一种糖基噁二唑类化合物及其制备和应用转让专利
申请号 : CN201410158747.X
文献号 : CN105001282B
文献日 : 2017-10-20
发明人 : 郑辉 , 杜奎 , 曹先婷 , 徐骏 , 章鹏飞
申请人 : 杭州师范大学
摘要 :
本发明公开了一种糖基噁二唑类化合物及其制备和应用，所述糖基噁二唑类化合物的结构如式I所示。所述糖基噁二唑类化合物的制备方法包括：1式III所示的4‑吡喃葡萄糖苯甲酰肼和醛R1‑CHO在乙醇中回流反应，得到式IV所示的糖基酰腙类化合物；(2)式IV所示的糖基酰腙类化合物在乙酸酐中回流反应，得到式I所示的糖基噁二唑类化合物。本发明所述的糖基噁二唑类化合物具有良好的抗乳腺肿瘤活性，可用于制备抗乳腺肿瘤药物。
权利要求 :
1.一种糖基噁二唑类化合物，其结构如式I所示：式I中，R1选自下列之一：C3～C6的烷基、环己烷基、其中，R2～R6各自选自下列之一：氢、C1～C3的烷基、卤素、甲氧基。
2.如权利要求1所述的糖基噁二唑类化合物，其特征在于：R2、R3、R5、R6均为H，R4选自下列之一：氢、卤素、甲氧基。
3.如权利要求2所述的糖基噁二唑类化合物，其特征在于所述的糖基噁二唑类化合物为下列之一：
4.一种如权利要求1所述的糖基噁二唑类化合物的制备方法，所述制备方法包括：(1)式III所示的4-吡喃葡萄糖苯甲酰肼和醛R1-CHO在乙醇中回流反应，得到式IV所示的糖基酰腙类化合物；
(2)式IV所示的糖基酰腙类化合物在乙酸酐中回流反应，得到式I所示的糖基噁二唑类化合物；
其中R1的定义同权利要求1。
5.如权利要求1所述的糖基噁二唑类化合物在制备抗乳腺肿瘤药物中的应用。
说明书 :
一种糖基噁二唑类化合物及其制备和应用
(一)技术领域
[0001] 本发明涉及一种糖基噁二唑类化合物及其制备方法和应用，尤其是在制备抗乳腺肿瘤药物中的应用。(二)背景技术
[0002] 癌症一直是困扰着当今医学界的难题，每年因恶性肿瘤导致死亡的人数几乎占到了癌症死亡人数的15％。寻找具有较好抗肿瘤作用的药物已经逐渐成为当下热门的研究领域。噁二唑类化合物因其表现出的十分重要的生理活性，尤其是较好的抗肿瘤活性，而广泛用于医药领域。近年来，有关经过糖基修饰后可明显提高化合物的水溶性和生物活性的报道越来越多。因此，糖基噁二唑类化合物的抗肿瘤活性研究具有重要意义。本发明即是在此背景下，对合成的糖基噁二唑类新化合物的抗肿瘤活性进行了研究。(三)发明内容
[0003] 本发明的目的是提供一种具有较好抗乳腺肿瘤活性的糖基噁二唑类化合物及其制备方法和应用。
[0004] 为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：
[0005] 本发明提供了一种糖基噁二唑类化合物，其结构如式I所示：
[0006]
[0007] 式I中，R1选自下列之一：C3～C6的烷基、环己烷基、
[0008] 其中，R2～R6各自选自下列之一：氢、C1～C3的烷基、卤素、甲氧基。
[0009] 进一步，R2、R3、R5、R6均为H，R4选自下列之一：氢、卤素、甲氧基。
[0010] 再进一步，所述的糖基噁二唑类化合物为下列之一：
[0011]
[0012] 本发明还提供了一种式I所示的糖基噁二唑类化合物的制备方法，所述制备方法包括：
[0013] (1)式III所示的4-吡喃葡萄糖苯甲酰肼和醛R1-CHO在乙醇中回流反应，得到式IV所示的糖基酰腙类化合物；
[0014] (2)式IV所示的糖基酰腙类化合物在乙酸酐中回流反应，得到式I所示的糖基噁二唑类化合物；
[0015]
[0016] 其中R1的定义同上。
[0017] 本发明所述的糖基噁二唑类化合物具有较好的抗乳腺肿瘤(尤其是抗乳腺癌)活性，可用于制备抗乳腺肿瘤药物。
[0018] 与现有技术相比，本发明的有益效果在于：本发明提供了一种具有较好的抗乳腺肿瘤活性的糖基噁二唑类化合物。(四)具体实施方式
[0019] 下面以具体实施例对本发明的技术方案做进一步说明，但本发明的保护范围不限于此：
[0020] 实施例1：
[0021]
[0022] 1.将式III所示的4-吡喃葡萄糖苯甲酰肼314mg和正戊醛86mg溶于15mL乙醇中，回流3小时。过滤得到式IV 345mg。将得到的式IV 345mg溶于10mL乙酸酐中，回流6小时，将反应液倒入冰水中，过滤得到式I-1化合物206mg，产率为54.3％。Solid；M.p.155-157℃；IR(KBr,cm-1)vmax3383,2927,1649,1607,1581,1506,1369,1291,1243,1179,1077,1049,1028；MS(ESI):m/z(％)549.2066[M+H]+；1H NMR(500MHz,CDCl3):δ＝8.00(d,J＝8.4Hz,2H,ArH),
