白桦脂醇的衍生物

摘要

本发明涉及以具有按照下列式I：(I)的结构为特征的化合物，或其可药用盐。本发明的化合物可用于治疗或预防HIV。

权利要求

1.具有下列结构的化合物或其可药用盐在制备药物中的用途，这种药物用于治疗人的HIV感染∶。

2.具有下列结构的化合物在制备药物中的用途，这种药物用于治疗人的HIV感染∶。

3.具有下列结构的化合物的可药用盐在制备药物中的用途，这种药物用于治疗人的HIV感染∶。

4.具有下列结构的化合物以及至少一种药用赋形剂在制备药物中的用途，这种药物用于治疗人的HIV感染∶。

5.具有下列结构的化合物或其可药用盐以及至少一种药用赋形剂在制备药物中的用途，这种药物用于治疗人的HIV感染∶。

6.具有下列结构的化合物或其可药用盐在制备药物中的用途，这种药物用于治疗人的HIV感染∶。

7.具有下列结构的化合物在制备药物中的用途，这种药物用于治疗人的HIV感染∶。

8.具有下列结构的化合物的可药用盐在制备药物中的用途，这种药物用于治疗人的HIV感染∶。

9.包含具有下列结构的化合物以及至少一种药用赋形剂的药物组合物在制备药物中的用途，这种药物用于治疗人的HIV感染∶。

10.包含具有下列结构的化合物或其可药用盐以及至少一种药用赋形剂的药物组合物在制备药物中的用途，这种药物用于治疗人的HIV感染∶。

说明书

白桦脂醇的衍生物

[0001] 相关专利和专利申请的交叉引用

[0002] 本申请是PCT申请，要求2011年12月16日申请的美国临时专利申请No. 61/576,448的权益，本文以引证的方式引入其全部内容。
发明领域

[0003] 本发明涉及化合物、药物组合物和其使用方法，其用于：(i)在感染了HIV的患者中抑制HIV复制，或(ii)通过给予这种化合物来治疗感染了HIV的患者。

[0004] 发明背景

[0005] 1型人类免疫缺陷性病毒(HIV-1)导致获得性免疫缺陷疾病(AIDS)的传染。HIV病例的数量持续增加，目前，全世界超过两千五百万名个体因为该病毒而蒙受伤害。目前，用抗逆转录病毒药物来长期抑制病毒复制是治疗HIV-1感染的唯一方案。实际上，美国食物与药品管理局已经批准了二十五种药物，跨过六种不同抑制剂类别，这极大地提高了患者存活率和生活质量。

[0006] 然而，还需要其它疗法，这是由于不合乎需要的药物-药物相互作用、药物-食品相互作用、对治疗的非依存性以及酶靶向突变所造成的耐药性。

[0007] 目前，几乎所有的HIV阳性病人都是用抗逆转录病毒药物组合的治疗方案来治疗的，这种治疗方案被称为高效抗逆转录病毒疗法(“HAART”)。然而，HAART疗法通常很复杂，这是因为，为了避免快速出现耐药的HIV-1变体，通常每天必须给予患者不同药物的组合。尽管对患者存活率有积极影响，但还是会出现耐药性。多药耐受性HIV-1分离株的出现，具有严重的临床后果，并且必须采用被称为挽救治疗的新药方案来抑制。

[0008] 现行的指南推荐挽救治疗包括至少两种完全有效的药物，优选三种完全有效的药物。通常，一线治疗将三至四种靶向病毒酶逆转录酶和蛋白酶的药物进行联用。挽救治疗的一个方案是，给予机理类别相同的药物的不同组合，其中该类药物保持抗耐受性分离株的活性。

[0009] 然而，这种方法的方案通常受到限制，这是因为，耐受性突变经常对于相同类别的不同药物产生广泛的交叉抗药性。

[0010] 最近，随着融合抑制剂、进入抑制剂和整合酶抑制剂的发展，可以使用替代性治疗策略。然而，据报道，在实验室和病人中，对于所有三种新药类别已经出现了耐药性。因此，用抗逆转录病毒药物来持续成功地治疗HIV-1感染的病人，需要继续开发具有新靶向和作用机理的新的改良药物。

[0011] 目前，用抗逆转录病毒药物来长期抑制病毒复制是治疗HIV-1感染的唯一方案。迄今为止，许多批准的药物极大地提高了患者的存活率。然而，被称为高效抗逆转录病毒治疗(HAART)的治疗方案通常很复杂，这是因为，为了避免快速出现耐药的HIV-1变体，通常每天必须给予患者不同药物的组合。尽管HAART对患者存活率有积极影响，但还是会出现耐药性。

[0012] HIV Gag多蛋白前体(Pr55Gag)代表新的治疗靶向，其由四个蛋白结构域(基质(MA)、衣壳(CA)、核衣壳(NC)和p6)以及两种间隔肽(SP1和SP2)组成。虽然Gag多蛋白的裂解在感染性病毒颗粒产生的进程中起着重要作用，但迄今为止，还没有批准这种机理的抗逆转录病毒药物。

[0013] 在大多数细胞类型中，组装出现在质膜中，并且Gag的MA结构域介导膜结合。通过来自细胞的未成熟颗粒的芽殖完成组装。伴随着颗粒释放，病毒编码的PR将Gag裂解为四个成熟的蛋白结构域：MA、CA、NC和p6，以及两种间隔肽：SP1和SP2。Gag-Pol也被PR裂解，释放出病毒酶PR、RT和IN。Gag蛋白水解过程诱导颗粒内的形态重排，被称为成熟。成熟将未成熟的环形颗粒转化为成熟病毒体，该病毒体含有致密的锥形核，这种核由CA壳与NC以及病毒酶RT和IN的复合体组成，CA壳包围病毒RNA基因组。成熟能够产生感染新细胞的病毒，并且对颗粒感染性来说是绝对不可缺少的。

[0014] 贝韦立马(Bevirimat)(PA-457)是成熟抑制剂，其抑制Gag处理的最后一步：衣壳-SP1(p25)转化为衣壳，这是形成传染性病毒颗粒所必需的。贝韦立马(Bevirimat)具有抗ART耐受性和野生型HIV的活性，并且与所有类别的抗逆转录病毒协同作用。在达到≥20μg/mL的波谷水平和在Q369、V370或T371没有任何关键基线Gag多态性的病人中，贝韦立马(Bevirimat)平均降低HIV病毒载量1.3 log10/mL。然而，与在Q369、V370或T371没有Gag多态性的病人相比，在这些位点具有Gag多态性的贝韦立马(Bevirimat)使用者表现出显著更低的载量减少。

[0015] 成熟抑制剂的其它例子可以在以下文献中得到：PCT专利申请No. WO2011/100308，"Derivatives of Betulin"；PCT专利申请No. PCT/US2012/024288，"Novel Anti-HIV Compounds and Methods of Use Thereof；中国PCT申请No. PCT/CN2011/001302，"Carbonyl Derivatives of Betulin"；中国PCT申请No. PCT/CN2011/001303，"Methylene Derivatives of Betulin"；中国PCT申请Nos. PCT/CN2011/002105和PCT/CN2011/
002159，"Propenoate Derivatives of Betulin"。在现有技术中，成熟抑制剂在多态性覆盖范围方面还留有开放的缺口，由此，针对大量临床相关的gag序列的效能以及在长期持久性实验中稳定效果所需要的总效能(包括临床相关的蛋白调节的抗病毒活性)是非常重要的。迄今为止，还没有成熟抑制剂能够使这些性能达到最佳平衡。

[0016] 因此，在本领域，还需要发现有效平衡上述性能的、用于预防和/或治疗HIV感染的替代性化合物。

[0017] 本发明概述

[0018] 按照本发明的一个实施方案，提供了式I的化合物：

[0019]

[0020] 或其可药用盐，其中：

[0021] A是

[0022] L1和L2独立地选自键或[C(R6R6')]q；

[0023] Q在每个情况下独立地选自-CH2-或-C(=O)-；

[0024] W选自键或O；

[0025] R1选自氢、(C1-C12)烷基、-C(O)R5、-CH2-O-(C1-C6)烷基、2-四氢-2H-吡喃、和[0026] R2选自-H、(C1-C12)烷基、-(C1-C6)烷基-OR4、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基、-C(O)5 7 8 + 4 1 2
R、-(CH2)rNR R和-(CH2)rN (R)3，其中，当W是O时，R和R可以任选与它们分别连接的O和N一起形成4至8元杂环基环，其中该杂环基环可以任选被一个至两个R11基团取代；

[0027] R3选自氢、(C1-C12)烷基、-NR1R2、-OR5、

[0028]

[0029] X是单环的或双环的(C5-C14)芳基，

[0030] Y选自单环或双环(C2-C9)杂环基，或单环或双环(C2-C9)杂芳基，每个具有一个至三个选自S、N或O的杂原子，

[0031] Z是单环或双环(C3-C8)环烷基；

[0032] R2和R3可以任选与它们分别连接的氮和L2一起形成4至8元杂环基环，其中该杂环基环可以任选被一个至两个R11基团取代；

[0033] R4选自-H和(C1-C6)烷基；

[0034] R5选自-H、(C1-C6)烷基、-R3、-(CH2)rNR7R8和-(CH2)rOR7；

[0035] R6和R6'独立地选自-H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代烷基、-Y、-(CH2)rNR7R8、-C(O)OH和-C(O)NH2，其中R6和R6'基团可以任选与它们连接的碳一起形成3至8元环烷基环，其中该环烷基环可以任选被一个至三个R11基团取代；

[0036] R7和R8独立地选自-H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、-Q-芳基-(R4)n、-NR14R15、-C(O)CH3，其中R7和R8可以任选与它们连接的氮一起形成含有一个至三个选自下列杂原子的4至8元杂环基或杂芳基环：-NR5-、-O-、-S-、-S(O)-或-SO2-，其中该杂环基或杂芳基环可以任选被一个至三个R11基团取代；

[0037] R9是卤素；

[0038] R10是-N(R16)2；

[0039] R11、R12和R13独立地选自氧代、羟基、卤素、(C1-C6)烷氧基、-R6(R9)q、-OR6(R9)q、硝基、-SO2R6、(C1-C6)烷基、-C(O)R10、-R4YR6、-CO(O)R4和-CO(O)R5，其中，任何两个R11、R12或R13基团可以任选连接形成3至8元环烷基、芳基、杂环基或杂芳基环，其中该杂环基或杂芳基环可以含有一个至三个选自下列的杂原子：-NR5-、-O-、-S-、-S(O)-或-SO2-，其中该环烷基、芳16
基、杂环基或杂芳基环可以任选被一个至三个R 基团取代；

[0040] R14和R15独立地选自-H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)烷氧基、-[C(R6)2]r-、-O[C(R6)2]r-、氧代、羟基、卤素、-C(O)R7、-R10和-CO(O)R2，其中R14和R15可以任选与它们连接的碳一起形成3至8元环烷基环，或含有一个至三个选自下列的杂原子的4至8元杂环基5 16
环：-NR-、-O-、-S-、-S(O)-或-SO2-，其中该环烷基环或杂环基环可以任选被一个至三个R基团取代；

[0041] R16独立地选自-H、卤素、氧代、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基、-R6(R9)q、-OR6(R9)q、-N(R4)2、-(CH2)r杂环基、-C(O)OH、-C(O)NH2、-R5(R9)q、-OR5(R9)q、硝基、-SO2R6、-C(O)R10和-CO(O)R4；

[0042] m和n在每种情况下独立地是0、1、2、3或4；

[0043] p独立地是0、1、2、3或4；和

[0044] r和q在每种情况下独立地是0、1、2、3或4。

[0045] 在第二个方面，本发明涉及药物组合物，其含有：a)式I或式II的化合物或其药用盐；和b)药用赋形剂。

[0046] 在第三个方面，本发明是治疗HIV感染的方法，该方法包括：给予患有HIV感染的患者式I或式II的化合物或其可药用盐。

[0047] 本发明的化合物可用于治疗HIV感染的患者，或治疗处于获得HIV感染的危险之中的患者。

[0048] 附图的简要说明

[0049] 图1给出了柱状图，其对比了贝韦立马(Bevirimat)和化合物51抑制宽范围的一组HIV-1分离株的HIV逆转录酶活性的相对能力。

[0050] 图2给出了柱状图，其对比了化合物51和化合物C抑制宽范围的一组HIV-1分离株的HIV逆转录酶活性的相对能力。

[0051] 图3给出了贝韦立马(Bevirimat)的经过校正的IC50值外推至100%人血清的线形图。

[0052] 图4给出了化合物B的经过校正的IC50值外推至100%人血清的线形图。

[0053] 图5给出了化合物51的经过校正的IC50值外推至100%人血清的线形图。

[0054] 代表性的实施方案的详细说明

[0055] 在本申请中，提到了与化合物、组合物和方法有关的各种实施方案。所描述的各种实施方案意欲提供许多说明性实例，不应该将其理解为对替代性种类的描述。应特别注意的是，本文提供的各种实施方案的说明的范围可以重叠。本文讨论的实施方案仅仅是说明性的实施方案，并不限制本发明的范围。

[0056] 应该理解，本文使用的术语仅仅是为了描述具体实施方案，并不是用来限制本发明的范围。在该说明书和后面的权利要求中，将引用许多术语，它们被定义为具有下列含义。

[0057] 除非另作说明，否则，本文使用的“烷基”是指具有1至14个碳原子的单价饱和的脂肪族烃基，在一些实施方案中，具有1至6个碳原子。“(Cx-Cy)烷基”是指烷具有x至y个碳原子的烷基。例如，术语“烷基”包括直链和支链烃基，例如，甲基(CH3-)、乙基(CH3CH2-)、正丙基(CH3CH2CH2-)、异丙基((CH3)2CH-)、正丁基(CH3CH2CH2CH2-)、异丁基((CH3)2CHCH2-)、仲丁基((CH3)(CH3CH2)CH-)、叔丁基((CH3)3C-)、正戊基(CH3CH2CH2CH2CH2-)和新戊基((CH3)3CCH2-)。

[0058] “亚烷基”是指具有1至10个碳原子的二价饱和脂肪族烃基，在一些实施方案中，具有1至6个碳原子。“(Cu-Cv)亚烷基”是指具有u至v个碳原子的亚烷基。亚烷基包括支链和直链烃基。例如，“(C1-C6)亚烷基”包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基，二甲基亚乙基、亚戊基，等等。因此，可以通过下列结构举例说明术语“亚丙基”：

[0059] 。同样，可以通过下列三个结构的任一结构或更多结构举例说明术语“二甲基亚丁基”： 。此外，术语“(C1-C6)亚烷基”包括支链烃基，例如，环丙基亚甲基，其可以通过下列结构来举例说明： 。

[0060] “烯基”是指具有2至10个碳原子并且具有至少1个乙烯基不饱和位点(>C=C<)的直链或支链烃基，在一些实施方案中，具有2至6个碳原子或2至4个碳原子。例如，(Cx-Cy)烯基是指具有x至y个碳原子的烯基，并且包括，例如，乙烯基、丙烯基、异丙烯基、1,3-丁二烯基，等等。

[0061] “炔基”是指包含至少一个三键的直链一价烃基或支链一价烃基。术语“炔基”还包括具有一个三键和一个双键的那些烃基。例如，(C2-C6)炔基包括乙炔基、丙炔基，等等。

[0062] “烷氧基”是指基团-O-烷基，其中烷基如本文所定义。烷氧基包括，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基和正戊氧基。

[0063] “酰基”是指基团H-C(O)-、烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、环烷基-C(O)-、芳基-C(O)-、杂芳基-C(O)-和杂环-C(O)-。酰基包括“乙酰基”CH3C(O)-。

[0064] “酰胺基”是指基团-NR20C(O)烷基、-NR20C(O)环烷基、-NR20C(O)烯基、-NR20C(O)炔基、-NR20C(O)芳基、-NR20C(O)杂芳基和-NR20C(O)杂环，其中R20是氢或烷基。

[0065] “酰氧基”是指基团烷基-C(O)O-、烯基-C(O)O-、炔基-C(O)O-、芳基-C(O)O-、环烷基-C(O)O-、杂芳基-C(O)O-和杂环-C(O)O-。

[0066] “氨基”是指基团-NR21R22，其中R21和R22独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环、-SO2-烷基、-SO2-烯基、-SO2-环烷基、-SO2-芳基、-SO2-杂芳基和-SO2-杂环，其中R21和R22任选与其中结合的氮连接，形成杂环基团。当R21是氢、R22是烷基时，在本文中，氨基有时指的是烷基氨基。当R21和R22是烷基时，在本文中，氨基有时指的是二烷基氨基。当提及单取代的氨基时，R21或R22的任何一个是氢，但并非两个都是氢。当提及二取代的氨基时，R21和R22两者都不是氢。

[0067] “羟氨基”是指基团-NHOH。

[0068] “烷氧基氨基”是指-NHO-烷基，其中烷基如本文所定义。

[0069] “氨基羰基”是指基团-C(O)NR26R27，其中R26和R27独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环、羟基、烷氧基、氨基和酰胺基，其中R26和R27任选与其中结合的氮连接，形成杂环基团。

[0070] “芳基”是指6至14个碳原子、没有环杂原子、具有单环的芳基(例如苯基)，或具有多个缩合(稠合)环的芳基(例如，萘基或蒽基)。对于具有芳香和非芳香环(没有环杂原子)的多环系统，包括稠合、桥接和螺环系统，当连接点在芳碳原子处时(例如，5,6,7,8-四氢化萘-2-基是连接点在芳香苯基环的2位的芳基)，使用术语“芳基”或“Ar”。

[0071] “AUC”是指给药之后药物血浆浓度(不是浓度的对数)相对于时间的曲线下方的面积。

[0072] “EC50值”是指得到半数最大响应时的药物浓度。

[0073] “IC50值”是指药物的半数最大抑制浓度。有时，也将其转变为pIC50度量(-log IC50)，其中，按指数规律更高的数值表示更大的效能。

[0074] “进化枝”是指基于试验数据的假设结构。使用许多物种(或样本)的多个(有时数百个)特征，并统计上分析它们，发现它们最可能的系统树，由此发现进化枝。

[0075] “氰基”或“腈”是指基团-CN。

[0076] “环烃基”是指3至14个碳原子、没有环杂原子、具有单环或多环(包括稠合、桥接和螺环系统)的饱和或部分饱和的环基团。对于带有芳香和非芳香环(没有环杂原子)的多环系统，当连接点在非芳碳原子处时(例如5,6,7,8、-四氢化萘-5-基)，使用术语“环烃基”。术语“环烃基”包括环烯基，例如环己烯基。环烃基的实例包括，例如，金刚烷基、环丙基、环丁基、环己基、环戊基、环辛基、环戊烯基和环己烯基。包括多个双环烷基环系统的环烷基的实例是双环已基、双环戊基、双环辛基，等等。下面列举和命名了两个这种双环烷基多环结构：

[0077] 双环已基和 双环已基。

[0078] “(Cu-Cv)环烷基”是指具有u至v个碳原子的环烷基。

[0079] “螺环烷基”是指通过取代环结构中或具有2至9个碳原子的亚烷基中的共用碳原子上的两个氢原子所形成的3至10元环取代基，例如下列结构，其中与键(用波状线标明)连接的本文所示基团被螺环烷基取代：

[0080] 。

[0081] “稠合的环烷基”是指通过取代环烷基环结构中不同碳原子上的两个氢原子所形成的3至10元环取代基，例如下列结构，其中本文示出的环烷基含有波状线标明的键，其与稠合的环烷基取代的碳原子键合：

[0082] 。

[0083] “羧基”指的是基团(可互换) 、 、-C(O)O或-CO2。

[0084] “卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。

[0085] “卤代烷基”是指被1至3个卤素基团取代的烷基(例如，二氟甲基或三氟甲基)。

[0086] “卤代烷氧基”是指1至5个卤素基团取代的烷氧基(例如，当烷氧基具有至少2个碳原子时)，或在一些实施方案中，被1至3个卤素基团取代(例如，三氟甲氧基)。

[0087] “人血清蛋白转换试验”是指使用荧光素酶指示剂来测定抑制百分比(pIC50)的HIV试验。该HIV试验使用两种细胞共同培养系统。在该试验中，在存在和不存在化合物的条件下，将受感染的细胞系J4HxB2和指示细胞系HOS(delta LTR+荧光素酶)共同培养。该试验用来发现能够防止J4HxB2细胞系感染HOS细胞的抑制剂。该试验可以检测HIV感染循环的任一阶段的抑制剂。

[0088] “羟基”是指基团-OH。

[0089] “杂芳基”是指1至14个碳原子和1至6个杂原子(选自氧、氮和硫)的芳基，并且包括单环(例如咪唑基)和多环系统(例如苯并咪唑-2-基和苯并咪唑-6-基)。对于具有芳香和非芳香环的多环系统，包括稠合、桥接和螺环系统，如果存在至少一个环杂原子，并且连接点在芳香环的一个原子上，则使用术语“杂芳基”(例如1,2,3,4-四氢喹啉-6-基和5,6,7,8-四氢喹啉-3-基)。在一些实施方案中，杂芳基的氮和/或硫环原子任选被氧化，提供N-氧化物(N→O)、亚磺酰基或磺酰基部分。更具体地说，术语杂芳基包括但不局限于：吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、咪唑基、咪唑啉基、异噁唑基、吡咯基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、嘌呤基、酞嗪基、萘吡啶基、苯并呋喃基、四氢苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、吲哚基、异氮茚基、茚嗪基、二氢吲哚基、吲唑基、二氢吲哚基、苯并噁唑基、喹啉基、异喹啉基、喹嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、喹唑啉酮基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并噻吩基、苯并哒嗪基、喋啶基、咔唑基、咔啉基、菲啶基、吖啶基、菲啰啉基、吩嗪基、吩噁嗪基、吩噻嗪基和邻苯二甲酰亚胺基。

[0090] “杂环的”或“杂环”或“杂环烷基”或“杂环基”是指具有1至14个碳原子和1至6个杂原子(选自氮、硫、磷或氧)的饱和或部分饱和的环基团，并且包括单环和多环系统，包括稠合、桥接和螺环系统。对于带有芳香和/或非芳香环的多环系统，当存在至少一个环杂原子并且连接点在非芳香环的一个原子上时，使用术语“杂环的”、“杂环”、“杂环烷基”或“杂环基”(例如1,2,3,4-四氢喹啉-3-基、5,6,7,8-四氢喹啉-6-基和十氢喹啉-6-基)。在一个实施方案中，杂环基团的氮、磷和/或硫原子任选被氧化，形成N-氧化物、磷氧化物、亚磺酰基、磺酰基部分。更具体地说，杂环基包括但不局限于：四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、3-吡咯烷基、2-吡咯烷酮-1-基、吗啉基和吡咯烷基。表示碳原子数目的前缀(例如，C3-C10)是指除了杂原子数目以外的杂环基部分中的碳原子总数。

[0091] 杂环和杂芳基的实例包括但不局限于：氮杂环丁烷、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吡啶酮、茚嗪、异吲哚、吲哚、二氢吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、二氢吲哚、邻苯二酰亚胺、1,2,3,4-四氢异喹啉、4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩、噻唑、噻唑烷、噻吩、苯并[b]噻吩、吗啉、硫吗啉(还称为硫杂吗啉)、哌啶、吡咯烷和四氢呋喃基。

[0092] “稠合的杂环”或“稠杂环”指的是通过取代环烷基环结构中的不同碳原子上的两个氢原子所形成的3至10元环取代基，可以通过下列结构举例说明，其中本文给出的环烷基含有键(用波状线标明)，其与被稠合杂环基团取代的碳原子键合：

[0093] 。

[0094] 本文使用的“化合物”和“化学实体”是指本文所公开的通式、那些通式的任何亚属所包括的化合物，以及在通式和亚属范围内的任何形式的化合物，包括该化合物的外消旋体、立体异构体和互变异构体。

[0095] 术语“杂原子”是指氮、氧或硫，并且包括氮的任何氧化形式(例如，N(O){N +— -O})、硫的氧化形式(例如S(O)和S(O)2)以及任何碱性氮的季铵化形式。

[0096] “噁唑烷酮”是指5元杂环，含有一个氮和一个氧作为杂原子以及两个碳，且两个碳之一被羰基替代，例如通过下列任何结构举例说明，其中这里所示的噁唑烷酮基团是与母体分子键合的，利用波状线表示与母体分子键合的位置：

[0097] 。

[0098] “氧代”是指(=O)基团。

[0099] “多态性”是指两种或多种明显不同的表型存在于相同物种群中，其中出现一种以上的形式或形态。为了分类，形态必须同时占据相同环境，并且属于随机种群(自由匹配)。

[0100] “蛋白结合”是指药物与血浆、组织膜、红细胞及血液中的其它组分中的蛋白的结合。

[0101] “蛋白转换”是指，通过对比在不存在和存在人血清条件下测定的EC50值来测定结合转换。

[0102] “QVT”是指分别在HIV-1 Gag的Sp1片段的369、370和371位的氨基酸。

[0103] “外消旋体”是指对映体的混合物。在本发明的一个实施方案中，式I的化合物或其可药用盐是对映体富集的，富含其中所有提到的手性碳是以一个构型存在的一种对映体。通常，关于对映体富集的化合物或盐，表示特定对映体包含该化合物或盐的所有对映体总重量的50%重量以上。

[0104] 化合物的“溶剂化物”指的是如上所述的那些化合物，其与化学计量或非化学计量的溶剂结合。化合物的溶剂化物包括化合物的各种形式的溶剂化物。在某些实施方案中，溶剂是挥发性、无毒的和/或可为人给药所接受的痕量溶剂。合适的溶剂化物包括水。

[0105] “立体异构体”指的是一个或多个立构中心的手性不同的化合物。立体异构体包括对映异构体和非对映异构体。

[0106] “互变异构体”是指的在质子位置方面不同的化合物的交替形式，例如烯醇-酮和亚胺-烯胺互变异构体，或含有一个与环-NH-部分和环=N-部分都连接的环原子的杂芳基基团的互变异构形式，例如吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑和四唑。

[0107] 术语'阻转异构体  '是指由不对称的轴所产生的立体异构体。这可以由单键周围的阻旋作用产生，其中，转动势垒足够高，使得异构物种分化为稳定的非互变非对映体或对映体，包括其完全分离。本领域技术人员可以认识到，给核安装一个不对称的Rx，可以形成阻转异构体。此外，一旦第二手性中心建立在含有阻转异构体的给定分子处，结合在一起的两个手性要素可以产生非对映体和对映体的立体化学物种。根据Cx轴周围该取代情况，阻转异构体之间可以出现相互转化，或可以不出现相互转化，并且可能取决于温度。在有些情况下，阻转异构体可以在室温下快速互变，并且在环境条件下不能拆分。其它情况可以进行拆分和分离，但在几秒钟至几小时或甚至几天或几个月期间内，可能出现相互转化，因此，光学纯度随时间变化而显著地降低。在周围环境和/或高温下，可以完全限制其它物种的相互转化，因此，可以进行拆分和分离，并且得到稳定物种。当已知时，拆分的阻转异构体可以使用螺旋命名法来命名。对于这种命名，只考虑在轴前面和轴后面的最高优先级的两个配基。当转向（turn）优先级从前面的配基1转变为后面的配基1是顺时针方向时，构型是P，如果是反时针方向，构型是M。

[0108] “可药用盐”指的是衍生自下列的可药用盐：本领域众所周知的各种有机和无机反离子，并且包括，例如钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵盐，当分子包含碱性官能团时，包括有机或无机酸的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、醋酸盐、马来酸盐和草酸盐。合适的盐包括下列文献所描述的那些盐：P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth(Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection, and Use; 2002。

[0109] “病人”或“患者”是指哺乳动物，并且包括人和非人哺乳动物。

[0110] “治疗”患者疾病是指：1)防止该疾病出现在易感染该疾病或还没有显示该疾病症状的患者中；2)抑制该疾病或延滞它的发展；或3)改善该疾病或导致该疾病的衰退。

[0111] 当在靠近以实线表示的单键处出现虚线时，则虚线代表在该位置任选的双键。同样，当在以实线表示的环结构或实线圆圈之内出现虚线圆圈时，则虚线圆圈代表一至三个任选的双键，该双键根据它们的正确化合价排列，同时考虑在环周围该环是否具有任选的取代基，这将为本领域技术人员所熟知。例如，在下面的结构中，虚线可以表示在该位置的双键或在该位置的单键：

[0112] 。

[0113] 类似地，下面的环A可以是一个没有任何双键的环己基环，或它还可以是具有在任何位置排列的、还描述了苯基环的正确的化合价的三个双键的苯基环。同样，在下面的环B中，任何X1-X5可以选自：C、CH、或CH2、N、或NH，且虚线圆圈表示环B可以是环己基或苯基环，或没有双键的含N杂环，或具有一至三个排列在任何位置、还描述了正确的化合价的双键的含N杂芳基：

[0114] 。

[0115] 当所画的具体化合物或通式具有芳香环、例如芳基或杂芳基环时，本领域技术人员应当理解，任何双键的具体的芳香位置都是等效位置的混杂，尽管它们被画到不同的化合物的不同位置或式与式中的不同位置。例如、在下面的两个吡啶环(A和B)中，双键被画在不同位置，然而，它们却是已知的相同的结构和化合物：

[0116] 。

[0117] 本发明包括化合物以及它们的药用盐。相应地，应该理解，在“化合物或其可药用盐”的背景下的单词“或”是指：1)单独的化合物，或化合物和其可药用盐(可供选择)，或2)化合物和其可药用盐(组合)。

[0118] 除非另外指定，本文没有明确定义的取代基的命名是如此得出的：从官能团的末端部分开始命名，而后命名与连接点相邻的官能团。例如，取代基“芳基烷氧羰基”是指基团(芳基)-(烷基)-O-C(O)-。在术语例如“C(Rx)2”中，应该理解两个Rx基团可以相同，或如果所定义的Rx具有一种以上的可能身份，则它们可以不同。另外，某些取代基写作-RxRy，其中“-”是指靠近母体分子的键，Ry是官能团的末端部分。类似地，应当理解，上述定义不包括不允许的取代模式(例如，被5个氟基团取代的甲基)。这种不允许的取代模式是本领域技术人员所熟知的。

[0119] 如上所述，贝韦立马(Bevirimat)是还未经批准的抗HIV药物，其衍生自白桦脂酸类化合物，首次从棒花蒲桃(Syzygium claviflorum)(中国草药)中分离出来。人们认为它通过新的机理(所谓的成熟抑制)来抑制HIV。象蛋白酶抑制剂一样，贝韦立马(Bevirimat)及其它成熟抑制剂妨碍新转变为HIV多蛋白前体(称为gag)的蛋白酶加工。Gag是HIV病毒的主要结构蛋白。Gag与它本身以及与其它细胞和病毒因子进行一系列相互作用，完成感染性病毒颗粒的组装。

[0120] 然而，在HIV中自然存在的多态性出现于一些感染的个体中，由此降低了一些目前所考虑的疗法的抗HIV效果。实际上，研究表明，在衣壳/SP1间隔蛋白(CA/SP1)分裂位点中存在许多单核苷酸多态性，导致HIV病人对贝韦立马(Bevirimat)的临床耐药性。同样已知的是，SP1肽的谷氨酰胺-缬氨酸-苏氨酸(QVT)基序中的突变，导致HIV感染病人的贝韦立马(Bevirimat)耐药性。SP1肽的QVT基序中的突变，是不能对贝韦立马(Bevirimat)作出反应的主要预测器，并且已经重复地表明了这些突变的影响。这些问题最终导致贝韦立马(Bevirimat)的临床研发终止。参见Knapp, D.,等人，J. Clin. Microbiol. 49(1): 201-208(2011)。

[0121] 贝韦立马(Bevirimat)：

[0122] 。

[0123] 贝韦立马(Bevirimat)的临床问题：

[0124] 多态性问题以及效能弱。

[0125] MT4抗病毒试验NL4-3毒株，EC50=223 nM。

[0126] MT4抗病毒试验NL4-3毒株(具有V370A位点引导的突变多态性)，EC50=6062 nM。

[0127] 用人血清试验倍数变化，达到157倍。参见表6。

[0128] Cmin靶向>20μg/mL*。

[0129] >40%的进化枝B病人具有QVT多态性*。

[0130] *参见McCallister等人的XVII International Drug Resistance Workshop, June 10-14, 2008, Sitges, Spain. Conference poster "HIV-1 Gag Polymorphisms Determine Treatment Response to Bevirimat(PA-457)"。

[0131] 报道了贝韦立马(Bevirimat)的上述HIV临床问题之后，发现了一些新的HIV活性成熟抑制剂化合物。例如，PCT公开的申请WO2011/100308和PCT申请系列PCT/CN2011/001302描述了某些成熟抑制剂化合物(下文称化合物“A”、“B”和“C”，如下所示)。此外，本申请也描述了化合物51和56，等等，如本文所详述。相对于PCT公开的申请WO2011/100308和PCT申请系列PCT/CN2011/001302所描述的化合物，本申请描述了新的化合物。此外，与PCT公开的申请WO2011/100308和PCT申请系列PCT/CN2011/001302所描述的化合物(“A”、“B”和“C”)相比，本文所描述的某些化合物显示出了意想不到的优良性能。

[0132] 两个参考文献所描述的化合物与本申请的化合物之间的一个差别是，两个参考文献中的化合物在其中的一个位置需要羰基，而本申请描述了在相同位置不能有羰基的化合物。例如，这种羰基相对于非羰基的差别用下面直接显示的箭头来加以强调。在本申请范围内，式(I)和(II)的通用结构证实了这种情况，因为当W是氧时，在相邻的碳和W之间只能是单键。总而言之，在W和它的相邻碳之间没有双键，结果，在本申请的化学式中不会形成羰基。

[0133]

[0134] 实际上，现在发现，这种结构差别意想不到地提高了许多性能，这些性能涉及制备用于预防和/或治疗病毒病(例如HIV)的有效药物。本申请描述的某些化合物的一或多种这样的性能包括但不局限于：增加HIV病毒多态性覆盖范围、提高体外效能(EC50)、降低计划的临床人类AUC目标、通过降低所需要的有效剂量而潜在地降低任何毒性窗口、以及降低对计划的临床AUC目标时的蛋白结合和/或血清变换的影响。

[0135] 在下面实施例84-89中，更详细地描述本文所描述的某些化合物的这种对药物动力学和计划的临床用途的改善。

[0136] 化合物A：

[0137] 。

[0138] 化合物B：

[0139] 。

[0140] 化合物C：(PCT公开的申请WO/2011/10038的实施例17-19)

[0141] 。

[0142] 化合物51(本文中的实施例18)

[0143] 。

[0144] 化合物56(本文中的实施例19)

[0145] 。

[0146] 按照本发明的一个实施方案，提供了式I结构的化合物：

[0147]

[0148] 或其可药用盐，其中：

[0149] A是

[0150] L1和L2独立地选自键或[C(R6R6')]q；

[0151] Q在每种情况下独立地选自-CH2-或-C(=O)-；

[0152] W选自键或O；

[0153] R1选自-H、(C1-C12)烷基、-C(O)R5、-CH2-O-(C1-C6)烷基、2-四氢-2H-吡喃和[0154] R2选自-H、(C1-C12)烷基、-(C1-C6)烷基-OR4、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基、-C(O)R5、-(CH2)rNR7R8和-(CH2)rN+(R4)3，其中，当W是O时，R1和R2可以任选与它们分别连接的O和N一起形成4至8元杂环基环，其中该杂环基环可以任选被一个至两个R11基团取代；

[0155] R3选自-H、(C1-C12)烷基、-NR1R2、-OR5、

[0156]

[0157] X是单环或双环(C5-C14)芳基，

[0158] Y选自单环或双环(C2-C9)杂环基，或单环或双环(C2-C9)杂芳基，每个具有一个至三个选自S、N或O的杂原子，

[0159] Z是单环或双环(C3-C8)环烷基；

[0160] R2和R3可以任选与它们分别连接的氮和L2一起形成4至8元杂环基环，其中该杂环基环可以任选被一个至两个R11基团取代；

[0161] R4选自-H和(C1-C6)烷基；

[0162] R5选自-H、(C1-C6)烷基、-R3、-(CH2)rNR7R8和-(CH2)rOR7；

[0163] R6和R6'独立地选自-H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代烷基、-Y、-(CH2)rNR7R8、-C(O)OH和-C(O)NH2，其中R6和R6'基团可以任选与它们连接的碳一起形成311
至8元环烷基环，其中该环烷基环可以任选被一个至三个R 基团取代；

[0164] R7和R8独立地选自-H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、-Q-芳基-(R4)n、-NR14R15、-C(O)CH3，其中R7和R8可以任选与它们连接的氮一起形成含有一个至三个选自下列杂原子的4至8元杂环基或杂芳基环：-NR5-、-O-、-S-、-S(O)-或-SO2-，其中该杂环基或杂芳基环可以任选11
被一个至三个R 基团取代；

[0165] R9是卤素；

[0166] R10是-N(R16)2；

[0167] R11、R12和R13独立地选自氧代、羟基、卤素、(C1-C6)烷氧基、-R6(R9)q、-OR6(R9)q、硝6 10 4 6 4 5 11 12 13
基、-SO2R、(C1-C6)烷基、-C(O)R 、-RYR、-CO(O)R 和-CO(O)R ，其中，任何两个R 、R 或R基团可以任选连接形成3至8元环烷基、芳基、杂环基或杂芳基环，其中该杂环基或杂芳基环可以含有一个至三个选自下列的杂原子：-NR5-、-O-、-S-、-S(O)-或-SO2-，其中该环烷基、芳基、杂环基或杂芳基环可以任选被一个至三个R16基团取代；

[0168] R14和R15独立地选自-H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)烷氧基、-[C(R6)2]r-、-O[C(R6)2]r-、氧代、羟基、卤素、-C(O)R7、-R10和-CO(O)R2，其中R14和R15可以任选与它们连接的碳一起形成3至8元环烷基环，或含有一个至三个选自下列的杂原子的4至8元杂环基环：-NR5-、-O-、-S-、-S(O)-或-SO2-，其中该环烷基环或杂环基环可以任选被一个至三个R16基团取代；

[0169] R16独立地选自-H、卤素、氧代、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基、-R6(R9)q、-OR6(R9)q、-N(R4)2、-(CH2)r-杂环、-C(O)OH、-C(O)NH2、-R5(R9)q、-OR5(R9)q、硝基、-SO2R6、-C(O)R10和-CO(O)R4；

[0170] m和n在每种情况下独立地是0、1、2、3或4；

[0171] p独立地是0、1、2、3或4；

[0172] r和q在每种情况下独立地是0、1、2、3或4。

[0173] 按照本发明的另一个实施方案，提供了式I结构的化合物：

[0174]

[0175] 或其可药用盐，其中：

[0176] A是

[0177] L1和L2是[C(R6R6')]q；

[0178] Q在每种情况下独立地选自-CH2-或-C(=O)-；

[0179] W选自键或O；

[0180] R1选自-H、(C1-C6)烷基、-C(O)R4和

[0181] R2选自-H、(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-OR4、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基、-C(O)R5、-(CH2)rNR7R8和-(CH2)rN+(R4)3；

[0182] R3选自氢、(C1-C12)烷基、-NR1R2、-OR5、

[0183]

[0184] X是单环或双环(C5-C14)芳基，

[0185] Y选自单环或双环(C2-C9)杂环基，或单环或双环(C2-C9)杂芳基，每个具有一个至三个选自S、N或O的杂原子，

[0186] Z是单环或双环(C3-C8)环烷基；

[0187] R4选自-H和(C1-C6)烷基；

[0188] R5选自(C1-C6)烷基、-(CH2)rNR7R8和-(CH2)rOR7；

[0189] R6和R6'独立地选自-H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代烷基、-(CH2)rNR7R8、-C(O)OH和-C(O)NH2，其中R6和R6'基团可以任选与它们连接的碳一起形成3至8元环烷基环，其中该环烷基环可以任选被一个至三个R11基团取代；

[0190] R7和R8独立地选自-H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、-NR14R15和-C(O)CH3；

[0191] R9是卤素；

[0192] R10是-N(R16)2；

[0193] R11、R12和R13独立地选自氧代、羟基、卤素、(C1-C6)烷氧基、-R6(R9)q、-OR6(R9)q、硝基、-SO2R6、(C1-C6)烷基、-C(O)R10、-R4YR6、-CO(O)R4和-CO(O)R5；

[0194] R14和R15独立地选自-H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)烷氧基、-[C(R6)2]r-、-O[C(R6)2]r-、氧代、羟基、卤素、-C(O)R7、-R10和-CO(O)R2；

[0195] R16独立地选自-H、氧代、卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基、-R6(R9)q、-OR6(R9)q、-N(R4)2、-(CH2)r-杂环、-C(O)OH、-C(O)NH2、-R5(R9)q、-OR5(R9)q、硝基、-SO2R6、-C(O)R10和-CO(O)R4；

[0196] m和n在每种情况下独立地是0、1、2、3或4；

[0197] p独立地是0、1、2、3或4；和

[0198] r和q在每种情况下独立地是0、1、2、3或4。

[0199] 按照本发明的另一个实施方案，提供了式I结构的化合物：

[0200]

[0201] 或其可药用盐，其中：

[0202] A是

[0203] L1和L2两个都是(-CH2-)；

[0204] Q是-C(=O)-；

[0205] W是O；

[0206] R1是-H；

[0207] R2选自-H、(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-OR4、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基、-C(O)R5和-(CH2)rNR7R8；

[0208] R3选自-H、(C1-C12)烷基、-NR1R2、-OR5、

[0209]

[0210] X是单环或双环(C5-C14)芳基，

[0211] Y选自单环或双环(C2-C9)杂环基，或单环或双环(C2-C9)杂芳基，每个具有一个至三个选自S、N或O的杂原子，和

[0212] Z是单环或双环(C3-C8)环烷基；

[0213] R4选自-H和(C1-C6)烷基；

[0214] R5选自(C1-C6)烷基、-(CH2)rNR7R8和-(CH2)rOR7；

[0215] R6和R6'独立地选自-H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代烷基、-(CH2)rNR7R8、-C(O)OH和-C(O)NH2；

[0216] R7和R8独立地选自-H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、-NR14R15和-C(O)CH3；

[0217] R9是卤素；

[0218] R10是-N(R16)2；

[0219] R11、R12和R13独立地选自氧代、羟基、卤素、(C1-C6)烷氧基、-R6(R9)q、-OR6(R9)q、硝基、-SO2R6、(C1-C6)烷基、-C(O)R10、-R4YR6、-CO(O)R4和-CO(O)R5；

[0220] R14和R15独立地选自-H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)烷氧基、-[C(R6)2]r-、-O[C(R6)2]r-、氧代、羟基、卤素、-C(O)R7、-R10和-CO(O)R2；

[0221] R16独立地选自-H、氧代、卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基、-R6(R9)q、-OR6(R9)q、-N(R4)2、-(CH2)r-杂环基、-C(O)OH、-C(O)NH2、-R5(R9)q、-OR5(R9)q、硝基、-6 10 4
SO2R、-C(O)R 和-CO(O)R；

[0222] m和n在每种情况下独立地是0、1或2；

[0223] p独立地是0、1或2；和

[0224] r和q在每种情况下独立地是0、1、2或3。

[0225] 按照本发明的另一个实施方案，提供了式I结构的化合物：

[0226]

[0227] 或其可药用盐，其中：

[0228] A是

[0229] L1和L2两个都是(-CH2-)；

[0230] Q是-C(=O)-；

[0231] W是O；

[0232] R1是-H；

[0233] R2选自-H、(C1-C6)烷基、-C(O)R5和-(CH2)rNR7R8；

[0234] R3是 ，其中X是单环或双环(C5-C14)芳基；

[0235] R4选自-H和(C1-C6)烷基；

[0236] R5选自(C1-C6)烷基、-(CH2)rNR7R8和-(CH2)rOR7；

[0237] R6选自-H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代烷基、-(CH2)rNR7R8、-C(O)OH和-C(O)NH2；

[0238] R7和R8独立地选自-H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、-NR14R15和-C(O)CH3；

[0239] R9是卤素；

[0240] R10是-N(R16)2；

[0241] R11、R12和R13独立地选自氧代、羟基、卤素、(C1-C6)烷氧基、-R6(R9)q、-OR6(R9)q、硝基、-SO2R6、(C1-C6)烷基、-C(O)R10、-CO(O)R4和-CO(O)R5；

[0242] R14和R15独立地选自-H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)烷氧基、-[C(R6)26 7 10 2
]r-、-O[C(R)2]r-、氧代、羟基、卤素、-C(O)R、-R 和-CO(O)R；

[0243] R16独立地选自-H、氧代、卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基、-R6(R9)q、-OR6(R9)q、-N(R4)2、-(CH2)r-杂环基、-C(O)OH、-C(O)NH2、-R5(R9)q、-OR5(R9)q、硝基、-SO2R6、-C(O)R10和-CO(O)R4；

[0244] m和n在每种情况下独立地是0、1或2；

[0245] p独立地是0、1或2；和

[0246] r和q在每种情况下独立地是0、1、2或3。

[0247] 按照本发明的另一个实施方案，提供了式I结构的化合物：

[0248]

[0249] 或其可药用盐，其中：

[0250] A是

[0251] L1和L2两个都是(-CH2-)；

[0252] Q是-C(=O)-；

[0253] W是O；

[0254] R是-H；

[0255] R2是-(CH2)rNR7R8；

[0256] R3是 ，其中X是苯基；

[0257] R7和R8独立地选自-H和甲基；

[0258] R9选自氯、溴和氟；

[0259] R11选自氯、溴和氟；

[0260] m是0、1或2；和

[0261] r是1、2或3。

[0262] 按照本发明的另一个实施方案，提供了式II结构的化合物：

[0263]

[0264] 或其可药用盐，其中：

[0265] A是

[0266] L1和L2独立地选自键或[C(R6R6')]q；

[0267] Q在每个情况下独立地选自-CH2-或-C(=O)-；

[0268] W选自键或O；

[0269] R1选自-H、(C1-C12)烷基、-C(O)R5、-CH2-O-(C1-C6)烷基、2-四氢-2H-吡喃、和[0270] R2选自-H、(C1-C12)烷基、-(C1-C6)烷基-OR4、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基、-C(O)R5、-(CH2)rNR7R8和-(CH2)rN+(R4)3，其中，当W是O时，R1和R2可以任选与它们分别连接的O和N一起形成4至8元杂环基环，其中该杂环基环可以任选被一个至两个R11基团取代；

[0271] R3选自氢、(C1-C12)烷基、-NR1R2、-OR5、

[0272]

[0273] X是单环或双环(C5-C14)芳基，

[0274] Y选自单环或双环(C2-C9)杂环基，或单环或双环(C2-C9)杂芳基，每个具有一个至三个选自S、N或O的杂原子，和

[0275] Z是单环或双环(C3-C8)环烷基；

[0276] R2和R3可以任选与它们分别连接的氮和L2一起形成4至8元杂环基环，其中该杂环基环可以任选被一个至两个R11基团取代；

[0277] R4选自-H和(C1-C6)烷基；

[0278] R5选自-H、(C1-C6)烷基、-R3、-(CH2)rNR7R8和-(CH2)rOR7；

[0279] R6和R6'独立地选自-H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代烷基、-Y、-(CH2)rNR7R8、-C(O)OH和-C(O)NH2，其中R6和R6'基团可以任选与它们连接的碳一起形成3至8元环烷基环，其中该环烷基环可以任选被一个至三个R11基团取代；

