降低左旋多巴血浆浓度的患者间可变性的方法

摘要

本发明提供降低帕金森病患者群体中左旋多巴血浆浓度的患者间可变性的方法。本发明的方法包括肺部施用治疗有效浓度的左旋多巴以使得在从吸入后约10分钟至吸入后约60分钟或更长的范围内的时间段，所述左旋多巴血浆浓度的患者间可变性具有少于50％的变异系数。本发明的方法尤其可用于治疗作为L‑多巴疗法的副作用出现的运动波动。

权利要求

1.左旋多巴在制备经吸入施用的药物中的用途，所述药物用于降低帕金森病患者的患者群体中左旋多巴的患者间可变性，其中：所述左旋多巴通过吸入被施用给至少两名患有帕金森病的患者的患者群体；

其中在吸入后约10分钟的时间段，左旋多巴血浆浓度的所述患者间可变性具有少于

50％的变异系数。

2.根据权利要求1所述的用途，其中所述时间段为约30分钟。

3.根据权利要求1所述的用途，其中所述时间段为约60分钟。

4.根据权利要求1所述的用途，其中所述患者为2级、3级或4级帕金森病患者。

5.根据权利要求1所述的用途，其中所述变异系数少于35％。

6.根据权利要求1所述的用途，其中与口服给予等同的左旋多巴的剂量相比，通过吸入给予的所述剂量在约10分钟时提供更高的血浆浓度。

7.左旋多巴在制备经吸入施用的药物中的用途，所述药物用于降低帕金森病患者的患者群体中左旋多巴的患者间可变性，其中：所述左旋多巴通过吸入被施用给至少两名患有帕金森病的患者的患者群体；

其中在吸入后约10分钟的时间段，左旋多巴AUC的所述患者间可变性具有少于50％的变异系数。

8.根据权利要求7所述的用途，其中吸入后所述时间段为约30分钟。

9.根据权利要求7所述的用途，其中吸入后所述时间段为约60分钟。

10.根据权利要求7所述的用途，其中所述患者为2级、3级或4级帕金森病患者。

11.根据权利要求7所述的用途，其中所述变异系数少于35％。

12.根据权利要求7所述的用途，其中所述患者不要求左旋多巴的剂量滴定。

13.根据权利要求7所述的用途，其中与口服给予等同的左旋多巴的剂量相比，通过吸入给予的所述剂量在约10分钟时提供更高的AUC。

14.根据权利要求1所述的用途，其中所述患者不要求共施用多巴脱羧酶抑制剂。

15.根据权利要求1所述的用途，其中与共施用至接受口服施用L-多巴的患者的多巴脱羧酶抑制剂的剂量相比，所述患者被共施用较低剂量的多巴脱羧酶抑制剂。

16.根据权利要求1所述的用途，其中与共施用至接受口服施用L-多巴的患者的多巴脱羧酶抑制剂的频率相比，所述患者被共施用的多巴脱羧酶抑制剂的剂量的频率更低。

17.根据权利要求14、15或16所述的用途，其中所述多巴脱羧酶抑制剂为卡比多巴或苄丝肼。

18.根据权利要求1或7所述的用途，其中左旋多巴的剂量包含90干重％左旋多巴、8干重％二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)和2％氯化钠。

19.至少一个剂量的左旋多巴在制备经吸入施用的药物中的用途，所述药物用于为帕金森病患者群体的运动波动提供快速缓解，其中：至少一个剂量的左旋多巴通过吸入被施用至第一帕金森病患者，所述第一帕金森病患者接受第一平均日剂量的口服左旋多巴；

至少一个剂量的左旋多巴通过吸入被施用至第二帕金森病患者，所述第二帕金森病患者接受第二平均日剂量的口服左旋多巴；

其中两名患者在施用相同剂量的肺部左旋多巴时，在通过吸入施用所述左旋多巴的约

20分钟内，运动症状均有所减少；并且

其中在吸入后约10分钟的时间段，左旋多巴血浆浓度的所述患者间可变性具有少于

50％的变异系数。

20.根据权利要求19所述的用途，其中口服左旋多巴的所述第一平均日剂量高于口服左旋多巴的所述第二平均日剂量。

21.根据权利要求19所述的用途，其中口服左旋多巴的所述第一平均日剂量高于口服左旋多巴的所述第二平均日剂量，并且两个平均日剂量均在200mg至2500mg左旋多巴的范围内。

