2,4,5‑多取代咪唑类化合物及制备方法转让专利
申请号 : CN201510371663.9
文献号 : CN104974095B
文献日 : 2017-09-15
发明人 : 邵加安 , 刘星雨 , 舒可 , 陈斌辉 , 陈文腾 , 俞永平
申请人 : 浙江大学
摘要 :
本发明提供一种2,4,5‑多取代咪唑类化合物，是在加热条件下，烯烃叠氮与取代的肼基甲酸酯选择性地发生反应合成官能团化咪唑类化合物，本发明提供的制备方法操作简单，原料易得，能同时引入多个取代基，产物易分离。本发明制备所得的2,4,5‑多取代咪唑类化合物具有一定的体外抑制肿瘤细胞活性，可作为抗肿瘤先导化合物。其结构式为：。
权利要求 :
1.一种2,4,5-多取代咪唑类化合物的制备方法，其特征在于，通过以下步骤实现：（1）将烯烃叠氮类化合物、取代的肼基甲酸酯在有机溶剂中于130oC反应，反应时间为8-
10个小时，烯烃叠氮类化合物与取代的肼基甲酸酯的摩尔比为1:1.1，所述的烯烃叠氮类化合物的结构式为：所述的取代肼基甲酸酯结构式为：
其中R3为CH2Ar,其中Ar为苯基或者4-甲基取代的苯基，LG为叔丁氧基；
（2）将步骤（1）所得到的反应液浓缩后，用水和乙酸乙酯萃取，得到的有机相经干燥浓缩后得到残留物，将残留物进行硅胶柱层析，得到所述的2,4,5-多取代咪唑类化合物；
反应式为：
其中R1为取代的苯基或者呋喃基，其中苯环上的取代基选自甲基、甲氧基、氯、溴，R2为乙氧羰基，Ar为苯基或者4-甲基取代的苯基；
所述的有机溶剂为乙腈、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺或甲苯。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，制备得到的2,4,5-多取代咪唑类化合物选自以下任何一种：
5-(4-乙氧基苯基)-2-(4-甲基苯基)-1H-咪唑4-甲酸乙酯
5-(4-甲基苯基)-2-(4-甲基苯基)-1H-咪唑4-甲酸乙酯
5-(4-溴苯基)-2-(4-甲基苯基)-1H-咪唑4-甲酸乙酯
5-(4-甲基苯基)-2-苯基-1H-咪唑4-甲酸乙酯
5-(3-甲氧基苯基)-2-苯基-1H-咪唑4-甲酸乙酯
5-(4-氯苯基)-2-苯基-1H-咪唑4-甲酸乙酯
5-(2-呋喃基)-2-苯基-1H-咪唑4-甲酸乙酯
5-(2-呋喃基)-2-(4-甲基苯基)-1H-咪唑4-甲酸乙酯 。
说明书 :
2,4,5-多取代咪唑类化合物及制备方法
技术领域
[0001] 本发明属化合物的合成方法，主要涉及2,4,5-多取代咪唑类化合物及其制备方法。
背景技术
[0002] 2,4,5-多取代咪唑类化合物具有广泛的生物活性(Nature1994,72, 739; J. Med. Chem. 2002, 45, 1697; Bioorganic Medicinal Chemistry 2010, 18, 292)，引起了药物化学工作者的兴趣，目前2,4,5-多取代咪唑类化合物的合成方法主要以过度金属、lewis酸或者是碱催化构建咪唑环骨架为主，但是简单、快捷、高效地合成多取代咪唑类化合物的文献报道比较局限。
发明内容
[0003] 本发明的目的是提供一种2,4,5-多取代咪唑类化合物，其结构式为：
[0004]
[0005] 其中：R1为吸电子和给电子取代的苯基或者呋喃，R2为酯基，Ar为对位甲基取代和无取代的苯基。
[0006] 本发明提供的2,4,5-多取代咪唑类化合物选自以下任意一种：
[0007] 5-(4-乙氧基苯基)-2-(4-甲基苯基)-1H-咪唑4-甲酸乙酯（实施例1），[0008] 5-(4-甲基苯基)-2-(4-甲基苯基)-1H-咪唑4-甲酸乙酯（实施例2），[0009] 5-(4-溴苯基)-2-(4-甲基苯基)-1H-咪唑4-甲酸乙酯（实施例3），
[0010] 5-(4-甲基苯基)-2-苯基-1H-咪唑4-甲酸乙酯（实施例4），
[0011] 5-(3-甲氧基苯基)-2-苯基-1H-咪唑4-甲酸乙酯（实施例5），
[0012] 5-(4-氯苯基)-2-苯基-1H-咪唑4-甲酸乙酯（实施例6），
[0013] 5-(2-呋喃基)-2-苯基-1H-咪唑4-甲酸乙酯（实施例7），
[0014] 5-(2-呋喃基)-2-(4-甲基苯基)-1H-咪唑4-甲酸乙酯（实施例8）。
[0015] 本发明的另一个目的是提供上述2,4,5-多取代咪唑类化合物的制备方法，通过以下步骤实现：
[0016] （1）将烯烃叠氮类化合物、取代的肼基甲酸酯在有机溶剂中于130oC反应，反应时间为8-10个小时，烯烃叠氮类化合物与取代的肼基甲酸酯的摩尔比为1:1.1。
[0017] 所述的烯烃叠氮类化合物的结构式为：
[0018] 所述的取代的肼基甲酸酯结构式为：
[0019] 其中R3为甲基取代的芳基(-CH2Ar)或者是苄基，LG为叔丁氧基；
[0020] （2）将步骤（1）所得到的反应液浓缩后，用水和乙酸乙酯萃取，所得到的有机相经干燥浓缩后得到残留物，将残留物进行硅胶柱层析，得到2,4,5-多取代咪唑类化合物；