[0280] R7和R8独立地选自-H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、-Q-芳基-(R4)n、-NR14R15、-C(O)CH3，其中R7和R8可以任选与它们连接的氮一起形成含有一个至三个选自下列杂原子的4至8元杂环基或杂芳基环：-NR5-、-O-、-S-、-S(O)-或-SO2-，其中该杂环基或杂芳基环可以任选被一个至三个R11基团取代；

[0281] R9是卤素；

[0282] R10是-N(R16)2；

[0283] R11、R12和R13独立地选自氧代、羟基、卤素、(C1-C6)烷氧基、-R6(R9)q、-OR6(R9)q、硝基、-SO2R6、(C1-C6)烷基、-C(O)R10、-R4YR6、-CO(O)R4和-CO(O)R5，其中，任何两个R11、R12或R13基团可以任选连接形成3至8元环烷基、芳基、杂环基或杂芳基环，其中该杂环基或杂芳基环可以含有一个至三个选自下列的杂原子：-NR5-、-O-、-S-、-S(O)-或-SO2-，其中该环烷基、芳基、杂环基或杂芳基环可以任选被一个至三个R16基团取代；

[0284] R14和R15独立地选自-H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)烷氧基、-[C(R6)2]r-、-O[C(R6)2]r-、氧代、羟基、卤素、-C(O)R7、-R10和-CO(O)R2，其中R14和R15可以任选与它们连接的碳一起形成3至8元环烷基环，或含有一个至三个选自下列的杂原子的4至8元杂环基环：-NR5-、-O-、-S-、-S(O)-或-SO2-，其中该环烷基环或杂环基环可以任选被一个至三个R16基团取代；

[0285] R16独立地选自-H、氧代、卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基、-R6(R9)q、-OR6(R9)q、-N(R4)2、-(CH2)r-杂环、-C(O)OH、-C(O)NH2、-R5(R9)q、-OR5(R9)q、硝基、-SO2R6、-C(O)R10和-CO(O)R4；

[0286] m和n在每种情况下独立地是0、1、2、3或4；

[0287] p独立地是0、1、2、3或4；和

[0288] r和q在每种情况下独立地是0、1、2、3或4。

[0289] 按照本发明的另一个实施方案，提供了式II结构的化合物：

[0290]

[0291] 或其可药用盐，其中：

[0292] A是

[0293] L1和L2是[C(R6R6')]q；

[0294] Q在每种情况下独立地选自-CH2-或-C(=O)-；

[0295] W选自键或O；

[0296] R1选自-H、(C1-C6)烷基、-C(O)R4和

[0297] R2选自-H、(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-OR4、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基、-C(O)R5、-(CH2)rNR7R8和-(CH2)rN+(R4)3；

[0298] R3选自-H、(C1-C12)烷基、-NR1R2、-OR5、

[0299]

[0300] X是单环或双环(C5-C14)芳基，

[0301] Y选自单环或双环(C2-C9)杂环基，或单环或双环(C2-C9)杂芳基，每个具有一个至三个选自S、N或O的杂原子，和

[0302] Z是单环或双环(C3-C8)环烷基；

[0303] R4选自-H和(C1-C6)烷基；

[0304] R5选自(C1-C6)烷基、-(CH2)rNR7R8和-(CH2)rOR7；

[0305] R6和R6'独立地选自-H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代烷基、-(CH2)rNR7R8、-C(O)OH和-C(O)NH2，其中R6和R6'基团可以任选与它们连接的碳一起形成3至8元环烷基环，其中该环烷基环可以任选被一个至三个R11基团取代；

[0306] R7和R8独立地选自-H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、-NR14R15和-C(O)CH3；

[0307] R9是卤素；

[0308] R10是-N(R16)2；

[0309] R11、R12和R13独立地选自氧代、羟基、卤素、(C1-C6)烷氧基、-R6(R9)q、-OR6(R9)q、硝基、-SO2R6、(C1-C6)烷基、-C(O)R10、-R4YR6、-CO(O)R4和-CO(O)R5；

[0310] R14和R15独立地选自-H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)烷氧基、-[C(R6)2]r-、-O[C(R6)2]r-、氧代、羟基、卤素、-C(O)R7、-R10和-CO(O)R2；

[0311] R16独立地选自-H、氧代、卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基、-R6(R9)q、-OR6(R9)q、-N(R4)2、-(CH2)r-杂环、-C(O)OH、-C(O)NH2、-R5(R9)q、-OR5(R9)q、硝基、-SO2R6、-C(O)R10和-CO(O)R4；

[0312] m和n在每种情况下独立地是0、1、2、3或4；

[0313] p独立地是0、1、2、3或4；和

[0314] r和q在每种情况下独立地是0、1、2、3或4。

[0315] 按照本发明的另一个实施方案，提供了式II结构的化合物：

[0316]

[0317] 或其可药用盐，其中：

[0318] A是

[0319] L1和L2两个都是(-CH2-)；

[0320] Q是-C(=O)-；

[0321] W是O；

[0322] R1是-H；

[0323] R2选自-H、(C1-C6)烷基、-C(O)R5和-(CH2)rNR7R8；

[0324] R3是 ，其中X是单环或双环(C5-C14)芳基；

[0325] R4选自-H和(C1-C6)烷基；

[0326] R5选自(C1-C6)烷基、-(CH2)rNR7R8和-(CH2)rOR7；

[0327] R6选自-H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代烷基、-(CH2)rNR7R8、-C(O)OH和-C(O)NH2；

[0328] R7和R8独立地选自-H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、-NR14R15和-C(O)CH3；

[0329] R9是卤素；

[0330] R10是-N(R16)2；

[0331] R11、R12和R13独立地选自氧代、羟基、卤素、(C1-C6)烷氧基、-R6(R9)q、-OR6(R9)q、硝基、-SO2R6、(C1-C6)烷基、-C(O)R10、-CO(O)R4和-CO(O)R5；

[0332] R14和R15独立地选自-H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)烷氧基、-[C(R6)2]r-、-O[C(R6)2]r-、氧代、羟基、卤素、-C(O)R7、-R10和-CO(O)R2；

[0333] R16独立地选自-H、氧代、卤素、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基、-R6(R9)q、-OR6(R9)q、-N(R4)2、-(CH2)r-杂环、-C(O)OH、-C(O)NH2、-R5(R9)q、-OR5(R9)q、硝基、-6 10 4
SO2R、-C(O)R 和-CO(O)R；

[0334] m和n在每种情况下独立地是0、1或2；

[0335] p独立地是0、1或2；和

[0336] r和q在每种情况下独立地是0、1、2或3。

[0337] 按照本发明的另一个实施方案，提供了式II结构的化合物：

[0338]

[0339] 或其可药用盐，其中：

[0340] A是

[0341] L1和L2两个都是(-CH2-)；

[0342] Q是-C(=O)-；

[0343] W是O；

[0344] R1是-H；

[0345] R2是-(CH2)rNR7R8；

[0346] R3是 ，其中X是苯基；

[0347] R7和R8独立地选自-H和甲基；

[0348] R9选自氯、溴和氟；

[0349] R11选自氯、溴和氟；

[0350] m是0、1或2；和

[0351] r是1、2或3。

[0352] 按照本发明的另一个实施方案，提供了式II的化合物：

[0353]

[0354] 或其可药用盐，其中：

[0355] A是

[0356] L1和L2独立地选自键或[C(R6R6)]q；

[0357] Q选自-CH2-或-C(=O)-；

[0358] W选自键或氧；

[0359] R1选自-H、(C1-C12)烷基、-C(O)R5、-CH2-O-(C1-C6)烷基、2-四氢-2H-吡喃和[0360] R2选自-H、(C1-C12)烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-C(O)R5和-(CH2)7 8 5 1 2
rNRR 、-C(O)R ，其中，当W是氧时，R 和R 可以任选与它们各自连接的氧和氮一起形成4至8元杂环基环，其中该杂环基环可以任选被一个至两个R11基团取代；

[0361] R3选自氢、(C1-C12)烷基、-NR1R2、-OR5、

[0362]

[0363] X是单环或双环(C5-C14)芳基，

[0364] Y选自单环或双环(C2-C9)杂环基，或单环或双环(C2-C9)杂芳基，每个具有一个至三个选自S、N或O的杂原子，和

[0365] Z是单环或双环(C3-C8)环烷基；

[0366] R2和R3可以任选与它们分别连接的氮和L2一起形成4至8元杂环基环，其中该杂环基环可以任选被一个至两个R11基团取代；

[0367] R4选自-H和(C1-C6)烷基；

[0368] R5选自(C1-C6)烷基、-R3、-(CH2)rNR7R8或-(CH2)rOR7；

[0369] R6和R6'独立地是-H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代烷基、-Y、-(CH2)rNR7R8、-C(O)OH、-C(O)NH2，其中，R6和R6'基团可以任选与它们连接的碳一起形成3至8元环烷基环，其中该环烷基环可以任选被一个至三个R11基团取代；

[0370] R7和R8独立地选自-H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、-Q-芳基-(R4)n、-NR14R15、-C(O)CH3，其中R7和R8可以任选与它们连接的氮一起形成含有一个至三个选自下列杂原子的4至8元杂环基或杂芳基环：-NR5-、-O-、-S-、-S(O)-或-SO2-，其中该杂环基或杂芳基环可以任选11
被一个至三个R 基团取代；

[0371] R9是卤素；

[0372] R10是-N(R16)2；

[0373] R11、R12和R13独立地选自氧代、羟基、卤素、(C1-C6)烷氧基、-R6(R9)q、-OR6(R9)q、硝6 10 4 6 5 9 10 11
基、-SO2R、(C1-C6)烷基、-C(O)R 、-RYR和-CO(O)R ，其中，任何两个R 、R 或R 基团可以任选连接形成3至8元环烷基、芳基、杂环基或杂芳基环，其中该杂环基或杂芳基环可以含有一个至三个选自下列的杂原子：-NR5-、-O-、-S-、-S(O)-或-SO2-，其中该环烷基、芳基、杂环基或杂芳基环可以任选被一个至三个R16基团取代；

[0374] R14和R15独立地选自-H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)烷氧基、-[C(R6)2]r-、-O[C(R6)2]r-、氧代、羟基、卤素、-C(O)R7、-R10和-CO(O)R2，其中R14和R15可以任选与它们连接的碳一起形成3至8元环烷基环，或含有一个至三个选自下列的杂原子的4至8元杂环基环：-NR5-、-O-、-S-、-S(O)-或-SO2-，其中该环烷基环或杂环基环可以任选被一个至三个R16基团取代；

[0375] R16独立地选自卤素、氧代、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基、-R6(R9)q、-OR6(R9)q、-N(R4)2、-(CH2)r-杂环基、-C(O)OH、-C(O)NH2、-R5(R9)q、-OR5(R9)q、硝基、-SO2R6、-C(O)R10和-CO(O)R4；

[0376] m和n在每种情况下独立地是0、1、2、3或4；

[0377] p独立地是0、1、2、3或4；和

[0378] r和q在每种情况下独立地是0、1、2、3或4。

[0379] 按照本发明的另一个实施方案，提供了具有上述式I或式II结构的化合物，其中L1和L2两个都是[C(R6R6')]q。

[0380] 按照本发明的另一个实施方案，提供了具有上述式I或式II结构的化合物，其中L1和L2两个都是-CH2-。

[0381] 按照本发明的另一个实施方案，提供了具有上述式I或式II结构的化合物，其中q独立地是1、2或3。

[0382] 按照本发明的另一个实施方案，提供了具有上述式I或式II结构的化合物，其中q是1。

[0383] 按照本发明的另一个实施方案，提供了具有上述式I或式II结构的化合物，其中W是O。

[0384] 按照本发明的另一个实施方案，提供了具有上述式I或式II结构的化合物，其中W是键。

[0385] 按照本发明的另一个实施方案，提供了具有上述式I或式II结构的化合物，其中，当W是键时，则R1是-H。

[0386] 按照本发明的另一个实施方案，提供了具有上述式I或式II结构的化合物，其中，当W是O时，则R1是-H。

[0387] 按照本发明的另一个实施方案，提供了具有上述式I或式II结构的化合物，其中，A基团中的Qm不存在，A基团中的Qn是-CH2-，式I结构中的Q是-C(=O)-。

[0388] 按照本发明的另一个实施方案，提供了具有上述式I或式II结构的化合物，其中R1是-H。

[0389] 按照本发明的另一个实施方案，提供了具有上述式I或式II结构的化合物，其中R2是-(CH2)rNR7R8。

[0390] 按照本发明的另一个实施方案，提供了具有上述式I或式II结构的化合物，其中R2是(二甲基氨基)乙基。

[0391] 按照本发明的另一个实施方案，提供了具有上述式I或式II结构的化合物，其中r独立地是0、1、2或3。

[0392] 按照本发明的另一个实施方案，提供了具有上述式I或式II结构的化合物，其中r是2。

[0393] 按照本发明的另一个实施方案，提供了具有上述式I或式II结构的化合物，其中R3是 。

[0394] 按照本发明的另一个实施方案，提供了具有上述式I或式II结构的化合物，其中X是单环(C5-C14)芳基。

[0395] 按照本发明的另一个实施方案，提供了具有上述式I或式II结构的化合物，其中X是苯基。

[0396] 按照本发明的另一个实施方案，提供了具有上述式I或式II结构的化合物，其中R4是-H。

[0397] 按照本发明的另一个实施方案，提供了具有上述式I或式II结构的化合物，其中m是0或1。

[0398] 按照本发明的另一个实施方案，提供了具有上述式I或式II结构的化合物，其中m是0。

[0399] 按照本发明的另一个实施方案，提供了具有上述式I或式II结构的化合物，其中m是1。

[0400] 按照本发明的另一个实施方案，提供了具有上述式I或式II结构的化合物，其中n是1。

[0401] 按照本发明的另一个实施方案，提供了具有上述式I或式II结构的化合物，其中R66
和R '两个都是-H。

[0402] 按照本发明的另一个实施方案，提供了具有上述式I或式II结构的化合物，其中R7和R8两个都是(C1-C6)烷基。

[0403] 按照本发明的另一个实施方案，提供了具有上述式I或式II结构的化合物，其中R7是甲基。

[0404] 按照本发明的另一个实施方案，提供了具有上述式I或式II结构的化合物，其中R8是甲基。

[0405] 按照本发明的另一个实施方案，提供了具有上述式I或式II结构的化合物，其中R7和R8两个都是甲基。

[0406] 按照本发明的另一个实施方案，提供了具有上述式I或式II结构的化合物，其中R11是卤素。

[0407] 按照本发明的另一个实施方案，提供了具有上述式I或式II结构的化合物，其中R11选自氯、溴或氟。

[0408] 按照本发明的另一个实施方案，提供了具有上述式I或式II结构的化合物，其中R11是氯。

[0409] 按照本发明的另一个实施方案，提供了具有上述式I或式II结构的化合物，其中R11不存在。

[0410] 按照本发明的另一个实施方案，提供了具有上述式I或式II结构的化合物，其中R14和R15两个都是(C1-C6)烷基。

[0411] 按照本发明的另一个实施方案，提供了具有上述式I或式II结构的化合物，其中R14和R15两个都是甲基。

[0412] 按照本发明的另一个实施方案，提供了具有上述式I或式II结构的化合物，其中A是 。

[0413] 按照本发明的另一个实施方案，提供了具有上述式I或式II结构的化合物，其中A是 。

[0414] 按照本发明的另一个实施方案，提供了具有上述式I或式II结构的化合物，其中A是 。

[0415] 按照本发明的另一个实施方案，提供了具有上述式I或式II结构的化合物，其中A是 。

[0416] 按照本发明的另一个实施方案，提供了具有下列结构的化合物：

[0417]

[0418] 或其可药用盐。

[0419] 按照本发明的另一个实施方案，提供了具有下列结构的化合物：

[0420] ，

[0421] 或其可药用盐。

[0422] 按照本发明的另一个实施方案，提供了具有下列结构的化合物：

[0423]

[0424] 或其可药用盐。

[0425] 按照本发明的另一个实施方案，提供了具有下列结构的化合物：

[0426] ，

[0427] 或其可药用盐。

[0428] 在本发明的一个进一步的实施方案中，提供了含有式I或式II的化合物或其可药用盐以及药用赋形剂的药物组合物。

[0429] 在本发明的一个进一步实施方案中，提供了治疗HIV的方法，该方法包括：给予患有HIV的患者有效量的式I或式II的化合物或其可药用盐。

[0430] 在本发明的一个进一步的实施方案中，提供了含有式I或式II的化合物或其可药用盐以及药用赋形剂的药物组合物。

[0431] 在本发明的一个进一步的实施方案中，提供了含有式I或式II的化合物或其可药用盐以及药用赋形剂的药物组合物，其中该化合物以无定形形式存在。

[0432] 在本发明的一个进一步的实施方案中，提供了含有式I或式II的组合物或其可药用盐以及药用赋形剂的药物组合物，其中该组合物是片剂形式的组合物。

[0433] 在本发明的一个进一步的实施方案中，提供了含有式I或式II的化合物或其可药用盐以及药用赋形剂的药物组合物，其中该化合物以喷雾干燥的分散体形式存在。

[0434] 在本发明的一个进一步实施方案中，提供了治疗患者HIV感染的方法，该方法包括：给予所述患者式I或式II的化合物或其可药用盐。在某些实施方案中，患者是哺乳动物，在其它实施方案中，患者是人。

[0435] 在本发明的一个进一步实施方案中，提供了治疗患者HIV感染的方法，该方法包括：给予所述患者含有式I或式II的化合物或其可药用盐以及药用赋形剂的药物组合物。

[0436] 在本发明的一个进一步实施方案中，提供了预防处于形成HIV感染危险之中的患者感染HIV的方法，该方法包括：给予所述患者式I或式II的化合物或其可药用盐。

[0437] 在本发明的一个进一步实施方案中，提供了预防处于形成HIV感染危险之中的患者感染HIV的方法，该方法包括：给予所述患者含有式I或式II的化合物或其可药用盐以及药用赋形剂的药物组合物。

[0438] 在其它实施方案中，本发明还提供了式I或式II的任何一个所定义的化合物或盐在制备药物中的用途，这种药物用于治疗人的HIV感染。

[0439] 此外，本发明的化合物可以存在为具体的几何或立体异构形式。本发明包括所有这种化合物，包括顺式-和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映体、(D)-异构体、(L)-异构体、其外消旋混合物以及它们的其它混合物，例如，在本发明范围内的对映体或非对映体富集的混合物。其它不对称碳原子可以存在于取代基中，例如，烷基。所有这种异构体以及其混合物包括在本发明范围内。

[0440] 光学活性的(R)-和(S)-异构体以及d和I异构体，可以使用手性合成单体或手性试剂来制备，或使用传统方法拆分。例如，如果需要本发明化合物的具体对映体，则可以通过不对称合成来制备，或通过手性助剂的衍生化来制备，其中，分离所得到的非对映体混合物，并将助剂基团裂解，提供纯的目标对映体。或者，在分子含有碱性官能团(例如氨基)或酸性官能团(例如羧基)的情况下，可以用合适的光学活性的酸或碱形成非对映体的盐，而后将由本领域已知的分级结晶或色谱方法形成的非对映体拆分，随后回收纯对映体。此外，通常使用色谱(使用手性固定相)来完成对映体和非对映体的分离，任选与化学衍生化组合进行(例如，由胺形成氨基甲酸酯)。

[0441] 在本发明的另一个实施方案中，提供了式I或式II的化合物，其中，该化合物或该化合物的盐用于制备药物，这种药物用于治疗人的病毒感染。

[0442] 在本发明的另一个实施方案中，提供了药物组合物，其含有药用稀释剂和治疗有效量的式I所定义的化合物。

[0443] 在一个实施方案中，含有式I或式II的化合物或其盐的药物制剂是适合于肠胃外给药的制剂。在另一个实施方案中，该制剂是长效的肠胃外制剂。在进一步实施方案中，该制剂是纳米颗粒制剂。

[0444] 本发明的化合物和它们的盐、溶剂化物或它们的其它药用衍生物，可以单独使用，或与其它治疗剂联用。因此，在其它实施方案中，治疗和/或预防患者HIV感染的方法，除了给予式I或式II的化合物之外，还可以进一步包括：给予一或多种有效抗HIV的其它药剂。

[0445] 在这种实施方案中，有效抗HIV的一或多种其它药剂选自：齐多夫定(zidovudine)、去羟肌苷(didanosine)、拉夫米定(lamivudine)、扎西他滨(zalcitabine)、阿巴卡韦(abacavir)、司他维丁(stavudine)、阿德福韦(adefovir)、阿德福韦酯(adefovir dipivoxil)、福齐夫定(fozivudine)、托德西(todoxil)、恩曲他滨(emtricitabine)、阿洛夫定(alovudine)、氨多索韦(amdoxovir)、艾夫他滨(elvucitabine)、内维拉平
(nevirapine)、地拉韦啶(delavirdine)、依法韦恩茨(efavirenz)、洛韦胺(loviride)、怡妙康(immunocal)、奥替普拉(oltipraz)、卡普韦林(capravirine)、来司韦林
(lersivirine)、GSK2248761、TMC-278、TMC-125、依曲韦林(etravirine)、沙奎那维(saquinavir)、利托那韦(ritonavir)、茚地那韦(indinavir)、奈非那韦(nelfinavir)、安普那韦(amprenavir)、佛萨普那韦(fosamprenavir)、贝卡那韦(brecanavir)、达芦那韦(darunavir)、阿扎那韦(atazanavir)、替拉那韦(tipranavir)、帕利那韦(palinavir)、拉西那韦(lasinavir)、恩夫韦地(enfuvirtide)、T-20、T-1249、PRO-542、PRO-140、TNX-355、BMS-806、BMS-663068和BMS-626529、5-Helix、雷特格韦(raltegravir)、埃替拉韦(elvitegravir)、GSK1349572、GSK1265744、vicriviroc(Sch-C)、Sch-D、TAK779、马拉维若(maraviroc)、TAK449、去羟肌苷(didanosine)、泰诺福韦(tenofovir)、洛匹那韦(lopinavir)和达芦那韦(darunavir)。

[0446] 因此，本发明的化合物和任何其它药学活性剂可以一起或单独给予，并且当单独给予时，可以以任何顺序同时或依次给予。为了达到目标组合的治疗效果，可以选择本发明化合物和其它药学活性剂的量与给药的相对时机。可以通过给予下列联用药形式，给予本发明化合物和其盐、溶剂化物或其它药用衍生物与其它治疗药剂的联用药：(1)包括两者化合物的单一药物组合物；或(2)各自包括所述化合物之一的独立药物组合物。或者，可以以顺序方式单独给予联用药，在这种方式中，首先给予一个治疗药剂，其次给予另一个治疗药剂，反之亦然。这种顺序给药可以在时间上是接近的，或在时间上间隔很长。为了获得目标组合治疗效果，可以选择式I或式II化合物或其盐和其它药学活性剂的数量与给药的相对时机。

[0447] 此外，本发明的化合物可以与一或多种预防或治疗HIV所使用的其它药剂联用。

[0448] 这种药剂的例子包括：

[0449] 核苷酸逆转录酶抑制剂，例如齐多夫定(zidovudine)、去羟肌苷(didanosine)、拉夫米定(lamivudine)、扎西他滨(zalcitabine)、阿巴卡韦(abacavir)、司他维丁(stavudine)、阿德福韦(adefovir)、阿德福韦酯(adefovir dipivoxil)、福齐夫定(fozivudine)、托德西(todoxil)、恩曲他滨(emtricitabine)、阿洛夫定(alovudine)、氨多索韦(amdoxovir)、艾夫他滨(elvucitabine)和类似的药剂；

[0450] 非核苷酸逆转录酶抑制剂(包括具有抗氧化活性的药剂，例如，怡妙康(immunocal)、奥替普拉(oltipraz)，等等)，例如内维拉平(nevirapine)、地拉韦啶(delavirdine)、依法韦恩茨(efavirenz)、洛韦胺(loviride)、怡妙康(immunocal)、奥替普拉(oltipraz)、卡普韦林(capravirine)、来司韦林(lersivirine)、GSK2248761、TMC-278、TMC-125、依曲韦林(etravirine)和类似的药剂；

[0451] 蛋白酶抑制剂，例如沙奎那维(saquinavir)、利托那韦(ritonavir)、茚地那韦(indinavir)、奈非那韦(nelfinavir)、安普那韦(amprenavir)、佛萨普那韦(fosamprenavir)、贝卡那韦(brecanavir)、达芦那韦(darunavir)、阿扎那韦
(atazanavir)、替拉那韦(tipranavir)、帕利那韦(palinavir)、拉西那韦(lasinavir)和类似的药剂；

[0452] 进入、附着和融合抑制剂，例如，恩夫韦地(enfuvirtide)(T-20)、T-1249、PRO-542、PRO-140、TNX-355、BMS-806、BMS-663068和BMS-626529、5-Helix和类似的药剂；

[0453] 整合酶抑制剂，例如雷特格韦(raltegravir)、埃替拉韦(elvitegravir)、GSK1349572、GSK1265744和类似的药剂；

[0454] 成熟抑制剂，例如PA-344和PA-457，以及类似的药剂；和

[0455] CXCR4和/或CCR5抑制剂，例如，维克雷罗(vicriviroc)(Sch-C)、Sch-D、TAK779、马拉维若(maraviroc)(UK 427,857)、TAK449，以及公开在WO 02/74769、PCT/US03/39644、PCT/US03/39975、PCT/US03/39619、PCT/US03/39618、PCT/US03/39740和PCT/US03/39732中的那些抑制剂和类似的药剂。

[0456] 本发明的化合物与一或多种预防或治疗HIV所使用的其它药剂联用的其它实施例可以在表1中得到。

[0457]

[0458]

[0459] 本发明化合物与HIV药剂的联用药的范围不局限于上述那些联用药，但原则上包括与治疗HIV所使用的任何药物组合物的任何联用药。正如所注释的那样，在这种联用药中，可以单独或结合给予本发明化合物和其它HIV药剂。此外，可以在给予其它药剂之前、与其同时或在其之后给予一种药剂。

[0460] 本发明还可以与一或多种用作药理学增强剂的药剂联用，并且与预防或治疗HIV的其它化合物联用或不与其联用。这种药理学增强剂(或药代动力学促进剂)的例子包括但不局限于：利托那韦、GS-9350和SPI-452。

[0461] 利托那韦是10-羟基-2-甲基-5-(1-甲基乙基)-1-1[2-(1-甲基乙基)-4-噻唑基]-3,6-二氧代-8,11-二(苯基甲基)-2,4,7,12-四氮杂十三烷-13-酸，5-噻唑基甲基酯，[5S-(5S*,8R*,10R*,11R*)]，可以从Abbott Laboratories of Abbott park(Illinois)以Norvir名称获得。利托那韦是用其它抗逆转录病毒药剂表示的HIV蛋白酶抑制剂，用于治疗HIV感染。利托那韦还抑制P450介导的药物代谢以及P-糖蛋白(Pgp)细胞传送系统，由此引起有机体内的活性化合物的浓度提高。

[0462] GS-9350是Gilead Sciences of Foster City California作为药理学增强剂开发的化合物。

[0463] SPI-452是Sequoia Pharmaceuticals of Gaithersburg, Maryland作为药理学增强剂开发的化合物。

[0464] 在本发明的一个实施方案中，式I或式II的化合物与利托那韦联用。在一个实施方案中，该联用药是口服固定剂量的联用药。在另一个实施方案中，将式I或式II的化合物配制为长效肠胃外针剂，将利托那韦配制为口服组合物。在一个实施方案中，提供了试剂盒，其含有配制为长效肠胃外针剂的式I或式II的化合物以及配制为口服组合物的利托那韦。在另一个实施方案中，将式I或式II的化合物配制为长效肠胃外针剂，将利托那韦配制为注射组合物。在一个实施方案中，提供了试剂盒，其含有配制为长效肠胃外针剂的式I或式II的化合物以及配制为注射组合物的利托那韦。

[0465] 在本发明的另一个实施方案中，式I或式II的化合物与GS-9350联用。在一个实施方案中，该联用药是口服固定剂量的联用药。在另一个实施方案中，将式I或式II的化合物配制为长效肠胃外针剂，将GS-9350配制为口服组合物。在一个实施方案中，提供了试剂盒，其含有配制为长效肠胃外针剂的式I或式II的化合物以及配制为口服组合物的GS-9350。在另一个实施方案中，将式I或式II的化合物配制为长效肠胃外针剂，将GS-9350配制为注射组合物。在一个实施方案中，提供了试剂盒，其含有配制为长效肠胃外针剂的式I或式II的化合物以及配制为注射组合物的GS-9350。

[0466] 在本发明的一个实施方案中，式I或式II的化合物与SPI-452联用。在一个实施方案中，该联用药是口服固定剂量的联用药。在另一个实施方案中，将式I或式II的化合物配制为长效肠胃外针剂，将SPI-452配制为口服组合物。在一个实施方案中，提供了试剂盒，其含有配制为长效肠胃外针剂的式I或式II的化合物以及配制为口服组合物的SPI-452。在另一个实施方案中，将式I或式II的化合物配制为长效肠胃外针剂，将SPI-452配制为注射组合物。在一个实施方案中，提供了试剂盒，其含有配制为长效肠胃外针剂的式I或式II的化合物以及配制为注射组合物的SPI-452。

[0467] 在本发明的一个实施方案中，式I或式II的化合物与先前申请的PCT/CN2011/0013021(本文以引证的方式结合)中得到的化合物联用。

[0468] 当上述其它治疗剂与本文所描述的化学实体联用时，这些其它治疗剂可以使用例如医师桌上手册(PDR)中所标明的那些数量，或本领域普通技术人员另外确定的数量。

[0469] 在本发明的另一个实施方案中，提供了治疗哺乳动物的至少部分地由病毒的逆转录病毒家族中的病毒所介导的病毒感染的方法，该方法包括：给予已经确诊患有所述病毒感染或处于形成所述病毒感染危险之中的哺乳动物式I或式II的化合物。

[0470] 在本发明的另一个实施方案中，提供了治疗哺乳动物的至少部分地由病毒的逆转录病毒家族中的病毒所介导的病毒感染的方法，该方法包括：给予已经确诊患有所述病毒感染或处于形成所述病毒感染危险之中的哺乳动物式I或式II的化合物，其中所述病毒是HIV病毒。在一些实施方案中，HIV病毒是HIV-1病毒。

[0471] 在本发明的另一个实施方案中，提供了治疗哺乳动物的至少部分地由病毒的逆转录病毒家族中的病毒所介导的病毒感染的方法，该方法包括：给予已经确诊患有所述病毒感染或处于形成所述病毒感染危险之中的哺乳动物式I或式II的化合物，该方法进一步包括：给予治疗有效量的有效抗HIV病毒的一或多种药剂。

[0472] 在本发明的另一个实施方案中，提供了治疗哺乳动物的至少部分地由病毒的逆转录病毒家族中的病毒所介导的病毒感染的方法，该方法包括：给予已经确诊患有所述病毒感染或处于形成所述病毒感染危险之中的哺乳动物式I或式II的化合物，该方法进一步包括：给予治疗有效量的有效抗HIV病毒的一或多种药剂，其中所述有效抗HIV病毒的药剂选自：核苷酸逆转录酶抑制剂；非核苷酸逆转录酶抑制剂；蛋白酶抑制剂；进入、附着和融合抑制剂；整合酶抑制剂；成熟抑制剂；CXCR4抑制剂；和CCR5抑制剂。

[0473] 在进一步的实施方案中，本发明的化合物或其可药用盐选自表2中列出的化合物。

[0474]

[0475]

[0476]

[0477]

[0478]

[0479]

[0480]

[0481]

[0482]

[0483]

[0484]

[0485]

[0486]

[0487]

[0488]

[0489]

[0490]

[0491]

[0492]

[0493]

[0494]

[0495]

[0496]

[0497]

[0498]

[0499]

[0500]

[0501]

[0502]

[0503] 表2的化合物按照如下所述的合成方法、通用反应路线和实施例来合成。

[0504] 在某些实施方案中，本发明的化合物或其可药用盐选自表2中列出的化合物。

[0505] 合成方法

[0506] 对于所提供的化学实体的合成方法，可以使用容易获得的起始原料、使用下列通用方法和工艺制备。应理解，在给予典型的或优选的工艺条件(即，反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力，等等)时，还可以使用其它工艺条件，除非另有说明。

[0507] 最佳反应条件可以随或所使用的具体反应物溶剂而变化，但这种条件可以由本领域技术人员通过常规优化过程来确定。

[0508] 另外，本发明方法可能使用保护基，以防止某些官能团进行不希望有的反应。各种官能团的合适保护基以及保护和去保护具体官能团的适宜条件在本领域是众所周知的。

[0509] 例如，许多保护基描述在下列文献中：T. W. Greene and G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999，以及其中引用的参考文献。

[0510] 此外，提供的化学实体可能含有一个或多个手性中心，而这样的化合物可以以纯立体异构体的形式制备或分离，即以单一对映体或非对映体，或立体异构体富集的混合物。所有这种立体异构体(和富集的混合物)都包括在本说明书的范围内，除非另有陈述。可以使用例如本领域众所周知的光学活性的起始原料或立体选择性试剂来制备纯立体异构体(或富集的混合物)。或者，可以使用例如手性柱色谱、手性拆解试剂等等来分离这种化合物的外消旋混合物。

[0511] 下列反应的起始原料是通常已知的化合物或可以由已知的方法或其明显的改良法制备。例如，可以从商品供应商获得许多起始原料，例如Aldrich Chemical Co.(Milwaukee, Wisconsin, USA)、Bachem(Torrance, California, USA)、Ernka-Chemce或Sigma(St. Louis, Missouri, USA)。其它的可以通过标准参考文献中所描述的方法或其明显的改良法制备，例如，Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15(John Wiley and Sons, 1991)、Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplemental(Elsevier Science Publishers, 1989)、Organic Reactions, Volumes 1-40(John Wiley and Sons, 1991)、March's Advanced Organic Chemistry(John Wiley and Sons, 4th Edition)和Larock's Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc., 1989)。

[0512] 除非有相反的规定，否则，本文所描述的反应是在常压、通常在-78℃至200℃之内的温度范围进行的。进一步的，除在实施例中使用的或除非另有说明的之外，反应时间和条件都是近似的，例如在大约常压、在大约-78℃至大约110℃的温度范围内、在大约1至大约24小时期间内进行；过夜操作的反应平均时间在大约16小时。

[0513] 该术语“溶剂”、“有机溶剂”和“惰性溶剂”分别指在相关联地描述的反应条件下是惰性的溶剂，包括，例如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃基(“THF”)、二甲基甲酰胺(“DMF”)、氯仿、二氯甲烷(或二氯甲烷)、乙醚、甲醇、N-甲基吡咯烷酮(“NMP”)、吡啶等等。

[0514] 如果需要的话，可以通过任何合适的分离或纯化方法进行本文所描述的化学实体和中间体的分离和纯化例如，通过过滤、提取、结晶、柱色谱、薄层色谱法或厚层色谱法、或这些方法的组合进行。合适的分离（separation）和离析（isolation）方法的具体实例可以参考本文下面的实施例。然而，还可以使用其它等效的分离或离析方法。

[0515] 当需要时，可以通过本领域技术人员已知的方法拆分(R)-和(S)-异构体，例如通过：形成非对映异构体的盐或配合物，其可以例如通过结晶分离；借助于形成非对映异构体的衍生物，其可以例如通过结晶、气体-液体或液相色谱分离；通过一个对映异构体与对映异构体-特异性的试剂的选择性反应，例如酶致氧化或还原，而后分离修饰和未修饰的对映异构体；或处于手性环境的气-液或液相色谱，例如，在手性载体上，例如，与手性配体键合的硅胶或在手性溶剂的存在下。或者，可以使用光学活性的试剂、底物、催化剂或溶剂，通过不对称合成来合成特定对映体，或利用非对称转化将一个对映体转化为另一个对映体。实施例

[0516] 下列实施例用来更充分地描述制备和使用上述发明的方式。应当理解，这些实施例决不用来限制本发明的真正的范围，而是为说明性的目的给出的。在下面的实施例和以上的合成反应路线中，下列缩写具有下列含义。如果没有定义缩写，它具有其公认的含义。

[0517] aq.=含水的

[0518] μL=微升

[0519] μM=微摩尔浓度

[0520] NMR=核磁共振

[0521] boc=叔丁氧羰基

[0522] br=宽峰

[0523] Cbz=苄氧羰基

[0524] d=双峰

[0525] δ=化学位移

[0526] C=摄氏度

[0527] DCM=二氯甲烷

[0528] dd=双二重峰

[0529] DMEM=Dulbeco改良的Eagle's培养基

[0530] DMF=N,N-二甲基甲酰胺

[0531] DMSO=二甲亚砜

[0532] EtOAc=乙酸乙酯

[0533] g=克

[0534] h或hr=小时

[0535] HCV=丙型肝炎病毒

[0536] HPLC=高效液相色谱

[0537] Hz=赫兹

[0538] IU=国际单位

[0539] IC50=50%抑制时的抑制浓度

[0540] J=偶合常数(以Hz给出，除非另外指明)

[0541] m=多重峰

[0542] M=摩尔浓度

[0543] M+H+=母体质谱峰加H+

[0544] mg=毫克

[0545] min=分钟

[0546] mL=毫升

[0547] mM=毫摩尔浓度

[0548] mmol=毫摩尔

[0549] MS=质谱

[0550] nm=纳摩尔

[0551] ppm=百万分之一

[0552] q.s.=足够量

[0553] s=单峰

[0554] RT=室温

[0555] sat.=饱和

[0556] t=三重峰

[0557] TFA=三氟乙酸。

[0558] 设备说明书

[0559] 1H NMR谱记录在Bruker Avance-lll 400光谱仪上。用百万分之一(ppm，δ单位)表示化学位移。偶合常数的单位是赫兹(Hz)。分裂模式描述表观多重性，并且指定为：s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、quint(五重峰)、m(多重峰)、br(宽峰)。

[0560] 分析型低分辨率质谱(MS)记录在Agilent 1200 HPLC/6110或Agilent 1200 HPLC/6130上，使用SunFire C18，4.6 x 50 mm，3.5μm，使用梯度洗脱方法。

[0561] 溶剂A：0.01%三氟乙酸(TFA)/水；

[0562] 溶剂B：0.01% TFA/乙腈；

[0563] A保持1.2分钟，而后5%-95%或20%-95% B，经过4分钟。

[0564] 反应路线和试验方法

[0565] 下列反应路线和方法举例说明了如何制备本发明的化合物。所提到的具体溶剂和反应条件也是说明性的，不具有限制性。未描述的化合物是商购的化合物，或本领域技术人员使用可获得的起始原料容易制备的化合物。本文公开的实施例的目的只是为了说明，并不限制本发明的范围。使用本文公开的试验，所有实施例显示的LHIV IC50值在1μΜ和1nM之间。

[0566] 对于几个实施例而言，当C28二级醇存在时，其立体化学并没有对其绝对构型来确切地证实。除非另有说明，否则，将本申请列举的化合物分离为光学纯的立体异构体，并且最初指定为所绘制的构型。可能有一些立体异构体可以在单一C28位置以相反的立体化学形式列出(如所示)。这决不限制本发明的范围或式I化合物的应用性。利用本领域技术人员熟知的光谱方法，包括但不限于1D和2D NMR方法、振动圆二色性和X-射线晶体衍射，测定所包括的其它实施例，具有所示的构型。制备两种非对映体的这些实施例和方法，应该用来清楚地举例说明在C28位置的两种R和S构型的纯立体异构体容易获得、分离和鉴定，并且任何仍然未定义的实施例可以容易地用本领域技术人员熟知的类似方法来证实。

[0567] 醛中间体6的合成

[0568] 。

[0569] 步骤A：中间体2

[0570] 乙酸((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-乙酰氧基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]-3a-基)甲酯。

[0571] 在室温下，向中间体1(20 g，45.2 mmol)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP，1.66 g，13.6 mmol)和Et3N(63 mL，136 mmol)的CH2Cl2(DCM，100 mL)溶液中加入乙酸酐(Ac2O，17.1 mL，113 mmol)。回流加热过夜之后，冷却至室温，用水(50 mL)淬灭该反应。然后，用水(50 mL x 
2)洗涤有机相，并用硫酸钠干燥。减压除去大部分有机溶剂之后，加入无水乙醇(50 mL)，并过滤收集所得到的沉淀白色固体(中间体2,20 g，84%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 
4.69(1 H, m), 4.59(1 H, m), 4.51-4.43(1 H, m), 4.25(1 H, d, J=11.2 Hz), 3.85(1 H, d, J=10.8 Hz), 2.49-2.40(1 H, m), 2.07(3H, s), 2.04(3H, s), 1.98-0.77+
(42H, m)。LC/MS：m/z计算值：526.4，实测值：527.7(M + 1) 。

[0572] 步骤B：中间体3

[0573] 乙酸((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-乙酰氧基-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-3a-基)甲酯。

[0574] 将HBr/乙酸(40 mL，33%)加入到预先在105℃加热的中间体2(20 g，38 mmol)的甲苯(40 mL)、Ac2O(40 mL)和乙酸(AcOH，40 mL)的悬浮液中。搅拌该反应混合物，并在此温度下加热1.5小时。冷却后，加入乙酸钠(24 g)，并将所得到的反应混合物蒸干。将淡褐色的残余物接纳在DCM(200 mL)中，用水(100 mL x 3)洗涤有机相，用硫酸钠干燥，减压蒸干，提供残余物，然后，将残余物用乙醇(EtOH，95%)和DCM重结晶，得到中间体3(13.8 g，69%)白色固体。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 4.50-4.46(1 H, m), 4.02(1 H, d, J=10.8 Hz), 3.98(1 H, d, J=10.8 Hz), 3.18-3.10(1 H, m), 2.43-2.40(1 H, m), 2.26-2.22(2H, m), 2.04(3H, s), 2.05(3H, s), 2.00-1.95(1 H, m), 1.90-1.85(1 H, m), 1.77-0.83(39 H, m)。LC/MS：m/z计算值：526.4，实测值：549.2(M+Na)+。

[0575] 步骤C：中间体4

[0576] 乙酸((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-乙酰氧基-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-
2H-环戊二烯并[a]-3a-基)甲酯。

[0577] 将中间体3(7 g，13.29 mmol)、乙酸钠(NaOAc，6.21 g，76 mmol)和重铬酸钠二水合物(4.75 g，15.95 mmol)的混合物在无水甲苯(90 mL)、AcOH(119 mL)和Ac2O(29 mL)中、在60℃搅拌过夜。冷却后，在水(150 mL)和乙酸乙酯(EtOAc，250 mL)之间分配该反应混合物。依次用水(100 mL)、饱和碳酸钠溶液(100 mL x 2)和盐水(100 mL x 2)洗涤有机相，然后用硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粘稠的油。将该粘稠的油与MeOH(mL)一起研磨，收集沉淀，得到中间体4(6 g，11.1 mmol，83%)白色固体。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 4.52-4.46(1 H, m), 4.33(1 H, d, J=10.8 Hz), 4.06(1 H, d, J=11.2 Hz), 3.21-3.16(1 H, m), 2.86(1 H, dd, J=12.8, 3.2 Hz), 2.42-2.36(1 H, m), 2.05(3H, s), 2.00(3H, s), 
1.94-0.84(40H, m)。LC/MS：m/z计算值：540.4，实测值：563.3(M + Na)+。

[0578] 步骤D：中间体5

[0579] 乙酸(3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(羟甲基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-
2H-环戊二烯并[a]-9-基酯。

[0580] 将中间体4(7 g，12.94 mmol)和氢氧化钾(KOH，0.872 g，15.5 mmol)的混合物在EtOH(200 mL)和甲苯(200 mL)中、在室温下强力搅拌1小时。用HCl水溶液(1N)将该反应混合物中和至pH7，并蒸干。将获得的残余物接纳在水和少量丙酮中。收集沉淀，而后用水洗涤，真空干燥，获得中间体5(6.0 g，93%)白色固体。LC/MS：m/z计算值：498.4，实测值：499.3(M + 1)+。

[0581] 步骤E：中间体6

[0582] 乙酸(3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-甲酰基-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7，7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-
2H-环戊二烯并[a]-9-基酯。

[0583] 在室温下，向中间体5(5.1 g，10.23 mmol)的DCM(300 mL)溶液中加入氯铬酸吡啶(PCC，6.61 g，30.7 mmol)和硅胶(6.6 g)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时。用水淬灭该反应之后，用饱和碳酸氢钠溶液(100 mL)洗涤有机相，用硫酸钠干燥，减压蒸发，提供粗品，将其用硅胶柱色谱纯化(EtOAc：PE=1：10至1：5)，提供中间体6(4.2 g，83%)白色固体。LC/MS：m/z计算值：496.4，实测值：497.2(M + 1)+。

[0584] 按照下列方法，合成氧代-丁酸酯中间体10。

[0585]

[0586] 步骤A：中间体8

[0587] 4-乙氧基-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[0588] 将3,3-二甲基-二氢呋喃-2,5-二酮7(25 g，195 mmol)的无水EtOH(150 mL)溶液在50℃搅拌过夜。冷却至室温后，用旋转蒸发器减压除去溶剂，并在-50℃将残余物与己烷一起研磨，得到中间体8(25 g，133 mmol，67.9%)白色固体。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.13-4.18(2H, q, J=7.2 Hz), 2.62(2H, s), 1.28(6H, s),1.32-1.25(3H, t, J=7.6 Hz)。LC/MS：m/z计算值：174.1，实测值：173.1(M-1)-。

[0589] 步骤B：中间体9

[0590] 2,2-二甲基琥珀酸1-叔丁基4-乙基酯。

[0591] 向中间体8(20 g，109 mmol)、硫酸镁(52.5 g，436 mmol)和叔丁醇(60 mL)的DCM(480 mL)混合物中加入硫酸(8.72 mL，164 mmol)。在室温下搅拌过夜之后，将该反应混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液(300 mL)和水(300 mL)中。加入DCM，提取目标产物，并将有机相用盐水洗涤，干燥，浓缩，得到中间体9(19 g，83 mmol，80%)无色油。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.02-4.08(2H, q, J=7.2 Hz), 2.46(2H, s), 1.07(9H, s), 1.14-1.20(9H, m)。LC/MS：m/z计算值：230.2，实测值：253.1(M+Na)+。

[0592] 步骤C：中间体10

[0593] 4-(叔丁氧基)-3,3-二甲基-4-氧代丁酸。

[0594] 在室温下，向中间体9(10 g，41.3 mmol)的EtOH(200 mL)溶液中加入氢氧化钾(12.86 g，206 mmol)/水(100 mL)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时。用1N HCl将反应混合物的pH值调节至3-4。将得到的溶液用醚(300 mL)提取，并将乙醚相干燥，浓缩，得到粗品，在-10℃，将粗品用己烷再结晶，得到中间体10(4 g，19.78 mmol，47.9%)白色固体。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.58(2H, s), 1.43(9H, s), 1.25(6H, s)。LC/MS：m/z计算值：202.1 ，实测值：201.1(M-1)-。

[0595] 合成非对映中间体18和19。

[0596]

[0597] 步骤A：中间体11

[0598] 乙酸(3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(1-羟基-2-硝基乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基酯。

[0599] 在室温下，向搅拌的乙酸(3b)-21,28-二氧代羽扇-18-烯-3-基酯(6)(25 g，50.3 mmol)和硝基甲烷(150 mL，2782 mmol)的混合物中一次性加入三乙胺(75 mL，538 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。浓缩该反应混合物，用石油醚/EtOAc(2：1，100 mL)洗涤，得到产物(24 g，43.0 mmol，产率85%)白色固体。LC/MS：m/z计算值：557.4，实测值：
558.2(M+1)+。

