一种预测中药制剂安全生产时限的方法

摘要

本发明公开了一种预测中药制剂安全生产时限的方法，所述方法包括：测定用于制备待测中药制剂的混合物料在相对湿度为2.5%～99%条件下的等温吸湿数据并绘制其等温吸湿曲线；将上述等温吸湿曲线上的数据应用于Matlab软件的人工神经网络算法中，建立所述混合物料的“环境湿度‑吸湿时间‑吸湿增重”三维模型；将实际生产环境湿度值和最大吸湿增重值带入上述“环境湿度‑吸湿时间‑吸湿增重”三维模型，所求算的吸湿时间即为安全生产时限。本发明为合理制订中药制剂的工艺路线和生产周期以及贮存条件提供了理论依据，保证了中药制剂的高效生产和安全贮存，具有明显的工业应用价值。

权利要求

1.一种预测中药制剂安全生产时限的方法，其特征在于，包括如下步骤：

a)测定用于制备待测中药制剂的混合物料在相对湿度为2.5％～99％条件下的等温吸湿数据并绘制其等温吸湿曲线；其中，所述的中药制剂包括散剂、直接压片法制备的中药片剂、干法制粒的颗粒剂和硬胶囊剂；

b)将上述等温吸湿曲线上的数据应用于Matlab软件的人工神经网络算法中，建立所述混合物料的“环境湿度-吸湿时间-吸湿增重”三维模型；

c)将实际生产环境湿度值和最大吸湿增重值带入上述“环境湿度-吸湿时间-吸湿增重”三维模型，所求算的吸湿时间即为安全生产时限，其中，所述的最大吸湿增重值为2010版《中国药典》一部附录制剂通则中所规定的待测剂型的最大含水量。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的等温吸湿数据采用饱和盐溶液法或水蒸气吸附仪测量。

说明书

一种预测中药制剂安全生产时限的方法

技术领域

[0001] 本发明涉及中药制剂和中药分析领域，具体说，是涉及一种预测中药制剂安全生产时限的方法。

背景技术

[0002] 中药制剂无论是单方制剂还是复方制剂中，中药浸膏制剂和全粉末制剂占了绝大部分。中药提取物的浸膏粉或药物粉末作为粉体必然会具有粉体的一般性质诸如：流动性、可压性、粘性、吸湿性等物理特性。而吸湿性强的提取物粉末，因吸湿而引起制剂潮解、液化、并且容易滋生霉菌甚至还会引起一些物质的晶型改变，给中药制剂的成型和质量稳定性造成了极大的负面影响。例如：

[0003] 1、吸湿造成中间体的存贮困难。在中药制剂的生产实际中，由于中药提取物吸湿性非常强，在存贮过程中易吸湿而结块，严重时，盛装在暂存用容器内的粉体成为一个结实的块状物，甚至难以从容器中取出。随着药物生产技术装备的发展，固体物料也可以实现管道转运。但中药提取物粉体吸湿后，黏性增大，聚结成团，流动性下降，并且易于粘附在容器的器壁上，转运十分困难，也带来较大的损耗。

[0004] 2、吸湿造成中药制剂的成型困难。中药提取物由于吸湿性强，制粒十分困难。在湿法搅拌制粒时，必须加入大量的辅料才能使制粒过程顺利进行，最终导致中药制剂的“大、黑、粗”现象。当辅料用量受限时，必须用高浓度的乙醇制粒，因而增加了生产成本。而且制粒过程中由于中药提取物吸湿性强，粉末极易黏附于器壁、或黏连成团块状，甚至成稀糊状，不能成型。由于中药提取物的吸湿性强在以中药提取物为原料的中药片剂或胶囊剂的成型过程容易粘冲而引起重量差异不合格，同时增大产品生产过程的物料消耗。

[0005] 3、吸湿性造成中药制剂的产品稳定性差。中药颗粒剂吸湿后变软、结块，甚至呈流浸膏状。中药硬胶囊剂因吸湿而产生斑点，颜色发暗、或变黑，其内容物结块，崩解性能变差。中药片剂会因吸湿而软化，色泽加深，口含片和咀嚼片吸湿后口感变差。此外，中药固体制剂因吸湿还会使得重（装）量差异增大，超出质量标准限定的范围。

