左奥硝唑化合物及其药物组合物

摘要

一种左奥硝唑晶体化合物，该晶体化合物使用Cu‑Kα1射线测量的X‑射线粉末衍射如附图1所示，以及含有该种左奥硝唑晶体化合物的胶囊剂，胶囊内的填充物包括粉末和颗粒，其中所述的粉末的组分包括：左奥硝唑晶体以及增溶剂和润滑剂；颗粒的组分包括：左奥硝唑晶体、填充剂、崩解剂、粘合剂。本发明的左奥硝唑胶囊所用的药物辅料对人体几乎不具有副作用，经体外实验验证，生物利用度有所提高。

权利要求

1.一种左奥硝唑晶体化合物，其中，所述的左奥硝唑晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图，在2θ为9.2°±0.1°，12.5°±0.1°，13.0°±0.1°，14.6°±0.1°，19.2°±

0.1°，19.9°±0.1°，23.8°±0.1°，25.4°±0.1°，27.4°±0.1°处显示特征峰。

2.一种左奥硝唑晶体化合物的制备方法，该方法包括以下步骤：

1)在35～42℃下将左奥硝唑溶于异丙醇和乙腈的混合溶液中，得溶液A；

2)在室温下，在搅拌器下向溶液A中加入去离子水，搅拌速度控制在450～550r/min，搅拌5-10分钟后停止搅拌，并在降温至-5～-10℃，在温度为-5～-10℃保温4～6小时，析出左奥硝唑；

3)步骤(2)的析出的左奥硝唑经过过滤，滤饼用乙醚洗涤，真空干燥后，得到左奥硝唑晶体，其中，所述的异丙醇和乙腈的体积比为(5～10):(1～3)。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，降温的速率控制在1.5～2.0℃/5min。

4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的异丙醇和乙腈的体积比为(7～

8):2。

5.一种左奥硝唑胶囊剂，胶囊内的填充物包括粉末和颗粒，其中所述的粉末的组分包括：左奥硝唑晶体、增溶剂以及润滑剂；颗粒的组分包括：左奥硝唑晶体、填充剂、崩解剂、粘合剂，所述的左奥硝唑晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图，在2θ为9.2°±

0.1°，12.5°±0.1°，13.0°±0.1°，14.6°±0.1°，19.2°±0.1°，19.9°±0.1°，23.8°±0.1°，

25.4°±0.1°，27.4°±0.1°处显示特征峰。

6.根据权利要求5所述左奥硝唑胶囊，其特征在于，所述的粉末中，左奥硝唑晶体、增溶剂以及润滑剂之间的重量比：50:(2～3):(1.5～2.5)。

7.根据权利要求5或6所述左奥硝唑胶囊，其特征在于，颗粒中各组分之间的重量比为：

8.根据权利要求5或6所述左奥硝唑胶囊，其特征在于，所述的增溶剂包括蔗糖单硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖三硬脂酸酯，或者为其中两种或三种的混合。

9.根据权利要求5或6所述左奥硝唑胶囊，其特征在于，所述的润滑剂包括二氧化硅、硬脂酸镁、滑石粉、石蜡、白油、氢化植物油、单硬脂酸甘油酯、氧化镁、甘油、甘氨酸、或氢氧化铝凝胶；所述的填充剂包括乳糖、淀粉、微晶纤维素，糊精、糖粉、硫酸钙、蔗糖、甘露醇、微晶纤维素、葡萄糖、预胶化淀粉、氧化镁、硫酸钙，或其两种以上的混合物；所述的崩解剂包括羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙甲纤维素、枸橼酸、或聚山梨酯80；所述的粘合剂包括羟丙基纤维素、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、糊精、聚维酮、乙基纤维素、或乙醇。

