本发明涉及一种由苹果酸制备维生素B6的方法。该方法是以苹果酸为起始原料，在碱性催化剂催化下，和甲醛经羟甲基化反应生成2‑羟基‑2,3‑二羟甲基丁二酸，再经酸催化、内酯化成环得到1H,4H‑二氢呋喃[3,4‑c]并二氢呋喃‑1,4‑二酮)，所得化合物Ⅲ于碱催化下和硝基乙烷缩合得到化合物Ⅳ，Ⅳ经硼氢化钠或硼氢化钾还原得到化合物Ⅴ，再经催化加氢得到化合物Ⅵ，化合物Ⅵ于乙醇‑盐酸体系中，水解成环制得维生素B6。本发明避免使用价格较贵且制备工艺污染大的4‑甲基‑5‑烷氧基噁唑中间体，所用原料价廉易得，工艺流程短，成本低。本发明操作简便、废水排放少，环保性高，适合于VB6的绿色工业化生产。
1.一种由苹果酸制备维生素B6的简便方法，包括步骤如下：
（1）在溶剂I中，苹果酸与甲醛或多聚甲醛在有机碱I催化作用下，于30-70℃温度下经羟甲基化反应生成2-羟基-2,3-二羟甲基丁二酸（Ⅱ）；加入酸，加热回流，内酯化脱水成环，反应完毕，回收溶剂、冷却、得到油状物1H,4H-二氢呋喃[3,4-c]并二氢呋喃-1,4-二酮（Ⅲ），以下简称为化合物Ⅲ；
所述的溶剂I为甲苯-水，甲苯和水的质量比为（5-20）:1，
（2）在溶剂II中，将步骤（1）制备的化合物Ⅲ和硝基乙烷于有机碱II催化作用下， 在
20-60℃温度下经缩合反应得到3-羟甲基-4-（1-羟基-2-硝基-1-）丙烯基-2,5-二氢呋喃-
2-酮（Ⅳ）；所述溶剂II为四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃；所用硝基乙烷和化合物Ⅲ的摩尔比为（1.0-1.5）：1；所用有机碱II催化剂是三乙胺或哌啶；
该化合物Ⅳ在10-30℃温度下与硼氢化钠或硼氢化钾还原反应，得到2-羟基-3-羟甲基-4-（1-羟基-2-硝基-1-）丙烯基-2,5-二氢呋喃（Ⅴ）；所述硼氢化钠或硼氢化钾与化合物Ⅲ的物质的量比为（0.3-0.6）：1；所得含有化合物Ⅴ的溶液在催化剂作用下，经催化加氢还原硝基为氨基，所用催化剂为10%钯炭或50%兰尼镍，用量为化合物Ⅲ的1-10%质量比，氢气压力为1-5个大气压，温度为20-40℃，反应2-5小时；反应完毕，过滤除去催化剂，得到2-羟基-3-羟甲基-4-（1-羟基-2-氨基-1-）丙烯基-2,5-二氢呋喃Ⅵ的滤液；减压回收溶剂，然后加入乙醇、盐酸和活性炭，加热，水解成环反应完毕，冷却，过滤，得维生素B6。
2.如权利要求1所述的维生素B6的制备方法，其特征在于步骤（1）中所述溶剂总量为苹果酸的4-15倍质量。
3.如权利要求1所述的维生素B6的制备方法，其特征在于步骤（1）中所述甲醛是浓度25-
4.如权利要求1所述的维生素B6的制备方法，其特征在于步骤（1）的羟甲基化反应温度为40-60℃；羟甲基化反应时间4-8小时。
5.如权利要求1所述的维生素B6的制备方法，其特征在于步骤（1）所述的内酯化反应所用酸为对甲基苯磺酸或浓硫酸，所述浓硫酸的质量百分数为97 98.5%。
6.如权利要求1所述的维生素B6的制备方法，其特征在于步骤（1）中所述有机碱I催化剂、内酯化反应用酸的组合如下：i. 对甲基苯磺酸：哌啶或三正丁胺的摩尔比=（1.5-2.5）：1，或者，ii. 质量分数98%的浓硫酸：哌啶或三正丁胺的摩尔比=（0.75-1.5）：1。
7.如权利要求1所述的维生素B6的制备方法，其特征在于步骤（2）中缩合反应的溶剂II的用量为苹果酸的5-15重量倍。