7.11(d,J＝8.6Hz,2H,ArH),5.35–5.33(m,2H,GH),5.22–5.20(m,2H,GH),4.34-4.30(m,1H,GH),4.21-4.19(m,1H,GH),3.96-3.93(m,1H,GH),2.95-2.92(m,2H),2.09(dd,J＝12.6,
6.4Hz,12H),1.86–1.83(m,2H),1.50-1.46(m,2H),0.99(t,J＝7.3Hz,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3):δ＝170.60,170.28,169.46,169.34,166.92,164.17,159.00,128.54,119.11,
117.07,98.33,72.56,72.22,70.99,68.09,61.89,28.65,25.19,22.22,20.74(dd,J＝
8.8Hz,4.9Hz),13.67.
7.11(d,J＝8.6Hz,2H,ArH),5.35–5.33(m,2H,GH),5.22–5.20(m,2H,GH),4.34-4.30(m,1H,GH),4.21-4.19(m,1H,GH),3.96-3.93(m,1H,GH),2.95-2.92(m,2H),2.09(dd,J＝12.6,
6.4Hz,12H),1.86–1.83(m,2H),1.50-1.46(m,2H),0.99(t,J＝7.3Hz,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3):δ＝170.60,170.28,169.46,169.34,166.92,164.17,159.00,128.54,119.11,
117.07,98.33,72.56,72.22,70.99,68.09,61.89,28.65,25.19,22.22,20.74(dd,J＝
8.8Hz,4.9Hz),13.67.
[0023] 2.抑制率数据测定
[0024] 铺板为乳腺癌细胞株MD-231，共96孔板，8000个/孔，加药，稀释药物浓度为10-4mol/L。孵育24h后MTT法测定490nm处吸光度。对乳腺癌细胞MD-231抑制率按下式进行计算：抑制率％＝1-各给药组/空白对照。实验组OD值为0.2312，空白组OD值为0.2947，对乳腺癌细胞株MD-231的抑制率为21.52％。
[0025] 3.IC50值测定
[0026] 铺板为乳腺癌细胞株MD-231，共96孔板，8000个/孔，加药，分别将给药浓度稀释至10-5mol/L、10-6mol/L、10-7mol/L、10-8mol/L。各类药物孵育24h后MTT法测定490nm处吸光度，计算出对乳腺癌细胞株MD-231的抑制率，并运用Bliss法计算化合物的IC50值为11.72μM。
[0027] 实施例2：
[0028]
[0029] 1.将正戊醛86mg换成112mg环己醛，其他条件与实施例1相同。得到化合物I-2 261mg,产率为64.1％。Solid；M.p.169-171℃；IR(KBr,cm-1)vmax2933,1748,1614,1499,
1368,1227,1035；MS(ESI):m/z(％)575.2213[M+H]+；1H NMR(500MHz,CDCl3):δ＝7.99(d,J＝8.8Hz,2H,ArH),7.10(d,J＝8.8Hz,2H,ArH),5.35-5.31(m,2H,GH),5.20(t,J＝8.3Hz,
2H,GH),4.32-4.29(m,1H,GH),4.22-4.19(m,1H,GH),3.96-3.92(m,1H,GH),3.01-2.97(m,
1H),2.10-2.06(m,12H,AcH),1.93–1.84(m,2H),1.82–1.63(m,4H),1.51–1.24(m,4H).13C NMR(126MHz,CDCl3):δ＝170.52,170.20,169.87,169.40,169.27,163.87,158.96,128.51,
119.33,117.10,98.42,72.60,72.26,71.08,68.18,61.92,35.28,30.21,25.60,25.42,
20.64(dd,J＝9.4,4.9Hz).
