一种糖基吡唑类化合物及其制备和应用转让专利
申请号 : CN201410159468.5
文献号 : CN105017351B
文献日 : 2017-10-20
发明人 : 郑辉 , 杜奎 , 曹先婷 , 徐骏 , 章鹏飞
申请人 : 杭州师范大学
摘要 :
本发明公开了一种糖基吡唑类化合物及其制备和应用，所述糖基吡唑类化合物的结构如式（I）所示。所述糖基吡唑类化合物的制备方法包括：式（II）所示的4‑吡喃葡萄糖苯甲酰肼与式（III）所示的二酮类化合物在水溶剂中微波辅助加热条件下进行反应，生成式（I）所示的糖基吡唑类化合物。本发明所述的糖基吡唑类化合物具有良好的抗肺肿瘤活性，可用于制备抗肺肿瘤药物。
权利要求 :
1.一种糖基吡唑类化合物，其结构如式（I）所示：
式（I）中，R1选自下列之一：C1～C5的烷基;R2选自下列之一：氢、C1～C5的烷基、卤素。
2.如权利要求1所述的糖基吡唑类化合物，其特征在于所述糖基吡唑类化合物为下列之一：
3.一种如权利要求1所述的糖基吡唑类化合物的制备方法，包括：式（II）所示的4-吡喃葡萄糖苯甲酰肼与式（III）所示的二酮类化合物在水溶剂中在微波辅助加热条件下进行反应，生成式（I）所示的糖基吡唑类化合物；
式（III）中，R1和R2的定义同式（I）。
4.如权利要求3所述的糖基吡唑类化合物的制备方法，其特征在于：微波功率为450W，保持温度为95～100℃，反应时间10～15min。
5.如权利要求1所述的糖基吡唑类化合物在制备抗肺肿瘤药物中的应用。
说明书 :
一种糖基吡唑类化合物及其制备和应用
（一）技术领域
[0001] 本发明涉及一种糖基吡唑类化合物及其制备方法和应用，尤其是在制备抗肺肿瘤药物中的应用。（二）背景技术
[0002] 吡唑类化合物因其表现出的较好生理活性，尤其是在抗肿瘤方面表现出的较好应用前景，得到了越来越多抗肿瘤药物研究者的青睐。虽然吡唑类化合物具有较好的抗肿瘤活性，但是存在细胞内毒副作用较大、水溶性不好等缺点。而近年来发展迅速的糖基修饰化合物的研究可以很好的解决这一困难。研究表明，经过糖基修饰的化合物不仅生物活性有所改善，水溶性也得到提高。因此，糖基吡唑类化合物抗肿瘤活性研究是有意义的。本发明即是在此背景下，对合成的糖基吡唑类化合物的抗肿瘤活性进行了研究。（三）发明内容
[0003] 本发明的目的是提供一种具有较好抗肺肿瘤活性的糖基吡唑类化合物及其制备方法和应用。
[0004] 为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：
[0005] 本发明提供了一种糖基吡唑类化合物，其结构如式（I）所示：
[0006]
[0007] 式（I）中，R1选自下列之一：C1～C5的烷基;R2选自下列之一：氢、C1～C5的烷基、卤素。
[0008] 进一步，所述的糖基吡唑类化合物为下列之一：
[0009]
[0010] 本发明还提供了一种式（I）所示的糖基吡唑类化合物的制备方法，包括：式（II）所示的4-吡喃葡萄糖苯甲酰肼与式（III）所示的二酮类化合物在水溶剂中在微波辅助加热条件下进行反应，生成式（I）所示的糖基吡唑类化合物；
[0011]
[0012] 式（III）中，R1和R2的定义同式（I）。
[0013] 进一步，微波功率为450W，保持温度为95～100℃，反应时间10～15min。
[0014] 本发明所述的糖基吡唑类化合物具有较好的抗肺肿瘤(尤其是肺癌)活性，可用于制备抗肺肿瘤药物。
[0015] 与现有技术相比，本发明的有益效果在于：本发明提供了一种具有较好的抗肺肿瘤活性的糖基吡唑类化合物。（四）具体实施方式
[0016] 下面以具体实施例对本发明的技术方案做进一步说明，但本发明的保护范围不限于此：
[0017] 实施例1：
[0018]
[0019] 1.将式（II）所示的4-吡喃葡萄糖苯甲酰肼314mg和乙酰丙酮2mL加入到30mL蒸馏水中，微波功率保持在450W，保持最高温度为100℃，反应时间为10min。反应完毕后，旋干溶剂水，粗产品用硅胶柱层析方法分离，展开剂为乙酸乙酯：石油醚（体积比）=4:1，得到糖基吡唑类化合物如式（I-1）332mg，产率为88％。