[0600] 步骤B：中间体12

[0601] 乙酸(3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-氨基-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基酯。

[0602] 在-5℃，向11(15.0 g，26.9 mmol)的甲醇(300 mL)溶液中加入NiCl2.6H2O(9.59 g，40.3 mmol)，并在5-10℃(内部温度)慢慢地加入硼氢化钠(10.17 g，269 mmol)。将该反应混合物在-5℃(浴温)搅拌30分钟。然后用饱和NH4Cl(200 mL)淬灭该混合物，用EtOAc(1500 mL)稀释，然后在室温下搅拌过夜。用饱和NH4Cl(50 mL)、水(800 mL)、盐水(800 mL)洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到固体，将固体用石油醚洗涤，得到12(14 g，24.40 mmol，91%产率)白色固体。LC/MS：m/z计算值：527.4，实测值：528.3(M+1)+。

[0603] 步骤C：中间体13

[0604] 乙酸(3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((叔丁氧羰基)(4-氯苄基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基酯。

[0605] 在室温下，向搅拌的12(8g，14.58 mmol)、三乙胺(0.813 mL，5.83 mmol)和MgSO4(2.63 g，21.87 mmol)的甲醇(225 mL)溶液中加入4-氯苯甲醛(2.056 mL，17.50 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时，然后冷却至-5℃，在10分钟期间内，以小份形式加入NaBH4，并搅拌30分钟。随后，加入Boc2O(4.06 mL，17.50 mmol)。将该反应升温至室温，并搅拌1小时。将该反应混合物倒入冰水(300 mL)中，收集固体，干燥，得到13(7g，8.56 mmol，产率58.7%)白色泡沫体。LC/MS：m/z计算值：751.5，实测值：774.3(M+Na)+。

[0606] 步骤D：中间体14

[0607] 乙酸(3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((叔丁氧羰基)(4-氯苄基)氨基)乙酰基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基酯。

[0608] 向13(25 g，29.9 mmol)在二氯甲烷(200 mL)中的混合物中加入PCC(50 g，232 mmol)和50 g硅胶。将该混合物在室温下搅拌过夜。过滤除去固体，获得黑色溶液，将其浓缩，并用硅胶柱色谱纯化，用hex：EtOAc(10：1)洗脱，得到14(20g，23.99 mmol，80%产率)白+色固体。LC/MS：m/z计算值：749.4，实测值：772.2(M+Na) 。

[0609] 步骤E：中间体15

[0610] (3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((4-氯苄基)氨基)乙酰基)-9-羟基-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-2-酮。

[0611] 在室温下，向搅拌的14的1,4-二噁烷(200 mL)和甲醇(200 mL)溶液中一次性加入浓HCl(100 mL)。将该反应混合物在45℃搅拌过夜。浓缩该反应混合物，用丙酮洗涤，得到15(12.5 g，17.45 mmol，87%产率)白色泡沫体。LC/MS：m/z计算值：607.38，实测值：608.0(M+1)+。

[0612] 步骤F：中间体16

[0613] 4-氯苄基(2-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-羟基-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-3a-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁基酯。

[0614] 在室温下，向搅拌的15(6g，9.86 mmol)和Et3N(5.50 mL，39.5 mmol)的二氯甲烷(30 mL)溶液中一次性加入Boc2O(2.290 mL，9.86 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时。由TLC可知，反应完成。真空除去溶剂。粗品16(6g，8.47 mmol，86%产率)不用进一步纯化就使用。

[0615] 步骤G：中间体17

[0616] 2,2-二甲基琥珀酸4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((叔丁氧羰基)(4-氯苄基)氨基)乙酰基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)1-叔丁基酯。

[0617] 在室温下，向搅拌的10(5.14 g，25.4 mmol)、DMAP(5.17 g，42.3 mmol)和16(6 g，8.47 mmol)的二氯甲烷(50 mL)溶液中加入EDC(8.12 g，42.3 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌，直到用TLC监测起始原料消失为止。反应完成之后，用CH2Cl2稀释该混合物，并用NH4Cl水溶液洗涤。用Na2SO4干燥有机层，并真空除去溶剂。用硅胶色谱纯化该物质(hex：
EtOAc，12：1至5：1)，得到17(5.4 g，6.05 mmol，71.4%产率)亮白色固体。质子NMR由旋转异构体的混合物组成。1H NMR(400 MHz , 氯仿-d)δ 7.34-7.24(m, 2 H), 7.23-7.08(m, 2 H), 4.63-4.29(m, 3 H), 4.11-3.39(m, 2 H), 3.28-3.06(m, 1 H), 2.69-0.69(m, 68 H)。

[0618] 步骤H：中间体18和19

[0619] 2,2-二甲基琥珀酸4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(叔丁氧羰基)(4-氯苄基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)1-叔丁基酯(18)和2,2-二甲基琥珀酸4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-
2-((叔丁氧羰基)(4-氯苄基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-
9-基)1-叔丁基酯(19)。

[0620] 在0℃，向搅拌的17(1.5g，1.680 mmol)的甲醇(10 mL)和THF(10.00 mL)溶液中加入NaBH4(0.127 g，3.36 mmol)。将该反应混合物在0℃下搅拌，直到用TLC监测起始原料消失为止(大约2小时)。完成后，用水稀释该混合物，用EtOAc提取，并用Na2SO4干燥有机层。用硅胶色谱纯化残余物(hex：EtOAc，7:1至5:1)，得到S构型的非对映体2,2-二甲基琥珀酸4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((叔丁氧羰基)(4-氯苄基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,
11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)1-叔丁基酯(18)(700 mg，0.782 mmol，46.6%产率)和R构型的非对映体2,2-二甲基琥珀酸4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,
11bR,13aS)-3a-((R)-2-((叔丁氧羰基)(4-氯苄基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,
8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-
2H-环戊二烯并[a]-9-基)1-叔丁基酯(19)(500 mg，0.559 mmol，33.3%产率)，均为亮白色固体。对于18：1H NMR(400MHz  , 氯仿-d)δ 7.40-7.24(m, 2 H), 7.18(d, J=8.3 Hz, 2 H), 4.87-4.57(m, 1 H), 4.51(dd, J=5.3, 11.0 Hz, 1 H), 4.42-4.13(m, 2 H), 
3.43-3.05(m, 3 H), 2.97-2.78(m, 1 H), 2.62-2.47(m, 2 H), 2.47-2.29(m, 1 H), 
2.01-0.70(m, 64 H)；

[0621] LC/MS：m/z计算值：893.6，实测值：916.5(M+Na)+。对于19：1H NMR(400MHz  , 氯仿-d)δ 7.36-7.23(m, 2 H), 7.12(d, J=8.3 Hz, 2 H), 4.56-4.14(m, 4 H), 3.45-3.18(m, 1 H), 3.15-2.97(m, 1 H), 2.76-0.71(m, 69 H)；LC/MS：m/z计算值：893.6，实测值：916.7(M+Na)+。

[0622]

[0623] 实施例1：化合物21

[0624] 4-((R)-1-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-((3-羧基-3-甲基丁酰基)氧基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-3a-基)-2-((4-氯苄基)氨基)乙氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[0625]

[0626] 步骤A：中间体20

[0627] 2,2-二甲基琥珀酸4-((R)-1-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-((4-(叔丁氧基)-3,3-二甲基-4-氧代丁酰基)氧基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-3a-基)-2-((叔丁氧羰基)(4-氯苄基)氨基)乙基)1-叔丁基酯。

[0628] 在室温下，向搅拌的10(543 mg，2.68 mmol)、DMAP(205 mg，1.677 mmol)的二氯甲烷(5 mL)溶液中加入EDC(514 mg，2.68 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时。然后将19(300mg，0.335 mmol)加入到该反应混合物中。完成后，用2M HCl、水和盐水洗涤该混合物。用Na2SO4干燥有机层，浓缩，得到粗品20(400 mg，0.278 mmol，83%产率)油。该物质不用进一步纯化就在下一步中使用。

[0629] 步骤B：化合物21

[0630] 4-((R)-1-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-((3-羧基-3-甲基丁酰基)氧基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-3a-基)-2-((4-氯苄基)氨基)乙氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[0631] 在室温下，向搅拌的20(400mg，0.371 mmol)的二氯甲烷(5 mL)溶液中加入TFA(2 mL，26.0 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时。蒸发该混合物，得到浅色油状的中间体21的TFA盐(350 mg，0.343 mmol，93%产率)。1H NMR(400MHz  ,氯仿-d)δ 7.33-7.12(m, 4 H), 5.76-5.60(m, 1 H), 4.48-4.32(m, 1 H), 4.26-3.98(m, 2 H), 3.18-2.89(m, 2 H), 2.89-2.68(m, 2 H), 2.69-0.60(m, 58 H); LC/MS：m/z计算值：865.5，实测值：866.3(M+1)+。

[0632] 实施例2：化合物22

[0633] 4-((R)-1-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-((3-羧基-3-甲基丁酰基)氧基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-3a-基)-2-((4-氯苄基)(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)乙氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[0634]

[0635] 向2-(二甲基氨基)乙醛盐酸盐(441 mg，3.57 mmol)的甲醇(12 mL)溶液中加入21(它的三氟乙酸盐)(350 mg，0.357 mmol)。用Et3N将该混合物的pH值调节至7-8。将该反应混合物在室温下搅拌2小时，然后加入NaBH3CN(224 mg，3.57 mmol)，并将该混合物搅拌过夜。过滤该反应，蒸发，得到粗品。用制备HPLC纯化残余物，获得化合物22的TFA盐(200 mg，0.168 mmol，47.2%产率)白色固体。1H NMR(400MHz  ,氯仿-d)δ 7.33(d, J=8.3 Hz, 2 H), 
7.22(d, J=8.3 Hz, 2 H), 5.83-5.67(m, 1 H), 4.54-4.42(m, 1 H), 3.88-3.75(m, 1 H), 3.65-3.49(m, 1 H), 3.04-0.60(m, 71 H); LC/MS：m/z计算值：936.6，实测值：937.4(M+1)+。

[0636]

[0637] 实施例3：化合物25

[0638] 4-((S)-1-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-((3-羧基-3-甲基丁酰基)氧基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-3a-基)-2-((4-氯苄基)(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)乙氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[0639]

[0640] 步骤A：中间体23

[0641] 2,2-二甲基琥珀酸4-((S)-1-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-((4-(叔丁氧基)-3,3-二甲基-4-氧代丁酰基)氧基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-3a-基)-2-((叔丁氧羰基)(4-氯苄基)氨基)乙基)1-叔丁基酯。

[0642] 在室温下，向搅拌的10(203 mg，1.006 mmol)、DMAP(123 mg，1.006 mmol)的二氯甲烷(10 mL)溶液中加入EDC(321 mg，1.677 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时，然后将18(300 mg，0.335 mmol)加入到该反应中。完成后，加入硅胶，浓缩该混合物，用色谱纯化(石油醚：EtOAc，6：1至3：1)，得到23(344 mg，0.319 mmol，95%产率)亮白色固体。

[0643] 步骤B：化合物24

[0644] 2,2-二甲基琥珀酸4-((S)-1-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-((4-(叔丁氧基)-3,3-二甲基-4-氧代丁酰基)氧基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-3a-基)-2-((叔丁氧羰基)(4-氯苄基)氨基)乙基)1-叔丁基酯。

[0645]

[0646] 向23(115 mg，0.107 mmol)的DCM(5 mL)溶液中加入TFA(2.5 mL，0.107 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时，真空蒸发，得到粗品。然后用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤该物质。过滤有机物，浓缩，得到24(89 mg，0.023 mmol，21.17%产率)白色固体。1H NMR(400MHz  ,氯仿-d)δ 7.40(s, 4 H), 5.97-5.65(m, 1 H), 4.93-3.75(m, 3 H), 3.59-3.27(m, 1 H), 3.27-2.92(m, 3 H), 2.83-2.11(m, 5 H), 1 .98-0.59(m, 52 H)LC/MS：m/z计算值：865.5，实测值：866.4(M+1)+。

[0647] 实施例4：化合物25

[0648] 4-((S)-1-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-((3-羧基-3-甲基丁酰基)氧基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-3a-基)-2-((4-氯苄基)(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)乙氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[0649]

[0650] 向2-(二甲基氨基)乙醛(325 mg，2.63 mmol)的甲醇(5 mL)和DCE(50ml)溶液中加入24(228 mg，0.263 mmol)和三乙胺(0.110 mL，0.789 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌3小时。将该反应冷却至0℃，加入氰基硼氢化钠(24.80 mg，0.395 mmol)，并将得到的混合物搅拌过夜。过滤该反应，并将滤饼用DCM洗涤。减压浓缩滤液，用制备HPLC纯化残余物，1
得到标题化合物25的TFA盐(76 mg，0.065 mmol，24.78%产率)白色固体。H NMR(400MHz  ,氯仿-d)δ 7.38-7.30(m, 2 H), 7.30-7.19(m, 2 H), 5.82-5.69(m, 1 H), 4.53-4.44(m, 1 H), 4.05-3.89(m, 1 H), 3.70-3.54(m, 1 H), 3.41-2.51(m, 15 H), 2.45-2.12(m, 2 H), 1.97-0.65(m, 54 H); LC/MS：m/z计算值：936.6，实测值：937.4(M+1)+。

[0651]

[0652] 实施例5：化合物32

[0653] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((4-氯苄基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,
12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[0654]

[0655] 步骤A：中间体26

[0656] 乙酸1-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-乙酰氧基-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-3a-基)-2-硝基乙酯。

[0657] 向11(20 g，35.9 mmol)的乙酸酐(100 mL，1065 mmol)溶液中加入4-甲基苯磺酸(1.852 g，10.76 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。加入EtOAc(50 mL)和NaHCO3水溶液(100 mL)。分离有机层，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。除去溶剂，得到粗品，其直接+用于下一步。LC/MS：m/z计算值：599.4，实测值：600.3(M+1) 。

[0658] 步骤B：中间体27

[0659] 乙酸(3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(2-硝基乙基)-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基酯。

[0660] 在冰浴中，向26(21 g，35.0 mmol)的THF(30 mL)和EtOH(80 mL)溶液中加入NaBH4(5.30 g，140 mmol)。然后，将该混合物在室温下保持大约1小时，用乙酸乙酯(200 mL)稀释，用10%柠檬酸水溶液(150 mL)、饱和NaHCO3水溶液(150 mL)和盐水(150 mL)提取。干燥有机层(Na2SO4)，蒸发，得到粗品27(19 g，27.2 mmol，78%产率)。其直接用于下一步。LC/MS：m/z计算值：541.4，实测值：542.3(M+1)+。

[0661] 步骤C：中间体28

[0662] 乙酸(3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3a-(2-氧代乙基)-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基酯。

[0663] 在-5℃，向27(10 g，18.46 mmol)的丙酮(90.00 mL)和甲醇(90 mL)搅拌溶液中逐滴加入KOH(1.036 g，18.46 mmol)的5mL水溶液，然后加入KMnO4(1.896 g，12.00 mmol)和MgSO4(1.666 g，13.84 mmol)(在90 mL水中)。将温度保持低于0℃下1小时，并在室温下再保持1小时。将该反应混合物用DCM(100 mL)稀释，然后在CeliteTM上过滤，并用DCM洗涤。浓缩有机相，然后用DCM提取，得到粗品28(5g，8.12 mmol，44.0%产率)，其不用进一步纯化就直接用于下一步。1H NMR(400MHz  ,氯仿-d)δ 9.64(s, 1 H), 4.49(dd, J=5.5, 11.0 Hz, 1 H), 3.27-3.06(m, 1 H), 2.87-2.76(m, 1 H), 2.76-2.64(m, 1 H), 2.64-2.54(m, 1 H), 2.45(d, J=18.8 Hz, 1 H), 2.20(d, J=18.8 Hz, 1 H), 2.05(s, 3 H), 1.99-0.67(m, 39 H); LC/MS：m/z计算值：510.4，实测值：533.3(M+Na)+。

[0664] 步骤D：中间体29

[0665] 乙酸(3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((叔丁氧羰基)(4-氯苄基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基酯。

[0666] 在室温下，向搅拌的28(1.5 g，2.94 mmol)、TEA(0.164 mL，1.175 mmol)和MgSO4(0.530 g，4.41 mmol)的甲醇(15 mL)溶液中加入4-氯苄胺(0.487 mL，4.11 mmol)。将该反应混合物在20℃下搅拌2小时，然后冷却至-5℃，在10分钟期间内，以小份形式加入NaBH4(0.167 g，4.41 mmol)，并搅拌30分钟。然后加入BOC2O(0.750 mL，3.23 mmol)。将该反应升温至室温，并搅拌1小时。将该反应混合物倒入冰水(300 mL)中，收集固体，干燥，得到29(1.8g，2.106 mmol，72%)白色泡沫体。该物质不用进一步纯化就使用。LC/MS：m/z计算值：735.5，实测值：758.3(M+Na)+。

[0667] 步骤E：中间体30

[0668] 4-氯苄基(2-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-羟基-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-3a-基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯。

[0669] 向29(1.6g，2.173 mmol)的甲醇(6 mL)、THF(6 mL)和水(6 mL)溶液中加入NaOH(5.21 g，130 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时。加入水和EtOAc，完成后，分离各层。用水、盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)。除去溶剂，得到30(1.4g，1.590 mmol，73%)白色固体。LC/MS：m/z计算值：693.5，实测值：716.3(M+Na)+。

[0670] 步骤F：中间体31

[0671] 2,2-二甲基琥珀酸4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((叔丁氧羰基)(4-氯苄基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)1-叔丁基酯。

[0672] 向在20℃下搅拌30分钟的DMAP(0.862 g，7.06 mmol)、EDC(1.932 g，10.08 mmol)和4-叔丁氧基-3,3-二甲基-4-氧代丁酸(10)(1.631 g，8.06 mmol)的DCM(60 mL)溶液中加入30(1.4 g，2.016 mmol)。将该反应混合物在20℃下搅拌1小时。将该混合物用饱和氯化铵、水和饱和NaHCO3、水洗涤，最后用盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩，得到粗品，将其用硅胶柱纯化，用石油醚/乙酸乙酯(4：1)洗脱，得到产物2,2-二甲基琥珀酸4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((叔丁氧羰基)(4-氯苄基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,
13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)1-叔丁基酯(1.4g，0.986 mmol，49%)黄色固体。

[0673] 步骤G：化合物32

[0674] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((4-氯苄基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,
12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[0675] 向31(1.4g，1.593 mmol)的DCM(6 mL)溶液中加入TFA(3 mL)。将该反应混合物在20℃下搅拌2小时，真空蒸发，得到粗品，将粗品用制备HPLC纯化，得到标题化合物的三氟乙酸盐(1g，73%)白色固体。1H NMR(400MHz  ,甲醇-d4)δ=7.57-7.42(m, 4 H), 4.51(dd, J=
5.1 , 11.2 Hz, 1 H), 4.29-4.15(m, 2 H), 3.30-3.18(m, 1 H), 2.98-2.69(m, 3 H), 
2.62(q, J=16.0 Hz, 2 H), 2.29(d, J=19.1 Hz, 1 H), 2.17-0.79(m, 48 H); LC/MS：
m/z计算值：721.5，实测值：722.3(M+1)+。

[0676] 实施例6：化合物33

[0677] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-(苄基氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[0678]

[0679] 按照类似于实施例5的方式，制备标题化合物的TFA盐。1H NMR(400MHz, 甲醇-d4)δ=7.48(s, 5 H), 4.51(dd, J=5.1 , 11.2 Hz, 1 H), 4.30-4.17(m, 2 H), 3.31-3.19(m, 1 H), 2.96-2.71(m, 3 H), 2.62(q, J=15.9 Hz, 2 H), 2.29(d, J=18.8 Hz, 1 H), 2.21-0.78(m, 48 H); LC/MS：m/z计算值：687.5，实测值：688.4(M+1)+。

[0680]

[0681] 实施例7：化合物39

[0682] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((3-氯苄基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,
12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[0683]

[0684] 步骤A：化合物34

[0685] 乙酸(3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-氨基乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基酯。

[0686] 在1小时期间内，向乙酸(3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(2-硝基乙基)-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,
11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基酯(27)(10 g，18.46 mmol)和氯化镍(II)(7.18 g，55.4 mmol)的甲醇(100 mL)溶液中分批地加入硼氢化钠(6.98 g，185 mmol)。将该反应混合物在0℃下搅拌1小时。用EtOAc(250 mL)稀释该混合物。用饱和NH4Cl(50 mL)洗涤有机相，直到有机层转变为无色为止。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，真空浓缩，得到粗品乙酸(3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-氨基乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,
11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-
2H-环戊二烯并[a]-9-基酯(34)(7g，12.63 mmol，68.4%产率)，其不用进一步纯化就使用。
1H NMR(400MHz  ,氯仿-d)δ=9.15(dd, J=4.9, 11.4 Hz, 1 H), 8.12(br. s., 2 H), 
7.97-7.81(m, 1 H), 7.63-7.49(m, 1 H), 7.26-7.15(m, 1 H), 7.15-7.04(m, 1 H), 
6.98(d, J=18.6 Hz, 1 H), 6.81-5.38(m, 47 H); LC/MS：m/z计算值：511.4，实测值：
512.3(M+1)+。

[0687] 步骤B：化合物35

[0688] 乙酸(3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基酯。

[0689] 向在室温下搅拌的乙酸(3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-氨基乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基酯(34)(5.3 g，10.36 mmol)、TEA(2.165 mL，15.53 mmol)和TEA(2.165 mL，15.53 mmol)的二氯甲烷(DCM)(100 mL)溶液中加入BOC2O(2.404 mL，10.36 mmol)。将该反应混合物在20℃下搅拌2小时。将该反应混合物倒入冰水(300 mL)中，收集固体，干燥，得到乙酸(3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,
5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基酯(35)(5.8 g，8.34 mmol，81%产率)白色泡沫体。其不用进一步纯化就以粗品形式在下一个反应中使用。1H NMR(400MHz, 氯仿-d)δ=4.58-4.37(m, 2 H), 3.26-2.96(m, 4 H), 2.93-2.72(m, 
2 H), 2.28(d, J=18.8 Hz, 1 H), 2.11-0.71(m, 53 H); LC/MS：m/z计算值：611.5，实测值：634.3(M+Na)+。

[0690] 步骤C：化合物36

[0691] (2-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-羟基-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-
2H-环戊二烯并[a]-3a-基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯。

[0692] 将乙酸(3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基酯(35)(5.8 g，9.48 mmol)、NaOH(11.37 g，284 mmol)的甲醇(4 mL)、THF(6ml)和水(2 mL)溶液在室温下搅拌1小时。加入EtOAc，并将该反应混合物用水洗涤。分离有机层，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。除去溶剂，提供(2-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-羟基-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并
1
[a]-3a-基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯(36)(5.4 g，7.87 mmol，83%产率)白色固体。H NMR(400MHz  ,氯仿-d)δ=4.53-4.36(m, 1 H), 3.30-2.94(m, 4 H), 2.94-2.67(m, 2 H), 
2.28(d, J=18.8 Hz, 1 H), 2.11-0.55(m, 50 H); LC/MS：m/z计算值：569.4，实测值：
592.3(M+Na)+。

[0693] 步骤D：化合物37

[0694] 2,2-二甲基琥珀酸4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)1-叔丁基酯。

[0695] 将4-叔丁氧基-3,3-二甲基-4-氧代丁酸(10)(4.79 g，23.69 mmol)、DMAP(3.47 g，28.4 mmol)和(2-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-羟基-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-3a-基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯(36)(5.4 g，9.48 mmol)、EDC(9.08 g，47.4 mmol)的二氯甲烷(DCM)(25 mL)溶液在室温下搅拌过夜。加入NH4Cl，并将该混合物用DCM提取，用色谱纯化，使用PE：EA(10：1)，得到2,2-二甲基琥珀酸4-((3aR,5aR,5bR,7aR,
9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)1-叔丁基酯(37)(6.7 g，8.75 mmol，92%产率)。1H NMR(400MHz  , 氯仿-d)δ=4.62-4.39(m, 2 H), 3.24-3.10(m, 1 H), 3.10-2.93(m, 1 H), 2.93-2.68(m, 2 H), 
2.62-2.49(m, 1 H), 2.28(d, J=18.8 Hz, 1 H), 2.11-0.69(m, 66 H); LC/MS：m/z计算值：753.6，实测值：776.5(M+Na)+。

[0696] 步骤E：化合物38

[0697] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-氨基乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[0698] 向在室温下搅拌的2,2-二甲基琥珀酸4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,
3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)
1-叔丁基酯(37)(6.7 g，8.88 mmol)的DCM(20 mL)溶液中加入TFA(4 mL，51.9 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时。用饱和NaHCO3洗涤该反应混合物。形成固体，过滤收集，得到4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-氨基乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,
11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-
2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸(38)(4 g，6.55 mmol，73.7%产率)白色固体。1H NMR(400MHz  ,DMSO-d6)δ=4.44-4.28(m, 1 H), 3.20-3.05(m, 1 H), 
2.87-2.75(m, 1 H), 2.46-2.16(m, 6 H), 1.97-0.66(m, 47 H); LC/MS：m/z计算值：
597.4，实测值：598.3(M+1)+。

[0699] 步骤F：化合物39

[0700] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((3-氯苄基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,
12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[0701] 向在室温搅拌的4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-氨基乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸(38)(300 mg，0.502 mmol)、TEA(0.028 mL，0.201 mmol)和MgSO4(91 mg，0.753 mmol)的甲醇(15 mL)溶液中加入3-氯苯甲醛(85 mg，0.602 mmol)。将该反应混合物在20℃下搅拌2小时。然后将该反应混合物冷却至0℃，在30分钟之内逐份加入NaBH4(1.541 g，40.7mmol)，而后将该溶液搅拌1小时。用制备TLC纯化该混合物，用DCM/MeOH(20：1)洗脱，得到39(108 mg，
0.147 mmol，29%)。1H NMR(500MHz  ,甲醇-d4)δ=7.41(s, 1 H), 7.38-7.24(m, 3 H), 4.48(dd, J=5.7, 10.7 Hz, 1 H), 3.89-3.67(m, 2 H), 3.26-3.11(m, 1 H), 2.84-2.73(m, 
1 H), 2.66-2.47(m, 2 H), 2.46-2.34(m, 1 H), 2.34-2.21(m, 2 H), 2.08-0.77(m, 
48 H)。

[0702] 实施例8：化合物40

[0703] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((3-氯-2-氟苄基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[0704]

[0705] 按照类似于实施例7的方式，制备标题化合物，但为TFA盐形式。1H NMR(500MHz  ,甲醇-d4)δ=7.46-7.38(m, 1 H), 7.35(t, J=6.6 Hz, 1 H), 7.17(t, J=7.7 Hz, 1 H), 4.48(dd, J=5.5, 10.6 Hz, 1 H), 3.97-3.72(m, 2 H), 3.27-3.12(m, 1 H), 2.85-
2.73(m, 1 H), 2.67-2.45(m, 2 H), 2.44-2.16(m, 3 H), 2.09-0.73(m, 48 H)。

[0706] 实施例9：化合物41

[0707] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((1-(4-氯苯基)环丙基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[0708]

[0709] 按照类似于实施例5的方式，制备标题化合物，但为TFA盐形式。按照下列方法进行最后一步。

[0710] 向在室温下搅拌的4-(叔丁氧基)-3,3-二甲基-4-氧代丁酸(10)(0.988 g，4.89 mmol)、EDC(1.171 g，6.11 mmol)和DMAP(0.522 g，4.28 mmol)的DCM(12 mL)溶液中加入(1-(4-氯苯基)环丙基)(2-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-羟基-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,
13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-3a-基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯(1.1 g，1.221 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时。紧接着，将TFA(6 mL)加入到该反应混合物中。然后，将该反应溶液在室温下再搅拌1.5小时，并用DCM(60 mL * 3)提取产物，用盐水(100 ml)洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥，浓缩，用DCM和己烷(1：6)重结晶纯化残余物，得到800 mg 41的TFA盐白色固体。1H NMR(400MHz  ,甲醇-d4)δ=7.64-7.44(m, 4 H), 4.50(dd, J=5.1  , 
11.2 Hz, 1 H), 3.26-3.10(m, 1 H), 2.84-2.41(m, 5 H), 2.24-2.12(m, 1 H), 2.12-
0.78(m, 52 H); LC/MS：m/z计算值：747.5，实测值：748.3(M+1)+。

[0711]

[0712] 实施例10：化合物42

[0713] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((4-氯苄基)(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-
4-氧代丁酸。

[0714]

[0715] 向2-(二甲基氨基)乙醛(244 mg，1.977 mmol)的甲醇(100 mL)溶液中加入4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((4-氯苄基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,
13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸盐酸盐(32)(300 mg，0.395 mmol)。将该反应混合物在40℃下搅拌2小时。将该反应冷却至室温，加入氰基硼氢化钠(24.84 mg，0.395 mmol)，并将得到的溶液搅拌过夜。将该反应用氯化铵(40 mL)稀释，并用DCM(60 mL x 3)提取。将合并的有机层用盐水(20 mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。用制备HPLC纯化残余物，得到42的三氟乙酸盐(200 mg，49%产率)白色固体。1H NMR(400MHz  ,甲醇-d4)δ=7.52-7.34(m, 4 H), 4.50(dd, J=5.0, 11.0 Hz, 1 H), 4.07-
3.88(m, 1 H), 3.83-3.62(m, 1 H), 3.53-3.35(m, 2 H), 3.22-2.89(m, 9 H), 2.71-
2.54(m, 2 H), 2.50-2.21(m, 4 H), 2.06-0.83(m, 48 H); LC/MS：m/z计算值：792.5，实测值：793.4(M+1)+。

[0716] 实施例11：化合物43

[0717] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((1-(4-氯苯基)环丙基)(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-
2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[0718]

[0719] 按照类似于实施例10的方式，制备标题化合物的TFA盐。1H NMR(400MHz  , 甲醇-d4)δ=7.35(s, 4 H), 4.51(dd, J=5.1  , 11.2 Hz, 1 H), 3.31-3.17(m, 2 H), 3.12-2.73(m, 9 H), 2.73-2.51(m, 2 H), 2.44-2.17(m, 3 H), 2.14-0.77(m, 53 H); LC/MS：m/z计算值：818.4，实测值：819.4(M+1)+。

[0720]

[0721] 实施例12：化合物44

[0722] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((4-氯苄基)(甲基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[0723]

[0724] 在室温下，向32(150 mg，0.208 mmol)的MeOH(6 mL)溶液中加入甲醛(33.7 mg，0.415 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时。分批加入NaCNBH4(104 mg，1.661 mmol)，并将该混合物搅拌过夜。蒸发溶剂，并将该混合物用制备HPLC纯化，提供44的TFA盐(60 mg，34%)。1H NMR(400MHz  ,甲醇-d4)δ=7.60-7.44(m, 4 H), 4.56-4.37(m, 2 H), 
4.36-4.24(m, 1 H), 3.28-3.14(m, 1 H), 2.89(m, 5 H), 2.73-2.50(m, 2 H), 2.28(d, J=19.1 Hz, 1 H), 2.20-0.83(m, 49 H); LC/MS：m/z计算值：735.5，实测值：736.3(M+1)+。

[0725]

[0726] 实施例13：化合物45

[0727] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-(N-(4-氯苄基)乙酰胺基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[0728]

[0729] 将32(150 mg，0.208 mmol)、TEA(210 mg，2.076 mmol)和DMAP(5 mg，0.042 mmol)的混合物在DCM(5mL)中搅拌3小时。紧接着，将该混合物用水(50 mL)淬灭。然后用水(2x50ml)洗涤有机物，用Na2SO4干燥，真空蒸发，得到粗品。然后用制备HPLC纯化，得到45(65 mg，0.085 mmol，41%)白色固体。旋转异构体的混合物。1H NMR(400MHz ,甲醇-d4)δ=7.49-7.18(m, 4 H), 4.80-4.42(m, 3 H), 3.27-2.81(m, 4 H), 2.76-2.52(m, 2 H), 2.36-
2.10(m, 4 H), 2.08-0.82(m, 48 H); LC/MS：m/z计算值：763.5，实测值：764.3(M+1)+。

[0730]

[0731] 实施例14：化合物46

[0732] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-氯苄基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[0733]

[0734] 向在室温下搅拌的2,2-二甲基琥珀酸4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((叔丁氧羰基)(4-氯苄基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,
11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-
2H-环戊二烯并[a]-9-基)1-叔丁基酯(19)(300 mg，0.335 mmol)的DCM(30 mL)溶液中加入TFA(15 mL，195 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌，直到LCMS和TLC显示起始物质消失为止。真空除去溶剂，用制备HPLC纯化残余物，得到4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,
13aS)-3a-((R)-2-((4-氯苄基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-
1
9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸(46)(100 mg，0.135 mmol，40.4%产率)的TFA盐。H NMR(400MHz  ,氯仿-d)δ=7.38-7.18(m, 4 H), 4.54-4.42(m, 1 H), 4.28-4.14(m, 1 H), 
3.93-3.70(m, 2 H), 3.19-3.00(m, 1 H), 2.75-0.69(m, 52 H); LC/MS：m/z计算值：
737.4，实测值：738.2(M+1)+。

[0735] 实施例15：化合物47

[0736] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((4-氯苄基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[0737]

[0738] 向在室温下搅拌的2,2-二甲基琥珀酸4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((叔丁氧羰基)(4-氯苄基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,
11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-
2H-环戊二烯并[a]-9-基)1-叔丁基酯(18)(130 mg，0.145 mmol)的DCM(30 mL)溶液中加入TFA(15 mL，195 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌，直到LCMS和TLC显示起始原料消失为止。蒸发溶剂，然后加入CH3CN和水，并将该物质冷冻干燥，得到4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,
9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((4-氯苄基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,
11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-
2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸(47)的三氟乙酸盐(120 mg，
0.139 mmol，96%产率)。1H NMR(400MHz  ,氯仿-d)δ=10.30(br. s., 1 H), 8.08(br. s., 
1 H), 7.38(s, 4 H), 4.73-4.33(m, 2 H), 4.28-4.07(m, 2 H), 3.34-3.06(m, 2 H), 
2.99-2.74(m, 2 H), 2.73-2.50(m, 2 H), 2.48-2.29(m, 1 H), 2.05-0.64(m, 47 H); LC/MS：m/z计算值：737.4，实测值：738.3(M+1)+。

[0739]

[0740] 实施例16：化合物49

[0741] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-乙酰氧基-2-((4-氯苄基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[0742]

[0743] 步骤A：化合物48

[0744] 2,2-二甲基琥珀酸4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-乙酰氧基-2-((叔丁氧羰基)(4-氯苄基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)1-叔丁基酯。

[0745] 向在室温下搅拌的19(500 mg，0.559 mmol)的二氯甲烷(30 mL)溶液中加入Ac2O(0.158 mL，1.677 mmol)、三乙胺(0.195 mL，1.397 mmol)和DMAP(6.83 mg，0.056 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌，直到TLC显示起始物质消失为止。将该混合物后处理，用硅胶色谱纯化(PE：EA=5：1)，得到48(510mg，0.517 mmol，93%产率)。产物由旋转异构体的混合物组成。1H NMR(400MHz  ,氯仿-d)δ=7.39-7.20(m, 2 H), 7.21-6.99(m, 2 H), 5.92-
5.56(m, 1 H), 5.00-3.88(m, 2 H), 3.40-1.96(m, 8 H), 1.97-0.58(m, 67 H)。

[0746] 步骤B：化合物49

[0747] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-乙酰氧基-2-((4-氯苄基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[0748] 向在室温下搅拌的48(500 mg，0.534 mmol)的DCM(30 mL)溶液中加入TFA(15 mL，195 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌，直到LCMS和TLC显示起始物质消失为止。蒸发溶剂，加入CH3CN和水，并将混合物冷冻干燥，得到49的三氟乙酸盐(400mg，0.439 mmol，82%产率)。1H NMR(400MHz, 氯仿-d)δ=7.46-7.19(m, 4 H), 5.94-5.70(m, 1 H), 4.58-4.36(m, 1 H), 4.25-3.88(m, 2 H), 3.25-3.02(m, 1 H), 3.01-2.41(m, 5 H), 2.08(s, 3 H), 2.00-0.64(m, 47 H);

[0749] LC/MS：m/z计算值：779.5，实测值：780.4(M+1)+。

[0750] 实施例17：化合物50

[0751] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-乙酰氧基-2-((4-氯苄基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[0752]

[0753] 按照类似于实施例16的方式，制备标题化合物，并以TFA盐形式分离。1H NMR(400MHz  ,氯仿-d)δ=7.49-7.30(m, 4 H), 5.85-5.71(m, 1 H), 4.59-4.40(m, 1 H), 4.31-4.03(m, 2 H), 3.41-2.79(m, 4 H), 2.79-2.50(m, 2 H), 2.37(d, J=18.1 Hz, 2 H), 2.02-0.63(m, 49 H); LC/MS：m/z计算值：779.5，实测值：780.3(M+1)+。

[0754]

[0755] 实施例18：化合物51

[0756] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-氯苄基)(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[0757]

[0758] 向2-(二甲基氨基)乙醛盐酸盐(6.75 g，54.6 mmol)的甲醇(20 mL)溶液中加入4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-氯苄基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸三氟乙酸盐(46)(9.5 g，10.92 mmol)。用Et3N将pH值调节至7-8。将该反应混合物在室温下搅拌2小时。
然后加入氰基硼氢化钠(0.686 g，10.92 mmol)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。反应完成之后，加入水(15 mL)和EtOAc(15 mL)，而后取出有机相，减压浓缩。将产物用EtOAc(80 mLx3)提取，用盐水洗涤合并的有机相，干燥，浓缩。用快速色谱纯化产物(DCM：EtOAc=2:1至
1:1，然后DCM:MeOH=100:1至20:1)，得到4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-氯苄基)(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸(51)(6 g，7.41 mmol，67.9%产率)白色固体。将多批该物质(合并95 g)溶于600 mL二氯甲烷中，用NaHCO3(400 mL * 3)洗涤，用Na2SO4干燥有机相，过滤，浓缩。用EtOAc：石油醚的混合物(600 mL)洗涤固体，过滤，而后冷冻干燥，提供最终62 g标题化合物白色固体。1H NMR(400MHz  ,甲醇-d4)δ=7.47-7.29(m, 4 H), 4.48(dd, J=5.8, 10.3 Hz, 1 H), 4.15-4.04(m, 1 H), 3.80(d, J=13.8 Hz, 1 H), 3.57(d, J=14.1 Hz, 1 H), 3.21-2.82(m, 5 H), 2.72-2.41(m, 9 H), 2.37-2.05(m, 4 H), 2.05-0.74(m, 45 H);

[0759] LC/MS：m/z计算值：808.5，实测值：809.5(M+1)+。

[0760]

[0761] 实施例19：化合物56

[0762] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((4-氯苄基)(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[0763]

[0764] 步骤A：化合物52

[0765] (3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((4-氯苄基)(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)乙酰基)-9-羟基-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-2-酮。

[0766] 在0℃，向2-(二甲基氨基)乙醛(4.79 g，38.8 mmol)的甲醇(50 mL)和1,2-二氯乙烷(DCE)(25 mL)溶液中加入(3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-(4-氯苄基氨基)乙酰基)-9-羟基-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a,4,5,5a,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十六氢-3H-环戊二烯并[a]-2(5bH)-酮(15)(5 g，7.75 mmol)。用Et3N将pH值调节至7。将该反应混合物在室温下搅拌1小时。加入氰基硼氢化钠(0.487 g，7.75 mmol)，并将该混合物搅拌过夜。用水(40 mL)稀释该反应，并用DCM(60 ml x 3)提取。将合并的有机层用盐水(20 mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，得到粗品(3aR,5aR,5bR,7aR,9S,
11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((4-氯苄基)(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)乙酰基)-9-羟基-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a,4,5,5a,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十六氢-3H-环戊二烯并[a]-2(5bH)-酮(52)(5g，5.89 mmol，76%产率)浅黄色固体，其在下一步中使用。LC/MS：m/z计算值：678.5，实测值：679.3。

[0767] 步骤B：化合物53

[0768] 2,2-二甲基琥珀酸1-叔丁基4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((4-氯苄基)(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)乙酰基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)酯。

[0769] 向4-(叔丁氧基)-3,3-二甲基-4-氧代丁酸(11.91 g，58.9 mmol)、N,N-二甲基吡啶-4-胺(4.50 g，36.8 mmol)的DCM(20 mL)溶液中加入EDC(11.29 g，58.9 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时。然后，加入(3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((4-氯苄基)(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)乙酰基)-9-羟基-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-2-酮(52)(5 g，7.36 mmol)。完成后，用2M HCl、水和盐水洗涤该混合物。用Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩，得到粗品。用硅胶柱纯化产物，使用二氯甲烷/甲醇(20：1)，得到油状2,2-二甲基琥珀酸1-叔丁基4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((4-氯苄基)(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)乙酰基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,
3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)酯(53)(1.8 g，1.917 mmol，26.1%产率)。1H NMR(400MHz, 氯仿-d)δ=7.27(s, 4 H), 
4.60-4.39(m, 1 H), 3.82(d, J=13.8 Hz, 1 H), 3.59(d, J=13.8 Hz, 1 H), 3.50-
3.05(m, 3 H), 2.82-2.63(m, 2 H), 2.63-0.53(m, 67 H)。

[0770] 步骤C：化合物54和55

[0771] 2,2-二甲基琥珀酸1-叔丁基4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-氯苄基)(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)酯(54)和2,2-二甲基琥珀酸1-叔丁基4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((4-氯苄基)(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-
5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,
13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)酯(55)。

[0772] 向2,2-二甲基琥珀酸1-叔丁基4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((4-氯苄基)(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)乙酰基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)酯(53)(1.5g，1.737 mmol)的甲醇(10 mL)溶液中加入NaBH4(0.131 g，3.47 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时。然后用DCM提取该混合物，用水和盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，浓缩，得到粗品。用制备HPLC纯化，然后用SFC纯化，得到54(230 mg，15%)和55(360 mg 23%)。对于54：1H NMR(400MHz, 氯仿-d)δ=7.45-7.18(m, 4 H), 4.49(dd, J=5.6, 10.7 Hz, 1 H), 4.04(d, J=9.8 Hz, 1 H), 3.92-3.47(m, 3 H), 3.46-0.45(m, 
72 H); LC/MS：m/z计算值：864.6，实测值：865.4(M+1)+。对于55：1H NMR(400MHz  ,氯仿-d)δ=7.37-7.19(m, 4 H), 4.50(dd, J=5.5, 10.5 Hz, 1 H), 4.18-3.98(m, 1 H), 3.75(d, J=13.3 Hz, 1 H), 3.55(d, J=13.3 Hz, 1 H), 3.29-3.10(m, 1 H), 3.10-2.97(m, 1 H), 2.81-0.63(m, 70 H); LC/MS：m/z计算值：864.6，实测值：865.9(M+1)+。

[0773] 步骤D：化合物56

[0774] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((4-氯苄基)(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[0775] 向在室温下搅拌的55(360mg，0.416 mmol)的DCM(5 mL)溶液中加入TFA(2ml，26.0 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时。蒸发该混合物，得到粗品。用制备HPLC纯化该物质，提供标题化合物56的TFA盐(300 mg，0.285 mmol，68.6%产率)白色固体。1H NMR(400MHz  ,甲醇-d4)δ=7.58-7.34(m, 4 H), 4.50(dd, J=5.0, 11.0 Hz, 1 H), 4.23-4.10(m, 1 H), 4.09-3.74(m, 2 H), 3.58-3.12(m, 3 H), 3.12-2.37(m, 10 H), 2.12-
0.67(m, 50 H); LC/MS：m/z计算值：808.5，实测值：809.3(M+1)+。

[0776]

[0777] 实施例20：化合物57

[0778] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-乙酰氧基-2-((4-氯苄基)(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[0779]

[0780] 向2-(二甲基氨基)乙醛，盐酸盐(238 mg，1.922 mmol)的甲醇(12 mL)溶液中加入4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-乙酰氧基-2-((4-氯苄基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,
11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸(50)(150 mg，0.192 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时，然后加入氰基硼氢化钠(121 mg，1.922 mmol)，并将该混合物搅拌过夜。完成后，用制备HPLC纯化该混合物，提供标
1
题化合物(50 mg，24%)。H NMR(400MHz, 氯仿-d)δ=7.35-7.12(m, 4 H), 5.65(d, J=9.3 Hz, 1 H), 4.49(dd, J=5.8, 10.0 Hz, 1 H), 3.83(d, J=13.6 Hz, 1 H), 3.55(d, J=
13.6 Hz, 1 H), 3.25-2.91(m, 7 H), 2.91-2.73(m, 7 H), 2.73-2.52(m, 3 H), 2.33(d, J=18.1 Hz, 1 H), 1.99-0.72(m, 48 H); LC/MS：m/z计算值：850.5，实测值：851.4(M+
+1) 。

[0781] 实施例21：化合物58

[0782] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-乙酰氧基-2-((4-氯苄基)(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[0783]

[0784] 按照类似于实施例20的方式，制备标题化合物。1H NMR(400MHz  ,氯仿-d)δ=7.40-7.10(m, 4 H), 5.68(d, J=9.8 Hz, 1 H), 4.55-4.39(m, 1 H), 3.81(d, J=13.8 Hz, 1 H), 3.57(d, J=13.8 Hz, 1 H), 3.29-2.74(m, 11 H), 2.74-2.27(m, 6 H), 2.14(s, 3 H), 2.09-0.68(m, 46 H); LC/MS：m/z计算值：850.5，实测值：851.4(M+1)+。

[0785]

[0786] 实施例22和23：化合物62和63

[0787] 5-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-氯苄基)(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-3,3-二甲基-5-氧代戊酸(62)和5-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((4-氯苄基)(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-
9-基)氧基)-3,3-二甲基-5-氧代戊酸(63)。

[0788]

[0789] 步骤A：化合物59

[0790] 5-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((叔丁氧羰基)(4-氯苄基)氨基)乙酰基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-3,3-二甲基-5-氧代戊酸。

[0791] 向在室温下搅拌的4-氯苄基(2-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-羟基-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-3a-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁基酯(15)(1 g，1.412 mmol)、DMAP(0.517 g，4.23 mmol)的吡啶(2ml)溶液中加入4,4-二甲基-二氢-
3H-吡喃-2,6-二酮(1.003 g，7.06 mmol)。将该反应混合物在50℃下搅拌5小时。将该混合物用EtOAc稀释，并用水洗涤。将得到的提取物用硅胶柱纯化，提供59(800 mg，60%)。1H NMR(500MHz  ,氯仿-d)δ=8.67(br. s., 1 H), 7.98-7.36(m, 1 H), 7.33-7.27(m, 2 H), 
7.21-7.09(m, 2 H), 4.62-4.26(m, 3 H), 4.07-3.42(m, 2 H), 3.30-3.05(m, 1 H), 
2.66-0.66(m, 61 H)。

[0792] 步骤B：化合物60

[0793] 5-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((4-氯苄基)氨基)乙酰基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-3,3-二甲基-5-氧代戊酸。