[0006] 目前，常用于描述吸湿行为的方法主要有等温吸湿曲线、平衡吸湿量和临界相对湿度3种，3种方法各有其不足之处。等温吸湿曲线只能反应某单一湿度条件下样品的吸湿增重，无法展示不同湿度条件下样品的吸湿速度变化；平衡吸湿量只能反应不同湿度条件下样品的饱和吸湿量，无法反应吸湿过程中吸湿速度的变化；临界相对湿度仅能提供饱和吸湿量发生急剧变化的环境湿度，同样无法提供吸湿速度的变化。此外，用于计算吸湿动力学的常见数学模型主要有BET模型和GAB模型。其中BET模型只适用于在相对湿度大于50%的单分子层吸附。GAB模型是在BET模型的基础上进行了修正，适用于多分子层吸附，同时适用于更广泛的湿度范围。然而，GAB模型的拟合需要进行长期复杂的测量过程，积累大量的实验数据，不仅拟合效果不佳，且GAB模型除提供单分子饱和吸附量之外，并未提供更多表征和评价吸湿性的参数。

[0007] 综上所述，目前急需一种能准确表征中药制剂吸湿性的方法，为预测中药制剂安全生产时限提供途径。

发明内容

[0008] 针对现有技术存在的上述问题和需求，本发明的目的是提供一种预测中药制剂安全生产时限的方法，为中药制剂的生产、贮存和研究提供参考依据。

[0009] 为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

[0010] 一种预测中药制剂安全生产时限的方法，包括如下步骤：

[0011] a)测定用于制备待测中药制剂的混合物料在相对湿度为2.5%～99%条件下的等温吸湿数据并绘制其等温吸湿曲线；

[0012] b)将上述等温吸湿曲线上的数据应用于Matlab软件的人工神经网络算法中，建立所述混合物料的“环境湿度-吸湿时间-吸湿增重”三维模型；

[0013] c)将实际生产环境湿度值和最大吸湿增重值带入上述“环境湿度-吸湿时间-吸湿增重”三维模型，所求算的吸湿时间即为安全生产时限。

[0014] 所述的中药制剂包括散剂、直接压片法制备的中药片剂、干法制粒的颗粒剂和硬胶囊剂。

[0015] 所述的等温吸湿数据可采用饱和盐溶液法或水蒸气吸附仪测量。

[0016] 所述的最大吸湿增重值为药典附录制剂通则中所规定的待测剂型的最大含水量。

[0017] 本发明的有益效果在于：

[0018] 本发明借鉴国际上最前沿的人工神经网络建模方法，通过较短时间和少量试验即可预测中药制剂的安全生产时限，为合理制订中药制剂的工艺路线和生产周期以及贮存条件提供了理论依据，保证了中药制剂的高效生产和安全贮存，具有明显的工业应用价值；而且本发明方法还具有操作简单，可操作性强，与实测结果吻合度高，预测准确度高等显著优点，对中药制剂的生产、贮存和研究具有重要意义。

附图说明

[0019] 图1为实施例1得到的等温吸湿曲线；

[0020] 图2为实施例2得到的等温吸湿曲线；

[0021] 图3为实施例3得到的等温吸湿曲线。

具体实施方式

[0022] 下面结合实施例对本发明的技术方案作进一步详细阐述。应该说明，实施例仅用于帮助理解本发明，而不应认为是对本发明保护范围的限制。

[0023] 本发明提供的一种预测中药制剂安全生产时限的方法，包括如下步骤：

[0024] 一、测定用于制备待测中药制剂的混合物料在相对湿度为2.5%～99%条件下的等温吸湿数据并绘制其等温吸湿曲线；

[0025] 1.1环境湿度的选择

[0026] 可选择相对湿度为2.5%～99%之间的任意湿度值，一般情况下可选择3%、11%、33%、43%、60%、69%、75%、85%、95%九个湿度值。

[0027] 1.2吸湿时间的选择

[0028] 吸湿的总时间一般选择曲线达到平衡的时间，即吸湿增重百分比变化小于0.5%。两测量点间的时间间隔可选择不少于5分钟的任意时间，为保证测量的精确度，一般情况下可选择0.5小时、1小时、2小时、3小时、4小时、6小时、8小时、12小时、24小时，之后每24小时测量一次。

