一种含卤光活性2‑羰基‑1，3‑噁嗪化合物及其制备方法与应用

摘要

本发明公开了一种2‑羰基‑1，3‑噁嗪化合物及其制备方法与应用。该2‑羰基‑1，3‑噁嗪化合物的结构通式如式II所示。其制备方法包括：在三氟甲磺酸钪/单膦配体作用下，将式I所示化合物与N‑溴乙酰胺(或1,3‑二溴‑5,5‑二甲基海因)进行反应而得。本发明所得具有光学活性的2‑羰基‑1，3‑噁嗪化合物可通过进一步转化反应可以很便利的得到含有1，3‑羟胺结构的化合物及官能团的化杂环化合物，同时在反应中还可以引进一个溴原子，这些官能团都可以做进一步转化，引进其他的官能团，具有很大的应用价值。本发明方法原料容易合成、反应条件温和、操作简便、区域选择性高、对映异构体过量可高达>99％，产量高达72％。

权利要求

1.一种制备式Ⅱ所示化合物的方法，包括如下步骤：在三氟甲磺酸钪和单膦配体的作用下，将式I所示化合物与N-溴乙酰胺或1,3-二溴-5,

5-二甲基海因进行不对称溴胺环化反应，反应完毕得到含有所述式Ⅱ所示化合物的混合物；

所述式Ⅱ和式I中，R为氢基、甲基、乙基、正戊基、环己基甲基、-CH2CH2OCH2Ph、-CH2CH2Cl、-CH2CH2N3、-CH2CH＝CH2或-CH2CH2C≡CH；

Ts代表对甲苯磺酰基；

所述单膦配体的结构式如式A所示：

所述式A中，R为叔丁基氧基、苯基、邻硝基苯基、对硝基苯基、对甲氧基苯基、1-萘基或甲基。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述三氟甲磺酸钪、单膦配体与式I所示化合物的投料摩尔比为1：1：5-25；

所述式I所示化合物与N-溴乙酰胺或1,3-二溴-5,5-二甲基海因的投料摩尔比为1：

1.0-2.4。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述反应在有机溶剂中进行。

4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿和甲苯中的至少一种。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述不对称溴胺环化反应步骤中，温度为-

50℃-25℃，时间为12-96小时。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述方法还包括如下步骤：在反应完毕之后用有机碱淬灭反应的步骤。

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：所述有机碱为三乙胺。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述方法还包括如下步骤：将所述含有所述式Ⅱ所示化合物的混合物进行柱层析分离得到所述式Ⅱ所示化合物的步骤。

9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于：所述柱层析分离步骤中，所用层析柱的规格为直径12mm×高16cm；

所用柱填料为200-300目的硅胶；

装柱溶剂为60℃-90℃的石油醚；

所用洗脱剂为由体积比为2-10：1的二氯甲烷与石油醚组成的混合液。

说明书

一种含卤光活性2-羰基-1，3-噁嗪化合物及其制备方法与

应用

技术领域

[0001] 本发明属于有机合成领域，涉及一种含卤光活性2-羰基-1，3-噁嗪化合物及其制备方法与应用。

背景技术

[0002] 目前很多天然产物和药物分子中含有卤素，烯烃的卤化反应是一种引进卤素的重要方法。含卤光学活性的2-羰基-1，3-噁嗪化合物既是一些药物分子的核心骨架，又可以作为有用的中间体来合成具有光学活性的1，3-羟胺化合物。传统的合成含卤光学活性的2-羰基-1，3-噁嗪化合物是通过合成含羟基的活性的2-羰基-1，3-噁嗪化合物进一步卤代反应得到，反应条件苛刻，制备复杂困难。

发明内容

[0003] 本发明的目的是提供一种含卤光活性2-羰基-1，3-噁嗪化合物及其制备方法与应用。

[0004] 本发明提供的光活性2-羰基-1，3-噁嗪化合物，其结构通式如式Ⅱ所示：

[0005]

[0006] 上述式Ⅱ中，R为氢基、甲基、乙基、正戊基、环己基甲基、-CH2CH2OCH2Ph、-CH2CH2Cl、-CH2CH2N3、-CH2CH＝CH2或-CH2CH2CH≡CH；Ts代表对甲苯磺酰基。

[0007] 具体地，所述式Ⅱ所示光活性2-羰基-1，3-噁嗪化合物选自下述任意一种：

[0008]

[0009]

[0010] 上述结构式中，Ts代表对甲苯磺酰基；Et代表乙基；OBn代表苄氧基。

[0011] 本发明所提供的式Ⅱ所示的光活性2-羰基-1，3-噁嗪化合物是按照包括下述步骤的方法制备得到的：在三氟甲磺酸钪和单膦配体的作用下，将式I所示化合物与N-溴乙酰胺或1,3-二溴-5,5-二甲基海因进行不对称溴胺环化反应，得到含式Ⅱ所示2-羰基-1，3-噁嗪化合物的混合物。

[0012]

[0013] 上述式I中，R为氢基、甲基、乙基、正戊基、环己基甲基、-CH2CH2OCH2Ph、-CH2CH2Cl、-CH2CH2N3、-CH2CH＝CH2或-CH2CH2CH≡CH；Ts代表对甲苯磺酰基；

[0014] 所述式I中，R与乙烯基相连的波浪线表示为顺式或反式。

[0015] 上述方法中，所述单膦配体的结构式如式A所示：

[0016]

[0017] 所述式A中，R为叔丁基氧基、苯基、邻硝基苯基、对硝基苯基、对甲氧基苯基、1-萘基或甲基。

[0018] 具体为如下式A-1至式A-7所示化合物中的任意一种：

[0019]

[0020]

[0021] 所述式I所示化合物具体为如下化合物中的任意一种：

[0022]

[0023] 上述方法中，三氟甲磺酸钪、单膦配体与所述式I所示化合物的摩尔比依次为1：1：5-25，具体可为1:1:10。

[0024] 所述式I所示化合物与N-溴乙酰胺或1,3-二溴-5,5-二甲基海因的摩尔比依次为1：1.0-2.4，具体可为1:1.2。

[0025] 所述不对称溴胺环化反应在有机溶剂中进行。所述有机溶剂具体选自二氯甲烷、氯仿和甲苯中的至少一种。

[0026] 所述不对称溴胺环化反应步骤中，温度为-50℃-25℃，具体可为-15℃；时间为12-96小时，具体可为48小时。

[0027] 为了保证反应体系的均一性，所述反应在搅拌下进行。

[0028] 所述反应优选为先将三氟甲磺酸钪与式A-4所示化合物加入有机溶剂中，于室温如25℃下搅拌处理30min，再加入N-溴乙酰胺或1,3-二溴-5,5-二甲基海因搅拌5min，于-15℃下搅拌5min，再加入式I所示化合物的有机溶液，于-15℃下搅拌进行反应48h。