[0794] 向在室温下搅拌的5-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((叔丁氧羰基)(4-氯苄基)氨基)乙酰基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-
3,3-二甲基-5-氧代戊酸(59)(800 mg，0.941 mmol)的二氯甲烷(6 mL)溶液中加入三氟乙酸(2 mL，0.941 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时。蒸发该混合物，提供目标化合物(600 mg，81%)，其不用进一步纯化就使用。LC/MS：m/z计算值：749.4，实测值：750.1(M+1)+。

[0795] 步骤C：化合物61

[0796] 5-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((4-氯苄基)(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)乙酰基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-3,3-二甲基-
5-氧代戊酸。

[0797] 在0℃，向5-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((4-氯苄基)氨基)乙酰基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-3,3-二甲基-5-氧代戊酸三氟乙酸盐(60)(700 mg，0.810 mmol)的甲醇(30 mL)溶液中加入2-(二甲基氨基)乙醛(353 mg，4.05 mmol)。用Et3N将pH值调节至7。将该反应混合物在室温下搅拌1小时，加入氰基硼氢化钠(50.9 mg，0.810 mmol)，并将得到的混合物搅拌过夜。用水(40 mL)稀释该反应，并用DCM(60 ml x 3)提取。将合并的有机层用盐水(20 mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，得到粗品5-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((4-氯苄基)(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)乙酰基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,
7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-3,3-二甲基-
1
5-氧代戊酸三氟乙酸盐(61)(200 mg，23%产率)浅黄色固体。H NMR(500MHz  , 甲醇-d4)δ=
7.39(s, 4 H), 4.49(dd, J=5.7, 10.7 Hz, 1 H), 3.95(d, J=13.6 Hz, 1 H), 3.57(d, J=13.2 Hz, 1 H), 3.40-3.29(m, 1 H), 3.27-3.16(m, 2 H), 3.05(s, 6 H), 3.00-
2.88(m, 2 H), 2.57-2.26(m, 6 H), 2.09(d, J=19.5 Hz, 1 H), 2.04-0.75(m, 47 H); LC/MS：m/z计算值：820.5，实测值：821.3(M+1)+。

[0798] 步骤D：化合物62和63

[0799] 5-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-氯苄基)(异戊基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-3,3-二甲基-5-氧代戊酸(62)和5-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((4-氯苄基)(异戊基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,
7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-3,3-二甲基-
5-氧代戊酸(63)。

[0800] 向在0℃搅拌的5-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((4-氯苄基)(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)乙酰基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-3,3-二甲基-5-氧代戊酸三氟乙酸盐(61)(140mg，0.133 mmol)的甲醇(10 mL)溶液中加入NaBH4(10.09 mg，0.267 mmol)。将该反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后加入更多的NaBH4(10.09 mg，0.267 mmol)。在0℃经过另外1小时之后，将该混合物升温至室温，并再搅拌1小时。LCMS显示反应完成。加入EtOAc，并将该混合物用水洗涤。蒸发有机相，得到粗品，将粗品用制备HPL纯化，得到两个非对映体。分离5 mg异构体A(62)(产率3.5%)，分离10 mg异构体B(63)(7%)。利用与化合物51(类似于62)和56(类似于63)的光谱相似性，指定每个异构体中新形成的立构中心的立体化学。对于异构体A(62)： 1H NMR(500MHz  ,甲醇-d4)δ=
7.48-7.30(m, 4 H), 4.57-4.43(m, 1 H), 4.14(d, J=10.1 Hz, 1 H), 3.91-3.74(m, 1 H), 3.67(d, J=13.9 Hz, 1 H), 3.26-3.10(m, 2 H), 3.10-2.93(m, 2 H), 2.93-2.81(m, 6 H), 2.68-2.10(m, 9 H), 2.06-0.65(m, 46 H); LC/MS：m/z计算值：822.5，实测值：823.5(M+1)+。对于异构体B(63)：1H NMR(500MHz, 甲醇)δ=7.43(br. s., 4 H), 4.51(dd, J=5.8, 9.9 Hz, 1 H), 4.16(d, J=10.1 Hz, 1 H), 3.98-3.75(m, 2 H), 3.52-
3.37(m, 1 H), 3.31-3.02(m, 3 H), 3.02-2.71(m, 9 H), 2.64-2.34(m, 6 H), 2.19-
0.69(m, 46 H); LC/MS：m/z计算值：822.5，实测值：823.4(M+1)+。

[0801] 实施例24：化合物64

[0802] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((2-氯苄基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[0803]

[0804] 按照类似于实施例14的方式，制备标题化合物。试验性地指定立体化学为绘图形式，但没有利用光谱方法充分证实。1H NMR(400MHz, 甲醇-d4)δ=7.73-7.38(m, 4 H), 4.65-4.37(m, 4 H), 3.44(d, J=12.3 Hz, 1 H), 3.39-3.22(m, 1 H), 3.11-2.96(m, 2 H), 2.62(q, J=16.0 Hz, 2 H), 2.48(d, J=18.3 Hz, 1 H), 2.21-0.77(m, 46 H); LC/MS：m/z计算值：737.4，实测值：738.3(M+1)+。

[0805] 实施例25：化合物65

[0806] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-氯苄基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[0807]

[0808] 按照类似于实施例14的方式，制备标题化合物。试验性地指定立体化学为绘图形式，但没有利用光谱方法充分证实。1H NMR(400MHz, 甲醇-d4)δ=7.63-7.37(m, 4 H), 4.55-4.31(m, 4 H), 3.26-3.11(m, 1 H), 3.01-2.46(m, 6 H), 2.36-2.16(m, 1 H), 
2.15-0.79(m, 45 H); LC/MS：m/z计算值：737.4，实测值：738.0(M+1)+。

[0809] 实施例26：化合物66

[0810] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-乙酰氧基-2-((4-氟苄基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[0811]

[0812] 按照类似于实施例16的方式，制备标题化合物的TFA盐。试验性地指定立体化学为绘图形式，但没有利用光谱方法充分证实。1H NMR(400MHz ,氯仿-d)δ=10.54-8.79(m, 1 H), 7.50-7.34(m, 2 H), 7.19-6.99(m, 2 H), 5.81(d, J=9.8 Hz, 1 H), 4.49(dd, J=5.8, 10.3 Hz, 1 H), 4.31-3.93(m, 2 H), 3.26(d, J=12.5 Hz, 1 H), 3.20-3.05(m, 
1 H), 3.05-2.82(m, 2 H), 2.80-2.47(m, 2 H), 2.36(d, J=18.1 Hz, 1 H), 2.05-
0.57(m, 49 H); LC/MS：m/z计算值：763.5，实测值：764.3(M+1)+。

[0813] 实施例27：化合物67

[0814] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-乙酰氧基-2-((4-氟苄基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[0815]

[0816] 按照类似于实施例16的方式，制备标题化合物的TFA盐。试验性地指定立体化学为绘图形式，但没有利用光谱方法充分证实。1H NMR(400MHz  ,氯仿-d)δ=9.65(br. s., 1 H), 7.46-7.28(m, 2 H), 7.03(t, J=8.2 Hz, 2 H), 5.86(br. s., 1 H), 4.50(dd, J=5.5, 10.3 Hz, 1 H), 4.29-4.06(m, 1 H), 4.06-3.85(m, 1 H), 3.19-2.99(m, 1 H), 
2.81-2.39(m, 6 H), 2.21-0.62(m, 49 H); LC/MS：m/z计算值：763.5，实测值：764.3(M+
1)+。

[0817]

[0818] 实施例28：化合物68

[0819] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-乙酰氧基-2-((4-氯苄基)(甲基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-
4-氧代丁酸。

[0820]

[0821] 向在空气氛围中、在室温下搅拌的4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-乙酰氧基-2-((4-氯苄基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-
9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸(50)(150 mg，0.192 mmol)的MeOH(6 mL)溶液中加入甲醛(31.2 mg，0.384 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时。然后分批地加入NaCNBH3(85 mg，1.345 mmol)，并搅拌过夜。蒸发溶剂，并将残余物用DCM稀释，用水和盐水洗涤。将干燥的有机物过滤，浓缩，得到4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-乙酰氧基-2-((4-氯苄基)(甲基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-
2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸(68)(120 mg，65%产率)白色固体。该物质不用进
1
一步纯化就使用。H NMR(400MHz  ,氯仿-d)δ=7.31-7.26(m, 2 H), 7.24-7.16(m, 2 H), 
5.65(d, J=8.5 Hz, 1 H), 4.50(br. s., 1 H), 3.66-3.51(m, 1 H), 3.49-3.36(m, 1 H), 3.27-3.06(m, 2 H), 2.73-2.32(m, 5 H), 2.26(s, 3 H), 2.08-0.73(m, 49 H); LC/MS：m/z计算值：793.5，实测值：794.3(M+1)+。

[0822] 实施例29：化合物69

[0823] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((4-氯苄基)(甲基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[0824]

[0825] 向4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-乙酰氧基-2-((4-氯苄基)(甲基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸(68)(120 mg，0.151 mmol)的乙醇(2 mL)和甲苯(2 mL)溶液中加入氢氧化钾(15.25 mg，0.272 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌30分钟。将该反应混合物用1N HCl水溶液中和至pH=7，并蒸发，获得残余物。用DCM提取，用水洗涤，干燥，得到粗品，将粗品用制备HPLC纯化，得到4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((4-氯苄基)(甲基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,
6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸作为a三氟乙酸盐盐(95 mg，72%产率)白色固体。1H NMR(400MHz ,甲醇-d4)δ=7.55(s, 4 H), 4.60-4.12(m, 3 H), 3.32-3.19(m, 1 H), 3.18-2.84(m, 5 H), 
2.71-2.52(m, 2 H), 2.11-0.78(m, 49 H); LC/MS：m/z计算值：751.5，实测值：752.4(M+
1)+。

[0826] 实施例30：化合物70

[0827] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-乙酰氧基-2-((4-氯苄基)(甲基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-
4-氧代丁酸。

[0828]

[0829] 按照类似于实施例28的方式，制备标题化合物。1H NMR(400MHz  ,氯仿-d)δ=7.31-7.23(m, 2 H), 7.22-7.13(m, 2 H), 5.66(dd, J=2.4, 8.7 Hz, 1 H), 4.55-4.43(m, 1 H), 3.51-3.35(m, 2 H), 3.19-3.05(m, 1 H), 2.74-2.42(m, 5 H), 2.42-0.66(m, 53 H); LC/MS：m/z计算值：793.5，实测值：794.5(M+1)+。

[0830] 实施例31：化合物71

[0831] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-氯苄基)(甲基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[0832]

[0833] 按照类似于实施例29的方式，制备标题化合物。1H NMR(500MHz  ,甲醇-d4)δ=7.63-7.38(m, 4 H), 4.56-4.25(m, 4 H), 3.25-3.14(m, 1 H), 2.99(s, 3 H), 2.82-2.52(m, 4 H), 2.52-2.32(m, 2 H), 2.24(d, J=12.9 Hz, 1 H), 2.09-0.77(m, 45 H); LC/MS：m/z计算值：751.5，实测值：752.3(M+1)+。

[0834]

[0835] 实施例32：化合物72

[0836] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-乙酰氧基-2-(N-(4-氯苄基)乙酰胺基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-
4-氧代丁酸。

[0837]

[0838] 将4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-乙酰氧基-2-((4-氯苄基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸(50)(200 mg，0.256 mmol)、TEA(0.332 mL，2.56 mmol)、DMAP(6.3 mg，0.05 mmol)和DCM(5mL)的混合物搅拌3小时。用水(50ml)淬灭该混合物，用水(2x50ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-乙酰氧基-2-(N-(4-氯苄基)乙酰胺基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,
5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸(72)(160 mg，0.182 mmol，71.0%得到)白色固体。1H NMR(400MHz  ,氯仿-d)δ=7.42-7.24(m, 2 H), 7.24-6.90(m, 2 H), 5.98-5.68(m, 1 H), 
5.15-4.56(m, 1 H), 4.56-4.45(m, 1 H), 4.40-3.98(m, 2 H), 2.29-0.68(m, 66 H), +
3.48-0.58(m, 58 H); LC/MS：m/z计算值：821.5，实测值：822.3(M+1) 。

[0839] 实施例33：化合物73

[0840] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-(N-(4-氯苄基)乙酰胺基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[0841]

[0842] 向4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-乙酰氧基-2-(N-(4-氯苄基)乙酰胺基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸(72)(150 mg，0.182 mmol)的乙醇(2 mL)和甲苯(2 mL)溶液中加入氢氧化钾(40.9 mg，0.729 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌30分钟。将该反应混合物用1N HCl水溶液中和至pH=7，浓缩，获得残余物。用DCM提取残余物，用水洗涤，干燥，得到粗品，将粗品用制备HPLC纯化，得到4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-(N-(4-氯苄基)乙酰胺基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,
5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-
2,2-二甲基-4-氧代丁酸(73)(40 mg，28%)白色固体。化合物以旋转异构体的混合物形态存在；1H NMR(400MHz  ,DMSO-d6)δ=12.18(br. s., 1 H), 7.52-7.14(m, 4 H), 5.03-3.77(m, 5 H), 3.39-2.80(m, 3 H), 2.62-2.54(m, 1 H), 2.27(t, J=17.2 Hz, 1 H), 
2.20-0.58(m, 51 H); LC/MS：m/z计算值：779.5，实测值：802.3(M+Na)+。

[0843]

[0844] 实施例34：化合物74

[0845] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(N-(4-氯苄基)乙酰胺基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[0846]

[0847] 将4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-乙酰氧基-2-((4-氯苄基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸(49)(150 mg，0.192 mmol)、Na2CO3(20.37 mg，0.192 mmol)的混合物在甲醇(3 mL)中搅拌3小时，然后用制备HPLC纯化，得到4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-
3a-((R)-2-(N-(4-氯苄基)乙酰胺基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-
9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸(74)(45 mg，30%)白色固体。化合物以旋转异构体的混合物形态存在；1H NMR(500MHz ,甲醇-d4)δ=7.43-7.27(m, 2 H), 7.28-7.11(m, 2 H), 
5.30-4.09(m, 6 H), 3.55-2.09(m, 11 H), 2.09-0.78(m, 44 H); LC/MS：m/z计算值：
779.5，实测值：780.4(M+1)+。

[0848]

[0849] 实施例35：化合物76

[0850] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-(N-(2-氯苄基)乙酰胺基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[0851]

[0852] 向在室温下搅拌的2,2-二甲基琥珀酸4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-乙酰氧基-2-((叔丁氧羰基)(2-氯苄基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,
8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)1-叔丁基酯(75，按照类似于化合物48的方式制备)(100 mg，
0.107 mmol)的DCM(30 mL)溶液中加入TFA(15 mL，195 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌，直到LCMS和TLC显示起始物质消失为止。除去溶剂，得到粗品，将粗品用制备HPLC纯化，得到4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-(N-(2-氯苄基)乙酰胺基)-
1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,
11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸(40 mg，48%)。试验性地指定立体化学为绘图形式，但没有利用光谱方法充分证实。该化合物以旋转异构体的混合物形态存在。1H NMR(400MHz  ,甲醇-d4)δ=7.55-7.14(m, 4 H), 
5.10-4.72(m, 2 H), 4.72-3.97(m, 3 H), 3.54-3.39(m, 1 H), 3.30-3.21(m, 1 H), 
3.13-2.97(m, 1 H), 2.84-0.69(m, 53 H); LC/MS：m/z计算值：779.5，实测值：780.3(M+
1)+。

[0853] 实施例36：化合物77

[0854] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-乙酰氧基-2-((2-氯苄基)(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[0855]

[0856] 按照类似于实施例20的方式，制备标题化合物。试验性地指定立体化学为绘图形式，但没有利用光谱方法充分证实。1H NMR(400MHz  ,氯仿-d)δ=7.64-7.06(m, 4 H), 5.61(d, J=8.8 Hz, 1 H), 4.50(dd, J=5.4, 10.7 Hz, 1 H), 3.82(d, J=13.8 Hz, 1 H), 3.65(d, J=13.6 Hz, 1 H), 3.26-2.92(m, 7 H), 2.89-2.74(m, 7 H), 2.74-2.53(m, 3 H), 2.26(d, J=18.3 Hz, 1 H), 1.93-0.67(m, 48 H); LC/MS：m/z计算值：850.5，实测值：851.4(M+1)+。

[0857] 实施例37：化合物78

[0858] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((3-氯苄基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[0859]

[0860] 按照类似于实施例20的方式，制备标题化合物的TFA盐。试验性地指定立体化学为绘图形式，但没有利用光谱方法充分证实。1H NMR(400MHz  ,甲醇-d4)δ=7.61(s, 1 H), 7.56-7.43(m, 3 H), 4.57-4.44(m, 2 H), 4.35-4.21(m, 2 H), 3.38(dd, J=2.5, 12.5 Hz, 1 H), 3.31-3.23(m, 1 H), 3.09-3.01(m, 1 H), 2.96(t, J=11.8 Hz, 1 H), 
2.71-2.51(m, 1 H), 2.46(d, J=18.3 Hz, 1 H), 2.15-0.79(m, 48 H); LC/MS：m/z计算值：737.4，实测值：738.3(M+1)+。

[0861] 实施例38：化合物79

[0862] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((3-氯苄基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[0863]

[0864] 按照类似于实施例20的方式，制备标题化合物的TFA盐。试验性地指定立体化学为绘图形式，但没有利用光谱方法充分证实。1H NMR(400MHz  ,甲醇-d4)δ=7.77-7.28(m, 4 H), 4.68-4.15(m, 4 H), 3.27-3.11(m, 1 H), 2.73-2.48(m, 5 H), 2.38-2.17(m, 1 H), 2.16-0.71(m, 4 H); LC/MS：m/z计算值：737.4，实测值：738.4(M+1)+。

[0865] 实施例39：化合物80

[0866] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-乙酰氧基-2-((3-氯苄基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[0867]

[0868] 按照类似于实施例16的方式，制备标题化合物的TFA盐。试验性地指定立体化学为绘图形式，但没有利用光谱方法充分证实。1H NMR(500MHz  ,氯仿-d)δ=7.43(s, 1 H), 7.42-7.32(m, 3 H), 5.81(d, J=10.1 Hz, 1 H), 4.49(dd, J=5.5, 10.2 Hz, 1 H), 
4.24(d, J=13.2 Hz, 1 H), 4.13-3.96(m, 1 H), 3.34-3.04(m, 2 H), 3.05-2.82(m, 2 H), 2.75-2.62(m, 1 H), 2.62-2.52(m, 1 H), 2.37(d, J=18.0 Hz, 1 H), 1.93(s, 3 H), 1.90-0.65(m, 47 H); LC/MS：m/z计算值：779.5，实测值：780.3(M+1)+。

[0869] 实施例40：化合物81

[0870] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-乙酰氧基-2-((3-氯苄基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[0871]

[0872] 按照类似于实施例16的方式，制备标题化合物的TFA盐。试验性地指定立体化学为绘图形式，但没有利用光谱方法充分证实。1H NMR(500MHz  ,氯仿-d)δ=9.77(br. s., 1 H), 7.50-7.09(m, 4 H), 5.87(br. s., 1 H), 4.57-4.44(m, 1 H), 4.12(d, J=1.6 Hz, 1 H), 3.96(d, J=13.2 Hz, 1 H), 3.23-3.00(m, 1 H), 2.86-2.37(m, 5 H), 2.20-0.66(m, 50 H); LC/MS：m/z计算值：779.5，实测值：780.2(M+1)+。

[0873] 实施例41：化合物82

[0874] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-乙酰氧基-2-((3-氯苄基)(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[0875]

[0876] 按照类似于实施例18的方式，制备标题化合物的TFA盐。向2-(二甲基氨基)乙醛(553 mg，4.47 mmol)的甲醇(10 mL)溶液中加入4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-乙酰氧基-2-((3-氯苄基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸三氟乙酸盐(80)(400 mg，0.447 mmol)。将该反应混合物在40℃下搅拌2小时。将该反应冷却至室温，并加入NaBH3CN(281 mg，4.47 mmol)。将该混合物搅拌过夜。然后真空浓缩，并用制备HPLC纯化，得到4-(((3aR,5aR,5bR,
7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-乙酰氧基-2-((3-氯苄基)(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,
11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸(82)(80mg，20%)浅黄色固体。试验性地指定立体化学为绘图形式，但没有利用光谱方法充分证实。LC/MS：m/z计算值：850.5，实测值：851.5(M+1)+。

[0877]

[0878] 实施例42和43：化合物83和84

[0879] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-乙酰氧基-2-((3-氯苄基)(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸(83)和4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((3-氯苄基)(乙基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-
3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸(84)。

[0880]

[0881] 向2-(二甲基氨基)乙醛，盐酸盐(553 mg，4.47 mmol)的甲醇(10 mL)溶液中加入(3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-(4-氯苄基氨基)乙酰基)-9-羟基-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a,4,5,5a,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十六氢-3H-环戊二烯并[a]-2(5bH)-酮(81)(15g，24.66 mmol)。将该反应混合物在40℃下搅拌2小时。将该反应冷却至室温，加入氰基硼氢化钠(7.75g，123 mmol)，并将得到的混合物搅拌过夜。将该反应用氯化铵溶液(40 mL)稀释，并用DCM(60 mL x 3)提取。将合并的有机层用盐水(20 mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到粗品，将粗品用制备HPLC纯化，得到4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-乙酰氧基-2-((3-氯苄基)(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,
6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸(83)(80 mg，20%)和4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((3-氯苄基)(乙基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-
3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸(84)(14 mg，3%)的它们相应的TFA盐。试验性地指定立体化学为绘图形式，但没有利用光谱方法充分证实。对于83：1H NMR(500MHz  ,氯仿-d)δ=
7.25-7.10(m, 3 H), 7.04(d, J=3.8 Hz, 1 H), 5.57(d, J=9.1 Hz, 1 H), 4.42(dd, J=5.0, 10.7 Hz, 1 H), 3.72(d, J=13.9 Hz, 1 H), 3.42(d, J=14.2 Hz, 1 H), 3.16-
2.90(m, 6 H), 2.90-2.79(m, 1 H), 2.79-2.65(m, 7 H), 2.65-2.41(m, 3 H), 2.22(d, J=18.3 Hz, 1 H), 1.89(s, 3 H), 1.84-0.62(m, 45 H)；LC/MS：m/z计算值：850.5，实测值：851.4(M+1)+。对于84：1H NMR(400MHz  ,甲醇-d4)=7.65(s, 1 H), 7.62-7.46(m, 3 H), 4.58-4.28(m, 4 H), 3.49-3.38(m, 1 H), 3.31-3.23(m, 2 H), 3.13-2.91(m, 2 H), 2.62(q, J=15.9 Hz, 2 H), 2.10-0.76(m, 51 H); LC/MS：m/z计算值：765.5，实测+
值：766.5(M+1) 。

[0882] 实施例44：化合物85

[0883] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((3-氯苄基)(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[0884]

[0885] 按照类似于实施例33的方式，制备标题化合物。试验性地指定立体化学为绘图形式，但没有利用光谱方法充分证实。1H NMR(400MHz  ,甲醇-d4)δ=7.57-7.31(m, 4 H), 4.50(dd, J=5.0, 11.0 Hz, 1 H), 4.28(br. s., 1 H), 4.02-3.69(m, 2 H), 3.53-3.36(m, 1 H), 3.32-3.07(m, 4 H), 3.08-2.85(m, 2 H), 2.78(s, 6 H), 2.73-2.51(m, 3 H), 
2.45(d, J=18.3 Hz, 1 H), 2.13-0.75(m, 46 H); LC/MS：m/z计算值：808.5，实测值：
809.5(M+1)+。

[0886] 实施例45：化合物86

[0887] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((3-氯苄基)(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[0888]

[0889] 按照类似于实施例33的方式，制备标题化合物。试验性地指定立体化学为绘图形式，但没有利用光谱方法充分证实。1H NMR(400MHz  ,甲醇-d4)δ=7.46-7.23(m, 4 H), 4.49(dd, J=5.1  , 10.9 Hz, 1 H), 4.19(d, J=10.0 Hz, 1 H), 3.95-3.78(m, 1 H), 3.78-3.66(m, 1 H), 3.41-3.33(m, 1 H), 3.27-3.00(m, 3 H), 2.87(s, 6 H), 2.70-2.50(m, 3 H), 2.37(br. s., 1 H), 2.34-2.16(m, 3 H), 2.08-0.82(m, 46 H); LC/MS：m/z计算值：808.5，实测值：809.5(M+1)+。

[0890] 实施例46：化合物87

[0891] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(N-(3-氯苄基)乙酰胺基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[0892]

[0893] 按照类似于实施例33的方式，由化合物81制备标题化合物。试验性地指定立体化学为绘图形式，但没有利用光谱方法充分证实。该化合物以旋转异构体的混合物形态存在1
。H NMR(400MHz ,甲醇-d4)δ=7.42-7.04(m, 4 H), 5.42-3.97(m, 3 H), 3.55-3.00(m, 3 H), 2.82-0.79(m, 53 H); LC/MS：m/z计算值：779.5，实测值：780.3(M+1)+。

[0894] 实施例47：化合物88

[0895] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-(N-(3-氯苄基)乙酰胺基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[0896]

[0897] 按照类似于实施例33的方式，由化合物80制备标题化合物。试验性地指定立体化学为绘图形式，但没有利用光谱方法充分证实。1H NMR(400MHz  ,甲醇-d4)δ=7.36-6.99(m, 4 H), 4.89-3.88(m, 4 H), 3.39-2.83(m, 3 H), 2.73-0.66(m, 53 H); LC/MS：m/z计算值：779.5，实测值：780.3(M+1)+。

[0898] 实施例48和49化合物89和90

[0899] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-乙酰氧基-2-((2-氯苄基)(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸(89)和4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-氯苄基)(乙基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-
3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸(90)。

[0900]

[0901] 按照类似于实施例42和43的方式，制备标题化合物。试验性地指定立体化学为绘图形式，但没有利用光谱方法充分证实。对于89：1H NMR(400MHz ,氯仿-d)δ=7.42-7.18(m, 4 H), 5.70-5.56(m, 1 H), 4.57-4.42(m, 1 H), 3.83-3.51(m, 2 H), 3.21-2.85(m, 3 H), 2.79(s, 6 H), 2.74-2.54(m, 3 H), 2.54-2.23(m, 4 H), 2.15-0.65(m, 50 H)；
LC/MS：m/z计算值：850.5，实测值：851.4(M+1)+。对于90：1H NMR(400MHz  , 甲醇)δ=7.77-
7.43(m, 4 H), 4.69-4.27(m, 4 H), 3.62-3.37(m, 2 H), 3.26-3.10(m, 1 H), 2.97-
2.82(m, 1 H), 2.61(q, J=16.0 Hz, 2 H), 2.27-2.10(m, 1 H), 2.10-0.77(m, 51 H)；
LC/MS：m/z计算值：765.5，实测值：766.3(M+1)+。

[0902] 实施例50：化合物91

[0903] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-氯苄基)(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[0904]

[0905] 按照类似于实施例33的方式，制备标题化合物。试验性地指定立体化学为绘图形式，但没有利用光谱方法充分证实。1H NMR(400MHz  , 甲醇-d4)δ=7.55-7.42(m, 2 H), 7.42-7.32(m, 2 H), 4.49(dd, J=5.5, 11.0 Hz, 1 H), 4.43-4.30(m, 1 H), 4.00-
3.89(m, 1 H), 3.87-3.76(m, 1 H), 3.42-3.34(m, 1 H), 3.24-2.91(m, 3 H), 2.91-
2.51(m, 10 H), 2.52-2.17(m, 4 H), 2.11-1.84(m, 2 H), 1.84-0.78(m, 44 H); LC/MS：m/z计算值：808.5，实测值：809.4(M+1)+。

[0906] 实施例51：化合物92

[0907] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((2-氯苄基)(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[0908]

[0909] 按照类似于实施例33的方式，制备标题化合物。试验性地指定立体化学为绘图形式，但没有利用光谱方法充分证实。1H NMR(400MHz  , 甲醇)δ=7.57-7.45(m, 2 H), 7.39(dd, J=3.6, 5.6 Hz, 2 H), 4.56-4.40(m, 2 H), 4.02(d, J=12.8 Hz, 1 H), 3.81(d, J=12.8 Hz, 1 H), 3.46-3.23(m, 2 H), 3.13-2.89(m, 4 H), 2.81-2.41(m, 10 H), 2.15-1.91(m, 3 H), 1.89-0.82(m, 44 H); LC/MS：m/z计算值：808.5，实测值：809.5(M+
1)+。

[0910] 实施例52：化合物93

[0911] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-乙酰氧基-2-(苄基氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[0912]

[0913] 按照类似于实施例16的方式，制备标题化合物的TFA盐。试验性地指定立体化学为绘图形式，但没有利用光谱方法充分证实。1H NMR(500MHz  ,DMSO-d6)δ=12.17(br. s., 1 H), 9.49(br. s., 1 H), 9.19(br. s., 1 H), 7.66-7.28(m, 5 H), 5.86-5.53(m, 1 H), 4.49-3.97(m, 3 H), 3.16-2.84(m, 2 H), 2.68-2.55(m, 1 H), 2.55-2.47(m, 2 H), 2.41(d, J=19.5 Hz, 1 H), 2.11(s, 3 H), 2.04-0.67(m, 47 H); LC/MS：m/z计算值：745.5，实测值：746.5(M+1)+。

[0914] 实施例53：化合物94

[0915] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-乙酰氧基-2-(苄基氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[0916]

[0917] 按照类似于实施例16的方式，制备标题化合物的TFA盐。试验性地指定立体化学为1
绘图形式，但没有利用光谱方法充分证实。H NMR(500MHz  ,氯仿-d)δ=7.41(br. s., 5 H), 5.81(d, J=10.1 Hz, 1 H), 4.48(dd, J=5.5, 10.2 Hz, 1 H), 4.25(d, J=13.2 Hz, 1 H), 4.06(d, J=13.2 Hz, 1 H), 3.27(d, J=12.3 Hz, 1 H), 3.14(dt, J=6.8, 
13.6 Hz, 1 H), 3.08-2.85(m, 2 H), 2.74-2.62(m, 1 H), 2.62-2.54(m, 1 H), 2.36(d, J=18.0 Hz, 1 H), 1.99-0.63(m, 49 H); LC/MS：m/z计算值：745.5，实测值：746.5(M+1)+。

[0918] 实施例54：化合物95

[0919] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((3-氯-2-氟苄基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[0920]

[0921] 按照类似于实施例14的方式，制备标题化合物的TFA盐。试验性地指定立体化学为绘图形式，但没有利用光谱方法充分证实。LC/MS：m/z计算值：755.4，实测值：756.3(M+1)+。

[0922] 实施例55：化合物96

[0923] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((3-氯-2-氟苄基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[0924]

[0925] 按照类似于实施例14的方式，制备标题化合物的TFA盐。试验性地指定立体化学为绘图形式，但没有利用光谱方法充分证实。LC/MS：m/z计算值：755.4，实测值：756.2(M+1)+。

[0926] 实施例56：化合物97

[0927] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((3-氯-2-氟苄基)(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[0928]

[0929] 按照类似于实施例18的方式，制备标题化合物的TFA盐。试验性地指定立体化学为绘图形式，但没有利用光谱方法充分证实。1H NMR(500MHz  ,氯仿-d)δ=7.49-7.35(m, 2 H), 7.15(t, J=7.7 Hz, 1 H), 4.46(dd, J=6.1  , 9.9 Hz, 1 H), 4.22(d, J=10.4 Hz, 1 H), 4.05(d, J=13.9 Hz, 1 H), 3.90(d, J=13.6 Hz, 1 H), 3.48(br. s., 1 H), 
3.32-3.02(m, 4 H), 2.85(br. s., 6 H), 2.74-2.40(m, 4 H), 2.40-2.15(m, 3 H), 
1.99-0.58(m, 43 H); LC/MS：m/z计算值：826.5，实测值：827.3(M+1)+。

[0930] 实施例57：化合物98

[0931] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((3-氯-2-氟苄基)(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[0932]

[0933] 按照类似于实施例18的方式，制备标题化合物的TFA盐。试验性地指定立体化学为绘图形式，但没有利用光谱方法充分证实。1H NMR(500MHz  ,氯仿-d)δ=7.56-7.32(m, 2 H), 7.16(t, J=7.7 Hz, 1 H), 4.53-4.38(m, 1 H), 4.28(d, J=9.1 Hz, 1 H), 4.13-3.87(m, 2 H), 3.44(br. s., 1 H), 3.33-2.91(m, 5 H), 2.93-2.21(m, 11 H), 2.09-
1.95(m, 1 H), 1.95-0.65(m, 45 H); LC/MS：m/z计算值：826.5，实测值：827.3(M+1)+。

[0934] 实施例58：化合物99

[0935] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-羟基-2-(异丙胺基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[0936]

[0937] 按照类似于实施例18的方式，制备标题化合物的TFA盐。试验性地指定立体化学为绘图形式，但没有利用光谱方法充分证实。1H NMR(400MHz, 氯仿-d)δ=10.30(br. s., 1 H), 4.71-4.26(m, 2 H), 3.49-2.98(m, 2 H), 2.87-2.42(m, 6 H), 2.42-2.21(m, 1 H), 2.07-0.68(m, 53 H); LC/MS：m/z计算值：655.5，实测值：656.5(M+1)+。

[0938] 实施例59：化合物100

[0939] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(环己基氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[0940]

[0941] 按照类似于实施例18的方式，制备标题化合物的TFA盐。试验性地指定立体化学为1
绘图形式，但没有利用光谱方法充分证实。H NMR(400MHz  , 氯仿-d)δ=10.25(br. s., 1 H), 7.12(br. s., 1 H), 4.67-4.34(m, 2 H), 3.29-3.03(m, 1 H), 2.92(br. s., 1 H), 2.83-2.42(m, 6 H), 2.42-2.26(m, 1 H), 2.11-0.72(m, 55 H); LC/MS：m/z计算值：695.5，实测值：696.4(M+1)+。

[0942]

[0943] 实施例60和61：化合物111和112

[0944] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-3-(1-(5-氯嘧啶-2-基)环丙基)-2-氧代噁唑烷-5-基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸(111)和4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-3-(1-(5-氯嘧啶-2-基)环丙基)-2-氧代噁唑烷-5-基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-
9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸(112)。

[0945]

[0946] 步骤A：中间体101

[0947] (3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((1,3-二噻烷-2-基)(羟基)甲基)-9-羟基-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,
12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-2-酮。

[0948] 在氮气氛围中，在-40℃，向1,3-二噻烷(5.7 g，47.4 mmol)的无水四氢呋喃(THF，60 mL)溶液中慢慢地加入n-BuLi溶液(27 mL，67.5 mmol)。将该反应混合物在-20℃下再搅拌2小时之后，在氮气氛围中，在-70℃，慢慢地加入中间体6(4.2 g，8.46 mmol)的无水THF(40 mL)溶液。然后，将该反应在-78℃下搅拌1小时，而后用饱和NaHCO3溶液淬灭。用EtOAc提取，用水(50 mL)、饱和盐水(50 mL)洗涤有机相，用硫酸钠干燥，减压蒸发，提供粗品，将粗品用硅胶柱色谱纯化(PE：EtOAc=8：1至4：1)，得到中间体101(3.0 g，5.22 mmol，61.7%)。
+
LC/MS：m/z计算值：574.4，实测值：575.0(M + 1) 。

[0949] 步骤B：中间体102

[0950] 乙酸(3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(乙酰氧基(1,3-二噻烷-2-基)甲基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基酯。

[0951] 在室温下，向中间体101(3.5 g，6.09 mmol)、Et3N(2.55 mL，18.26 mmol)和DMAP(0.149 g，1.218 mmol)的DCM(40 mL)溶液中加入Ac2O(3.45 mL，36.5 mmol)。在50℃下搅拌2小时之后，用水淬灭该反应混合物。用水(100 mL)洗涤有机相，用硫酸钠干燥，减压蒸发，提供中间体102(3.41 g，85%)。LC/MS：m/z计算值：658.4，实测值：659.1(M + 1)+。

[0952] 步骤C：中间体103

[0953] 乙酸(3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((1，3-二噻烷-2-基)(羟基)甲基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基酯。

[0954] 在室温下，将102(6.7 g，10.17 mmol)和氢氧化钾(1.141 g，20.33 mmol)在1：1甲苯和乙醇的混合物(100ml)中的溶液强力搅拌1小时。用1N HCl水溶液将该反应混合物中和至pH7，并减少体积至干燥。将残余物在硅胶上纯化，使用石油醚/EtOAc(5：1)，得到乙酸(3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((1  ,3-二噻烷-2-基)(羟基)甲基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基酯(103)(3.4g，5.01 mmol，49%)浅黄色化合物。LC/MS：m/z计算值：616.4，实测值：617.3(M + 1)+。

[0955] 步骤D：中间体104

[0956] 乙酸(3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(1-羟基-2-氧代乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基酯。

[0957] 向在空气氛围中、在室温下搅拌的103(1.2g，1.945 mmol)的乙腈(20 mL)和水(5.00 mL)溶液中一次性加入NBS(1.385 g，778 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌0.5小时，然后用Na2SO3(固体)淬灭，浓缩，并用EtOAc提取残余物。用水和饱和盐水洗涤有机相，用硫酸钠干燥，真空浓缩，得到乙酸(3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(1-羟基-2-氧代乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,
10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基酯(104)(1.09g，1.083 mmol，
55.7%产率)浅黄色固体，其不用进一步纯化就使用。

[0958] 步骤E：中间体106

[0959] 乙酸(3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((1-(5-氯嘧啶-2-基)环丙基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基酯。

[0960] 向乙酸(3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(1-羟基-2-氧代乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基酯(104)(545 mg，1.035 mmol)和1-(5-氯嘧啶-2-基)环丙胺盐酸盐(105)(213 mg，1.035 mmol)的甲醇(5 mL)和1,2-二氯乙烷(5 mL)溶液中加入氯化锌(141 mg，1.035 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，而后加入氰基硼氢化钠(65.0 mg，1.035 mmol)。将该反应混合物搅拌1小时，然后将硅胶加入到该混合物中，真空除去溶剂，得到残余物-硅胶粉末，将其在硅胶柱上纯化，使用石油醚/EtOAc(5：1至3：
1)，得到非对映体混合物形式的(3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((1-(5-氯嘧啶-2-基)环丙基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,
4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基乙酸酯(105)(200mg，0.166 mmol，16.04%产率)黄色泡沫体。LC/MS：m/z计算值：679.4，实测值：
680.3(M + 1)+。

[0961] 步骤F：中间体107

[0962] (3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(3-(1-(5-氯嘧啶-2-基)环丙基)-2-氧代噁唑烷-5-基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,
7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基乙酸酯。

[0963] 向在室温下搅拌的乙酸(3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((1-(5-氯嘧啶-2-基)环丙基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基酯(106)(400 mg，0.588 mmol)的二氯甲烷(15 mL)溶液中加入BOC2O(1.365 mL，5.88 mmol)。
将该反应混合物在室温下搅拌过夜，然后减压蒸发，并对残余物进行硅胶色谱，使用石油醚/EtOAc(6：1至3：1)，得到乙酸(3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(3-(1-(5-氯嘧啶-2-基)环丙基)-2-氧代噁唑烷-5-基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,
3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基酯(107)(350 mg，0.496 mmol，84%产率)白色固体。

[0964] 步骤G：中间体108

[0965] 3-(1-(5-氯嘧啶-2-基)环丙基)-5-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-羟基-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-3a-基)噁唑烷-2-酮。

[0966] 向乙酸(3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(3-(1-(5-氯嘧啶-2-基)环丙基)-2-氧代噁唑烷-5-基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7ja,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基酯(107)(350 mg，
0.496 mmol)的1,4-二噁烷(10 mL)和甲醇(5 mL)溶液中加入盐酸(5 mL，165 mmol)。将该反应混合物在40℃搅拌过夜。减压除去溶剂，并接纳在DCM(100 mL)中，用饱和NaHCO3(20 mL)、水(20 mL)和盐水(20 mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到残余物，对其进行硅胶柱处理，用石油醚/EtOAc(6：1至3：1)洗脱，得到3-(1-(5-氯嘧啶-2-基)环丙基)-5-((3aR,
5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-羟基-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,
3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-3a-基)噁唑烷-2-酮(130 mg，0.087 mmol，17%)白色固体。LC/MS：m/z计算值：663.4，实测值：
664.3(M + 1)+。

[0967] 步骤H：中间体109和110

[0968] 2,2-二甲基琥珀酸1-叔丁基4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-3-(1-(5-氯嘧啶-2-基)环丙基)-2-氧代噁唑烷-5-基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)酯(109)和2,2-二甲基琥珀酸1-叔丁基4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-3-(1-(5-氯嘧啶-2-基)环丙基)-2-氧代噁唑烷-5-基)-1-异丙基-
5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,
13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)酯(110)。

[0969] 将4-叔丁氧基-3,3-二甲基-4-氧代丁酸10(119 mg，0.587 mmol)、3-(1-(5-氯嘧啶-2-基)环丙基)-5-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-羟基-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-3a-基)噁唑烷-2-酮(108)(130 mg，0.196 mmol)、EDC(188 mg，
0.978 mmol)和DMAP(71.7 mg，0.587 mmol)的混合物在DCM(5 mL)中、在室温下搅拌过夜。
反应完成之后，用DCM(25ml)稀释该混合物，用水(2x15ml)和盐水(20ml)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。用硅胶色谱纯化残余物，使用石油醚/EtOAc(6：1至3：1)作为洗脱液，得到两个非对映产物2,2-二甲基琥珀酸1-叔丁基4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,
13aS)-3a-((S)-3-(1-(5-氯嘧啶-2-基)环丙基)-2-氧代噁唑烷-5-基)-1-异丙基-5a,5b,
8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)酯(109)和2,2-二甲基琥珀酸1-叔丁基4-((3aR,5aR,5bR,
7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-3-(1-(5-氯嘧啶-2-基)环丙基)-2-氧代噁唑烷-5-基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,
11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)酯(110)白色固体，数量为：(80 mg，45%)和(50 mg，22%)。没有指定每个非对映体的立体化学。化合物A(试验性地指定为109)：LC/+
MS：m/z计算值：847.5，实测值：848.3(M + 1) 。化合物B(试验性地指定为110)：LC/MS：m/z计算值：847.5，实测值：848(M + 1)+。

[0970] 步骤I：化合物111

[0971] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-3-(1-(5-氯嘧啶-2-基)环丙基)-2-氧代噁唑烷-5-基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[0972] 向2,2-二甲基琥珀酸1-叔丁基4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-3-(1-(5-氯嘧啶-2-基)环丙基)-2-氧代噁唑烷-5-基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)酯(109)(80 mg，0.094 mmol)的DCM(10 mL)溶液中加入TFA(1 mL，0.094 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用DCM(20ml)稀释，用水(2x15ml)、饱和碳酸氢钠溶液(20ml)和盐水(20ml)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到残余物。将残余物在硅胶上纯化，使用石油醚/EtOAc(4：1至1：1)作为洗脱液，得到产物4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-3-(1-(5-氯嘧啶-2-基)环丙基)-2-氧代噁唑烷-5-基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,
12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸(111)(50mg，
67%)白色固体。将该物质冷冻干燥，得到白色粉末。

[0973] 试验性地指定立体化学为绘图形式，但没有利用光谱方法充分证实。1H NMR(400MHz ,氯仿-d)δ=8.58(s, 2 H), 5.04(t, J=8.5 Hz, 1 H), 4.51(dd, J=4.6, 10.9 Hz, 1 H), 3.41-3.04(m, 4 H), 2.75-2.44(m, 3 H), 2.36(d, J=13.3 Hz, 1 H), 2.12-0.72(m, 49 H); LC/MS：m/z计算值：791.4，实测值：792.3(M + 1)+。

[0974] 步骤J：化合物112

[0975] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-3-(1-(5-氯嘧啶-2-基)环丙基)-2-氧代噁唑烷-5-基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[0976] 按照类似于化合物111所描述的方式，制备标题化合物。试验性地指定立体化学为绘图形式，但没有利用光谱方法充分证实。1H NMR(400MHz  ,氯仿-d)δ=8.59(s, 2 H), 5.10(t, J=8.8 Hz, 1 H), 4.52(dd, J=5.3, 10.8 Hz, 1 H), 3.70-3.54(m, 2 H), 
3.28-3.10(m, 2 H), 3.08-2.92(m, 2 H), 2.77-2.53(m, 2 H), 2.14-0.58(m, 49 H)；

[0977] LC/MS：m/z计算值：791.4，实测值：792.3(M + 1)+。

[0978]

[0979] 实施例62：化合物124

[0980] 4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((4-氯苄基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[0981]

[0982] 步骤A：中间体113

[0983] 乙酸(3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(羟甲基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基酯。

[0984] 向中间体3(5 g，7.59 mmol)的EtOH(100 mL)和甲苯(100 mL)溶液中加入KOH(0.51 g，9.11 mmol)。在室温下搅拌4小时之后，将该反应混合物在水(500 mL)和EtOAc(500 mL)之间分配。用水(200 mL x 3)、盐水(100 mL)洗涤有机相，并用硫酸钠干燥。除去溶剂，提供残余物，将其用硅胶柱色谱纯化(Hex：EtOAc=6：1至4：1)，得到中间体113(2.5 g，67.9%)白色固体。1H NMR(400 Hz, CDCl3)δ ppm 4.50-4.67(1 H, m), 3.68(1 H, d, J=
10.4Hz), 3.32(1 H, d, J=10.4Hz), 3.23-3.15(1 H, m), 2.42-2.28(3H, m), 2.05(3H, s), 2.02-1.89(2H, m), 1.77-0.83(40H, m)。

[0985] 步骤B：中间体114

[0986] 乙酸(3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-甲酰基-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基酯。

[0987] 在室温下，向中间体113(3 g，6.19 mmol)的DCM(75 mL)溶液中加入PCC(4 g，18.57 mmol)和硅胶(3.0 g)。在室温下搅拌2小时之后，用水(100 mL)淬灭该反应。分离有机相，用饱和碳酸氢钠(50 mL)洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩，提供残余物，将其用硅胶柱色谱纯化(Hex：EtOAc=10：1)，得到中间体114(3 g，100%)白色固体。1H NMR(400 Hz, CDCl3)δ ppm 9.43(1 H, s), 4.50-4.46(1 H, m), 3.25-3.21(1 H, m), 2.43-2.02(5H, m), 
2.04(3H, m), 2.00-1.93(1 H, m), 1.75-0.81(38H, m)。

[0988] 步骤C：中间体115

[0989] 乙酸(3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(1-羟基-2-硝基乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基酯。

[0990] 向中间体114(5 g，10.36 mmol)的MeNO2(128 mL，2382 mmol)溶液中加入Et3N(10.11 mL，72.5 mmol)。在60℃搅拌过夜之后，将该反应混合物在水和EtOAc(各自100 mL)之间分配。用水(20 mL x 3)、盐水(20 mL)洗涤有机相，并用硫酸钠干燥。除去溶剂，提供残余物，将其用硅胶柱色谱纯化(Hex：EtOAc=10：1至6：1)，得到中间体115(2.8 g，49.7%)白色粉末。LC/MS：m/z计算值：543.4，实测值：566.3(M + Na+)+。

[0991] 步骤D：中间体116

[0992] 乙酸(3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-氨基-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基酯。

