UV‑辐射的中空纤维膜

摘要

本发明涉及适于血液透析、血液透析滤过或血液滤过的多孔中空纤维膜及其制造方法，该方法涉及对膜进行UV辐射。

权利要求

1.用于处理多孔中空纤维膜的连续工艺，所述膜包括i)聚砜、聚醚砜和聚芳醚砜；和ii)聚乙烯吡咯烷酮；所述工艺包括连续地将膜进料至膜在其中照射剂量为200-800mJ/cm2的UV辐照的区域，所述UV辐照的波长为254nm，且由低压汞蒸气灯产生。

2.根据权利要求1所述的工艺，其中所述膜在辐照过程中用水润湿。

3.根据权利要求1所述的工艺，其中所述膜在辐照过程中沉没在水中。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的工艺，其中所述膜是不对称的。

5.根据权利要求4所述的工艺，其中所述膜具有海绵结构。

6.根据权利要求4所述的工艺，其中所述膜包括具有指结构的层。

7.根据权利要求1至3中任一项所述的工艺，其中所述多孔中空纤维膜通过如下工序制得，包括a)将任选与聚酰胺(PA)组合的聚砜、聚醚砜(PES)或聚芳醚砜(PAES)中的至少之一，和至少一种聚乙烯吡咯烷酮(PVP)溶解在至少一种溶剂中以形成聚合物溶液；

b)将所述聚合物溶液通过具有两个同心开口的喷丝帽的外环狭缝挤出至沉淀浴中；同时c)通过喷丝帽的内孔挤出中心流体；

d)清洗所获得的中空纤维膜。

8.根据权利要求1至3中任一项所述的工艺，其中在所述中空纤维膜辐照后将其干燥。

9.根据权利要求8所述的工艺，其中在所述膜干燥后将其消毒。

10.根据权利要求9所述的工艺，其中所述膜在至少121℃的温度下蒸汽消毒至少21分钟。

11.由权利要求1至10中任一项所述的工艺制备的多孔中空纤维膜在血液透析、血液透析过滤、血液过滤、生物处理、血浆分离、或蛋白质溶液中的用途。

12.包含由权利要求1至10中任一项所述的工艺制备的多孔中空纤维膜的扩散和/或过滤装置。

说明书

UV-辐射的中空纤维膜

技术领域

[0001] 本发明涉及适于血液透析、血液透析滤过或血液滤过的多孔中空纤维膜及其制造方法，该方法包括对膜进行UV辐射。

背景技术

[0002] EP 0 305 787 A1公开了适于血液透析、血液透析滤过和血液滤过的选择性渗透不对称膜，其由疏水性第一聚合物(如聚酰胺)和亲水性第二聚合物(如聚乙烯吡咯烷酮)和合适的添加剂构成。该膜具有三层结构，包括负责筛分特性的第一层，其为致密的、相当薄的表层形式；海绵结构形式的第二层，其具有高扩散渗透性且作为所述第一层的支撑；和具有手指结构形式的第三层，其为膜提供机械稳定性。

[0003] WO 2004/056459 A1公开了适于血液透析的选择性渗透不对称膜，其包含至少一种疏水性聚合物(如聚醚砜)，和至少一种亲水性聚合物(如聚乙烯吡咯烷酮)。中空纤维膜的外表面具有0.5-3μm范围内的孔，且外表面中的孔数目为10,000-150,000孔/mm2。

[0004] 虽然这些膜已显示在血液透析中的良好性能和优异的生物相容性，但仍期望进一步改善其性能，例如，其渗透性或选择性。

[0005] WO 2006/135966 A1公开了由包含疏水性不可交联组分(例如PVDF)和可交联组分(例如PVP)的聚合物共混物形成亲水性多孔聚合物膜，以及在交联条件下处理膜以改善透水性和亲水稳定性的方法。交联条件包括化学交联、热交联或辐射交联或它们的组合。

[0006] WO 94/12269 A1公开了利用热处理和UV辐射的组合获得具有改善的选择性和回收率的膜的方法。该方法涉及在60至300℃的温度下处理非-多孔气体分离膜(其包含聚合物骨架中具有UV可激发位点和不稳定的质子位点的聚合物)足够的时间以释放(relax)聚合物中过剩的自由体积；然后，在氧的存在下用UV辐射源照射膜达足够的时间以使膜表面氧化。

