尿嘧啶衍生物

摘要

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类尿嘧啶衍生物和其立体异构体、其制备方法及其衍生物作为二肽基肽酶Ⅳ(DPP‑Ⅳ)抑制剂的用途。

权利要求

1.通式I所示的化合物：

其中，R1选自-SO2R2、-PO(OR2)2、-COR3、-COO(CH2)nOR4或-COOR5；

R2为氢原子、金属离子或C1-C5直链或支链烷基，其中C1-C5直链或支链烷基上任意氢原子可进一步被羟基、巯基或氨基取代；

R3为C1-C10直链、支链烷基或环烷基，其中C1-C10烷基上任意氢原子或碳原子可进一步被羟基、巯基或氨基取代；

R4为C1-C10直链或支链烷基或者环烷基，其中C1-C10直链或支链烷基上任意氢原子可进一步被羟基、巯基或氨基取代；

n为1、2、3或4；

R5为C1-C20直链或支链烷基或者环烷基，其中C1-C20直链或支链烷基上任意氢原子可进一步被羟基、巯基或氨基取代。

2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，其中：R1选自-SO2R2、-PO(OR2)2、-COR3、-COO(CH2)nOR4或-COOR5；

R2为C1-C5直链或支链烷基，其中C1-C5直链或支链烷基上任意氢原子可进一步被羟基或氨基取代；

R3为C1-C10直链、支链烷基或环烷基，其中C1-C10烷基上任意氢原子或碳原子可进一步被羟基或氨基取代；

R4为C1-C10直链或支链烷基，其中C1-C10直链或支链烷基上任意氢原子可进一步被羟基或氨基取代；

n为2、3或4；

R5为C1-C20直链或支链烷基，其中C1-C20直链或支链烷基上任意氢原子可进一步被羟基或氨基取代。

3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，其中：R1选自-SO2R2、-PO(OR2)2、-COR3、-COO(CH2)nOR4或-COOR5；

R2为C1-C5直链或支链烷基；

R3为C1-C10直链、支链烷基或环烷基，其中C1-C10烷基上任意氢原子或碳原子可进一步被羟基或氨基取代；

R4为C1-C10直链或支链烷基；

n为2或3；

R5为C1-C10直链或支链烷基。

4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，其中：R1选自-SO2R2、-PO(OR2)2、-COR3、-COO(CH2)nOR4或-COOR5；

R2为C1-C3直链烷基；

R3为C1-C6直链、支链烷基或环烷基，其中C1-C6烷基上任意氢原子或碳原子可进一步被羟基或氨基取代；

R4为C1-C10直链烷基；

n为2；

R5为C1-C10直链烷基。

5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，其中：

1 3 3

R选自-COR ，其中R为C1-C6直链、支链烷基或环烷基，其中C1-C6烷基上任意氢原子或碳原子可进一步被羟基或氨基取代。

6.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，其中：R1选自-COOR5，其中R5为C1-C10直链烷基。

7.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自：

8.根据权利要求1或7所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自：

9.根据权利要求1～8任一项所述的化合物在制备治疗Ⅱ型糖尿病或葡萄糖耐量异常疾病药物中的用途。

说明书

尿嘧啶衍生物

技术领域

[0001] 本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类尿嘧啶衍生物和其立体异构体、其制备方法及其衍生物作为二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制剂的用途。

背景技术

[0002] 我国糖尿病患者约占全球糖尿病总数的1/3，其中Ⅱ型糖尿病患者占90％以上。二肽基肽酶Ⅳ(DPP-IV)是治疗II型糖尿病的新靶点，它能够迅速灭活肠促胰岛素胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和糖依赖性胰岛素释放肽(GIP)等多种激素，而DPP-IV抑制剂则延长和提高了内源性GLP-1和GIP的活性，促进胰岛素分泌，降低血糖。目前国内外上市的DPP-IV抑制剂有西格列汀、维格列汀、沙格列汀、利格列汀和阿格列汀、吉格列汀、替格列汀等。上述DPP-4抑制剂均须每天服药，而从糖尿病患者最大获益的角度出发，仍需要一种或多种长效药物，然而，目前市面上长效降糖药物很少，仅有甘精胰岛素注射液、艾塞那肽注射液等，且多为注射剂，对于糖尿病患者来说使用和携带均容易造成不便，因此，市场急需一种口服长效药物来改变这一状况，本发明化合物为一种DPP-IV抑制剂，显示出优异的降低血糖的效果，适合用于2型糖尿病，且能够满足给药后维持长效作用，从而提高了患者用药依从性。

发明内容

[0003] 本发明涉及一类尿嘧啶取代衍生物及其制备方法和在医药上的应用，特别是涉及如下通式(I)所示的尿嘧啶取代衍生物或立体异构体，在制备治疗与二肽基肽酶Ⅳ相关的疾病药物中的用途，特别是作为二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制剂的用途，尤其是在制备治疗Ⅱ型糖尿病或葡萄糖耐量异常疾病药物中的用途。

[0004] 本发明具体涉及下面通式(I)结构所示的化合物或立体异构体：

[0005]

[0006] R1选自-SO2R2、-PO(OR2)2、-COR3、-COO(CH2)nOR4或-COOR5；

[0007] 优选的，R1选自-SO2R2或-PO(OR2)2，其中：

[0008] R2为氢原子、金属离子或C1-C5直链或支链烷基，其中C1-C5直链或支链烷基上任意氢原子可进一步被羟基、巯基或氨基取代；进一步的，R2为C1-C5直链或支链烷基，其中C1-C5直链或支链烷基上任意氢原子可进一步被羟基或氨基取代；再进一步的R2为C1-C5直链或支链烷基；优选的，R2为C1-C3直链烷基。

[0009] 或者优选的，R1选自-COR3，其中：

[0010] R3为C1-C10直链、支链烷基或环烷基，其中C1-C10烷基上任意氢原子或碳原子可进一步被羟基、巯基或氨基取代；进一步的，R3为C1-C10直链、支链烷基或环烷基，其中C1-C10烷基上任意氢原子或碳原子可进一步被羟基或氨基取代；再进一步的，R3为C1-C6直链、支链烷基或环烷基，其中C1-C6烷基上任意氢原子或碳原子可进一步被羟基或氨基取代；

[0011] 或者优选的，R1选自-COO(CH2)nOR4，其中：

[0012] R4为C1-C10直链或支链烷基或环烷基，其中C1-C10直链或支链烷基上任意氢原子可进一步被羟基、巯基或氨基取代，n为1、2、3或4；进一步的，R4为C1-C10直链或支链烷基，其中C1-C10直链或支链烷基上任意氢原子可进一步被羟基或氨基取代，n为2、3或4；再进一步的，R4为C1-C10直链或支链烷基；n为2或3；优选的，R4为C1-C10直链烷基；n为2。

[0013] 或者优选的，R1选自-COOR5，其中：

[0014] R5为C1-C20直链或支链烷基或环烷基，其中C1-C20直链或支链烷基上任意氢原子可5
进一步被羟基、巯基或氨基取代；进一步的，R 为C1-C20直链或支链烷基，其中C1-C20直链或支链烷基上任意氢原子可进一步被羟基或氨基取代；更进一步的，R5为C1-C10直链或支链烷基；优选的R5为C1-C10直链烷基。

[0015] 另外，本发明也公开了R1为氨基酸的羧基形成酰胺键的残基，其中氨基酸包括天然氨基酸和人工合成的氨基酸、氨基酸可以为立体异构体和消旋体。

[0016] 另外，本发明也公开了本发明所述化合物的立体异构体及其药学上可用的盐。

[0017] 本发明通式(I)所示的尿嘧啶类衍生物中，优选化合物包括，但不限于化合物：

[0018]

[0019]

[0020]

[0021]

[0022] 进一步的，本发明化合物优选但不限于以下化合物：

[0023]

[0024]

[0025]

[0026] 本发明的另一目的在于，提供了制备上述式(I)化合物的制备方法，所述方法包括以下步骤：

[0027]