[0029] 1.3等温吸湿数据的测量方法

[0030] 测量等温吸湿数据可采用配置饱和盐溶液的方法，即：参照2010版《中国药典》中饱和盐溶液相对湿度对照表，分别在9个干燥器中配制相对湿度为3%、11%、33%、43%、60%、69%、75%、85%、95%的饱和盐溶液，将干燥器置于25℃室温条件下。取干燥的具塞称量瓶（外径为50mm，高为15mm）于实验前一天置于相应干燥器中平衡24h，精密称定重量（m1）。取供试品适量，平铺于上述称量瓶中，供试品厚度一般约为1mm，精密称定重量（m2）。将称量瓶敞口，并与瓶盖同置于上述恒温恒湿条件下，于0.5h、1h、2h、3h、4h、6h、8h、12h、24h盖好称量瓶盖，精密称定重量（m3），直至达到平衡吸湿量为止（增重百分率低于0.5%以下）。按照下列公式计算增重百分率：

[0031]

[0032] 或采用水蒸气吸附仪测量，具体操作方法为：设置仪器温度为25℃，相对湿度分别为3%、11%、33%、43%、60%、69%、75%、85%、95%，设置称量时间点为0.5h、1h、2h、3h、4h、6h、8h、12h、24h，之后每24h测量一次。取干燥的称量瓶（外径为50mm，高为15mm）于实验前一天置于相应干燥器中平衡24h，去皮后取供试品适量，平铺于上述称量瓶中，供试品厚度一般约为
1mm，开始测量。当到达测量终点时，仪器会自动给出等温吸湿时间曲线，并列出设定时间点所对应的吸湿增重百分比。

[0033] 二、将上述等温吸湿曲线上的数据应用于Matlab软件的人工神经网络算法中，建立所述混合物料的“环境湿度-吸湿时间-吸湿增重”三维模型；

[0034] 具体操作为：

[0035] 首先将上述等温吸湿曲线的数据存入Excel中，命名为data1.xlsx。

[0036] 进入Matlab界面，编辑如下程序进行运算，即可获得用于制备待测中药制剂的混合物料的“环境湿度-吸湿时间-吸湿增重”三维模型。

[0037] 所述程序为：

[0038] %%神经网络

[0039] clc

[0040] clear all

[0041] %%读入数据

[0042] t=xlsread('data1.xlsx'，'用于制备待测中药制剂的混合物料'，'C1:Y1')；%时间

[0043] h=xlsread('data1.xlsx'，'用于制备待测中药制剂的混合物料'，'B2:Bm')；%环境湿度，其中：m=设置的环境湿度点个数+1

[0044] r=xlsread('data1.xlsx'，'用于制备待测中药制剂的混合物料'，'C2:Yn')；%吸湿增重百分比，其中：n=测量所得吸湿增重百分比数值个数+1

[0045] %%构造输入和输出矩阵

[0046] [t_r,t_c]=size(t)

[0047] [h_r,h_c]=size(h)

[0048] for i=1:h_r

[0049] for j=1:t_c

[0050] X((i-1)*t_c+j，:)=[h(i)，t(j)]；

[0051] Y((i-1)*t_c+j，:)=r(i，j)；

[0052] end

[0053] end

[0054] X=X'；

[0055] Y=Y'；

[0056] %%BP神经网络

[0057] net=feedforwardnet(20)；

[0058] net=train(net；X，Y)%开始训练，其中pn，tn分别为输入输出样本

[0059] %%检验BP网络效果

[0060] Y1=sim(net，X)；

[0061] 三、将实际生产环境湿度值和最大吸湿增重值带入上述“环境湿度-吸湿时间-吸湿增重”三维模型，所求算的吸湿时间即为安全生产时限。

[0062] 具体操作为：

[0063] 查阅药典附录制剂通则中所规定的待测剂型的最大含水量，将其设定为最大吸湿增重值。将实际生产环境湿度值和最大吸湿增重值带入上述“环境湿度-吸湿时间-吸湿增重”三维模型，所求算的吸湿时间即为安全生产时限。