[0029] 上述方法还包括在反应完毕之后用有机碱淬灭反应的步骤。所述有机碱具体可为三乙胺。

[0030] 上述方法还进一步包括如下步骤：

[0031] 将所述含有所述式Ⅱ所示化合物的混合物进行柱层析分离得到所述式Ⅱ所示化合物的步骤；

[0032] 所述柱层析分离步骤中，所用层析柱的规格具体为直径12mm×高16cm；

[0033] 所用柱填料具体为200-300目的硅胶；

[0034] 装柱溶剂具体为60℃-90℃的石油醚；

[0035] 所用洗脱剂具体为由体积比为2-10：1的二氯甲烷与石油醚组成的混合液。

[0036] 本发明的另一个目的是提供式Ⅱ所示光活性2-羰基-1，3-噁嗪化合物在制备具有光学活性的含有1，3-羟胺结构的化合物或取代的四氢呋喃化合物中的应用。其中，所述具有光学活性的含有1，3-羟胺结构的化合物具体可为(3R，4S)-3-对甲苯磺酰胺基-4-溴-1-己醇。具有光学活性的取代的四氢呋喃化合物具体可为(2S，3R)-3-对甲苯磺酰胺基-2-乙基-四氢呋喃。

[0037] 本发明以不同结构的式I所示的N-对甲苯磺酰氨基甲酸高烯丙基酯和N-溴乙酰胺或二溴二甲基海英为原料，在三氟甲磺酸钪/单膦配体作用下，有效地合成了具有光学活性的2-羰基-1，3-噁嗪化合物。这类化合物通过进一步转化反应可以很便利的得到含有1，3-羟胺结构的化合物及取代的四氢呋喃化合物，同时在反应中还可以引进一个溴原子，这些官能团都可以做进一步转化，引进其他的官能团，具有很大的应用价值。本发明合成的光活性2-羰基-1，3-噁嗪化合物的方法，原料容易合成、反应条件温和、操作简便、区域选择性高、对映异构体过量高达>99％，产量高达72％。该光活性2-羰基-1，3-噁嗪化合物可以通过进一步转化，合成具有光活性的1，3-羟胺类化合物以及取代的四氢呋喃化合物，具有很大的应用价值。

附图说明

[0038] 图1为实施例2所得式II-b所示化合物的单晶结构图。

[0039] 图2为实施例6所得式II-f所示化合物的单晶结构图。

具体实施方式

[0040] 下面通过具体实施例对本发明进行说明，但本发明并不局限于此。

[0041] 下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法；下述实施例中所用的试剂、生物材料等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。

[0042] 下述实施例中所用式A-1所示单膦配体是按照下述步骤制备得到的：

[0043]

[0044] 将(R，R)-环己二胺(5.70g，50.0mmol)溶于1，4-二氧六环(110.0mL)中，在室温下搅拌，缓慢地滴加BOC-酸酐(1.09g，5.0mmol)的1，4-二氧六环(35.0mL)溶液，滴加完毕后，搅拌反应5小时。旋蒸除去溶剂，向得到的残余物中加入于水(55mL)，过滤除去不溶物，所得滤液用二氯甲烷(3×55mL)萃取，合并有机相，水洗涤，分离有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸浓缩，硅胶柱层析提纯，得到所示产物黄色固体1(1.00g，94％收率)。

[0045] 在氮气条件下，将化合物1(0.3636g，1.70mmol)，2-二苯基膦苯甲酸(0.5197g，1.70mmol)，EDCI(0.6518g，3.40mmol)和DMAP(0.2074g，1.70mmol)溶于二氯甲烷(15.0mL)，在室温下过夜，加入2N盐酸水溶液(15mL)淬灭，二氯甲烷(3×15mL)萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸浓缩，硅胶柱层析提纯，得到所示产物白色固体A-1(0.7136g，83％收率)。

[0046] 结构确证结果如下：1H NMR(400Hz,CDCl3)δ7.60-7.54(m,1H),7.36-7.26(m,12H),6.95-6.89(m,1H),6.41(d,J＝7.6Hz,1H),4.81(d,J＝8.8Hz,1H),3.72-3.61(m,1H),3.39-
3.29(m,1H),2.03-1.95(m,1H),1.94-1.85(m,1H),1.74-1.69(m,1H),1.67-1.58(m,1H),
1.39(s,9H),1.29-1.16(m,3H),1.00-0.82(m,1H)；13C NMR(100Hz,CDCl3)δ169.1,156.8,
141.1,140.8,138.2,138.04,137.98,137.9,137.1,136.9,134.4,134.2,134.1,134.0,
133.9,130.3,128.73,128.68,128.6,128.5,127.51,127.46,79.6,55.0,54.2,32.9,32.3,
28.6,25.1,24.7.

[0047] 下述实施例中所用式A-2所示单膦配体是按照下述步骤制备得到的：

[0048]

[0049] 向反应器中依次加入2-二苯基膦苯甲酸(5.00g，16.26mmol)，N-羟基丁二酰亚胺(3.74g，32.52mmol)和DCC(6.71g，32.52mmol)，然后加入二氯甲烷(80.0mL)，于室温搅拌12个小时，用硅藻土过滤，二氯甲烷润洗，得到滤液，旋蒸浓缩，硅胶柱层析提纯，得到所示产物淡黄色固体2(5.03g，收率77％)。

[0050] 向反应器中加入(R,R)-环己二胺(1.55g，13.6mmol)和二氯甲烷(30.0mL)在室温下搅拌，缓慢地滴加化合物2(2.7391g，6.8mmol)的二氯甲烷溶液(80.0mL)，室温下反应过夜，加入水(80mL)，分离有机相，水相用二氯甲烷(2×80mL)萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸浓缩，硅胶柱层析提纯，得到所示产物白色固体3(2.0720g，收率76％)。

[0051] 在氮气条件下，将化合物3(0.1005g，0.25mmol)，苯甲酸(0.0305g，0.25mmol)，EDCI(0.0479g，0.25mmol)和DMAP(0.0153g，1.70mmol)溶于二氯甲烷(2.5mL)，在室温下过夜，加入1N盐酸水溶液(2.5mL)淬灭，二氯甲烷(3×5mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤(5mL)无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸浓缩，硅胶柱层析提纯，得到所示产物白色固体A-2(0.1016g，80％收率)。

[0052] 下述实施例中所用式A-3所示单膦配体是按照下述步骤制备得到的：

[0053]

[0054] 在氮气条件下，将化合物3(0.0805g，0.20mmol)，邻硝基苯甲酸(0.0334g，0.20mmol)，EDCI(0.0384g，0.20mmol)和DMAP(0.0122g，0.10mmol)溶于二氯甲烷(2.0mL)，在室温下过夜，加入1N盐酸水溶液(2.0mL)淬灭，二氯甲烷(3×5mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤(5mL)无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸浓缩，硅胶柱层析提纯，得到所示产物黄色固体A-3(0.0626g，57％收率)。

[0055] 结构确证结果如下：1H NMR(400Hz,CDCl3)δ7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.57-7.42(m,4H),7.36-7.28(m,8H),7.24-7.16(m,4H),6.95-6.87(m,2H),6.19(d,J＝8.0Hz,1H),3.96-
3.82(m,2H),2.38-2.30(m,1H),1.88-1.79(m,1H),1.79-1.70(m,2H),1.37-1.24(m,3H),
1.18-1.08(m,1H)；13C NMR(100Hz,CDCl3)δ170.0,166.8,146.8,140.7,140.5,137.8,
137.63,137.56,137.5,137.0,136.7,134.4,134.1,134.0,133.9,133.8,133.5,133.1,
130.5,130.2,128.91,128.87,128.73,128.66,127.7,127.6,124.4,55.6,53.1,32.1,
32.0,25.0,24.6.

