7-[1-(烷氧羰基)-烷基]-5-氧代-1,2,3,5-四氢中氮茚-8-羧酸酯类化合物的合成方法

摘要

本发明属于有机化学领域，具体涉及一种7-[1-(烷氧基羰基)-烷基]-5-氧代-1,2,3,5-四氢中氮茚-8-羧酸酯类化合物的合成方法。此方法系 7-烷氧基羰基甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢中氮茚-8-羧酸酯类化合物 (II) 与C-烷基化试剂在无机碱存在下加入相转移催化剂或者不加相转移催化剂进行C-烷基化反应制得7-[1-(烷氧基羰基)-烷基]-5-氧代-1,2,3,5-四氢中氮茚-8-羧酸酯类化合物 (I)。这些化合物可以用来合成喜树碱类抗肿瘤原料药。本发明条件温和，操作简便，环境友好，对生产设备无特殊要求，适合于大规模制备。

权利要求

1.一种化合物 (I)的制备方法，

式中，R1, R2为相同的或者不同的C1-5直链或支链烷基、C1-5烷氧基甲基、C3-5环烷基甲基、苄基或取代苄基、C1-5烷硫基甲基；其特征在于：

7-烷氧基羰基甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢中氮茚-8-羧酸酯类化合物 (II) 与C-烷基化试剂在无机碱存在下加入相转移催化剂，进行C-烷基化反应，制得化合物 (I)；

式中，R1为C1-5直链或支链烷基、C1-5烷氧基甲基、C3-5环烷基甲基、苄基或取代苄基、C1-5烷硫基甲基；

具体制备条件如下：

（1）所使用的C-烷基化试剂为如下式所示碳酸烷基酯类 (A):式中，R2为C1-5直链或支链烷基、C1-5烷氧基甲基、C3-5环烷基甲基、苄基或取代苄基、C1-5烷硫基甲基；

（2）所使用的无机碱为无水碱金属碳酸盐、无水重碳酸盐之一种；

（3）所使用的相转移催化剂为如下式所示季铵盐类 (B) 或聚乙二醇类 (C) ：式中，R3, R4,R6为C1-12相同烷基或不同烷基，R5为C1-8烷氧或苄基：Y为Cl, Br；

 (C): HO(CH2CH2O)nH ，平均分子量 400-1500；

（4）化合物 (II)、C-烷基化试剂和无机碱的摩尔比为1: （1 10）:（0.5 2）；

~ ~

（5）化合物 (II)与相转移催化剂的重量比为1: 0.01-0.1；

（6）反应温度为160 180 ℃，反应时间为8 10h。

~ ~

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所使用的无机碱为无水碳酸钾。

3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所使用的相转移催化剂为聚乙二醇，分子量为600。

4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：化合物 (II) 与相转移催化剂的重量比为1:（ 0.03-0.06）。

说明书

7-[1-(烷氧羰基)-烷基]-5-氧代-1,2,3,5-四氢中氮茚-8-羧

酸酯类化合物的合成方法

技术领域

[0001] 本发明属于有机化学技术领域，具体涉及一种7-[1-(烷氧羰基)-烷基]-5-氧代-1,2,3,5-四氢中氮茚-8-羧酸酯类化合物的合成方法。

背景技术

[0002] 7-[1-(烷氧基羰基)-烷基]-5-氧代-1,2,3,5-四氢中氮茚-8-羧酸酯类化合物 (I) 是不对称全合成喜树碱类抗肿瘤原料药如伊立替康 (Irinotecan)、拓扑替康 (Topotecan)、贝洛替康 (Belotecan)、10-羟基喜树碱 (10-Hydroxycamptothecin)及其类似物的重要中间体。

[0003]

[0004] 美国专利US5391745描述了用烷基碘作为烷基化试剂，将 7-烷氧基羰基甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢中氮茚-8-羧酸酯类化合物 (II) 在有机碱的作用下有机溶剂中进行C-烷基化反应制备7-[1-(烷氧羰基)-烷基]-5-氧代-1,2,3,5-四氢中氮茚-8-羧酸酯类化合物 (I) 的工艺方法，但该工艺所使用的烷基化试剂烷基碘，价格昂贵，且毒性较大，对生产劳动保护损害极大，环境污染极为严重。特别是使用该烷基化试剂易形成一定量的双烷基化副产物，而且该副产物无法与所需要产物进行有效分离纯化，以致造成喜树碱类原料药无法达到药品质量要求。