22.根据权利要求19所述的用途，其中左旋多巴的所述第一平均日剂量在400-700mg之间。

23.根据权利要求19所述的用途，其中左旋多巴的所述第二平均日剂量在700-2000mg之间。

24.根据权利要求20所述的用途，其中左旋多巴的所述第一平均日剂量在400-700mg之间。

25.根据权利要求19所述的用途，其中左旋多巴的所述第二平均日剂量在1000-2000mg之间。

26.根据权利要求19所述的用途，其中所述肺部左旋多巴被施用至多于两名患者，其中所述患者接受每天在200mg至3000范围内的多个不同的平均日口服剂量的左旋多巴。

说明书

降低左旋多巴血浆浓度的患者间可变性的方法

[0001] 相关申请

[0002] 本申请要求2012年10月22日提交的美国临时申请号61/716,753的权益。上述申请完整教导以引用的方式并入本文。

[0003] 发明背景

[0004] 帕金森病的神经病理学特征是基底核中多巴胺神经元的变性并且神经病学特征是衰弱震颤、运动迟缓和平衡问题。据估计，超过一百万的人患有帕金森病。几乎所有患者接受通常与多巴脱羧酶抑制剂，卡比多巴结合的多巴胺前体左旋多巴或“L-多巴”。L-多巴在帕金森病的早期阶段，充分控制该疾病的症状。然而，在疾病的过程中，在一段时间后(可从若干月至若干年变化)它趋于变得不那么有效。

[0005] L-多巴有效性递减的一个实例为在经受治疗的受试者中，运动波动的发展。“运动波动”意指受试者开始显示出对多巴胺交替疗法可变的反应，使得在某些时间段内，治疗剂表现出良好的功效，然而对其它时间段，药剂看起来几乎没有效果。运动波动可显示为功效的‘减退(wearing-off)’，L-多巴治疗的功效持续不如初始所观察到的持久，并且患者经受移动性波动不能的‘开通-关闭’症状随之发生。”逐渐地，在一段时间后，L-多巴的功效(也称为“开通时间(on-time)”)可降低至多巴胺能治疗的有效性变得被严重限制的程度。

[0006] 据信，L-多巴在帕金森病患者中变化的效果至少部分地涉及L-多巴的血浆半衰期，所述血浆半衰期趋于非常短，在1至3小时的范围内，即使当与卡比多巴共施用时。在疾病的早期阶段，此因素被靶向纹状体神经元的多巴胺存储容量减轻。L-多巴被神经元占据并且存储，并且随时间推移释放。但是，随着疾病发展，多巴胺能神经元变性，导致多巴胺储存容量降低。

[0007] 相应地，L-多巴的积极效果变得与L-多巴的血浆水平的波动越来越相关。此外，患者易于发生涉及胃排空和L-多巴的不良肠摄取的问题。左旋多巴的不稳定的胃排空对移动性的随机波动有贡献。当血浆水平下降至所谓的动力障碍，当在施用L-多巴后，血浆水平暂时上升过高时，患者表现出在帕金森病的症状中越来越明显的波动，在回归到经典帕金森病的症状中变动。

[0008] 控制患者中和患者之间的左旋多巴的血浆波动将消除患者群体中临床反应的可变性(variability)，从而为医生和患者对此疾病提供更可靠的治疗性治疗方案。因此，存在对降低患有帕金森病的患者中血浆浓度和患者响应的患者间可变性的需要。

[0009] 发明概述

[0010] 本发明提供降低帕金森病患者群体中左旋多巴血浆浓度的患者间可变性的方法。本发明的方法包括肺部施用治疗有效浓度的左旋多巴以使得在从吸入后约10分钟至吸入后约60分钟或更长的范围内的时间段，左旋多巴血浆浓度的患者间可变性具有少于50％的变异系数。本发明的方法尤其可用于运动波动作为L-多巴疗法的副作用出现的治疗。

[0011] 附图简述

[0012] 图1：在吸入90/8/2和口服施用左旋多巴后，平均血浆左旋多巴浓度对时间数据。

[0013] 图2：在吸入90/8/2后的平均血浆左旋多巴浓度对时间数据与口服施用的比较。

[0014] 图3：在进食和禁食条件下吸入50mg 90/8/2或口服施用100mg的左旋多巴(CD/LD 25/100mg)后，单个受试者中的血浆左旋多巴浓度。