[0028] 在室温(10～25℃)条件下，将起始原料a与R1-X(XSO2R2或XPO(OR2)2或XCOR3或XCOR3或X COO(CH2)nOR4或XCOOR5，其中X选自为氯原子、羟基、咪唑-1-基)反应生成产物b。若原料R1-X为XSO2R2或XPO(OR2)2，生成的产物水解后就得到R2为氢原子的对应产物，该产物与碱成盐后即可得到对应R2为金属离子的产物盐。若原料R1-X含有保护基团，生成的产物进一步脱去保护，即可得到目标化合物I。

[0029] 其中所述原料R1-X中的R1选自-SO2R2、-PO(OR2)2、-COR3、-COO(CH2)nOR4或-COOR5。其中：

[0030] R2为氢原子、金属离子或C1-C5直链或支链烷基，其中C1-C5直链或支链烷基上任意2
氢原子可进一步被羟基、巯基或氨基取代；进一步的，R 为C1-C5直链或支链烷基，其中C1-C5直链或支链烷基上任意氢原子可进一步被羟基或氨基取代；再进一步的R2为C1-C5直链或支链烷基；优选的，R2为C1-C3直链烷基。

[0031] R3为C1-C10直链、支链烷基或环烷基，其中C1-C10烷基上任意氢原子或碳原子可进3
一步被羟基、巯基或氨基取代；进一步的，R为C1-C10直链、支链烷基或环烷基，其中C1-C10烷基上任意氢原子或碳原子可进一步被羟基或氨基取代；再进一步的，R3为C1-C6直链、支链烷基或环烷基，其中C1-C6烷基上任意氢原子或碳原子可进一步被羟基或氨基取代；

[0032] R4为C1-C10直链或支链烷基或环烷基，其中C1-C10直链或支链烷基上任意氢原子可进一步被羟基、巯基或氨基取代，n为1、2、3或4；进一步的，R4为C1-C10直链或支链烷基，其中C1-C10直链或支链烷基上任意氢原子可进一步被羟基或氨基取代，n为2、3或4；再进一步的，R4为C1-C10直链或支链烷基；n为2或3；优选的，R4为C1-C10直链烷基；n为2。

[0033] R5为C1-C20直链或支链烷基或环烷基，其中C1-C20直链或支链烷基上任意氢原子可进一步被羟基、巯基或氨基取代；进一步的，R5为C1-C20直链或支链烷基，其中C1-C20直链或支链烷基上任意氢原子可进一步被羟基或氨基取代；更进一步的，R5为C1-C10直链或支链烷基；优选的R5为C1-C10直链烷基。

[0034] 另外，本发明也公开了其中所述原料R1-X为氨基保护的氨基酸，其中氨基酸包括天然氨基酸和人工合成的氨基酸、氨基酸可以为立体异构体和消旋体。制备方法是原料a与氨基保护的氨基酸通过缩合反应得到的中间体脱去保护基团即可得到目标化合物I。

[0035] 另外，本发明也公开了本发明所述化合物的立体异构体及其药学上可用的盐。

[0036] 本发明的又一目的在于，提供了上述通式(I)所示化合物在制备或立体异构体在制备治疗治疗Ⅱ型糖尿病或葡萄糖耐量异常疾病药物中的用途。

[0037] 本发明通过正常小鼠口服糖耐量试验(OGTT)试验和与阳性药Trelagliptin对比的OGTT试验显示，本发明实施例制备的产品显示出具有优异的降糖效果，降糖效果较现有技术有明显改进，具有显著地进步。

具体实施方式

[0038] 以下结合实施例对本发明作进一步的详细描述，但并非对本发明的限制，凡依照本发明公开内容所作的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。

[0039] 化合物的结构是通过质谱(MS)或核磁共振(1HNMR)来确定的。

[0040] 核磁共振(1HNMR)位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出；核磁共振(1HNMR)的测定是用BrukerAVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代氯仿(CDCl3)或氘代二甲亚砜(DMSO)，内标为四甲基硅烷(TMS)，化学位移是以10-6(ppm)作为单位给出。

[0041] 质谱(MS)的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商：Therm，型号：Finnigan LCQ advantage MAX)进行。

[0042] 薄层硅胶使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板。

[0043] 柱层析一般使用烟台黄海硅胶200-300目硅胶为载体。

[0044] 在本发明未给出特殊说明的情况下，本发明中所提及的反应均在氮气氛下进行。

[0045] 在本发明的术语“氮气氛”是指例如将反应瓶连接一个1L容积的氮气气球。

[0046] 在本发明未给出特殊说明的情况下，本发明反应中提及的溶液是水溶液。

[0047] 在本发明的术语“室温”是指温度处于10℃-25℃之间。

[0048] 在一个实施方式中，本发明涉及具有如下通式(I)所示结构的尿嘧啶类衍生物：

[0049]

[0050] 其中，R1独立选自-SO2R2、-PO(OR2)2、-COR3、-COO(CH2)nOR4或-COOR5；R2为C1-C5直链或支链烷基，其中C1-C5直链或支链烷基上任意氢原子可进一步被羟基或氨基取代；R3为C1-C10直链、支链烷基或环烷基，其中C1-C10烷基上任意氢原子或碳原子可进一步被羟基或氨基取代；R4为C1-C10直链或支链烷基，其中C1-C10直链或支链烷基上任意氢原子可进一步被羟5
基或氨基取代；n为2、3或4；R为C1-C20直链或支链烷基，其中C1-C20直链或支链烷基上任意氢原子可进一步被羟基或氨基取代。

[0051] 优选的实施方式中，

[0052] R1独立选自-SO2R2、-PO(OR2)2、-COR3、-COO(CH2)nOR4或-COOR5；R2为C1-C5直链或支链烷基；R3为C1-C10直链、支链烷基或环烷基，其中C1-C10烷基上任意氢原子或碳原子可进一步被羟基或氨基取代；R4为C1-C10直链或支链烷基；n为2或3；R5为C1-C10直链或支链烷基。

[0053] 更优选的实施方式中，

[0054] R1独立选自-SO2R2、-PO(OR2)2、-COR3、-CO R3、-COO(CH2)nOR4或-COOR5；R2为C1-C3直3
链烷基；R为C1-C6直链、支链烷基或环烷基，其中C1-C6烷基上任意氢原子或碳原子可进一步被羟基或氨基取代；R4为C1-C10直链烷基；n为2；R5为C1-C10直链烷基。

[0055] 再进一步优选的，R1选自-COR3，其中R3为C1-C6直链、支链烷基或环烷基，其中C1--C6烷基上任意氢原子或碳原子可进一步被羟基或氨基取代。或者，R1选自-COOR5，其中R5为C1-C10直链烷基。

[0056] 在另一实施方式中，提供了上述通式(I)所示的尿嘧啶取代衍生物作为二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制剂的用途。

[0057] 实施例

[0058] 实施例1 化合物1的制备

[0059]

[0060] 制备方案如下图所示：

[0061]

[0062] 将起始原料a(100mg，0.28mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，加入三乙胺(57mg，0.56mmol)、甲烷磺酰氯(35.5mg，0.31mmol)，室温反应过夜。薄层色谱跟踪反应进程，反应完全后，反应液水洗两次，分液，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，有机相浓缩后用制备薄层色谱纯化，得化合物1(105mg，类白色固体)，收率：86.1％。

[0063] MS m/z(ES):436.1[M+1]

[0064] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(dd,J＝8.6,5.3Hz,1H),7.11(td,J＝8.3,2.3Hz,1H),7.00(d,J＝8.8Hz,1H),5.39(s,1H),5.24(dd,J＝30.1,16.4Hz,2H),4.88(s,1H),
3.62–3.59(m,1H),3.30–3.22(m,4H),2.94(s,3H),2.80–2.77(m,3H),1.95–1.87(m,2H),
1.69–1.58(m,2H).

[0065] 实施例2 化合物2的制备

[0066]

[0067] 制备方案如下图所示：

[0068]

[0069] 将起始原料a(100mg，0.28mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，加入三乙胺(57mg，0.56mmol)、氯磷酸二乙酯(53.5mg，0.31mmol)，室温反应过夜。薄层色谱跟踪反应进程，反应完全后，反应液水洗两次，分液，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，有机相浓缩后用制备薄层色谱纯化，得化合物2(110mg，类白色固体)，收率：79.7％。

[0070] MS m/z(ES):494.2[M+1]

[0071] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(dd,J＝8.6,5.3Hz,1H),7.09(td,J＝8.3,2.4Hz,1H),6.86(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),5.39(s,1H),5.30–5.18(m,2H),4.07–3.97(m,4H),3.31–
3.27(m,4H),3.17–3.13(m,1H),2.87–2.85(m,1H),2.65–2.55(m,3H),1.96–1.93(m,1H),
1.81–1.78(m,1H),1.66–1.61(m,2H),1.30(t,J＝7.0,6H).

