血管紧张素受体拮抗剂和中性内肽酶抑制剂超分子复合体的新晶型

摘要

本发明公开了一种血管紧张素受体拮抗剂和中性内肽酶抑制剂的超分子复合体的新晶型。本发明公开的该超分子复合体的新晶型，其水溶性高、稳定性好。实验表明，其吸湿性和固有溶出程度和速度均优于已有的超分子复合体晶型。

权利要求

1.一种制备血管紧张素受体拮抗剂和中性内肽酶抑制剂的超分子复合体LCZ696的晶型II的方法，其特征在于，所述方法的主要步骤是：将LCZ696晶型I溶解于良溶剂中，形成溶液，然后与不良溶剂混合，析出晶体，收集晶体，除去溶剂，得到目标物；

其中，在所述晶型II的XRPD图谱中，2θ值(°)为5.7、9.8、10.7、11.5、12.8、13.7、14.6、

15.7、16.4、17.5、18.5、18.9、19.4、20.2、20.9、21.8、23.0处有衍射峰，其中2θ值误差范围为0.2°；

所述良溶剂是：丙酮，异丁醇，四氢呋喃或1，4-二氧六环；

所述不良溶剂是：环己烷，正庚烷，对二甲苯或甲基叔丁基醚。

说明书

血管紧张素受体拮抗剂和中性内肽酶抑制剂超分子复合体的

新晶型

技术领域

[0001] 本发明涉及一种血管紧张素受体拮抗剂(ARB)和中性内肽酶(NEP)抑制剂的超分子复合体的新晶型及其制备方法。

背景技术

[0002] 本发明提供的血管紧张素受体拮抗剂(ARB)和中性内肽酶(NEP)抑制剂超分子复合体：[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨基甲酰基)丙酸-(S)-3'-甲基-2'-(戊酰基{2"-(四唑-5-基负离子)联苯-4'-基甲基}氨基)丁酸]三钠半五水合物(或简记为“LCZ696”)。LCZ696由瑞士诺瓦提斯公司研发，可用于治疗高血压和心衰(急性和慢性)，其结构如式A所示：

[0003]

[0004] WO 2007056546公开LCZ696的一种晶型，其特征在于，Scintag XDS2000粉末衍射仪测定的X-射线粉末衍射图谱包括下列晶格平面间隔： 21.2(s)，17.0(w)，7.1(s)，5.2(w)，4.7(w)，4.6(w)，4.2(w)，3.5(w)，3.3(w)。在下文中，将WO 2007056546公开的LCZ696的晶型称之为“LCZ696晶型I”。

[0005] 同一种药物，晶型不同，其生物利用度也可能会存在差别。另外其稳定性、流动性、可压缩性也可能会不同，这些理化性质对药物的应用产生一定的影响。因此，发现并获得LCZ696的新晶型成为本发明需要解决的技术问题。

发明内容

[0006] 本发明的发明人采用适当的方法，可以将LCZ696晶型I转化为LCZ696的新晶型(在下文中，将LCZ696的新晶型称为“LCZ696晶型II”)。并发现：LCZ696晶型II的水溶性高、稳定性好，吸湿性实验表明其吸湿性优于LCZ696晶型I。此外，固有溶出实验表明，LCZ696晶型II在pH＝1.0和6.8介质中的溶出程度和速度均优于LCZ696晶型I。

[0007] 本发明的一个目的在于，提供一种具有新晶型的LCZ696。

[0008] 本发明所述LCZ696晶型II，在其XRPD图谱中，2θ值(o)为5.7、9.8、10.7、11.5、12.8、13.7、14.6、15.7、16.4、17.5、18.5、18.9、19.4、20.2、20.9、21.8、23.0处有衍射峰，其中2θ值误差范围为0.2°。

