]-α，β-D-吡喃葡萄糖的方法(13；图6)见图6。1-O-苄基-β-D-葡糖苷7是市售的，或者可以在一个步骤中由杏仁β-D-葡糖苷酶催化的β-D-葡萄糖和苄醇的苷化制备。参见Carbohydrate Res.1995，279，315。另外，苄基2，3，4-三-O-苄基-6-O-咪唑基羰基-β-D-吡喃葡糖苷(11；图6)可以通过已知方法制备。参见Org.Biomol.Chem.2003，1，767-771。图6中所示用于合成化合物的合成方案见下文。

[0366] [A]苄基6-O-三苯甲基-β-D-吡喃葡糖苷的合成(8；图6)。将1(1.71g，6.33mmol)的吡啶(14mL)溶液用三苯甲基氯(2.65g，9.5mmol)和DMAP(155mg，1.27mmol)在60℃下处理7小时。使反应混合物冷却至室温，加入MeOH(4mL)后，蒸发溶剂。残余物用快速色谱法纯化(己烷-AcOEt，5∶1，得到苄基6-O-三苯甲基-β-D-吡喃葡糖苷，为固体。Rf＝0.22(己烷-AcOEt，1∶2)；熔点72-74℃；[α]D20-52.0°(c 1，CHCl3)。

[0367] [B]苄基2，3，4-三-O-苄基-6-O-三苯甲基-β-D-吡喃葡糖苷的合成(9；图6)。将苄基6-O-三苯甲基-β-D-吡喃葡糖苷(3.58g，6.99mmol)的无水DMF(23mL)溶液在0℃下用95％NaH(630mg，26.2mmol)处理。10分钟后，加入苄基溴(2.74mL，23.1mmol)，在室温下进行反应过夜。反应混合物用甲醇猝灭后浓缩。将残余物溶于乙醚(50mL)，用水(4x 30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)后，浓缩。残余物用快速色谱法纯化(己烷-AcOEt，20∶1；10∶1)，得到苄基2，3，4-三-O-苄基-6-O-三苯甲基-β-D-吡喃葡糖苷，为浆状物。Rf＝0.29(己烷-AcOEt，10∶1)。

[0368] [C]苄基2，3，4-三-O-苄基-β-D-吡喃葡糖苷的合成(10；图6)。在室温下，将苄基2，3，4-三-O-苄基-6-O-三苯甲基-β-D-吡喃葡糖苷(4.41g，5.64mmol)的CH2Cl2-MeOH(1∶2，
56.4mL)溶液用pTsOH(0.21g，1.13mmol)处理6小时。之后，加入三乙胺(0.16mL，1.13mmol)，混合物经浓缩后，将残余物溶于乙醚(60mL)。有机溶液用水(2x 30mL)、盐水(30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)后，浓缩。残余物用快速色谱法分级分离(己烷-AcOEt，8∶1；5∶1；3∶1)，得到苄基
2，3，4-三-O-苄基-β-D-吡喃葡糖苷，为固体。Rf＝0.21(己烷-AcOEt，3∶1)；熔点99-101℃；
[α]D20-10.4°(c 1，CHCl3)。

[0369] [D]苄基2，3，4-三-O-苄基-6-O-咪唑基羰基-β-D-吡喃葡糖苷的合成(11；图6)。将苄基2，3，4-三-O-苄基-β-D-吡喃葡糖苷(2.53g，4.69mmol)的二 烷(5.3mL)溶液和N，N-羰基二咪唑(0.91g，5.63mmol)在室温下搅拌1小时。之后，混合物经浓缩，残余物用快速色谱法纯化(己烷-AcOEt3∶1)，得到苄基2，3，4-三-O-苄基-6-O-咪唑基羰基-β-D-吡喃葡糖苷，为固体。Rf＝0.22(己烷-AcOEt，2∶1)；熔点105-108℃；[α]D20+28.9°(c 1，CHCl3)。

[0370] [E]苄基2，3，4-三-O-苄基-6-O-[N-2-乙基-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮)氨基羰基]-β-D-吡喃葡糖苷的合成(12；图6)。将苄基2，3，4-三-O-苄基-6-O-咪唑基羰基-β-D-吡喃葡糖苷(2.78g，4.39mmol)、N-2-乙基-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮(1.63g，3.65mmol)、三乙胺(5mL)和THF(15mL)的混合物在80℃下搅拌8小时。之后，除去溶剂，残余物用快速色谱法纯化，得到苄基2，3，4-三-O-苄基-6-O-[N-2-乙基-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮)氨基羰基]-β-D-吡喃葡糖苷。