[0072] 实施例3 化合物3的制备

[0073]

[0074] 制备方法如下图所示：

[0075]

[0076] 将起始原料a(100mg，0.28mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，加入正庚酸(36.5mg，0.28mmol)、DCC(70mg，0.34mmol)、HOBT(38mg，0.28mmol)、K2CO3(58mg，0.42mmol)，室温反应过夜。薄层色谱跟踪反应进程，反应完全后，过滤，有机相浓缩后用制备薄层色谱纯化，得化合物3(112mg，类白色固体)，收率：85.2％。

[0077] MS m/z(ES):470.2[M+1]

[0078] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(dd,J＝8.6,5.3Hz,1H),7.10(td,J＝8.3,2.3Hz,1H),7.01(d,J＝9.0Hz,1H),5.58(s,1H),5.37(s,1H),5.31–5.21(m,2H),4.07–4.05(m,
1H),3.30(s,3H),3.17–3.12(m,1H),2.84–2.61(m,3H),2.13–2.08(m,2H),1.94–1.79(m,
2H),1.71–1.54(m,4H),1.26–1.33(m,6H),0.87(t,J＝6.7Hz,3H).

[0079] 实施例4 化合物4的制备

[0080]

[0081] 制备方法如下图所示:

[0082]

[0083] 将起始原料a(100mg，0.28mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，加入正己酸(32.5mg，0.28mmol)、DCC(70mg，0.34mmol)、HOBT(38mg，0.28mmol)、K2CO3(58mg，0.42mmol)，室温反应过夜。薄层色谱跟踪反应进程，反应完全后，过滤，有机相浓缩后用制备薄层色谱纯化，得化合物4(102mg，浅黄色固体)，收率：80％。

[0084] MS m/z(ES):456.2[M+1]

[0085] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(dd,J＝8.5,5.3Hz,1H),7.10(td,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.01(d,J＝8.4Hz,1H),5.58(s,1H),5.37(s,1H),5.31–5.21(m,2H),4.07–4.04(m,
1H),3.30(s,3H),3.17–1.12(m,1H),2.88–2.60(m,3H),2.14–2.04(m,2H),1.94–1.79(m,
2H),1.70–1.55(m,4H),1.35–1.23(m,4H),0.87(t,J＝6.9Hz,3H).

[0086] 实施例5 化合物5的制备

[0087]

[0088] 制备方法如下图所示：

[0089]

[0090] 将起始原料a(100mg，0.28mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，加入冰醋酸(17mg，0.28mmol)、DCC(70mg，0.34mmol)、HOBT(38mg，0.28mmol)、K2CO3(58mg，0.42mmol)，室温反应过夜。薄层色谱跟踪反应进程，反应完全后，过滤，有机相浓缩后用制备薄层色谱纯化，得化合物5(95mg，浅黄色固体)，收率：85％。

[0091] MS m/z(ES):400.2[M+1]

[0092] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(dd,J＝8.6,5.3Hz,1H),7.11(td,J＝8.3,2.5Hz,1H),7.01(d,J＝7.7Hz,1H),5.77(s,1H),5.37(s,1H),5.32–5.21(m,2H),4.07–4.05(m,
1H),3.30(s,3H),3.15–3.12(m,1H),2.88–2.66(m,3H),1.93(s,3H),1.87–1.77(m,2H),
1.71–1.65(m,2H).

[0093] 实施例6 化合物6的制备

[0094]

[0095] 制备方法如下图所示：

[0096]

[0097] 第一步 化合物6a的制备

[0098] 将起始原料a(300mg，0.84mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，加入Boc-甘氨酸(147mg，0.84mmol)、DCC(208mg，1mmol)、HOBT(113mg,0.84mmol)、K2CO3(174mg，1.26mmol)，室温反应过夜。薄层色谱跟踪反应进程，反应完全后，过滤，滤饼用少量二氯甲烷洗涤，有机相浓缩至干，得化合物6a(420mg，黄色固体)，收率：97.2％。

[0099] MS m/z(ES)：515.2[M+1]

[0100] 第二步 化合物6的制备

[0101] 将化合物6a(420mg，0.82mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，滴入三氟甲酸(1.5ml)，滴毕室温反应过夜。薄层色谱跟踪反应进程，反应完全后，将反应液减压浓缩至干，残留物溶于二氯甲烷(10ml)中，降温至0～10℃，用碳酸氢钠水溶液调节pH≈8，分液，水相用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，水洗两次后加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后用制备薄层色谱纯化，得化合物6(260mg，白色固体)，收率：76.5％。

[0102] MS m/z(ES)：415.2[M+1]

[0103] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71–7.67(m,2H),7.09(td,J＝8.2,2.2Hz,1H),6.92(dd,J＝9.0,2.0Hz,1H),5.39(s,1H),5.30–5.26(m,2H),4.07–4.05(m,1H),3.45–3.36(m,2H),3.29(s,3H),3.22–3.11(m,1H),2.88–2.74(m,3H),1.86–1.78(m,2H),1.67–1.62(m,2H).[0104] 实施例7 化合物7的制备

[0105]

[0106] 制备方法如下图所示：

[0107]

[0108] 第一步 化合物7a的制备

[0109] 将起始原料a(300mg，0.84mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，加入L-Boc-丙氨酸(159mg，0.84mmol)、DCC(208mg，1mmol)、HOBT(113mg,0.84mmol)、K2CO3(174mg，1.26mmol)，室温反应过夜。薄层色谱跟踪反应进程，反应完全后，过滤，滤饼用少量二氯甲烷洗涤，有机相浓缩至干，得化合物7a(430mg，黄色固体)，收率：96.8％。

[0110] MS m/z(ES)：529.2[M+1]

[0111] 第二步 化合物7的制备

[0112] 将化合物7a(430mg，0.81mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，滴入三氟甲酸(1.5ml)，滴毕室温反应过夜。薄层色谱跟踪反应进程，反应完全后，将反应液减压浓缩至干，残留物溶于二氯甲烷(10ml)中，降温至0～10℃，用碳酸氢钠水溶液调节pH≈8，分液，水相用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，水洗两次后加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后用制备薄层色谱纯化，得化合物7(280mg，黄色固体)，收率：80.7％。

[0113] MS m/z(ES)：429.2[M+1]

[0114] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71–7.67(m,2H),7.08(td,J＝8.3,2.3Hz,1H),6.93(dd,J＝9.0,2.0Hz,1H),5.40(s,1H),5.30–5.27(m,2H),4.02–3.99(m,1H),3.58–3.53(m,1H),3.29–3.22(m,4H),2.89–2.87(m,1H),2.70–2.63(m,2H),1.87–1.78(m,2H),1.67–1.57(m,
2H),1.30(d,J＝6.9Hz,3H).

[0115] 实施例8 化合物8的制备

[0116]

[0117] 制备方法如下图所示：

[0118]

[0119] 第一步 化合物8a的制备

[0120] 将起始原料a(300mg，0.84mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，加入L-Boc-亮氨酸(194mg，0.84mmol)、DCC(208mg，1mmol)、HOBT(113mg,0.84mmol)、K2CO3(174mg，1.26mmol)，室温反应过夜。薄层色谱跟踪反应进程，反应完全后，过滤，滤饼用少量二氯甲烷洗涤，有机相浓缩至干，得化合物8a(450mg，黄色固体)，收率：93.9％。

[0121] MS m/z(ES)：571.3[M+1]

[0122] 第二步 化合物8的制备

[0123] 将化合物8a(450mg，0.79mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，滴入三氟甲酸(1.5ml)，滴毕室温反应过夜。薄层色谱跟踪反应进程，反应完全后，将反应液减压浓缩至干，残留物溶于二氯甲烷(10ml)中，降温至0～10℃，用碳酸氢钠水溶液调节pH≈8，分液，水相用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，水洗两次后加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后用制备薄层色谱纯化，得化合物8(304mg，类白色固体)，收率：81.8％。

[0124] MS m/z(ES)：471.2[M+1]

[0125] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70–7.67(m,2H),7.08(td,J＝8.2,2.3Hz,1H),6.93(dd,J＝9.0,2.0Hz,1H),5.38(s,1H),5.30–5.27(m,2H),4.03–4.00(m,1H),3.35–3.30(m,4H),3.18–3.12(m,1H),2.87–2.61(m,3H),1.83–1.78(m,2H),1.67–1.59(m,4H),1.25–1.20(m,
1H),0.94–0.90(m,6H).