[0021] 反应式为：
[0022]
[0023] R1为吸电子和给电子取代的苯基或者呋喃，R2为酯基，Ar为对位甲基取代和无取代的苯基。
[0024] 本发明所述的有机溶剂为乙腈、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺或甲苯。
[0025] 本发明的再一个目的是提供所述化合物在制备治疗肿瘤药物中的应用。
[0026] 发明人通过将烯烃叠氮类化合物与取代肼基甲酸酯溶解于乙腈中在130度条件下反应8个小时，得到结构新颖的2,4,5-多取代咪唑类化合物（如式1所示）。本合成方法收率高，后处理方便，无需使用任何添加剂或者金属催化剂，所用的反应原料易得，为高效合成2,4,5-多取代咪唑类化合物提供了一种简单易行的方法。此外，本发明的所述的2,4,5-多取代咪唑类化合物未见文献报道，其所述的合成方法也未见文献报道，制备所得的2,4,5-多取代咪唑类化合物具有一定的体外抑制肿瘤细胞活性，可作为抗肿瘤先导化合物。
[0027] 本发明化合物的制备方法具有以下特点：（1）本发明无需借助任何添加剂或者金属催化剂；（2）反应收率高，大部分产物的分离收率在75%以上；（3）反应原料简便易得，多种底物结构均可耐受该反应条件，适用范围广。
具体实施方式
[0028] 下面将通过实施例对本发明作进一步说明。
[0029] 实施例1 5-(4-乙氧基苯基)-2-(4-甲基苯基)-1H-咪唑4-甲酸乙酯
[0030]
[0031] 将(Z)-2-叠氮-3-(4-乙氧基苯基)丙烯酸乙酯(1 mmol), 2-(4-甲基苄基)肼-1-叔丁基甲酯(1.1 mmol)加入耐高压高温的玻璃封管中，后加入2.0 mL的无水乙腈，加料完毕后，在130oC油浴中反应，TLC检测反应（乙酸乙酯：石油醚=1:3），8个小时后反应结束。反应液真空浓缩，浓缩液用乙酸乙酯萃取（20 mL× 3），有机相合并后用水洗2次，饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到残留物，进行柱层析分离（洗脱液为乙酸乙酯：石油醚=1:3），得到白色固体，收率为87%。
[0032] White solid, m.p. 148.3-149.2oC,1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.38-4.29 (m, 2H), 4.16-4.01 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.43 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.32 (t, J = 7.0 Hz, 3H).HRMS (ESI): m/z calcd for (C21H22N2O3+H) +: 351.1703; found:
351.1709。
351.1709。
[0033] 实施例2 5-(4-甲基苯基)-2-(4-甲基苯基)-1H-咪唑4-甲酸乙酯
[0034]
[0035] 合成步骤同实施例1，只是将(Z)-2-叠氮-3-(4-乙氧基苯基)丙烯酸乙酯换成(Z)-2-叠氮-3-(4-甲基苯基)丙烯酸乙酯，得到白色固体，收率为89%。
[0036] White solid, m.p. 229.1-229.8oC, 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.97 (s, 1H), 7.85-7.84 (m, 3H), 7.28-7.24 (m, 5H), 4.35 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.34 (t,
13
J = 7.0 Hz, 3H). C NMR (125 MHz, DMSO) δ 161.2, 147.6, 140.2, 138.7, 129.8,
129.4, 128.7, 126.1, 61.1, 21.6, 21.5, 14.4. HRMS (ESI): m/z calcd for (C20H20N2O2+H) +: 321.1598; found: 321.1607。
13
J = 7.0 Hz, 3H). C NMR (125 MHz, DMSO) δ 161.2, 147.6, 140.2, 138.7, 129.8,
129.4, 128.7, 126.1, 61.1, 21.6, 21.5, 14.4. HRMS (ESI): m/z calcd for (C20H20N2O2+H) +: 321.1598; found: 321.1607。
[0037] 实施例3 5-(4-溴苯基)-2-(4-甲基苯基)-1H-咪唑4-甲酸乙酯
[0038]
[0039] 合成步骤同实施例1，只是将(Z)-2-叠氮-3-(4-乙氧基苯基)丙烯酸乙酯换成(Z)-2-叠氮-3-(4-溴苯基)丙烯酸乙酯，得到浅黄色固体，收率为85%。