[0993] 在0℃，向中间体115(2.8 g，5.15 mmol)的MeOH(166 mL)溶液中加入氯化镍(II)(1.67 g，12.87 mmol)和硼氢化钠(4.87 g，129 mmol)。在0℃下搅拌10分钟之后，将该反应混合物在水和EtOAc(各自200 mL)之间分配，并将有机相用水(100 mL x 3)、盐水(50 mL)洗涤，用硫酸钠干燥。除去溶剂，提供中间体116(2.65 g，100%)固体。LC/MS：m/z计算值：513.4，实测值：514.3(M + 1)+。

[0994] 步骤E：中间体118

[0995] 乙酸(3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((叔丁氧羰基)(4-氯苄基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基酯。

[0996] 向中间体116(350 mg，0.613 mmol)和4-氯苯甲醛(86 mg，0.613 mmol)的MeOH(15 mL)和二氯乙烷(DCE，15 mL)溶液中加入氯化锌(50.1 mg，0.368 mmol)。将该反应混合物在80℃下搅拌1小时并冷却至室温之后，加入氰基硼氢化钠(57.8 mg，0.92 mmol)。将得到的混合物在室温下再搅拌1小时，提供中间体117。

[0997] 向上面获得的反应混合物中加入Et3N(0.18 mL，1.38 mmol)和二碳酸二叔丁基酯(0.157 mL，0.674 mmol)。在室温下搅拌30分钟之后，将该反应混合物在水(20 mL)和EtOAc(100 mL)之间分配。用水(30 mL x 3)、盐水(20 mL)洗涤有机相，并用硫酸钠干燥。除去溶剂，提供残余物，将其用硅胶柱色谱纯化(Hex：EtOAc=15：1)，得到中间体118(125 mg，27.6%)白色固体。

[0998] 步骤F：中间体119

[0999] 乙酸(3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((叔丁氧羰基)(4-氯苄基)氨基)乙酰基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基酯。

[1000] 向中间体118(120 mg，0.162 mmol)的DCM(10 mL)溶液中加入PCC(35 mg，0.162 mmol)和硅胶(100 mg)。在室温下搅拌2小时之后，过滤除去不溶性物质，并将滤液浓缩，得到中间体119(110 mg，92%)白色固体。

[1001] 步骤G：中间体120

[1002] 4-氯苄基(2-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-羟基-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-
2H-环戊二烯并[a]-3a-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁基酯。

[1003] 向NaOH(597 mg，14.94 mmol)的MeOH(1 mL)、THF(1 mL)和水(0.5 mL)溶液中加入中间体119(110 mg，0.149 mmol)。在室温下搅拌1小时之后，用水(20 mL)稀释该反应，并用EtOAc(50 mL)提取。用盐水(20 mL)洗涤有机相，用硫酸钠干燥，真空蒸发，得到中间体120(100 mg，96%)白色固体。

[1004] 步骤H：中间体121

[1005] 2,2-二甲基琥珀酸4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((叔丁氧羰基)(4-氯苄基)氨基)乙酰基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)1-叔丁基酯。

[1006] 向在室温下搅拌的4-叔丁氧基-3,3-二甲基-4-氧代丁酸10(1.648 g，8.15 mmol)、DMAP(0.995 g，8.15 mmol)的DCM(15ml)溶液中加入EDCl(2.60 g，13.58 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时。然后，将4-氯苄基(2-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-羟基-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,
11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-3a-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁基酯120(1.886g，2.72 mmol)加入到该反应中。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。完成后，用水(25 mL x 2)和盐水洗涤该混合物，用硫酸钠干燥，通过短硅胶柱过滤，真空蒸发，得到粗品，将粗品在硅胶柱上进一步纯化，使用石油醚/EtOAc(50：1至10：1)，得到中间体121(2.37g，99%)白色泡沫体。

[1007] 步骤I：中间体122和123

[1008] 2,2-二甲基琥珀酸4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((叔丁氧羰基)(4-氯苄基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)1-叔丁基酯(122)和2,2-二甲基琥珀酸4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((叔丁氧羰基)(4-氯苄基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3,3a,4,5,5a,
5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)1-叔丁基酯(123)。

[1009] 向在0℃搅拌的2,2-二甲基琥珀酸4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((叔丁氧羰基)(4-氯苄基)氨基)乙酰基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3,3a,
4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)1-叔丁基酯(121)(791 mg，0.90 mmol)的MeOH(10 mL)和THF(10.00 mL)溶液中加入NaBH4(170 mg，4.50 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时，直到起始原料消失为止。完成后，加入硅胶，并将该混合物蒸干，用硅胶色谱纯化(石油醚/EtOAc，40：1至10：1)，得到两个非对映的产物：2,2-二甲基琥珀酸4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-
2-((叔丁氧羰基)(4-氯苄基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3,3a,
4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)1-叔丁基酯和2,2-二甲基琥珀酸4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((叔丁氧羰基)(4-氯苄基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3,3a,4,
5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)1-叔丁基酯。没有证实立体化学，但制备的非对映体白色泡沫体的数量为：410 mg，52%，试验性地指定为化合物122，以及77 mg，10%，试验性地指定为化合物123。

[1010] 步骤J：化合物124

[1011] 4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((4-氯苄基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1012] 向122(410 mg，0.466 mmol)的DCM(10 mL)溶液中加入TFA(2 mL，26.0 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时。将该反应混合物浓缩至干，用制备HPLC纯化，得到4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((4-氯苄基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸三氟乙酸盐(124)(185 mg，0.221 mmol，47.4%产率)白色固体。1H NMR(500MHz  ,氯仿-d)δ=7.36(q, J=8.5 Hz, 4 H), 4.58-4.41(m, 1 H), 4.41-4.31(m, 1 H), 4.20-3.97(m, 2 H), 3.23-3.05(m, 2 H), 2.85-2.66(m, 2 H), 2.56(d, J=16.1 Hz, 1 H), 2.51-2.38(m, 1 H), 
2.34-2.19(m, 2 H), 1.93-1.82(m, 1 H), 1.83-0.67(m, 46 H); LC/MS：m/z计算值：
723.5，实测值：724.3(M + 1)+。

[1013]

[1014] 实施例63：化合物132

[1015] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-
4-氧代丁酸。

[1016]

[1017] 步骤A：中间体125

[1018] 乙酸(3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3a-乙烯基-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基酯。

[1019] 向冷的(-78℃)甲基三苯基溴化鏻(8.63 g，24.16 mmol)的THF(30 mL)溶液中逐滴加入二(三甲硅烷基)氨基锂(4.4 g，24.1 mmol)/THF。将该反应在-78℃下搅拌1小时，然后加入6(10.0g，20.1 mmol)/THF(60ml)。将该混合物升温至室温，搅拌1小时。TLC显示反应完成。将2N HCl加入到该混合物中，并用乙酸乙酯提取，用水和盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机相，而后过滤，浓缩，而后用5% EtOAc/石油醚沉淀出目标产物(10g，85%纯度，85%化学产率)。

[1020] 步骤B：中间体126

[1021] (3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-羟基-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-乙烯基-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-2-酮。

[1022] 向在室温下搅拌的125(16g，32.3 mmol)的1,4-二噁烷(300 mL)和MeOH(30ml)溶液中加入HCl(37%)(150 mL，32.3 mmol)。将该反应混合物在60℃下搅拌3小时。TLC和LCMS显示起始原料完全耗尽。加入水，并将挥发物浓缩，过滤所得到的沉淀，并用水洗涤。干燥滤饼，得到126(14g，81%)。

[1023] 步骤C：中间体127

[1024] 2,2-二甲基琥珀酸1-叔丁基4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3a-乙烯基-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)酯。

[1025] 向10(14.52 g，71.8 mmol)、DMAP(10.52 g，86 mmol)和126(13 g，28.7 mmol)的二氯甲烷(150 mL)溶液中加入EDC(27.5 g，144 mmol)。将该混合物在室温下搅拌2小时，此时，TLC显示反应完成。用2N HCl和盐水洗涤该反应。用Na2SO4干燥有机物，过滤，浓缩。用硅胶色谱纯化残余物，得到127(9.5 g，49%)，以及额外的4 g不纯产物，其需要再纯化，而后再使用。

[1026] 步骤D：中间体128和129

[1027] 2,2-二甲基琥珀酸1-叔丁基4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((S)-氧杂环丙烷-2-基)-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)酯(128)和2,2-二甲基琥珀酸1-叔丁基4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-异丙基-5a,5b,8,8,
11a-五甲基-3a-((R)-氧杂环丙烷-2-基)-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,
11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)酯(129)。

[1028] 在室温下，向127(8.5 g，13.34 mmol)的DCM(90 mL)溶液中加入m-CPBA(5.42 g，26.7 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物用150ml DCM进一步稀释，然后用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤(由于安全原因应注意，应该中和过量的过氧化物，但不是在该特定方法中进行)。浓缩有机相，用硅胶色谱纯化(EtOAc/PE，5%至15%)，得到128(2.0 
1
g，21%)和129(800 mg，8%)以及2.4 g回收的起始原料。对于128：H NMR(500MHz  ,氯仿-d)=
4.51(dd, J=5.4, 11.3 Hz, 1 H), 3.26-3.12(m, 3 H), 2.66(t, J=4.4 Hz, 1 H), 
2.54(s, 2 H), 2.35(dd, J=2.7, 4.6 Hz, 1 H), 2.18(d, J=18.3 Hz, 1 H), 2.12-
1.93(m, 3 H), 1.91-0.74(m, 52 H)；LC/MS：m/z计算值：652.5，实测值：653.3(M + 1)+。
1
对于129：H NMR(500MHz  ,氯仿-d)δ=4.51(dd, J=5.0, 11.3 Hz, 1 H), 3.26-3.07(m, 2 H), 3.00(dd, J=3.2, 12.6 Hz, 1 H), 2.69(t, J=4.3 Hz, 1 H), 2.59-2.41(m, 3 H), 
2.21-0.76(m, 56 H); LC/MS：m/z计算值：652.5，实测值：653.3(M + 1)+。

[1029] 步骤E：中间体131

[1030] 2,2-二甲基琥珀酸1-叔丁基4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)酯。

[1031] 向2,2-二甲基琥珀酸1-叔丁基4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((R)-氧杂环丙烷-2-基)-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)酯(0.2 g，0.306 mmol)的叔丁醇(3 mL)溶液中加入1,2,3,4-四氢异喹啉(0.408 g，3.06 mmol)。将该反应混合物在100℃下搅拌5小时。完成后，冷却，加入EtOAc，并将该混合物用4N HCl和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到132(200 mg，66%)，其不用进一步纯化就使用。LC/MS：m/+
z计算值：785.6，实测值：786.5(M + 1) 。

[1032] 步骤F：化合物132

[1033] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-
4-氧代丁酸。

[1034] 向131(0.2 g，0.254 mmol)的DCM(2 mL)溶液中加入TFA(1 mL，12.98 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时，然后浓缩。用制备HPLC纯化残余物，得到标题化合物的TFA盐(106 mg，48%)白色固体。1H NMR(500MHz ,甲醇-d4)δ=7.43-7.15(m, 4 H), 4.66-4.41(m, 4 H), 3.28-3.05(m, 3 H), 3.05-2.83(m, 2 H), 2.73-2.52(m, 3 H), 2.30(d, J=13.9 Hz, 1 H), 2.16-2.03(m, 1 H), 2.00-0.72(m, 48 H); LC/MS：m/z计算值：729.5，实测值：730.5(M + 1)+。

[1035] 按照类似于上述实施例的方式，或通过所述方法的组合或再排序，和/或，使用本领域技术人员熟知的其它方法，制备下面的实施例。

[1036] 实施例64：化合物133

[1037] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-
4-氧代丁酸。

[1038]

[1039] 试验性地指定立体化学为绘图形式，但没有利用光谱方法充分证实。LC/MS：m/z计+算值：729.5，实测值：730.5(M + 1) 。

[1040] 实施例65：化合物134

[1041] 4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-羟基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,
11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1042]

[1043] 分离为非对映体的混合物。LC/MS：m/z计算值：682.53，实测值：683.5(M + 1)+。

[1044] 实施例66：化合物135

[1045] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((4-氯苄基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,
13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1046]

[1047] LC/MS：m/z计算值：707.5，实测值：708.3(M + 1)+。

[1048] 实施例67：化合物136

[1049] 4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((环己基甲基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,
11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1050]

[1051] 试验性地指定立体化学为绘图形式，但没有利用光谱方法充分证实。LC/MS：m/z计算值：695.6，实测值：696.5(M + 1)+。

[1052] 实施例68：化合物137

[1053] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-(环己基氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1054]

[1055] 试验性地指定立体化学为绘图形式，但没有利用光谱方法充分证实。LC/MS：m/z计算值：695.5，实测值：696.5(M + 1)+。

[1056] 实施例69：化合物138

[1057] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-(苄基(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1058]

[1059] 试验性地指定立体化学为绘图形式，但没有利用光谱方法充分证实。LC/MS：m/z计+算值：774.6，实测值：775.5(M + 1) 。

[1060] 实施例70：化合物139

[1061] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-乙酰氧基-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(4-氟苄基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1062]

[1063] 试验性地指定立体化学为绘图形式，但没有利用光谱方法充分证实。LC/MS：m/z计算值：834.6，实测值：835(M + 1)+。

[1064] 实施例71：化合物140

[1065] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-乙酰氧基-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(4-氟苄基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1066]

[1067] 试验性地指定立体化学为绘图形式，但没有利用光谱方法充分证实。LC/MS：m/z计算值：834.6，实测值：835(M + 1)+。

[1068] 实施例72：化合物141

[1069] 5-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-氯苄基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-3,3-二甲基-5-氧代戊酸。

[1070]

[1071] 试验性地指定立体化学为绘图形式，但没有利用光谱方法充分证实。LC/MS：m/z计+算值：751.5，实测值：752.3(M + 1) 。

[1072] 实施例73：化合物142

[1073] 5-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((4-氯苄基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-3,3-二甲基-5-氧代戊酸。

[1074]

[1075] 试验性地指定立体化学为绘图形式，但没有利用光谱方法充分证实。LC/MS：m/z计算值：751.5，实测值：752.3(M + 1)+。

[1076] 实施例74：化合物143

[1077] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((2，4-二氯苄基)(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1078]

[1079] 试验性地指定立体化学为绘图形式，但没有利用光谱方法充分证实。LC/MS：m/z计算值：842.5，实测值：843.3(M + 1)+。

[1080] 实施例75：化合物144

[1081] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(苄基(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1082]

[1083] 试验性地指定立体化学为绘图形式，但没有利用光谱方法充分证实。LC/MS：m/z计算值：774.6，实测值：775.4(M + 1)+。

[1084] 实施例76：化合物145

[1085] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(4-氟苄基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-
2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1086]

[1087] 试验性地指定立体化学为绘图形式，但没有利用光谱方法充分证实。LC/MS：m/z计算值：792.5，实测值：793.5(M + 1)+。

[1088] 实施例77：化合物146

[1089] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-氟苄基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1090]

[1091] 试验性地指定立体化学为绘图形式，但没有利用光谱方法充分证实。LC/MS：m/z计算值：721.5，实测值：722.3(M + 1)+。

[1092] 实施例78：化合物147

[1093] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(4-氟苄基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-
2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1094]

[1095] 试验性地指定立体化学为绘图形式，但没有利用光谱方法充分证实。LC/MS：m/z计算值：792.5，实测值：793.5(M + 1)+。

[1096] 实施例79：化合物148

[1097] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((4-氟苄基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1098]

[1099] 试验性地指定立体化学为绘图形式，但没有利用光谱方法充分证实。LC/MS：m/z计算值：721.5，实测值：722.3(M + 1)+。

[1100] 实施例80：化合物149

[1101] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2,4-二氯苄基)(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1102]

[1103] 试验性地指定立体化学为绘图形式，但没有利用光谱方法充分证实。LC/MS：m/z计算值：842.5，实测值：843.5(M + 1)+。

[1104] 实施例81：化合物150

[1105] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(4-氯-N-(2-(二甲基氨基)乙基)苯甲酰胺基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1106]

[1107] 试验性地指定立体化学为绘图形式，但没有利用光谱方法充分证实。LC/MS：m/z计算值：822.5，实测值：823.4(M + 1)+。

[1108] 实施例82：化合物151

[1109] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((2-氯苄基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,
12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1110]

[1111] LC/MS：m/z 计算值：721.5，实测值：722.3 (M+1)+。

[1112] 实施例83：化合物152

[1113] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-苯甲酰胺基乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1114]

[1115] LC/MS：m/z计算值：701.5，实测值：702.5(M + 1)+。

[1116] 实施例84：化合物153

[1117] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((((R)-1-(4-氯苯基)乙基)氨基)甲基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1118]

[1119] LC/MS：m/z计算值：721.5，实测值：722.3(M + 1)+。

[1120] 实施例85：化合物154

[1121] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((N-(4-氯苄基)乙酰胺基)甲基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1122]

[1123] LC/MS：m/z计算值：749.4，实测值：750.3(M + 1)+。

[1124] 实施例86：化合物155

[1125] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(((4-氯苄基)氨基)甲基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1126]

[1127] LC/MS：m/z计算值：707.4，实测值：708.3(M + 1)+。

[1128] 实施例87：化合物156

[1129] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((N-(4-氯代苯乙基)乙酰胺基)甲基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1130]

[1131] LC/MS：m/z计算值：763.5，实测值：764.3(M + 1)+。

[1132] 实施例88：化合物157

[1133] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(((4-氯代苯乙基)氨基)甲基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1134]

[1135] LC/MS：m/z计算值：721.5，实测值：722.3(M+1)+。

[1136] 实施例89：化合物158

[1137] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-氯苄基)(3-甲氧基丙基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1138]

[1139] LC/MS：m/z计算值：809.50，实测值：810.7(M + 1)+。

[1140] 实施例90：化合物159

[1141] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((4-氯苄基)(3-甲氧基丙基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1142]

[1143] LC/MS：m/z计算值：809.5，实测值：810.4(M + 1)+。

[1144] 实施例91：化合物160

[1145] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-氯苄基)(2-甲氧基乙基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1146]

[1147] LC/MS：m/z计算值：795.5，实测值：796.3(M + 1)+。

[1148] 实施例92：化合物161

[1149] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((4-氯苄基)(2-甲氧基乙基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1150]

[1151] LC/MS：m/z计算值：795.5，实测值：796.3(M + 1)+。

[1152] 实施例93：化合物162

[1153] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-(4-氯-N-(2-(二甲基氨基)乙基)苯甲酰胺基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1154]

[1155] LC/MS：m/z计算值：822.5，实测值：823.5(M + 1)+。

[1156] 实施例94：化合物163

[1157] 4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-氯苄基)(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-
4-氧代丁酸。

[1158]

[1159] LC/MS：m/z计算值：794.5，实测值：795.5(M + 1)+。

[1160] 实施例95：化合物164

[1161] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-氯苄基)((R)-吡咯烷-2-基甲基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-
2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1162]

[1163] LC/MS：m/z计算值：820.5，实测值：821.5(M + 1)+。

[1164] 实施例96：化合物165

[1165] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((4-氯苄基)((R)-吡咯烷-2-基甲基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-
2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1166]

[1167] LC/MS：m/z计算值：820.5，实测值：821.5(M + 1)+。

[1168] 实施例97：化合物166

[1169] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-氯苄基)(2-羟乙基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-
4-氧代丁酸。

[1170]

[1171] LC/MS：m/z计算值：781.5，实测值：782.5(M + 1)+。

[1172] 实施例98：化合物167

[1173] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-4-(4-氯苄基)-5,6-二氧代吗啉-2-基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1174]

[1175] LC/MS：m/z计算值：791 .4，实测值：792.5(M + 1)+。

[1176] 实施例99：化合物168

[1177] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-(((5-氯代吡啶-2-基)甲基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-
4-氧代丁酸。

[1178]

[1179] LC/MS：m/z计算值：738.4，实测值：739.5(M + 1)+。

[1180] 实施例100：化合物169

[1181] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-4-(4-氯苄基)-5-氧代吗啉-2-基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1182]

[1183] LC/MS：m/z计算值：777.4，实测值：778.6(M + 1)+。

[1184] 实施例101：化合物170

[1185] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-4-(4-氯苄基)-6-氧代吗啉-2-基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1186]

[1187] LC/MS：m/z计算值：777.4，实测值：777.9(M + 1)+。

[1188] 实施例102：化合物171

[1189] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-4-(4-氯苄基)-5-氧代吗啉-2-基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1190]

[1191] LC/MS：m/z计算值：777.4，实测值：777.9(M + 1)+。

[1192] 实施例103：化合物172

[1193] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(((5-氯代吡啶-2-基)甲基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-
4-氧代丁酸。

[1194]

[1195] LC/MS：m/z计算值：737.4，实测值：739.4(M + 1)+。

[1196] 实施例104：化合物173

[1197] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((4-氯苄基)(2-羟乙基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-
4-氧代丁酸。

[1198]

[1199] LC/MS：m/z计算值：781.5，实测值：782.3(M + 1)+。

[1200] 实施例105：化合物174

[1201] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(((4-氯苄基)(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)甲基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-
4-氧代丁酸。

[1202]

[1203] LC/MS：m/z计算值：778.5，实测值：779.5(M + 1)+。

[1204] 实施例106：化合物175

[1205] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(((4-氯代苯乙基)(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)甲基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-
4-氧代丁酸。

[1206]

[1207] LC/MS：m/z计算值：792.5，实测值：793.5(M + 1)+。

[1208] 实施例107：化合物176

[1209] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-(N-(4-氯苄基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-
2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1210]

[1211] LC/MS：m/z计算值：822.5，实测值：823.5(M + 1)+。

[1212] 实施例108：化合物177

[1213] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(N-(4-氯苄基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-
2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1214]

[1215] LC/MS：m/z计算值：822.5，实测值：823.5(M + 1)+。

[1216] 实施例109：化合物178

[1217] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-氯苄基)(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-
2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1218]

[1219] LC/MS：m/z计算值：834.5，实测值：835.5(M + 1)+。

[1220] 实施例110：化合物179

[1221] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((4-氯苄基)(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-
2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1222]

[1223] LC/MS：m/z计算值：834.5，实测值：835.5(M + 1)+。

[1224] 实施例111：化合物180

[1225] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-氯苄基)(2-(甲基氨基)乙基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1226]

[1227] LC/MS：m/z计算值：794.5，实测值：795.4(M + 1)+。

[1228] 实施例112：化合物181

[1229] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((2-氨基乙基)(4-氯苄基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-
4-氧代丁酸。

[1230]

[1231] LC/MS：m/z计算值：780.5，实测值：781.4(M + 1)+。

[1232] 实施例113：化合物182

[1233] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-氨基乙基)(4-氯苄基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-
4-氧代丁酸。

[1234]

[1235] LC/MS：m/z计算值：780.5，实测值：781.4(M + 1)+。

[1236] 实施例114：化合物183

[1237] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((4-氯苄基)(2-(甲基氨基)乙基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1238]

[1239] LC/MS：m/z计算值：794.5，实测值：795.5(M + 1)+。

[1240] 实施例115：化合物184

[1241] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-氯苄基)(2-(N-甲基乙酰胺基)乙基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1242]

[1243] LC/MS：m/z计算值：836.5，实测值：837.5(M + 1)+。

[1244] 实施例116：化合物185

[1245] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((4-氯苄基)(2-(N-甲基乙酰胺基)乙基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1246]

[1247] LC/MS：m/z计算值：836.5，实测值：837.5(M + 1)+。

[1248] 实施例117：化合物186

[1249] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-(((S)-1-(5-氯代吡啶-2-基)乙基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-
2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1250]

[1251] LC/MS：m/z计算值：752.5，实测值：753.4(M + 1)+。

[1252] 实施例118：化合物187

[1253] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(((S)-1-(5-氯代吡啶-2-基)乙基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-
2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1254]

[1255] LC/MS：m/z计算值：752.5，实测值：753.4(M + 1)+。

[1256] 实施例119：化合物188

[1257] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(苯乙基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1258]

[1259] LC/MS：m/z计算值：788.6，实测值：789.5(M + 1)+。

[1260] 实施例120：化合物189

[1261] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-(环己基(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1262]

[1263] LC/MS：m/z计算值：766.6，实测值：767.6(M + 1)+。

[1264] 实施例121：化合物190

[1265] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(环己基(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1266]

[1267] LC/MS：m/z计算值：766.6，实测值：767.6(M + 1)+。

[1268] 实施例122：化合物191

[1269] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-(((5-氯代吡啶-2-基)甲基)(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1270]

[1271] LC/MS：m/z计算值：809.5，实测值：810.5(M + 1)+。

[1272] 实施例123：化合物192

[1273] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-(N-(4-氯苄基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-
4-氧代丁酸。

[1274]

[1275] LC/MS：m/z计算值：806.5，实测值：807.4(M + 1)+。

[1276] 实施例124：化合物193

[1277] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-(2-氨基-N-(4-氯苄基)乙酰胺基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1278]

[1279] LC/MS：m/z计算值：778.5，实测值：779.4(M + 1)+。

[1280] 实施例125：化合物194

[1281] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-(N-(4-氯苄基)-2-(甲基氨基)乙酰胺基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1282]

[1283] LC/MS：m/z计算值：792.5，实测值：793.4(M + 1)+。

[1284] 实施例126：化合物195

[1285] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-(((S)-2-(二甲基氨基)-1-苯基乙基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-
2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1286]

[1287] LC/MS：m/z计算值：760.5，实测值：761.5(M + 1)+。

[1288] 实施例127：化合物196

[1289] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(((R)-2-(二甲基氨基)-1-苯基乙基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-
2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1290]

[1291] LC/MS：m/z计算值：760.5，实测值：761.5(M + 1)+。

[1292] 实施例128：化合物197

[1293] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(((R)-2-(二甲基氨基)-1-苯基乙基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-
2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1294]

[1295] LC/MS：m/z计算值：760.5，实测值：761.5(M + 1)+。

[1296] 实施例129：化合物198

[1297] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-氯苄基)(3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1298]

[1299] LC/MS：m/z计算值：822.5，实测值：823.5(M + 1)+。

[1300] 实施例130：化合物199

[1301] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((4-氯苄基)(3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1302]

[1303] LC/MS：m/z计算值：822.5，实测值：823.5(M + 1)+。

[1304] 实施例131：化合物200

[1305] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3a-(2-(苯乙基氨基)乙基)-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1306]

[1307] LC/MS：m/z计算值：701.5，实测值：702.5(M + 1)+。

[1308] 实施例132：化合物201

[1309] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(异丙基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1310]

[1311] LC/MS：m/z计算值：726.5，实测值：727.5(M + 1)+。

[1312] 实施例133：化合物202

[1313] 2-(((R)-2-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-((3-羧基-3-甲基丁酰基)氧基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-3a-基)-2-羟乙基)(4-氯苄基)氨基)-N,N,N-三甲基乙铵三氟乙酸盐。

[1314]

[1315] LC/MS：m/z计算值：823.5，实测值：823.5(M)+。

[1316] 实施例134：化合物203

[1317] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-4-(4-氯苄基)-6-氧代吗啉-2-基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1318]

[1319] LC/MS：m/z计算值：777.4，实测值：778.4(M + 1)+。

[1320] 实施例135：化合物204

[1321] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(((S)-2-(二甲基氨基)-1-苯基乙基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-
2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1322]

[1323] LC/MS：m/z计算值：760.5，实测值：761.4(M + 1)+。

[1324] 实施例136：化合物205

[1325] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(异丙基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1326]

[1327] LC/MS：m/z计算值：726.6，实测值：727.5(M + 1)+。

[1328] 实施例137：化合物206

[1329] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(((5-氯代吡啶-2-基)甲基)(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1330]

[1331] LC/MS：m/z计算值：809.5，实测值：810.5(M + 1)+。

[1332] 实施例138：化合物207

[1333] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-羟基-2-(异丙胺基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1334]

[1335] LC/MS：m/z计算值：655.5，实测值：656.4(M + 1)+。

[1336] 实施例139：化合物208

[1337] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-(((R)-2-(二甲基氨基)-1-苯基乙基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-
4-氧代丁酸。

[1338]

[1339] LC/MS：m/z计算值：744.5，实测值：745.5(M + 1)+。

[1340] 实施例140：化合物209

[1341] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-(((S)-2-(二甲基氨基)-1-苯基乙基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-
4-氧代丁酸。

[1342]

[1343] LC/MS：m/z计算值：744.5，实测值：745.5(M + 1)+。

[1344] 实施例141：化合物210

[1345] 2-(((S)-2-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-((3-羧基-3-甲基丁酰基)氧基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-3a-基)-2-羟乙基)(4-氯苄基)氨基)-N,N,N-三甲基乙铵三氟乙酸盐。

[1346]

[1347] LC/MS：m/z计算值：823.5，实测值：823.5(M)+。

[1348] 实施例142：化合物211

[1349] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-4-(4-氯苄基)-6-氧代哌嗪-2-基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1350]

[1351] LC/MS：m/z计算值：776.5，实测值：777.4(M + 1)+。

[1352] 实施例143：化合物212

[1353] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-4-(4-氯苄基)-1-甲基-6-氧代哌嗪-2-基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,
8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1354]

[1355] LC/MS：m/z计算值：790.5，实测值：791 .4(M + 1)+。

[1356] 实施例144：化合物213

[1357] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-氯苄基)(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-1-甲氧基乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1358]

[1359] LC/MS：m/z计算值：822.5，实测值：823.5(M + 1)+。

[1360] 实施例145：化合物214

[1361] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-羟基-2-(哌啶-1-基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1362]

[1363] LC/MS：m/z计算值：681.5，实测值：682.5(M + 1)+。

[1364] 实施例146：化合物215

[1365] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-羟基-2-(哌啶-1-基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1366]

[1367] LC/MS：m/z计算值：681.5，实测值：682.5(M + 1)+。

[1368] 实施例147：化合物216

[1369] 4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-氯苄基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1370]

[1371] LC/MS：m/z计算值：723.5，实测值：724.4(M + 1)+。

[1372] 实施例148：化合物217

[1373] 4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-氯苄基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1374]

[1375] LC/MS：m/z计算值：653.5，实测值：654.4(M + 1)+。

[1376] 实施例149：化合物218

[1377] 4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((4-氯苄基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1378]

[1379] LC/MS：m/z计算值：653.5，实测值：654.4(M + 1)+。

[1380] 实施例150：化合物219

[1381] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((4-氯苄基)(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-1-甲氧基乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1382]

[1383] LC/MS：m/z计算值：822.5，实测值：823.5(M + 1)+。

[1384] 实施例151：化合物220

[1385] 5-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(苄基氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-3,3-二甲基-5-氧代戊酸。

[1386]

[1387] LC/MS：m/z计算值：717.5，实测值：718.5(M + 1)+。

[1388] 实施例152：化合物221

[1389] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-氯苄基)氨基)-1-甲氧基乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1390]

[1391] LC/MS：m/z计算值：751.5，实测值：752.5(M + 1)+。

[1392] 实施例153：化合物222

[1393] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((4-氯苄基)氨基)-1-甲氧基乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1394]

[1395] LC/MS：m/z计算值：751.5，实测值：752.5(M + 1)+。

[1396] 实施例154：化合物223

[1397] 5-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(2-(二甲基氨基)-N-(4-氟苄基)乙酰胺基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-
3,3-二甲基-5-氧代戊酸。

[1398]

[1399] LC/MS：m/z计算值：820.5，实测值：821.5(M + 1)+。

[1400] 实施例155：化合物224

[1401] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((环己基甲基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,
11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1402]

[1403] LC/MS：m/z计算值：709.5，实测值：710.6(M + 1)+。

[1404] 实施例156：化合物225

[1405] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-4-(4-氯苄基)-1-甲基-5-氧代哌嗪-2-基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,
8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1406]

[1407] LC/MS：m/z计算值：790.5，实测值：791.5(M + 1)+。

[1408] 实施例157：化合物226

[1409] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((环己基甲基)(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-
2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1410]

[1411] LC/MS：m/z计算值：780.6，实测值：781.5(M + 1)+。

[1412] 实施例158：化合物227

[1413] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((环丙基甲基)(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-
2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1414]

[1415] LC/MS：m/z计算值：738.6，实测值：739.8(M + 1)+。

[1416] 实施例159：化合物228

[1417] 2-(2-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(苄基氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2-氧代乙氧基)乙酸。

[1418]

[1419] LC/MS：m/z计算值：691.4，实测值：692.5(M + 1)+。

[1420] 实施例160：化合物229

[1421] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((4-氯-2-((二甲基氨基)甲基)苄基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-
4-氧代丁酸。

[1422]

[1423] LC/MS：m/z计算值：778.5，实测值：779.5(M + 1)+。

[1424] 实施例161：化合物230

[1425] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-(N-(4-氯-2-((二甲基氨基)甲基)苄基)乙酰胺基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1426]

[1427] LC/MS：m/z计算值：820.5，实测值：821.7(M + 1)+。

[1428] 实施例162：化合物231

[1429] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-(N-(4-氯-2-((二甲基氨基)甲基)苄基)乙酰胺基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1430]

[1431] LC/MS：m/z计算值：717.5，实测值：718.5(M + 1)+。

[1432] 实施例163：化合物232

[1433] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-苯甲酰胺基1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1434]

[1435] LC/MS：m/z计算值：717.5，实测值：718.5(M + 1)+。

[1436] 实施例164：化合物233

[1437] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-羟基-2-(N-甲基苯甲酰胺基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1438]

[1439] LC/MS：m/z计算值：731.5，实测值：732.3(M + 1)+。

[1440] 实施例165：化合物234

[1441] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-羟基-2-(N-甲基苯甲酰胺基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1442]

[1443] LC/MS：m/z计算值：731.5，实测值：732.5(M + 1)+。

[1444] 实施例166：化合物235

[1445] 4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((4-氯苄基)(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-
4-氧代丁酸。

[1446]

[1447] LC/MS：m/z计算值：794.5，实测值：795.7(M + 1)+。

[1448] 实施例167：化合物236

[1449] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(2-(二甲基氨基)-N-(吡啶-2-基甲基)乙酰胺基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1450]

[1451] LC/MS：m/z计算值：789.5，实测值：790.5(M + 1)+。

[1452] 实施例168：化合物237

[1453] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-羟基-2-(2-(甲基氨基)-N-(吡啶-2-基甲基)乙酰胺基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1454]

[1455] LC/MS：m/z计算值：775.5，实测值：776.5(M+1)+。

[1456] 实施例169：化合物238

[1457] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((4-氯-2-((二甲基氨基)甲基)苄基)(甲基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1458]

[1459] LC/MS：m/z计算值：792.5，实测值：793.5(M + 1)+。

[1460] 实施例170：化合物239

[1461] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-乙酰氧基-2-((2-氯苄基)(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1462]

[1463] LC/MS：m/z计算值：850.5，实测值：851.5(M + 1)+。

[1464] 实施例171：化合物240

[1465] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(2-氨基-N-苄基乙酰胺基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1466]

[1467] LC/MS：m/z计算值：760.5，实测值：761.5(M + 1)+。

[1468] 实施例172：化合物241

[1469] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(N-苄基-2-(甲基氨基)乙酰胺基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1470]

[1471] LC/MS：m/z计算值：774.5，实测值：775.5(M + 1)+。

[1472] 实施例173：化合物242

[1473] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(N-苄基-2-(二甲基氨基)乙酰胺基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1474]

[1475] LC/MS：m/z计算值：788.5，实测值：789.5(M + 1)+。

[1476] 实施例174：化合物243

[1477] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(2-氨基-N-(吡啶-2-基甲基)乙酰胺基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1478]

[1479] LC/MS：m/z计算值：761.5，实测值：762.5(M + 1)+。

[1480] 实施例175：化合物244

[1481] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-(((R)-1-(5-氯代吡啶-2-基)乙基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-
2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1482]

[1483] LC/MS：m/z计算值：752.5，实测值：753.5(M + 1)+。

[1484] 实施例176：化合物245

[1485] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(((R)-1-(5-氯代吡啶-2-基)乙基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-
2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1486]

[1487] LC/MS：m/z计算值：752.5，实测值：753.4(M + 1)+。

[1488] 实施例177：化合物246

[1489] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(N-((R)-1-(5-氯代吡啶-2-基)乙基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1490]

[1491] LC/MS：m/z计算值：837.5，实测值：838.5(M + 1)+。

[1492] 实施例178：化合物247

[1493] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(苯乙基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1494]

[1495] LC/MS：m/z计算值：788.6，实测值：789.5(M + 1)+。

[1496] 实施例179：化合物248

[1497] 5-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(N-苄基-2-(二甲基氨基)乙酰胺基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-3,3-二甲基-5-氧代戊酸。

[1498]

[1499] LC/MS：m/z计算值：802.6，实测值：803.5(M + 1)+。

[1500] 实施例180：化合物249

[1501] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)环己甲酰胺基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-
2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1502]

[1503] LC/MS：m/z计算值：794.6，实测值：795.5(M + 1)+。

[1504] 实施例181：化合物250

[1505] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(环己甲酰胺基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1506]

[1507] LC/MS：m/z计算值：723.5，实测值：724.5(M + 1)+。

[1508] 实施例182：化合物251

[1509] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(2-氨基-N-((S)-1-(5-氯代吡啶-2-基)乙基)乙酰胺基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1510]

[1511] LC/MS：m/z计算值：809.5，实测值：810.4(M + 1)+。

[1512] 实施例183：化合物252

[1513] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(N-((S)-1-(5-氯代吡啶-2-基)乙基)-2-(甲基氨基)乙酰胺基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1514]

[1515] LC/MS：m/z计算值：823.5，实测值：824.5(M + 1)+。

[1516] 实施例184：化合物253

[1517] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(N-((S)-1-(5-氯代吡啶-2-基)乙基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1518]

[1519] LC/MS：m/z计算值：837.5，实测值：838.5(M + 1)+。

[1520] 实施例185：化合物254

[1521] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-氨基乙基)(苄基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1522]

[1523] LC/MS：m/z计算值：746.5，实测值：747.5(M + 1)+。

[1524] 实施例186：化合物255

[1525] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((环丁基甲基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,
11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1526]

[1527] LC/MS：m/z计算值：681.5，实测值：682.5(M + 1)+。

[1528] 实施例187：化合物256

[1529] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-乙酰氧基-2-(苄基(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1530]

[1531] LC/MS：m/z计算值：816.6，实测值：817.5(M + 1)+。

[1532] 实施例188：化合物257

[1533] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-乙酰氧基-2-(苄基(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1534]

[1535] LC/MS：m/z计算值：816.6，实测值：817.5(M + 1)+。

[1536] 实施例189：化合物258

[1537] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-(环己甲酰胺基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1538]

[1539] LC/MS：m/z计算值：723.5，实测值：724.5(M + 1)+。

[1540] 实施例190：化合物259

[1541] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((环丁基甲基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,
11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1542]

[1543] LC/MS：m/z计算值：681.5，实测值：682.5(M + 1)+。

[1544] 实施例191：化合物260

[1545] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)环己甲酰胺基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-
2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1546]

[1547] LC/MS：m/z计算值：794.6，实测值：795.6(M + 1)+。

[1548] 实施例192：化合物261

[1549] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((环丁基甲基)(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-
2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1550]

[1551] LC/MS：m/z计算值：752.6，实测值：753.6(M + 1)+。

[1552] 实施例193：化合物262

[1553] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(((1H-吡唑-3-基)甲基)(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1554]

[1555] LC/MS：m/z计算值：764.6，实测值：765.5(M + 1)+。

[1556] 实施例194：化合物263

[1557] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((环丙基甲基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,
11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1558]

[1559] LC/MS：m/z计算值：667.5，实测值：668.5(M + 1)+。

[1560] 实施例195：化合物264

[1561] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((1S)-1-羟基-2-((2-羟基-2-苯乙基)(甲基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1562]

[1563] LC/MS：m/z计算值：747.5，实测值：748.5(M + 1)+。

[1564] 实施例196：化合物265

[1565] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-羟基-2-((2-(吡啶-3-基)乙基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-
4-氧代丁酸。

[1566]

[1567] LC/MS：m/z计算值：718.5，实测值：719.5(M + 1)+。

[1568] 实施例197：化合物266

[1569] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-羟基-2-((R)-3-羟基哌啶-1-基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1570]

[1571] LC/MS：m/z计算值：697.5，实测值：698.5(M + 1)+。

[1572] 实施例198：化合物267

[1573] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-羟基-2-((3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1574]

[1575] LC/MS：m/z计算值：738.5，实测值：739.5(M + 1)+。

[1576] 实施例199：化合物268

[1577] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-羟基-2-((2-苯氧基乙基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1578]

[1579] LC/MS：m/z计算值：733.5，实测值：734.5(M + 1)+。

[1580] 实施例200：化合物269

[1581] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-羟基-2-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-
4-氧代丁酸。

[1582]

[1583] LC/MS：m/z计算值：726.5，实测值：727.5(M + 1)+。

[1584] 实施例201：化合物270

[1585] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((1S)-2-(2，6-二甲基吗啉代)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1586]

[1587] LC/MS：m/z计算值：711.5，实测值：712.5(M + 1)+。

[1588] 实施例202：化合物271

[1589] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-羟基-2-硫代吗啉代乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1590]

[1591] LC/MS：m/z计算值：699.5，实测值：700.4(M + 1)+。

[1592] 实施例203：化合物272

[1593] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-羟基-2-((3-吗啉代丙基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1594]

[1595] LC/MS：m/z计算值：740.5，实测值：741.5(M + 1)+。

[1596] 实施例204：化合物273

[1597] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((3-(1H-咪唑-1-基)丙基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-
4-氧代丁酸。

[1598]

[1599] LC/MS：m/z计算值：721.5，实测值：722.5(M + 1)+。

[1600] 实施例205：化合物274

[1601] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-羟基-2-((4-羟基苯乙基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1602]

[1603] LC/MS：m/z计算值：733.5，实测值：734.5(M + 1)+。

[1604] 实施例206：化合物275

[1605] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(环戊基氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1606]

[1607] LC/MS：m/z计算值：681.5，实测值：682.5(M + 1)+。

[1608] 实施例207：化合物276

[1609] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((环己基甲基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,
11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1610]

[1611] LC/MS：m/z计算值：709.5，实测值：710.5(M + 1)+。

[1612] 实施例208：化合物277

[1613] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((环丁基甲基)(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-
2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1614]

[1615] LC/MS：m/z计算值：752.6，实测值：753.6(M + 1)+。

[1616] 实施例209：化合物278

[1617] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(((1H-吡唑-4-基)甲基)(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1618]

[1619] LC/MS：m/z计算值：764.6，实测值：765.5(M + 1)+。

[1620] 实施例210：化合物279

[1621] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((环丙基甲基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,
11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1622]

[1623] LC/MS：m/z计算值：667.5，实测值：668.5(M + 1)+。

[1624] 实施例211：化合物280

[1625] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-(环丁基氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1626]

[1627] LC/MS：m/z计算值：667.5，实测值：668.5(M + 1)+。

[1628] 实施例212：化合物281

[1629] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(环丁基氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1630]

[1631] LC/MS：m/z计算值：667.5，实测值：668.5(M + 1)+。

[1632] 实施例213：化合物282

[1633] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-羟基-2-((3-(吡咯烷-1-基)丙基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,
7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-
4-氧代丁酸。

[1634]

[1635] LC/MS：m/z计算值：724.5，实测值：725.5(M + 1)+。

[1636] 实施例214：化合物283

[1637] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-羟基-2-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-
4-氧代丁酸。

[1638]

[1639] LC/MS：m/z计算值：759.5，实测值：760.5(M + 1)+。

[1640] 实施例215：化合物284

[1641] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-羟基-2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1642]

[1643] LC/MS：m/z计算值：710.5，实测值：711.5(M + 1)+。

[1644] 实施例216：化合物285

[1645] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-羟基-2-((4-氨磺酰基苯乙基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1646]

[1647] LC/MS：m/z计算值：796.5，实测值：797.5(M + 1)+。

[1648] 实施例217：化合物286

[1649] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-(4-氨基甲酰基哌啶-1-基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,
9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1650]

[1651] LC/MS：m/z计算值：724.5，实测值：725.5(M + 1)+。

[1652] 实施例218：化合物287

[1653] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-羟基-2-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-
4-氧代丁酸。

[1654]

[1655] LC/MS：m/z计算值：740.5，实测值：741.5(M + 1)+。

[1656] 实施例219：化合物288

[1657] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-羟基-2-(((R)-2-羟基-1-苯基乙基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1658]

[1659] LC/MS：m/z计算值：733.5，实测值：734.5(M + 1)+。

[1660] 实施例220：化合物289

[1661] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((1S)-1-羟基-2-(八氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1662]

[1663] LC/MS：m/z计算值：735.5，实测值：736.5(M + 1)+。

[1664] 实施例221：化合物290

[1665] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-羟基-2-((3-(哌啶-1-基)丙基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-
4-氧代丁酸。

[1666]

[1667] LC/MS：m/z计算值：738.5，实测值：739.5(M + 1)+。

[1668] 实施例222：化合物291

[1669] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(2-(二甲基氨基)-N-((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)乙酰胺基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1670]

[1671] LC/MS：m/z计算值：803.5，实测值：804.5(M + 1)+。

[1672] 实施例223：化合物292

[1673] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-(环戊基氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1674]

[1675] LC/MS：m/z计算值：681.5，实测值：682.5(M + 1)+。

[1676] 实施例224：化合物293

[1677] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1678]

[1679] LC/MS：m/z计算值：733.5，实测值：734.5(M + 1)+。

[1680] 实施例225：化合物294

[1681] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-羟基-2-((2-(噻吩-2-基)乙基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-
4-氧代丁酸。

[1682]

[1683] LC/MS：m/z计算值：723.5，实测值：724.4(M + 1)+。

[1684] 实施例226：化合物295

[1685] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-羟基-2-(4-(4-甲基苄基)哌嗪-1-基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-
4-氧代丁酸。

[1686]

[1687] LC/MS：m/z计算值：786.5，实测值：787.5(M + 1)+。

[1688] 实施例227：化合物296

[1689] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-(二(2-甲氧基乙基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1690]

[1691] LC/MS：m/z计算值：729.5，实测值：730.5(M + 1)+。

[1692] 实施例228：化合物297

[1693] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((1S)-1-羟基-2-((2-甲基环己基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1694]

[1695] LC/MS：m/z计算值：709.5，实测值：710.5(M + 1)+。

[1696] 实施例229：化合物298

[1697] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((1S)-1-羟基-2-((2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1698]

[1699] LC/MS：m/z计算值：724.5，实测值：725.5(M + 1)+。

[1700] 实施例230：化合物299

[1701] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-羟基-2-(((1r,4S)-4-羟基环己基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1702]

[1703] LC/MS：m/z计算值：711.5，实测值：712.4(M + 1)+。

[1704] 实施例231：化合物300

[1705] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-(4-乙基哌嗪-1-基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,
11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1706]

[1707] LC/MS：m/z计算值：710.5，实测值：711.5(M + 1)+。

[1708] 实施例232：化合物301

[1709] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-羟基-2-(((S)-2-羟基丙基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1710]

[1711] LC/MS：m/z计算值：671.5，实测值：672.4(M + 1)+。

[1712] 实施例233：化合物302

[1713] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((4-氯苯基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1714]

[1715] LC/MS：m/z计算值：723.4，实测值：724.4(M + 1)+。

[1716] 实施例234：化合物303

[1717] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-羟基-2-(异二氢吲哚-2-基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,
11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1718]

[1719] LC/MS：m/z计算值：715.5，实测值：716.5(M + 1)+。

[1720] 实施例235：化合物304

[1721] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(((S)-1-(5-氯代吡啶-2-基)乙基)(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1722]