[0126] 实施例9 化合物9的制备

[0127]

[0128] 制备方法如下图所示：

[0129]

[0130] 第一步 化合物9a的制备

[0131] 将起始原料a(300mg，0.84mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，加入L-Boc-丝氨酸(172mg，0.84mmol)、DCC(208mg，1mmol)、HOBT(113mg,0.84mmol)、K2CO3(174mg，1.26mmol)，室温反应过夜。薄层色谱跟踪反应进程，反应完全后，过滤，滤饼用少量二氯甲烷洗涤，有机相浓缩至干，得化合物9a(442mg，黄色固体)，收率：96.7％。

[0132] MS m/z(ES)：545.2[M+1]

[0133] 第二步 化合物9的制备

[0134] 将化合物9a(442mg，0.81mmol)溶于乙酸乙酯(10ml)中，滴入浓盐酸(2.5ml)，滴毕室温反应过夜。薄层色谱跟踪反应进程，反应完全后，分液，有机相水洗一次，合并水相，用碳酸钾水溶液调节pH≈9，用二氯甲烷:甲醇＝1:1混合溶剂萃取五次，合并有机相，用饱和食盐水洗一次后加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后用制备薄层色谱纯化，得化合物9(205mg，类白色固体)，收率：56.9％。

[0135] MS m/z(ES)：445.2[M+1]

[0136] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74–7.68(m,2H),7.09(td,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.93(dd,J＝9.1,2.0Hz,1H),5.39(s,1H),5.30–5.22(m,2H),4.04–4.02(m,1H),3.84–3.81(m,1H),3.68–3.66(m,1H),3.48–3.45(m,1H),3.29(s,3H),3.20–3.18(m,1H),2.86–2.67(m,3H),
1.87–1.79(m,2H),1.66–1.61(m,2H).

[0137] 实施例10 化合物10的制备

[0138]

[0139] 制备方法如下图所示：

[0140]

[0141] 第一步 化合物10a的制备

[0142] 将起始原料a(300mg，0.84mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，加入L-Boc-苏氨酸(184mg，0.84mmol)、DCC(208mg，1mmol)、HOBT(113mg，0.84mmol)、K2CO3(174mg，1.26mmol)，室温反应过夜。薄层色谱跟踪反应进程，反应完全后，过滤，滤饼用少量二氯甲烷洗涤，有机相浓缩至干，得化合物10a(444mg，黄色固体)，收率：94.7％。

[0143] MS m/z(ES)：559.3[M+1]

[0144] 第二步 化合物10的制备

[0145] 将化合物10a(444mg，0.79mmol)溶于乙酸乙酯(10ml)中，滴入浓盐酸(2.5ml)，滴毕室温反应过夜。薄层色谱跟踪反应进程，反应完全后，分液，有机相水洗一次，合并水相，用碳酸钾水溶液调节pH≈9，用二氯甲烷:甲醇＝1:1混合溶剂萃取五次，合并有机相，用饱和食盐水洗一次后加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后用制备薄层色谱纯化，得化合物10(256mg，类白色固体)，收率：70.3％。

[0146] MS m/z(ES)：459.2[M+1]

[0147] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71–7.68(m,2H),7.09(td,J＝8.3,2.5Hz,1H),6.93(dd,J＝9.1,2.3Hz,1H),5.39(s,1H),5.31–5.22(m,2H),4.25–4.20(m,1H),4.06–4.04(m,1H),3.30(s,3H),3.23–3.17(m,2H),2.86–2.67(m,3H),1.88–1.80(m,2H),1.68–1.63(m,2H),
1.15(d,J＝6.4Hz,3H).

[0148] 实施例11 化合物11的制备

[0149]

[0150] 制备方法如下图所示：

[0151]

[0152] 第一步 化合物11a的制备

[0153] 将起始原料a(300mg，0.84mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，加入L-Boc-脯氨酸(181mg，0.84mmol)、DCC(208mg，1mmol)、HOBT(113mg,0.84mmol)、K2CO3(174mg，1.26mmol)，室温反应过夜。薄层色谱跟踪反应进程，反应完全后，过滤，滤饼用少量二氯甲烷洗涤，有机相浓缩至干，得化合物11a(410mg，黄色固体)，收率：88％。

[0154] MS m/z(ES)：555.3[M+1]

[0155] 第二步 化合物11的制备

[0156] 将化合物11a(410mg，0.74mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，滴入三氟甲酸(1.5ml)，滴毕室温反应过夜。薄层色谱跟踪反应进程，反应完全后，将反应液减压浓缩至干，残留物溶于二氯甲烷(10ml)中，降温至0～10℃，用碳酸氢钠水溶液调节pH≈8，分液，水相用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，水洗两次后加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后用制备薄层色谱纯化，得化合物11(290mg，黄色固体)，收率：86.3％。

[0157] MS m/z(ES)：455.2[M+1]

[0158] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(s,1H),7.69(dd,J＝8.6,5.3Hz,1H),7.09(td,J＝8.3,2.3Hz,1H),6.93(dd,J＝9.0,2.0Hz,1H),5.38(s,1H),5.30–5.27(m,2H),4.00–3.98(m,1H),3.91–3.88(m,1H),3.30(s,3H),3.19–3.17(m,1H),3.10–3.04(m,1H),2.91–2.85(m,2H),2.71–2.63(m,2H),2.24–2.15(m,1H),1.88–1.82(m,3H),1.77–1.66(m,3H),1.33–
1.25(m,1H).

[0159] 实施例12 化合物12的制备

[0160]

[0161] 制备方法如下图所示：

[0162]

[0163] 将起始原料a(200mg，0.56mmol)溶于无水四氢呋喃(4ml)中，加入12a(103mg，0.56mmol)，降温至0～10℃，滴入三氟甲磺酸甲酯(92mg，0.56mmol，溶于1ml无水四氢呋喃中)，滴毕升至室温反应过夜。薄层色谱跟踪反应进程。反应完全后，将反应液减压浓缩至干，残余物溶于二氯甲烷(10ml)中，用碳酸氢钠水溶液调节pH≈8，分液，有机相水洗两次后加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后用制备薄层色谱纯化，得化合物12(170mg，类白色固体)，收率：64.2％。

[0164] MS m/z(ES)：474.2[M+1]

[0165] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(dd,J＝8.6,5.3Hz,1H),7.09(td,J＝8.3,2.4Hz,1H),6.87(dd,J＝9.0,2.1Hz,1H),5.38(s,1H),5.32–5.20(m,2H),4.71(s,1H),4.21–4.12(m,2H),3.77–3.75(m,1H),3.60–3.58(m,2H),3.55–3.50(m,2H),3.31(s,3H),3.20–3.18(m,1H),2.90–2.87(m,1H),2.77–2.74(m,1H),2.55–2.53(m,1H),1.92–1.89(m,1H),1.83–
1.80(m,1H),1.70–1.62(m,2H),1.21(t,J＝6.9,3H).