10.根据权利要求5或6所述左奥硝唑胶囊，其特征在于，粉末中活性组分左奥硝唑和颗粒中活性组分左奥硝唑的重量比为1:4。

11.一种权利要求5～10所述的左奥硝唑胶囊剂的制备方法，包括如下步骤：(1)配制粘合剂溶液，放置备用；

(2)取处方量的左奥硝唑晶体、填充剂、崩解剂分别过100目筛备用；

(3)将填充剂与处方量的崩解剂混合均匀，制成混合辅料；

(4)将4/5重量份的左奥硝唑晶体与步骤(3)的混合辅料进行混合，然后加入粘合剂制软材，并制粒、在温度为45～55℃的条件下干燥；

(5)将1/5重量份的左奥硝唑晶体与增溶剂和润滑剂进行混合，得到混合粉末，(6)步骤(4)干燥好的颗粒进行整粒，再与步骤(5)的混合粉末进行混合，然后填充胶囊，得到左奥硝唑胶囊。

说明书

左奥硝唑化合物及其药物组合物

技术领域

[0001] 本发明属于药物制剂领域，具体地说涉及一种左奥硝唑晶体、其制备方法及含有该晶体的组合物胶囊。

背景技术

[0002] 人体的任何组织和器官都可能发生厌氧菌感染发病，特别是口腔、胸腔、盆腔和神经系统感染，在我国每年达上亿人次。甲硝唑、替硝唑、奥硝唑为临床上常用的抗厌氧菌专科用药，但国家不良反应监测中心曾报道上述三种药物的临床不良反应发生率高达21％。

[0003] 奥硝唑是一种继甲硝唑、替硝唑之后的第三代新型硝基咪唑类衍生物，其抗病菌作用的机理可能是：通过其分子中的硝基，在无氧环境还原成氨基或通过自由基的形成，与细胞成分相互作用，从而导致病菌死亡。其作用特点是：体内外抗滴虫和厌氧菌的活性较甲硝唑高，起效时间快，且毒副作用比甲硝唑低。可作用于厌氧菌、阿米巴虫、贾第鞭毛虫和毛滴虫细胞的DNA，使其螺旋结构断裂或阻断其转录复制而致其死亡，达到抗菌、抗原生质的目的。尤其应用于妇科生殖系统感染；作为抗厌氧菌的首选，硝基咪唑类药物应用非常广泛。

[0004] 而奥硝唑存在左旋和右旋两种光学结构，当前国内外应用的多为消旋奥硝唑，通过药效学、药理学、毒理学、药代动力学等研究，发现右旋奥硝唑是奥硝唑产生神经毒性的元凶，临床试验也证明：左奥硝唑在抗厌氧菌感染和抗毛滴虫等作用的临床疗效优于奥硝唑，临床总不良反应发生率明显低于奥硝唑，尤其是神经毒性显著低于奥硝唑，因此左奥硝唑比奥硝唑临床应用更安全；研究开发左奥硝唑及其制剂，参予国际竞争，有望产生极大的社会效益和经济效益。

[0005] 左奥硝唑(Levornidazole)，化学名为S-(－)-1-(3-氯-2-羟丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑。左奥硝唑为白色至微黄色结晶性颗粒及粉末；无臭，味苦；在水中微溶；熔点为92～96℃，比旋度为-64～-70°。左奥硝唑遇光略变色，对高温较稳定，基本无引湿性。由于左奥硝唑微溶于水，溶解速度缓慢，造成药物体内外溶出较慢，不能速达病灶，故起效较慢。为此特提出本发明。

发明内容

[0006] 本发明的第一目的就在于提供一种左奥硝唑晶体，该晶体在水中的溶解度增加，溶解性能得到了显著的改善，而且该晶体的稳定性良好。

[0007] 本发明的第二目的在于提供所述左奥硝唑晶体的制备方法。

[0008] 本发明的第三目的在于提供含有左奥硝唑的组合物胶囊，该组合物胶囊含有本发明所述的左奥硝唑晶体。

[0009] 为实现本发明的目的，采用如下技术方案：

[0010] 一种奥硝唑晶体，其中，所述的左奥硝唑晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。

[0011] 更具体为，左奥硝唑晶体经过X-射线粉末衍射检测，在2θ为9.2°±0.1°，12.5°±0.1°，13.0°±0.1°，14.6°±0.1°，19.2°±0.1°，19.9°±0.1°，23.8°±0.1°，25.4°±0.1°，
27.4°±0.1°处显示特征峰。