[0007] 现在发现，用低压汞蒸气灯所产生的UV辐射处理包含聚砜、聚醚砜或聚芳醚砜以及聚乙烯吡咯烷酮的膜可进一步改善膜的特性，如从膜中可萃取的PVP的含量。

发明内容

[0008] 本发明的一个目的是提供具有低含量的可萃取PVP、适用于例如血液透析、血液透析滤过和血液滤过的多孔不对称中空纤维膜。

[0009] 根据本发明的一个方面，提供了一种用于处理多孔中空纤维膜的连续方法。该方法包括连续地将膜进料经过一个区域，在该区域中用低压汞蒸气灯所产生的UV辐射以特定剂量照射该膜。

附图说明

[0010] 图1-4描述了用于照射中空纤维膜的示例性装置。其中：

[0011] 图1示出该装置的透视图。

[0012] 图2示出该装置的侧视图。

[0013] 图3示出该装置的主视图和正面剖视图。

[0014] 图4示出该装置的剖面俯视图(滚筒3未示出)。

[0015] 附图中的尺寸以mm给出。

具体实施方式

[0016] 在本发明的方法中，将包含i)聚砜、聚醚砜或聚芳醚砜；和ii)聚乙烯吡咯烷酮的2
多孔中空纤维膜连续地进料经过一个区域，在该区域中用UV辐射以200至800mJ/cm、例如
400至600mJ/cm2的剂量照射该膜，该UV辐射具有254nm的波长，且由低压汞蒸气灯产生。

[0017] 在该方法的一些实施方式中，中空纤维膜在照射过程中用水润湿。在该方法的另一些实施方式中，中空纤维膜在照射过程中浸没在水中。

[0018] 已经发现，照射会降低膜中可萃取PVP的含量，且即使在随后的纤维蒸汽灭菌工序中仍保持低含量。

[0019] 多孔中空纤维膜基于至少一种选自i)聚砜、聚醚砜(PES)或聚芳醚砜(PAES)的疏水性聚合物，和任选的聚酰胺(PA)。该膜还包含ii)聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。在一些实施方式中，使用聚乙烯吡咯烷酮制备膜，该聚乙烯吡咯烷酮由分子量低于100kDa的低分子量组分和分子量为100kDa或更高的高分子量组分所构成。

[0020] 在一些实施方式中，膜包含80至99wt％的聚醚砜和1至20wt％的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。合适的聚醚砜的实例包括通式为–[O-Ph-SO2-Ph-]n-，重均分子量为约60,000至65,000Da、优选63,000至65,000Da，且Mw/Mn为约1.5至1.8的聚合物。

[0021] 在本发明的一些实施方式中，包含在多孔中空纤维膜中的PVP由高分子量组分(≥100kDa)和低分子量组分(<100kDa)构成，且包含基于膜中PVP总重量的10至45wt％的高分子量组分和基于膜中PVP总重量的55至90wt％的低分子量组分。

[0022] 在一些实施方式中，膜是不对称的。在一些实施方式中，膜具有海绵结构。在另一些实施方式中，中空纤维膜包含具有手指结构的层。在又一些实施方式中，中空纤维膜具有四层结构。

[0023] 四层结构的内层，即与血液接触的层和中空纤维膜的内表面，是致密薄层形式的分离层，在一些实施方式中，该层的厚度小于1μm，且具有在纳米尺度范围的孔尺寸。为了实现高的选择性，具有可靠孔直径(responsible pore diameters)的孔通道短，即小于0.1μm。该孔通道直径的尺寸变化小。

[0024] 中空纤维膜中的第二层具有海绵结构，并且在本发明的一些实施方式中，该层的厚度为约1至15μm，并用作所述第一层的支撑。

[0025] 第三层具有手指结构。其一方面提供机械稳定性；另一方面，由于空隙体积大，当空隙充满水时，分子通过该膜的传送抗性(resistance of transport)低。在本发明的一些实施方式中，该第三层的厚度为10至60μm。