8.如权利要求1所述的维生素B6的制备方法，其特征在于步骤（2）中缩合反应所用有机碱II用量为化合物Ⅲ的2-10%质量比。
9.如权利要求1所述的维生素B6的制备方法，其特征在于步骤（2）中，所述还原反应温度为20-25℃。
10.如权利要求1所述的维生素B6的制备方法，其特征在于：
步骤（1）：向500毫升带有搅拌、温度计、分水器的四口烧瓶中加入100克甲苯，10克水，
13.4克D,L-苹果酸，0.85克哌啶，升温至50℃，滴加30克30%甲醛水溶液，滴毕，50℃反应5小时；加入3.0克对甲基苯磺酸，回流共沸带水，直至分水彻底，冷却至20℃，过滤除去哌啶-对甲基苯磺酸盐，甲苯洗涤滤饼两次，使用20克甲苯，回收甲苯得到油状物化合物Ⅲ 计14.1克，GC纯度98.6%，折纯收率99.3%， 直接用于下一步；
步骤（2）：向装有14.1克步骤（1）所得化合物Ⅲ的500毫升四口烧瓶中加入80克四氢呋喃，8.3克硝基乙烷，0.5克哌啶，40-45℃搅拌反应4小时；冷却至20℃，加入1.5克硼氢化钠，
20-25℃搅拌反应3小时，然后将反应液体转到500毫升不锈钢压力釜中，加入0.5克10%钯炭催化剂，于2-3公斤氢气压力下，20-25℃搅拌催化加氢反应4小时；过滤，回收催化剂，滤液减压，压力20毫米汞柱，低于40℃，回收四氢呋喃，向残余物中加入35克乙醇，15克35%的浓盐酸，0.6克活性炭，75-78℃回流水解成环反应3小时，趁热过滤，滤液冷却至0-5℃，结晶，抽滤，滤饼干燥后得到产品Ⅰ16.8克，HPLC纯度99.6%，收率81.8%，以苹果酸计。
一种由苹果酸制备维生素B6的方法
技术领域
[0001] 本发明涉及一种由苹果酸制备维生素B6的方法，属于医药生物化工技术领域。
背景技术
[0002] 维生素B6，化学名：5-羟基-6-甲基-3,4-吡啶二甲醇盐酸盐或3-羟基-2-甲基-4,5-二羟甲基吡啶盐酸盐，简称VB6，是人体所必需的维生素之一，其在动物生长过程中起关键作用，因此被广泛用于医药、食品、饲料添加剂及化妆品工业等领域。维生素B6在自然界中以吡哆醇、吡哆醛和吡哆胺三种形式存在，在一定条件下，三者在体内可相互转化，工业上合成的一般为吡哆醇盐酸盐，即2-甲基-3-羟基-4,5-二羟甲基吡啶盐酸盐。
[0003] 目前，工业上通常采用化学合成法生产维生素B6，例如美国专利US3227721使用2-甲基-3-羟基-吡啶 -4,5-二甲酸二乙酯为起始原料，经四氢铝锂还原制备维生素B6，但四氢铝锂用量大，价格昂贵，成本高，操作安全隐患大。我国在维生素B6生产中采用了先进的草酰噁唑工艺，总收率提高到54％左右。但是，该工艺以4-甲基-5-烷氧基噁唑为关键中间体，而4-甲基-5-烷氧基噁唑的制备较为繁琐，需要使用三氯氧磷等脱水剂关环，废水量大，不利于环境保护(参见CN102329048A)。中国专利文件CN101402600A提供一种维生素B6的制备方法，包括有Diels-Alder反应、芳构反应、水解反应和精制步骤，4-甲基-5-烷氧基-噁唑与2-正丙基-4，7-二氢-1，3-二噁庚英在Diels-Alder反应过程中加入碱性试剂，在芳构反应过程中加入金属离子络合剂去除了体系中的金属离子。因此，现有的VB6制备工艺化学合成法，大都使用4-甲基-5-烷氧基 -噁唑与2-正丙基-4，7-二氢-1，3-二噁庚英为起始原料，经过加成及芳构化反应等制备VB6，存在着生产周期长，产生的三废多，环境污染，而且产品着色较重，脱色困难等问题。