[0056] 下述实施例中所用式A-4所示单膦配体是按照下述步骤制备得到的：

[0057]

[0058] 在氮气条件下，将化合物3(0.1005g，0.25mmol)，对硝基苯甲酸(0.0418g，0.25mmol)，EDCI(0.0479g，0.25mmol)和DMAP(0.0153g，1.70mmol)溶于二氯甲烷(2.5mL)，在室温下过夜，加入1N盐酸水溶液(2.5mL)淬灭，二氯甲烷(3×5mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤(5mL)无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸浓缩，硅胶柱层析提纯，得到所示产物黄色固体A-4(0.1145g，83％收率)。

[0059] 结构确证结果如下：1H NMR(400Hz,CDCl3)δ8.09(d,J＝8.8Hz,2H),7.93(d,J＝8.4Hz,2H),7.67(d,J＝6.8Hz,1H),7.47-7.40(m,1H),7.39-7.26(m,8H),7.22-7.14(m,
2H),7.13-7.07(m,2H),6.96-6.88(m,1H),6.10(d,J＝8.0Hz,1H),4.05-3.94(m,1H),3.83-
3.72(m,1H),2.37-2.28(m,1H),1.94-1.85(m,1H),1.82-1.74(m,2H),1.39-1.24(m,3H),
1.20-1.08(m,1H)；13C NMR(100Hz,CDCl3)δ170.8,165.4,149.4,141.0,140.8,140.1,
137.1,137.02,136.99,136.9,136.3,136.1,134.7,134.1,133.92,133.89,133.7,130.8,
129.21,129.15,129.0,128.93,128.85,128.83,128.76,128.6,127.6,127.5,123.7,56.8,
53.1,32.2,32.0,25.1,24.5.

[0060] 下述实施例中所用式A-5所示单膦配体是按照下述步骤制备得到的：

[0061]

[0062] 在氮气条件下，将化合物3(0.0805g，0.20mmol)，对甲氧基苯甲酸(0.0304g，0.20mmol)，EDCI(0.0384g，0.20mmol)和DMAP(0.0122g，0.10mmol)溶于二氯甲烷(2.0mL)，在室温下过夜，加入1N盐酸水溶液(2.0mL)淬灭，二氯甲烷(3×5mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤(5mL)无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸浓缩，硅胶柱层析提纯，得到所示产物白色固体A-5(0.0995g，93％收率)。

[0063] 结构确证结果如下：1H NMR(400Hz,CDCl3)δ7.75(d,J＝8.4Hz,2H),7.41-7.35(m,1H),7.35-7.27(m,6H),7.27-7.14(m,6H),6.99(d,J＝6.4Hz,1H),6.92-6.85(m,1H),6.82(d,J＝8.4Hz,2H),6.27-6.18(m,1H),4.02-3.89(m,1H),3.88-3.75(m,1H),3.79(s,3H),
2.36-2.18(m,1H),1.94-1.85(m,1H),1.82-1.60(m,2H),1.39-1.20(m,3H),1.17-0.94(m,
1H)；13C NMR(100Hz,CDCl3)δ170.2,167.4,162.2,141.4,141.1,137.6,137.5,137.44,
137.36,136.3,136.0,134.4,134.14,134.12,133.94,133.92,130.4,129.2,129.02,
128.95,128.9,128.82,128.75,128.73,128.66,127.72,127.67,127.0,113.8,55.5,55.4,
53.5,32.7,32.1,25.1,24.8.

[0064] 下述实施例中所用式A-6所示单膦配体是按照下述步骤制备得到的：

[0065]

[0066] 在氮气条件下，将化合物3(0.1005g，0.25mmol)，1-萘甲酸(0.0430g，0.25mmol)，EDCI(0.0479g，0.25mmol)和DMAP(0.0153g，1.70mmol)溶于二氯甲烷(2.5mL)，在室温下过夜，加入1N盐酸水溶液(2.5mL)淬灭，二氯甲烷(3×5mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤(5mL)无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸浓缩，硅胶柱层析提纯，得到所示产物白色固体A-4(0.0958g，69％收率)。

[0067] 结构确证结果如下：1H NMR(400Hz,CDCl3)δ8.23(d,J＝8.4Hz,1H),7.86(d,J＝8.0Hz,1H),7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.62(d,J＝6.8Hz,1H),7.58-7.50(m,1H),7.46(t,J＝
7.2Hz,1H),7.40-7.18(m,12H),7.14(t,J＝7.2Hz,2H),6.94-6.88(m,1H),6.57(d,J＝
8.0Hz,1H),6.44(d,J＝8.0Hz,1H),4.08-3.91(m,2H),2.28-2.19(m,1H),2.01-1.92(m,
1H),1.84-1.70(m,2H),1.42-1.23(m,3H),1.21-1.09(m,1H)；13C NMR(100Hz,CDCl3)δ
170.3,169.5,141.1,140.9,137.8,137.7,136.8,136.6,134.6,134.3,134.1,133.92,
133.85,130.8,130.5,130.4,129.1,128.9,128.8,128.74,128.70,128.66,128.6,128.4,
127.6,127.2,126.4,125.7,125.4,125.0,54.3,54.1,32.7,32.3,24.9.

[0068] 下述实施例中所用式A-7所示单膦配体是按照下述步骤制备得到的：

[0069]

[0070] 将化合物3(0.0600g，0.15mmol)溶于二氯甲烷(2.0mL)，在0℃下加入三乙胺(0.0172g，0.17mmol)和乙酰氯(0.0133g，0.17mmol)，加料完毕后，移至室温下反应过夜，旋蒸浓缩，硅胶柱层析提纯，得到所示产物白色固体A-7(0.0670g，>99％收率)。

[0071] 结构确证结果如下：1H NMR(400Hz,CDCl3)δ7.53-7.48(m,1H),7.38-7.29(m,8H),7.28-7.20(m,4H),6.97-6.92(m,1H),6.25(d,J＝7.6Hz,1H),6.15(d,J＝8.4Hz,1H),3.84-
3.74(m,1H),3.67-3.57(m,1H),2.12-2.02(m,1H),1.95(s,3H),1.89-1.86(m,1H),1.79-
13
1.65(m,2H),1.32-1.15(m,3H),1.11-0.90(m,1H)；C NMR(100Hz,CDCl3)δ170.9,169.8,
141.2,141.0,137.8,137.7,137.6,136.8,136.6,134.6,134.2,134.0,133.8,130.5,
129.0,128.9,128.74,128.68,127.4,54.5,53.6,32.5,32.1,25.0,24.8,23.8.[0072] 下述实施例步骤2)硅胶柱层析的条件均如下所示：所用层析柱的规格为直径12mm×高16cm；所用柱填料为200-300目的硅胶；装柱溶剂为60℃-90℃的石油醚；所用洗脱剂为由体积比为2-10：1的二氯甲烷与石油醚组成的混合液。

[0073] 实施例1、 (式II-a所示化合物)的制备

[0074] 1)按照如下合成路线制备式I-a所示化合物，具体操作如下：

[0075]