发明内容

[0005] 本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种高选择性的无溶剂的7-[1-(烷氧基羰基)-烷基]-5-氧代-1,2,3,5-四氢中氮茚-8-羧酸酯类化合物 (I) 的合成方法。

[0006] 本发明提出的化合物 (I) 的合成方法，是将7-烷氧基羰基甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢中氮茚-8-羧酸酯类化合物 (II) 与C-烷基化试剂在无机碱中加入相转移催化剂或者不加相转移催化剂进行乙基化反应,即得7-[1-(烷氧羰基)-烷基]-5-氧代-1,2,3,5-四氢中氮茚-8-羧酸酯类化合物 (I) 。产品纯度大于99%, 无任何双乙基化副产物的存在，足以使化学全合成的喜树碱类原料药质量符合各项标准。其合成路线如下所示：

[0007]

[0008] 式中R1, R2为相同的或者不同的C1-5直链或支链烷基、C1-5烷氧基甲基、C3-5环烷基甲基、苄基或取代苄基、C1-5烷硫基甲基。

[0009] 具体制备条件如下：

[0010] (1) 所使用的C-烷基化试剂为如下式所示碳酸烷基酯类 (A):

[0011]

[0012] 式中R2为C1-5直链或支链烷基、C1-5烷氧基甲基、C3-5环烷基甲基、苄基或取代苄基、C1-5烷硫基甲基；

[0013] (2) 所使用的无机碱为无水碱金属碳酸盐、无水重碳酸盐之一种；

[0014] (3) 所使用的相转移催化剂为如下式所示季铵盐类 (B) 或聚乙二醇类 (C) ：

[0015]

[0016] 式中R3, R4,R6为C1-12相同烷基或不同烷基，R5为C1-8烷氧或苄基：Y为Cl, Br；

[0017] (C): HO(CH2CH2O)nH，平均分子量 400-1500；

[0018] (4) 化合物 (II)、C-烷基化试剂和无机碱的摩尔比为1: （1 30）: （0.1 5）；~ ~

[0019] (5) 化合物 (II)与相转移催化剂的重量比为1: （0.01-0.1）；

[0020] (6) 反应温度为 140 250℃，反应时间为1 24h。~ ~

[0021] 在本发明中，化合物 (II)、C-烷基化试剂和无机碱的摩尔比为1: (1 30): (0.1~ ~5)的任意比例反应可顺利进行。化合物 (II)与相转移催化剂的重量比为1: (0.01-0.1)任意比例，即可使C-烷基化反应高选择性的完成，没有任何双烷基副产物的形成。无机碱可以是无水碱金属碳酸盐，如无水碳酸钾、无水碳酸钠、无水碳酸铯等任何一种，或者是无水重碳酸盐，如碳酸氢钾、碳酸氢钠等等任何一种，均可促使该反应顺利进行，这些无机碱来源广泛，价廉易得。相转移催化剂为季铵盐类如三乙基氯化苄铵、三乙基氯化铵、四丁基溴化铵等和不同分子量聚乙二醇对该C-烷基化反应均是有效的催化剂。反应温度控制在 140~
250℃范围，合适的反应时间为1 24小时；
~

[0022] 本发明的C-烷基化反应最佳条件为：所使用的无机碱为无水碳酸钾；化合物 (II)、C-烷基化试剂和无机碱的摩尔比为 1:（1 10）:（0.5 2）；化合物 (II) 与相转移催化~ ~剂的重量比为1:（0.03-0.06）；反应温度为 160 180℃，反应时间为 8 10 h；
~ ~