[0166] 实施例13 化合物13的制备

[0167]

[0168] 制备方法如下图所示：

[0169]

[0170] 将起始原料a(200mg，0.56mmol)溶于无水四氢呋喃(4ml)中，加入13a(111mg，0.56mmol)，降温至0～10℃，滴入三氟甲磺酸甲酯(92mg，0.56mmol，溶于1ml无水四氢呋喃中)，滴毕升至室温反应过夜。薄层色谱跟踪反应进程。反应完全后，将反应液减压浓缩至干，残余物溶于二氯甲烷(10ml)中，用碳酸氢钠水溶液调节pH≈8，分液，有机相水洗两次后加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后用制备薄层色谱纯化，得化合物13(194mg，类白色固体)，收率：71.1％。

[0171] MS m/z(ES)：488.2[M+1]

[0172] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(dd,J＝8.6,5.3Hz,1H),7.09(td,J＝8.3,2.3Hz,1H),6.87(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),5.38(s,1H),5.32–5.21(m,2H),4.70(s,1H),4.21–4.11(m,2H),3.76–3.75(m,1H),3.60–3.58(m,2H),3.41(t,J＝6.8Hz,2H),3.31(s,3H),3.21–
3.18(m,1H),2.90–2.87(m,1H),2.76–2.75(m,1H),2.55–2.48(m,1H),1.91–1.89(m,1H),
1.82–1.80(m,1H),1.71–1.58(m,4H),0.91(t,J＝7.3,3H).

[0173] 实施例14 化合物14的制备

[0174]

[0175] 制备方法如下图所示：

[0176]

[0177] 将起始原料a(200mg，0.56mmol)溶于无水四氢呋喃(4ml)中，加入14a(150mg，0.56mmol)，降温至0～10℃，滴入三氟甲磺酸甲酯(92mg，0.56mmol，溶于1ml无水四氢呋喃中)，滴毕升至室温反应过夜。薄层色谱跟踪反应进程。反应完全后，将反应液减压浓缩至干，残余物溶于二氯甲烷(10ml)中，用碳酸氢钠水溶液调节pH≈8，分液，有机相水洗两次后加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后用制备薄层色谱纯化，得化合物14(235mg，类白色固体)，收率：75.3％。

[0178] MS m/z(ES)：558.3[M+1]

[0179] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(dd,J＝8.5,5.3Hz,1H),7.09(td,J＝8.4,2.2Hz,1H),6.87(dd,J＝8.9,2.0Hz,1H),5.38(s,1H),5.32–5.21(m,2H),4.69(s,1H),4.21–4.11(m,2H),3.76–3.74(m,1H),3.59–3.56(m,2H),3.44(t,J＝6.8Hz,2H),3.31(s,3H),3.21–
3.19(m,1H),2.90–2.87(m,1H),2.76–2.74(m,1H),2.55–2.53(m,1H),1.92–1.89(m,1H),
1.83–1.79(m,1H),1.70–1.60(m,4H),1.28–1.23(m,10H),0.87(t,J＝6.8,3H).[0180] 实施例15 化合物15的制备

[0181]

[0182] 制备方法如下图所示：

[0183]

[0184] 将起始原料a(200mg，0.56mmol)溶于无水四氢呋喃(4ml)中，加入15a(118mg，0.56mmol)，降温至0～10℃，滴入三氟甲磺酸甲酯(92mg，0.56mmol，溶于1ml无水四氢呋喃中)，滴毕升至室温反应过夜。薄层色谱跟踪反应进程。反应完全后，将反应液减压浓缩至干，残余物溶于二氯甲烷(10ml)中，用碳酸氢钠水溶液调节pH≈8，分液，有机相水洗两次后加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后用制备薄层色谱纯化，得化合物15(185mg，类白色固体)，收率：66.1％。

[0185] MS m/z(ES)：500.3[M+1]

[0186] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(dd,J＝8.6,5.3Hz,1H),7.08(td,J＝8.3,2.3Hz,1H),6.90(d,J＝8.5Hz,1H),5.38(s,1H),5.31–5.21(m,2H),4.63(s,1H),4.01–3.98(m,
2H),3.77–3.74(m,1H),3.31(s,3H),3.21–3.18(m,1H),2.90–2.87(m,1H),2.76–2.74(m,
1H),2.56–2.54(m,1H),1.92–1.90(m,1H),1.84–1.80(m,1H),1.71–1.68(m,1H),1.62–1.56(m,3H),1.32–1.26(m,8H),0.88(t,J＝6.6Hz,3H).

[0187] 实施例16 化合物16的制备

[0188]

[0189] 制备方法如下图所示：

[0190]

[0191] 将起始原料a(200mg，0.56mmol)溶于无水四氢呋喃(4ml)中，加入16a(126mg，0.56mmol)，降温至0～10℃，滴入三氟甲磺酸甲酯(92mg，0.56mmol，溶于1ml无水四氢呋喃中)，滴毕升至室温反应过夜。薄层色谱跟踪反应进程。反应完全后，将反应液减压浓缩至干，残余物溶于二氯甲烷(10ml)中，用碳酸氢钠水溶液调节pH≈8，分液，有机相水洗两次后加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后用制备薄层色谱纯化，得化合物16(192mg，浅黄色固体)，收率：66.7％。

[0192] MS m/z(ES)：514.3[M+1]

[0193] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(dd,J＝8.5,5.4Hz,1H),7.08(td,J＝8.3,2.3Hz,1H),6.90(d,J＝8.5Hz,1H),5.38(s,1H),5.31–5.21(m,2H),4.63(s,1H),4.00–3.97(m,
2H),3.77–3.75(m,1H),3.30(s,3H),3.21–3.18(m,1H),2.90–2.87(m,1H),2.76–2.74(m,
1H),2.56–2.54(m,1H),1.92–1.89(m,1H),1.83–1.78(m,1H),1.71–1.55(m,4H),1.31–1.26(m,10H),0.87(t,J＝6.7Hz,3H).

[0194] 实施例17 化合物17的制备

[0195]

[0196] 制备方法如下图所示：

[0197]

[0198] 将起始原料a(200mg，0.56mmol)溶于无水四氢呋喃(4ml)中，加入17a(133mg，0.56mmol)，降温至0～10℃，滴入三氟甲磺酸甲酯(92mg，0.56mmol，溶于1ml无水四氢呋喃中)，滴毕升至室温反应过夜。薄层色谱跟踪反应进程。反应完全后，将反应液减压浓缩至干，残余物溶于二氯甲烷(10ml)中，用碳酸氢钠水溶液调节pH≈8，分液，有机相水洗两次后加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后用制备薄层色谱纯化，得化合物17(213mg，类白色固体)，收率：72.1％。

[0199] MS m/z(ES)：528.3[M+1]

[0200] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(dd,J＝8.4,5.4Hz,1H),7.08(td,J＝8.3,2.3Hz,1H),6.90(d,J＝8.5Hz,1H),5.38(s,1H),5.31–5.21(m,2H),4.62(s,1H),4.01–3.98(m,
2H),3.77–3.75(m,1H),3.30(s,3H),3.21–3.18(m,1H),2.91–2.88(m,1H),2.76–2.75(m,
1H),2.57–2.55(m,1H),1.92–1.90(m,1H),1.84–1.77(m,1H),1.71–1.56(m,4H),1.30–1.26(m,12H),0.87(t,J＝6.7Hz,3H).

[0201] 实施例18 化合物18的制备

[0202]

[0203] 制备方法如下图所示：

[0204]

[0205] 将起始原料a(200mg，0.56mmol)溶于无水四氢呋喃(4ml)中，加入18a(110mg，0.56mmol)，降温至0～10℃，滴入三氟甲磺酸甲酯(92mg，0.56mmol，溶于1ml无水四氢呋喃中)，滴毕升至室温反应过夜。薄层色谱跟踪反应进程。反应完全后，将反应液减压浓缩至干，残余物溶于二氯甲烷(10ml)中，用碳酸氢钠水溶液调节pH≈8，分液，有机相水洗两次后加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后用制备薄层色谱纯化，得化合物18(200mg，类白色固体)，收率：73.5％。

[0206] MS m/z(ES)：486.2[M+1]

[0207] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(dd,J＝8.5,5.3Hz,1H),7.08(td,J＝8.3,2.3Hz,1H),6.90(d,J＝8.2Hz,1H),5.38(s,1H),5.31–5.21(m,2H),4.64(s,1H),4.01–3.98(m,
2H),3.77–3.75(m,1H),3.30(s,3H),3.21–3.18(m,1H),2.91–2.88(m,1H),2.76–2.74(m,
1H),2.56–2.54(m,1H),1.92–1.89(m,1H),1.83–1.79(m,1H),1.71–1.63(m,2H),1.57–1.54(m,2H),1.32–1.28(m,6H),0.88(t,J＝6.5Hz,3H).