[0026] 本发明一些实施方式中的第四层是外层，其特征在于具有均匀和开放的孔结构，并具有规定的表面粗糙度。在一些实施方式中，孔开口的数均尺寸为0.5至3μm，而且外表面上的孔数目为10,000至150,000孔/mm2，例如18,000至100,000孔/mm2，或甚至为20,000至100,000孔/mm2。在一些实施方式中，该第四层具有约1至10μm的厚度。

[0027] 膜能够通过溶剂相转化纺丝方法制备，该方法包括以下步骤：

[0028] a)将任选地与聚酰胺(PA)组合的至少一种聚砜、聚醚砜(PES)或聚芳醚酮(PAES)以及至少一种聚乙烯吡咯烷酮(PVP)溶解在至少一种溶剂中以形成聚合物溶液；

[0029] b)将所述聚合物溶液通过具有两个同心开口的喷嘴的外环狭缝挤出至沉淀浴中；同时

[0030] c)通过喷嘴的内孔挤出中心流体；

[0031] d)洗涤所获得的膜。

[0032] 然后将经洗涤的膜连续地进料至一个区域，在该区域中以200至800mJ/cm2、例如400至600mJ/cm2的剂量，用UV辐射该膜。

[0033] 本发明的方法的一个重要特征是UV辐射由低压汞蒸气灯产生，且波长为254nm。合适的低压汞蒸气灯一般具有最多10mbar的内压，且主要在254nm下发射辐射。灯管吸收184nm处的汞发射谱线。因此，与中压和高压汞蒸气灯相比，低压汞蒸气灯具有非常窄的发射光谱，其发射光谱包括在200至600nm范围内的汞发射谱线。此外，与中压和高压汞蒸气灯相比，低压汞蒸气灯具有低得多的连接瓦数(connected wattage)。另一方面，低压汞蒸气灯可实现的辐射度低，在1米距离处低于1mW/cm2，比中压和高压汞蒸气灯可实现的辐射度低得超过一个数量级。令人惊讶的是，这样低的辐射度足以实现使中空纤维膜中可萃取PVP的含量减少。

[0034] 在一些优选的实施方式中，用于产生UV辐射的低压汞蒸气灯是金属卤化物灯(它们包含汞合金)。金属卤化物灯的发光效率高于传统的低压汞蒸气灯。

[0035] 在该方法的一些实施方式中，中空纤维膜在照射过程中用水润湿。在该方法的另一些实施方式中，中空纤维膜在照射过程中浸没在水中。

[0036] 在离开照射区域后，将中空纤维膜干燥。在该方法的一些实施方式中，将膜在在线干燥器中连续地干燥。干燥后，中空纤维膜任选地在至少121℃的温度下蒸汽灭菌至少21分钟。

[0037] 在一些实施方式中，用于制备本发明的膜的纺丝溶液包含相对于该溶液的总重量为12至16wt％的聚醚砜和相对于该溶液的总重量为1至12wt％、例如1至4wt％、或5至8wt％的PVP。在一些实施方式中，所述PVP由相对于该溶液的总重量为3至8wt％、例如4至6wt％的低分子量(<100kDa)PVP组分和相对于该溶液的总重量为0至4wt％、例如1至3wt％的高分子量(≥100kDa)PVP组分构成。在一些实施方式中，包含在纺丝溶液中的总PVP由22至34wt％、例如25至30wt％的高分子量(≥100kDa)组分和66至78wt％、例如70至75wt％的低分子量(<100kDa)组分构成。在另一实施方式中，包含在纺丝溶液中的PVP仅包含1至4wt％的高分子量(≥100kDa)组分。高分子量和低分子量PVP的实例分别是例如PVP K85/K90和PVP K30。

[0038] 在一些具体实施方式中，在制备本发明的膜的方法中使用的聚合物溶液进一步包含相对于该溶液的总重量为66至85wt％的溶剂，和相对于该溶液的总重量为0至10wt％、例如0至6wt％的合适的添加剂。合适的添加剂选自例如水、甘油和其它醇。在一些实施方式中，水在纺丝溶液中存在的量相对于该溶液的总重量为0至8wt％，例如2至6wt％。在一些实施方式中，该方法中使用的溶剂选自N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N-乙基吡咯烷酮、N-辛基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺(DMAC)、二甲基亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、丁内酯和这些溶剂的混合物。在一些具体实施方式中，使用NMP作为溶剂。纺丝溶液应该脱气和过滤。