[0064] 在上一段程序后面编写下列程序，即可求得吸湿时间（即：安全生产时限）：

[0065] %%x1中第一个输入数据是湿度值，第二个数据是吸湿增重百分比

[0066] x1=[0.90;100];

[0067] y1=sim(net,x1)

[0068] y1=？

[0069] 实施例1：预测环境湿度为50%条件下续断药材粉末制备散剂的安全生产时限[0070] a)续断药材粉末等温吸湿数据的测定及其等温吸湿曲线的绘制

[0071] 在3个干燥器中分别配制相对湿度为3%、60%、95%的饱和盐溶液，将干燥器置于25℃的恒温条件下。

[0072] 取外径为50mm、高为15mm的干燥具塞称量瓶于实验前一天置于相应干燥器中平衡24小时，精密称定其重量m1。将续断药材粉碎至120目，取粉末适量，平铺于上述称量瓶中，控制续断粉末厚度为1mm，精密称定重量m2。将称量瓶敞口，并与瓶盖同置于上述恒温恒湿条件下，在1小时、2小时、3小时、4小时、6小时、8小时、12小时、24小时的时候盖好称量瓶盖，精密称定重量m3，之后每隔24小时精密称定重量一次，直至吸湿增重百分率低于0.5%为止。

[0073] 按照下列公式计算增重百分率：

[0074]

[0075] 测量结果见表1所示。

[0076] 表1续断药材粉末等温吸湿数据测定结果

[0077]

[0078] 根据上述续断药材粉末等温吸湿数据的测定结果，绘制出续断药材粉末的3条等温吸湿曲线，见图1。

[0079] b)建立续断药材粉末的“环境湿度-吸湿时间-吸湿增重”三维模型

[0080] 将上述3条等温吸湿曲线的数据存入Excel中，命名为data1.xlsx。进入Matlab界面，编程如下程序，即可获得续断药材粉末的“环境湿度-吸湿时间-吸湿增重”的三维模型Y1。

[0081] %%神经网络

[0082] clc

[0083] clear all

[0084] %%读入数据

[0085] t=xlsread('data1.xlsx','续断药材粉末','C1:V1');%时间

[0086] h=xlsread('data1.xlsx','续断药材粉末','B2:B4');%环境湿度

[0087] r=xlsread('data1.xlsx','续断药材粉末','C2:U4');%吸湿增重百分比

[0088] %%构造输入和输出矩阵

[0089] [t_r,t_c]=size(t)

[0090] [h_r,h_c]=size(h)

[0091] for i=1:h_r

[0092] for j=1:t_c

[0093] X((i-1)*t_c+j,:)=[h(i),t(j)];

[0094] Y((i-1)*t_c+j,:)=r(i,j);

[0095] end

[0096] end

[0097] X=X';

[0098] Y=Y';

[0099] %%BP神经网络

[0100] net=feedforwardnet(20);

[0101] net=train(net,X,Y)%开始训练，其中pn,tn分别为输入输出样本

[0102] %%检验BP网络效果

[0103] Y1=sim(net,X);

[0104] c)预测续断药材粉末在环境湿度为50%的条件下制备散剂时的安全生产时限[0105] 查阅《中国药典》（2010版）一部附录制剂通则，确认散剂的最大含水量不得超过9%，因此，可以认为，续断药材粉末在环境相对湿度为50%的条件下，制备的散剂具有质量安全保障的最高含水量不应超过9%。所以，用续断药材粉末制备散剂时，必须在续断药材粉末吸湿增重量达到含水量为9%之前完成全部的生产工序，这段时间即为续断药材粉末在环境湿度为50%的条件下制备散剂时的安全生产时限。