[0208] 实施例19:化合物19的制备

[0209]

[0210] 制备方法如下图所示：

[0211]

[0212] 将起始原料a(200mg，0.56mmol)溶于无水四氢呋喃(4ml)中，加入19a(102mg，0.56mmol)，降温至0～10℃，滴入三氟甲磺酸甲酯(92mg，0.56mmol，溶于1ml无水四氢呋喃中)，滴毕升至室温反应过夜。薄层色谱跟踪反应进程。反应完全后，将反应液减压浓缩至干，残余物溶于二氯甲烷(10ml)中，用碳酸氢钠水溶液调节pH≈8，分液，有机相水洗两次后加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后用制备薄层色谱纯化，得化合物19(180mg，类白色固体)，收率：68.1％。

[0213] MS m/z(ES)：472.2[M+1]

[0214] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(dd,J＝8.5,5.4Hz,1H),7.09(td,J＝8.3,2.4Hz,1H),6.90(d,J＝8.7Hz,1H),5.39(s,1H),5.31–5.22(m,2H),4.63(s,1H),4.03–3.98(m,
2H),3.78–3.76(m,1H),3.31(s,3H),3.21–3.18(m,1H),2.90–2.88(m,1H),2.79–2.74(m,
1H),2.57–2.53(m,1H),1.92–1.90(m,1H),1.83–1.80(m,1H),1.71–1.57(m,4H),1.32–1.25(m,4H),0.90(t,J＝6.9Hz,3H).

[0215] 实施例20 化合物20的制备

[0216]

[0217] 制备方法如下图所示：

[0218]

[0219] 将起始原料a(200mg，0.56mmol)溶于无水四氢呋喃(4ml)中，加入20a(86mg，0.56mmol)，降温至0～10℃，滴入三氟甲磺酸甲酯(92mg，0.56mmol，溶于1ml无水四氢呋喃中)，滴毕升至室温反应过夜。薄层色谱跟踪反应进程。反应完全后，将反应液减压浓缩至干，残余物溶于二氯甲烷(10ml)中，用碳酸氢钠水溶液调节pH≈8，分液，有机相水洗两次后加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后用制备薄层色谱纯化，得化合物20(167mg，类白色固体)，收率：67.3％。

[0220] MS m/z(ES)：444.2[M+1]

[0221] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(dd,J＝8.5,5.4Hz,1H),7.08(td,J＝8.3,2.3Hz,1H),6.89(d,J＝8.6Hz,1H),5.38(s,1H),5.31–5.21(m,2H),4.63(s,1H),4.01–3.98(m,
2H),3.77–3.74(m,1H),3.31(s,3H),3.21–3.18(m,1H),2.91–2.88(m,1H),2.80–2.75(m,
1H),2.64–2.54(m,1H),1.92–1.90(m,1H),1.83–1.79(m,1H),1.71–1.57(m,4H),0.91(t,J＝7.4Hz,3H).

[0222] 实施例21 化合物21的制备

[0223]

[0224] 制备方法如下图所示：

[0225]

[0226] 将起始原料a(200mg，0.56mmol)溶于无水四氢呋喃(4ml)中，加入21a(94mg，0.56mmol)，降温至0～10℃，滴入三氟甲磺酸甲酯(92mg，0.56mmol，溶于1ml无水四氢呋喃中)，滴毕升至室温反应过夜。薄层色谱跟踪反应进程。反应完全后，将反应液减压浓缩至干，残余物溶于二氯甲烷(10ml)中，用碳酸氢钠水溶液调节pH≈8，分液，有机相水洗两次后加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后用制备薄层色谱纯化，得化合物21(186mg，类白色固体)，收率：72.7％。

[0227] MS m/z(ES)：458.2[M+1]

[0228] 1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.94(dd,J＝8.6,5.5Hz,1H),7.33(td,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.20–7.15(m,2H),5.35(s,1H),5.20–5.10(m,2H),3.87(t,J＝6.6Hz,2H),3.44–3.40(m,1H),3.32(s,1H),3.10(s,3H),3.05–3.02(m,1H),2.94–2.91(m,1H),2.72–2.66(m,1H),
1.77–1.75(m,2H),1.51–1.44(m,2H),1.33–1.23(m,4H),0.87(t,J＝7.3Hz,3H).[0229] 实施例22 化合物22的制备

[0230]

[0231] 制备方法如下图所示：

[0232]

[0233] 第一步 化合物22a的制备

[0234] 将起始原料a(300mg，0.84mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，加入D-Boc-丙氨酸(159mg，0.84mmol)、DCC(208mg，1mmol)、HOBT(113mg,0.84mmol)、K2CO3(174mg，1.26mmol)，室温反应过夜。薄层色谱跟踪反应进程，反应完全后，过滤，滤饼用少量二氯甲烷洗涤，有机相浓缩至干，得化合物22a(425mg，黄色固体)，收率：95.8％。

[0235] MS m/z(ES)：529.2[M+1]

[0236] 第二步 化合物22的制备

[0237] 将化合物22a(425mg，0.80mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，滴入三氟甲酸(1.5ml)，滴毕室温反应过夜。薄层色谱跟踪反应进程，反应完全后，将反应液减压浓缩至干，残留物溶于二氯甲烷(10ml)中，降温至0～10℃，用碳酸氢钠水溶液调节pH≈8，分液，水相用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，水洗两次后加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后用制备薄层色谱纯化，得化合物22(271mg，黄色固体)，收率：78.7％。

[0238] MS m/z(ES)：429.2[M+1]

[0239] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70–7.67(m,2H),7.07(td,J＝8.2,2.3Hz,1H),6.93(dd,J＝9.1,2.0Hz,1H),5.41(s,1H),5.31–5.27(m,2H),4.02–3.98(m,1H),3.57–3.53(m,1H),3.28–3.22(m,4H),2.89–2.86(m,1H),2.71–2.63(m,2H),1.87–1.78(m,2H),1.67–1.57(m,
2H),1.31(d,J＝6.9Hz,3H).

[0240] 实施例23 化合物23的制备

[0241]

[0242] 制备方法如下图所示：

[0243]

[0244] 第一步 化合物23a的制备

[0245] 将起始原料a(300mg，0.84mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，加入D-Boc-亮氨酸(194mg，0.84mmol)、DCC(208mg，1mmol)、HOBT(113mg,0.84mmol)、K2CO3(174mg，1.26mmol)，室温反应过夜。薄层色谱跟踪反应进程，反应完全后，过滤，滤饼用少量二氯甲烷洗涤，有机相浓缩至干，得化合物23a(458mg，黄色固体)，收率：95.6％。

[0246] MS m/z(ES)：571.3[M+1]

[0247] 第二步 化合物23的制备

[0248] 将化合物23a(458mg，0.80mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，滴入三氟甲酸(1.5ml)，滴毕室温反应过夜。薄层色谱跟踪反应进程，反应完全后，将反应液减压浓缩至干，残留物溶于二氯甲烷(10ml)中，降温至0～10℃，用碳酸氢钠水溶液调节pH≈8，分液，水相用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，水洗两次后加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后用制备薄层色谱纯化，得化合物23(314mg，黄色固体)，收率：83.2％。

[0249] MS m/z(ES)：471.2[M+1]

[0250] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70–7.66(m,2H),7.09(td,J＝8.3,2.3Hz,1H),6.92(dd,J＝9.0,2.0Hz,1H),5.39(s,1H),5.30–5.27(m,2H),4.03–4.00(m,1H),3.36–3.30(m,4H),3.17–3.12(m,1H),2.87–2.62(m,3H),1.82–1.78(m,2H),1.66–1.59(m,4H),1.25–1.20(m,
1H),0.94–0.91(m,6H).