[0039] 用于制备本发明的膜的中心流体或孔液体包含上述溶剂中的至少一种，和选自水、甘油和其它醇的沉淀介质。

[0040] 在一些实施方式中，中心流体额外地包含其它添加剂以修饰膜表面，以进一步提高膜的性能。在本发明的一些实施方式中，中心流体中添加剂的量相对于该中心流体的总重量为0.02至2wt％，例如0.05至0.5wt％，或0.05至0.25wt％。

[0041] 合适的添加剂的实例包括透明质酸和两性离子聚合物，以及分子中具有两性离子的乙烯基可聚合单体和另一乙烯基可聚合单体的共聚物。两性离子(共)聚合物的实例包括磷酸甜菜碱(phosphobetains)、磺基甜菜碱(sulfobetains)和羧基甜菜碱(carboxybetains)。

[0042] 中心流体一般包含40至100wt％的沉淀介质和0至60wt％的溶剂。在一些实施方式中，中心流体包含44至69wt％的沉淀介质和31至56wt％的溶剂。在一些具体实施方式中，中心流体包含49至65wt％的水和35至51wt％的NMP。在另一些实施方式中，中心流体包含53至56wt％的水和44至47wt％的NMP。中心流体还应该被脱气和过滤。

[0043] 聚合物溶液根据DIN EN ISO 1628-1在22℃下测定的粘度通常为1,000至15,000mPa·s，例如2,000至8,000mPa·s，或者甚至4,000至6,000mPa·s。

[0044] 在制备膜的方法的一些实施方式中，喷丝头的温度为40-70℃，例如50-61℃，纺丝甬道的温度为25-65℃，特别是40-60℃。喷嘴的开口和沉淀浴之间的距离为30至110cm。沉淀浴的温度为10-80℃，例如20-40℃。在一些实施方式中，纺丝速度为15-100m/min，例如25-55m/min。

[0045] 在该方法的一些实施方式中，经由喷丝头的外狭缝开口出来的聚合物溶液被引导通过具有受控气氛的纺丝甬道。在该方法的一些实施方式中，使纺丝甬道保持在2至90℃，例如25至70℃，或30至60℃的温度下。

[0046] 在一些实施方式中，使沉淀的纤维暴露于潮湿的蒸汽/空气混合物中，该混合物包含相对于水含量为0至10wt％、例如0至5wt％、或0至3wt％的溶剂。潮湿的蒸汽/空气混合物的温度为至少15℃，例如，至少30℃，且至多75℃，例如不高于62℃。此外，在潮湿的蒸汽/空气混合物中的相对湿度为60至100％。

[0047] 在该方法的一些实施方式中，沉淀浴包含85至100wt％的水，和0至15wt％的溶剂，例如NMP。在另一些实施方式中，沉淀浴包含90至100wt％的水和0至10wt％的NMP。

[0048] 然后，将膜洗涤以除去残余的溶剂和低分子量组分。在制备膜的连续方法的一些具体实施方式中，膜被引导通过几个水浴。在该方法的一些实施方式中，单独的水浴具有不同的温度。例如，各水浴可具有高于在前的水浴的温度。

[0049] 然后将由此获得的中空纤维膜通过本发明的方法用UV辐射来处理。

[0050] 在一些实施方式中，中空纤维膜的内径为165至250μm。在一些实施方式中，内径为175至200μm。在另一实施方式中，内径为200至225μm。在又另一实施方式中，内径为165至
190μm。

[0051] 在一些实施方式中，中空纤维膜的壁厚度为15至55μm，例如15至30μm。在一些实施方式中，壁厚度为30至40μm。在另一实施方式中，壁厚度为38至42μm。在又另一实施方式中，壁厚度为43至47μm。在又另一实施方式中，壁厚度为45至55μm。