[0023] 本发明工艺反应条件温和、操作简便、环境友好、成本低廉、产品质佳且对生产设备无特殊要求，具有工业化生产价值。

具体实施方式

[0024] 下面通过实施例进一步具体描述本发明，但不限于此。

[0025] 实施例1：7-[1-(甲氧基羰基)-丙基]-5-氧代-1,2,3,5-四氢中氮茚-8-羧酸甲酯 (I) 的制备

[0026] 将7-甲氧基羰基甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢中氮茚-8-羧酸甲酯 (II) (26.5 g，0.1 mol)，碳酸二乙酯 (177g，1.5 mol) 和无水碳酸钾 (2.76 g，0.02 mol) 置于耐压反应器中，在140℃搅拌16小时，反应毕，冷却至室温，过滤，减压回收过量的碳酸二乙酯后，冷却至室温，析出固体，用乙酸乙酯重结晶，活性炭脱色，得类白色粉末 (I) 23.4 g，收率
80%，化学纯度99.1% (HPLC)。

[0027] 实施例2：7-[1-(甲氧基羰基)-丙基]-5-氧代-1,2,3,5-四氢中氮茚-8-羧酸甲酯 (I) 的制备

[0028] 将7-甲氧基羰基甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢中氮茚-8-羧酸甲酯 (II) (26.5 g，0.1 mol)，碳酸二乙酯 (70.8 g，0.6 mol)、无水碳酸钾 (20.7 g，0.15 mol)和聚乙二醇-
600 (1.3 g) 置于耐压反应器中，在170℃搅拌9小时，反应毕，冷却至室温，过滤，减压回收过量的碳酸二乙酯后，冷却至室温，析出固体，用乙酸乙酯重结晶，活性炭脱色，得类白色粉末 (I) 26.9g，收率92%，化学纯度99.8% (HPLC)。

[0029] 实施例3：7-[1-(甲氧基羰基)-丙基]-5-氧代-1,2,3,5-四氢中氮茚-8-羧酸甲酯 (I) 的制备

[0030] 将7-甲氧基羰基甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢中氮茚-8-羧酸甲酯 (II) (26.5 g，0.1 mol)，碳酸二乙酯 (153.4 g，1.3 mol)、无水碳酸钠 (2.1 g，0.02 mol)和聚乙二醇-
800 (1.3 g) 置于耐压反应器中，在160℃搅拌17小时，反应毕，冷却至室温，过滤，减压回收过量的碳酸二乙酯后，冷却至室温，析出固体，用乙酸乙酯重结晶，活性炭脱色，得类白色粉末 (I) 26.1 g，收率89%，化学纯度99.3% (HPLC)。

[0031] 实施例4：7-[1-(乙氧基羰基)-丙基]-5-氧代-1,2,3,5-四氢中氮茚-8-羧酸乙酯 (I) 的制备

[0032] 将7-乙氧基羰基甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢中氮茚-8-羧酸乙酯 (II) (29.3 g，0.1 mol)，碳酸二乙酯 (153.4g，1.3 mol)、无水碳酸钾 (2.76 g，0.02mol)和聚乙二醇-
600 (1.5 g) 置于耐压反应器中，在150℃搅拌14小时，反应毕，冷却至室温，过滤，减压回收过量的碳酸二乙酯后，冷却至室温，析出固体，用乙酸乙酯重结晶，活性炭脱色，得类白色粉末 (I) 28.2g，收率88%，化学纯度99.5% (HPLC)。

[0033] 实施例5：7-[1-(乙氧基羰基)-丙基]-5-氧代-1,2,3,5-四氢中氮茚-8-羧酸乙酯 (I) 的制备

[0034] 将7-乙氧基羰基甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢中氮茚-8-羧酸乙酯 (II) (29.3g，0.1 mol)，碳酸二乙酯 (177 g，1.5 mol)、无水碳酸钾 (2.76 g，0.02 mol)和三乙基氯化苄铵 (1.5 g) 置于耐压反应器中，在140℃搅拌16小时，反应毕，冷却至室温，过滤，减压回收过量的碳酸二乙酯后，冷却至室温，析出固体，用乙酸乙酯重结晶，活性炭脱色，得类白色粉末 (I) 26.3 g，收率82%，化学纯度99.3% (HPLC)。