[0251] 实施例24 化合物24的制备

[0252]

[0253] 制备方法如下图所示：

[0254]

[0255] 第一步 化合物24a的制备

[0256] 将起始原料a(300mg，0.84mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，加入D-Boc-丝氨酸(172mg，0.84mmol)、DCC(208mg，1mmol)、HOBT(113mg,0.84mmol)、K2CO3(174mg，1.26mmol)，室温反应过夜。薄层色谱跟踪反应进程，反应完全后，过滤，滤饼用少量二氯甲烷洗涤，有机相浓缩至干，得化合物24a(436mg，黄色固体)，收率：95.4％。

[0257] MS m/z(ES)：545.2[M+1]

[0258] 第二步 化合物24的制备

[0259] 将化合物24a(436mg，0.80mmol)溶于乙酸乙酯(10ml)中，滴入浓盐酸(2.5ml)，滴毕室温反应过夜。薄层色谱跟踪反应进程，反应完全后，分液，有机相水洗一次，合并水相，用碳酸钾水溶液调节pH≈9，用二氯甲烷:甲醇＝1:1混合溶剂萃取五次，合并有机相，用饱和食盐水洗一次后加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后用制备薄层色谱纯化，得化合物24(201mg，黄色固体)，收率：56.5％。

[0260] MS m/z(ES)：445.2[M+1]

[0261] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74–7.67(m,2H),7.08(td,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.92(dd,J＝9.1,2.0Hz,1H),5.38(s,1H),5.31–5.22(m,2H),4.03–4.02(m,1H),3.84–3.81(m,1H),3.68–3.66(m,1H),3.48–3.45(m,1H),3.30(s,3H),3.21–3.18(m,1H),2.85–2.67(m,3H),
1.86–1.79(m,2H),1.66–1.62(m,2H).

[0262] 实施例25 化合物25的制备

[0263]

[0264] 制备方法如下图所示：

[0265]

[0266] 第一步 化合物25a的制备

[0267] 将起始原料a(300mg，0.84mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，加入D-Boc-苏氨酸(184mg，0.84mmol)、DCC(208mg，1mmol)、HOBT(113mg，0.84mmol)、K2CO3(174mg，1.26mmol)，室温反应过夜。薄层色谱跟踪反应进程，反应完全后，过滤，滤饼用少量二氯甲烷洗涤，有机相浓缩至干，得化合物25a(440mg，黄色固体)，收率：93.8％。

[0268] MS m/z(ES)：559.3[M+1]

[0269] 第二步 化合物25的制备

[0270] 将化合物25a(440mg，0.79mmol)溶于乙酸乙酯(10ml)中，滴入浓盐酸(2.5ml)，滴毕室温反应过夜。薄层色谱跟踪反应进程，反应完全后，分液，有机相水洗一次，合并水相，用碳酸钾水溶液调节pH≈9，用二氯甲烷:甲醇＝1:1混合溶剂萃取五次，合并有机相，用饱和食盐水洗一次后加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后用制备薄层色谱纯化，得化合物25(254mg，黄色固体)，收率：70.4％。

[0271] MS m/z(ES)：459.2[M+1]

[0272] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71–7.67(m,2H),7.08(td,J＝8.3,2.4Hz,1H),6.92(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),5.40(s,1H),5.30–5.22(m,2H),4.24–4.20(m,1H),4.06–4.04(m,1H),3.31(s,3H),3.22–3.17(m,2H),2.85–2.67(m,3H),1.87–1.80(m,2H),1.68–1.64(m,2H),
1.14(d,J＝6.5Hz,3H).

[0273] 实施例26 化合物26的制备

[0274]

[0275] 制备方法如下图所示：

[0276]

[0277] 第一步 化合物26a的制备

[0278] 将起始原料a(300mg，0.84mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，加入D-Boc-脯氨酸(181mg，0.84mmol)、DCC(208mg，1mmol)、HOBT(113mg,0.84mmol)、K2CO3(174mg，1.26mmol)，室温反应过夜。薄层色谱跟踪反应进程，反应完全后，过滤，滤饼用少量二氯甲烷洗涤，有机相浓缩至干，得化合物26a(418mg，黄色固体)，收率：89.8％。

[0279] MS m/z(ES)：555.3[M+1]

[0280] 第二步 化合物26的制备

[0281] 将化合物26a(418mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，滴入三氟甲酸(1.5ml)，滴毕室温反应过夜。薄层色谱跟踪反应进程，反应完全后，将反应液减压浓缩至干，残留物溶于二氯甲烷(10ml)中，降温至0～10℃，用碳酸氢钠水溶液调节pH≈8，分液，水相用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，水洗两次后加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后用制备薄层色谱纯化，得化合物26(297mg，黄色固体)，收率：86.7％。

[0282] MS m/z(ES)：455.2[M+1]

[0283] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),7.69(dd,J＝8.5,5.4Hz,1H),7.09(td,J＝8.4,2.3Hz,1H),6.92(dd,J＝9.0,2.0Hz,1H),5.39(s,1H),5.30–5.27(m,2H),4.01–3.98(m,1H),3.90–3.88(m,1H),3.30(s,3H),3.19–3.17(m,1H),3.11–3.04(m,1H),2.90–2.85(m,2H),2.71–2.64(m,2H),2.24–2.16(m,1H),1.88–1.82(m,3H),1.76–1.66(m,3H),1.32–
1.25(m,1H).

[0284] 实施例27 化合物27的制备

[0285]

[0286] 制备方法如下图所示：

[0287]

[0288] 将起始原料a(200mg，0.56mmol)溶于无水四氢呋喃(4ml)中，加入27a(78mg，0.56mmol)，降温至0～10℃，滴入三氟甲磺酸甲酯(92mg，0.56mmol，溶于1ml无水四氢呋喃中)，滴毕升至室温反应过夜。薄层色谱跟踪反应进程。反应完全后，将反应液减压浓缩至干，残余物溶于二氯甲烷(10ml)中，用碳酸氢钠水溶液调节pH≈8，分液，有机相水洗两次后加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后用制备薄层色谱纯化，得化合物27(154mg，类白色固体)，收率：64.4％。

[0289] MS m/z(ES)：430.2[M+1]

[0290] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(dd,J＝8.6,5.3Hz,1H),7.09(td,J＝8.3,2.3Hz,1H),6.89(d,J＝8.6Hz,1H),5.39(s,1H),5.31–5.21(m,2H),4.65(s,1H),4.06–4.03(m,
2H),3.78–3.76(m,1H),3.31(s,3H),3.21–3.18(m,1H),2.89–2.88(m,1H),2.76–2.75(m,
1H),2.56–2.53(m,1H),1.91–1.88(m,1H),1.84–1.80(m,1H),1.71–1.62(m,2H),1.21(t,J＝7.6Hz,3H).

[0291] 试验例1：实施例化合物对正常小鼠口服糖耐量的影响(OGTT试验)

[0292] 1.试验材料：

[0293] 1.1药品：

[0294] 工具药：葡萄糖，GC≧99.5％，由sigma公司提供，批号SZBC3390V，规格100g/瓶；

[0295] 溶媒：加少许(几滴)吐温80充分研磨，然后加蒸馏水充分混匀；

[0296] 受试药：

[0297] 实施例1化合物:由成都苑东药业公司合成研究室提供，类白色固体，批号：20140221；

[0298] 实施例2化合物:由成都苑东药业公司合成研究室提供，类白色固体，批号：20140310；

[0299] 实施例3化合物:由成都苑东药业公司合成研究室提供，类白色固体，批号：20140107；

[0300] 实施例6化合物:由成都苑东药业公司合成研究室提供，白色固体，批号：20140214；

[0301] 实施例8化合物:由成都苑东药业公司合成研究室提供，类白色固体，批号：20140219；

[0302] 实施例9化合物:由成都苑东药业公司合成研究室提供，类白色固体，批号：20140220；

[0303] 实施例10化合物:由成都苑东药业公司合成研究室提供，类白色固体，批号：20140306。

[0304] 1.2试验器材：

[0305] FA2204B电子天平，由上海精密仪器科学仪器有限公司提供；

[0306] METTLER-toledo分析天平，XS-105型，由瑞士梅特勒-托利多公司提供；

[0307] 血糖试纸：罗康全活力型血糖试纸，规格：50条装，批号23435532，由罗氏诊断产品(上海)有限公司提供；

[0308] 手术剪、注射器等。

[0309] 1.3试验动物

[0310] KM小鼠，6周龄，体重18～22g，雌雄各半，80只，由成都达硕生物科技有限公司提供，生产设施许可证：SCXK(川)2013-24。动物购回后饲养于动物房，适应性观察至少3天，检疫合格后用于试验。