1368,1227,1035；MS(ESI):m/z(％)575.2213[M+H]+；1H NMR(500MHz,CDCl3):δ＝7.99(d,J＝8.8Hz,2H,ArH),7.10(d,J＝8.8Hz,2H,ArH),5.35-5.31(m,2H,GH),5.20(t,J＝8.3Hz,
2H,GH),4.32-4.29(m,1H,GH),4.22-4.19(m,1H,GH),3.96-3.92(m,1H,GH),3.01-2.97(m,
1H),2.10-2.06(m,12H,AcH),1.93–1.84(m,2H),1.82–1.63(m,4H),1.51–1.24(m,4H).13C NMR(126MHz,CDCl3):δ＝170.52,170.20,169.87,169.40,169.27,163.87,158.96,128.51,
119.33,117.10,98.42,72.60,72.26,71.08,68.18,61.92,35.28,30.21,25.60,25.42,
20.64(dd,J＝9.4,4.9Hz).
[0030] 2.抑制率数据测定
[0031] 把I-1换成I-2，其他条件与实施例1相同，实验组OD值为0.2605，空白组OD值为0.2947，对乳腺癌细胞株MD-231的抑制率为11.60％。
[0032] 3.IC50值测定
[0033] 把I-1换成I-2，其他与实施例1相同，对乳腺癌细胞株MD-231的IC50值为40.36μM。
[0034] 实施例3：
[0035]
[0036] 1.将正戊醛86mg换成106mg苯甲醛，其他条件与实施例1相同。得到化合物I-3 302mg,产率为75.1％。式I-3Solid；M.p.175-177℃；IR(KBr,cm-1)vmax2959,1755,1607,
1495,1360,1220,1033；MS(ESI):m/z(％)569.1745[M+H]+1H NMR(500MHz,CDCl3):δ＝
8.19–8.07(m,4H,ArH),7.62–7.51(m,3H,ArH),7.15(d,J＝8.8Hz,2H,ArH),5.42–5.30(m,
2H,GH),5.29–5.14(m,2H,GH),4.33(dd,J＝12.4,5.5Hz,1H,GH),4.22(dd,J＝12.3,2.3Hz,
1H,GH),3.98-3.95(m,1H,GH),2.13–2.06(m,12H,AcH).13C NMR(126MHz,CDCl3)：δ＝
170.53,170.21,169.40,169.28,164.47,164.08,159.21,131.73,129.10,128.71,126.91,
123.92,119.00,117.21,98.38,72.60,72.29,71.08,68.18,61.93,20.65(dd,J＝9.9,
4.9Hz).
1495,1360,1220,1033；MS(ESI):m/z(％)569.1745[M+H]+1H NMR(500MHz,CDCl3):δ＝
8.19–8.07(m,4H,ArH),7.62–7.51(m,3H,ArH),7.15(d,J＝8.8Hz,2H,ArH),5.42–5.30(m,
2H,GH),5.29–5.14(m,2H,GH),4.33(dd,J＝12.4,5.5Hz,1H,GH),4.22(dd,J＝12.3,2.3Hz,
1H,GH),3.98-3.95(m,1H,GH),2.13–2.06(m,12H,AcH).13C NMR(126MHz,CDCl3)：δ＝
170.53,170.21,169.40,169.28,164.47,164.08,159.21,131.73,129.10,128.71,126.91,
123.92,119.00,117.21,98.38,72.60,72.29,71.08,68.18,61.93,20.65(dd,J＝9.9,
4.9Hz).