[1723] LC/MS：m/z计算值：823.5，实测值：824.5(M + 1)+。

[1724] 实施例236：化合物305

[1725] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-(((S)-1-(5-氯代吡啶-2-基)乙基)(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1726]

[1727] LC/MS：m/z计算值：823.5，实测值：824.5(M + 1)+。

[1728] 实施例237：化合物306

[1729] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-羟基-2-(异二氢吲哚-2-基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,
11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1730]

[1731] LC/MS：m/z计算值：715.5，实测值：716.5(M + 1)+。

[1732] 实施例238：化合物307

[1733] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((2-(5-氯代吡啶-2-基)丙-2-基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1734]

[1735] LC/MS：m/z计算值：766.5，实测值：767.5(M + 1)+。

[1736] 实施例239：化合物308

[1737] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-(5-氯代吡啶-2-基)丙-2-基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1738]

[1739] LC/MS：m/z计算值：766.5，实测值：767.6(M + 1)+。

[1740] 实施例240：化合物309

[1741] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-羟基-2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1742]

[1743] LC/MS：m/z计算值：718.5，实测值：719.5(M + 1)+。

[1744] 实施例241：化合物310

[1745] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-羟基-2-((吡啶-2-基甲基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1746]

[1747] LC/MS：m/z计算值：704.5，实测值：705.5(M + 1)+。

[1748] 实施例242：化合物311

[1749] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-羟基-2-((吡啶-2-基甲基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1750]

[1751] LC/MS：m/z计算值：704.5，实测值：705.5(M + 1)+。

[1752] 实施例243：化合物312

[1753] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(吡啶-2-基甲基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1754]

[1755] LC/MS：m/z计算值：775.5，实测值：776.5(M + 1)+。

[1756] 实施例244：化合物313

[1757] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-羟基-2-(苯基氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1758]

[1759] LC/MS：m/z计算值：689.5，实测值：690.5(M + 1)+。

[1760] 实施例245：化合物314

[1761] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-羟基-2-((4-甲氧基苯基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1762]

[1763] LC/MS：m/z计算值：719.5，实测值：720.5(M + 1)+。

[1764] 实施例246：化合物315

[1765] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-羟基-2-((S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-
4-氧代丁酸。

[1766]

[1767] LC/MS：m/z计算值：697.5，实测值：698.5(M + 1)+。

[1768] 实施例247：化合物316

[1769] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((R)-3-(乙氧羰基)哌啶-1-基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-
4-氧代丁酸。

[1770]

[1771] LC/MS：m/z计算值：753.5，实测值：754.5(M + 1)+。

[1772] 实施例248：化合物317

[1773] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-(4-甲酰基哌嗪-1-基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1774]

[1775] LC/MS：m/z计算值：710.5，实测值：711.5(M + 1)+。

[1776] 实施例249：化合物318

[1777] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-(4-苄基哌啶-1-基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,
11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1778]

[1779] LC/MS：m/z计算值：771.5，实测值：772.5(M + 1)+。

[1780] 实施例250：化合物319

[1781] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1782]

[1783] LC/MS：m/z计算值：724.5，实测值：725.5(M + 1)+。

[1784] 实施例251：化合物320

[1785] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-羟基-2-(4-(2-吗啉代乙基)哌嗪-1-基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-
4-氧代丁酸。

[1786]

[1787] LC/MS：m/z计算值：795.6，实测值：796.5(M + 1)+。

[1788] 实施例252：化合物321

[1789] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(苄基(羧甲基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,
11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1790]

[1791] LC/MS：m/z计算值：761.5，实测值：762.5(M + 1)+。

[1792] 实施例253：化合物322

[1793] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-羟基-2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1794]

[1795] LC/MS：m/z计算值：718.5，实测值：719.5(M + 1)+。

[1796] 实施例254：化合物323

[1797] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(2-(二甲基氨基)-N-((R)-1-(吡啶-2-基)乙基)乙酰胺基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1798]

[1799] LC/MS：m/z计算值：803.5，实测值：804.5(M + 1)+。

[1800] 实施例255：化合物324

[1801] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-羟基-2-((2-(甲基氨基)乙基)(吡啶-2-基甲基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1802]

[1803] LC/MS：m/z计算值：761.5，实测值：762.5(M + 1)+。

[1804] 实施例256：化合物325

[1805] 2,2-二甲基琥珀酸4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(二(4-氯苄基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)1-叔丁基酯。

[1806]

[1807] LC/MS：m/z计算值：917.5，实测值：918.5(M + 1)+。

[1808] 实施例257：化合物326

[1809] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(二(4-氯苄基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,
11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1810]

[1811] LC/MS：m/z计算值：861 .4，实测值：862.4(M + 1)+。

[1812] 实施例258：化合物327

[1813] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-羟基-2-((2-(吡啶-3-基)乙基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-
4-氧代丁酸。

[1814]

[1815] LC/MS：m/z计算值：718.5，实测值：719.5(M + 1)+。

[1816] 实施例259：化合物328

[1817] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-羟基-2-((R)-3-羟基哌啶-1-基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1818]

[1819] LC/MS：m/z计算值：697.5，实测值：698.5(M + 1)+。

[1820] 实施例260：化合物329

[1821] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-羟基-2-((4-羟基苯乙基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1822]

[1823] LC/MS：m/z计算值：733.5，实测值：734.4(M + 1)+。

[1824] 实施例261：化合物330

[1825] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-羟基-2-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-
4-氧代丁酸。

[1826]

[1827] LC/MS：m/z计算值：726.5，实测值：727.5(M + 1)+。

[1828] 实施例262：化合物331

[1829] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-羟基-2-硫代吗啉代乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1830]

[1831] LC/MS：m/z计算值：699.4，实测值：700.4(M + 1)+。

[1832] 实施例263：化合物332

[1833] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-羟基-2-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-
4-氧代丁酸。

[1834]

[1835] LC/MS：m/z计算值：759.5，实测值：760.5(M + 1)+。

[1836] 实施例264：化合物333

[1837] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-羟基-2-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1838]

[1839] LC/MS：m/z计算值：710.5，实测值：711.5(M + 1)+。

[1840] 实施例265：化合物334

[1841] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(4-氨基甲酰基哌啶-1-基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,
9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1842]

[1843] LC/MS：m/z计算值：724.5，实测值：725.5(M + 1)+。

[1844] 实施例266：化合物335

[1845] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-羟基-2-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-
4-氧代丁酸。

[1846]

[1847] LC/MS：m/z计算值：740.5，实测值：741.5(M + 1)+。

[1848] 实施例267：化合物336

[1849] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-羟基-2-(((R)-2-羟基-1-苯基乙基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1850]

[1851] LC/MS：m/z计算值：733.5，实测值：734.5(M + 1)+。

[1852] 实施例268：化合物337

[1853] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-羟基-2-((嘧啶-2-基甲基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1854]

[1855] LC/MS：m/z计算值：705.5，实测值：706.4(M + 1)+。

[1856] 实施例269：化合物338

[1857] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-羟基-2-((嘧啶-2-基甲基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1858]

[1859] LC/MS：m/z计算值：705.5，实测值：706.4(M + 1)+。

[1860] 实施例270：化合物339

[1861] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(N-苄基-2-(二甲基氨基)-2-氧代乙酰胺基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-
2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1862]

[1863] LC/MS：m/z计算值：802.5，实测值：803.5(M + 1)+。

[1864] 实施例271：化合物340

[1865] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((4-氯-2-((二甲基氨基)甲基)苄基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-
2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1866]

[1867] LC/MS：m/z计算值：794.5，实测值：795.5(M + 1)+。

[1868] 实施例272：化合物341

[1869] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-氯-2-((二甲基氨基)甲基)苄基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-
2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1870]

[1871] LC/MS：m/z计算值：794.5，实测值：795.5(M + 1)+。

[1872] 实施例273：化合物342

[1873] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((4-氯-2-((二甲基氨基)甲基)苄基)(甲基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1874]

[1875] LC/MS：m/z计算值：808.5，实测值：809.5(M + 1)+。

[1876] 实施例274：化合物343

[1877] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(N-(4-氯-2-((二甲基氨基)甲基)苄基)乙酰胺基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1878]

[1879] LC/MS：m/z计算值：836.5，实测值：837.5(M + 1)+。

[1880] 实施例275：化合物344

[1881] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-氯-2-((二甲基氨基)甲基)苄基)(甲基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1882]

[1883] LC/MS：m/z计算值：808.5，实测值：809.5(M + 1)+。

[1884] 实施例276：化合物345

[1885] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(N-(环丙基甲基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1886]

[1887] LC/MS：m/z计算值：752.5，实测值：753.5(M + 1)+。

[1888] 实施例277：化合物346

[1889] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(苄基(2-(甲基氨基)乙基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-
4-氧代丁酸。

[1890]

[1891] LC/MS：m/z计算值：760.5，实测值：761.5(M + 1)+。

[1892] 实施例278：化合物347

[1893] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((环丙基甲基)(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1894]

[1895] LC/MS：m/z计算值：752.5，实测值：753.5(M + 1)+。

[1896] 实施例279：化合物348

[1897] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-乙酰胺基乙基)(环丙基甲基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1898]

[1899] LC/MS：m/z计算值：752.5，实测值：753.5(M + 1)+。

[1900] 实施例280：化合物349

[1901] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((环丙基甲基)(2-(N-甲基乙酰胺基)乙基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1902]

[1903] LC/MS：m/z计算值：766.5，实测值：767.5(M + 1)+。

[1904] 实施例281：化合物350

[1905] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-氨基-2-氧代乙基)(苄基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1906]

[1907] LC/MS：m/z计算值：760.5，实测值：761.5(M + 1)+。

[1908] 实施例282：化合物351

[1909] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(苄基(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-
2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1910]

[1911] LC/MS：m/z计算值：788.5，实测值：789.5(M + 1)+。

[1912] 实施例283：化合物352

[1913] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-羟基-2-(异丁基氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1914]

[1915] LC/MS：m/z计算值：669.5，实测值：670.5(M + 1)+。

[1916] 实施例284：化合物353

[1917] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(2-氨基-N-(吡啶-3-基甲基)乙酰胺基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1918]

[1919] LC/MS：m/z计算值：761.5，实测值：762.5(M + 1)+。

[1920] 实施例285：化合物354

[1921] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(2-(二甲基氨基)-N-(吡啶-3-基甲基)乙酰胺基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1922]

[1923] LC/MS：m/z计算值：789.5，实测值：790.5(M + 1)+。

[1924] 实施例286：化合物355

[1925] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-羟基-2-(2-(甲基氨基)-N-(吡啶-3-基甲基)乙酰胺基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1926]

[1927] LC/MS：m/z计算值：775.5，实测值：776.5(M + 1)+。

[1928] 实施例287：化合物356

[1929] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-羟基-2-((3-(三氟甲基)苄基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-
4-氧代丁酸。

[1930]

[1931] LC/MS：m/z计算值：771.5，实测值：772.4(M + 1)+。

[1932] 实施例288：化合物357

[1933] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-羟基-2-((吡啶-4-基甲基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1934]

[1935] LC/MS：m/z计算值：704.5，实测值：705.5(M + 1)+。

[1936] 实施例289：化合物358

[1937] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((1R)-1-羟基-2-(((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1938]

[1939] LC/MS：m/z计算值：697.5，实测值：698.5(M + 1)+。

[1940] 实施例290：化合物359

[1941] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(环己基(甲基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,
11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1942]

[1943] LC/MS：m/z计算值：709.5，实测值：710.5(M + 1)+。

[1944] 实施例291：化合物360

[1945] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-羟基-2-(((S)-1-羟基-4-甲基戊-2-基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1946]

[1947] LC/MS：m/z计算值：713.5，实测值：714.5(M + 1)+。

[1948] 实施例292：化合物361

[1949] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-羟基-2-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-
4-氧代丁酸。

[1950]

[1951] LC/MS：m/z计算值：710.5，实测值：711.5(M + 1)+。

[1952] 实施例293：化合物362

[1953] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(N-苄基-1-羧基甲酰胺基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1954]

[1955] LC/MS：m/z计算值：775.5，实测值：776.5(M + 1)+。

[1956] 实施例294：化合物363

[1957] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(2-氨基-N-苄基-2-氧代乙酰胺基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1958]

[1959] LC/MS：m/z计算值：774.5，实测值：775.5(M + 1)+。

[1960] 实施例295：化合物364

[1961] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-羟基-2-(异丁基氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1962]

[1963] LC/MS：m/z计算值：669.5，实测值：670.5(M + 1)+。

[1964] 实施例296：化合物365

[1965] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-羟基-2-(苯乙基氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1966]

[1967] LC/MS：m/z计算值：717.5，实测值：718.5(M + 1)+。

[1968] 实施例297：化合物366

[1969] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(吡啶-3-基甲基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1970]

[1971] LC/MS：m/z计算值：775.5，实测值：776.5(M + 1)+。

[1972] 实施例298：化合物367

[1973] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-氨基乙基)(吡啶-3-基甲基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,
6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1974]

[1975] LC/MS：m/z计算值：747.5，实测值：748.5(M + 1)+。

[1976] 实施例299：化合物368

[1977] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((1-(5-氯嘧啶-2-基)环丙基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1978]

[1979] LC/MS：m/z计算值：765.5，实测值：766.5(M + 1)+。

[1980] 实施例300：化合物369

[1981] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(2-氨基-N-(吡啶-4-基甲基)乙酰胺基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1982]

[1983] LC/MS：m/z计算值：761.5，实测值：762.5(M + 1)+。

[1984] 实施例301：化合物370

[1985] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-羟基-2-(2-(甲基氨基)-N-(吡啶-4-基甲基)乙酰胺基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1986]

[1987] LC/MS：m/z计算值：775.5，实测值：776.5(M + 1)+。

[1988] 实施例302：化合物371

[1989] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(2-(二甲基氨基)-N-(吡啶-4-基甲基)乙酰胺基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1990]

[1991] LC/MS：m/z计算值：789.5，实测值：790.5(M + 1)+。

[1992] 实施例303：化合物372

[1993] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(吡啶-4-基甲基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1994]

[1995] LC/MS：m/z计算值：775.5，实测值：776.5(M + 1)+。

[1996] 实施例304：化合物373

[1997] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-羟基-2-((2-(甲基氨基)乙基)(吡啶-4-基甲基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[1998]

[1999] LC/MS：m/z计算值：761.5，实测值：762.5(M + 1)+。

[2000] 实施例305：化合物374

[2001] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-(环己甲酰胺基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2002]

[2003] LC/MS：m/z计算值：707.5，实测值：708.5(M + 1)+。

[2004] 实施例306：化合物375

[2005] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-氨基乙基)(吡啶-4-基甲基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,
6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2006]

[2007] LC/MS：m/z计算值：747.5，实测值：748.5(M + 1)+。

[2008] 实施例307：化合物376

[2009] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-氨基乙基)(吡啶-2-基甲基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,
6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2010]

[2011] LC/MS：m/z计算值：747.5，实测值：748.5(M + 1)+。

[2012] 实施例308：化合物377

[2013] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-羟基-2-((2-(N-甲基乙酰胺基)乙基)(吡啶-2-基甲基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2014]

[2015] LC/MS：m/z计算值：803.5，实测值：804.5(M + 1)+。

[2016] 实施例309：化合物378

[2017] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((1-(5-氯嘧啶-2-基)环丙基)(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2018]

[2019] LC/MS：m/z计算值：836.5，实测值：837.5(M + 1)+。

[2020] 实施例310：化合物379

[2021] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(苄基(2-(甲基氨基)-2-氧代乙基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,
5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2022]

[2023] LC/MS：m/z计算值：774.5，实测值：775.5(M + 1)+。

[2024] 实施例311：化合物380

[2025] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)(吡啶-2-基甲基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2026]

[2027] LC/MS：m/z计算值：789.5，实测值：790.5(M + 1)+。

[2028] 实施例312：化合物381

[2029] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(苄基(2-(N-甲基乙酰胺基)乙基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2030]

[2031] LC/MS：m/z计算值：802.5，实测值：803.5(M + 1)+。

[2032] 实施例313：化合物382

[2033] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(苄基(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-
2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2034]

[2035] LC/MS：m/z计算值：814.5，实测值：815.5(M + 1)+。

[2036] 实施例314：化合物383

[2037] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,
5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2038]

[2039] LC/MS：m/z计算值：743.5，实测值：744.5(M + 1)+。

[2040] 实施例315：化合物384

[2041] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(2-(氨甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2042]

[2043] LC/MS：m/z计算值：743.5，实测值：744.5(M + 1)+。

[2044] 实施例316：化合物385

[2045] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((1-(4-氯苯基)环丙基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-
4-氧代丁酸。

[2046]

[2047] LC/MS：m/z计算值：763.5，实测值：764.5(M + 1)+。

[2048] 实施例317：化合物386

[2049] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((1-(4-氯苯基)环丙基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-
4-氧代丁酸。

[2050]

[2051] LC/MS：m/z计算值：763.5，实测值：764.5(M + 1)+。

[2052] 实施例318：化合物387

[2053] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-羟基-2-((2-吗啉代乙基)(吡啶-2-基甲基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-
2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2054]

[2055] LC/MS：m/z计算值：817.6，实测值：818.5(M + 1)+。

[2056] 实施例319：化合物388

[2057] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-羟基-2-((2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)(吡啶-2-基甲基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2058]

[2059] LC/MS：m/z计算值：815.5，实测值：816.5(M + 1)+。

[2060] 实施例320：化合物389

[2061] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-羟基-2-(苯乙基氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2062]

[2063] LC/MS：m/z计算值：717.5，实测值：718.5(M + 1)+。

[2064] 实施例321：化合物390

[2065] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-羟基-2-((噻唑-5-基甲基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2066]

[2067] LC/MS：m/z计算值：710.4，实测值：711 .4(M + 1)+。

[2068] 实施例322：化合物391

[2069] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-(环戊基氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2070]

[2071] LC/MS：m/z计算值：665.5，实测值：666.5(M + 1)+。

[2072] 实施例323：化合物392

[2073] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)(吡啶-4-基甲基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2074]

[2075] LC/MS：m/z计算值：789.5，实测值：790.5(M + 1)+。

[2076] 实施例324：化合物393

[2077] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-氨基-2-氧代乙基)(吡啶-2-基甲基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2078]

[2079] LC/MS：m/z计算值：761.5，实测值：762.5(M + 1)+。

[2080] 实施例325：化合物394

[2081] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-羟基-2-((2-((2-羟乙基)氨基)乙基)(吡啶-2-基甲基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2082]

[2083] LC/MS：m/z计算值：791.5，实测值：792.5(M + 1)+。

[2084] 实施例326：化合物395

[2085] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-羟基-2-((2-((2-甲氧基乙基)氨基)乙基)(吡啶-2-基甲基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2086]

[2087] LC/MS：m/z计算值：805.6，实测值：806.5(M + 1)+。

[2088] 实施例327：化合物396

[2089] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)(环丙基甲基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2090]

[2091] LC/MS：m/z计算值：810.6，实测值：811.5(M + 1)+。

[2092] 实施例328：化合物397

[2093] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)乙基)(环丙基甲基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2094]

[2095] LC/MS：m/z计算值：824.6，实测值：825.5(M + 1)+。

[2096] 实施例329：化合物398

[2097] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-(N-苄基-1-羧甲酰胺基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2098]

[2099] LC/MS：m/z计算值：759.5，实测值：760.5(M + 1)+。

[2100] 实施例330：化合物399

[2101] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-氨基乙基)(环丙基甲基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2102]

[2103] LC/MS：m/z计算值：710.5，实测值：711.5(M + 1)+。

[2104] 实施例331：化合物400

[2105] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-乙酰胺基乙基)(吡啶-3-基甲基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-
2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2106]

[2107] LC/MS：m/z计算值：789.5，实测值：790.5(M + 1)+。

[2108] 实施例332：化合物401

[2109] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-羟基-2-((噻唑-4-基甲基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2110]

[2111] LC/MS：m/z计算值：710.4，实测值：711 .4(M + 1)+。

[2112] 实施例333：化合物402

[2113] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-羟基-2-((噻唑-2-基甲基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2114]

[2115] LC/MS：m/z计算值：710.4，实测值：711 .4(M + 1)+。

[2116] 实施例334：化合物403

[2117] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(噻唑-4-基甲基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2118]

[2119] LC/MS：m/z计算值：781.5，实测值：782.5(M+1)+。

[2120] 实施例335：化合物404

[2121] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-(苄基(羧甲基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2122]

[2123] LC/MS：m/z计算值：745.5，实测值：746.5(M + 1)+。

[2124] 实施例336：化合物405

[2125] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(2-(N-甲基苯甲酰胺基)乙基)-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2126]

[2127] LC/MS：m/z计算值：715.5，实测值：716.5(M + 1)+。

[2128] 实施例337：化合物406

[2129] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-(N-苄基-2-(二甲基氨基)-2-氧代乙酰胺基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,
7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-
4-氧代丁酸。

[2130]

[2131] LC/MS：m/z计算值：786.5，实测值：787.5(M + 1)+。

[2132] 实施例338：化合物407

[2133] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-乙酰胺基乙基)(苄基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2134]

[2135] LC/MS：m/z计算值：788.5，实测值：789.5(M + 1)+。

[2136] 实施例339：化合物408

[2137] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-(2-氨基-N-苄基-2-氧代乙酰胺基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2138]

[2139] LC/MS：m/z计算值：758.5，实测值：759.5(M + 1)+。

[2140] 实施例340：化合物409

[2141] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-乙酰胺基乙基)(吡啶-2-基甲基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-
2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2142]

[2143] LC/MS：m/z计算值：789.5，实测值：790.5(M + 1)+。

[2144] 实施例341：化合物410

[2145] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(噻唑-5-基甲基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2146]

[2147] LC/MS：m/z计算值：781.5，实测值：782.5(M+1)+。

[2148] 实施例342：化合物411

[2149] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(噻唑-2-基甲基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2150]

[2151] LC/MS：m/z计算值：781.5，实测值：782.5(M + 1)+。

[2152] 实施例343：化合物412

[2153] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((环丙基甲基)(2-(甲基氨基)乙基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2154]

[2155] LC/MS：m/z计算值：724.5，实测值：725.5(M + 1)+。

[2156] 实施例344：化合物413

[2157] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-乙酰胺基乙基)(吡啶-4-基甲基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-
2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2158]

[2159] LC/MS：m/z计算值：789.5，实测值：790.5(M + 1)+。

[2160] 实施例345：化合物414

[2161] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-乙酰胺基乙基)(环丙基甲基)氨基)-1-乙酰氧基乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2162]

[2163] LC/MS：m/z计算值：794.5，实测值：795.5(M + 1)+。

[2164] 实施例346：化合物415

[2165] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-乙酰氧基-2-((环丙基甲基)(2-(N-甲基乙酰胺基)乙基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2166]

[2167] LC/MS：m/z计算值：808.6，实测值：809.5(M + 1)+。

[2168] 实施例347：化合物416

[2169] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(((5-氯嘧啶-2-基)甲基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-
4-氧代丁酸。

[2170]

[2171] LC/MS：m/z计算值：739.4，实测值：740.4(M + 1)+。

[2172] 实施例348：化合物417

[2173] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(嘧啶-2-基甲基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2174]

[2175] LC/MS：m/z计算值：776.5，实测值：777.5(M + 1)+。

[2176] 实施例349：化合物418

[2177] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-(((5-氯嘧啶-2-基)甲基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-
4-氧代丁酸。

[2178]

[2179] LC/MS：m/z计算值：739.4，实测值：740.4(M + 1)+。

[2180] 实施例350：化合物419

[2181] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-羟基-2-((2-(甲基氨基)乙基)(吡啶-3-基甲基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2182]

[2183] LC/MS：m/z计算值：761.5，实测值：762.5(M + 1)+。

[2184] 实施例351：化合物420

[2185] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3a-((R)-2-氧代-3-(吡啶-2-基甲基)噁唑烷-5-基)-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2186]

[2187] LC/MS：m/z计算值：730.5，实测值：731 .4(M + 1)+。

[2188] 实施例352：化合物421

[2189] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((1-(5-氯嘧啶-2-基)环丙基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2190]

[2191] LC/MS：m/z计算值：765.4，实测值：766.4(M + 1)+。

[2192] 实施例353：化合物422

[2193] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2，11-二甲基-3，10二氧代-5-(吡啶-3-基甲基)-8-氧杂-2，5，11-三氮杂十二烷-7-基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2194]

[2195] LC/MS：m/z计算值：874.6，实测值：875.6(M + 1)+。

[2196] 实施例354：化合物423

[2197] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-羟基-2-((2-(甲基氨基)-2-氧代乙基)(吡啶-2-基甲基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2198]

[2199] LC/MS：m/z计算值：775.5，实测值：776.5(M + 1)+。

[2200] 实施例355：化合物424

[2201] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)(吡啶-3-基甲基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2202]

[2203] LC/MS：m/z计算值：789.5，实测值：790.5(M + 1)+。

[2204] 实施例356：化合物425

[2205] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(2-(二甲基氨基)-N-(嘧啶-2-基甲基)乙酰胺基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2206]

[2207] LC/MS：m/z计算值：790.5，实测值：791.5(M + 1)+。

[2208] 实施例357：化合物426

[2209] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3a-(2-(吡啶酰胺基)乙基)-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2210]

[2211] LC/MS：m/z计算值：702.5，实测值：703.4(M + 1)+。

[2212] 实施例358：化合物427

[2213] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-(1H-咪唑-1-基)乙基)(苄基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2214]

[2215] LC/MS：m/z计算值：797.5，实测值：798.5(M + 1)+。

[2216] 实施例359：化合物428

[2217] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((3-(1H-咪唑-1-基)丙基)(苄基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2218]

[2219] LC/MS：m/z计算值：811.5，实测值：812.5(M + 1)+。

[2220] 实施例360：化合物429

[2221] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((3-(1H-咪唑-1-基)丙基)(苄基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2222]

[2223] LC/MS：m/z计算值：811.5，实测值：812.5(M + 1)+。

[2224] 实施例361：化合物430

[2225] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-(N-苄基-2-(二甲基氨基)乙酰胺基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2226]

[2227] LC/MS：m/z计算值：772.5，实测值：773.5(M + 1)+。

[2228] 实施例362：化合物431

[2229] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(2-(二甲基氨基)-N-异丙基乙酰胺基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2230]

[2231] LC/MS：m/z计算值：740.5，实测值：741.5(M + 1)+。

[2232] 实施例363：化合物432

[2233] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-羟基-2-(N-异丙基-2-(甲基氨基)乙酰胺基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2234]

[2235] LC/MS：m/z计算值：726.5，实测值：727.5(M + 1)+。

[2236] 实施例364：化合物433

[2237] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(2-氨基-N-异丙基乙酰胺基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2238]

[2239] LC/MS：m/z计算值：712.5，实测值：713.5(M + 1)+。

[2240] 实施例365：化合物434

[2241] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(3-(三氟甲氧基)苄基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2242]

[2243] LC/MS：m/z计算值：858.5，实测值：859.5(M + 1)+。

[2244] 实施例366：化合物435

[2245] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2246]

[2247] LC/MS：m/z计算值：858.5，实测值：859.5(M + 1)+。

[2248] 实施例367：化合物436

[2249] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-(2-(二甲基氨基)-N-(吡啶-2-基甲基)乙酰胺基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2250]

[2251] LC/MS：m/z计算值：773.5，实测值：774.5(M + 1)+。

[2252] 实施例368：化合物437

[2253] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-氨基乙基)(异丙基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-
4-氧代丁酸。

[2254]

[2255] LC/MS：m/z计算值：698.5，实测值：699.5(M + 1)+。

[2256] 实施例369：化合物438

[2257] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-乙酰胺基乙基)(异丙基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2258]

[2259] LC/MS：m/z计算值：740.5，实测值：741.5(M + 1)+。

[2260] 实施例370：化合物439

[2261] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)(噻唑-2-基甲基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8，9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2262]

[2263] LC/MS：m/z计算值：795.5，实测值：796.4(M + 1)+。

[2264] 实施例371：化合物440

[2265] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((R)-2-甲基-5-(吡啶-2-基甲基)-8,11-二氧杂-2,5-二氮杂十二烷-7-基)-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2266]

[2267] LC/MS：m/z计算值：833.6，实测值：834.5(M + 1)+。

[2268] 实施例372：化合物441

[2269] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((S)-N-苄基-3,4-二羟基丁酰胺基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2270]

[2271] LC/MS：m/z计算值：805.5，实测值：806.5(M + 1)+。

[2272] 实施例373：化合物442

[2273] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-氨基-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2274]

[2275] LC/MS：m/z计算值：712.5，实测值：713.5(M + 1)+。

[2276] 实施例374：化合物443

[2277] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2278]

[2279] LC/MS：m/z计算值：740.5，实测值：741.5(M + 1)+。

[2280] 实施例375：化合物444

[2281] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-羟基-2-(异丙基(2-(甲基氨基)-2-氧代乙基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2282]

[2283] LC/MS：m/z计算值：726.5，实测值：727.5(M + 1)+。

[2284] 实施例376：化合物445

[2285] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((S)-3,4-二羟基-N-(吡啶-2-基甲基)丁酰胺基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2286]

[2287] LC/MS：m/z计算值：806.5，实测值：807.5(M + 1)+。

[2288] 实施例377：化合物446

[2289] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-(乙基氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-
2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2290]

[2291] LC/MS：m/z计算值：740.5，实测值：741.5(M + 1)+。

[2292] 实施例378：化合物447

[2293] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((羧甲基)(异丙基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2294]

[2295] LC/MS：m/z计算值：713.5，实测值：714.5(M + 1)+。

[2296] 实施例379：化合物448

[2297] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-(环丙基氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2298]

[2299] LC/MS：m/z计算值：752.5，实测值：753.5(M + 1)+。

[2300] 实施例380：化合物449

[2301] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(((5-氯嘧啶-2-基)甲基)(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2302]

[2303] LC/MS：m/z计算值：810.5，实测值：811.5(M + 1)+。

[2304] 实施例381：化合物450

[2305] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(N-(环丙基甲基)乙酰胺基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2306]

[2307] LC/MS：m/z计算值：709.5，实测值：710.5(M + 1)+。

[2308] 实施例382：化合物451

[2309] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3a-(2-((吡啶-2-基甲基)氨基)乙基)-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2310]

[2311] LC/MS：m/z计算值：688.5，实测值：689.5(M + 1)+。

[2312] 实施例383：化合物452

[2313] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((环丙基甲基)(甲基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2314]

[2315] LC/MS：m/z计算值：681.5，实测值：682.5(M+1)+。

[2316] 实施例384：化合物453

[2317] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(N-(环丙基甲基)-2-(甲基氨基)乙酰胺基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-
2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2318]

[2319] LC/MS：m/z计算值：738.5，实测值：739.5(M + 1)+。

[2320] 实施例385：化合物454

[2321] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(N-苄基异丁酰胺基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,
11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2322]

[2323] LC/MS：m/z计算值：773.5，实测值：774.5(M + 1)+。

[2324] 实施例386：化合物455

[2325] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(N-苄基-3-甲基丁酰氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2326]

[2327] LC/MS：m/z计算值：787.5，实测值：788.5(M + 1)+。

[2328] 实施例387：化合物456

[2329] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(N-苄基丙酰胺基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2330]

[2331] LC/MS：m/z计算值：759.5，实测值：760.5(M + 1)+。

[2332] 实施例388：化合物457

[2333] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3a-(2-((吡啶-3-基甲基)氨基)乙基)-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2334]

[2335] LC/MS：m/z计算值：688.5，实测值：689.5(M + 1)+。

[2336] 实施例389：化合物458

[2337] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3a-(2-((吡啶-4-基甲基)氨基)乙基)-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2338]

[2339] LC/MS：m/z计算值：688.5，实测值：689.5(M + 1)+。

[2340] 实施例390：化合物459

[2341] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((环丙基甲基)(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-
2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2342]

[2343] LC/MS：m/z计算值：764.6，实测值：765.5(M + 1)+。

[2344] 实施例391：化合物460

[2345] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(N-苄基乙酸胺基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2346]

[2347] LC/MS：m/z计算值：745.5，实测值：746.5(M+1)+。

[2348] 实施例392：化合物461

[2349] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(苄基(2-吗啉代乙基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2350]

[2351] LC/MS：m/z计算值：816.6，实测值：817.5(M + 1)+。

[2352] 实施例393：化合物462

[2353] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(N，3-二甲基丁酰胺基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2354]

[2355] LC/MS：m/z计算值：711.5，实测值：712.5(M + 1)+。

[2356] 实施例394：化合物463

[2357] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(N-(环丙基甲基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2358]

[2359] LC/MS：m/z计算值：792.5，实测值：793.5(M + 1)+。

[2360] 实施例395：化合物464

[2361] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-(异丁酰基氧基)-2-(甲基氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2362]

[2363] LC/MS：m/z计算值：697.5，实测值：698.5(M + 1)+。

[2364] 实施例396：化合物465

[2365] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((环丁基甲基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2366]

[2367] LC/MS：m/z计算值：665.5，实测值：666.5(M + 1)+。

[2368] 实施例397：化合物466

[2369] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((环丙基甲基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2370]

[2371] LC/MS：m/z计算值：651.5，实测值：652.5(M + 1)+。

[2372] 实施例398：化合物467

[2373] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(N-(环丁基甲基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2374]

[2375] LC/MS：m/z计算值：766.5，实测值：767.5(M + 1)+。

[2376] 实施例399：化合物468

[2377] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((环丁基甲基)(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-
4-氧代丁酸。

[2378]

[2379] LC/MS：m/z计算值：736.6，实测值：737.5(M + 1)+。

[2380] 实施例400：化合物469

[2381] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-羟基-2-((嘧啶-4-基甲基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2382]

[2383] LC/MS：m/z计算值：705.5，实测值：706.5(M + 1)+。

[2384] 实施例401：化合物470

[2385] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(N-(环丁基甲基)乙酰胺基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2386]

[2387] LC/MS：m/z计算值：723.5，实测值：724.5(M + 1)+。

[2388] 实施例402：化合物471

[2389] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-((4-氯苯甲酰基)氧基)-2-(甲基氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2390]

[2391] LC/MS：m/z计算值：765.4，实测值：766.4(M + 1)+。

[2392] 实施例403：化合物472

[2393] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-(苯甲酰氧基)-2-((2-羟乙基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2394]

[2395] LC/MS：m/z计算值：761.5，实测值：762.4(M + 1)+。

[2396] 实施例404：化合物473

[2397] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((R)-2-(甲基氨基)-1-(2-苯基乙酰氧基)乙基)-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2398]

[2399] LC/MS：m/z计算值：745.5，实测值：746.5(M + 1)+。

[2400] 实施例405：化合物474

[2401] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-羟基-2-(N-甲基乙酰胺基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2402]

[2403] LC/MS：m/z计算值：669.5，实测值：670.4(M + 1)+。

[2404] 实施例406：化合物475

[2405] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(4-氯-N-甲基苯甲酰胺基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2406]

[2407] LC/MS：m/z计算值：765.4，实测值：766.4(M + 1)+。

[2408] 实施例407：化合物476

[2409] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-羟基-2-(N-甲基-2-苯基乙酰胺基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2410]

[2411] LC/MS：m/z计算值：745.5，实测值：746.5(M + 1)+。

[2412] 实施例408：化合物477

[2413] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-羟基-2-(N-(2-羟乙基)苯甲酰胺基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-
4-氧代丁酸。

[2414]

[2415] LC/MS：m/z计算值：761.5，实测值：762.4(M + 1)+。

[2416] 实施例409：化合物478

[2417] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-羟基-2-((嘧啶-5-基甲基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2418]

[2419] LC/MS：m/z计算值：705.5，实测值：706.5(M + 1)+。

[2420] 实施例410：化合物479

[2421] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-((环丁基甲基)氨基)-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2422]

[2423] LC/MS：m/z计算值：780.6，实测值：781 .6(M + 1)+。

[2424] 实施例411：化合物480

[2425] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-羟基-2-(N-甲基异丁酰胺基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2426]

[2427] LC/MS：m/z计算值：697.5，实测值：698.5(M + 1)+。

[2428] 实施例412：化合物481

[2429] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-羟基-2-(N-甲基环戊甲酰胺基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2430]

[2431] LC/MS：m/z计算值：723.5，实测值：724.5(M + 1)+。

[2432] 实施例413：化合物482

[2433] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-羟基-2-(N-甲基环己甲酰胺基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2434]

[2435] LC/MS：m/z计算值：737.5，实测值：738.5(M + 1)+。

[2436] 实施例414：化合物483

[2437] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((环丙基甲基)(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-
4-氧代丁酸。

[2438]

[2439] LC/MS：m/z计算值：722.6，实测值：723.6(M + 1)+。

[2440] 实施例415：化合物484

[2441] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-(环戊基(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2442]

[2443] LC/MS：m/z计算值：736.6，实测值：737.5(M + 1)+。

[2444] 实施例416：化合物485

[2445] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(嘧啶-4-基甲基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2446]

[2447] LC/MS：m/z计算值：776.5，实测值：777.5(M + 1)+。

[2448] 实施例417：化合物486

[2449] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-(苄基(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-
2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2450]

[2451] LC/MS：m/z计算值：814.5，实测值：815.5(M + 1)+。

[2452] 实施例418：化合物487

[2453] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-羟基-2-(N-甲基吡啶酰胺基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2454]

[2455] LC/MS：m/z计算值：732.5，实测值：733.5(M + 1)+。

[2456] 实施例419：化合物488

[2457] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(N-(4-氯苄基)-2-羟基乙酰胺基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2458]

[2459] LC/MS：m/z计算值：795.4，实测值：796.3(M + 1)+。

[2460] 实施例420：化合物489

[2461] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-羟基-2-(N-甲基异烟酰胺基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2462]

[2463] LC/MS：m/z计算值：732.5，实测值：733.5(M + 1)+。

[2464] 实施例421：化合物490

[2465] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-羟基-2-(N-甲基烟酰胺基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2466]

[2467] LC/MS：m/z计算值：732.5，实测值：733.4(M + 1)+。

[2468] 实施例422：化合物491

[2469] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(N-(4-氯苄基)-2-甲氧基乙酰胺基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2470]

[2471] LC/MS：m/z计算值：809.5，实测值：810.3(M + 1)+。

[2472] 实施例423：化合物492

[2473] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(N-(4-氯苄基)异丁酰胺基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2474]

[2475] LC/MS：m/z计算值：807.5，实测值：808.5(M + 1)+。

[2476] 实施例424：化合物493

[2477] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-甲酰氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2478]

[2479] LC/MS：m/z计算值：794.5，实测值：795.5(M + 1)+。

[2480] 实施例425：化合物494

[2481] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3a-(2-((嘧啶-2-基甲基)氨基)乙基)-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2482]

[2483] LC/MS：m/z计算值：689.5，实测值：690.4(M + 1)+。

[2484] 实施例427：化合物496

[2485] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-氯苄基)氨基)-1-磺基乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2486]

[2487] LC/MS：m/z计算值：801.4，实测值：802.2(M + 1)+。

[2488] 实施例428：化合物497

[2489] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3a-(2-((嘧啶-4-基甲基)氨基)乙基)-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2490]

[2491] LC/MS：m/z计算值：689.5，实测值：690.4(M + 1)+。

[2492] 实施例429：化合物498

[2493] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)(吡啶-3-基甲基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-
2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2494]

[2495] LC/MS：m/z计算值：773.5，实测值：774.5(M + 1)+。

[2496] 实施例430：化合物499

[2497] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)(吡啶-2-基甲基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-
2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2498]

[2499] LC/MS：m/z计算值：773.5，实测值：774.5(M + 1)+。

[2500] 实施例431：化合物500

[2501] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(嘧啶-5-基甲基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2502]

[2503] LC/MS：m/z计算值：776.5，实测值：777.4(M + 1)+。

[2504] 实施例433：化合物502

[2505] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3a-(2-(((R)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)乙基)-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2506]

[2507] LC/MS：m/z计算值：702.5，实测值：703.3(M + 1)+。

[2508] 实施例434：化合物503

[2509] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(N-(环丁基甲基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2510]

[2511] LC/MS：m/z计算值：806.5，实测值：806.9(M + 1)+。

[2512] 实施例435：化合物504

[2513] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((环丁基甲基)(2-(甲基氨基)乙基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2514]

[2515] LC/MS：m/z计算值：738.5，实测值：739.5(M + 1)+。

[2516] 实施例436：化合物505

[2517] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(噁唑-2-基甲基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2518]

[2519] LC/MS：m/z计算值：765.5，实测值：765.9(M + 1)+。

[2520] 实施例437：化合物506

[2521] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-羟基-2-(1-氧代异二氢吲哚-2-基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2522]

[2523] LC/MS：m/z计算值：729.5，实测值：729.9(M + 1)+。

[2524] 实施例438：化合物507

[2525] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-(环丁基氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2526]

[2527] LC/MS：m/z计算值：651.5，实测值：652.0(M + 1)+。

[2528] 实施例439：化合物508

[2529] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-(环丁基(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2530]

[2531] LC/MS：m/z计算值：722.6，实测值：723.0(M + 1)+。

[2532] 实施例440：化合物509

[2533] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-乙酰胺基乙基)(环丁基甲基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2534]

[2535] LC/MS：m/z计算值：766.5，实测值：766.9(M + 1)+。

[2536] 实施例441：化合物510

[2537] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-(2-(二甲基氨基)-N-(吡啶-3-基甲基)乙酰胺基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2538]

[2539] LC/MS：m/z计算值：773.5，实测值：774.5(M + 1)+。

[2540] 实施例442：化合物511

[2541] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(吡啶-2-基甲基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2542]

[2543] LC/MS：m/z计算值：759.6，实测值：760.5(M + 1)+。

[2544] 实施例443：化合物512

[2545] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((环丁基甲基)(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2546]

[2547] LC/MS：m/z计算值：766.5，实测值：767.5(M + 1)+。

[2548] 实施例444：化合物513

[2549] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(吡啶-3-基甲基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2550]

[2551] LC/MS：m/z计算值：759.6，实测值：760.5(M + 1)+。

[2552] 实施例445：化合物514

[2553] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(吡啶-4-基甲基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2554]

[2555] LC/MS：m/z计算值：759.6，实测值：760.5(M + 1)+。

[2556] 实施例446：化合物515

[2557] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-(2-(二甲基氨基)-N-(吡啶-4-基甲基)乙酰胺基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2558]

[2559] LC/MS：m/z计算值：773.5，实测值：774.5(M + 1)+。

[2560] 实施例447：化合物516

[2561] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((环丁基甲基)(2-(N-甲基乙酰胺基)乙基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2562]

[2563] LC/MS：m/z计算值：780.6，实测值：781 .4(M + 1)+。

[2564] 实施例448：化合物517

[2565] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-羟基-2-(((R)-1-(嘧啶-4-基)乙基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2566]

[2567] LC/MS：m/z计算值：719.5，实测值：720.4(M + 1)+。

[2568] 实施例449：化合物518

[2569] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((氮杂环丁烷-3-基甲基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2570]

[2571] LC/MS：m/z计算值：666.5，实测值：667.4(M + 1)+。

[2572] 实施例450：化合物519

[2573] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(N-(环丙基甲基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2574]

[2575] LC/MS：m/z计算值：778.5，实测值：779.5(M + 1)+。

[2576] 实施例451：化合物520

[2577] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3a-(2-(((R)-1-(吡啶-4-基)乙基)氨基)乙基)-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2578]

[2579] LC/MS：m/z计算值：702.5，实测值：703.5(M + 1)+。

[2580] 实施例452：化合物521

[2581] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((氮杂环丁烷-3-基甲基)(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-
2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2582]

[2583] LC/MS：m/z计算值：737.6，实测值：738.7(M + 1)+。

[2584] 实施例454：化合物523

[2585] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-羟基-2-((2-吗啉代乙基)(吡啶-3-基甲基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-
2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2586]

[2587] LC/MS：m/z计算值：817.6，实测值：818.5(M + 1)+。

[2588] 实施例455：化合物524

[2589] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)((R)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2590]

[2591] LC/MS：m/z计算值：773.6，实测值：774.5(M + 1)+。

[2592] 实施例456：化合物525

[2593] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2594]

[2595] LC/MS：m/z计算值：780.6，实测值：781.5(M + 1)+。

[2596] 实施例457：化合物526

[2597] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3a-(2-(((R)-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)乙基)-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2598]

[2599] LC/MS：m/z计算值：702.5，实测值：703.5(M + 1)+。

[2600] 实施例458：化合物527

[2601] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-(((1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)甲基)(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-
9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2602]

[2603] LC/MS：m/z计算值：779.6，实测值：780.7(M + 1)+。

[2604] 实施例459：化合物528

[2605] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(嘧啶-2-基甲基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2606]

[2607] LC/MS：m/z计算值：760.5，实测值：761 .7(M + 1)+。

[2608] 实施例460：化合物529

[2609] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-羟基-2-(((S)-1-(嘧啶-5-基)乙基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2610]

[2611] LC/MS：m/z计算值：719.5，实测值：720.5(M + 1)+。

[2612] 实施例461：化合物530

[2613] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-羟基-2-((2-吗啉代-2-氧代乙基)(吡啶-2-基甲基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,
3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2614]

[2615] LC/MS：m/z计算值：831.5，实测值：832.7(M + 1)+。

[2616] 实施例462：化合物531

[2617] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)((R)-1-(吡啶-4-基)乙基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2618]

[2619] LC/MS：m/z计算值：773.6，实测值：774.7(M + 1)+。

[2620] 实施例463：化合物532

[2621] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(苄基(2-吗啉代-2-氧代乙基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2622]

[2623] LC/MS：m/z计算值：830.5，实测值：831.5(M + 1)+。

[2624] 实施例464：化合物533

[2625] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((环戊基甲基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2626]

[2627] LC/MS：m/z计算值：679.5，实测值：680.7(M + 1)+。

[2628] 实施例465：化合物534

[2629] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-(((1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)甲基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,
7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-
4-氧代丁酸。

[2630]

[2631] LC/MS：m/z计算值：708.5，实测值：709.7(M + 1)+。

[2632] 实施例466：化合物535

[2633] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-羟基-2-((2-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)乙基)(吡啶-2-基甲基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2634]

[2635] LC/MS：m/z计算值：819.6，实测值：820.5(M + 1)+。

[2636] 实施例467：化合物536

[2637] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)苯甲酰胺基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2638]

[2639] LC/MS：m/z计算值：772.5，实测值：773.5(M + 1)+。

[2640] 实施例468：化合物537

[2641] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-羟基-2-(((S)-1-(嘧啶-4-基)乙基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2642]

[2643] LC/MS：m/z计算值：719.5，实测值：720.5(M + 1)+。

[2644] 实施例469：化合物538

[2645] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3a-(2-((1-(吡啶-2-基)环丙基)氨基)乙基)-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2646]

[2647] LC/MS：m/z计算值：714.5，实测值：715.5(M + 1)+。

[2648] 实施例471：化合物540

[2649] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3a-(2-(哌啶-1-基)乙基)-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2650]

[2651] LC/MS：m/z计算值：665.5，实测值：666.5(M + 1)+。

[2652] 实施例472：化合物541

[2653] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3a-(2-(((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)乙基)-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2654]

[2655] LC/MS：m/z计算值：702.5，实测值：703.4(M + 1)+。

[2656] 实施例473：化合物542

[2657] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2658]

[2659] LC/MS：m/z计算值：773.6，实测值：774.7(M + 1)+。

[2660] 实施例474：化合物543

[2661] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)((R)-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2662]