[0020] Solid;M.p.105-107℃;IR(KBr,cm-1)vmax3362,2924,1693,1605,1509,1418,1350,1244,1076;MS(ESI):m/z(％)379.1489[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO):δ=7.93(d,J=8.8Hz,
2H,ArH),7.14(d,J=8.7Hz,2H,ArH),6.27(s,1H,Pyr-H),5.43(d,J=4.2Hz,1H,GH),5.17(d,J=3.4Hz,1H,GH),5.10(d,J=5.1Hz,1H,GH),5.03(t,J=9.7Hz,1H,GH),4.62(t,J=5.6Hz,1H,GH),3.71(dd,J=10.9,4.6Hz,1H,GH),3.51-3.48(m,1H,GH),3.45-3.40(m,4H,OH),2.54(s,
3H,CH3),2.17(s,3H,CH3);13C NMR(126MHz,DMSO):δ=167.32,161.13,151.75,144.86,
133.75,126.55,115.75,111.49,100.32,77.59,77.00,73.60,70.02,61.05,14.37,13.97.[0021] 2.抑制率数据测定
2H,ArH),7.14(d,J=8.7Hz,2H,ArH),6.27(s,1H,Pyr-H),5.43(d,J=4.2Hz,1H,GH),5.17(d,J=3.4Hz,1H,GH),5.10(d,J=5.1Hz,1H,GH),5.03(t,J=9.7Hz,1H,GH),4.62(t,J=5.6Hz,1H,GH),3.71(dd,J=10.9,4.6Hz,1H,GH),3.51-3.48(m,1H,GH),3.45-3.40(m,4H,OH),2.54(s,
3H,CH3),2.17(s,3H,CH3);13C NMR(126MHz,DMSO):δ=167.32,161.13,151.75,144.86,
133.75,126.55,115.75,111.49,100.32,77.59,77.00,73.60,70.02,61.05,14.37,13.97.[0021] 2.抑制率数据测定
[0022] 铺板为非小细胞肺癌细胞株A-549，共96孔板，8000个/孔，加药，稀释药物浓度为10-4mol/L。孵育24h后MTT法测定490nm处吸光度。肿瘤细胞抑制率按下式进行计算：抑制率％=1-各给药组/空白对照。实验组OD值为0.2235，空白组OD值为0.2995，对非小细胞肺癌细胞株A-549的抑制率为25.38％。
[0023] 3.IC50值测定
[0024] 铺板为非小细胞肿瘤细胞株A-549，共96孔板，8000个/孔，加药，分别将给药浓度稀释至10-5mol/L、10-6mol/L、10-7mol/L、10-8mol/L。各类药物孵育24h后MTT法测定490nm处吸光度，计算出肿瘤细胞抑制率，并运用Bliss法计算化合物对非小细胞肺癌细胞株A-549的IC50值为5.43μM。
[0025] 实施例2：
[0026]
[0027] 1.将乙酰丙酮2mL换成3-氯乙酰丙酮2.5mL其他条件与实施例1相同。得到糖基吡唑类化合物如式（I-2）330mg，产率为80％。
[0028] Solid;M.p.115-117℃;IR(KBr,cm-1)vmax3373,2925,1699,1605,1507,1417,1343,1247,1076;MS(ESI):m/z(％)451.0662[M+K]+;1H NMR(500MHz,DMSO):δ=7.91(d,J=8.7Hz,
2H Ar-H),7.16(d,J=8.7Hz,2H,Ar-H),5.37(s,1H,GH),5.06-5.01(m,3H,GH),4.56(s,1H,GH),3.72(d,J=11.4Hz,1H,GH),3.49(dd,J=11.5,5.4Hz,1H,GH),3.31(d,J=6.7Hz,4H),
2.55(s,3H,CH3),2.21(s,3H,CH3);13C NMR(126MHz,DMSO):δ=166.93,161.45,148.70,
140.40,133.90,125.61,115.90,113.74,100.36,77.63,77.02,73.62,70.07,61.09,
12.39,11.86.