发明内容
[0004] 针对现有技术的不足，本发明提供一种由苹果酸制备维生素B6的简便方法，产生废水少，绿色环保。
[0005] 术语说明：
[0006] 化合物I：维生素B6；
[0007] 化合物II：2-羟基-2,3-二羟甲基丁二酸(II)；
[0008] 化合物Ⅲ：1H,4H-二氢呋喃[3,4-c]并二氢呋喃-1,4-二酮(Ⅲ)；
[0009] 化合物Ⅳ：3-羟甲基-4-(1-羟基-2-硝基-1-)丙烯基-2,5-二氢呋喃-2-酮(Ⅳ)；
[0010] 化合物Ⅴ：2-羟基-3-羟甲基-4-(1-羟基-2-硝基-1-)丙烯基-2,5-二氢呋喃(Ⅴ)；
[0011] 以上化合物编号与说明书中的反应式中的结构式编号是对应一致的。
[0012] 本发明的技术方案如下:
[0013] 一种由苹果酸制备维生素B6的简便方法，包括步骤如下：
[0014] (1)在溶剂I中，苹果酸与甲醛或多聚甲醛在有机碱I催化作用下，于30-70℃温度下经羟甲基化反应生成2-羟基-2,3-二羟甲基丁二酸(Ⅱ)；加入酸，加热回流，内酯化脱水成环，反应完毕，回收溶剂、冷却、得到油状物1H,4H-二氢呋喃[3,4-c]并二氢呋喃-1,4-二酮(Ⅲ)，以下简称为化合物Ⅲ；
[0015] (2)在溶剂II中，将步骤(1)制备的化合物Ⅲ和硝基乙烷于有机碱II催化作用下，在20-60℃温度下经缩合反应得到3-羟甲基-4-(1-羟基-2-硝基-1-)丙烯基-2,5-二氢呋喃-2-酮(Ⅳ)；该化合物Ⅳ在10-30℃温度下与硼氢化钠或硼氢化钾还原反应，得到2-羟基-3-羟甲基-4-(1-羟基-2-硝基-1-)丙烯基-2,5-二氢呋喃(Ⅴ)；所得含有化合物Ⅴ的溶液在催化剂作用下，经催化加氢还原硝基为氨基，反应完毕，过滤除去催化剂，得到2-羟基-3-羟甲基-4-(1-羟基-2-氨基-1-)丙烯基-2,5-二氢呋喃Ⅵ的滤液；减压回收溶剂，然后加入乙醇、盐酸和活性炭，加热，水解成环反应完毕，冷却，过滤，得维生素B6。
[0016] 根据本发明优选的，步骤(1)中所述的溶剂I为甲苯-水，甲苯和水的质量比为(5-20):1，溶剂总量为苹果酸的4-15倍(质量)。
[0017] 根据本发明优选的，步骤(1)的甲醛是浓度25-35wt％的甲醛水溶液、多聚甲醛之一或组合；所述多聚甲醛优选低聚合度多聚甲醛，聚合度在8～30，折合甲醛单体计，多聚甲醛与苹果酸的摩尔比为 (2.0-5.0)：1。
[0018] 根据本发明优选的，步骤(1)中所用的有机碱I催化剂是三乙胺、三正丁胺、吡啶、哌啶之一或组合，进一步优选哌啶或三正丁胺。
[0019] 根据本发明优选的，步骤(1)的羟甲基化反应温度为40-60℃。羟甲基化反应时间4-8小时。
[0020] 根据本发明优选的，步骤(1)的内酯化成环反应温度为体系回流脱水温度，直至分水彻底，约8-12 小时；优选的，步骤(1)所述的内酯化反应所用酸为对甲基苯磺酸或浓硫酸，所述浓硫酸的质量百分数为97～98.5％。最优选质量分数98％的浓硫酸。
[0021] 步骤(1)中所述有机碱I催化剂、内酯化反应用酸的优选组合如下：
[0022] 对甲基苯磺酸：哌啶或三正丁胺的摩尔比＝(1.5-2.5)：1，或者，[0023] 质量分数98％的浓硫酸：哌啶或三正丁胺的摩尔比＝(0.75-1.5)：1。
