一种顺式瑞舒伐他汀钙杂质的制备方法

摘要

本发明公开了一种顺式瑞舒伐他汀钙杂质的制备方法，其以(4R‑cis)‑6‑甲醛基‑2,2二甲基‑1,3‑二氧六环‑4‑乙酸叔丁酯和[4‑(4‑氟苯基)‑6‑异丙基‑2‑(N‑甲基‑N‑甲磺酰胺基)‑5‑嘧啶基]三苯基溴化膦为原料，经Witting反应、异构体分离、脱保护和水解、成盐反应，制得目标化合物。该方法具有独创性、操作简单、后处理方便、产品纯度高和收率高等特点。本发明的有益效果是：为瑞舒伐他汀钙的注册申报、生产中控以及提高瑞舒伐他汀钙的质量提供一定的帮助。

权利要求

1.一种顺式瑞舒伐他汀钙杂质的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)化合物(II)和化合物(III)在碱的作用下发生维悌希反应生成化合物(IV)和化合物(V)；

所述化合物(II)～(V)的结构分别如下：步骤(1)反应结束后，后处理方法为：

(1-1)利用甲苯萃取体系液，得到含有化合物(IV)、化合物(V)和三苯基氧膦的混合物，利用重结晶溶剂重结晶得到化合物(V)；

(1-2)重结晶得到的母液去除溶剂，加入环己烷，加热至溶解，降温，去除析出的固体，去除溶剂，利用重结晶溶剂重结晶得到化合物(IV)；

所述重结晶溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种；

(2)化合物(IV)在酸的作用下脱保护生成化合物(VI)，化合物(VI)的结构如下：(3)化合物(VI)与强碱进行水解反应，然后与钙盐进行成盐反应形成顺式瑞舒伐他汀钙，结构如下：

2.根据权利要求1所述的顺式瑞舒伐他汀钙杂质的制备方法，其特征在于，步骤(1)中：所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、甲醇钠中的一种或多种。

3.根据权利要求1所述的顺式瑞舒伐他汀钙杂质的制备方法，其特征在于，所述化合物(III)、化合物(II)与碱的摩尔比为1：1～2：2～5。

4.根据权利要求1所述的顺式瑞舒伐他汀钙杂质的制备方法，其特征在于，步骤(1)中：反应溶剂选自二甲基亚砜、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或多种。

5.根据权利要求1所述的顺式瑞舒伐他汀钙杂质的制备方法，其特征在于，所述维悌希反应的反应温度为60～100℃。

6.根据权利要求1所述的顺式瑞舒伐他汀钙杂质的制备方法，其特征在于，步骤(2)中：所述酸为盐酸，加入量为催化量。

7.根据权利要求1所述的顺式瑞舒伐他汀钙杂质的制备方法，其特征在于，步骤(2)中：反应溶剂为乙腈。

8.根据权利要求1所述的顺式瑞舒伐他汀钙杂质的制备方法，其特征在于，步骤(2)中：反应温度为40～70℃。

9.根据权利要求1所述的顺式瑞舒伐他汀钙杂质的制备方法，其特征在于，步骤(2)反应完成后，不用后处理，直接进行步骤(3)；步骤(3)中，加入强碱使得体系的pH值为10～14。

说明书

一种顺式瑞舒伐他汀钙杂质的制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于药物合成技术领域，具体是涉及一种顺式瑞舒伐他汀钙杂质双-[Z-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐(2:1)的制备方法。

背景技术

[0002] 瑞舒伐他汀钙，化学名：双-[E-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2(N-甲基-N-甲烷磺酰胺基)嘧啶-5-基]-(3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-(E)-烯酸]钙盐(2:1)，结构如下：

[0003]

[0004] 瑞舒伐他汀钙是一种心血管药物，由阿斯利康公司研制开发，并于2002年11月首先在荷兰批准上市。2003年8月获美国FDA批准，目前已在60多个国家上市，在我国已完成临床试验，商品名Crestor。该药物具有强有力的HMG-COA还原酶抑制活性，其降低LDL-C、升高HDL-C的作用，优于已上市的其它他汀类药物，耐受性与安全性好，被誉为“超级他汀”。2012年，英国阿斯利康公司Crestor的销售额即达到62.53亿美元，具有非常广阔的市场前景。

[0005] 化合物双-[E-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐(2:1)的制备过程中，E构型的化合物(V)为其中重要的反应中间体，由于维悌希反应存在顺反异构体的比例，因此即使经过重结晶等操作，在E构型的化合物(V)中仍然有Z构型的化合物(IV)的残留，因此不可避免的后续反应形成顺式瑞舒伐他汀钙杂质，而此杂质对药物的药效等存在影响。

[0006]

[0007] 因此，对于化合物双-[Z-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐(2:1)的研究意义非常大，其可用于瑞舒伐他汀钙的生产中控，杂质的定性和定量分析，能有效监控并及时采用必要的手段降低杂质含量，从而可以提高瑞舒伐他汀钙的质量标准，也可用于瑞舒伐他汀钙的注册申报。