[0040] Light yellow solid, m.p. 181.9-182.8oC, 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.09 (s, 1H), 7.88-7.84 (m, 4H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.35 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7.0 Hz, 3H).13C NMR (125 MHz, DMSO) δ 160.4, 148.2, 147.1, 140.5, 131.2, 131.1, 129.9, 126.1,
126.0, 122.9, 61.3, 21.6, 14.4. HRMS (ESI): m/z calcd for (C19H17BrN2O2+H) +:
385.0546; found: 385.0553。
126.0, 122.9, 61.3, 21.6, 14.4. HRMS (ESI): m/z calcd for (C19H17BrN2O2+H) +:
385.0546; found: 385.0553。
[0041] 实施例4 5-(4-甲基苯基)-2-苯基-1H-咪唑4-甲酸乙酯
[0042]
[0043] 合成步骤同实施例2，只是将2-(4-甲基苄基)肼-1-叔丁基甲酯换成2-苄基肼-1-叔丁基甲酯，得到白色固体，收率为90%。
[0044] White solid, m.p. 229.2-230.4oC, 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.12 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.50-7.46 (m, 2H), 7.43-7.40 (m, 1H),
7.25 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.23 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.24 (t, J = 7.0 Hz, 3H).13C NMR (125 MHz, DMSO) δ 161.7, 146.9, 137.6, 129.9, 129.3,
128.9, 128.7, 128.3, 125.9, 59.7, 20.9, 14.2.HRMS (ESI): m/z calcd for (C19H18N2O2+H) +:307.1441; found: 307.1447。
7.25 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.23 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.24 (t, J = 7.0 Hz, 3H).13C NMR (125 MHz, DMSO) δ 161.7, 146.9, 137.6, 129.9, 129.3,
128.9, 128.7, 128.3, 125.9, 59.7, 20.9, 14.2.HRMS (ESI): m/z calcd for (C19H18N2O2+H) +:307.1441; found: 307.1447。
[0045] 实施例5 5-(3-甲氧基苯基)-2-苯基-1H-咪唑4-甲酸乙酯
[0046]
[0047] 合成步骤同实施例4，只是将(Z)-2-叠氮-3-(4-甲基苯基)丙烯酸乙酯换成(Z)-2-叠氮-3-(3-甲氧基苯基)丙烯酸乙酯，得到白色固体，收率为80%。
[0048] White solid, m.p. 127.4-129.1oC,1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.60 (s, 1H), 7.96 (m, 2H), 7.59-7.38 (m, 5H), 7.30 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J =
7.0 Hz, 1H), 4.31 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.37-1.23 (m, 3H).HRMS (ESI): m/z calcd for (C19H18N2O3+H) +:323.1390; found: 323.1394。
7.0 Hz, 1H), 4.31 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.37-1.23 (m, 3H).HRMS (ESI): m/z calcd for (C19H18N2O3+H) +:323.1390; found: 323.1394。
[0049] 实施例6 5-(4-氯苯基)-2-苯基-1H-咪唑4-甲酸乙酯