[0015] 图4：左旋多巴AUC0-∞对90/8/2细小颗粒剂量。

[0016] 图5：左旋多巴Cmax对90/8/2细小颗粒剂量。

[0017] 图6：具有和不具有卡比多巴(CD)预治疗的平均左旋多巴血浆浓度。

[0018] 图7：平均血浆浓度的药代动力学建模。符号代表观察到的平均浓度并且线代表模型预测的浓度。

[0019] 发明详述

[0020] 定义

[0021] 半衰期时间T1/2为药物的浓度C在体液或组织内达到浓度C/2的时间。

[0022] 曲线下面积AUC对应于给定时间间隔内血浆浓度的积分。AUC以质量(mg、g)×升-1×小时的单位表示，并且为药物的生物利用度的量度。

[0023] 以％CV表达的术语“变异系数”(CV)被定义为标准偏差σ与平均μ的比率：

[0024] Cv＝σ/μ

[0025] 如本文所用的短语“标称剂量”或“标称粉末剂量”意指存在于被包含在贮器中的颗粒的总质量中的左旋多巴的百分比并且代表可用于施用至患者的左旋多巴的最大量。

[0026] 细小颗粒部分或“FPF”对应于存在于贮器中颗粒的质量中具有小于5.6μm的空气动力学直径的颗粒的百分比。

[0027] 如本文所用的术语“细小颗粒剂量”被定义为乘以FPF的标称剂量。

[0028] “CmaxPul”意指在肺部递送后所测量的观察到的最大血浆浓度(Cmax)。“Cmaxoral”意指在口服递送后所测量的观察到的最大血浆浓度。

[0029] “AUCPul”意指在肺部递送后所测量的血浆浓度对时间曲线下面积(AUC)。“AUCoral”意指在口服递送后所测量的血浆浓度对时间曲线下面积(AUC)。

[0030] 缩写表

[0031]A 分布相的y轴截距
α 分布相速率常数
AUC 血浆浓度对时间曲线下面积
AUC0-t 从时间0至最后可测量的血浆浓度的AUC
AUC0-∞ 从时间0至无穷大的AUC
AUC0-10m 从时间0至10分钟的AUC
B 消除相的y轴截距
β 消除相速率常数
BLQ 在(测定)定量水平以下
C 吸收相的y轴截距
CD/LD 卡比多巴/左旋多巴
CL/F 清除率除以所吸收的药物分数
Cmax 所观察到的最大血浆药物浓度
Cmax,10m 在前10分钟内观察到的Cmax
FPD 细小颗粒剂量
K01 吸收速率常数
K10 消除速率常数，PK模型
K12 房室内速率常数，房室1->2
K21 房室内速率常数，房室2->1
λ 消除速率常数
LD 左旋多巴
L-多巴 左旋多巴
mg 毫克
min 分钟
mL 毫升
NC 未计算
NCA 非房室PK分析

[0032]ng 纳克
NS 无样品
PD 帕金森病
PK 药代动力学
T1/2 终末半衰期
T1/2α 分布相的半衰期
T1/2β 消除相的半衰期
T1/2k01 吸收半衰期
Tlag 滞后时间
Tmax 到所观察到的最大血浆药物浓度的时间
TCmax50 达到Cmax的50％的时间
Vz/F 分布容积除以所吸收的药物分数

[0033] 本发明的特征和其它细节现将在权利要求中更具体地描述并且指出。应当理解本发明的具体实施方案以例证的方式示出并且不为本发明的限制。在不脱离本发明的范围的情况下，本发明的主要特征可在各种实施方案中使用。除非上下文另外清楚地规定，否则如本文和所附权利要求中所用，单数形式一个“/种(a)”、“一个/种(an)”以及“所述(the)包括复数指代物。”

[0034] 根据本发明，如本文所用的术语“左旋多巴的剂量”意指呈适用于通过吸入递送至患者的剂型的包含一定量左旋多巴的制剂。在一个实施方案中，根据本发明的左旋多巴的剂量包括含有左旋多巴的颗粒。颗粒和用于将左旋多巴递送至呼吸系统的方法描述于例如美国专利号6,514,482和美国专利再颁发号RE43711中，所述专利的内容全文以引用方式并入本文中。颗粒优选地为干粉形式并且通过细小颗粒部分(FPF)、几何形和空气动力学尺寸并且通过如下所述的其它特性来表征。