[0012] 一种左奥硝唑晶体的制备方法，该方法包括以下步骤：

[0013] 1)在35～42℃下将左奥硝唑溶于异丙醇和乙腈的混合溶液中，得溶液A；

[0014] 2)在室温下，在搅拌器下向溶液A中加入去离子水，搅拌速度控制在450～550r/min，搅拌5～10分钟后停止搅拌，并降温至-5～-10℃，在温度为-5～-10℃保温4～6小时，析出左奥硝唑；

[0015] 3)步骤2)中析出的左奥硝唑经过过滤，滤饼用乙醚洗涤，真空干燥后，得到左奥硝唑晶体。

[0016] 其中所述的异丙醇和乙腈的体积比为(5～10):(1～3)，其优选，(7～8):2。

[0017] 所述的左奥硝唑与混合溶液的重量体积比为1:8～15g/ml。

[0018] 进一步，步骤(2)中，加入去离子水体积为溶液A体积的4～6倍。

[0019] 所述干燥在30～50℃条件下进行。

[0020] 在步骤(2)中，降温的速率控制在1.5-2.0℃/5min。

[0021] 一种左奥硝唑胶囊剂，胶囊内的填充物包括粉末和颗粒，其中所述的粉末的组分包括：左奥硝唑晶体、增溶剂、以及润滑剂；颗粒的组分包括：左奥硝唑晶体、填充剂、崩解剂、粘合剂。

[0022] 所述的粉末中，左奥硝唑晶体与增溶剂和润滑剂的重量比为50:(2～3):(1.5～2.5)。

[0023] 所述的增溶剂包括蔗糖单硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖三硬脂酸酯，或者为其中两种或三种的混合；其优选蔗糖单硬脂酸酯。

[0024] 所述的润滑剂包括二氧化硅、硬脂酸镁、滑石粉、石蜡、白油、氢化植物油、单硬脂酸甘油酯、氧化镁、甘油、甘氨酸、或氢氧化铝凝胶，所述的润滑剂优选为硬脂酸镁。

[0025] 颗粒中各组分之间的重量比为：

[0026]

[0027] 所述的填充剂包括乳糖、淀粉、微晶纤维素，糊精、糖粉、硫酸钙、蔗糖、甘露醇、微晶纤维素、葡萄糖、预胶化淀粉、氧化镁或硫酸钙，或其两种以上的混合物；所述的崩解剂包括羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙甲纤维素、枸橼酸、或聚山梨酯80；所述的粘合剂包括羟丙基纤维素、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、糊精、聚维酮、乙基纤维素、或乙醇。

[0028] 优选的，所述的粘合剂为2％羟丙甲纤维素水溶液。

[0029] 在左奥硝唑胶囊的粉末和颗粒中活性组分奥硝唑的重量比为1:4。

[0030] 上述左奥硝唑胶囊剂的制备方法，包括如下步骤：

[0031] (1)配制粘合剂溶液，放置备用；

[0032] (2)取处方量的左奥硝唑晶体、填充剂、崩解剂分别过100目筛备用；

[0033] (3)将填充剂与处方量的崩解剂混合均匀，制成混合辅料；

[0034] (4)将4/5重量份的左奥硝唑晶体与步骤(3)的混合辅料进行混合，然后加入粘合剂制软材，并制粒、在温度为45～55℃的条件下干燥；

[0035] (5)将1/5重量份的左奥硝唑晶体与增溶剂和润滑剂进行混合，得到混合粉末，[0036] (6)将步骤(4)干燥好的颗粒进行整粒，再与步骤(5)的混合粉末进行混合，然后填充胶囊，得到左奥硝唑胶囊。