[0024] 原料苹果酸(2-羟基丁二酸)的手性不限，可选D-苹果酸、L-苹果酸或D,L-苹果酸，市场可购。
[0025] 根据本发明优选的，步骤(2)中缩合反应的溶剂II为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺，优选四氢呋喃；溶剂II的用量为苹果酸的5-15重量倍。
[0026] 步骤(2)中缩合反应所用硝基乙烷和化合物Ⅲ的摩尔比为(1.0-1.5)：1；缩合反应所用有机碱II 催化剂是三乙胺、三正丁胺、吡啶或哌啶之一或组合，进一步优选哌啶，其用量为化合物Ⅲ的2-10％(质量比)；缩合反应3-8小时。
[0027] 进一步优选步骤(2)中缩合反应温度为40-45℃或者35-40℃，反应3-4小时。
[0028] 根据本发明优选的，步骤(2)中，所述硼氢化钠或硼氢化钾与化合物Ⅲ的物质的量比为(0.3-0.6)： 1，还原反应温度为20-25℃，反应2-5小时。
[0029] 根据本发明优选的，步骤(2)中，催化加氢还原所用催化剂为10％钯炭或50％兰尼镍，其用量为化合物Ⅲ的1-10％(质量比)，氢气压力为1-5个大气压，温度为20-40℃，反应2-5小时。所述10％钯炭是指钯含量为10％质量百分比；所述50％兰尼镍是指镍含量为50％质量百分比。
[0030] 根据本发明优选的，步骤(2)中，催化加氢反应完毕，过滤，回收催化剂，滤液减压回收溶剂，向残余物中加入乙醇、盐酸和活性炭，加热水解成环，反应完毕，趁热过滤，滤液冷却至0-5℃，过滤，制备维生素B6。盐酸与化合物Ⅲ的物质的量比为(1.2-3.0)：1，乙醇和化合物Ⅲ的质量比为(1.0-3.0):1,活性炭用量为化合物Ⅲ的2-10％(质量比)，水解成环反应温度为60-78℃(体系回流温度)，反应1-5小时。
[0031] 本发明的方法反应路线如下：
[0032]
[0033] 本发明的技术特点及优良效果：
[0034] 本发明提供一种由苹果酸制备维生素B6的简便方法，该方法是以苹果酸为起始原料，和甲醛发生羟甲基化反应生成2-羟基-2,3-二羟甲基丁二酸(Ⅱ)，化合物Ⅱ在酸催化下脱水，内酯化成环得到1H,4H- 二氢呋喃[3,4-c]并二氢呋喃-1,4-二酮(Ⅲ)；Ⅲ于碱催化下和硝基乙烷缩合得到化合物Ⅳ，化合物Ⅳ经硼氢化钠或硼氢化钾还原酯基得到化合物Ⅴ，化合物Ⅴ催化加氢还原硝基得到Ⅵ，化合物Ⅵ于盐酸-乙醇- 活性炭体系中水解成环制备VB6。
[0035] 本发明由价廉易得的苹果酸经“一锅法”制备化合物Ⅲ，操作简便，绿色环保，制得的化合物Ⅲ不需要重结晶或减压蒸馏进一步纯化，可以直接用于后续步骤。
[0036] 所得化合物Ⅲ于碱催化下和硝基乙烷缩合，硼氢化钠或硼氢化钾还原，催化加氢，过滤，滤液回收溶剂后，加入盐酸、乙醇、活性炭，水解成环制备VB6，整个步骤(2)工艺过程很少分离，易于操作和工业化。
[0037] 本发明使用苹果酸为初始原料的工艺，使得维生素B6的生产周期比现有技术至少缩短1天，因为不需要三氯氧磷脱水关环和酸性水溶液中的脱羧反应，每生产1吨产品产生的废水量由现在的11吨减少为2 吨；另外，本发明不使用毒性较大的苯和沸点较低的酯做溶剂，步骤(1)甲苯-水共沸的产生的带有甲苯的水层直接用于下批反应时代替所投原料水，故步骤(1)无废水排放。步骤(2)的废水主要含有乙醇有机物，易于代谢分解，产生的废水易于处理。