[0035] 使用级联撞击器的重量分析法为测量尘埃颗粒的尺寸分布的方法。安得森级联撞击器(ACI)为基于空气动力学尺寸，可将气溶胶分离为九种不同部分的八级撞击器。每级的尺寸截断取决于ACI所操作的流速。优选地，ACI在60L/min校准。

[0036] 在一个实施方案中，两级塌缩的ACI被用于颗粒优化。两级塌缩的ACI由八级ACI的0级、2级和F级构成，并且允许收集两种独立的粉末部分。在每级处，气溶胶流穿过喷嘴并且撞击在表面上。气溶胶中具有足够大的惯性的颗粒将撞击在板上。不具有足够惯性以撞击在板上的较小的颗粒将保留在气溶胶流中并且被带入下一级。

[0037] 校准ACI，使得在第一级上收集的粉末的部分被称为细小颗粒部分FPF(5.6)。此FPF对应于具有小于5.6μm的空气动力学直径的颗粒的百分比。穿过ACI的第一级并且沉积在收集过滤器上的粉末的部分被称为FPF(3.4)。这对应于具有小于3.4μm的空气动力学直径的颗粒的百分比。

[0038] FPF(5.6)部分已表现出与沉积在患者的肺中粉末的部分相关联，而FPF(3.4)已表现出与到达患者肺的深部中粉末的部分相关联。

[0039] 本发明的颗粒的至少50％的FPF小于约5.6μm。例如，但不限于，颗粒的至少60％、或70％、或80％、或90％的FPF小于约5.6μm。

[0040] 用于测量尘埃颗粒的尺寸分布的另一种方法为多级液体采样器(MSLI)。多级液体采样器(MSLI)与安得森级联撞击器(ACI)以同样的原理操作，但是在MSLI中为五级而不是八级。此外，每个MSLI级包括甲醇润湿的玻璃料，而不是每个级包括实心板。使用润湿的级以防止反弹和二次夹带，这可在使用ACI中发生。使用MSLI提供粉末的流速依赖型的指示。这可通过操作30、60和90L/min的MSLI并且测量1级和收集过滤器上收集的粉末的部分来完成。如果每个级上的部分在跨不同流速上保持相对恒定，那么认为粉末接近流速非依赖型。

[0041] 本发明的颗粒具有少于约0.4g/cm3的振实密度。在本文中，具有少于约0.4g/cm3的振实密度的颗粒被称为“空气动力学上的轻颗粒”。例如，颗粒具有少于约0.3g/cm3的振实密度，或少于约0.2g/cm3的振实密度、少于约0.1g/cm3的振实密度。振实密度可使用本领域的技术人员已知的仪器，诸如双平台微处理器控制的振实密度测试仪(Dual Platform Microprocessor Controlled Tap Density Tester)(Vankel,NC)或GEOPYCTM仪器(Micrometrics Instrument Corp.,Norcross,GA30093)来测量。振实密度为外壳质量密度的标准量度。振实密度可通过使用USP堆密度和振实密度，美国药典公约，Rockville，MD，第十次增补，4950-4951,1999中的方法来测定。有助于低振实密度的特征包括不规则的表面纹理和多孔结构。

[0042] 各向同性颗粒的外壳质量密度被定义为颗粒的质量除以颗粒可被包封在其内的最小球体外壳体积。在本发明的一个实施方案中，颗粒具有少于约0.4g/cm3的外壳质量密度。

[0043] 根据本发明的颗粒具有优选的尺寸，例如至少约1微米(μm)的体积中值几何直径(VMGD)。在一个实施方案中，VMGD为约1μm至30μm，或被约1μm至30μm涵盖的任何子范围，例如但不限于约5μm至约30μm、或约10μm至30μm。例如，颗粒具有约1μm至10μm、或约3μm至7μm、或约5μm至15μm、或约9μm至约30μm范围内的VMGD。颗粒具有至少1μm，例如5μm或接近或大于约10μm的中值直径、质量中值直径(MMD)、质量中值外壳直径(MMED)或质量中值几何直径(MMGD)。例如，颗粒具有大于约1μm的MMGD，并且在约30μm的范围内，或为被约1μm至30μm涵盖的任何子范围，例如但不限于约5μm至30μm、或约10μm至约30μm。

[0044] 喷雾干燥的颗粒的直径，例如VMGD，可使用激光衍射仪(例如由Sympatec，Princeton，NJ制造的Helos)来测量。用于测量粒径的其它仪器在本领域中为人们所熟知。样品中颗粒的直径将根据诸如颗粒组成和合成的方法等因素而变化。样品中颗粒的尺寸的分布可选择为允许在呼吸道内，到靶向部位的最佳沉积。