[0037] 与现有技术相比，本发明提供的左奥硝唑晶体化合物水溶性有所提高，且比较稳定。该左奥硝唑晶体制成的左奥硝唑胶囊具有释放速度快、有效血药浓度维持时间长的特点。

附图说明

[0038] 图1左奥硝唑晶体的X-射线粉末衍射谱图

具体实施方式

[0039] 以下是对发明的左奥硝唑及含有左奥硝唑的胶囊进一步详细叙述：

[0040] 实施例1

[0041] 左奥硝唑晶体的制备

[0042] 在为35～40℃下将15g左奥硝唑溶于异丙醇和乙腈的混合溶液150mL中，得溶液A，其中，混合溶液中异丙醇和乙腈的体积为7:2；在室温下，在搅拌器下向溶液A中加入去离子水750mL，搅拌速度控制在500r/min，搅拌10分钟后停止搅拌，并以2.0℃/5min的速率降温至-5℃，在温度为-5℃保温6小时，析出左奥硝唑；析出的左奥硝唑经过过滤，滤饼用乙醚洗涤，真空干燥后，得到左奥硝唑晶体。得到的左奥硝唑晶体经过X-射线粉末衍射检测，在(2θ±0.1)为9.2°，12.5°，13.0°，14.6°，19.2，19.9，23.8，25.4，27.4处显示特征峰。

[0043] 实施例2

[0044] 左奥硝唑晶体的制备

[0045] 在38～42℃下将15g左奥硝唑溶于异丙醇和乙腈的混合溶液120mL中，得溶液A，其中，混合溶液中异丙醇和乙腈的体积为10:3；在室温下，在搅拌器下向溶液A中加入去离子水700mL，搅拌速度控制在450r/min，搅拌8分钟后停止搅拌，并以1.5℃/5min的速率降温至-10℃，在温度为-10℃保温5小时，析出左奥硝唑；析出的左奥硝唑经过过滤，滤饼用乙醚洗涤，35℃的条件下真空干燥后，得到左奥硝唑晶体。得到的左奥硝唑晶体经过X-射线粉末衍射检测，其结果与实施例1的相吻合。

[0046] 实施例3

[0047] 左奥硝唑晶体的制备

[0048] 在35～40℃下将15g左奥硝唑溶于异丙醇和乙腈的混合溶液130mL中，得溶液A，其中，混合溶液中异丙醇和乙腈的体积为4:1；在室温下，在搅拌器下向溶液A中加入去离子水650mL，搅拌速度控制在550r/min，搅拌10分钟后停止搅拌，并以1.5℃/5min的速率降温至-
10℃，在温度为-10℃保温4小时，析出左奥硝唑；析出的左奥硝唑经过过滤，滤饼用乙醚洗涤，50℃的条件下真空干燥后，得到左奥硝唑晶体。得到的左奥硝唑晶体经过X-射线粉末衍射检测，其结果与实施例1的相吻合。

[0049] 实施例4

[0050] 左奥硝唑胶囊处方

[0051]

[0052] 左奥硝唑胶囊剂的制备方法：

[0053] (1)称取羟丙甲纤维素，用水制成2％的羟丙甲纤维素溶液，放置备用。

[0054] (2)取处方量的左奥硝唑晶体、淀粉、羧甲淀粉钠分别过100目筛备用；

[0055] (3)将处方量的淀粉与的羧甲淀粉钠混合均匀，制成混合辅料；

[0056] (4)将处方量的200g的左奥硝唑晶体与步骤(3)的混合辅料进行混合，然后加入2％的羟丙甲纤维素水溶液制软材、制粒、50℃干燥。

[0057] (5)将50g的左奥硝唑晶体与处方量的蔗糖单硬脂酸酯和硬脂酸镁进行混合，得到混合粉末；

[0058] (6)步骤(4)干燥好的颗粒进行整粒，再与步骤(5)的混合粉末进行混合，然后填充胶囊，得到左奥硝唑胶囊。

[0059] 实施例5

[0060] 左奥硝唑胶囊处方

[0061]