[0371] [F]6-O-[N-2-乙基-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮)氨基羰基]-α，β-D-吡喃葡萄糖的合成(13；图6)。当TLC(AcOEt-AcOH-MeOH，4∶1∶1)显示转化产物完成时，使复合糖(0.01M)的AcOEt-MeOH-甲苯(4∶3∶3)溶液在10％Pd/C(1.1g/mmol)中氢化1-5小时。反应混合物经硅藻土过滤后，浓缩。将残余物溶于甲醇/水(95∶5)后冻干，得到6-O-[N-2-乙基-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮)氨基羰基]-α，β-D-吡喃葡萄糖。

[0372] 实施例4

[0373] 一种合成1，2，3，4，5-五-O-苄基-鲨-肌醇的方法见图7。1，2-O-亚环己基肌-肌醇的制备采用Angyal所述方法的修改形式进行。参见J.Chem.Soc.1961，4116。按照已知的Lowe方法合成1，2，3，4，5，-五-O-苄基肌-肌醇。参见J.Chem.Soc.Perkin Trans 1.1991，1249。图7所示用于化合物合成的合成方案见下文。

[0374] [A]1，2-O-亚环己基肌-肌醇的合成(2；图7)。将肌-肌醇(5g，28mmol)、环己酮(50mL)、对甲苯磺酸(36mg)、DMF(5mL)和苯(25mL)在迪安-斯达克装置(Dean-Stark apparatus)中回流16小时。将澄清溶液冷却至40℃后，加入苯(25mL)、石油醚(25mL)和乙醇(12mL)。向该溶液中加入对甲苯磺酸(0.3g)，将混合物在4℃下搅拌2小时。加入三乙胺
(0.3mL)，使混合物在-20℃下静置16小时。将悬浮液过滤，将滤液在乙醇(100mL)和三乙胺(0.5mL)中于80℃加热1小时。冷却后，经过滤收集晶体(±)-顺式-1，2-O-亚环己基肌-肌醇后干燥(5.3g，74％)，熔点175-180℃(Lit 178℃)。

[0375] [B]1，4，5，6-四-O-苄基-2，3-O-亚环己基肌-肌醇的合成。将1，2-O-亚环己基肌-肌醇用经加热的苄基溴和氢化钠的DMF溶液处理16小时。将溶液倒入冰-水中，用乙醚萃取。合并的萃取物用水、盐水洗涤后干燥。溶剂经真空蒸发后，残余物用硅胶色谱法处理，得到
1，4，5，6-四-O-苄基-2，3-O-亚环己基肌-肌醇；熔点113-115℃。

[0376] [C]1，4，5，6-四-O-苄基肌-肌醇的合成。将1，4，5，6-四-O-苄基-2，3-O-亚环己基肌-肌醇在100℃下与冰醋酸(20mL)和水(5mL)一下加热4小时。溶液经真空蒸发后，残余物用硅胶色谱法处理，得到1，4，5，6-四-O-苄基肌-肌醇。

[0377] [D]1，3，4，5，6-五-O-苄基肌醇的合成。1，4，5，6-四-O-苄基肌-肌醇的苯溶液用苄基溴和氢化钠处理。将混合物在100℃下搅拌2小时。将反应混合物倒入冰-水中，用乙醚萃取。有机层经分离后，依次用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤。溶液经真空蒸发后，残余物用硅胶色谱法处理，得到1，3，4，5，6-五-O-苄基肌-肌醇。

[0378] [E]1，2，3，4，5-五-O-苄基-鲨-肌醇的合成。在-60℃下，将1，3，4，5，6-五-O-苄基肌-肌醇的无水和二氯甲烷(20mL)溶液和无水吡啶溶液用三氟甲基磺酸酐(trifluoromethylsulfonyl anhydride)处理。使反应混合物升温至25℃并保持2小时。溶液用水猝灭，用二氯甲烷稀释，用NaHCO3饱和水溶液洗涤。溶剂经真空蒸发，残余物用硅胶色谱法处理，得到1，2，3，4，5-五-O-苄基-鲨-肌醇。

[0379] 实施例5

[0380] 一种合成1-脱氧-1-[18F]氟-鲨-肌醇的方法见图8。1，4，5，6-四-O-乙酰基-肌-肌醇的制备(4；图8)采用Angyal所描述方法的修改形式进行。参见J.Chem.Soc.1961，4116。1，3，4，5，6-五-O-乙酰基肌-肌醇(5；图8)按照已知的Hosoda的方法合成。参见
Bioorg.Med.Chem.2002，10，1855。图8中所示用于化合物合成的合成方案见下文。