2H Ar-H),7.16(d,J=8.7Hz,2H,Ar-H),5.37(s,1H,GH),5.06-5.01(m,3H,GH),4.56(s,1H,GH),3.72(d,J=11.4Hz,1H,GH),3.49(dd,J=11.5,5.4Hz,1H,GH),3.31(d,J=6.7Hz,4H),
2.55(s,3H,CH3),2.21(s,3H,CH3);13C NMR(126MHz,DMSO):δ=166.93,161.45,148.70,
140.40,133.90,125.61,115.90,113.74,100.36,77.63,77.02,73.62,70.07,61.09,
12.39,11.86.
[0029] 2.抑制率数据测定
[0030] 把I-1换成I-2，其他条件与实施例1相同，实验组OD值为0.2654，空白组OD值为0.2995，对非小细胞肺癌细胞株A-549的抑制率为11.38％。
[0031] 3.IC50值测定
[0032] 把I-1换成I-2，其他与实施例1相同，对非小细胞肺癌细胞株A-549的IC50值为30.36μM。
[0033] 实施例3：
[0034]
[0035] 1.将乙酰丙酮2mL换成3,5-庚二酮2.5mL其他条件与实施例1相同。得到糖基吡唑类化合物如式（I-3）349mg，产率为86％。
[0036] Solid;M.p.125-128℃;IR(KBr,cm-1)vmax3330,2969,1694,1604,1506,1417,1359,+ 11248,1066;MS(ESI):m/z(％)407.1812[M+H] ；H NMR(500MHz,DMSO):δ=7.93(d,J=8.8Hz,
2H,Ar-H),7.15(d,J=8.8Hz,2H,Ar-H),6.35(s,1H,Pyr-H),5.44(d,J=3.6Hz,1H,GH),5.18(s,1H,GH),5.10(d,J=4.9Hz,1H,GH),5.05(d,J=7.0Hz,1H,GH),4.62(t,J=5.2Hz,1H,GH),
3.72(dd,J=10.9,4.4Hz,1H,GH),3.52-3.49(m,1H,GH),3.46–3.36(m,4H,OH),2.98(q,J=
7.3Hz,2H,CH2),2.55(q,J=7.6Hz,2H,CH2),1.23(t,J=7.3Hz,3H,CH3),1.17(t,J=7.6Hz,3H,CH3).13C NMR(126MHz,DMSO):δ=167.39,161.12,157.25,151.07,133.80,126.67,115.73,
108.31,100.28,77.57,76.99,73.61,70.02,61.05,21.49,13.40,13.20.
2H,Ar-H),7.15(d,J=8.8Hz,2H,Ar-H),6.35(s,1H,Pyr-H),5.44(d,J=3.6Hz,1H,GH),5.18(s,1H,GH),5.10(d,J=4.9Hz,1H,GH),5.05(d,J=7.0Hz,1H,GH),4.62(t,J=5.2Hz,1H,GH),
3.72(dd,J=10.9,4.4Hz,1H,GH),3.52-3.49(m,1H,GH),3.46–3.36(m,4H,OH),2.98(q,J=
7.3Hz,2H,CH2),2.55(q,J=7.6Hz,2H,CH2),1.23(t,J=7.3Hz,3H,CH3),1.17(t,J=7.6Hz,3H,CH3).13C NMR(126MHz,DMSO):δ=167.39,161.12,157.25,151.07,133.80,126.67,115.73,
108.31,100.28,77.57,76.99,73.61,70.02,61.05,21.49,13.40,13.20.
[0037] 2.抑制率数据测定
[0038] 把I-1换成I-3，其他条件与实施例1相同，实验组OD值为0.2174，空白组OD值为0.2995，对非小细胞肺癌细胞株A-549的抑制率为27.41％。
[0039] 3.IC50值测定
[0040] 把I-1换成I-3，其他数据与实施例1相同，对非小细胞肺癌细胞株A-549的IC50值为3.15μM。