[0062] 左奥硝唑胶囊剂的制备方法：

[0063] (1)称取羟丙甲纤维素，用水制成2％的羟丙甲纤维素溶液，放置备用；

[0064] (2)取处方量的左奥硝唑晶体、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素分别过100目筛备用；

[0065] (3)将处方量的微晶纤维素与低取代羟丙纤维素混合均匀，制成混合辅料；

[0066] (4)将处方量的200g的左奥硝唑晶体与步骤(3)的混合辅料进行混合，然后加入2％的羟丙甲纤维素水溶液制软材、制粒、45℃干燥。

[0067] (5)将50g的左奥硝唑晶体与处方量的蔗糖三硬脂酸酯和硬脂酸镁进行混合，得到混合粉末；

[0068] (6)步骤(4)干燥好的颗粒进行整粒，再与步骤(5)的混合粉末进行混合，然后填充胶囊，得到左奥硝唑胶囊。

[0069] 实施例6

[0070] 左奥硝唑胶囊处方

[0071]

[0072]

[0073] 左奥硝唑胶囊剂的制备方法：

[0074] (1)称取羟丙甲纤维素，用水制成2％的羟丙甲纤维素溶液，放置备用；

[0075] (2)取处方量的左奥硝唑晶体、淀粉、交联聚维酮分别过100目筛备用；

[0076] (3)将处方量的淀粉与交联聚维酮混合均匀，制成混合辅料；

[0077] (4)将200g的左奥硝唑晶体与步骤(3)的混合辅料进行混合，然后加入2％的羟丙甲纤维素水溶液制软材、制粒、55℃干燥。

[0078] (5)将50g的左奥硝唑晶体与处方量的蔗糖三硬脂酸酯和硬脂酸镁进行混合，得到混合粉末；

[0079] (6)步骤(4)干燥好的颗粒进行整粒，再与步骤(5)的混合粉末进行混合，然后填充胶囊，得到左奥硝唑胶囊。

[0080] 实施例7

[0081] 左奥硝唑胶囊处方

[0082]

[0083] 左奥硝唑胶囊剂的制备方法：

[0084] (1)称取羟丙甲纤维素，用水制成2％的羟丙甲纤维素溶液，放置备用；

[0085] (2)取处方量的左奥硝唑晶体、乳糖、羧甲淀粉钠分别过100目筛备用；

[0086] (3)将处方量的淀粉与羧甲淀粉钠混合均匀，制成混合辅料；

[0087] (4)将200g的左奥硝唑晶体与步骤(3)的混合辅料进行混合，然后加入2％的羟丙甲纤维素水溶液制软材、制粒、50℃干燥。

[0088] (5)将50g的左奥硝唑晶体与处方量的蔗糖三硬脂酸酯和二氧化硅进行混合，得到混合粉末；

[0089] (6)步骤(4)干燥好的颗粒进行整粒，再与步骤(5)的混合粉末进行混合，然后填充胶囊，得到左奥硝唑胶囊。

[0090] 实施例8

[0091] 左奥硝唑胶囊处方

[0092]