[0381] [A]1，2-O-亚环己基肌-肌醇的合成(2；图8)。将肌-肌醇(5g，28mmol)、环己酮(50mL)、对甲苯磺酸(36mg)、DMF(5mL)和苯(25mL)在迪安-斯达克装置中回流16小时。将澄清溶液冷却至40℃后，加入苯(25mL)、石油醚(25mL)和乙醇(12mL)。向该溶液中加入对甲苯磺酸(0.3g)，将混合物在4℃下搅拌2小时。加入三乙胺(0.3mL)，使混合物在-20℃下静置16小时。将悬浮液过滤，将滤液在乙醇(100mL)和三乙胺(0.5mL)中于80℃加热1小时。冷却后，经过滤收集晶体(±)-顺式-1，2-O-亚环己基肌-肌醇后干燥(5.3g，74％)，熔点175-180℃(Lit 178℃)。

[0382] [B]1，4，5，6-四-O-乙酰基-2，3-O-亚环己基肌-肌醇的合成(3；图8)。将1，2-O-亚环己基肌-肌醇(4.8g，17.4mmol)与无水吡啶(30mL)和乙酸酐(32mL)一起在90℃下加热2小时。溶液经真空蒸发后，残余物用硅胶色谱法处理(使用96∶4二氯甲烷/甲醇)，得到1，4，5，6-四-O-乙酰基-2，3-O-亚环己基肌-肌醇(6.8g，85％)，熔点112-114℃(lit 118℃)。

[0383] [C]1，4，5，6-四-O-乙酰基肌-肌醇的合成(4；图8)。将1，4，5，6-四-O-乙酰基-2，3-O-亚环己基肌-肌醇(5g，11.7mmol)与冰醋酸(20mL)和水(5mL)一起在100℃下加热4小时。溶液经真空蒸发后，残余物用硅胶色谱法处理，得到1，3，4，5，6-五-O-乙酰基肌-肌醇，为一水合物。

[0384] [D]1，3，4，5，6-五-O-乙酰基肌-肌醇的合成(5；图8)。向1，3，4，5，6-五-O-乙酰基肌-肌醇(2g，5.7mmol)的无水吡啶(5mL)和二氯甲烷(20mL)溶液中依次加入4-(二甲氨基)吡啶(2mg)和乙酰氯(0.9g，11.5mmol)。将混合物在25℃下搅拌16小时。将水加入反应混合物中，有机层经分离后，依次用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤。溶液经真空蒸发后，残余物用硅胶色谱法处理，得到1，3，4，5，6-五-O-乙酰基肌-肌醇。

[0385] [E]1，3，4，5，6-五-O-乙酰基-2-O-甲烷磺酰基肌-肌醇的合成(6；图8)。在25℃下，将1，3，4，5，6-五-O-乙酰基肌-肌醇(1g，2.6mmol)的无水吡啶(5mL)和二氯甲烷(20mL)溶液用4-(二甲氨基)吡啶(2mg)和甲烷磺酰氯(0.6g，5.2mmol)处理16小时。溶液经真空蒸发后，残余物用硅胶色谱法处理，得到1，3，4，5，6-五-O-乙酰基-2-O-甲烷磺酰基肌-肌醇。

[0386] [F]1-脱氧-1-[18F]氟-鲨-肌醇的合成(8；图8)。将装有氟-18(100mCi)的1mL富含18O的水溶液、Kryptofix 2.2.2.(8mg)和碳酸钾(2mg)的Wheaton 5-mL反应小瓶在120℃下加热，借助氮气流将水蒸发。通过加入1mL乙腈接着使用氮气流蒸发溶剂，连续将K18F/Kryptofix复合物干燥三次。将2mg甲磺酸酯6的0.1mL乙腈溶液加入密封小瓶中，在140℃下进行氟化10分钟。冷却至室温后，使用二氯甲烷(3mL)使反应混合物流过硅胶Sep-Pak，使用氮气流除去溶剂。将0.5mL 1M氢氧化锂和1mL甲醇的混合物加入反应小瓶中，将小瓶在80℃下加热20分钟。除去溶剂，1-脱氧-1-[18F]氟-鲨-肌醇用C18 Sep-Pak纯化(使用盐水)后过滤(MillexGV0.22μm)。

[0387] 实施例6

[0388] 一种合成6-O-[(β-D-吡喃葡萄糖6-基)-琥珀酰基]-鲨-肌醇的方法见图9。苄基2，3，4-三-O-苄基-β-D-吡喃葡糖苷6-(氢琥珀酸酯(hydrogen succinate))由已知方法制备。
参见Org.Biomol.Chem.2003，1，767-771。图9中所示用于合成化合物的合成方案见下文。