[2663] LC/MS：m/z计算值：773.6，实测值：774.7(M + 1)+。

[2664] 实施例475：化合物544

[2665] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-羟基-2-(((R)-1-(嘧啶-5-基)乙基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2666]

[2667] LC/MS：m/z计算值：719.5，实测值：719.8(M + 1)+。

[2668] 实施例476：化合物545

[2669] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(N-(2-氯苄基)乙酰胺基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2670]

[2671] LC/MS：m/z计算值：779.4，实测值：780.3(M + 1)+。

[2672] 实施例477：化合物546

[2673] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-氯苄基)(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2674]

[2675] LC/MS：m/z计算值：848.5，实测值：849.5(M + 1)+。

[2676] 实施例478：化合物547

[2677] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(2-((氧杂环丁烷-3-基甲基)氨基)乙基)-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2678]

[2679] LC/MS：m/z计算值：667.5，实测值：668.4(M + 1)+。

[2680] 实施例479：化合物548

[2681] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3a-(2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)乙基)-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2682]

[2683] LC/MS：m/z计算值：702.5，实测值：703.5(M + 1)+。

[2684] 实施例480：化合物549

[2685] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3a-(2-(((S)-1-(吡啶-4-基)乙基)氨基)乙基)-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2686]

[2687] LC/MS：m/z计算值：702.5，实测值：703.4(M + 1)+。

[2688] 实施例481：化合物550

[2689] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)((R)-1-(嘧啶-4-基)乙基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2690]

[2691] LC/MS：m/z计算值：790.6，实测值：791.5(M + 1)+。

[2692] 实施例482：化合物551

[2693] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(1-(吡啶-2-基)环丙基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2694]

[2695] LC/MS：m/z计算值：785.6，实测值：786.5(M + 1)+。

[2696] 实施例483：化合物552

[2697] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3a-(2-((2-(吡啶-2-基)丙-2-基)氨基)乙基)-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2698]

[2699] LC/MS：m/z计算值：716.5，实测值：717.5(M + 1)+。

[2700] 实施例484：化合物553

[2701] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(氧杂环丁烷-3-基甲基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2702]

[2703] LC/MS：m/z计算值：738.5，实测值：739.5(M + 1)+。

[2704] 实施例485：化合物554

[2705] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2706]

[2707] LC/MS：m/z计算值：773.6，实测值：774.5(M + 1)+。

[2708] 实施例486：化合物555

[2709] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)((S)-1-(吡啶-4-基)乙基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2710]

[2711] LC/MS：m/z计算值：773.6，实测值：774.5(M + 1)+。

[2712] 实施例487：化合物556

[2713] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3a-(2-((1-(嘧啶-2-基)环丙基)氨基)乙基)-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2714]

[2715] LC/MS：m/z计算值：715.5，实测值：716.5(M + 1)+。

[2716] 实施例488：化合物557

[2717] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(1-(嘧啶-2-基)环丙基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2718]

[2719] LC/MS：m/z计算值：786.6，实测值：787.5(M + 1)+。

[2720] 实施例489：化合物558

[2721] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)吡啶酰胺基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2722]

[2723] LC/MS：m/z计算值：773.5，实测值：774.5(M + 1)+。

[2724] 实施例490：化合物559

[2725] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3a-(2-((2-(吡啶-3-基)丙-2-基)氨基)乙基)-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2726]

[2727] LC/MS：m/z计算值：716.5，实测值：717.5(M + 1)+。

[2728] 实施例491：化合物560

[2729] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3a-(2-((2-(吡啶-4-基)丙-2-基)氨基)乙基)-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2730]

[2731] LC/MS：m/z计算值：716.5，实测值：717.5(M + 1)+。

[2732] 实施例492：化合物561

[2733] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(苄基(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2734]

[2735] LC/MS：m/z计算值：843.6，实测值：844.5(M + 1)+。

[2736] 实施例493：化合物562

[2737] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(噁唑-4-基甲基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2738]

[2739] LC/MS：m/z计算值：765.5，实测值：766.5(M + 1)+。

[2740] 实施例494：化合物563

[2741] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(2-(吡啶-2-基)丙-2-基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2742]

[2743] LC/MS：m/z计算值：787.6，实测值：788.5(M + 1)+。

[2744] 实施例495：化合物564

[2745] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)(吡啶-4-基甲基)氨基)乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-
2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2746]

[2747] LC/MS：m/z计算值：773.6，实测值：774.5(M + 1)+。

[2748] 实施例496：化合物565

[2749] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(噁唑-5-基甲基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2750]

[2751] LC/MS：m/z计算值：765.5，实测值：766.5(M + 1)+。

[2752] 实施例497：化合物46

[2753]。

[2754] 步骤A：中间体566

[2755] (3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-羟基-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-3a-甲醛。

[2756] 在含有甲醇(500 ml，10体积)和DCM(“二氯甲烷”-200 ml，4体积)的圆底烧瓶中，加入乙酸(3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-甲酰基-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基酯(50 g)，并在环境温度下搅拌，同时逐份加入固体ZrCl4(23.4 g，1当量)。

[2757] 将该反应升温至大约60℃，并总共保持16小时。用HPLC监测反应完成情况(起始原料和反应期间形成的产物和缩醛衍生物)。反应完成后，用水(5当量)处理反应，并在60度保持大约30分钟。

[2758] 紧接着，冷却该反应，并在大约40℃的浴温下真空蒸发至200 ml(4体积)。加入乙酸乙酯(500 mL，10体积)，然后用1N HCl(250 mL，5体积)处理反应。然后将反应彻底混合，并分离各层。排出下部水层，并用新鲜的乙酸乙酯(100 ml，2体积)反洗。

[2759] 用1N HCl(250ml，5体积)洗涤合并的有机层，在40℃的浴温下真空蒸发至200 ml(4体积)，而后用乙腈(500 ml，10体积)处理。然后蒸发该反应，达到大约150ml(3体积)的最终体积。然后加入乙腈(500 mL，10体积)，并将该反应升温至60℃，形成溶液。紧接着，慢慢地加入3N HCl(100 mL，2体积)，形成沉淀(参见注释2)。然后将该反应冷却至环境温度，而后过滤。紧接着，用乙腈(2体积)冲洗滤出的固体，真空干燥，得到33.0 g重量的(3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-羟基-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,
4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-3a-甲醛，产率72%。

[2760] 注释1：分离的固体被少量的产物的二甲基缩醛污染，需要将其在热的乙腈/3N HCl中再形成浆液，完成水解，引起产物损失(再处理后，回收27 g)。在最后水解期间反应浆液的监测需要过滤反应物等分试样，以便观测残留的二甲基缩醛。溶解粗品乙腈/HCl水溶液反应物溶液，用于HPLC监测，由于在样品制备中的水解反应，导致人工观测到低含量的二甲基缩醛。

[2761] 注释2：优选的方法是，加入一部分3N HCl(0.5体积)，并将反应物在大约60℃下保持在溶液中，直到二甲基缩醛水解反应完成为止，而后加入余下的3N HCl(1.5体积)，冷却至环境温度，过滤。预计产率是72%。

[2762] 步骤B：中间体567

[2763] 2,2-二甲基琥珀酸1-叔丁基4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-甲酰基-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)酯。

[2764] 将(3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-羟基-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-3a-甲醛(26.9 g，1当量)、4-(叔丁氧基)-3,3-二甲基-4-氧代丁酸(14.96 g，1.25当量)和THF(538 mL，20体积)加入到烧瓶中。加入苯甲酰氯(10.4 g，1.25当量)，而后慢慢加入三乙胺(14.97 g，2.5当量)，形成稠浆液。加入DMAP(0.1.81 g,0.25当量)，并将该反应在环境温度下搅拌大约18小时，直到HPLC确定反应完成为止。然后，向反应中加入乙酸乙酯(538 mL，20体积)和水(269 mL，10体积)，充分搅拌，并沉降。除去水相，并将有机相用饱和碳酸氢钠溶液(2 x 10体积)洗涤，而后用水(269 mL，10体积)洗涤。真空蒸发反应溶液，达到大约4体积，产生固体。加入额外的己烷(269 mL，10体积)，将反应加热至回流，接近形成溶液，并慢慢地冷却至环境温度(用目标产物播种)，搅拌15分钟，然后冷却至0℃，保持大约两个小时，并过滤固体。用己烷(2x10体积)洗涤固体，在50℃真空干燥，得到32.15g(产率85%)2,2-二甲基琥珀酸1-叔丁基4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-甲酰基-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,
11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)酯。

[2765] 步骤C：中间体569

[2766] 2,2-二甲基琥珀酸1-叔丁基4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-羟基-2-硝基乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)酯。

[2767] 向反应中加入2,2-二甲基琥珀酸1-叔丁基4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-甲酰基-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,
9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)酯(15.75 g，1当量)、叔丁醇(157 mL，10体积)和甲苯(47 mL，3体积)，并在环境温度下搅拌。整份加入配体(N1,N2-二(1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚-2-基)乙烷-1,2-二胺(衍生自(S)-樟脑，0.492 g，0.06当量))和乙酸铜(II)一水合物(0.246 g，0.05当量)，并将反应在环境温度下搅拌至少2.5小时(参见注释1)。向该反应中加入硝基甲烷(7.52 g，5当量)和Hunig's碱(“N,N-二异丙基乙胺”，3.82 g，1.2当量)，并在环境温度下搅拌大约5天(参见注释2)。在至多35℃的浴温下，真空浓缩该反应至大约2个体积(参见注释3)。向反应中加入甲苯(236 mL，15体积)，并再真空浓缩至大约3个体积。加入额外的甲苯(95 mL，3体积)，使最终反应体积达到大约6个体积。向溶液中慢慢地加入庚烷(158 mL，10体积)。播种后，产物开始从溶液中结晶出来。将反应在环境温度下搅拌一至两个小时，过滤收集固体，并用10体积的庚烷洗涤。将固体干燥至
14.3 g的重量(83%产率)。分离的固体的纯度通常是大约90-95%，非对映比例为98/2，倾向于 2,2-二甲基琥珀酸1-叔丁基4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-羟基-2-硝基乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,
8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)酯作为主要非对映体。

[2768] 步骤D：中间体570

[2769] 2,2-二甲基琥珀酸4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-氨基-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)1-叔丁基酯。

[2770] 将2,2-二甲基琥珀酸1-叔丁基4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-羟基-2-硝基乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)酯(12.9 g，
18.4 mmol)加入到1升后弯式搅拌反应器中，而后加入22体积的90% THF-HOAc，并在环境温度下搅拌，溶解。用氮气吹扫该反应器三次，加入水浆液，而后加入洗涤(pH8-9)的RaNi催化剂(50%水，加入2.6 ml催化剂浆，计算为1.3g RaNi)，而后在0.3气压下放置在氢气氛围中3小时，而后将压力升至2 bar，并搅拌18小时。此时，反应完成大约20%。将温度升至35℃，而后将该反应再搅拌7小时，并取样。此时，反应完成大约31%。将反应压力升至4 bar氢气，并在35度继续搅拌20小时。此时，反应完成75%，杂质状况无变化。再加入0.15 wt的RaNi(3.0 ml 50%浆液)，使总的RaNi荷载达到25 wt%，将该反应在35度、在4 bar氢气氛围中搅拌另外
24小时。然后，用HPLC确定反应完成。

[2771] 然后，通过4微米线内滤器过滤反应物，并用THF(50ml)冲洗。蒸发至大约3体积，加入乙酸乙酯(195ml，15体积)，用1N NaOH溶液(3x10体积)洗涤，并验证最后的洗液是碱性pH值(注释：为了获得有效分离，第二和第三次洗涤需要加入0.5体积饱和NaCl溶液)。用饱和氯化钠水溶液(5体积)洗涤，蒸发，得到固体泡沫体，将其与2x5体积二氯甲烷共沸，获得固体泡沫体。在高真空泵上干燥，得到11.1 g重量(90%产率)。

[2772] 将上面样品(10.5 g)在回流条件下溶于甲醇(147 ml，14体积)中，而后冷却至环境温度，同时播种，搅拌30分钟，由此进行重结晶。将混合物进一步冷却至15度，并过滤。将固体过滤收集，并用甲醇(1体积)洗涤，在50度真空干燥，得到7.5 g重量的(重结晶后产率为71%)的2,2-二甲基琥珀酸4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-氨基-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)1-叔丁基酯。

[2773] 步骤E和F：化合物46

[2774] 2,2-二甲基琥珀酸1-叔丁基4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-氯苄基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)酯。

[2775] 将2,2-二甲基琥珀酸4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-氨基-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)1-叔丁基酯和对氯苯甲醛(1.1当量)加入到含有EtOH(10体积)的圆底烧瓶中，并加入Na2CO3粉末(2.5当量)，搅拌过夜(16小时)。第二天，将反应浆液冷却至大约10度，并向该反应中整份加入NaBH4，搅拌该反应，同时慢慢地升温至环境温度。45分钟之后，获得的HPLC数据显示基本上完全转化为目标产物。也存在对氯苯甲醇(使用220 nm波长)。然后，用二氯甲烷(30 ml，10体积)和水(30 ml，10体积)稀释该反应，并分离各层。然后，用额外的水(10体积)洗涤DCM层，在旋转蒸发器上蒸发至最小体积，再加入DCM(10体积)，并用三氟乙酸(6 ml，2体积)处理，在环境温度下搅拌该反应。一个小时之后，反应几乎完成，但继续搅拌过夜。18小时之后，HPLC证明反应完成，蒸发，得到油。

[2776] 随着升温至大约45度，溶解在乙酸乙酯(60 ml，20体积)中，并用NaHCO3溶液(2x10体积)洗涤，除去残留的TFA。然后，用乙酸乙酯和半饱和的NaCl溶液洗涤，蒸干，并与异丙醇(2x5体积)共沸干燥。溶于异丙醇(5体积)中，用乙腈稀释至浊点(10体积)，而后结晶过夜。存在浑浊的混合物，但不存在可过滤的固体。同时，从初始分离的TFA盐的乙酸乙酯-庚烷溶液的试验结晶产生良好的固体。

[2777] 然后蒸干全部反应，并在旋转蒸发器上与几份乙酸乙酯共沸(3x10体积)，除去全部异丙醇和乙腈。随着升温至回流温度，将反应物溶解在乙酸乙酯(30 ml，10体积)中。加入一个当量的三氟乙酸(0.51 g)，并慢慢地用庚烷稀释至浊点(15 ml，3体积)。用上面获得的试验结晶晶种进行种晶。几乎立即产生良好的固体。搅拌，同时冷却至环境温度。过滤固体，用庚烷(15 ml，3体积)洗涤。在漏斗上干燥，得到2.55 g重量的4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-氯苄基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸(产率67%)。

[2778] 替代性方法

[2779] 将2,2-二甲基琥珀酸4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-氨基-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)1-叔丁基酯(7 g，1当量)加入到圆底烧瓶中，并加入MgSO4粉末(2.5当量)、Et3N(0.8当量)和对氯苯甲醛，加入MeOH(10体积)，搅拌过夜(16小时)。此后，取出白色浆液的等分试样(0.5ml)，并用大约25mg NaBH4处理，搅拌5分钟。获得的等分试样的HPLC数据显示胺起始原料完全消耗。将该反应混合物在冰盐水浴中冷却至0度，并用整份固体NaBH4(475 mg，1.2当量)处理，在0度搅拌大约45分钟。此后，HPLC显示反应完成。将该反应短时升温至环境温度，并通过硅藻土床过滤。将固体用额外的甲醇(35 mL，5体积)冲洗，而后用二氯甲烷(70 mL，10体积)冲洗。然后，用水(70 ml，10体积)处理滤液/冲洗液，并在分液漏斗中摇动。将上部水溶液用额外的二氯甲烷(3x5体积)充分洗涤，而后，将合并的有机层用盐水(10体积)洗涤。蒸发有机相，得到固体泡沫体，并与二氯甲烷一起共沸。溶于二氯甲烷(70 mL，10体积)中，用三氟乙酸(14 mL，2体积)处理，并在环境温度下搅拌。反应大约在2小时内接近完成。

[2780] 放置该反应度过周末，此时，反应完成。将该反应蒸发至最小体积，而后加入乙酸乙酯(10体积)，并再次蒸发至最小体积。重复蒸发至最小体积，而后溶于总共10体积的乙酸乙酯中。加热至接近回流，并用庚烷(5体积)稀释，搅拌，同时冷却至环境温度，同时形成固体。搅拌30分钟，过滤。用庚烷(3体积)冲洗，干燥至4.85重量(产率63%)的4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-氯苄基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,
5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸(经过两步)。

[2781] 实施例498：化合物51

[2782]。

[2783] 步骤A：中间体566

[2784] (3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-羟基-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-3a-甲醛。

[2785] 将化合物乙酸(3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-甲酰基-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,
13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基酯(400 g，0.81 mol)加入到含有甲醇(4升)和DCM(1.6升)的烧瓶中，并在环境温度下搅拌，同时逐份加入固体ZrCl4(225.2 g，0.97 mol)。将该反应升温至大约45-55℃，并总共保持30-36小时。用HPLC监测反应完成状况。

[2786] 反应完成后，用水(120 mL)处理该反应，并在45-55℃下保持大约30-60分钟。然后冷却该反应，并真空蒸发(浴温大约40℃)至1200 mL。加入二氯甲烷(4升)，并用1N HCl(2升)处理反应，彻底混合，分离各层。然后，将上部的水层用新鲜的二氯甲烷(800 mL)洗涤。紧接着，将合并的有机层用1N HCl(2升)洗涤，真空蒸发(浴温40℃)至800 mL，并用乙腈(4升)处理。

[2787] 然后将该反应蒸发(浴温40℃)至大约800 mL的最终体积。加入乙腈(3.2升)，并将该反应升温至50-60℃，由此形成溶液。接下来，慢慢地加入3N HCl(100 mL)，形成沉淀，并且以反应溶液形式在大约50-60℃下保持，直到二甲基缩醛水解反应完成为止，而后加入水(4.8升)。

[2788] 将该反应冷却至0-10℃，而后过滤该混合物，并将得到的固体用乙腈/水(1/1，800 mL)冲洗。然后，使固体在10体积庚烷中、在85-100℃下形成浆液，并保持1-3小时。然后，将该浆液冷却至环境温度，并过滤。用800 mL庚烷洗涤滤饼，然后在40-50℃真空干燥，得到2,2-二甲基琥珀酸4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-甲酰基-1-异丙基-5a,
5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8，9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)酯(286 g)。试验校正的产率是72.6%。

[2789] 1H NMR(400MHz  ,CDCl3)δ=9.33(s, 1 H), 3.20-3.28(m, 2 H), 2.57(d, J=1 H), 2.36-2.42(m, 2 H), 2.04-2.08(m, 2 H), 1.86-1.90(m, 2 H), 1.75-1.78(m, 1 H), 1.23-1.66(m, 35 H); LC/MS：m/z计算值：454.3，实测值：455.4(M+1)+。

[2790] 步骤B：中间体567

[2791] 2,2-二甲基琥珀酸1-叔丁基4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-甲酰基-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)酯。

[2792] 将起始原料(3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-羟基-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-3a-甲醛(32.4 g，71 mmol)、4-(叔丁氧基)-3,3-二甲基-4-氧代丁酸(18 g，89 mmol)和THF(648 mL)加入到烧瓶中。加入苯甲酰氯(12.5 g，89mmol)，而后慢慢加入三乙胺(18 g，178mmol)，形成稠浆液。加入DMAP(2.17 g，18 mmol)，并将该反应在环境温度下搅拌大约24-30小时，直到HPLC确定反应完成为止。然后向该反应中加入乙酸乙酯(648 mL)和水(324 mL)，充分搅拌，沉降。除去水相，并将有机相用饱和碳酸氢钠溶液(2 x 
324 mL)洗涤，而后用水(324 mL)洗涤。

[2793] 然后，将反应溶液真空蒸发至大约129 mL，产生固体。加入额外的庚烷(324 mL)，并将该反应再加热至回流，大致形成溶液，慢慢地冷却至环境温度，搅拌15分钟，然后冷却至0℃，保持大约两个小时，并过滤固体。然后，用庚烷(2x324 mL)洗涤固体，在50℃真空干燥，得到目标化合物2,2-二甲基琥珀酸1-叔丁基4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-甲酰基-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,
9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)酯类白色固体(36.8 g)。
产率是80%。

[2794] 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ=9.24(s, 1 H), 4.41-4.45(m, 1 H), 3.19-3.20(m, 1 H), 2.33-2.48(m, 5 H), 0.96-1.60(m, 37 H), 0.77-0.87(m, 17 H); LC/MS：m/z计算值：638.4，实测值：639.4(M+1)+。

[2795] 步骤C：中间体569

[2796] 2,2-二甲基琥珀酸1-叔丁基4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-羟基-2-硝基乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)酯。

[2797] 向反应中加入2,2-二甲基琥珀酸4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-甲酰基-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,
11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)酯(50 g，78 mmol)、叔丁醇(500 mL)和甲苯(150 mL)，并将温度调节至20-25℃。整份加入配体(N1,N2-二(1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚-2-基)乙烷-1,2-二胺(1.56 g，4.7 mmol)和乙酸铜(I)(0.48 g，3.9 mmol)，然后将该反应在20-25℃下搅拌3-5小时。

[2798] 紧接着，将该反应冷却至7-13℃。然后，向反应中加入硝基甲烷(33 g，0.55 mmol)和N,N-二异丙基乙胺(12.1 g，94 mmol)，并在7-13℃下搅拌大约30小时。向反应中再次加入硝基甲烷(17 g，0.3 mmol)，并在7-13℃下搅拌大约40小时。向反应中再一次加入硝基甲烷(17 g，0.3 mmol)，并在7-13℃下搅拌大约20小时。

[2799] 紧接着，向反应中加入MTBE(750 mL)和15%氯化铵溶液(300 mL)，搅拌30分钟，而后分离两个相。将有机相用水(250 mL)洗涤，而后用盐水(200 mL)洗涤。然后，将有机相浓缩至100 mL，并加入MTBE(25 mL)。紧接着，慢慢地加入正庚烷(500 mL)，而后在10-20℃下搅拌2小时。然后，过滤该反应，用正庚烷洗涤，而后在50-55℃真空干燥，得到2,2-二甲基琥珀酸4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-羟基-2-硝基乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)酯类白色固体(41.6 g)。产率是75.9%。

[2800] 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ=4.85(bd, 1 H), 4.51-4.55(dd, 1 H), 4.08-4.20(m, 2 H), 3.15-3.22(m, 1 H), 2.35-2.83(m, 6 H), 0.80-2.03(m, 54 H); LC/MS：m/z计算值：699.4，实测值：700.4(M+1)+。

[2801] 步骤D：中间体570

[2802] 2,2-二甲基琥珀酸4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-氨基-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)1-叔丁基酯。

[2803] 在氮气氛围中，在室温下，向在THF(600 mL)和AcOH(30 mL)中的2,2-二甲基琥珀酸4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-羟基-2-硝基乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,
13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)酯(30 g，42.6 mmol)中加入兰尼镍(30 g，5%)。将该反应在45-55℃、在氢气(0.30-0.40MPa)氛围中搅拌10-12小时。通过助滤器过滤该反应混合物，用THF[2 x 90 mL]洗涤，并用5% K2CO3水溶液将滤液调节至pH7-8。

[2804] 紧接着，将乙酸乙酯(450 mL)加入到该反应混合物中，并将两个相分离。用乙酸乙酯(150mL)提取水层。将合并的有机相用7.5% NaCl水溶液(300 mL)洗涤两次，而后用17% NaCl水溶液(300 mL)洗涤。真空浓缩有机相，得到2,2-二甲基琥珀酸4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-氨基-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)1-叔丁基酯(25.7 g)。产率是92%。

[2805] 1H NMR(400MHz  , DMSO-d6)δ=4.40-4.44(dd, 1 H), 3.79-3.80(bd, 1 H), 3.59-3.62(M, 2 H), 3.12-3.17(m, 2 H), 2.60-2.75(m, 1 H), 2.22-2.34(m, 2 H), 
2.19-2.22(m, 2 H), 1.37-1.84(m, 25 H), 1.08-1.11(m, 17H), 0.81-0.91(m, 13H); LC/MS：m/z计算值：669.5，实测值：670.4(M+1)+。

[2806] 步骤E：中间体571

[2807] 2,2-二甲基琥珀酸1-叔丁基4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-氯苄基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)酯。

[2808] 向2,2-二甲基琥珀酸4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-氨基-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)1-叔丁基酯的THF(5 g，7.6 mmol，在100 mL THF中)溶液中加入4-氯苯甲醛(0.96 g，6.84 mmol)，而后在-2-2℃下搅拌
0.5小时。紧接着，将NaHB(OAc)3(3.53 g，16.7 mmol)加入到该反应中，并在-2-2℃下搅拌
0.5小时。然后，将该反应升温至3-7℃，并再在3-7℃下搅拌10-15小时，而后在8-12℃下搅拌5-8小时。

[2809] 用饱和NH4Cl(水溶液)(50 mL)和水(20 mL)猝灭该反应，而后在10～20℃下搅拌0.5小时。然后用MTBE(75 mL)提取该反应，并用MTBE(25 mL)提取水层。将合并的有机相用水(25 mL)洗涤，并用5% K2CO3水溶液将pH值调节至7-8。分离有机相，用7.5% NaCl水溶液(50 mL)洗涤两次，而后用20% NaCl水溶液(50 mL)洗涤。将有机相再次真空浓缩至大约20 mL。加入额外的DCM(60 mL)，并真空浓缩至大约20 mL。再次加入额外的DCM(60 mL)，并真空浓缩至大约20 mL。再次加入额外的DCM(60 mL)，并真空浓缩至大约20 mL。然后，加入50 mL MeOH，并再次真空浓缩至大约20 mL。加入额外的50 mL MeOH，得到2,2-二甲基琥珀酸4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-氯苄基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,
12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)酯的MeOH溶液。该混合物在下一步直接使用。

[2810] 1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ = 0.81-1.78(m,49H), 1.91(s,6H), 2.18-2.20(m,2H) 2.32-2.37(m,3H), 3.02-3.08(M, 2H?] 3.56-3.62(m,4H) 4.00-4.04(d, 1 H) 
4.12-4.15(d,1 H) 4.27-4.40(m,1 H) 4.39-4.43(m,1 H), 7.43-7.45(d, 2H), 7.52-
7.54(d,2H); LC/MS：m/z计算值：793.5，实测值：794.4(M+1)+。

[2811] 步骤F：中间体54

[2812] 2,2-二甲基琥珀酸1-叔丁基4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-氯苄基)(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)酯。

[2813] 将溶于甲醇(825 mL)中的2,2-二甲基琥珀酸4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-氯苄基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)酯(55 g，69.3 mmol)溶液、二甲基氨基乙醛亚硫酸氢钠盐(66.8 g，0.35 mol)和Et3N(38.7 g，0.38 mol)加入到反应器中。将该反应在氮气保护下、在30-40℃搅拌
2-3小时。加入NaBH3CN(8.8 g，0.14 mol)，并在氮气保护下、在30-40℃搅拌13-15小时。紧接着，将反应温度调节至50-60℃，并搅拌3-5小时。然后，将该反应混合物浓缩至275 mL，而后加入DCM(550 mL)，而后加入水(440 mL)。分离两个相，并用DCM提取水相(提取两次，每次
385 mL)。用水洗涤有机相(洗涤两次，每次358 mL)。紧接着，浓缩有机相，得到2,2-二甲基琥珀酸1-叔丁基4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-氯苄基)(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,
5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)酯油状物(43 g)。产率是71%。

[2814] 1HNMR(400MHz,CDCl3) δ = 7.27-7.29(m, 4H), 4.46-4.50(m,1 H), 4.08-4.13(m,2 H), 4.00-4.02(m, 1 H), 3.59-3.60(m, 1 H), 3.09(m, 1 H), 2.03-2.67(m, 14H), 0.62-1.42(m, 57 H); LC/MS：m/z计算值：864.5，实测值：865.6(M+1)+。

[2815] 步骤G：化合物51

[2816] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-氯苄基)(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2817] 从最后一个步骤，将2,2-二甲基琥珀酸1-叔丁基4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-氯苄基)(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-
5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,
13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)酯(0.8 g，0.92 mmol)溶解在3.2 mL DCM中，然后将
1.6 mL TFA加入到该溶液中。

[2818] 然后，将该反应混合物在15-25℃下搅拌1-3小时。紧接着，向该反应中加入4 mL DCM和4 mL水，充分搅拌，而后沉降。然后，除去水相，并将有机相用水(每次4 mL)洗涤两次。然后，用DCM(1.6 mL)提取水相。然后，将合并的有机相用饱和碳酸氢钠洗涤，直到pH值在7-
8之间为止，而后用水洗涤两次以上(每次4 mL)。

[2819] 紧接着，真空蒸发有机相，得到0.69 g粗品。然后，将粗品溶于4.8 mL异丙醇中，并加热至回流，使所有物质溶解。加入乙腈(19 mL)，调到轻微回流，开始冷却，同时在45℃用2 mg晶种物质进行播种。然后，将该混合物在45℃下搅拌2小时。开始形成固体，冷却至10-20℃，并搅拌3小时。过滤固体溶液，而后每次用1 g乙腈冲洗两次。

[2820] 然后，将固体在真空烘箱中、在45℃干燥18小时，得到目标产物：4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-氯苄基)(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,
11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸(0.59 g，产率是78%)。

[2821] 实施例499：化合物51

[2822]。

[2823] 下面步骤A和D的方法不包括在内，并且与前述实施例报道的内容相似，本领域技术人员很容易理解。

[2824] 步骤B：中间体567

[2825] 2,2-二甲基琥珀酸1-叔丁基4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-甲酰基-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)酯。

[2826] 将起始原料(3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-羟基-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-3a-甲醛(5 g，11mmol)、4-(叔丁氧基)-3,3-二甲基-4-氧代丁酸(3.4 g，16.5 mmol)、THF(“四氢呋喃”-100 mL)和三乙胺(3.4 g，33 mmol)加入到烧瓶中。

[2827] 然后，将该混合物在0-5℃下搅拌20-30分钟。然后，通过滴液漏斗加入4-甲氧基苯甲酰氯(2.8 g，16.5 mmol)，同时将反应温度保持在0-5℃。然后，将该反应额外搅拌1小时，然后加入DMAP(“二甲基氨基吡啶”-0.2 g，1.65 mmol)，并将该反应在环境温度下搅拌大约24-30小时，直到HPLC确定反应完成为止。

[2828] 紧接着，向反应中加入乙酸乙酯(100 mL)和水(50 mL)，充分搅拌，并沉降。除去水相，并将有机相用饱和碳酸氢钠溶液(2 x 50 mL)洗涤，而后用水(50 mL)洗涤。将反应溶液真空蒸发至大约5-10 mL，产生固体。加入额外的庚烷(50 mL)，并将该反应再加热至回流，大致形成溶液，慢慢地冷却至环境温度，搅拌15分钟，然后冷却至0℃，保持大约两个小时，并滤出固体。紧接着，用庚烷(2x50 mL)洗涤固体，在50℃真空干燥，得到目标化合物2,2-二甲基琥珀酸1-叔丁基4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-甲酰基-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,
13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)酯类白色固体(4.7 g，产率是67%)。

[2829] 步骤C：中间体569

[2830] 2,2-二甲基琥珀酸1-叔丁基4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-羟基-2-硝基乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)酯。

[2831] 向反应中加入2,2-二甲基琥珀酸4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-甲酰基-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,
11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)酯(6 g，9.4 mmol)、叔丁醇(60 mL)和甲苯(18 mL)，并将温度调节至20-25℃。整份加入配体(N1,N2-二(1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚-2-基)乙烷-1,2-二胺(0.2 g，0.57 mmol)和乙酸铜(I)(0.06 g，0.47 mmol)，然后将该反应在20-25℃下搅拌3-5小时。

[2832] 然后，将该反应冷却至7-13℃。然后，向反应中加入硝基甲烷(3.9 g，63 mmol)，并在7-13℃下搅拌大约30小时。向反应中加入额外的硝基甲烷(2.2 g，35.7 mmol)，并在7-13℃下搅拌大约40小时。向反应中再次加入额外的硝基甲烷(2.2 g，35.7 mmol)，并在7-13℃下搅拌大约20小时。

[2833] 紧接着，向反应中加入MTBE(“甲基叔丁基醚”-90 mL)和15%氯化铵溶液(36 mL)，搅拌30分钟，而后分离两个相。将有机相用水(30 mL)洗涤，而后用盐水(24 mL)洗涤。然后，将有机相浓缩至12 mL，并加入MTBE(3 mL)。紧接着，慢慢地加入正庚烷(60 mL)，而后在10-20℃下搅拌2小时。然后，过滤该溶液，用正庚烷洗涤，然后在50-55℃真空干燥滤饼，得到2,
2-二甲基琥珀酸4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-羟基-2-硝基乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,
11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)酯类白色固体(4.27 g，65%产率)。

[2834] 步骤E：中间体571

[2835] 2,2-二甲基琥珀酸1-叔丁基4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-氯苄基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)酯。

[2836] 将2,2-二甲基琥珀酸4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-氨基-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)1-叔丁基酯(15 g，22.4 mmol)加入到圆底烧瓶中，而后加入下列物质：MgSO4粉末(8.1 g，56 mmol)、Et3N(3.6 g,
35.8 mmol)和对氯苯甲醛(5.05 g，29.1 mmol)，并加入MeOH(300ml)。然后，将该反应搅拌2小时。

[2837] 然后，将该反应混合物在冰-盐水浴中冷却至0℃，并在10℃下用固体NaBH4(1.61g，42.56mmol)处理，在20度搅拌大约45分钟。此后，HPLC显示反应完成。然后，通过CeliteTM床过滤反应物。将固体用额外的甲醇(75 mL)冲洗，而后用二氯甲烷(150 mL)冲洗。用水(150 ml)处理滤液/冲洗液，并在分离漏斗中摇动。然后，用水(150mL)洗涤有机层。紧接着，蒸发有机相，得到2,2-二甲基琥珀酸1-叔丁基4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,
13aS)-3a-((R)-2-((4-氯苄基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-
9-基)酯泡沫状的固体(15 g，84%产率)。该粗品直接用于下一步。

[2838] 步骤F：化合物46

[2839] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-氯苄基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸，2,
2,2-三氟乙酸盐(1:1)。

[2840] 将2,2-二甲基琥珀酸1-叔丁基4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-氯苄基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)酯(15 g,18.9 mmol)溶解在二氯甲烷(150ml)中，用三氟乙酸(30 mL)处理，并在环境温度下搅拌。反应大约在10小时内完成。紧接着，将反应物用水(2×150mL)洗涤，并将有机相蒸发至最小体积，加入乙酸乙酯(150mL)，并再次蒸发至最小体积。再次蒸发至最小体积，而后溶于总共150 mL体积的乙酸乙酯中。

[2841] 紧接着，将得到的溶液加热至接近回流，而后用庚烷(90mL)稀释，搅拌，同时冷却至环境温度，此时，形成固体。然后，将该溶液搅拌30分钟，并过滤。用庚烷(30mL)冲洗滤出的固体，干燥，得到4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-氯苄基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸，2,2,2-三氟乙酸盐(1:1)(13 g，81%产率)。

[2842] 1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ =0.60-1.89(m, 46H) 2.16-2.19(d,1 H) 2.32-2.68(m, 4H) 3.02-3.11(m,1 H) 4.10-4.26(m, 3H), 4.38-4.42(dd,1 H) 5.93(s,1 H) 
7.51(s,4H), 8.80-8.98(d, 2H); LC-MS: m/z计算值：(free base)737.4，实测值：738.1(M+1)+。

[2843] 步骤G：化合物51

[2844] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-氯苄基)(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2845] 将从上面步骤F获得的4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-氯苄基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸三氟乙酸盐(9.0 g，10.56 mmol)加入到圆底烧瓶中，并加入二甲基氨基乙醛亚硫酸氢盐(5.05 g，26.4 mmol)和CH3COONa(3.46 g，42.23 mmol)，加入MeOH(180ml)，搅拌1小时。

[2846] 向该反应混合物中加入NaBH3CN(2.65 g，42.23 mmol)，并在25℃下搅拌大约36小时。此后，HPLC显示反应完成。然后，通过CeliteTM床过滤反应物。然后，将固体用额外的甲醇(45 mL)冲洗，而后用二氯甲烷(90 mL)冲洗。用水(45 ml)处理滤液/冲洗液，并在分液漏斗中摇动。然后，用NaHCO3(4次，每次45 mL)和水(两次，每次45 mL)洗涤有机层。

[2847] 然后，将有机相蒸发至最小体积，加入i-PrOH(36 mL)，并加热到75℃，保持2小时。然后，在75℃，将得到的溶液用CH3CN(45 mL)稀释。然后，经过4小时将该溶液冷却至5℃。然后，将该溶液在5℃下搅拌2小时，并过滤。然后，用CH3CN(9 mL)冲洗滤液，干燥，得到粗品4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-氯苄基)(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,
7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-
4-氧代丁酸(5.6 g，65%产率)。

[2848] 重结晶

[2849] 将上面步骤G获得的粗品4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-氯苄基)(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸(5.6 g)加入到圆底烧瓶中，加入i-PrOH(36 mL)，并加热到75℃，保持2小时。然后，在75℃，将该反应用CH3CN(45 mL)稀释。然后，经过4小时将该反应冷却至5℃。

[2850] 然后，将该反应在5℃下搅拌2小时，并过滤。然后，用CH3CN(9 mL)冲洗滤液，干燥，得到4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-氯苄基)(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸(4.8 g，84%产率)。

[2851] 1HNMR(400MHz,DMSO-d6) δ = 0.80-0.29(m,14H), 0.97-1.17(m, 21 H), 1.32-1.91(m, 13), 2.08-2.23(m,12H) 2.27-2.38(m, 3H) 2.40-2.46(m, 1 H) 2.51-2.20(m,
1 H) 2.66-2.70(m,1 H) 3.00-3.04(m,1.0H) 3.71-3.78(m, 1 H) 3.89-3.91(d, 1 H) 
4.37-4.41(dd, 1 H), 7.31-7.37(m,4H); LC-MS: m/z计算值：808.5，实测值：809.1(M+1)+。

[2852] 合成中间体11S：

[2853]

[2854] 乙酸(3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-羟基-2-硝基乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基酯。

[2855] 将乙酸(3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-甲酰基-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-
2H-环戊二烯并[a]-9-基酯(2.0 g，4.03 mmol)加入到含有n-BuOH(10ml)和衍生自(R)-樟脑的二胺催化剂(N1,N2-二(1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚-2-基)乙烷-1,2-二胺，0.08 g，
0.242 mmol)二胺催化剂和Cu(OAc)2(0.037 g，0.201 mmol)的烧瓶中，并在环境温度下搅拌大约16小时。

[2856] 然后，将该反应冷却至大约0℃，用硝基甲烷(1.23 g，20.1 mmol)和Hunig's碱(N,N-二异丙基乙胺-0.053 g，0.40 mmol)处理，并在5℃下保持24小时。加入额外的BuOH(25ml)和Hunig's碱(“N,N-二异丙基乙胺”)，并将该反应在-10℃下保持24小时，而后在环境温度下保持24小时。过滤出反应中存在的固体，提供标题化合物灰白色固体(1.1 g，49%，非对映体的大约95:5混合物)。

[2857] 1H NMR(500MHz, CDCl3) δ = 4.89(bd, 1 H), 4.57(d, 1 H), 4.49(dd, 1 H), 4.34(dd, 1 H), 3.21(m, 1 H)2.94(dd, 1 H)2.38(m, 2H)2.08-0.8(m, 54H)。

[2858] *注释：由于样品中存在杂质，2.4至0.8光谱区的积分更高。

[2859] 合成中间体12S：

[2860]

[2861] 乙酸(3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-氨基-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基酯。

[2862] 向含有乙酸(3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-羟基-2-硝基乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基酯(从先前的中间体11S步骤获得的～95%单一非对映体，0.5 g，0.89 mmol)(在甲醇中)并冷却至-5℃的烧瓶中加入NiCl2(0.232 g，
1 .79 mmol)。搅拌反应物，用NaBH4(0.475 g，12.5 mmol)处理(慢慢地逐份加入，经过30分钟)，同时在大约-5℃下保持。

[2863] 极大的放热反应引起一些物质损失。将该反应经过30分钟时间慢慢地升温至环境温度，并搅拌大约2小时。然后，用NH4Cl溶液淬灭该反应，并用二氯甲烷稀释。分离液体层，并将有机层用NH4Cl溶液洗涤若干次。然后，蒸干有机层，并对残余物进行硅胶柱色谱，用10%甲醇-二氯甲烷洗脱。将含有产物的馏份蒸发，得到标题化合物灰色固体(250 mg，53%产率)。不用进一步表征样品即可进入下一个步骤。

[2864] 合成中间体13S：

[2865]

[2866] 乙酸(3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((4-氯苄基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基酯。

[2867] 向含有乙酸(3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-氨基-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基酯(200 mg，379 mmol)和甲醇(15 mL)的烧瓶中加入三乙胺(15 mg，0.152 mmol)、硫酸镁(68 mg，0.168 mmol)和4-氯苯甲醛(64 mg，0.455 mmol)。将该反应物在环境温度下搅拌大约2小时。向得到的混合物中整份加入硼氢化钠(17mg，455 mmol)，并将该反应在环境温度下搅拌两天半。然后，向反应物中额外加入20%过量的对氯苯甲醛和硼氢化钠，并额外搅拌2小时。最后，用水淬灭该反应，搅拌15分钟，过滤固体，提供被杂质污染的标题化合物。LC/MS：m/z计算值：651.4，实测值：652(M+1)+。

[2868] 合成(S)樟脑衍生的手性二胺配体568

[2869] 。

[2870] 步骤A：N,N'-二(异冰片基)乙二亚胺(573)

[2871] 在环境温度下，将异丙醇化钛(IV)(235.4 g，830 mmol，1.04 eq)加入到含有(1S)-(-)-樟脑(121.43 g，798 mmol，1 eq)的烧瓶中。然后，将该反应加热到大约50℃。然后，将乙二胺(31.2 g，518 mmol，0.65 eq)加入到该反应中。在加入期间，保持温度高于45℃。然后，将该反应加热到大约91℃，保持17小时。然后，将该反应冷却至20-25℃，并加入庚烷(1.2升)。在至少15分钟期间内，加入水(29.9 g，1659 mmol，2.08 eq)。然后，将该浆液在环境温度下搅拌20分钟，冷却至大约0℃，并在大约0℃搅拌30分钟。然后，将该浆液过滤，并将固体用庚烷(607 mL)洗涤。将该二亚胺溶液在大约5℃保存过夜。然后，将该溶液升温至环境温度，过滤，除去额外的盐。然后，将该溶液部分浓缩，并通过CeliteTM过滤。最后，将该溶液浓缩至大约608 mL，并原样用于下一个反应中。

[2872] 步骤B：N,N'-二(异冰片基)乙二胺配体(568)

[2873] 向1升夹套实验反应器(JLR)中加入上述二亚胺溶液，而后加入5% Pt/C(Johnson-Matthey，B501018-5,6.6 g)。在4 par下，在环境温度下，将该反应氢化大约15小时。将该反应过滤，并用庚烷(300 mL)洗涤。浓缩该溶液，提供白色固体(115.07 g)。重复这种两步过程。合并两个批料。从i-PrOH和水中将物质结晶出来的尝试失败。用庚烷提取产物。然后，用水、盐水洗涤庚烷层，用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发器上浓缩，而后高真空浓缩。获得产物568(222.18 g)白色固体，并且在樟脑配体加入步骤期间原样用于非对称的Henry反应。

[2874] 1H NMR(500MHz, CDCl3)δ 2.69-2.61(m, 1 H), 2.53-2.47(m, 2 H), 1.71-1.63(m, 2 H), 1.6-1.43(m, 3 H), 1.1-1.01(m, 2H), 1.01-0.98(m, 3H), 0.89-0.83(m, 3H), 0.81-0.78(m, 3H)。

[2875] 合成(R)樟脑衍生的手性二胺配体572

[2876]

[2877] 利用Tetrahedron：Asymmetry 14(2003)1451-1454所示方法的改进方法，制备该物质。

[2878] 步骤A：N,N'-二(异冰片基)乙二亚胺(574)

[2879] 在20-25℃，将异丙醇钛(100 mL，341 mmol，1.04 eq)加入到含有(1R)-(+)-樟脑(50 g，328 mmol)的圆底烧瓶中。然后，将该反应混合物加热到50℃，此时，将乙二胺(14.3 mL，213 mmol，0.65 eq)加入到该反应中。注释：加入乙二胺放出热量，但重要的是，在高于45℃时加入，以便防止反应混合物固化形成钛/乙二胺配合物。然后，将该溶液加热到回流(约90-92℃)，保持20-24小时。此时，将该反应冷却至20-25℃，用庚烷(500 mL)稀释，而后用约15分钟慢慢加入水(12.3 mL，2.08 eq)，引发反应形成TiO2(随后沉淀)。将该浆液在
20-25℃搅拌20分钟，冷却至0℃，并在0℃搅拌20分钟。最后，过滤沉淀，用庚烷(250 mL)洗涤，获得二亚胺(573)的庚烷溶液，将其浓缩至250 mL庚烷(～4.6体积)，而后在随后的氢化步骤中使用。

[2880] 步骤B：N,N'-二(异冰片基)乙二胺配体(572)

[2881] 将Johnson-Matthey Yellow Kit #28[5% Pt/C，B501018-5]催化剂(2.7 g，5 wt% wrt 6)加入到Parr容器中，而后加入二亚胺(6)的庚烷溶液(大约54 g，在250 mL庚烷中)。在100 psi的H2条件下，在20℃，将反应物氢化15小时，此时，用LCMS观察到唯一产物。然后，通过硅藻土垫过滤该混合物，并用庚烷(130 mL)洗涤。将滤液溶剂由庚烷替换为异丙醇(270 mL，5体积)，而后加入水(86 mL，1.5体积)，并将该反应加热至回流，使所有物质溶解。
将该溶液缓慢冷却至20℃，产生产物的结晶。用15分钟加入额外的水(200 mL，3.7体积)，并将该反应额外保持20分钟。然后，将该浆液冷却至0℃，保持30分钟，此时，过滤产物，用1:1的水/异丙醇的0℃混合物(130 mL)洗涤，干燥过夜之后，得到46.05g(572)(84.3%)。

[2882] 上述中间体11S、12S和13S说明，在樟脑配体步骤中应用不对称的Henry反应，在有用的中间体上产生S醇，产率和选择性与先前提供R非对映醇的实施例一致。对本领域技术人员显而易见的是，该方法可以与合适的三萜衍生的骨架组合使用，在本文列出的条件下，选择合适的樟脑衍生的二胺手性配体，得到R或S非对映体。此外，可以表明，上述硝基醇中间体，不论是非对映体醇的混合物或光学富集形式，可用于提供式I或式II的化合物。

[2883] 实施例500：化合物575

[2884] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(((5-氯嘧啶-2-基)甲基)(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2885]

[2886] LC/MS：m/z计算值：850.5，实测值：851.5(M + 1)+。

[2887] 实施例501：化合物576

[2888] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(((5-氯嘧啶-2-基)甲基)(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2889]

[2890] LC/MS：m/z计算值：824.5，实测值：825.5(M + 1)+。

[2891] 实施例502：化合物577

[2892] (R)-4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((环丙基甲基)(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2-甲基-4-氧代丁酸。

[2893]

[2894] LC/MS：m/z计算值：724.5，实测值：725.5(M + 1)+.