[0037] 2.抑制率数据测定
[0038] 把I-1换成I-3，其他条件与实施例1相同，实验组OD值为0.2078，空白组OD值为0.2947，对乳腺癌细胞株MD-231的抑制率为29.49％。
[0039] 3.IC50值测定
[0040] 把I-1换成I-3，其他与实施例1相同，对乳腺癌细胞株MD-231的IC50值为5.97μM。
[0041] 实施例4：
[0042]
[0043] 1.将正戊醛86mg换成140mg对氯苯甲醛，其他条件与实施例1相同。得到化合物I-4 309mg,产率为71.0％。式I-4Solid；M.p.190-192℃；IR(KBr,cm-1)vmax2964,1755,1617,
1495,1370,1233,1035；MS(ESI):m/z(％)603.1363[M+H]+；1H NMR(500MHz,CDCl3):δ＝8.14(dd,J＝8.9,5.2Hz,2H,ArH),8.09(d,J＝8.9Hz,2H,ArH),7.24(t,J＝8.6Hz,2H,ArH),7.15(d,J＝8.9Hz,2H,ArH),5.39–5.30(m,2H,GH),5.25–5.16(m,2H,GH),4.35–4.27(m,1H,GH),
4.25–4.18(m,1H,GH),3.98-3.95(m,1H,GH),2.10-2.07(m,12H,AcH).13C NMR(126MHz,CDCl3):δ＝170.52,170.20,169.40,169.27,164.11,163.25,159.25,132.45,130.89,
129.17,128.72,120.24,118.83,117.22,116.54,116.37,98.34,72.58,72.28,71.07,
68.16,61.91,20.64(dd,J＝9.6,4.9Hz).
1495,1370,1233,1035；MS(ESI):m/z(％)603.1363[M+H]+；1H NMR(500MHz,CDCl3):δ＝8.14(dd,J＝8.9,5.2Hz,2H,ArH),8.09(d,J＝8.9Hz,2H,ArH),7.24(t,J＝8.6Hz,2H,ArH),7.15(d,J＝8.9Hz,2H,ArH),5.39–5.30(m,2H,GH),5.25–5.16(m,2H,GH),4.35–4.27(m,1H,GH),
4.25–4.18(m,1H,GH),3.98-3.95(m,1H,GH),2.10-2.07(m,12H,AcH).13C NMR(126MHz,CDCl3):δ＝170.52,170.20,169.40,169.27,164.11,163.25,159.25,132.45,130.89,
129.17,128.72,120.24,118.83,117.22,116.54,116.37,98.34,72.58,72.28,71.07,
68.16,61.91,20.64(dd,J＝9.6,4.9Hz).
[0044] 2.抑制率数据测定
[0045] 把I-1换成I-4，其他条件与实施例1相同，实验组OD值为0.1705,空白组OD值为0.2947，对乳腺癌细胞株MD-231的抑制率为42.14％。
[0046] 3.IC50值测定
[0047] 把I-1换成I-4，其他与实施例1相同，对乳腺癌细胞株MD-231的IC50值为0.89μM。
[0048] 实施例5：
[0049]
[0050] 1.将正戊醛86mg换成124mg对氟苯甲醛，其他条件与实施例1相同。得到化合物I-5 310mg,产率为74.0％。式I-5Solid；M.p.99-101℃；IR(KBr,cm-1)vmax2959,1756,1609,
1495,1416,1372,1230,1037；MS(ESI):m/z(％)587.1659[M+H]+；1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ＝8.09(d,J＝8.4Hz,2H,ArH),7.84(d,J＝8.7Hz,1H,ArH),7.54(d,J＝8.7Hz,1H,ArH),
7.47–7.40(m,1H,ArH),7.40–7.36(m,1H,ArH),7.15(d,J＝8.9Hz,1H,ArH),7.08–7.00(m,
1H,ArH),5.39–5.28(m,2H,GH),5.25–5.16(m,2H,GH),4.34-4.29(m,1H,GH),4.23-4.20(m,
1H,GH),3.99–3.94(m,1H,GH).2.11-2.07(m,12H,AcH)13C NMR(126MHz,CDCl3):δ＝
170.52,170.21,169.40,164.27,163.67,159.31,138.01,130.92,129.50,129.02,128.75,
128.16,122.39,118.75,117.23,98.34,72.58,72.30,71.07,68.16,61.92,20.65(dd,J＝
9.6,4.9Hz).