[0106] 将设定的实际生产环境相对湿度值50%和续断药材粉末最大允许吸湿增重后的含水量9%输入上述“环境湿度-吸湿时间-吸湿增重”三维模型中，运行下列程序，求解得到的y1值即为安全生产时限。

[0107] 所述程序为：

[0108] x1=[50%；9%]；%x1中第一个输入数据是环境湿度，第二个数据是含水量百分率[0109] y1=sim(net，x1)

[0110] 程序输出结果为：

[0111] y1=67.0

[0112] 即，50%湿度条件下，吸湿增重达到9%时所需的吸湿时间为67.0小时。

[0113] 效果判断：

[0114] 通过本发明给出的“一种预测中药制剂安全生产时限的方法”对续断药材粉末安全生产时限的预测，续断药材粉末在环境湿度为50%的条件下制备散剂时的安全生产时限约为67.0小时。

[0115] 经测定，续断药材粉末在环境温度为25℃、相对湿度为50%时，达到含水量为9%时需经时68小时，与预测结果极为接近，因此，可以认为本发明给出的技术方案具有实用性和可操作性，对生产和科研具有指导意义。

[0116] 实施例2：预测环境湿度为60%条件下续断垂盆草浸膏粉制备颗粒剂的安全生产时限

[0117] a)垂盆草浸膏粉等温吸湿数据的测定及其等温吸湿曲线的绘制

[0118] 测定方法和使用的器具与实施例1相同，区别在于所用干燥器为6个，分别配制相对湿度为3%、33%、43%、60%、75%、95%的饱和盐溶液，测定时间为1小时、2小时、3小时、4小时、6小时、8小时、12小时、24小时，之后每隔24小时精密称定重量一次，直至达到平衡吸湿量为止。

[0119] 测量结果见表2所示。

[0120] 表2垂盆草浸膏粉等温吸湿数据测定结果

[0121]

[0122]

[0123] 根据上述垂盆草浸膏粉等温吸湿数据的测定结果，绘制出垂盆草浸膏粉的6条等温吸湿曲线，见图2。

[0124] b)建立垂盆草浸膏粉的“环境湿度-吸湿时间-吸湿增重”三维模型

[0125] 垂盆草浸膏粉的“环境湿度-吸湿时间-吸湿增重”三维模型建立方法和程序与实施例1相同，区别仅在于需输入上述6条等温吸湿曲线的数据，即可获得垂盆草浸膏粉的“环境湿度-吸湿时间-吸湿增重”的三维模型Y1。

[0126] c)预测垂盆草浸膏粉在环境湿度为60%的条件下，制备颗粒剂时的安全生产时限[0127] 查阅《中国药典》（2010版）一部附录制剂通则，确认颗粒剂的最大含水量不得超过6%，因此，将垂盆草浸膏粉在环境湿度为60%的条件下，制备颗粒剂时具有质量安全保证的最大允许吸湿增重确定为其最终含水量不得超过6%。

[0128] 将相对湿度值60%和含水量6%的数值输入上述“环境湿度-吸湿时间-吸湿增重”三维模型中，运行下列程序，求解得到的y1值即为安全生产时限。

[0129] 所述程序为：

[0130] x1=[60%；6%]；%x1中第一个输入数据是环境湿度，第二个数据是含水量百分率[0131] y1=sim(net，x1)

[0132] 程序输出结果为：

[0133] y1=20.0

[0134] 即，60%湿度条件下，吸湿增重达到6%时所需的吸湿时间为20小时。

[0135] 效果判断：

[0136] 通过本发明给出的“一种预测中药制剂安全生产时限的方法”对垂盆草浸膏粉安全生产时限的预测，垂盆草浸膏粉在环境湿度为60%的条件下，制备颗粒剂时具有质量保障的安全生产时限约为20.0小时。

[0137] 经测定，垂盆草浸膏粉在环境温度为25℃、相对湿度为60%时，达到含水量为6%时需经时20小时，与预测结果相同，因此，可以认为本发明给出的技术方案具有实用性和可操作性，对生产和科研具有指导意义。