[0052] 通过本发明的方法处理的中空纤维膜能够有利地用于扩散和/或过滤装置中。这些装置的实例是透析器、血液滤过器和超滤器。这些装置一般由包括管状部的壳体构成，该管状部具有覆盖管状部的开口的端帽。中空纤维膜的束通常以如下方式布置在壳体中：在由纤维空腔形成的第一流动空间和围绕在膜外部的第二流动空间之间提供密封。这种装置的实例公开于EP 0 844 015 A2、EP 0 305 687 A1和WO 01/60477 A2中，所有文件均以引用的方式全部并入本文中。

[0053] 通过本发明的方法处理的中空纤维膜能够有利地用于血液透析、血液透析滤过或血液滤过。通过本发明的方法处理的膜还能够有利地用于生物处理；血浆分离；和蛋白质溶液的制备中。

[0054] 应当理解的是，上面提到的和下文将要描述的特征不仅可以以特定的组合来使用，还可以以其它的组合来使用或独立地使用，而不背离本发明的范围。

[0055] 现在将通过下面的实施例更详细地描述本发明。这些实施例并非旨在限制本发明的范围，而仅仅是本发明的具体实施方式的例示。

[0056] 图1-4描述了用于照射中空纤维膜的示例性装置。图1示出该装置的透视图。图2示出该装置的侧视图。图3示出该装置的主视图和正面剖视图。图4示出该装置的剖面俯视图(滚筒3未示出)。尺寸以mm给出。

[0057] 反应器包括不锈钢容器1。容器1基本上是盒形的，并具有锥形底部，这有利于流体从容器1排出，容器1具有1019mm的高度、302mm的宽度和479mm的深度。如图4所示，由PTFE(聚四氟乙烯)构成的反射板2被布置在容器1内，并限定了宽度为287mm且深度为359mm的矩形隔室。

[0058] 该装置的特征在于两个引导中空纤维膜5的滚筒3和4。滚筒3的直径为100mm。其轴位于距离容器1上方178mm和距离中心平面左侧71mm处。滚筒4位于容器1内部，且直径为50mm。其轴位于距离滚筒3的轴下方1095mm和右侧123.5mm处。

[0059] 如图3所示，在容器1内布置十个低压汞齐灯6。每个灯6(UVX60型；UV-Technik Speziallampen GmbH，98704沃尔夫斯堡，德国)的长度为435mm，弧长为359mm，且直径为15mm。各灯6具有60W的功率输入和254nm处的18W的总UV辐射功率输出，这对应于1m距离处的0.18mW/cm2。灯6的中心之间的间距为95mm。各灯6设置于石英管内，石英管的外径为
23mm，且壁厚度为1.4mm。石英管保护灯6不与容器1内所存在的流体接触。石英管可以用加压空气冲洗以将灯6冷却。

[0060] 容器1用盖子7密封。在盖子7上设置UV传感器8(具有直径为6.0mm且开口角度为30°的UV辐射输入窗口的SiC-基UV传感器；UV传感器SUV 13 A1，来自UV-Technik Speziallampen GmbH，98704沃尔夫斯堡，德国)以测量容器1内的UV辐射强度。UV传感器8设置于由PTFE反射板2限定的隔室内，距离由灯6的轴定义的平面217.75mm且距离该隔室的后壁10mm处。

[0061] 实施例

[0062] 分析方法

[0063] i)动态粘度

[0064] 根据DIN ISO1628-1利用毛细管粘度计( AVS 370，来自德国美因兹的Schott- GmbH)在22℃的温度下测定聚合物溶液的动态粘度η。

[0065] ii)UV辐射剂量:

[0066] 容器1内纤维上的平均辐射度Eav(以mW/cm2为单位)由通过UV传感器8测定的容器1内的UV辐射的强度I(任意单位)根据下式1来确定：

[0067] Eav[mW/cm2]＝29mW/cm2*(I/217)    (1)

[0068] UV辐射剂量H(以mJ/cm2为单位)由容器1内的平均辐射度Eav和纤维的驻留时间tR(以秒为单位)来计算。

[0069] H[mJ/cm2]＝Eav[mW/cm2]*tR[s]    (2)