[0035] 实施例6：7-[1-(乙氧基羰基)-丙基]-5-氧代-1,2,3,5-四氢中氮茚-8-羧酸乙酯 (I) 的制备

[0036] 将7-乙氧基羰基甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢中氮茚-8-羧酸乙酯 (II) (29.3 g，0.1 mol)，碳酸二乙酯 (70.8 g，0.6 mol)、无水碳酸钾 (20.7 g，0.15 mol)和聚乙二醇-
600 (1.5 g) 置于耐压反应器中，在175℃搅拌9小时，反应毕，冷却至室温，过滤，减压回收过量的碳酸二乙酯后，冷却至室温，析出固体，用乙酸乙酯重结晶，活性炭脱色，得类白色粉末 (I) 29.9 g，收率93%，化学纯度99.9% (HPLC)。

[0037] 实施例7：7-[1-(乙氧基羰基)-苄乙基]-5-氧代-1,2,3,5-四氢中氮茚-8-羧酸乙酯 的制备

[0038] 将7-乙氧基羰基甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢中氮茚-8-羧酸乙酯 (II) (29.3g，0.1 mol)，碳酸二苄酯 (290.4 g，1.2 mol)、无水碳酸钾 (4.14 g，0.03 mol) 和聚乙二醇-600 (1.5 g) 置于耐压反应器中，在150℃搅拌15小时，反应毕，冷却至室温，过滤，减压回收过量的碳酸二苄酯后，冷却至室温，析出固体，用乙酸乙酯重结晶，活性炭脱色，得类白色粉末 (I) 30.3 g，收率78%，化学纯度99.5% (HPLC)。

[0039] 实施例8：7-[1-(乙氧基羰基)-苄乙基]-5-氧代-1,2,3,5-四氢中氮茚-8-羧酸乙酯 的制备

[0040] 将7-乙氧基羰基甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢中氮茚-8-羧酸乙酯 (II) (29.3g，0.1 mol)，碳酸二苄酯 (145.2 g，0.6 mol)、无水碳酸钾 (20.7 g，0.15 mol)和三乙基氯化苄铵 (1.5 g) 置于耐压反应器中，在180℃搅拌10小时，反应毕，冷却至室温，过滤，减压回收过量的碳酸二苄酯后，冷却至室温，析出固体，用乙酸乙酯重结晶，活性炭脱色，得类白色粉末 (I) 34.5 g，收率90%，化学纯度99.6% (HPLC)。

[0041] 实施例9：7-[1-(乙氧基羰基)-甲硫基乙基]-5-氧代-1,2,3,5-四氢中氮茚-8-羧酸乙酯 (I)的制备

[0042] 将7-乙氧基羰基甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢中氮茚-8-羧酸乙酯 (II) (29.3 g，0.1 mol)，碳酸二甲硫甲酯 (109.2 g，0.6 mol)、无水碳酸钾 (20.7 g，0.15 mol)和聚乙二醇-600 (1.3 g) 置于耐压反应器中，在180℃搅拌10小时，反应毕，冷却至室温，过滤，减压回收过量的碳酸二甲硫甲酯后，冷却至室温，析出固体，用乙酸乙酯重结晶，活性炭脱色，得类白色粉末 (I) 31.7 g，收率90%，化学纯度99.8% (HPLC)。

[0043] 实施例10：7-[1-(乙氧基羰基)-甲硫基乙基]-5-氧代-1,2,3,5-四氢中氮茚-8-羧酸乙酯 (I)的制备

[0044] 将7-乙氧基羰基甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢中氮茚-8-羧酸乙酯 (II) (29.3g，0.1 mol)，碳酸二甲硫甲酯 (218.4 g，1.2 mol)、无水碳酸钾 (20.7 g，0.15mol) 置于耐压反应器中，在180℃搅拌10小时，反应毕，冷却至室温，过滤，减压回收过量的碳酸二甲硫甲酯后，冷却至室温，析出固体，用乙酸乙酯重结晶，活性炭脱色，得类白色粉末 (I) 30.4 g，收率86%，化学纯度99.6% (HPLC)。