[0389] [A]苄基2，3，4-三-O-苄基-β-D-吡喃葡糖苷6-(氢琥珀酸酯)的合成。苄基2，3，4-三-O-苄基-β-D-吡喃葡糖苷(10；图9)的吡啶溶液用琥珀酸酐和DMAP处理，并在室温下搅拌16小时。混合物经浓缩后，将残余物溶于CH2Cl2，依次用5％HCl水溶液(3x 15mL)、NaHCO3饱和水溶液(3x 15mL)和水(3x 15mL)洗涤。有机溶液经干燥(Na2SO4)，浓缩，得到苄基2，3，4-三-O-苄基-β-D-吡喃葡糖苷6-(氢琥珀酸酯)，为固体。Rf＝0.56(己烷-AcOEt，2∶1)；熔点
75-80℃；[α]D20-7.7°(c 1，CHCl3)。

[0390] [B]苄基-[(苄基2，3，4-三-O-苄基-β-D-吡喃葡糖苷6-基)-琥珀酰基]-鲨-肌醇的合成。在0℃下，将苄基2，3，4-三-O-苄基-β-D-吡喃葡糖苷6-(氢琥珀酸酯)的CH2Cl2(2.5mL)溶液滴加到1，2，3，4，5，-五-O-苄基-鲨-肌醇和N，N’-二异丙基碳二亚胺的CH2Cl2(10ml)溶液中。将混合物在室温下搅拌24小时，然后，用CH2Cl2(15mL)稀释，用1N KHSO4(2x 10mL)、NaHCO3饱和水溶液(2x 10mL)、水(2x 10mL)和饱和NaCl(10mL)洗涤。有机溶液经干燥(Na2SO4)，减压除去溶剂，残余物用快速色谱法纯化，得到苄基-[(苄基2，3，4-三-O-苄基-β-D-吡喃葡糖苷6-基)-琥珀酰基]-鲨-肌醇。

[0391] [C]6-O-[(β-D-吡喃葡萄糖6-基)-琥珀酰基]-鲨-肌醇的合成。将苄基-[(苄基2，3，4-三-O-苄基-β-D-吡喃葡糖苷6-基)-琥珀酰基]-鲨-肌醇的1∶1AcOEt-MeOH溶液用TFA和Pd/C处理，并在氢气氛下搅拌12小时。反应混合物经过滤后浓缩，将残余物溶于CH3NO2-水(95∶5)并冻干，得到6-O-[(β-D-吡喃葡萄糖6-基)-琥珀酰基]-鲨-肌醇。

[0392] 实施例7

[0393] 将RS-86(2-乙基-8-甲基-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮)(一种M1毒蕈碱性受体激动剂)进行放射性氟化，对脑蓄积进行了评价并与其C-11标记的类似物进行了比较。阿尔茨海默病(AD)与突触前标记胆碱乙酰基转移酶活性降低和在其它病变前发生的M2毒
蕈碱受体有关。已经开发出多种治疗AD的M1激动剂，其增加乙酰胆碱在脑中的传递，减缓了记忆丧失。一般认为M1突触后受体上调。因此，比起患者的正常蓄积，M1特异性放射性配体可能较高，因此用作AD可能的早期诊断方法。

[0394] 如上所述，2-(2-甲烷磺酰基乙基)-8-甲基-2，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-1，3-二酮分五步制备。将RS-86甲磺酸酯(2mg)的乙腈(0.1mL)溶液加到装有干燥K18F/kryptofix的密封小瓶中，在120℃下加热10分钟。混合物用水(0.2mL)稀释，用HPLC纯化(C-18柱250x 10mm，流速6mL/分钟，PBS/乙腈(95∶5)。将含有[18F]氟-RS 86的流分蒸发至干，将活性流分溶于PBS后过滤。生物分布测定在大鼠中于5分钟、30分钟和60分钟进行。

[0395] 制备[18F]氟-RS 86，收率20％(EOS)，其中化学纯度95％，放射性纯度98％。5分钟、30分钟和60分钟的脑摄取分别为0.27、0.54、0.48。30分钟时血液、肝和胃摄取为0.3％、
0.64％和0.90％，其中肾中有最大摄取(2.5％)。脱氟作用极低(30分钟时骨中为0.42％)。

[0396] [18F]氟-RS 86的脑摄取比[11C]RS-86的低(0.54％与1％)可能是由配体上氟标记的位置所致。这些初步结果表明，[18F]氟-RS 86在大鼠脑中蓄积，然而，需要进一步的研究确定在脑中的分布是否反映了M1 mAChR浓度。

[0397] 通过引用并入本文

[0398] 本文所引用的全部美国专利和美国专利申请公布说明书均通过引用并入本文。

[0399] 等同实施方案

[0400] 本领域技术人员应当清楚或者能够确定只是采用常规实验方法的本文所述的本发明具体实施方案的许多等同实施方案。随附权利要求书中包括这类等同实施方案。