[0070] iii)可萃取PVP的残留含量

[0071] 将纤维切成长约5cm的片，将约1g的切片转移至锥形瓶中。添加RO水(每克纤维80ml的水)，将切片在90℃下萃取20小时。将萃取物通过滤纸过滤。将1000μl萃取物转移至样品池中。加入500μl 2M柠檬酸溶液和200μl 0.06 N KJ3溶液。将样品池用塞子密封，并振摇以混合内容物。萃取物的PVP含量通过在470nm下对PVP的碘配合物进行定量UV/VIS光谱法来测定。在每次测量中，分别使用浓度为5mg/l和25mg/l的PVP标准物作对照。从测得的PVP浓度，计算出纤维中相对于纤维干重的可萃取PVP的含量。

[0072] 实施例1

[0073] 通过将聚醚砜( 6020，BASF Aktiengesellschaft)和聚乙烯吡咯烷酮(K30和K85，BASF Aktiengesellschaft)和蒸馏水溶解在N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)中来制备聚合物溶液。聚合物纺丝溶液中不同组分的重量分数(wt％)为：

[0074] PES:PVP K85:PVP K30:H2O:NMP＝14:2:5:3:76。

[0075] 聚合物溶液的粘度为5,210mPa·s。

[0076] 通过将蒸馏水和N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)混合来制备孔液体。中心流体中的两种组分的重量分数为：

[0077] H2O:NMP＝54.5wt％:45.5wt％。

[0078] 通过将聚合物溶液加热至50℃，并且将该溶液和孔液体通过纺丝模头而形成膜。模头的温度为58℃，纺丝甬道的温度为56℃。将离开模头的液态毛细管送入水浴(环境温度)中。模头与沉淀浴之间的距离为100cm。

[0079] 从水浴中以55m/min的速度(＝纺丝速度)将形成的中空纤维膜拉出，并接着通过将其引导通过温度为40至80℃的5个不同的水浴而将其洗涤。

[0080] 在第五个水浴的下游，通过滚筒3将纤维进料至照射装置。照射装置的容器1保持有8l的水，从而使纤维在通过滚筒4时再次被水润湿。

[0081] 通过改变滚筒3和4上纤维的缠绕数目而在各次运行之间改变对纤维的UV辐射剂量。为了对纤维中的可萃取PVP含量建立一个基准值，在没有UV辐射的情况下进行一次运行。

[0082] 在经由滚筒3离开照射装置后，将纤维进料至在线干燥器，并且将干燥的纤维卷绕到卷线筒上。干的中空纤维膜具有190μm的内径和260μm的外径，并且具有完全不对称的膜结构。膜的活性分离层在内侧。活性分离层被定义为具有最小孔径的层。

[0083] 从卷线筒切除纤维束，并在121℃下蒸汽灭菌21分钟。如上文所述地测定灭菌后纤维中可萃取PVP的量(每克干纤维的PVP毫克数)。

[0084] 进行七次运行，每次对纤维使用不同的UV辐射剂量。缠绕的数目、UV辐射剂量(以mJ/cm2为单位)和最终纤维的可萃取PVP含量(以每克干纤维的PVP毫克数表示以及以相对于未照射的纤维表示)总结于下表1中。

[0085] 表1

[0086]

[0087] *比较例

[0088] 实施例2

[0089] 重复实施例1，使用50m/min的纺丝速度而不是55m/min的纺丝速度。进行五次运行，每次对纤维使用不同的UV辐射剂量。缠绕的数目、UV辐射剂量(以mJ/cm2为单位)和最终纤维的可萃取PVP含量(以每克干纤维的PVP毫克数表示以及以相对于未照射的纤维表示)总结于下表2中。

[0090] 表2

[0091]

[0092] *比较例

[0093] 实施例3

[0094] 重复实施例2，其中照射装置的容器1用水完全充装。进行六次运行，每次对纤维使用不同的UV辐射剂量。缠绕的数目、UV辐射剂量(以mJ/cm2为单位)和最终纤维的可萃取PVP含量(以每克干纤维的PVP毫克数表示以及以相对于未照射的纤维表示)总结于下表3中。

[0095] 表3

[0096]

[0097] *比较例