[0045] 空气动力学轻粒子优选地具有的“质量中值空气动力学直径(MMAD)”，在本文中也被称为“空气动力学直径”，在约1μm和约5μm之间，或被约1μm至约5μm涵盖的任何子范围。例如，MMAD在约1μm和约3μm之间，或者MMAD在约3μm和约5μm之间。

[0046] 实验性地，空气动力学直径可通过重力沉降法测定，由此使用颗粒的集合体沉降一定的距离的时间直接推断颗粒的空气动力学直径。用于测量质量中值空气动力学直径(MMAD)的间接方法为多级液体采样器(MSLI)。

[0047] 空气动力学直径daer，可从以下公式直接估算：

[0048] daer＝dg√ρtap

[0049] 其中dg为几何直径，例如MMGD，并且ρ为粉末密度。

[0050] 具有少于约0.4g/cm3的振实密度，少于约1μm的中值直径(例如少于约5μm)和在约1μm和约5μm之间，优选地在约1μm和约3μm之间的空气动力学直径的颗粒，更能够在口咽区域惯性逃逸且重力沉积，并且靶向气道，尤其靶向肺的深部。较大、较多孔的颗粒的使用是有利的，因为它们比较小、较稠密的气溶胶颗粒(诸如当前用于吸入治疗的那些颗粒)能够更有效地雾化。

[0051] 在与较小、相对稠密的颗粒的比较中，优选地具有至少约5μm的中值直径的较大的空气动力学轻的颗粒，由于吞噬细胞胞质腔对颗粒的尺寸排阻，还可能更成功地避开肺泡巨噬细胞的噬菌细胞吞噬和肺部的清除。因为颗粒直径增加超出约3μm，小泡的巨噬细胞的颗粒的吞噬作用急剧减弱。Kawaguchi,H.,等Biomaterials，7:61-66(1986)；Krenis,L.J.和Strauss,B.,Proc.Soc.Exp.Med.,107:748-750(1961)；以及Rudt,S.和Muller,R.H.,J.Contr.Rel.,22:263-272(1992)。对于统计学上各向同性的形状的颗粒(诸如具有粗糙表面的球体)，颗粒外壳体积约相等巨噬细胞内完整的颗粒吞噬作用所需要的胞质腔的体积。

[0052] 颗粒可用适当的材料制作，可制作具有用于局部递送至呼吸道中选定的区域诸如肺的深部或气道的上部或中部的表面粗糙度、直径和振实密度。例如，较高的密度或较大的颗粒可用于气道的上部递送，或可在一次施用中，施用具有相同或不同的治疗剂的样品中不同尺寸的颗粒的混合物以靶向肺部的不同区域。具有约3μm至约5μm的空气动力学直径的颗粒对递送至气道的中部和上部是优选的。具有约1μm至约3μm的空气动力学直径的颗粒对递送至肺的深部是优选的。

[0053] 气溶胶的惯性撞击和重量沉降是在正常呼吸状态下，气道和肺的腺泡中的主要沉积机制。Edwards,D.A.,J.Aerosol Sci.,26:293-317(1995)。两种沉积机制的重要性与气溶胶的质量，并且不与颗粒(或外壳)体积成比例增加。因为气溶胶在肺中沉积的部位由气溶胶的质量决定(至少对于平均空气动力学直径大于约1μm的颗粒)，故通过增加颗粒表面不平度和颗粒孔隙率减小振实密度以允许较大的颗粒外壳体积至肺中的递送，所有其它物理参数相同。

[0054] 与实际外壳球体直径相比，低振实密度颗粒具有小的空气动力学直径。通过简化公式，空气动力学直径，daer,与外壳球体直径，d相关(Gonda,I.,"Physico-chemical principles in aerosol delivery"，于Topics in Pharmaceutical Sciences 1991(D.J.A.Crommelin和K.K.Midha编)中，第95-117页，Stuttgart:Medpharm Scientific Publishers,1992))：

[0055] daer＝d√ρ

[0056] 其中外壳质量密度的单位为g/cm3。

[0057] 人类肺中的肺泡区域中单分散气溶胶颗粒的最高沉积(～60％)发生在约daer＝3μm的空气动力学直径的情况下。Heyder,J.等，J.Aerosol Sci.,17:811-825(1986)。由于它们较小的外壳质量密度，将表现出最高肺深部沉积的包含单分散的吸入粉末的空气动力学轻颗粒的实际直径d为：