[0076] 称取LiAlH4(0.75g，19.7mmol)，悬浮于乙醚(20mL)中，在0℃下慢慢地滴加化合物4-a(1.97g，19.7mmol)的乙醚(20mL)溶液，然后移至于室温下反应3h，用20％NaOH溶液(2mL)淬灭反应，硅藻土过滤，有机相用无水MgSO4干燥，过滤，旋蒸浓缩，得到所示产物无色液体5-a。

[0077] 称取上述化合物5-a(0.9302g，10.8mmol)溶于二氯甲烷(20.0mL)中，在室温下加入TsNCO(2.2199g，10.8mmol)，搅拌反应过夜，旋蒸浓缩，硅胶柱层析提纯，得到所示产物无色液体I-a。

[0078] 2)按照如下合成路线制备式II-a所示化合物，具体操作如下：

[0079]

[0080] 在室温下，向反应器中加入单膦配体式A-4(0.0276g，0.050mmol)，三氟甲磺酸钪(0.0246g，0.050mmol)和3.0mL的二氯甲烷，在室温下搅拌30分钟，然后加入N-溴乙酰胺(0.0828g，0.60mmol)，搅拌5分钟，移到-15℃下搅拌5min，再加入式I-a(0.1417g，0.50mmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液，在-15℃下搅拌48小时，加入0.5mL三乙胺淬灭，旋蒸浓缩，硅胶柱层析提纯，收率为58％，对映体过量(测HPLC所得数值)99％。

[0081] HPLC条件：手性OD-H柱；正己烷：异丙醇的体积比为90：10；流速：0.8mL/min；吸收波长：235nm。

[0082] 结构确证结果如下：1H NMR(400Hz,CDCl3)δ7.96(d,J＝8.4Hz,2H),7.33(d,J＝8.4Hz,2H),4.68(q,J＝6.4Hz,1H),4.55(quintet,J＝6.4Hz,1H),4.42(ddd,J＝11.6,6.8,
4.4Hz,1H),4.20(ddd,J＝11.6,8.0,4.0Hz,1H),2.55-2.41(m,1H),2.44(s,3H),2.25-2.13
13
(m,1H),1.77(d,J＝6.8Hz,3H)；C NMR(100Hz,CDCl3)δ149.5,145.5,135.4,129.6,129.3,
64.9,59.5,51.6,25.0,22.4,21.8.

[0083] 经结构鉴定所合成的化合物确为式II-a所示目标化合物(R)-2-羰基-3-对甲苯磺酰基-4-((S)-1-溴乙基)-1,3-噁嗪。

[0084] 实施例2、 (式II-b所示化合物)的制备

[0085] 1)按照如下合成路线制备式I-b所示化合物，具体操作如下：

[0086]

[0087] 称取上述化合物4-b(0.5220g，5.2mmol)溶于二氯甲烷(10.0mL)中，在室温下加入TsNCO(1.0286g，5.2mmol)，搅拌反应过夜，旋蒸浓缩，硅胶柱层析提纯，得到所示产物无色液体I-b。

[0088] 2)按照如下合成路线制备式II-b所示化合物，具体操作如下：

[0089]

[0090] 在室温下，向反应器中加入单膦配体式A-4(0.0276g，0.050mmol)，三氟甲磺酸钪(0.0246g，0.050mmol)和3.0mL的二氯甲烷，在室温下搅拌30分钟，然后加入N-溴乙酰胺(0.0828g，0.60mmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液，搅拌5分钟，移到-15℃下搅拌5min，再加入式I-b(0.1487g，0.50mmol)，在-15℃下搅拌48小时，加入0.5mL三乙胺淬灭，旋蒸浓缩，硅胶柱层析提纯，收率为57％，对映体过量(测HPLC所得数值)>99％。

[0091] HPLC条件：手性AS-H柱；正己烷：异丙醇的体积比为85：15；流速：1.0mL/min；吸收波长：230nm。

[0092] 结构确证结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(d,J＝8.4Hz,2H),7.33(d,J＝8.0Hz,2H),4.73(q,J＝6.8Hz,1H),4.44-4.34(m,2H),4.15(ddd,J＝12.0,8.8,3.6Hz,1H),
2.52-2.39(m,1H),2.43(s,3H),2.23-2.13(m,1H),1.99-1.88(m,1H),1.86-1.73(m,1H),
1.12(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ149.9,145.5,135.4,129.6,129.3,64.9,
61.1,58.5,28.5,25.2,21.8,12.8.

[0093] 单晶结构如图1所示。

[0094] 经结构鉴定所合成的化合物确为式II-b所示目标化合物(R)-2-羰基-3-对甲苯磺酰基-4-((S)-1-溴丙基)-1,3-噁嗪。

[0095] 实施例3、 (式II-c所示化合物)的制备

[0096] 1)按照如下合成路线制备式I-c所示化合物，具体操作如下：

[0097]

[0098] 称取LiAlH4(2.35g，61.5mmol)，悬浮于二乙二醇二甲醚(30.0mL)与THF(10.0mL)的混合液中，在0℃下慢慢地滴加化合物4-c(2.8046g，20.0mmol)的二乙二醇二甲醚(10.0mL)溶液，加热至回流，回流72h后，冷却至室温，依次加入H2O(2.4mL)，10％NaOH(2.4mL)和H2O(7.2mL)，然后上述混合液加入10％HCl(50mL)，正戊烷(3×80mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸浓缩，硅胶柱层析提纯，得到所示产物5-c。

[0099] 称取上述化合物5-c(1.2744g，8.96mmol)溶于二氯甲烷(15.0mL)中，在室温下加入TsNCO(1.7670g，8.96mmol)，搅拌反应过夜，旋蒸浓缩，硅胶柱层析提纯，得到所示产物无色液体I-c。

[0100] 2)按照如下合成路线制备式II-c所示化合物，具体操作如下：

[0101]

[0102] 在室温下，向反应器中加入单膦配体式A-4(0.0276g，0.050mmol)，三氟甲磺酸钪(0.0246g，0.050mmol)和3.0mL的二氯甲烷，在室温下搅拌30分钟，然后加入N-溴乙酰胺(0.0828g，0.60mmol)，搅拌5分钟，移到-15℃下搅拌5min，再加入式I-c(0.1697g，0.50mmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液，在-15℃下搅拌48小时，加入0.5mL三乙胺淬灭，旋蒸浓缩，硅胶柱层析提纯，收率为57％，对映体过量(测HPLC所得数值)>99％。

[0103] HPLC条件：手性AS-H柱；正己烷：异丙醇的体积比为85：15；流速：1.0mL/min；吸收波长：215nm。

[0104] 结构确证结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(d,J＝8.4Hz,2H),7.32(d,J＝8.4Hz,2H),4.69(td,J＝7.2,4.4Hz,1H),4.46(dt,J＝9.2,4.4Hz,1H),4.37(dt,J＝10.4,
4.8Hz,1H),4.13(ddd,J＝10.8,9.6,3.6Hz,1H),2.47-2.36(m,1H),2.42(s,3H),2.23-2.14(m,1H),1.87-1.70(m,2H),1.67-1.57(m,1H),1.44-1.24(m,5H),0.90(t,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(100Hz,CDCl3)δ150.0,145.4,135.5,129.6,129.3,64.8,59.3,58.7,35.0,31.1,27.5,
25.1,22.5,21.8,14.1.