[0008] 截至目前，仅有一篇文献[Jan Fabris,Damjan Makuc,Zdenko Casar,Janez Plavec.Conformational analysis of E/Z-isomeric pairs of rosuvastatin and its lactonized analogues,Tetrahedron,69(2013),6262-6268]关于化合物双-[Z-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐(2:1)制备方法的报道。此文献报道的方法，需要使用柱层析，而且顺式产物非常难以获得(5％左右，经过柱层析分离得到)。

发明内容

[0009] 本发明的目的在于弥补现有技术的不足，提供一种质量好、纯度高的化合物双-[Z-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐(2:1)的制备方法。

[0010] 一种顺式瑞舒伐他汀钙杂质的制备方法，包括如下步骤：

[0011] (1)化合物(II)(4R-cis)-6-甲醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯和化合物(III)[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)-5-嘧啶基]三苯基溴化膦在碱的作用下发生维悌希反应生成化合物(IV)6-[1Z-2]-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯和化合物(V)6-[1E-2]-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯；

[0012] (2)化合物(IV)6-[1Z-2]-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯在催化量酸的作用下生成化合物(VI)(6Z)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰氨基)嘧啶-5-基]-(3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸叔丁酯；

[0013] (3)化合物(VI)(6Z)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰氨基)嘧啶-5-基]-(3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸叔丁酯与强碱进行水解反应，然后与钙盐进行成盐反应形成顺式瑞舒伐他汀钙(I),化学名:双-[Z-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐(2:1)。

[0014] 反应过程如图3所示。

[0015] 步骤(1)中：所述碱作为缚酸剂，可选择常见的有机碱和无机碱，作为优选，所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、甲醇钠等中的一种或多种。

[0016] 步骤(1)中：所述化合物(III)[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)-5-嘧啶基]三苯基溴化膦、化合物(II)(4R-cis)-6-甲醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯与碱的摩尔比为1：1～2：2～5；进一步优选的摩尔比为1：1～1.2：2～3。

[0017] 步骤(1)中：反应溶剂选自二甲基亚砜(DMSO)、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺中的一种或多种；所述反应溶剂进一步优选为二甲基亚砜。

[0018] 步骤(1)中：所述维悌希反应的反应温度为60～100℃；进一步优选的反应温度为70～80℃；优选的反应时间为1～8小时，进一步优选为2～4小时。

[0019] 步骤(1)中：反应结束后，通过后处理可分别得到高纯度的化合物(IV)6-[1Z-2]-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯和化合物(V)6-[1E-2]-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯。其中化合物(IV)6-[1Z-2]-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯作为步骤(2)的原料使用；化合物(V)6-[1E-2]-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯可作为制备反式瑞舒伐他汀钙的原料。

[0020] 上述后处理方法优选为：

[0021] (1)反应结束后，利用甲苯萃取体系液，去除有机溶剂，利用甲醇等重结晶溶剂重结晶得到E构型(反式)产品6-[1E-2]-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯；

[0022] (2)重结晶得到的母液去除溶剂，加入环己烷，加热至溶解，降温，去除析出的固体(主要是三苯基氧膦)，然后去除溶剂，利用重结晶溶剂重结晶得到Z构型(顺式)产品6-[1Z-2]-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯。作为优选，母液除去三苯基氧膦后重结晶所用溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇。

[0023] 步骤(2)中：所述酸一般可采用盐酸，加入量为催化量，例如可为反应底物化合物(IV)总摩尔量的5～10％。

[0024] 步骤(2)中：反应溶剂可选择乙腈；反应温度一般为40～70℃，进一步优选为50～55℃；反应时间一般为1～3小时，进一步优选为2～2.5小时；

[0025] 步骤(2)反应完成后，可不经后处理，直接进行步骤(3)；所述强碱一般为氢氧化钠或氢氧化钾；强碱加入的量，以使得体系的pH值为10～14即可。反应完全后，利用酸将体系pH值调节到弱酸性，然后利用有机溶萃取即可得到Z-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸，采用的萃取剂一般为乙酸乙酯，萃取后合并有机相。直接向合并的有机相中加入钙盐水溶液，Z-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸与钙盐成盐即可得到最终产物双-[Z-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐(2:1)，最终产物溶解在有机相中，去除有机相即可得到本发明的产品。所述的钙盐优选为氯化钙。

[0026] 本发明以化合物(II)(4R-cis)-6-甲醛基-2,2二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯和化合物(III)[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)-5-嘧啶基]三苯基溴化膦为原料，经Witting反应、分离Witting反应顺式异构体、脱保护和水解成盐反应，制得目标化合物，并经1H-NMR、13C-NMR、HSQC、HMBC和DEPT-135，质谱结构确认。

[0027] 本发明的制备方法具有独创性、操作简单、后处理方便、产品纯度高和收率高等特点。本发明的有益效果是：为瑞舒伐他汀钙的注册申报、生产中控以及提高瑞舒伐他汀钙的质量提供一定的帮助。