[2895] 实施例503：化合物578

[2896] (R)-4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-氯苄基)(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2-甲基-4-氧代丁酸。

[2897]

[2898] LC/MS：m/z计算值：794.5，实测值：795.5(M + 1)+。

[2899] 实施例504：化合物579

[2900] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(哒嗪-3-基甲基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2901]

[2902] LC/MS：m/z计算值：776.5，实测值：777.6(M + 1)+。

[2903] 实施例505：化合物580

[2904] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((环丁基甲基)(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2905]

[2906] LC/MS：m/z计算值：792.6，实测值：793.6(M + 1)+。

[2907] 实施例506：化合物581

[2908] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(((S)-1-(5-氯嘧啶-2-基)乙基)(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-
2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2909]

[2910] LC/MS：m/z计算值：824.5，实测值：825.5(M + 1)+。

[2911] 实施例507：化合物582

[2912] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(((R)-1-(5-氯嘧啶-2-基)乙基)(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-
2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2913]

[2914] LC/MS：m/z计算值：824.5，实测值：825.5(M + 1)+。

[2915] 实施例508：化合物583

[2916] (R)-4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(异丙基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2-甲基-4-氧代丁酸。

[2917]

[2918] LC/MS：m/z计算值：712.5，实测值：713.7(M + 1)+。

[2919] 实施例509：化合物584

[2920] 4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((环丙基甲基)(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸。

[2921]

[2922] LC/MS：m/z计算值：778.6，实测值：779.6(M + 1)+。

[2923] 实施例510：化合物585

[2924] (S)-4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-氯苄基)(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-1-羟乙基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]-9-基)氧基)-2-甲基-4-氧代丁酸。

[2925]

[2926] LC/MS：m/z计算值：794.5，实测值：795.5(M + 1)+。

[2927] 在本文所描述化合物的合成法的上述说明之后，按照本发明的其它实施方案，提供了具有下列结构的式(I)化合物的制备方法：

[2928]

[2929] 该方法包括下列步骤：

[2930] (1)使具有下列结构的化合物：

[2931]

[2932] 在第一金属催化剂的存在下皂化，提供具有下列结构的化合物：

[2933]

[2934] (2)使步骤(1)的化合物产物与具有下列结构的化合物： ，在酰氯和叔胺的存在下进行反应，提供具有下列结构的化合物：

[2935]

[2936] (3)使硝基甲烷与步骤(2)的化合物产物在手性配体、任选的碱和第二金属催化剂的存在下进行反应，提供具有下列结构的化合物：

[2937]

[2938] (4)在第三金属催化剂和氢气的存在下，使步骤(3)的化合物产物还原，提供具有下列结构的化合物：

[2939]

[2940] (5)在金属氢化物的存在下，使对氯苯甲醛与步骤(4)的化合物产物进行反应，提供具有下列结构的化合物：

[2941]

[2942] (6)在酸的存在下，将步骤(5)的化合物产物酸化，提供具有下列结构的化合物：

[2943]

[2944] (7) 使步骤(6)的化合物产物与具有按照式III结构的化合物：，其中A1任选不存在，或选自-H、甲基和乙基；A2选自-H、甲氧基、乙
氧基、羟基和-SO3-Na+；在金属氢化物的存在下进行反应，提供具有下列结构的化合物：

[2945] 。

[2946] 在阅读了本文所描述的合成方法以及上下文的方法步骤之后，本领域技术人员可以了解，可以使用一些合适的化学组分来进行该方法步骤。这种合适的化学组分可以根据本领域的知识与本文所描述的任何方法步骤说明互换使用。

[2947] 按照本发明的其它实施方案，提供了制备式(I)化合物的方法，其中步骤(1)-(7)中的一个或多个步骤是在溶剂的存在下进行的。

[2948] 按照本发明的其它实施方案，提供了制备式(I)化合物的方法，其中步骤(1)-(7)中的一个或多个步骤是在有机溶剂的存在下进行的。

[2949] 按照本发明的其它实施方案，提供了制备式(I)化合物的方法，其中步骤(1)-(7)中的一个或多个步骤是在溶剂的存在下进行的，溶剂选自：水、二氯甲烷、甲醇、四氢呋喃、四氢呋喃乙酸酯、乙醇、乙酸乙酯、庚烷、异丙醇、叔丁醇、甲苯、乙腈和甲基叔丁基醚。

[2950] 按照本发明的其它实施方案，提供了制备式(I)化合物的方法，其中步骤(1)的第一金属催化剂是金属卤化物。

[2951] 按照本发明的其它实施方案，提供了制备式(I)化合物的方法，其中步骤(1)的第一金属催化剂是四氯化锆。

[2952] 按照本发明的其它实施方案，提供了制备式(I)化合物的方法，其中步骤(2)的酰氯选自苯甲酰氯和甲氧基苯甲酰氯。

[2953] 按照本发明的其它实施方案，提供了制备式(I)化合物的方法，其中步骤(2)的酰氯是甲氧基苯甲酰氯。

[2954] 按照本发明的其它实施方案，提供了制备式(I)化合物的方法，其中步骤(2)的叔胺是叔胺偶合剂。

[2955] 按照本发明的其它实施方案，提供了制备式(I)化合物的方法，其中步骤(2)的叔胺选自：三乙胺、N,N-二异丙基乙胺和1-乙基-3-[3-二甲基氨基丙基]碳二亚胺盐酸盐。

[2956] 按照本发明的其它实施方案，提供了制备式(I)化合物的方法，其中步骤(2)的叔胺是1-乙基-3-[3-二甲基氨基丙基]碳二亚胺盐酸盐。

[2957] 按照本发明的其它实施方案，提供了制备式(I)化合物的方法，其中步骤(2)的叔胺是三乙胺。

[2958] 按照本发明的其它实施方案，提供了制备式(I)化合物的方法，其中步骤(3)的第二金属催化剂是含有选自下列金属的化合物：Zn、Co、Cu、Mg和Cr。

[2959] 按照本发明的其它实施方案，提供了制备式(I)化合物的方法，其中步骤(3)的第二金属催化剂是含有选自下列金属的化合物：Cu(I)和Cu(II)。

[2960] 按照本发明的其它实施方案，提供了制备式(I)化合物的方法，其中步骤(3)的第二金属催化剂是含有Cu(I)的化合物。

[2961] 按照本发明的其它实施方案，提供了制备式(I)化合物的方法，其中步骤(3)的第二金属催化剂选自乙酸铜(I)和乙酸铜(II)。

[2962] 按照本发明的其它实施方案，提供了制备式(I)化合物的方法，其中步骤(3)的第二金属催化剂是乙酸铜(I)。

[2963] 按照本发明的其它实施方案，提供了制备式(I)化合物的方法，其中步骤(3)的第二金属催化剂是乙酸铜(II)。

[2964] 按照本发明的其它实施方案，提供了制备式(I)化合物的方法，其中步骤(3)的任选的碱选自：碱金属氢氧化物、醇化物、碳酸盐、氟阴离子和非离子型有机胺碱。

[2965] 按照本发明的其它实施方案，提供了制备式(I)化合物的方法，其中步骤(3)的任选的碱是iPr2Net。

[2966] 按照本发明的其它实施方案，提供了制备式(I)化合物的方法，其中步骤(3)的手性配体是S-樟脑的衍生物。

[2967] 按照本发明的其它实施方案，提供了制备式(I)化合物的方法，其中步骤(3)的手性配体是具有下列结构的化合物：

[2968] 。

[2969] 按照本发明的其它实施方案，提供了制备式(I)化合物的方法，其中步骤(4)的第三金属催化剂选自：兰尼镍、镍、氯化镍、铝、钯、铜、锌、铬、铱、铑、铂和其组合。

[2970] 按照本发明的其它实施方案，提供了制备式(I)化合物的方法，其中步骤(4)的第三金属催化剂是兰尼镍。

[2971] 按照本发明的其它实施方案，提供了制备式(I)化合物的方法，其中步骤(4)的氢是氢气。

[2972] 按照本发明的其它实施方案，提供了制备式(I)化合物的方法，其中步骤(5)的金属氢化物是硼氢化物。

[2973] 按照本发明的其它实施方案，提供了制备式(I)化合物的方法，其中步骤(5)的金属氢化物选自NaBH4和NaBH(OAc)3。

[2974] 按照本发明的其它实施方案，提供了制备式(I)化合物的方法，其中步骤(5)的金属氢化物是NaBH4。

[2975] 按照本发明的其它实施方案，提供了制备式(I)化合物的方法，其中步骤(5)的金属氢化物是NaBH(OAc)3。

[2976] 按照本发明的其它实施方案，提供了制备式(I)化合物的方法，其中步骤(6)的酸选自三氟乙酸、HCl和三氯乙酸。

[2977] 按照本发明的其它实施方案，提供了制备式(I)化合物的方法，其中步骤(6)的酸是三氟乙酸。

[2978] 按照本发明的其它实施方案，提供了制备式(I)化合物的方法，其中步骤(7)的A2是-SO3Na。

[2979] 按照本发明的其它实施方案，提供了制备式(I)化合物的方法，其中步骤(7)的A2是-H。

[2980] 按照本发明的其它实施方案，提供了制备式(I)化合物的方法，其中步骤(7)的A1不存在。

[2981] 按照本发明的其它实施方案，提供了制备式(I)化合物的方法，其中步骤(7)的A1是-H。

[2982] 按照本发明的其它实施方案，提供了制备式(I)化合物的方法，其中步骤(7)的式III的化合物具有下列结构：

[2983] 。

[2984] 按照本发明的其它实施方案，提供了制备式(I)化合物的方法，其中步骤(7)的式III的化合物具有下列结构：

[2985] 。

[2986] 按照本发明的其它实施方案，提供了制备式(I)化合物的方法，其中步骤(7)的式III的化合物具有下列结构：

[2987] 。

[2988] 按照本发明的其它实施方案，提供了制备式(I)化合物的方法，其中步骤(7)的式III的化合物具有下列结构：

[2989] 。

[2990] 按照本发明的其它实施方案，提供了制备式(I)化合物的方法，其中步骤(7)的式III的化合物具有下列结构：

[2991] 。

[2992] 按照本发明的其它实施方案，提供了制备式(I)化合物的方法，其中步骤(7)的金属氢化物是硼氢化物。

[2993] 按照本发明的其它实施方案，提供了制备式(I)化合物的方法，其中步骤(7)的金属氢化物是NaBH3CN。

[2994] 按照本发明的其它实施方案，提供了制备具有下列结构的式(I)化合物的方法：

[2995]

[2996] 该方法包括下列步骤：

[2997] (1)使具有下列结构的化合物：

[2998]

[2999] 在第一金属催化剂的存在下皂化，提供具有下列结构的化合物：

[3000]

[3001] (2)使步骤(1)的化合物产物与具有下列结构的化合物： ，在酰氯和叔胺的存在下进行反应，提供具有下列结构的化合物：

[3002]

[3003] (3)使硝基甲烷与步骤(2)的化合物产物在手性配体、碱和第二金属催化剂的存在下进行反应，提供具有下列结构的化合物：

[3004]

[3005] (4)在第三金属催化剂和氢气的存在下，使步骤(3)的化合物产物还原，提供具有下列结构的化合物：

[3006]

[3007] (5)在金属氢化物和叔胺的存在下，使对氯苯甲醛与步骤(4)的化合物产物进行反应，提供具有下列结构的化合物：

[3008]

[3009] (6) 使步骤(5)的化合物产物与具有按照式III结构的化合物：，其中A1任选不存在，或选自-H、甲基和乙基；A2选自-H、甲氧基、乙
氧基、羟基和-SO3-Na+；在金属氢化物的存在下进行反应，提供具有下列结构的化合物：

[3010]

[3011] (7)在酸的存在下，将步骤(6)的化合物产物酸化，提供具有下列结构的化合物：

[3012] 。

[3013] 对于本文的合成法，按照本发明的其它实施方案，还提供了制备式(I)化合物的方法，其中步骤(1)-(7)的一个或多个步骤是在溶剂的存在下进行的。

[3014] 按照本发明的其它实施方案，提供了制备式(I)化合物的方法，其中步骤(1)-(7)中的一个或多个步骤是在有机溶剂的存在下进行的。

[3015] 按照本发明的其它实施方案，提供了制备式(I)化合物的方法，其中步骤(1)-(7)中的一个或多个步骤是在溶剂的存在下进行的，溶剂选自：水、二氯甲烷、甲醇、四氢呋喃、四氢呋喃乙酸酯、乙醇、乙酸乙酯、庚烷、异丙醇、叔丁醇、甲苯、乙腈和甲基叔丁基醚。

[3016] 按照本发明的其它实施方案，提供了制备式(I)化合物的方法，其中步骤(3)的碱选自：碱金属氢氧化物、醇化物、碳酸盐、氟阴离子和非离子型有机胺碱。

[3017] 按照本发明的其它实施方案，提供了制备式(I)化合物的方法，其中步骤(3)的碱i是Pr2Net。

[3018] 按照本发明的其它实施方案，提供了制备式(I)化合物的方法，其中步骤(5)的叔胺选自：三乙胺和1-乙基-3-[3-二甲基氨基丙基]碳二亚胺盐酸盐。

[3019] 按照本发明的其它实施方案，提供了制备式(I)化合物的方法，其中步骤(5)的叔胺是三乙胺。

[3020] 按照本发明的其它实施方案，提供了制备式(I)化合物的方法，其中步骤(5)的金属氢化物是硼氢化物。

[3021] 按照本发明的其它实施方案，提供了制备式(I)化合物的方法，其中步骤(5)的金属氢化物选自NaBH4和NaBH(OAc)3。

[3022] 按照本发明的其它实施方案，提供了制备式(I)化合物的方法，其中步骤(5)的金属氢化物是NaBH4。

[3023] 按照本发明的其它实施方案，提供了制备式(I)化合物的方法，其中步骤(6)的叔胺是三乙胺。

[3024] 按照本发明的其它实施方案，提供了制备具有下列结构的式(I)化合物的方法：

[3025]

[3026] 该方法包括下列步骤：

[3027] (1)使具有下列结构的化合物：

[3028]

[3029] 与具有按照式III的结构的化合物： ，其中A1任选不存在，或选自-H、甲基和乙基；A2选自-H、甲氧基、乙氧基、羟基和-SO3-Na+；在金属氢化物的存在下进行反应，提供具有下列结构的化合物：

[3030] 。

[3031] 按照本发明的其它实施方案以及上面列举的合适的方法步骤成分，提供了制备具有下列结构的式(I)化合物的方法：

[3032]

[3033] 该方法包括下列步骤：

[3034] (1)使具有下列结构的化合物：

[3035] ，在酸的存在下进行酸化，提供具有下列结构的化合物：

[3036] 。

[3037] 按照本发明的其它实施方案以及上面列举的合适的方法步骤成分，提供了制备具有下列结构的式(I)化合物的方法：

[3038]

[3039] 该方法包括下列步骤：

[3040] (1)使对氯苯甲醛与具有下列结构的化合物：

[3041] ，在金属氢化物的存在下进行反应，提供具有下列结构的化合物：

[3042] 。

[3043] 按照本发明的其它实施方案以及上面列举的合适的方法步骤成分，提供了制备具有下列结构的式(I)化合物的方法：

[3044]

[3045] 该方法包括下列步骤：

[3046] (1)使具有下列结构的化合物：

[3047] ，在金属催化剂和氢气的存在下进行还原，提供具有下列结构的化合物：

[3048] 。

[3049] 按照本发明的其它实施方案以及上面列举的合适的方法步骤成分，提供了制备具有下列结构的式(I)化合物的方法：

[3050]

[3051] 该方法包括下列步骤：

[3052] (1)使硝基甲烷与具有下列结构的化合物：

[3053] ，在手性配体和金属催化剂的存在下进行反应，提供具有下列结构的化合物：

[3054] 。

[3055] 按照本发明的其它实施方案以及上面列举的合适的方法步骤成分，提供了制备具有下列结构的式(I)化合物的方法：

[3056]

[3057] 该方法包括下列步骤：

[3058] (1)使具有下列结构的化合物：

[3059] ，与具有下列结构的化合物： ，在酰氯和叔胺的存在下进行反应，提供具有下列结构的化合物：

[3060] 。

[3061] 按照本发明的其它实施方案以及上面列举的合适的方法步骤成分，提供了制备具有下列结构的式(I)化合物的方法：

[3062]

[3063] 该方法包括下列步骤：

[3064] (1)使具有下列结构的化合物：

[3065]

[3066] 在金属催化剂的存在下进行皂化，提供具有下列结构的化合物：

[3067] 。

[3068] 按照本发明的其它实施方案以及上面列举的合适的方法步骤成分，提供了制备具有下列结构的式(I)化合物的方法：

[3069]

[3070] 该方法包括按照下列合成反应路线的步骤。正如本领域技术人员所了解的那样，如上所述，在下面合成反应路线中，在其它合成反应路线中列举的上述试剂是可以替代的。

[3071]

[3072] 给药和制剂

[3073] 在另一个实施方案中，提供了药物组合物，其包含药用稀释剂和治疗有效量的式I或式II的化合物或其可药用盐。

[3074] 可以提供药用盐形式的本发明的化合物。术语“药用盐”是指由药用无机和有机酸和碱制备的盐。相应地，应该理解，在“化合物或其可药用盐”的背景下的单词“或”是指：化合物或其可药用盐(可供选择)，或化合物和其可药用盐(组合)。

[3075] 本文使用的术语“药用”是指那些化合物、物质、组合物和剂型，在可靠的医学判断范围内，其适合与人和动物的组织接触，没有过分的毒性、刺激性或其它问题或并发症。技术人员可以理解，可以制备按照式I或式II的化合物的药用盐。这些药用盐可以在化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或游离酸或游离碱形式的纯化合物单独分别与合适的碱或酸反应来制备。

[3076] 本发明化合物的说明性的药用酸式盐可以由下列酸制备，包括但不限于：甲酸、乙酸、丙酸、苯甲酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、马来酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、硝酸(nitic)、抗坏血酸、葡萄醛酸、马来酸、富马酸、焦葡萄酸、天冬氨酸、谷胺酸、苯甲酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、异柠檬酸、三氟乙酸、巴莫酸、丙酸、氨茴酸、甲磺酸、草乙酸、油酸、硬脂酸、水杨酸、对羟基苯甲酸、烟酸、苯乙酸、扁桃酸、双羟萘酸(巴莫酸)、甲磺酸、磷酸、膦酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、甲苯磺酸、2-羟基乙磺酸、对氨基苯磺酸、硫酸、水杨酸、环己基胺基磺酸、褐藻酸、β-羟基丁酸、半乳糖二酸和半乳糖醛酸。优选的药用盐包括盐酸和三氟乙酸的盐。

[3077] 本发明化合物的说明性的药用无机碱盐包括金属离子。更优选的金属离子包括但不局限于：合适的碱金属盐、碱土金属盐及其它生理学可接受的金属离子。衍生自无机碱的盐包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰盐、二价锰、钾、钠、锌盐以及类似盐和它们的常规价态。示范性的碱盐包括铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌盐。其它示范性的碱盐包括铵、钙、镁、钾和钠盐。其它示范性的碱盐包括，例如，氢氧化物、碳酸盐、氢化物和醇化物，包括NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3、NaH和叔丁醇钾。

[3078] 衍生自药用有机无毒碱的盐包括下列的盐：伯、仲和叔胺，部分地包括三甲胺、二乙胺、N,N'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因；取代的胺，包括天然存在的取代的胺；环胺；季铵阳离子；以及碱离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、葡甲胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇，等等。

[3079] 本领域技术人员可以用常规方法、由相应的本发明的化合物来制备上述所有盐。例如，利用常规化学方法，本发明的药用盐可以由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。
通常，这种盐可以通过游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的合适碱或酸在水或有机溶剂中、或在两者的混合物中的反应来制备；通常，优选非水介质，例如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。盐可以从溶液中沉淀出来，并且可以过滤收集，或可以通过蒸发溶剂进行回收。盐的离子化程度可以在完全离子化至几乎未离子化之间变化。合适的盐的目录见于Remington's Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company Easton，Pa.，1985，第1418页，本文以引证的方式仅仅将其中合适盐的目录的公开内容结合到本文中。

[3080] 本发明的化合物可以以未溶剂化和溶剂化的形式存在。本文使用术语'溶剂化物'来描述含有本发明化合物和一或多个可药用溶剂分子(例如，乙醇)的分子配合物。当所述溶剂是水时，使用术语'水合物'。药用溶剂化物包括水合物及其它溶剂化物，其中结晶的溶剂可以被同位素替代，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。

[3081] 含有一个或多个不对称碳原子的式I或式II的化合物可以以两种或多种立体异构体的形态存在。当式I或式II的化合物含有烯基或亚烯基或环烷基时，可能是几何顺式/反式(或Z/E)异构体。当化合物含有例如酮或肟基团或芳香部分时，可以存在互变的同分异构现象('互变异构现象')。由此可见，单一的化合物可以显示出一个以上的同分异构类型。

[3082] 在请求保护的本发明化合物的范围内，包括式I或式II的化合物的全部立体异构体、几何异构体和互变异构形式，包括显示出一个以上类型的同分异构现象的化合物以及其一个或多个的混合物。还包括酸加成或碱盐，其中反离子是光学活性的，例如D-乳酸盐或L-赖氨酸，或是消旋的，例如DL-酒石酸酯或DL-精氨酸。

[3083] 可以利用本领域技术人员熟知的传统方法分离顺式/反式异构体，例如利用色谱和分步结晶。

[3084] 制备/分离单一的对映异构体的传统方法包括从合适的光学纯的前体物的手性合成，或使用例如手性高压液相色谱(HPLC)进行外消旋体(或盐或衍生物的消旋体)的拆分。

[3085] 或者，可以使外消旋体(或消旋的前体物)与合适的旋光性化合物(例如醇)反应，或在式I或式II的化合物含有酸性或碱性部分的情况下，与酸或碱例如酒石酸或1-苯基乙胺反应。可以利用色谱和/或分级结晶分离得到的非对映体的混合物，并利用技术人员熟知的方法将一个或两个非对映异构体转变为相应的纯对映异构体。

[3086] 本发明的手性化合物(和其手性前体物)可以使用色谱以对映体富集的形式获得，典型地使用HPLC，在树脂上进行，其带有非对称的固定相，和使用由烃组成的移动相，烃典型地为庚烷或己烷，含有0至50%的异丙醇，典型地从2至20%，和0至5%的烷基胺，典型地0.1%的二乙胺。浓缩洗脱液，得到富集的混合物。

[3087] 可以利用本领域技术人员已知的传统方法分离立体异构体的混合物。[参见，例如，"Stereochemistry of OrganicCompounds" by E L Eliel(Wiley, New York, 1994).]。

[3088] 本发明包括药用同位素标记的本文式I或式II的化合物，其中一个或多个原子被具有相同的原子序数、但与在自然界中得到的通常的原子质量或质量数不同的原子替代。

[3089] 适合于包括在本发明的化合物中的同位素的例子包括氢的同位素，例如2H和3H，碳的同位素，例如11C、13C和14C，氯的同位素，例如36Cl，氟的同位素，例如18F，碘的同位素，例如123I和125I，氮的同位素，例如13N和15N，氧的同位素，例如15O、17O和18O，磷的同位素，例如32P，和硫的同位素，例如35S。

[3090] 某些同位素标记的式I或式II的化合物，例如，那些结合了放射性同位素的化合物，可用于药物和/或底物组织的分布研究。放射性同位素氚，即3H和碳-14(即14C)，尤其可用于该目的，因为它们容易结合并有现成的检测方法。

[3091] 用重同位素例如氘(即2H)进行取代，可以产生更大的代谢稳定性，从而提供某些治疗优势，例如，增加体内半衰期或减低剂量要求，由此在一些情况下是优选的。

[3092] 通常可以利用本领域技术人员已知的传统方法，或用类似于所附实施例和制备例所描述的方法，使用合适的同位素示踪的试剂来代替先前使用的非示踪试剂，制备同位素标记的式I或式II的化合物。

[3093] 本发明的化合物可以以前体药物形式给予。由此，当给予到身体中或身体上时，本身具有微小或没有药理学活性的式I或式II化合物的某些衍生物，可以作为'前体药物'转变为式I或式II的化合物。

[3094] 本文所描述的化学实体，可以通过对能够提供相似应用性的试剂的任何可接受的给药模式给予，包括但不限于：口服、舌下、皮下、静脉内、鼻内、局部、透皮、腹膜内、肌肉内、肺内、阴道、直肠或眼内给药。在一些实施方案中，使用口服或肠胃外给药。

[3095] 药物组合物或制剂包括固体、半固体、液体和气雾剂剂型，例如，片剂、胶囊剂、粉剂、液剂、混悬剂、栓剂、气雾剂等等。还可以用持续或控制释放剂型给予化学实体，包括储存式注射剂、渗透泵、丸剂、透皮(包括电转运)贴片，等等，用于以预定速率长期和/或定时、脉冲给药。在某些实施方案中，以适合于单次给予确切剂量的单位剂型提供组合物。

[3096] 可以单独给予本文所描述的化学实体，或更通常与常规药物载体、赋形剂等等(例如，甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石粉、纤维素、交联羧甲纤维素钠、葡萄糖、明胶、蔗糖、碳酸镁，等等)组合给予。如果需要的话，药物组合物还可以含有微量的无毒辅料，例如，润湿剂、乳化剂、增溶剂、pH值缓冲剂等等(例如，乙酸钠、柠檬酸钠、环糊精衍生物、脱水山梨醇单月桂酸酯、乙酸三乙醇胺、油酸三乙醇胺，等等)。通常，根据预定的给药模式，药物组合物含有大约0.005%至95%的化学实体；在某些实施方案中，含有大约0.5%至50%重量的化学实体。制备这种剂型的实际方法为本领域技术人员所熟知，或对他们是显而易见的，例如，参见Remington's Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easton，Pennsylvania。

[3097] 在某些实施方案中，组合物采用丸剂或片剂的形式，由此，该组合物除了含有活性成份之外，还含有稀释剂，例如，乳糖、蔗糖、磷酸氢钙，等等；润滑剂，例如，硬脂酸镁，等等；和粘合剂，例如，淀粉、阿拉伯树胶、聚乙烯吡咯烷、明胶、纤维素、纤维素衍生物，等等。在另一个固体剂型中，粉末、丸粒(marume)、溶液或悬浮液(例如，在碳酸丙烯酯、植物油或甘油三酯中)被囊封于明胶胶囊中。

[3098] 例如，药学给予的液体组合物可以如下制备：在载体(例如，水、盐水、葡萄糖水溶液、甘油、乙二醇、乙醇等等)中，将至少一种化学实体和任选的药物助剂溶解、分散等等，形成溶液或悬浮液。注射剂可以制备为常规形式，液体溶液或悬浮液形式，乳状液形式，或固体形式，这种固体形式在注射之前适合于溶解或悬浮在液体中。包含在这种肠胃外组合物中的化学实体的百分比高度取决于其特定性质，以及化学实体的活性和患者的需要。然而，在溶液中，可使用0.01%至10%的活性成分的百分比，如果组合物是随后稀释至上述百分比的固体，则该百分比会更高。在某些实施方案中，组合物在溶液中包含大约0.2至2%的活性剂。

[3099] 也可以将本文所描述的化学实体的药物组合物以气雾剂或溶液形式用于雾化、或吹入剂的微细粉末形式、单独或与惰性载体(例如，乳糖)组合给予到呼吸道中。在这种情况下，药物组合物的颗粒具有小于50微米的直径，在某些实施方案中，直径小于10微米。

[3100] 通常，所提供的化学实体可以通过任何可接受的、提供相似应用性的药剂的给药模式以治疗有效量给药。化学实体(即活性组分)的实际数量取决于许多因素，例如，所治疗的疾病的严重程度、患者的年龄和相对健康情况、所使用的化学实体的效能、给药的途径和形式，以及其它因素。药物可以一天给药一次以上，例如，一天一次或两次。

[3101] 本文所描述的化学实体的治疗有效量可以在每天每千克接受者体重大约0.01至200 mg的范围；例如，大约0.01-100 mg/kg/天，例如，大约0.1至50 mg/kg/天。由此，对于给予70 kg的人，剂量范围可以为每天大约7-3500 mg。

[3102] 通常，通过下列任何一个途径给予药物组合物形式的化学实体：口服、全身(例如，透皮、鼻内或栓剂)或肠胃外(例如，肌内、静脉内或皮下)给药。在某些实施方案中，用可以根据病痛程度调节的便利的每日剂量方案来口服给药。组合物可以采用片剂、丸剂、胶囊剂、半固体、粉剂、持续释放制剂、溶液剂、混悬剂、酏剂、气雾剂或任何其它合适的组合物形式。给予所提供的化学实体的另一个方式是吸入方式。

[3103] 制剂的选择取决于各种因素，例如，给药模式和药物的生物利用率。对于通过吸入方式递送，可以将化学实体配制为液体溶液、悬浮液、气雾发射剂或干粉，并且装填到合适的给药分配器中。存在几种类型的药物吸入装置：雾化器吸入器、定量吸入器(MDI)和干粉吸入器(DPI)。雾化器装置产生高速气流，使治疗剂(将其配制为液体形式)以薄雾形式喷射，从而携带到患者的呼吸道中。MDI通常是封装有压缩气体的制剂。一旦启动，该装置通过压缩气体排出测定数量的治疗剂，由此得到给予定量药剂的可靠方法。DPI分配易流动粉末形式的治疗剂，这种粉末可以在通过该装置呼吸期间分散在患者的吸入气流中。为了获得易流动的粉末，将治疗剂与诸如乳糖的赋形剂一起配制。以胶囊剂形式保存测定数量的治疗剂，并且利用每次启动来分配。

[3104] 最近，基于增加表面积(即，减小粒径)可以提高生物利用率的原理，已经开发出生物利用率差的药物的药物组合物。例如，美国专利4,107,288描述了颗粒的粒度在10至1,000 nm范围内的药物制剂，其中活性物质承载于交联的大分子基质上。美国专利5,145,684描述了药物制剂的制备，其中，在表面调节剂的存在下，将药物粉碎为纳米颗粒(平均粒度
400 nm)，而后分散在液体介质中，得到生物利用率显著极高的药物制剂。

[3105] 该组合物通常由至少一种本文所描述的化学实体与至少一种药用赋形剂组成。可接受的赋形剂是无毒的、有助于给药并且不会不利地影响至少一种本文所描述的化学实体的治疗益处的赋形剂。这种赋形剂可以是本领域技术人员通常可用的任何固体、液体、半固体，或在气雾剂组合物的情况下的气态赋形剂。

[3106] 固体药物赋形剂包括：淀粉、纤维素、滑石粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、稻米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、氯化钠、脱脂奶粉等等。液体和半固体赋形剂可以选自：甘油、丙二醇、水、乙醇和各种油剂，包括石油、动物、蔬菜或合成来源的那些油，例如，花生油、大豆油、矿物油、芝麻油，等等。注射溶液剂的液体载体包括：水、盐水、葡萄糖水溶液和二醇类。

[3107] 压缩气体可以用于分散气雾剂形式的本文所描述的化学实体。适合于这些目的的惰性气体是氮气、二氧化碳，等等。其它合适的药物赋形剂和它们的制剂描述在下列文献中：Remington's Pharmaceutical Sciences, edited by E. W. Martin(Mack Publishing Company, 18th ed., 1990)。

[3108] 本领域技术人员可以在所使用的全部范围之内，改变组合物中的化学实体的数量。通常，基于重量百分数(wt%)，基于全部组合物，组合物含有大约0.01-99.99 wt%的至少一种本文所描述的化学实体，其余部分是一或多种合适的药物赋形剂。在某些实施方案中，至少一种本文所描述的化学实体存在量为大约1-80 wt%。

[3109] 实施例84

[3110] MT4细胞抗病毒试验

[3111] 试验方法：

[3112] 利用基于碘化丙啶的方法，在人T淋巴细胞病毒转化的细胞系MT4中平行测定抗病毒HIV活性和化合物诱导的细胞毒性。使用Cetus Pro/Pette，在96孔板(Costar 3598)中，将试验化合物的等分试样连续稀释在培养基(RPMI 1640，10%胎牛血清(FCS)和庆大霉素)中。收集按指数规律生长的MT4细胞，并在Jouan离心机(CR 4 12型)中，在1000 rpm下离心10分钟。将细胞团再悬浮在新鲜的培养基(RPMI 1640，20% FCS、20% IL-2和庆大霉素)中，达到5 x 105个细胞/ml的密度。通过加入稀释的HIV-1(病毒株IIIB)，使细胞等分试样感染，得到100 x TCID50的病毒多重性感染。用培养基稀释类似的细胞等分试样，提供模拟感染的对照物。在具有湿润的5% CO2氛围的组织培养恒温箱中，在37℃，进行细胞感染1小时。
培养1小时之后，用新鲜的培养基将病毒/细胞悬液稀释6倍，并将125μl细胞悬液加入到含有预先稀释的化合物的板的每个孔中。然后，将板放入含有湿润5% CO2的组织培养恒温箱中，保持5天。培养期结束时，通过(A)碘化丙啶染色或(B)MTS四唑嗡染色法，评估细胞数量，并由此评估HIV诱导的细胞病。

[3113] 对于碘化丙啶读出数据，将27μl的5% Nonidet-40加入到培养板的每个孔中。在用Costar多道吸液管充分混合之后，将60μl的该混合物转入到底部为过滤器的96孔板中。在自动化分析仪器(Screen Machine，Idexx Laboratories)中分析板。在每次分析中，使用的对照物和标准品是在0.01至1μΜ浓度范围内的3'-叠氮基-3'-脱氧胸苷。3  '-叠氮基-3  '-脱氧胸苷的IC50值的预计范围是0.04至0.12μΜ。为了评估每个孔中的DNA含量，该分析使用碘化丙啶染料。

[3114] 对于MTS读出数据，将20μl CellTiter 96 AQ One Solution试剂(Promega #G3582)加入到每个孔中。加入MTS试剂之后75分钟，使用Tecan Sunrise 96孔读板机，在492 nM下读取吸光度。

[3115] 分析：

[3116] 以EC50值报道试验化合物的抗病毒效果，即，使HIV诱导的细胞病变效应降低50%时的抑制浓度。相比于未感染的MT4细胞对照物，通过HIV感染的MT4细胞的细胞生长恢复50%所要求的试验化合物的数量来测定该效果。通过RoboSage自动曲线拟合程序(Automated Curve Fitting Program)5.00版(1995年7月10日)计算IC50值。

[3117] 对于每个分析板，分别对含有未感染细胞的孔或含有受感染细胞但不含化合物的孔的结果(相对荧光单位，rfU，或OD值)求平均值。对于化合物诱导的细胞毒性的测定，将含有各种浓度化合物以及未感染细胞的孔的结果与未用化合物处理的未感染细胞的平均值进行比较。通过下式测定残留细胞的百分比：残留细胞的百分比=(化合物处理的未感染细胞的rfU或OD值/未处理的未感染细胞)x 100。

[3118] 79%或小于79%的残留细胞的百分比水平表示，化合物在该浓度下具有直接化合物诱导的细胞毒性的显著性水平。当该状况出现时，在此浓度下化合物处理的感染孔的结果不包括在EC50值的计算中。

[3119] 对于化合物抗病毒活性的测定，将含有各种浓度化合物以及未感染细胞的孔的结果与未用化合物处理的未感染细胞和受感染细胞的平均值进行比较。通过下式测定病毒抑制的百分比：病毒的抑制百分比=(1-((未处理的未感染细胞的平均值-处理的受感染细胞)/(未处理的未感染细胞的平均值-未处理的受感染细胞的平均值)))x 100。

[3120] 结果：

[3121] 本发明的化合物在EC50=1-1000 nM的范围内具有抗HIV活性。

[3122] 表3

[3123] 表3显示了表2的代表性化合物在实施例84的HIV MT4抗病毒细胞分析之后的EC50值。

[3124]

[3125]

[3126]

[3127]

[3128] 实施例86

[3129] 该实施例说明了贝韦立马(Bevirimat)、化合物51、化合物A和化合物B针对野生型HIV、定向诱变的HIV突变体和临床HIV分离株的EC50效能。在表5中可以看到，当针对野生型HIV、某些定向诱变的突变体和一些临床HIV分离株进行测定时，化合物51显示了比其它化合物更高的效能。意外的是，如表6中所见，当考虑蛋白结合时，相对于其它化合物，化合物51针对HIV仍然具有出色的效能。

[3130] 相对于贝韦立马(Bevirimat)以及化合物A和B而言，表5和6中关于化合物51的结果显示出意想不到的结果。上述表中的结果显示了在开发抗HIV化合物过程中的不可预测性，其中化学结构的微小变化可以对临床结果具有很大影响。在化合物A和B在其针对多态性和蛋白结合的EC50值中均显示出交替效果的情况下，化合物51没有显示这种变化性，因此，在就潜在临床应用性而言时，显示出超出预期的优良效果。化合物51与化合物A和B之间的直接比较证明，微小化学取代如何能够对推定的抗HIV化合物的体外效果具有显著影响。

[3131] 化合物51的类似优点可见于表6，其中比较了上述化合物的蛋白结合与血清变化。该表显示了化合物51相对于所试验的其它化合物的EC50值显著减小和血清作用降低。

[3132] 表5

[3133] 野生型、多态性以及PBLs-EC50(nM)

[3134]

[3135] *共同进化枝B Sp1基因型。

[3136] 表6

[3137] 蛋白结合对效能的影响

[3138]

[3139] a 在PBL中通过SRI滴定所测定的确定性蛋白变化值为1X。

[3140] 实施例87

[3141] 据推测，许多抗HIV化合物在治疗在先前含有蛋白酶抑制剂方案中失败并且其病毒在蛋白酶基因内已经产生耐药性突变体的患者中可能不太有效。

[3142] 对其抗HIV治疗的长期效果的一个主要障碍是对当前抗逆转录病毒药物出现抗性。用于比较抗HIV化合物有效性的一种方法是表征这种化合物在抗药位点的多态性。

[3143] 图1显示了化合物51与贝韦立马(Bevirimat)(“BVM”)针对一大组HIV分离株作用的比较。由图1可见，化合物51对于此组HIV分离株显示出优于贝韦立马(Bevirimat)的多态性覆盖范围。同样，与化合物C相比较，化合物51显示出优良的多态性覆盖范围，如图2所示。

[3144] 此实施例进行如下。通过白细胞除去法，从健康供体收集粗品人类原代血液单核细胞(PBMC)，并测定其接触HIV以及许多其它感染性疾病时呈阴性。通过Ficoll-Hypaque密度梯度分离，而后从该梯度抽吸带状白细胞来分离PBMC。将10位个体供体的纯化PBMC合并，冷藏保存于液氮中作为PBMC库。使用各种PBMC库。

[3145] 从不同渠道获得各种HIV-1分离株。在CD4 + PBMC的库中产生病毒的储备溶液，并冷冻。为了确定适于抗病毒分析的病毒输入，针对PHA刺激的PBMC库测定每个病毒储备溶液的病毒复制。通过Sanger双脱氧测序方法，测定每种分离株的HIV gag序列。

[3146] 将低温保存的PBMC库解冻，并用含有2μg/mL PHA的培养基(RPMI 1640，20% FBS、10% T细胞生长因子、抗生素)刺激3天。然后洗涤胚细胞，计数，并以2 x 106个细胞/mL培养于含有10U/mL重组IL-2的培养基中，再保持24小时。针对台盼蓝(trypan blue)排斥活力对
6
刺激的PBMC进行计数，并将其以1 x 10个细胞/孔的最终密度播种在96孔圆底板中。将一定体积的药物剂量滴定液加入到细胞中，而后加入预定数量的病毒。将板在37℃、5% CO2条件下培养7天，使病毒复制，并用化合物抑制，评价抗病毒效能。

[3147] 为了测定抗病毒效能，测定细胞培养上清液中的HIV逆转录酶活性，作为在存在或不存在化合物条件下的病毒复制的量度标准。在培养期结束时，将50μl PBMC培养上清液转入到新的96孔板中；加入10μl RT提取缓冲剂，而后加入40μl RT分析缓冲剂。将RT板彻底混合，并在37℃、5% CO2条件下放入湿润培养箱中2小时。将DE-81 96孔板放置在真空歧管上，并将100μL RT反应物转移到离子交换色谱板上。在将RT反应物的液相施加到DE-81板上之后，接着用准备好的5% Na2HPO4洗涤该板一次，而后用dH2O洗涤。然后，将板在室温下干燥过夜。密封该板，加入50μl闪烁液，而后在Topcount(Packard)光度计上以10s/孔进行读数。

[3148] 以下为图1所示的所试验的特定HIV-1分离株：

[3149] 1-HIV-1 A_UG275

[3150] 2-HIV-1 AE_42368

[3151] 3-HIV-1 C_97/ZA/009

[3152] 4-HIV-1 C_ETH2220

[3153] 5-HIV-1 C_ZAM18

[3154] 6-HIV-1 C_I2516

[3155] 7-HIV-1 B_CC1/85

[3156] 8-HIV-1 B_ASJM108

[3157] 9-HIV-1 B_SF162

[3158] 10-HIV-1 B_92US657

[3159] 11-HIV-1 B_BR92030

[3160] 12-HIV-1 B_ASM42

[3161] 13-HIV-1 B_BR92023

[3162] 14-HIV-1 B_ASM44

[3163] 15-HIV-1 B_92US660

[3164] 16-HIV-1 B_THA92014

[3165] 17-HIV-1 B_IIIB

[3166] 18-HIV-1 B_301596

[3167] 19-HIV-1 B_ASM34

[3168] 20-HIV-1 B_BK132

[3169] 21-HIV-1 B_ASM57

[3170] 22-HIV-1 B_ASM54

[3171] 23-HIV-1 B_92HT599

[3172] 24-HIV-1 B_CM237

[3173] 25-HIV-1 B_92HT593

[3174] 26-HIV-1 B_BZ167

[3175] 27-HIV-1 B_92US723。

[3176] 以下为图2所示的所试验的特定HIV分离株：

[3177] 1-HIV-1 A_UG275

[3178] 2-HIV-1 AE_42368

[3179] 3-HIV-1 B_301596

[3180] 4-HIV-1 B_92HT593

[3181] 5-HIV-1 B_92HT599

[3182] 6-HIV-1 B_92US657

[3183] 7-HIV-1 B_92US660

[3184] 8-HIV-1 B_92US723

[3185] 9-HIV-1 B_ASJM108

[3186] 10-HIV-1 B_ASM34

[3187] 11-HIV-1 B_ASM42

[3188] 12-HIV-1 B_ASM44

[3189] 13-HIV-1 B_ASM54

[3190] 14-HIV-1 B_BK132

[3191] 15-HIV-1 B_BZ167

[3192] 16-HIV-1 B_CC1/85

[3193] 17-HIV-1 B_CM237

[3194] 18-HIV-1 B_IIIB

[3195] 19-HIV-1 B_SF162

[3196] 20-HIV-1 C_97/ZA/009

[3197] 21-HIV-1 C_ETH2220

[3198] 22-HIV-1 C_ZAM18。

[3199] 实施例88

[3200] 该实施例在表7中显示了化合物51、化合物56和化合物C之间的直接比较。相对于化合物C，化合物51的固有HIV野生型效能更好，大约10倍(0.8 nM对6 nM)。在HIV多态性毒株V370中，化合物51相对于化合物C的效能甚至更加显著(0.7 nM对19 nM)。就该实施例中以人类血清(HS)列出的人类蛋白变化而言，化合物51相对于化合物C，另一个因数也是更好，10倍(5.5倍变化对48.9倍变化)。

[3201] 总的来说，在表7中可以看到，相对于化合物C，化合物51对于C波谷目标(其为PAEC50；或PAEC90，其为对于每个仅仅高出3-4倍的相同因子)改善238倍。事实上，在基于多细胞HIV全部生命周期报道因子的分析中，表7中对于40%人类血清报道了5.5倍变化。

[3202] 表7也描述了针对V370A多形性病毒的蛋白调节的EC50值(其表示进化枝B中至高达40%的患者，并且在进化枝B之外可能更多)，可见化合物51的效能超出预期地高，为3.9 nM，而化合物C的效能较低，为929 nM。

[3203] 表7

[3204]

[3205] **在HIV多细胞全部生命周期分析中，使用40%人类血清来测定人类血清变化倍数值。

[3206] ***通过V370A MT4EC50和人类血清变化倍数的乘积来确定V370A PAEC50。

[3207] 实施例89

[3208] 为了研究人类血清对某些化合物的HIV抗病毒活性的影响，如下进行该实施例的PBL分析。具体而言，在改进的PMBC分析中，评价人类血清对化合物51和贝韦立马(Bevirimat)(“BVM”)的抗病毒活性的影响。

[3209] 在标准分析中，将PHA IL-2刺激的PBMC(5 x 104个细胞/孔)与病毒和化合物51或BVM(两种化合物均在0.06 nM至25mM的范围内试验)一起培养7天。

[3210] 在改进的PBMC分析中，将PHA IL-2刺激的PBMC预先与HIV-1毒株JR-CSF一起培养，而后加入化合物51或BVM和人类血清。在该分析中，将从收集的供体获得的8 x 106个细胞与病毒一起培养1小时，而后离心1小时。然后，小心地重新悬浮细胞，并再培养2小时。在此第二培养期间，将从收集的供体获得的2.5 x 104个未感染的PBMC加入到96孔板的内部60个孔中，而后将化合物51或BVM(两个化合物均在0.06 nM至25 mM范围内试验)和人类血清(10%、20%、30%和40%)加入到合适的孔中。第二个培养期结束时，在培养基中稀释受感染的5 4
细胞(5 x 10个细胞/mL)(不清除病毒)，将50 mL(2.5 x 10个细胞)加入到板的每个孔中，并培养7天。

[3211] 在标准和改进两者试验中培养之后，通过ELISA和分光光度分析(450 nM)，检验上清液的逆转录酶(RT)活性和p24抗原含量。

[3212] 在人类血清的存在下，在所有的试验血清浓度下，化合物51均保持抗病毒活性，并且相比于标准检验(0%血清)中的IC50值(0.69 nM)，其IC50值没有明显的变化(范围：0.52至3.07 nM)。这些结果表明，血清蛋白对化合物51的抑制活性影响极小，或根本没有影响。由在各种人类血清浓度存在下所观测到的经过校正的IC50值外推，得到100%人类血清的估计的IC50值为0.33 nM(假定线性关系)。BVM在所有浓度的人类血清的存在下也保持抗病毒活性，然而，相比于标准试验(9.76 nM)，IC50值(范围：1.38 mM至13 mM)随着人类血清浓度增加而大幅提高。由在各种人类血清浓度存在下所观测到的经过校正的IC50值外推，在100%血清存在下的IC50值存在2,310倍变化(相比于对照实验，说明BVM被血清蛋白高度结合)。

[3213] 在LHIV试验中，也评价了人类血清对化合物51和BVM的抗病毒活性的影响。使用与标准LHIV试验相同的格式，加入40%人类血清，导致化合物51的IC50值出现5.6倍变化(10.6 nM)，BVM的IC50值(3.88 mM)出现174.9倍变化。

[3214] 然而，当在含有0和40%人类血清之间的滴定液的PBL试验中测定时，外推值是1倍或更小。因此，就效能而言，当考虑更典型的基线时，在人类血清的存在下，化合物51的改善超过化合物C，可能>1300倍。参见图3、4和5。