一种维格列汀降解杂质的制备方法

摘要

本发明公开了一种维格列汀降解杂质的制备方法，包括以下步骤：将维格列汀（Ⅰ）溶解于溶剂中，再加入碱溶液，升温至30~100℃，反应1~10小时，得到维格列汀酰胺（Ⅱ），该方法合成路线短、方法简单、可操作性强，经简单纯化即可得到符合质量标准要求的产品。

权利要求

1.一种维格列汀降解杂质的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：将维格列汀（Ⅰ）溶解于溶剂中，再加入碱溶液，升温至30 100℃，反应1 10小时，得到维~ ~格列汀酰胺（Ⅱ）；

。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的溶剂为甲醇、乙醇、水、DMF、DMA、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、二氧六环中的一种或多种。

3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的碱为三乙胺、三正丁胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种。

4.如权利要求1至3任一所述的制备方法，其特征在于：维格列汀（Ⅰ）与碱的摩尔比为1:

1 1:10。

~

5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：将维格列汀（Ⅰ）溶解于甲醇或乙醇溶剂，再加入氢氧化钾溶液，将维格列汀（Ⅰ）与氢氧化钾的摩尔比为1:5；升温至60℃，反应5小时，得到维格列汀酰胺（Ⅱ）。

6.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：将维格列汀（Ⅰ）溶解于DMF，再加入氢氧化钾溶液，维格列汀（Ⅰ）与氢氧化钾的摩尔比为

1:5；升温至70℃，反应6小时，得到维格列汀酰胺（Ⅱ）。

7.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：将维格列汀（Ⅰ）溶解于乙腈，再加入氢氧化钠溶液，维格列汀（Ⅰ）与氢氧化钠的摩尔比为1:5；升温至60℃，反应4小时，得到维格列汀酰胺（Ⅱ）。

8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：还包括维格列汀酰胺（Ⅱ）的纯化步骤：将得到维格列汀酰胺（Ⅱ），冷却至室温，过滤，将滤液蒸干，加入甲醇和二氯甲烷的混合溶液，甲醇：二氯甲烷的体积比为1：10，搅拌溶解，过滤，将滤液蒸干得白色固体，为维格列汀酰胺（Ⅱ）的纯品。

9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于：维格列汀酰胺（Ⅱ）的纯品收率为80~

90%。

说明书

一种维格列汀降解杂质的制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于药物化学领域，涉及维格列汀降解杂质的制备方法。

背景技术

[0002] 维格列汀由诺华公司开发，2007年获得欧盟批准上市。2011年8月15日CFDA正式批准维格列汀在中国上市。维格列汀可以与双胍类、噻唑烷二酮类、磺脲类药物联合用药治疗Ⅱ型糖尿病。维格列汀具有降低空腹及餐后血糖水平、餐后胰高血糖素分泌及提高β细胞功能的作用，为Ⅱ型糖尿病患者的治疗提供了新选择。维格列汀上市后销售增长强劲，2011年已达6.77亿美元，2012年前3季度合计销售就接近6.55亿美元。

[0003] 以下为维格列汀降解杂质—维格列汀酰胺的结构：

[0004] 。

[0005] 在药物开发过程中杂质研究是非常重要的一个环节，质量标准的建立需要一定量的标准品，所以开发杂质的合成方法是药物开发的一项重要任务。

[0006] 维格列汀酰胺的合成文献报道较少，只有专利WO 2013083326和文献 Journal of Medicinal Chemistry, 2003,46(13), 2774-2789报道了其合成方法，合成路线如下：

[0007]   。

[0008] 该合成路线的中间体2极易溶于水，而且反应副产物较多需要纯化，但是纯化困难，如果由不经纯化的中间体2制备维格列汀酰胺，难得到符合质量标准要求的产品。

发明内容

[0009] 本发明的目的是克服现有技术的合成路线的缺点，提供了一种一步反应制备维格列汀酰胺的方法，该方法合成路线短、方法简单、可操作性强，经简单纯化即可得到符合质量标准要求的产品。

[0010] 本发明的技术方案为：

[0011] 一种维格列汀降解杂质的制备方法，包括以下步骤：

[0012] 将维格列汀（Ⅰ）溶解于溶剂中，再加入碱溶液，升温至30 100℃，反应1 10小时，得~ ~到维格列汀酰胺（Ⅱ）；

[0013] 。

[0014] 所述的溶剂为甲醇、乙醇、水、DMF、DMA、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、二氧六环中的一种或多种。

[0015] 所述的碱为三乙胺、三正丁胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种。

[0016] 维格列汀（Ⅰ）与碱的摩尔比为1:1 1:10。~

[0017] 本发明的技术方案优选为：

[0018] 将维格列汀（Ⅰ）溶解于甲醇或乙醇溶剂，再加入氢氧化钾溶液，将维格列汀（Ⅰ）与氢氧化钾的摩尔比为1:5；升温至60℃，反应5小时，得到维格列汀酰胺（Ⅱ）。