[0311] 2.试验方法：

[0312] 2.1分组及给药：动物禁食12小时后，根据测定的空腹血糖值按照表1随机分组，然后对各组动物灌胃(i.g)给予相应受试物，空白组给予溶媒；

[0313] 表1 实施例化合物对正常小鼠口服糖耐量的影响给药方案

[0314]

[0315] 2.2血糖值测定：

[0316] 给药0.5h后再分别灌胃给予葡萄糖，分别测定给予葡萄糖(糖负荷)后30min、60min的血糖值。

[0317] 3统计学方法：

[0318] 采用Excel进行统计，实验数据采用平均值±标准差表示，多组实验数据之间采用双侧T检验方法进行统计学比较。

[0319] 4.实验结果：

[0320] 表2 实施例化合物对正常小鼠口服糖耐量的影响

[0321]

[0322] 注：与空白组相比，＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；

[0323] 5.结论：

[0324] (1)从表2中可以看出，与空白组相比，糖负荷30min、60min后，实施例1、2、3、6组的血糖值显著性降低(＊P＜0.05)，而实施例8、9、10组的血糖值极显著性降低(＊＊P＜0.01)；

[0325] (2)综上所述，在10mg/kg剂量下，本发明实施例1、2、3、6、8、9、10给药1小时后的降糖效果显著，其中实施例8、9、10效果相对更好。

[0326] 试验例2：实施例化合物对正常小鼠口服糖耐量的影响(OGTT试验)

[0327] 1.试验材料：

[0328] 1.1药品：

[0329] 工具药：葡萄糖，GC≧99.5％，由sigma公司提供，批号SZBC3390V，规格100g/瓶；

[0330] 溶媒：加少许(几滴)吐温80充分研磨，然后加蒸馏水充分混匀；

[0331] 受试药：

[0332] 实施例12化合物:由成都苑东药业公司合成研究室提供，类白色固体，批号：20131231；

[0333] 实施例15化合物由成都苑东药业公司合成研究室提供，类白色固体，批号：20140113；

[0334] 实施例16化合物:由成都苑东药业公司合成研究室提供，浅黄色固体，批号：20140114；

[0335] 实施例17化合物:由成都苑东药业公司合成研究室提供，类白色固体，批号：20140115；

[0336] 实施例19化合物:由成都苑东药业公司合成研究室提供，类白色固体，批号：20140312；

[0337] 实施例20化合物:由成都苑东药业公司合成研究室提供，类白色固体，批号：20140314；

[0338] 实施例27化合物：由成都苑东药业公司合成研究室提供，类白色固体，批号：20140327。

[0339] 1.2试验器材：

[0340] FA2204B电子天平，由上海精密仪器科学仪器有限公司提供；

[0341] METTLER-toledo分析天平，XS-105型，由瑞士梅特勒-托利多公司提供；

[0342] 血糖试纸：罗康全活力型血糖试纸，规格：50条装，批号23435532，由罗氏诊断产品(上海)有限公司提供；

[0343] 手术剪、注射器等。

[0344] 1.3试验动物

[0345] KM小鼠，6周龄，体重18～22g，雌雄各半，80只，由成都达硕生物科技有限公司提供，生产设施许可证：SCXK(川)2013-24。动物购回后饲养于动物房，适应性观察至少3天，检疫合格后用于试验。

[0346] 2.试验方法：

[0347] 2.1分组及给药：

[0348] 动物禁食12小时后，根据测定的空腹血糖值按照表3随机分组，组间无统计学差异，然后对各组动物灌胃(i.g)给予相应受试物，空白组给予溶媒；

[0349] 表3 实施例化合物对正常小鼠口服糖耐量的影响给药方案

[0350]

[0351] 2.2血糖值测定：

[0352] 给药0.5h后再分别灌胃给予葡萄糖，分别测定给予葡萄糖(糖负荷)后30min、60min的血糖值。

[0353] 3统计学方法：

[0354] 采用Excel进行统计，实验数据采用平均值±标准差表示，多组实验数据之间采用双侧T检验方法进行统计学比较。

[0355] 4.实验结果：

[0356] 表4 实施例化合物对正常小鼠口服糖耐量的影响

[0357]

[0358] 注：与空白组相比，＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；

[0359] 5.结论：

[0360] (1)从表4中可以看出，与空白组相比，糖负荷30min、60min后，实施例12组的血糖值显著性降低(＊P＜0.05)，而实施例15、16、17、19、20、27组的血糖值极显著性降低(＊＊P＜0.01)；

[0361] (2)综上所述，在10mg/kg剂量下，本发明实施例12、15、16、17、19、20、27给药1小时后的降糖效果显著，其中实施例15、16、17、19、20、27效果相对更好。

[0362] 试验例3：与阳性药Trelagliptin对比的OGTT试验

[0363] 1.试验材料：

[0364] 1.1药品：

[0365] 工具药：葡萄糖，GC≧99.5％，由sigma公司提供，批号SZBC3390V，规格100g/瓶；

[0366] 受试药：

[0367] 实施例8化合物:由成都苑东药业公司合成研究室提供，类白色固体，批号：20140219；

[0368] 实施例10化合物:由成都苑东药业公司合成研究室提供，类白色固体，批号：20140306；

[0369] 实施例27化合物：由成都苑东药业公司合成研究室提供，类白色固体，批号：20140327；

[0370] 阳性对照组：Trelagliptin，成都苑东药业公司合成研究室提供(按照文献J.Med.Chem.2011，54，510–524，Design and Synthesis of Pyrimidinone and Pyrimidinedione Inhibitor s of Dipeptidyl Peptidase IV公开的内容制备)，白色固体，批号：20140213。1.2试验器材：

[0371] EnVision多功能微孔板检测系统，由PerkinElmer公司提供；

[0372] FA2204B电子天平，由上海精密仪器科学仪器有限公司提供；

[0373] METTLER-toledo分析天平，XS-105型，由瑞士梅特勒-托利多公司提供；

[0374] 手术剪、注射器等。

[0375] 1.3试验动物

[0376] KM小鼠，6周龄，体重18～22g，雌雄各半，50只，由成都达硕生物科技有限公司提供，生产设施许可证：SCXK(川)2013-24。动物购回后饲养于动物房，适应性观察至少3天，检疫合格后用于试验。

[0377] 2.试验方法：

[0378] 2.1分组及给药：

[0379] 动物禁食12小时后，根据测定的空腹血糖值按照表5随机分组，组间无统计学差异，然后对各组动物灌胃(i.g)给予相应受试物，空白组给予溶媒；

[0380] 表5 实施例化合物与阳性药Trelagliptin对比的OGTT试验给药方案

[0381]

[0382] 2.2血糖值测定：

[0383] 给药71.5h后再分别灌胃给予葡萄糖，分别测定给予葡萄糖(糖负荷)后30min、60min的血糖值。

[0384] 3统计学方法：

[0385] 采用Excel进行统计，实验数据采用平均值±标准差表示，多组实验数据之间采用双侧T检验方法进行统计学比较。

[0386] 4.实验结果：

[0387] 表6 实施例化合物与阳性药Trelagliptin对比的OGTT试验

[0388]

[0389] 注：与空白组相比，＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；

[0390] 与阳性对照组相比，▲P＜0.05，▲▲P＜0.01。

[0391] 4.结论：

[0392] (1)从表6中可以看出，与空白组相比，糖负荷30min、60min后，实施例8、10、27组及阳性对照组的血糖值极显著性降低(＊＊P＜0.01)；

[0393] (2)与阳性对照组(Trelagliptin)相比，糖负荷30min后，实施例8、10、27组血糖值显著低于阳性对照组(▲P＜0.05)，说明本发明实施例8、10、27的降糖效果相对较好。

[0394] (3)综上所述，在10mg/kg剂量下，本发明实施例8、10、27给药72小时后的降糖效果显著，具有一定的长效的作用。

[0395] 根据上述结果表明本发明实施例化合物显示出一定的长效的降糖作用，对于本领域的普通技术人员而言明显的是在不偏离本发明的精神或者范围，可对本发明化合物、组合物以及方法进行的多种修饰和变化，因此，本发明包含对本发明的修饰和变化，只要在权利要求和其等同的范围内。