[0058] d＝3/√ρμm(其中ρ_<1g/cm3)；

[0059] 其中d总大于3μm。例如，显示外壳质量密度(μ＝0.1g/cm3)的空气动力学轻颗粒将表现出具有外壳直径大至9.5μm的颗粒的最高沉积。增加的粒度减弱了颗粒间粘附力。Visser,J.,Powder Technology,58:1-10。因此，对于低外壳质量密度的颗粒，除了对较低的噬菌细胞的损耗有所贡献，大的粒度增加了至肺深部的雾化的效率。

[0060] 可计算空气动力学直径以在肺内提供最高的沉积。通过使用然后受到吞噬作用，直径少于约5微米，优选约1和约3微米之间的非常小的颗粒，实现先前所述。选自具有较大直径，但足够轻(由此特征“空气动力学轻”)的颗粒，产生到肺的相同的递送，但是较大尺寸的颗粒不被吞噬。通过使用相对于具有光滑表面的那些颗粒，具有粗糙或不平的表面的颗粒，可实现具有改善的递送。

[0061] 在本发明的另一个实施方案中，颗粒具有少于约0.4g/cm3的外壳质量密度，本文中也被称为“质量密度”。在一些实施方案中，颗粒密度为约0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、少于0.1，0.02至0.05，0.02至0.06g/cm3。质量密度以及质量密度、平均直径与空气动力学直径之间的关系在2001年7月3日颁予Edwards等人的美国专利号6,
254,854中有所描述，所述专利全文以引用方式并入本文。

[0062] 可通过包括但不限于喷雾干燥的若干方法生产具有上述组成和空气动力学特性的颗粒。一般来讲，喷雾干燥技术在例如由K.Masters在"Spray Drying Handbook",John Wiley&Sons,New York,1984中有所描述。

[0063] 如本文所用的术语“有效量”或“治疗有效量”是指需要实现所需效果或功效的量。药物的实际有效量可根据所使用的具体的药物或其组合、特定配制组成、施用模式以及患者的年龄、体重、病状和所治疗发作的严重程度而变化。在多巴胺前体、激动剂或其组合的情况下，它是降低需要治疗的帕金森病症状的量。特定患者的剂量在本文中有所描述，并且可通过本领域普通技术人员使用常规考虑(例如，借助于适当的常规药理方案)确定。

[0064] 可通过诸如本领域中已知手段将颗粒施用至呼吸系统。例如，从吸入装置诸如干粉吸入器(DPI)递送颗粒。也可使用定量喷雾器(MDI)、喷雾器或滴注技术。

[0065] 在一个实施方案中，通过描述于名称为“High Efficient Delivery of a Large Therapeutic Mass Aerosol”的美国专利6,858,199以及美国专利7,556,798“Highly Efficient Delivery of a Large Therapeutic Mass Aerosol”中的方法来进行颗粒到肺部系统的递送。这些专利的全部内容均以引用的方式并入本文。如本文所公开，颗粒被保持在、包含在、存储在或包封在贮器中。贮器，例如胶囊或泡罩具有至少约0.37cm3的体积并且可具有适用于干粉吸入器中的设计。也可使用具有至少约0.48cm3、0.67cm3或0.95cm3的体积的更大的贮器。如本文所用，术语“贮器”包括但不限于，例如胶囊、泡罩、被膜覆盖的容器井、腔室以及本领域技术人员已知的吸入装置中存储颗粒、粉末或可呼吸的组合物的其它合适的部件。在一个实施方案中，贮器为胶囊，例如指定具有特定胶囊尺寸，诸如2、1、0,00或000的胶囊。合适的胶囊可例如从Shionogi(Rockville,MD)获得。在一个实施方案中，胶囊壳包含可羟丙基甲基纤维素(HPMC)。在另一个实施方案中，胶囊壳可包含羟丙基甲基纤维素(HPMC)和二氧化钛。泡罩可例如从Hueck Foils(Wall,NJ)获得。本领域的技术人员对其适用于本发明的其它贮器及其体积已知。