1495,1416,1372,1230,1037；MS(ESI):m/z(％)587.1659[M+H]+；1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ＝8.09(d,J＝8.4Hz,2H,ArH),7.84(d,J＝8.7Hz,1H,ArH),7.54(d,J＝8.7Hz,1H,ArH),
7.47–7.40(m,1H,ArH),7.40–7.36(m,1H,ArH),7.15(d,J＝8.9Hz,1H,ArH),7.08–7.00(m,
1H,ArH),5.39–5.28(m,2H,GH),5.25–5.16(m,2H,GH),4.34-4.29(m,1H,GH),4.23-4.20(m,
1H,GH),3.99–3.94(m,1H,GH).2.11-2.07(m,12H,AcH)13C NMR(126MHz,CDCl3):δ＝
170.52,170.21,169.40,164.27,163.67,159.31,138.01,130.92,129.50,129.02,128.75,
128.16,122.39,118.75,117.23,98.34,72.58,72.30,71.07,68.16,61.92,20.65(dd,J＝
9.6,4.9Hz).
[0051] 2.抑制率数据测定
[0052] 把I-1换成I-5，其他条件与实施例1相同，实验组OD值为0.1353,空白组OD值为0.2947，对乳腺癌细胞株MD-231的抑制率为54.10％。
[0053] 3.IC50值测定
[0054] 把I-1换成I-5，其他与实施例1相同，对乳腺癌细胞株MD-231的IC50值为0.26μM。
[0055] 实施例6：
[0056]
[0057] 1.将正戊醛86mg换成136mg对甲氧基苯甲醛，其他条件与实施例1相同。得到化合物I-6 442mg,产率为74.0％。式I-6Solid；M.p.215-218℃；IR(KBr,cm-1)vmax2962,1755,1607,1495,1370,1230,1035；MS(ESI):m/z(％)599.1859[M+H]+；1H NMR(500MHz,CDCl3):δ＝8.09(dd,J＝8.5,6.2Hz,4H,ArH),7.14(d,J＝8.7Hz,2H,ArH),7.05(d,J＝8.8Hz,2H,ArH),5.39–5.31(m,2H,GH),5.24–5.19(m,2H,GH),4.33(dd,J＝12.3,5.5Hz,1H,GH),4.22(dd,J＝12.2,1.8Hz,1H,GH),3.98-3.94(m,1H),3.91(s,3H,OCH3),2.11-2.07(m,12H,AcH)；13C NMR(126MHz,CDCl3):δ＝170.54,170.22,169.40,169.29,164.43,162.36,
159.07,132.01,129.14,128.68,128.59,119.19,117.18,116.68,116.43,114.54,114.33,
98.42,72.61,72.29,71.09,68.19,61.93,55.50,20.65(dd,J＝9.9,4.9Hz).
159.07,132.01,129.14,128.68,128.59,119.19,117.18,116.68,116.43,114.54,114.33,
98.42,72.61,72.29,71.09,68.19,61.93,55.50,20.65(dd,J＝9.9,4.9Hz).
[0058] 2.抑制率数据测定
[0059] 把I-1换成I-6，其他条件与实施例1相同，实验组OD值为0.2180,空白组OD值为0.2947，对乳腺癌细胞株MD-231的抑制率为26.02％。