[0038] 本发明不使用价格较高并且制备工艺污染大的4-甲基-5-烷氧基噁唑中间体，不需进行温度高的 Diels-Alder加成反应，因避免了温度较高的Diels-Alder反应，所得产品色泽浅，易于脱色。因此本发明的工艺方法绿色环保、成本低，更适合于规模型工业化生产。
具体实施方式
[0039] 以下所述的实施例详细说明了本发明，但是本发明不仅限于以下实施例。实施例中所有原料及试剂均为市购。中间产物Ⅲ的纯度通过气相色谱检测，标示为(GC)；终产品纯度通过高效液相色谱检测，标示为(HPLC)。气相色谱仪是岛津GC-2010PLUS。实施例中使用溶剂的浓度％均为质量百分比。
[0040] 实施例1：维生素B6(Ⅰ)的制备
[0041] 步骤(1)：1H,4H-二氢呋喃[3,4-c]并二氢呋喃-1,4-二酮Ⅲ的制备
[0042] 向500毫升带有搅拌、温度计、分水器的四口烧瓶中加入100克甲苯，10克水，13.4克(0.1摩尔) D,L-苹果酸，0.85克哌啶，升温至50℃，滴加30克30％甲醛水溶液，滴毕，50℃反应5小时。加入3.0 克对甲基苯磺酸，回流共沸带水，直至分水彻底，冷却至20℃，过滤除去哌啶-对甲基苯磺酸盐，甲苯洗涤滤饼两次(使用20克甲苯)，回收甲苯得到油状物化合物Ⅲ计14.1克，纯度98.6％(GC)，折纯收率99.3％，直接用于下一步。
[0043] 步骤(2)：维生素B6(Ⅰ)的制备
[0044] 向装有14.1克步骤(1)所得化合物Ⅲ(0.1摩尔)的500毫升四口烧瓶中加入80克四氢呋喃，8.3 克(0.11摩尔)硝基乙烷，0.5克哌啶，40-45℃搅拌反应4小时。冷却至20℃，加入1.5克硼氢化钠，20-25℃搅拌反应3小时。然后将反应液体转到500毫升不锈钢压力釜中，加入0.5克10％钯炭催化剂，于2-3公斤氢气压力下，20-25℃搅拌催化加氢反应4小时。过滤，回收催化剂，滤液减压(压力20毫米汞柱，低于40℃)回收四氢呋喃，向残余物中加入35克乙醇，15克35％的浓盐酸，0.6克活性炭，75-78℃回流水解成环反应3小时，趁热过滤，滤液冷却至0-5℃，结晶，抽滤，滤饼干燥后得到产品Ⅰ16.8克，纯度99.6％ (HPLC)，收率81.8％(以苹果酸计)。所得产品和维生素B6标准品进行比对，两者液相保留时间相同。
[0045] 实施例2：维生素B6(Ⅰ)的制备
[0046] 步骤(1)：1H,4H-二氢呋喃[3,4-c]并二氢呋喃-1,4-二酮Ⅲ的制备
[0047] 向500毫升带有搅拌、温度计、分水器的四口烧瓶中加入100克甲苯，15克水，13.4克(0.1摩尔) D,L-苹果酸，0.85克哌啶，升温至50℃，滴加30克30％甲醛水溶液，滴毕，50℃反应5小时。加入1.5 克98％浓硫酸，回流共沸带水，直至分水彻底，冷却至20℃，过滤除去硫酸哌啶盐，甲苯洗涤滤饼两次(使用20克甲苯)，回收回收甲苯得到油状物化合物Ⅲ13.8克，纯度98.5％(GC)，折纯收率97.1％，直接用于下一步。
[0048] 步骤(2)：维生素B6(Ⅰ)的制备
[0049] 向装有13.8克步骤(1)所得油状物化合物Ⅲ的500毫升四口烧瓶中加入80克四氢呋喃，8.3克(0.11 摩尔)硝基乙烷，0.5克哌啶，40-45℃搅拌反应4小时。冷却至20℃，加入2.1克硼氢化钾，20-25℃搅拌反应3小时。然后将反应液体转到500毫升不锈钢压力釜中，加入1.0克50％兰尼镍催化剂，于2-3公斤氢气压力下，20-25℃搅拌催化加氢反应4小时。过滤，回收催化剂，滤液减压(20毫米汞柱，低于40℃) 回收四氢呋喃，向残余物中加入30克乙醇，15克35％的浓盐酸，0.5克活性炭，75-78℃回流水解成环反应3小时，趁热过滤，滤液冷却结晶，抽滤，滤饼干燥后得到产品Ⅰ17.2克，纯度99.5％(HPLC)，收率 83.7％(以苹果酸计)。