[0066] 在一个实施方案中，本发明提供了在少数步骤中将L-多巴施用至肺部系统，并且优选地在单个呼吸启动的步骤中。在一个实施方案中，将存储于吸入贮器中的颗粒的质量的至少50％，优选至少60％并且优选至少70％在单个呼吸启动的步骤中递送至受试者的呼吸系统。在一个实施方案中，将存储于吸入贮器中的颗粒的质量的至少80％在单个呼吸启动的步骤中，递送至受试者的呼吸系统。在另一个实施方案中，通过在单个呼吸中施用包封在贮器中的颗粒，至少1至80毫克的L-多巴被递送至受试者的呼吸道。优选地，至少10、15、20、25、30、35、40、50、60、75和80毫克也可优选地被递送。

[0067] 通过使用以相对低的能量，诸如以通常由受试者的吸入所提供的能量分散的颗粒来增强单个呼吸启动的步骤中颗粒至肺部系统的递送。此类能量在本文中被称作“低”。如本文所用，“低能量施用”是指其中所施用以分散和/或吸入颗粒的能量，通常在由受试者在吸入期间所提供的范围内的施用。

[0068] 本发明还涉及用于有效地将粉末颗粒递送至肺部系统的方法。例如但不限于，实际递送了标称粉末剂量的至少约60％、优选地至少约70％或更优选地至少约80％。

[0069] 在一个实施方案中，本发明中使用的组合物包含适用于肺部递送的包含约60-99重量％(干重)的左旋多巴的颗粒诸如干粉颗粒。特别优选地的为包含约75重量％或更多的左旋多巴和甚至更优选地包含约90重量％或更多的左旋多巴的颗粒。颗粒可完全由L-多巴组成或还可包括一种或多种另外的组分。此类合适的另外的组分的实例包括但不限于磷脂、氨基酸、糖和盐。磷脂的特定的实例包括但不限于磷脂酰胆碱类二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(DPPE)、二硬脂酸磷脂胆碱(DSPC)、二棕榈酰磷脂酰甘油(DPPG)或其任何组合。存在于本发明的颗粒中的磷脂(例如DPPC)的量通常少于10重量％。

[0070] 盐包括少量的强电解质盐，诸如但不限于氯化钠(NaCl)。可使用的其它盐包括柠檬酸钠、乳酸钠、磷酸钠、氟化钠、硫酸钠和碳酸钙。通常，存在于颗粒中的盐的量少于10重量％，例如少于5重量％。

[0071] 在一个优选的实施方案中，适用于通过吸入肺部递送至患者的左旋多巴的制剂包含90重量％的左旋多巴、8重量％的二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)和2重量％的氯化钠并且在本文中被称为“90/8/2”。

[0072] 在一个实施方案中，通过吸入以10至50mg左旋多巴细小颗粒剂量(FPD)的剂量施用左旋多巴的给药方案提供快速增加的与剂量成比例的血浆左旋多巴浓度，在10至50mg FPD，并且优选地20至50mg FPD的范围内的细小颗粒剂量后，在5至10分钟内达到治疗相关水平。令人惊奇地发现在吸入左旋多巴后，治疗后受试者间血浆浓度的可变性远小于口服施用后。还出乎意料的是，受试者之间的可变性会被肺部施用左旋多巴减小。

[0073] 因此，在一个实施方案中，在吸入后约10分钟至吸入后约60分钟的任何时间段，左旋多巴血浆浓度的患者间可变性具有少于约50％至约5％的变异系数。在一个实施方案中，在吸入后约10分钟至吸入后约60分钟的任何时间段，左旋多巴血浆浓度的患者间可变性具有少于约50％至约10％的变异系数。在一个实施方案中，在吸入后约10分钟至吸入后约60分钟的任何时间段，左旋多巴血浆浓度的患者间可变性具有少于约35％至约10％的变异系数。在一个实施方案中，在吸入后约30分钟至吸入后约60分钟的任何时间段，左旋多巴血浆浓度的患者间可变性具有少于约35％至约10％的变异系数。

[0074] 在一个实施例中，在吸入后约10分钟，优选吸入后约15分钟，优选吸入后约20分钟，优选吸入后约30分钟，且更优选吸入后约60分钟的任何时间段，左旋多巴血浆浓度的患者间可变性具有少于50％的变异系数，优选少于45％的变异系数，优选少于40％的变异系数，优选少于35％的变异系数，优选少于30％的变异系数，优选少于25％的变异系数，优选少于20％的变异系数，优选少于15％的变异系数，以及优选少于10％的变异系数，优选少于5％的变异系数。在一个实施方案中，在吸入后约10分钟，优选吸入后约30分钟，且更优选吸入后约60分钟的任何时间段，患者间可变性具有少于35％的变异系数。