[0009] 本发明另一个目的在于，提供一种制备LCZ696晶型II的方法，所述方法的主要步骤是：将LCZ696(即LCZ696晶型I)溶解于良溶剂中，形成溶液，然后与不良溶剂混合，析出晶体，收集晶体，除去溶剂，得到目标物(LCZ696晶型II)。

[0010] 其中，所述良性溶剂选自：丙酮、丁酮、异丙醇、异丁醇、四氢呋喃或1,4-二氧六环中一种或二种以上混合物(含二种)；

[0011] 所述不良溶剂选自：正己烷、环己烷、正庚烷、甲苯、对二甲苯、异丙醚或甲基叔丁基醚中一种或二种以上混合物(含二种)。

[0012] 本发明提供的LCZ696晶型II，其水溶性高、稳定性好；吸湿性实验表明其吸湿性优于LCZ696晶型I。此外，固有溶出实验表明其在pH＝1.0和6.8介质中溶出的程度和速度均优于LCZ696晶型I。

附图说明

[0013] 图1.为LCZ696晶型II的XRPD图谱；

[0014] 图2.为LCZ696晶型II的DSC图谱；

[0015] 图3.为LCZ696晶型II的TGA图谱；

[0016] 图4为LCZ696的晶型I和晶型II在pH值为1.0介质中的溶出曲线；

[0017] 图5为LCZ696的晶型I和晶型II在pH值为6.8介质中的溶出曲线。

具体实施方式

[0018] 下面通过实施例对本发明做进一步阐述，其目的仅在于更好理解本发明的内容。

[0019] 实施例1

[0020] 称取1g的LCZ696晶型I于容器中，加入6ml四氢呋喃溶解，于室温下将此溶液缓慢加入60ml环己烷中，缓慢搅拌24h，过滤、真空干燥后得白色粉末，即为本发明的LCZ696晶型II。

[0021] X-射线粉末衍射(XRPD)

[0022] 采用Rigaku Ultima IV粉末衍射仪得到LCZ696晶型II的XRPD图谱，该仪器采用Cu-Kα照射，于室温下使用D/tex Ultra检测器进行。扫描范围在2θ区间自5°至45°，扫描速度为20°/分钟，LCZ696晶型II的XRPD晶型表征数据如表1所示：

[0023] 表1

[0024]

[0025] LCZ696晶型II的红外光谱

[0026] 采用傅里叶变换衰减全反射红外光谱法(ATR-FTIR)光谱仪(Agilent Cary630)得-1 -1到红外吸收光谱，其结果如下(单位为波长的倒数cm ，误差范围为2cm )：

[0027] 2956(w)、2929(w)、2872(w)、1713(st)、1637(st)、1592(st)、1457(m)、1399(st)、1355(w)、1294(m)、1263(st)、1173(m)、1084(m)、1009(w)、975(w)、941(w)、906(m)、860(m)、
819(w)、762(m)、742(m)、699(m)、556(w)、526(w)。

[0028] 元素分析

[0029] 元素分析得到样品中存在的元素的下列测定值。在误差范围内，元素分析结果与通式(C48H55N6O8Na3).2.5H2O一致：

[0030] 实测值：C：60.07％；H：6.21％；N：8.6％

[0031] 计算值：C：60.18％；H：6.31％；N：8.77％

[0032] 差示扫描量热法(DSC)和热重分析法(TGA)

[0033] 采用TADSC Q2000仪器，通过DSC测定，样品的熔融起始温度和最高峰温度分别为122℃和128℃。

[0034] 采用TATGA Q500仪器，通过TGA测定显示，当加热时，水合物的水通过两步释放：第一步发生在100℃以下，第二步发生在120℃以上。

[0035] DSC和TGA仪器的加热速度为10K/分钟。

[0036] 实施例2.

[0037] 称取1g的LCZ696晶型I于容器中，加入6ml四氢呋喃溶解，于室温下将此溶液缓慢加入60ml甲基叔丁基醚中，缓慢搅拌24h，过滤、真空干燥后得白色粉末，XRPD检测显示得到的产物与实施例1中相同。

[0038] 实施例3.