[0050] 实施例3：维生素B6(Ⅰ)的制备
[0051] 步骤(1)：1H,4H-二氢呋喃[3,4-c]并二氢呋喃-1,4-二酮Ⅲ的制备
[0052] 向500毫升带有搅拌、温度计、分水器的四口烧瓶中加入120克甲苯，10克水，13.4克(0.1摩尔) L-苹果酸，1.5克三正丁胺，升温至40℃，滴加30克30％甲醛水溶液，滴毕，40-45℃反应5小时。加入 3.5克对甲基苯磺酸，回流共沸带水，直至分水彻底，冷却至20℃，过滤除去对甲基苯磺酸三正丁胺盐，甲苯洗涤滤饼两次(使用20克甲苯)，回收回收甲苯得到油状物化合物Ⅲ13.9克，纯度98.8％(GC)，折纯收率98.1％，直接用于下一步。
[0053] 步骤(2)：维生素B6(Ⅰ)的制备
[0054] 向装有14.9克步骤(1)所得油状物化合物Ⅲ的500毫升四口烧瓶中加入80克四氢呋喃，8.3克(0.11 摩尔)硝基乙烷，0.5克哌啶，40-45℃搅拌反应4小时。冷却至20℃，加入1.8克硼氢化钠，20-25℃搅拌反应3小时。然后将反应液体转到500毫升不锈钢压力釜中，加入1.0克50％兰尼镍催化剂，于1-2公斤氢气压力下，20-25℃搅拌催化加氢反应4小时。过滤，回收催化剂，滤液减压(20毫米汞柱，低于40℃) 回收四氢呋喃，向残余物中加入35克乙醇，15克35％的浓盐酸，0.6克活性炭，70-75℃水解成环反应3 小时，趁热过滤，滤液冷却结晶，抽滤，滤饼干燥后得到产品Ⅰ17.0克，纯度99.8％(HPLC)，收率82.7％ (以苹果酸计)。
[0055] 实施例4：维生素B6(Ⅰ)的制备
[0056] 步骤(1)：1H,4H-二氢呋喃[3,4-c]并二氢呋喃-1,4-二酮Ⅲ的制备
[0057] 向500毫升带有搅拌、温度计、分水器的四口烧瓶中加入100克甲苯，5克水，13.4克(0.1摩尔) D,L-苹果酸，1.0克哌啶，升温至45℃，滴加35克30％甲醛水溶液，滴毕，45℃反应6小时。加入3.0克对甲基苯磺酸，回流共沸带水，直至分水彻底，冷却至20℃，过滤除去哌啶-对甲基苯磺酸盐，甲苯洗涤滤饼两次(使用20克甲苯)，回收回收甲苯得到油状物化合物Ⅲ14.0克，纯度98.2％(GC)，折纯收率 98.2％，直接用于下一步。
[0058] 步骤(2)：维生素B6(Ⅰ)的制备
[0059] 向装有14.9克步骤(1)所得油状物化合物Ⅲ的500毫升四口烧瓶中加入80克2-甲基四氢呋喃，8.3 克(0.11摩尔)硝基乙烷，0.5克哌啶，35-40℃搅拌反应4小时。冷却至20℃，加入1.5克硼氢化钠，20-25℃搅拌反应3小时。然后将反应液体转到500毫升不锈钢压力釜中，加入0.5克10％钯炭催化剂，于1-2公斤氢气压力下，20-25℃搅拌催化加氢反应4小时。过滤，回收催化剂，滤液减压(20毫米汞柱，低于40℃) 回收2-甲基四氢呋喃，向残余物中加入35克乙醇，15克35％的浓盐酸，0.6克活性炭，60-65℃水解成环反应4小时，趁热过滤，滤液冷却结晶，抽滤，滤饼干燥后得到产品Ⅰ16.5克，纯度99.7％(HPLC)，收率80.3％(以苹果酸计)。