[0093] 左奥硝唑胶囊剂的制备方法：

[0094] (1)称取羟丙甲纤维素，用水制成2％的羟丙甲纤维素溶液，放置备用；

[0095] (2)取处方量的左奥硝唑晶体、甘露醇、羧甲淀粉钠分别过100目筛备用；

[0096] (3)将处方量的甘露醇与羧甲淀粉钠混合均匀，制成混合辅料；

[0097] (4)将200g的左奥硝唑晶体与步骤(3)的混合辅料进行混合，然后加入2％的羟丙甲纤维素水溶液制软材、制粒、50℃干燥。

[0098] (5)将50g的左奥硝唑晶体与处方量的蔗糖单硬脂酸酯和滑石粉进行混合，得到混合粉末；

[0099] (6)步骤(4)干燥好的颗粒进行整粒，再与步骤(5)的混合粉末进行混合，然后填充胶囊，得到左奥硝唑胶囊。

[0100] 本发明实施例4～8中的左奥硝唑晶体均为实施例1的左奥硝唑晶体。

[0101] 实验例1

[0102] 本实验例是对本发明制备的左奥硝唑晶体的溶解性进行了考察，以实施例1～3制得的左奥硝唑晶体为例。

[0103] 溶解度的测定方法具体为：参照中国药典2010年版二部凡例项下的测定方法进行。

[0104] 分别精密称取实施例1～3制得的左奥硝唑晶体粉末及普通方法制得的左奥硝唑粉末适量，加入一定量的25℃±2℃的水，在室温为25℃的环境下每隔5分钟强力振摇30秒钟，观察30分钟内的溶解情况，如看不见溶质颗粒时，即视为完全溶解。结果见表1：

[0105] 表1左奥硝唑晶体与左奥硝唑在水中的溶解度比较

[0106]

[0107] 由上表分析数据可知，本发明提供的左奥硝唑晶体化合物的水溶性有所提高。

[0108] 实验例2

[0109] 本实验例是对实施例4所得的左奥硝唑胶囊置表面皿中，分别于强光照射(4700LX)、高温(60℃)及高湿(RH92.5％)等条件下放置10天，于第5、10天时分别取样测定，并与0天同批样品数据比较，试验结果请见表2。

[0110] 表2左奥硝唑胶囊影响因素试验考察结果

[0111]

[0112] 以上试验结果表明：本品在光照、高温及高湿条件下考察10天，除在高湿条件下吸潮，胶囊壳变软外，其他各项质量指标均无明显变化。

[0113] 实验例3

[0114] 本实验例是对实施例4的左奥硝唑胶囊进行体内试验。具体方法为，受试对象为24名健康男性自愿者，年龄在(23.4±1.5)岁，体重在(66.2±3.1)千克，身高在(1.74±0.27)米。受试前所有自愿者均进行体检，且均各项均正常，均无急性、慢性疾病及家族遗传病史。受试者在给药前的2周内以及整个试验结束未服用其他任何药物。在在试验期间禁烟酒。按照随机双交叉试验设计将24名健康自愿者分成两组，24名受试者随机分为A、B二组，每组12人，自身交叉服用试验制剂以及参比制剂，试验制剂为本发明实施例4制备的左奥硝唑胶囊，参比制剂为胶囊为专利申请CN200510094488.X实施例5公开的处方以及方法制备而成左奥硝唑胶囊，制备的时候润滑剂采用的硬脂酸镁。

[0115] 两次服药间隔1周。受试者在试验前禁食12小时，早上服药前采空白血5ml，空腹口服本发明实施例4的左奥硝唑胶囊以及市售左奥硝唑胶囊各1.5g，服药后4小时给予统一低脂餐。受试者于服药前和服药后0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、12、24、36、48、72小时分别在受试者上臂采集静脉血5ml，并转移到涂有肝素的塑料试管中，静置5min后离心后取血浆，在-20℃保存待测。

[0116] 采用HPLC测定血浆中左奥硝唑浓度。在第一周期，A组受试者口服本发明实施例4的左奥硝唑胶囊，B组服用市售的左奥硝唑胶囊；一周后，两组分别交换另一种左奥硝唑制剂，同样的方法采集血样。通过检测两种制剂血药浓度动力学参数的比较，评价两种制剂的生物等效性。

[0117] 采用非房室依赖型参数估算方法，以DAS2.0药动学程序处理血药浓度数据并计算药动学参数，Cmax，Tmax是实际测定数值。两种制剂的主要药动学参数如见下表：

[0118] 表3口服左奥硝唑胶囊后的主要药动学参数

[0119]

[0120] 从表3数据可以看出，本发明的左奥硝唑胶囊在体内吸收快，且长时间保持治疗血药浓度。