[0050]
[0051] 合成步骤同实施例4，只是将(Z)-2-叠氮-3-(4-甲基苯基)丙烯酸乙酯换成(Z)-2-叠氮-3-(4-氯苯基)丙烯酸乙酯，得到黄色固体，收率为84%。
[0052] Yellow solid, m.p.: 209.6-210.1 oC1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.16 (s, 1H), 8.01-7.93 (m, 3H), 7.53-7.46 (m, 3H), 7.44-7.40 (m, 2H), 4.39 (q, J =
7.0 Hz, 2H), 1.38 (t, J = 7.0 Hz, 3H).13C NMR (125 MHz, DMSO) δ 159.7, 134.6,
130.9, 130.2, 129.2, 128.9, 128.2, 128.3, 126.1, 61.4, 14.4. HRMS (ESI): m/z calcd for (C18H15ClN2O3+H) +:327.0895; found: 327.0899。
7.0 Hz, 2H), 1.38 (t, J = 7.0 Hz, 3H).13C NMR (125 MHz, DMSO) δ 159.7, 134.6,
130.9, 130.2, 129.2, 128.9, 128.2, 128.3, 126.1, 61.4, 14.4. HRMS (ESI): m/z calcd for (C18H15ClN2O3+H) +:327.0895; found: 327.0899。
[0053] 实施例7 5-(2-呋喃基)-2-苯基-1H-咪唑4-甲酸乙酯
[0054]
[0055] 合成步骤同实施例4，只是将(Z)-2-叠氮-3-(4-甲基苯基)丙烯酸乙酯换成(Z)-2-叠氮-3-(2-呋喃基)丙烯酸乙酯，得到棕色固体，收率为75%。
[0056] Brown solid, m.p.: 222.6-223.7 oC.1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.97 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.52-7.41 (m, 4H), 6.56 (dd, J = 3.5, 2.0 Hz, 1H), 4.45 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.45 (t, J = 7.0 Hz, 3H).13C NMR (125 MHz, DMSO) δ 142.9, 130.1, 129.1, 128.8, 126.2, 112.6, 112.3, 61.2, 14.6. HRMS (ESI): m/z calcd for (C16H14N2O3+H) +:283.1077; found: 283.1081。
[0057] 实施例8 5-(2-呋喃基)-2-(4-甲基苯基)-1H-咪唑4-甲酸乙酯
[0058]
[0059] 合成步骤同实施例7，只是将2-苄基肼-1-叔丁基甲酯换成2-(4-甲基苄基)肼-1-叔丁基甲酯，得到棕色固体，收率为76%。
[0060] Brown solid, m.p.: 229.2-230.4 oC.1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.26 (s, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.24 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 6.54 (s, 1H), 4.42 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H).HRMS (ESI): m/z calcd for (C17H16N2O3+H) +:297.1234; found: 297.1243。
[0061] 实施例9 抗肿瘤活性实验
[0062] 以A431（人表皮癌细胞）为测试细胞株，采用MTT法对合成化合物进行体外抗肿瘤细胞活性评价，将待测化合物配成一定的浓度与A431细胞株共孵育72个小时，测定其对癌细胞的抑制率，见表1.
[0063] 检测方法具体如下：
[0064] 1.收集对数生长期的A431细胞，调节细胞悬液浓度为3500个/孔；
[0065] 2.加入待测化合物使其达到每孔的终浓度为20 μmmol/L；
[0066] 3.在37 oC, 5% CO2条件下孵育72个小时；
[0067] 4.每孔加入20μL的MTT溶液，继续培养4个小时；
[0068] 5.除去上清液，每孔加入150μL的DMSO，混合5分钟，在酶标仪570nm波长下检测其吸光度值；
[0069] 6.抑制率的计算公式为：细胞抑制率=1-（加药组OD/对照组OD）。
[0070] 。