[0105] 经结构鉴定所合成的化合物确为式II-c所示目标化合物(R)-2-羰基-3-对甲苯磺酰基-4-((S)-1-溴己基)-1,3-噁嗪。

[0106] 实施例4、 (式II-d所示化合物)的制备

[0107] 1)按照如下合成路线制备式I-d所示化合物，具体操作如下：

[0108]

[0109] 在氮气条件下，化合物4-d(3.67g，30mmol)溶于THF(40.0mL)，在-78℃下，加入n-BuLi(2.4mL，36mmol，2.4M in hex)，在-78℃反应下反应1h，加入BF3·Et2O(2.4mL，9mmol)，反应0.5h后，加入环氧乙醚(1.8mL，36mmol)，反应1h后，移至室温下反应24h，加入饱和NH4Cl溶液淬灭，乙醚(3×70mL)萃取，水洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸浓缩，硅胶柱层析提纯，得到所示产物5-d。

[0110] 称取LiAlH4(1.52g，39.9mmol)，悬浮于二乙二醇二甲醚(25.0mL)与THF(10.0mL)的混合液中，在0℃下慢慢地滴加化合物5-d(2.2087g，13.3mmol)的二乙二醇二甲醚(5.0mL)溶液，加热至回流，回流96h后，冷却至室温，依次加入H2O(1.6mL)，10％NaOH(1.6mL)和H2O(4.8mL)，然后上述混合液加入10％HCl(25mL)，正戊烷(3×50mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸浓缩，硅胶柱层析提纯，得到所示产物6-d。

[0111] 称取上述化合物6-d(2.05g，13.3mmol)溶于二氯甲烷(40.0mL)中，在室温下加入TsNCO(2.6229g，13.3mmol)，搅拌反应过夜，旋蒸浓缩，硅胶柱层析提纯，得到所示产物I-d。

[0112] 2)按照如下合成路线制备式II-d所示化合物，具体操作如下：

[0113]

[0114] 在室温下，向反应器中加入单膦配体式A-4(0.0276g，0.050mmol)，三氟甲磺酸钪(0.0246g，0.050mmol)和3.0mL的二氯甲烷，在室温下搅拌30分钟，然后加入N-溴乙酰胺(0.0828g，0.60mmol)，搅拌5分钟，移到-15℃下搅拌5min，再加入式I-d(0.1827g，0.50mmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液，在-15℃下搅拌48小时，加入0.5mL三乙胺淬灭，旋蒸浓缩，硅胶柱层析提纯，收率为54％，对映体过量(测HPLC所得数值)99％。

[0115] HPLC条件：手性AD-H柱；正己烷：异丙醇的体积比为85：15；流速：1.0mL/min；吸收波长：235nm。

[0116] 结构确证结果如下：1H NMR(400Hz,CDCl3)δ7.98(d,J＝8.4Hz,2H),7.33(d,J＝8.4Hz,2H),4.69-4.57(m,2H),4.39(dt,J＝10.4,4.8Hz,1H),4.15(td,J＝10.4,3.6Hz,
1H),2.44(s,3H),2.48-2.37(m,1H),2.24-2.15(m,1H),1.79-1.63(m,6H),1.63-1.48(m,
2H),1.34-1.09(m,3H),1.07-0.94(m,1H),0.94-0.80(m,1H)；13C NMR(100Hz,CDCl3)δ
150.2,145.5,135.7,129.6,129.4,64.8,58.9,56.9,42.6,35.6,33.6,32.2,26.5,26.3,
26.1,25.2,21.9.

[0117] 经结构鉴定所合成的化合物确为式II-d所示目标化合物(R)-2-羰基-3-对甲苯磺酰基-4-((S)-1-溴-2-环己基乙基)-1,3-噁嗪。

[0118] 实施例5、 (式II-e所示化合物，Bn为-CH2Ph)的制备

[0119] 1)按照如下合成路线制备式I-e所示化合物，具体操作如下：

[0120]

[0121] 称取LiAlH4(5.0g，132.1mmol)，悬浮于THF(200.0mL)中，在0℃下慢慢地滴加化合物7(17.5g，101.6mmol)的THF(75.0mL)溶液，移至室温反应3h，加入饱和酒石酸钠钾溶液淬灭反应，乙酸乙酯(3×150mL)萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸浓缩，得到所示产物8。

[0122] 向反应器中加入化合物8(1.4373g，12.37mmol)，溶于THF(25.0mL)中，在0℃下分批加入NaH(0.2720g，6.8mmol)，反应1h后，滴加BnBr(1.0578g，6.19mmol)，滴加完毕后，加热至75℃下，回流过夜，冷却至室温，加入饱和NH4Cl溶液淬灭反应，二氯甲烷(3×70mL)萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸浓缩，硅胶柱层析提纯，得到所示产物9-e。

[0123] 称取上述化合物9-e(0.5060g，2.45mmol)溶于二氯甲烷(10.0mL)中，在室温下加入TsNCO(0.4838g，2.45mmol)，搅拌反应过夜，旋蒸浓缩，硅胶柱层析提纯，得到所示产物I-e。

[0124] 2)按照如下合成路线制备式II-e所示化合物，具体操作如下：

[0125]

[0126] 在室温下，向反应器中加入单膦配体式A-4(0.0276g，0.050mmol)，三氟甲磺酸钪(0.0246g，0.050mmol)和3.0mL的二氯甲烷，在室温下搅拌30分钟，然后加入N-溴乙酰胺(0.0828g，0.60mmol)，搅拌5分钟，移到-15℃下搅拌5min，再加入式I-e(0.2018g，0.50mmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液，在-15℃下搅拌48小时，加入0.5mL三乙胺淬灭，旋蒸浓缩，硅胶柱层析提纯，收率为48％，对映体过量(测HPLC所得数值)97％。

[0127] HPLC条件：手性AS-H柱；正己烷：异丙醇的体积比为75：25；流速：0.6mL/min；吸收波长：235nm。

[0128] 结构确证结果如下：1H NMR(400Hz,CDCl3)δ7.97(d,J＝8.4Hz,2H),7.40-7.29(m,5H),7.25(d,J＝8.4Hz,2H),4.80(td,J＝7.2,4.4Hz,1H),4.72(dt,J＝9.2,4.4Hz,1H),
4.57(d,J＝11.6Hz,1H),4.52(d,J＝11.6Hz,1H),4.38(dt,J＝10.4,4.8Hz,1H),4.16(td,J＝10.0,3.6Hz,1H),3.70-3.59(m,2H),2.48-2.37(m,1H),2.42(s,3H),2.28-2.15(m,2H),
13
2.02-1.91(m,1H)；C NMR(100Hz,CDCl3)δ150.1,145.3,138.1,135.6,129.6,129.3,
128.6,127.9,127.8,73.3,67.4,64.8,58.7,56.0,35.2,25.2,21.8.