[0138] 实施例3：预测环境湿度为70%时何首乌组方粉末制备硬胶囊剂时的安全生产时限[0139] a)何首乌组方粉末等温吸湿数据的测定及其等温吸湿曲线的绘制

[0140] 何首乌组方粉末处方(按100重量份计)：

[0141] 何首乌浸膏粉  60%重量份

[0142] MCC101      40%重量份

[0143] 采用水蒸气吸附仪测定何首乌组方粉末等温吸湿性并由仪器绘制出等温吸湿曲线。具体操作方法为：

[0144] 设置仪器温度为25℃，相对湿度分别为3%、11%、33%、43%、60%、69%、75%、85%、95%，称量时间点为1小时、2小时、3小时、4小时、6小时、8小时、12小时、24小时，之后每隔24小时测量一次。

[0145] 另取外径为50mm、高为15mm的干燥称量瓶于实验前一天置于相应干燥器中平衡24小时，去皮后取何首乌组方粉末适量，平铺于上述称量瓶中，何首乌组方粉末厚度约为1mm，放入水蒸气吸附仪进行测定，测量完毕，由仪器绘制出相应湿度的等温吸湿曲线，并列出设定时间点所对应的吸湿增重百分比。

[0146] 测量结果见表3所示。

[0147] 表3何首乌组方粉末等温吸湿数据测定结果

[0148]

[0149] 根据上述测定结果，绘制出9条不同相对湿度时何首乌组方粉末的等温吸湿曲线，见图3。

[0150] b)建立何首乌组方粉末的“环境湿度-吸湿时间-吸湿增重”三维模型

[0151] 建立何首乌组方粉末“环境湿度-吸湿时间-吸湿增重”三维模型的方法和程序与实施例1相同，区别仅在于需输入上述9条等温吸湿曲线的数据，即可获得何首乌组方粉末的“环境湿度-吸湿时间-吸湿增重”三维模型Y1。

[0152] c)预测何首乌组方粉末在环境湿度为70%的条件下制备硬胶囊剂时的安全生产时限

[0153] 查阅《中国药典》（2010版）一部附录制剂通则，确认硬胶囊剂的最大含水量不得超过9%，因此，将何首乌组方粉末在环境湿度为70%的条件下制备硬胶囊剂时具有质量安全保证的最大允许吸湿增重量确定为含水量9%。

[0154] 将相对湿度值70%和含水量9%数据输入上述“环境湿度-吸湿时间-吸湿增重”三维模型中，运行下列程序，求解得到的y1值即为安全生产时限。

[0155] 所述程序为：

[0156] x1=[70%；9%]；%x1中第一个输入数据是环境湿度，第二个数据是含水量百分率[0157] y1=sim(net，x1)

[0158] 程序输出结果为：

[0159] y1=20.6

[0160] 即，70%湿度条件下，吸湿增重达到9%时所需的吸湿时间为20.6小时。

[0161] 效果判断：

[0162] 通过本发明给出的“一种预测中药制剂安全生产时限的方法”对何首乌组方粉末安全生产时限的预测，何首乌组方粉末在环境湿度为70%的条件下制备硬胶囊剂时的安全生产时限约为20.6小时。

[0163] 经测定，何首乌组方粉末在环境温度为25℃、相对湿度为70%时，达到含水量为9%时需经时20.5小时，与预测结果极为接近，因此，可以认为本发明给出的技术方案具有实用性和可操作性，对生产和科研具有指导意义。

[0164] 综上所述：本发明借鉴国际上最前沿的人工神经网络建模方法，通过较短时间和少量试验即可预测中药制剂的安全生产时限，为合理制订中药制剂的工艺路线和生产周期以及贮存条件提供了理论依据，保证了中药制剂的高效生产和安全贮存，具有明显的工业应用价值；而且本发明方法还具有操作简单，可操作性强，与实测结果吻合度高，预测准确度高等显著优点，对中药制剂的生产、贮存和研究具有重要意义；因此，本发明相对于现有技术具有显著性进步和工业价值。

[0165] 最后有必要在此说明的是：上述实施例只用于对本发明的技术方案作进一步详细地说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。