附图说明

[0028] 图1为实施例1制备得到的E构型化合物(V)的HPLC图；

[0029] 图2为实施例1制备得到的Z构型化合物(IV)的HPLC图；

[0030] 图3为本发明的顺式瑞舒伐他汀钙杂质的制备方法的反应过程图。

具体实施方式

[0031] 以下通过实施例来进一步描述本发明，但这些实施例仅是例证性的，并不对本发明的保护范围构成任何限制，本领域技术人员应当理解的是，根据本发明精神所做的替换、修改均落入本发明的保护范围。

[0032] 实施例1：

[0033] 本发明化合物双-[Z-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐(2:1)的制备方法，采用如下步骤：

[0034] (1)化合物(IV)6-[(1Z)-2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯和化合物(V)6-[(1E)-2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的制备：

[0035] 向1000mL四口烧瓶中加入DMSO 250ml和19g D7((4R-cis)-6-甲醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯)，加入Z8.2([4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)-5-嘧啶基]三苯基溴化膦)45g，加入碳酸钾20.8g，升温，75℃保温2h，Z8.2反应完全后，降温至20℃，加入甲苯200ml，搅拌过滤，有机层加入200ml水，搅拌10min。分液，水层用100ml甲苯萃取，合并有机相，用200ml*2水洗涤两次，有机层减压至干，甲醇重结晶得E构型(反式)产品，HPLC纯度99％(见附图1)。母液旋干后加入500ml环己烷，升温至溶清，降温，有固体析出(三苯基氧膦)，降温至10℃，保温2h，抽滤，用50ml环己烷淋洗。母液于45℃减压至干，加入300ml甲醇，溶解，减压旋至约剩100ml，搅拌，缓慢降温，有固体析出，降温至10℃，保温2h，抽滤，用20ml甲醇淋洗，滤饼50℃烘干，Z构型(顺式)纯度97％(HPLC谱图见附图1，1H-NMR谱图见附图2)。

[0036] E构型核磁表征数据：1H-NMR，CDCl3,400MHz,δ7.63[dd,2H],7.07[t,2H],6.52[dd,1H,J＝16.0Hz],5.47[dd,1H,J＝16.4Hz],4.41[m,1H],4.26[m,1H],3.55[s,3H],3.50[s,
3H],3.36[m,1H],2.26-2.44[2×dd,2H],1.55-1.08[m,2H,],1.52[s,3H],1.44[s,3H],
1.45[s,9H],1.27[dd,6H]。

[0037] Z构型核磁表征数据：1H-NMR，CDCl3,400MHz,δ7.74[brs,2H],7.10[t,2H],6.53[d,1H,J＝8.8Hz],5.61[dd,1H,J＝11.2Hz],4.01[m,2H],3.60[s,3H],3.53[s,3H],3.30[m,
1H],2.20[m,2H],1.40[s,9H],1.06-1.24[m,14H]。

[0038] (2)化合物双-[Z-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐(2:1)的制备：

[0039] 在250ml四口烧瓶中加入6-[(1Z)-2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯5g，乙腈80ml,30min内滴加完催化量的盐酸，继续于50℃保温反应2小时，后加入2N氢氧化钠水液，使pH为10-11进行水解反应，TLC显示反应完全后浓缩至干，加60ml纯化水，用2N盐酸调节pH值至3，两次20ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，后加入CaCl2溶液，搅拌反应，分层，有机相旋干得到类白色固体双-[Z-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基](3R,
5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐(2:1)3.5g，收率80.8％，核磁表征数据与文献相符。

[0040] 实施例2：

[0041] 本发明化合物双-[Z-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐(2:1)的制备方法，采用如下步骤：

[0042] (1)化合物(IV)6-[(1Z)-2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯和化合物(V)6-[(1E)-2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的制备：

[0043] 向1000mL四口烧瓶中加入DMF 250ml和20g D7，加入Z8.245g，加入碳酸钾20.8g，升温，80℃保温2h，Z8.2反应完全后，降温至20℃，加入甲苯200ml，搅拌过滤，有机层加入200ml水，搅拌10min。分液，水层用100ml甲苯萃取，合并有机相，用200ml*2水洗涤两次，有机层减压至干，甲醇重结晶得E构型(反式)产品，HPLC纯度99％。母液旋干后加入500ml环己烷，升温至溶清，降温，有固体析出(三苯基氧膦)，降温至10℃，保温2h，抽滤，用50ml环己烷淋洗。母液于45℃减压至干，加入300ml甲醇，溶解，减压旋至约剩100ml，搅拌，缓慢降温，有固体析出，降温至10℃，保温2h，抽滤，用20ml甲醇淋洗，滤饼50℃烘干，Z构型(顺式)纯度
96.5％。

[0044] (2)化合物双-[Z-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐(2:1)的制备：

[0045] 在250ml四口烧瓶中加入6-[(1Z)-2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯5g，乙腈80ml,30min内滴加完催化量的盐酸，继续于50℃保温反应2小时，后加入2N氢氧化钠水液，使pH为11-12进行水解反应，TLC显示反应完全后浓缩至干，加60ml纯化水，用2N盐酸调节pH值至3，两次20ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，后加入CaCl2溶液，搅拌反应，分层，有机相旋干得到类白色固体双-[Z-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基](3R,
5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐(2:1)3.3g，收率79.2％，核磁表征数据与文献相符。