[0039] 称取1g的LCZ696晶型I于容器中，加入6ml异丁醇溶解，于室温下将此溶液缓慢加入60ml甲基叔丁基醚中，缓慢搅拌24h，过滤、真空干燥后得白色粉末，XRPD检测显示得到的产物与实施例1中相同。

[0040] 实施例4.

[0041] 称取1g的LCZ696晶型I于容器中，加入6ml异丁醇溶解，于室温下将此溶液缓慢加入60ml正庚烷中，缓慢搅拌24h，过滤、真空干燥后得白色粉末，XRPD检测显示得到的产物与实施例1中相同。

[0042] 实施例5.

[0043] 称取1g的LCZ696晶型I于容器中，加入6ml异丁醇溶解，于室温下将此溶液缓慢加入60ml对二甲苯中，缓慢搅拌24h，过滤、真空干燥后得白色粉末，XRPD检测显示得到的产物与实施例1中相同。

[0044] 实施例6.

[0045] 称取1g的LCZ696晶型I于容器中，加入6ml丙酮溶解，于室温下将此溶液缓慢加入60ml对二甲苯中，缓慢搅拌24h，过滤、真空干燥后得白色粉末，XRPD检测显示得到的产物与实施例1中相同。

[0046] 实施例7.

[0047] 称取1g的LCZ696晶型I于容器中，加入6ml的1,4-二氧六环溶解，于室温下将此溶液缓慢加入60ml环己烷中，缓慢搅拌24h，过滤、真空干燥后得白色粉末，XRPD检测显示得到的产物与实施例1中相同。

[0048] 实施例8.

[0049] 称取1g的LCZ696晶型I于容器中，加入6ml异丁醇溶解，于室温下向此溶液中缓慢加入60ml甲基叔丁基醚，缓慢搅拌24h，过滤、真空干燥后得白色粉末，XRPD检测显示得到的产物与实施例1中相同。

[0050] 实施例9.

[0051] 称取1g的LCZ696晶型I于容器中，加入6ml四氢呋喃溶解，于室温下向此溶液中缓慢加入60ml甲基叔丁基醚，缓慢搅拌24h，过滤、真空干燥后得白色粉末，XRPD检测显示得到的产物与实施例1中相同。

[0052] 实施例10.

[0053] 称取1g的LCZ696晶型I于容器中，加入6ml的1,4-二氧六环溶解，于室温下向此溶液中缓慢加入60ml甲基叔丁基醚，缓慢搅拌24h，过滤、真空干燥后得白色粉末，XRPD检测显示得到的产物与实施例1中相同。

[0054] 实施例11(吸湿性实验)

[0055] 利用TAQ5000SA仪器，采用Q5000SA方法分别对LCZ696晶型I和晶型II进行吸湿性实验。所谓Q5000SA方法是指：温度恒定25℃，湿度从10％开始，以10％的间隔升至90％，如果样品重量变化在5分钟内大于0.1％时，该间隔保持60分钟，否则直接升至下一间隔，湿度达到90％后再以同样方法降至10％。具体结果见表2：

[0056] 表2

[0057]

[0058] 实施例12(固有溶出实验)

[0059] 采用Angilent 708-DS溶出仪分别对LCZ696晶型I和晶型II进行固有溶出实验，溶出介质分别为pH＝1.0的盐酸溶液和pH＝6.8的磷酸盐缓冲溶液，结果附图4和附图5。

[0060] 实施例13(稳定性考察)

[0061] 将LCZ696晶型II样品分别置于60±2℃、60±5％湿度、4500±500lux光照条件下，于第5天、10天分别取样检测XRPD和HPLC。

[0062] 检测结果：XRPD结果显示于上述条件放置10天后晶型无明显变化，仍为晶型II；HPLC检测结果显示于上述条件放置10天后杂质无明显增加。