[0129] 经结构鉴定所合成的化合物确为式II-e所示目标化合物(R)-2-羰基-3-对甲苯磺酰基-4-((S)-3-苄氧基-1-溴丙基)-1,3-噁嗪。

[0130] 实施例6、 (式II-f所示化合物)的制备

[0131] 1)按照如下合成路线制备式I-f所示化合物，具体操作如下：

[0132]

[0133] 称取化合物8(2.30g，19.8mmol)溶于CH2Cl2(50.0mL)中，在0℃下加入三乙胺(4.00g，39.6mmol)，搅拌10分钟后，加入对苯甲磺酰氯(3.78g，39.6mmol)，在0℃下反应过夜，旋蒸浓缩，硅胶柱层析提纯，得到所示产物9-f。

[0134] 将上述产物9-f(1.54g，5.7mmol)溶于丙酮(110.0mL)中，加入LiCl(2.41g，57.0mmol)，加热到65℃下，反应过夜，停止加热，冷却至室温，旋蒸除去溶剂，加入水(20mL)，乙酸(3×40mL)萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸浓缩，硅胶柱层析提纯，得到所示产物10-f。

[0135] 称取上述化合物10-f(0.7538g，5.6mmol)溶于二氯甲烷(30.0mL)中，在室温下加入TsNCO(1.1044g，5.6mmol)，搅拌反应过夜，旋蒸浓缩，硅胶柱层析提纯，得到所示产物I-f。

[0136] 2)按照如下合成路线制备式II-f所示化合物，具体操作如下：

[0137]

[0138] 在室温下，向反应器中加入单膦配体式A-4(0.0276g，0.050mmol)，三氟甲磺酸钪(0.0246g，0.050mmol)和3.0mL的二氯甲烷，在室温下搅拌30分钟，然后加入1,3-二溴-5,5-二甲基海因(0.1716g，0.60mmol)，搅拌5分钟，移到-15℃下搅拌5min，再加入式I-f(0.1659g，0.50mmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液，在-15℃下搅拌48小时，加入0.5mL三乙胺淬灭，旋蒸浓缩，硅胶柱层析提纯，收率为45％，对映体过量(测HPLC所得数值)99％。

[0139] HPLC条件：手性AS-H柱；正己烷：异丙醇的体积比为75：25；流速：0.8mL/min；吸收波长：235nm。

[0140] 结构确证结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(d,J＝8.4Hz,2H),7.34(d,J＝8.4Hz,2H),4.77(q,J＝6.8Hz,1H),4.72-4.63(m,1H),4.40(dt,J＝11.2,4.8Hz,1H),4.21(ddd,J＝11.2,8.8,3.6Hz,1H),3.84-3.76(m,1H),3.74-3.65(m,1H),2.51-2.41(m,1H),
2.44(s,3H),2.35-2.25(m,1H),2.24-2.13(m,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ149.7,145.6,
135.4,129.7,129.3,64.8,58.6,55.1,42.4,37.3,25.5,21.8.

[0141] 单晶结构如图2所示。

[0142] 经结构鉴定所合成的化合物确为式II-f所示目标化合物(R)-2-羰基-3-对甲苯磺酰基-4-((S)-1-溴-3-氯丙基)-1,3-噁嗪。

[0143] 实施例7、 (式II-g所示化合物)的制备

[0144] 1)按照如下合成路线制备式I-g所示化合物，具体操作如下：

[0145]

[0146] 将化合物9-f(0.8960g，5.26mmol)溶于DMF(15.0mL)中，加入NaN3(0.7865g，12.1mmol)，加热到45℃下，反应过夜，停止加热，冷却至室温，加入水(15mL)，乙酸(3×
15mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸浓缩，硅胶柱层析提纯，得到所示产物10-g。

[0147] 称取上述化合物10-g(0.6934g，4.91mmol)溶于二氯甲烷(15.0mL)中，在室温下加入TsNCO(0.9687g，4.91mmol)，搅拌反应过夜，旋蒸浓缩，硅胶柱层析提纯，得到所示产物I-g。

[0148] 2)按照如下合成路线制备式II-g所示化合物，具体操作如下：

[0149]

[0150] 在室温下，向反应器中加入单膦配体式A-4(0.0276g，0.050mmol)，三氟甲磺酸钪(0.0246g，0.050mmol)和3.0mL的二氯甲烷，在室温下搅拌30分钟，然后加入1,3-二溴-5,5-二甲基海因(0.1716g，0.60mmol)，搅拌5分钟，移到-15℃下搅拌5min，再加入式I-g(0.1692g，0.50mmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液，在-15℃下搅拌48小时，加入0.5mL三乙胺淬灭，旋蒸浓缩，硅胶柱层析提纯，收率为48％，对映体过量(测HPLC所得数值)98％。

[0151] HPLC条件：手性AD-H柱；正己烷：异丙醇的体积比为96：4；流速：0.8mL/min；吸收波长：235nm。

[0152] 结构确证结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(d,J＝8.4Hz,2H),7.33(d,J＝8.4Hz,2H),4.73(q,J＝6.8Hz,1H),4.60-4.49(m,1H),4.36(dt,J＝11.2,5.2Hz,1H),4.16(td,J＝9.2,3.6Hz,1H),3.68-3.57(m,1H),3.57-3.46(m,1H),2.48-2.36(m,1H),2.42(s,
3H),2.24-2.06(m,2H),1.98-1.88(m,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ149.7,145.6,135.4,
129.7,129.3,64.7,58.6,55.2,49.4,34.2,25.3,21.8.

[0153] 经结构鉴定所合成的化合物确为式II-g所示目标化合物(R)-2-羰基-3-对甲苯磺酰基-4-((S)-3-叠氮基-1-溴丙基)-1,3-噁嗪。

[0154] 实施例8、 (式II-h所示化合物)的制备

[0155] 1)按照如下合成路线制备式I-h所示化合物，具体操作如下：

[0156]

[0157] 在氮气条件下，称取化合物11-h(1.89g，27.0mmol)，烯丙基溴(4.90g，40.5mmol)，K2CO3(5.14g，37.0mmol)，CuCl(0.123g，0.12mmol)和四正丁基氯化铵(0.734g，2.5mmol)，加入DMF(50.0mL)，在室温下反应48h，硅藻土过滤，无水乙醚润洗，饱和食盐水洗涤，水相用无水乙醚萃取(2×30mL)萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸浓缩，硅胶柱层析提纯，得到所示产物12-h。

[0158] 称取LiAlH4(2.6785g，70.5mmol)，悬浮于二乙二醇二甲醚(30.0mL)与THF(10.0mL)的混合液中，在0℃下慢慢地滴加化合物11-h(2.5915g，23.5mmol)的二乙二醇二甲醚(5.0mL)溶液，加热至回流，回流96h后，冷却至室温，依次加入H2O(2.8mL)，10％NaOH(2.8mL)和H2O(8.4mL)，然后上述混合液加入10％HCl(57mL)，正戊烷(3×80mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸浓缩，硅胶柱层析提纯，得到所示产物13-h。

[0159] 称取上述化合物13-h(2.5886g，23.5mmol)溶于二氯甲烷(50.0mL)中，在室温下加入TsNCO(4.6344g，23.5mmol)，搅拌反应过夜，旋蒸浓缩，硅胶柱层析提纯，得到所示产物I-h。

[0160] 2)按照如下合成路线制备式II-h所示化合物，具体操作如下：

[0161]