[0019] 本发明的技术方案还可以优选为：

[0020] 将维格列汀（Ⅰ）溶解于DMF，再加入氢氧化钾溶液，维格列汀（Ⅰ）与氢氧化钾的摩尔比为1:5；升温至70℃，反应6小时，得到维格列汀酰胺（Ⅱ）。

[0021] 本发明的技术方案还可以优选为：

[0022] 将维格列汀（Ⅰ）溶解于乙腈，再加入氢氧化钠溶液，维格列汀（Ⅰ）与氢氧化钠的摩尔比为1:5；升温至60℃，反应4小时，得到维格列汀酰胺（Ⅱ）。

[0023] 本发明的技术方案还包括维格列汀酰胺（Ⅱ）的纯化步骤：

[0024] 将得到维格列汀酰胺（Ⅱ），冷却至室温，过滤，将滤液蒸干，加入甲醇和二氯甲烷的混合溶液，甲醇：二氯甲烷的体积比为1：10，搅拌溶解，过滤，将滤液蒸干得白色固体，为维格列汀酰胺（Ⅱ）的纯品。

[0025] 维格列汀酰胺（Ⅱ）的纯品收率为80 90%。~

[0026] 本发明的有益效果是：

[0027] 本发明公开的一步反应制备维格列汀酰胺，方法简便，经简单后处理即可得到符合质量要求的产品。

[0028] 与文献报道（文献 Journal of Medicinal Chemistry, 2003,46(13), 2774-2789）比较，该方法后处理所需时间大大降低（文献报道的方法需要柱层析纯化），而且避免了纯化中间体2的过程，反应得到的维格列汀酰胺杂质也容易提纯，无需经柱层析等复杂的纯化方法。

具体实施方式

[0029] 下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此。

[0030] 实施例1 维格列汀酰胺的制备：

[0031] 向装有机械搅拌、冷凝管、温度计、加热装置的1000ml四口瓶中加入30.3g维格列汀（Ⅰ）（0.1mol）和200ml乙醇，再加入20g氢氧化钠（0.5mol）的200ml水溶液，升温至40℃，反应5小时，反应完毕。冷却至室温过滤，将滤液蒸干，再加入500ml甲醇和二氯甲烷的混合溶液（甲醇：二氯甲烷=1：10（v:v）），搅拌溶解，过滤，将滤液蒸干得白色固体，即为维格列汀酰胺（Ⅱ），收率85%。

[0032] 实施例2 维格列汀酰胺的制备：

[0033] 向装有机械搅拌、冷凝管、温度计、加热装置的1000ml四口瓶中加入30.3g维格列汀（Ⅰ）（0.1mol）和200ml甲醇，再加入28g氢氧化钾（0.5mol）的200ml水溶液，升温至60℃，反应5小时，反应完毕。冷却至室温过滤，将滤液蒸干，再加入500ml甲醇和二氯甲烷的混合溶液（甲醇：二氯甲烷=1：10（v:v）），搅拌溶解，过滤，将滤液蒸干得白色固体，即为维格列汀酰胺（Ⅱ），收率80%。

[0034] 实施例3 维格列汀酰胺的制备：

[0035] 向装有机械搅拌、冷凝管、温度计、加热装置的1000ml四口瓶中加入30.3g维格列汀（Ⅰ）（0.1mol）和200mlDMF，再加入28g氢氧化钾（0.5mol）的200ml水溶液，升温至70℃，反应5小时，反应完毕。冷却至室温过滤，将滤液蒸干，再加入500ml甲醇和二氯甲烷的混合溶液（甲醇：二氯甲烷=1：10（v:v）），搅拌溶解，过滤，将滤液蒸干得白色固体，即为维格列汀酰胺（Ⅱ），收率90%。

[0036] 实施例4 维格列汀酰胺的制备：

[0037] 向装有机械搅拌、冷凝管、温度计、加热装置的1000ml四口瓶中加入30.3g维格列汀（Ⅰ）（0.1mol）和200ml乙腈，再加入28g氢氧化钾（0.5mol）的200ml水溶液，升温至60℃，反应5小时，反应完毕。冷却至室温过滤，将滤液蒸干，再加入500ml甲醇和二氯甲烷的混合溶液（甲醇：二氯甲烷=1：10（v:v）），搅拌溶解，过滤，将滤液蒸干得白色固体，即为维格列汀酰胺（Ⅱ），收率90%。

[0038] HPLC（99.5%）

[0039] MP 94-96℃

[0040] IR(KBr，cm-1) 1640.4,1677.3

[0041] ESI（m/z）:322[M+1]

[0042] 1HNMR（300MHz ，d6-DMSO）：δ1.24-1.54（m，10H），1.54-1.63（m，3H）,1.70-2.01（m，4H）,2.11（bs，2H），2.17（bs，1H），3.17（s，4/3H），3.22（s，2/3H），3.36-3.47（m，1H）,3.47-
3.59（m，1H），4.18（dd，2/3H，J=9.2，2.9Hz），4.30 （dd，1/3H，J=8.4，2.9Hz），6.92（bs，2/
3H）,7.18（bs，1/3H）。