[0162] 在室温下，向反应器中加入单膦配体式A-4(0.0276g，0.050mmol)，三氟甲磺酸钪(0.0246g，0.050mmol)和3.0mL的二氯甲烷，在室温下搅拌30分钟，然后加入N-溴乙酰胺(0.0828g，0.60mmol)，搅拌5分钟，移到-15℃下搅拌5min，再加入式I-h(0.1547g，0.50mmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液，在-15℃下搅拌48小时，加入0.5mL三乙胺淬灭，旋蒸浓缩，硅胶柱层析提纯，收率为52％，对映体过量(测HPLC所得数值)>99％。

[0163] HPLC条件：手性AD-H柱；正己烷：异丙醇的体积比为90：10；流速：0.8mL/min；吸收波长：225nm。

[0164] 结构确证结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(d,J＝8.0Hz,2H),7.31(d,J＝8.4Hz,2H),5.87-5.74(m,1H),5.19(d,J＝16.4Hz,1H),5.18(d,J＝10.8Hz,1H),4.72(td,J＝7.6,4.4Hz,1H),4.53(td,J＝7.2,4.4Hz,1H),4.36(dt,J＝10.4,4.8Hz,1H),4.11(td,J＝10.4,3.6Hz,1H),2.62(t,J＝7.2Hz,2H),2.46-2.34(m,1H),2.41(s,3H),2.23-2.14(m,
1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ150.0,145.5,135.4,133.5,129.6,129.3,119.0,64.8,58.0,
57.2,39.6,24.8,21.8.

[0165] 经结构鉴定所合成的化合物确为式II-h所示目标化合物(R)-2-羰基-3-对甲苯磺酰基-4-((S)-1-溴-3-丁烯基)-1,3-噁嗪。

[0166] 实施例9、 (式II-i所示化合物)的制备

[0167] 1)按照如下合成路线制备式I-i所示化合物，具体操作如下：

[0168]

[0169] 称取化合物11-h(4.60g，66.0mmol)和咪唑(10.8g，158.5mmol)，溶于THF(100.0mL)中，在室温下加入TBSCl(11.95g，79.3mmol)，室温下反应3h，短硅胶柱过滤，正庚烷润洗，旋蒸浓缩，硅胶柱层析提纯，得到所示产物14-i。

[0170] 在氮气条件下，化合物14-i(19.2g，104mmol)，溶于THF(250mL)，-78℃加入n-BuLi(43mL，103.2mmol，2.4M in hex)，-78℃反应1h，加入多聚甲醛(15.0g，520mmol)，室温下反应过夜，加入饱和NH4Cl溶液(125mL)淬灭反应，无水乙醚(2×125mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸浓缩，硅胶柱层析提纯，得到所示产物15-i。

[0171] 在氮气条件下，红铝(28.2mL，101.4mmol，70％in toluene)，溶于无水乙醚(110mL)，在0℃下反应10分钟，移至于室温下反应过夜，加入饱和NH4Cl溶液(110mL)淬灭反应，无水乙醚(2×110mL)萃取，合并有机相，水洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸浓缩，硅胶柱层析提纯，得到所示产物16-i。

[0172] 称取化合物16-i(4.3278g，20mmol)，溶于乙腈(60.0mL)中，在0℃下加入2,6-二甲基吡啶(3.2145g，30mmol)，三苯基膦(7.8687g)和四溴化碳(9.9489g，30mmol)，在0℃下反应0.5h，加入H2O(250mL)淬灭反应，无水乙醚(3×150mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸浓缩，硅胶柱层析提纯，得到所示产物17-i。

[0173] 在氮气条件下，丙炔基三甲基硅醚(1.02g，9.1mmol)，溶于THF(20.0mL)，在-20℃下慢慢地滴加n-BuLi(3.9mL，9.36mmol，2.4M in hex)，在-20℃下反应2h后，加入化合物17-i(2.7929g，10mmol)的THF(10.0mL)溶液，升至室温，反应过夜，加入H2O(15mL)淬灭反应，无水乙醚(3×40mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸浓缩，得到棕色液体，溶于THF(80.0mL)，在0℃下加入TBAF(40mL，1.0M in THF)，然后移至室温下反应4h，加入饱和NH4Cl溶液(80mL)淬灭反应，无水乙醚(3×80mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸浓缩，硅胶柱层析提纯，得到所示产物18-i。

[0174] 称取上述化合物18-i(0.6000g，4.83mmol)溶于二氯甲烷(15.0mL)中，在室温下加入TsNCO(0.9525g，4.83mmol)，搅拌反应过夜，旋蒸浓缩，硅胶柱层析提纯，得到所示产物I-i。

[0175] 2)按照如下合成路线制备式II-i所示化合物，具体操作如下：

[0176]

[0177] 在室温下，向反应器中加入单膦配体式A-4(0.0276g，0.050mmol)，三氟甲磺酸钪(0.0246g，0.050mmol)和3.0mL的二氯甲烷，在室温下搅拌30分钟，然后加入N-溴乙酰胺(0.0828g，0.60mmol)，搅拌5分钟，移到-15℃下搅拌5min，再加入式I-i(0.1607g，0.50mmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液，在-15℃下搅拌48小时，加入0.5mL三乙胺淬灭，旋蒸浓缩，硅胶柱层析提纯，收率为59％，对映体过量(测HPLC所得数值)98％。

[0178] HPLC条件：手性OD-H柱；正己烷：异丙醇的体积比为85：15；流速：1.0mL/min；吸收波长：235nm。

[0179] 结构确证结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(d,J＝8.0Hz,2H),7.33(d,J＝8.0Hz,2H),4.76(q,J＝7.2Hz,1H),4.64(dt,J＝10.8,4.0Hz,1H),4.40(dt,J＝10.8,
5.2Hz,1H),4.20(td,J＝9.2,3.6Hz,1H),2.58-2.49(m,1H),2.49-2.38(m,2H),2.45(s,
3H),2.25-2.15(m,1H),2.14-2.04(m,2H),1.97-1.87(m,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ
149.9,145.5,135.5,129.6,129.4,81.9,70.3,64.8,58.7,57.4,33.6,25.4,21.8,17.3.[0180] 经结构鉴定所合成的化合物确为式II-i所示目标化合物(R)-2-羰基-3-对甲苯磺酰基-4-((S)-1-溴-4-戊炔基)-1,3-噁嗪。

[0181] 实施例10、 (式II-j所示化合物)的制备

[0182] 1)按照如下合成路线制备式I-j所示化合物，具体操作如下：

[0183]

[0184] 称取上述化合物18-j(0.7112g，5.0mmol)溶于二氯甲烷(10.0mL)中，在室温下加入TsNCO(0.9860g，5.0mmol)，搅拌反应过夜，旋蒸浓缩，硅胶柱层析提纯，得到所示产物无色液体I-j。

[0185] 2)按照如下合成路线制备式II-j所示化合物，具体操作如下：

[0186]

[0187] 在室温下，向反应器中加入单膦配体式A-4(0.0276g，0.050mmol)，三氟甲磺酸钪(0.0246g，0.050mmol)和3.0mL的二氯甲烷，在室温下搅拌30分钟，然后加入N-溴乙酰胺(0.0828g，0.60mmol)，搅拌5分钟，移到-15℃下搅拌5min，再加入式I-j(0.1697g，0.50mmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液，在-15℃下搅拌48小时，加入0.5mL三乙胺淬灭，旋蒸浓缩，硅胶柱层析提纯，收率为57％，对映体过量(测HPLC所得数值)48％。

[0188] HPLC条件：手性OD-H柱；正己烷：异丙醇的体积比为95：5；流速：1.0mL/min；吸收波长：235nm。

[0189] 结构确证结果如下：1H NMR(400Hz,CDCl3)δ7.96(d,J＝8.4Hz,2H),7.32(d,J＝8.0Hz,2H),4.96(td,J＝7.6,4.4Hz,1H),4.44-4.35(m,1H),4.29(dt,J＝10.8,4.8Hz,1H),
4.12(td,J＝10.4,3.6Hz,1H),2.49-2.39(m,1H),2.42(s,3H),2.34-2.24(m,1H),1.63-
1.47(m,3H),1.27-1.17(m,2H),1.17-1.06(m,3H),0.84(t,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(100Hz,CDCl3)δ150.3,145.6,135.5,129.7,129.3,65.6,59.1,55.3,31.1,31.0,27.7,24.9,22.6,
21.8,14.1.

[0190] 经结构鉴定所合成的化合物确为式II-j所示目标化合物(R)-2-羰基-3-对甲苯磺酰基-4-((S)-1-溴己基)-1,3-噁嗪。

[0191] 实施例11、 (式II-k所示化合物)的制备

[0192] 1)按照如下合成路线制备式I-k所示化合物，具体操作如下：

[0193]

[0194] 称取上述化合物18-k(0.7211g，10.0mmol)溶于二氯甲烷(20.0mL)中，在室温下加入TsNCO(2.1700g，10.0mmol)，搅拌反应过夜，旋蒸浓缩，硅胶柱层析提纯，得到所示产物无色液体I-k。

[0195] 2)按照如下合成路线制备式II-k所示化合物，具体操作如下：

[0196]

[0197] 在室温下，向反应器中加入单膦配体式A-4(0.0276g，0.050mmol)，三氟甲磺酸钪(0.0246g，0.050mmol)和3.0mL的二氯甲烷，在室温下搅拌30分钟，然后加入N-溴乙酰胺(0.0828g，0.60mmol)，搅拌5分钟，移到-15℃下搅拌5min，再加入式I-k(0.1347g，0.50mmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液，在-15℃下搅拌48小时，加入0.5mL三乙胺淬灭，旋蒸浓缩，硅胶柱层析提纯，收率为72％，对映体过量(测HPLC所得数值)64％。

[0198] HPLC条件：手性OD-H柱；正己烷：异丙醇的体积比为90：10；流速：0.8mL/min；吸收波长：240nm。

[0199] 结构确证结果如下：1H NMR(400Hz,CDCl3)δ7.92(d,J＝8.4Hz,2H),7.33(d,J＝8.4Hz,2H),4.85-4.77(m,1H),4.42-4.27(m,2H),3.89(dd,J＝10.4,3.2Hz,1H),3.49(t,J＝10.4Hz,1H),2.59-2.49(m,1H),2.44(s,3H),2.25-2.13(m,1H)；13C NMR(100Hz,CDCl3)δ
148.2,145.6,135.2,129.6,129.2,64.2,55.1,31.9,24.6,21.8.

[0200] 经结构鉴定所合成的化合物确为式II-k所示目标化合物(R)-2-羰基-3-对甲苯磺酰基-4-溴甲基-1,3-噁嗪。

[0201] 实施例12、实施例2所得式II-b所示化合物的转化反应1

[0202]

[0203] 称取实施例2所得归属式II的化合物II-b(0.1129g，0.3mmol)溶于THF(3.0mL)中，在0℃下加入DIBAL-H(3mL，3.0mmol，1M in THF)，在0℃下反应24h，然后缓慢地滴加饱和酒石酸钠钾水溶液(10mL)淬灭反应，用DCM(3×15mL)萃取，饱和食盐水洗涤(15mL)，无水硫酸镁干燥，旋蒸浓缩，硅胶柱层析提纯，所述柱层析的具体条件为：柱的规格为直径12mm×高16mm，填料为200-300目的硅胶，用60℃-90℃的石油醚装柱，洗脱剂为体积比为2:1的石油醚与乙酸乙酯的混合液，收率为70％，对映体过量(测HPLC所得数值)>99％。

[0204] HPLC条件：手性AS-H柱，正己烷：异丙醇的体积比为90：10，流速：0.8mL/min,吸收波长：225nm。

[0205] 结构确证结果如下：1H NMR(400Hz,CDCl3)δ7.77(d,J＝8.0Hz,2H),7.33(d,J＝8.0Hz,2H),5.15(d,J＝9.6Hz,1H),3.84-3.75(m,1H),3.73-3.57(m,2H),3.55-3.47(m,
1H),2.44(s,3H),2.36(t,J＝5.2Hz,1H),1.83-1.67(m,3H),1.66-1.56(m,1H),0.88(d,J＝
7.2Hz,3H)；13C NMR(100Hz,CDCl3)δ144.1,137.8,130.1,127.1,64.6,58.2,53.8,32.5,
29.5,21.7,12.7.

[0206] 经结构鉴定所合成的化合物确为式19所示目标化合物(3R，4S)-3-对甲苯磺酰胺基-4-溴-1-己醇。

[0207] 实施例13、实施例2所得式II-b所示化合物的转化反应2

[0208]

[0209] 称取实施例2所得归属式II的化合物II-b(0.1129g，0.3mmol)和KOH(0.084g，1.5mmol)，在室温下加入H2O(3.0mL)，升温至80℃下反应39h，冷却至室温下，加入1N HCl溶液中和，用DCM(3×15mL)萃取，饱和食盐水洗涤(15mL)，无水硫酸镁干燥，旋蒸浓缩，硅胶柱层析提纯，所述柱层析的具体条件为：柱的规格为直径12mm×高16mm，填料为200-300目的硅胶，用60℃-90℃的石油醚装柱，洗脱剂为体积比为2:1的石油醚与乙酸乙酯的混合液，收率为78％，对映体过量(测HPLC所得数值)>99％。

[0210] HPLC条件：手性AS-H柱，正己烷：异丙醇的体积比为85：15，流速：1.0mL/min,吸收波长：235nm。

[0211] 结构确证结果如下：1H NMR(400Hz,CDCl3)δ7.76(d,J＝8.0Hz,2H),7.31(d,J＝8.0Hz,2H),4.91(d,J＝8.0Hz,1H),3.85-3.71(m,2H),3.54-3.45(m,1H),3.45-3.37(m,
1H),2.43(s,3H),2.08-1.97(m,1H),1.71-1.61(m,1H),1.52-1.31(m,2H),0.83(d,J＝
13
7.2Hz,3H)；C NMR(100Hz,CDCl3)δ143.9,137.8,130.0,127.3,85.4,66.2,57.7,33.4,
26.3,21.7,10.2.

[0212] 经结构鉴定所合成的化合物确为式20所示目标化合物(2S，3R)-3-对甲苯磺酰胺基-2-乙基-四氢呋喃。