[0075] 在一个实施方案中，所述患者为患有变化的胃动力的帕金森患者。在一个实施方案中，所述患者为2级、3级或4级帕金森患者。在一个实施方案中，与口服给予等同的左旋多巴的剂量相比，通过吸入给予的剂量在10分钟时提供更高的血浆浓度。在一个实施方案中，患者不要求左旋多巴剂量滴定。在一个实施方案中，患者患有通过用于治疗帕金森病的口服药物不能缓解的运动波动。

[0076] 在一个实施方案中，在吸入后约10分钟，优选吸入后约30分钟，且更优选吸入后约60分钟的任何时间段，左旋多巴AUC的患者间可变性具有少于50％的变异系数。在一个实施方案中，在吸入后约10分钟，优选吸入后约30分钟，且更优选吸入后约60分钟的任何时间段，患者间可变性具有少于35％的变异系数。在一个实施方案中，所述患者为患有变化的胃动力的帕金森患者。在一个实施方案中，所述患者为2级、3级或4级帕金森患者。在一个实施方案中，与口服给予等同的左旋多巴的剂量相比，通过吸入给予的剂量在10分钟时提供更高的AUC。在一个实施方案中，患者不要求左旋多巴的剂量滴定。在一个实施方案中，患者患有通过用于治疗帕金森病的口服药物不能缓解的运动波动。

[0077] 在一个优选的实施方案中，用于本发明的方法中任一个的左旋多巴的剂量包含90重量％的左旋多巴、8重量％的二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)和2重量％的氯化钠。

[0078] 可提供施用多于一种多巴胺前体、多巴脱羧酶抑制剂或其组合(包括但不限于L-多巴、卡比多巴、阿朴吗啡和苄丝肼)，根据本发明同时或按时间依序通过吸入施用左旋多巴。在一个实施方案中，多于一种多巴胺前体或多巴脱羧酶抑制剂的施用可通过肌内注射、皮下、口服和其它施用途径施用。在一个实施方案中，这些其它药剂还可通过肺部系统共施用。这些化合物或组合物可在通过吸入施用左旋多巴之前、之后或同时施用，并且当结合根据本文所述的方法通过吸入的左旋多巴的施用使用时，被认为是“共施用”。

[0079] 在一个实施方案中，患者不要求多巴脱羧酶抑制剂的共施用，或者允许较低或较少频率的剂量的多巴脱羧酶抑制剂。在另一个实施方案中，与口服接受L-多巴的患者相比，患者不要求卡比多巴的共施用，或者允许较低或较少频率的剂量的卡比多巴。在另一个实施方案中，与口服接收L-多巴的患者相比，患者不要求苄丝肼的共施用，或者允许较低或较少频率的剂量的苄丝肼。

[0080] 在一个实施方案中，本发明包括一种降低帕金森病患者的患者群体中左旋多巴的患者间可变性的方法，所述方法包括通过吸入将左旋多巴施用至至少两名患有帕金森病的患者的患者群体，其中在吸入后10分钟的时间段，左旋多巴血浆浓度的患者间可变性具有少于50％的变异系数并且其中所述患者未被施用多巴脱羧酶抑制剂。

[0081] 以下实例旨在说明本发明，而不能认为是对其范围的限制。

[0082] 实施例1

[0083] 概述

[0084] 提供90/8/2干粉状左旋多巴制剂，以在施用90/8/2肺部左旋多巴粉末后，评估与成年健康志愿者中口服左旋多巴的安全性、耐受性和左旋多巴药代动力学(PK)。这些实例中所述的肺部左旋多巴粉末由90％左旋多巴颗粒、8％二棕榈酰磷脂酰胆碱和2％氯化钠组成(均以干重计)并且在本文中被称为“90/8/2”。此数据提供在单次吸入90/8/2的剂量后左旋多巴的PK说明、与在禁食和进食条件下口服施用左旋多巴(LD)的对比，以及在使用和不使用卡比多巴(CD)预治疗的情况下PK的对比。这是健康成年男性和女性受试者中的两部分研究中，如下：A-部分与口服左旋多巴相比，剂量递增环节；和B-部分90/8/2加上或减去卡比多巴预治疗环节。

[0085] A部分是开放标签、3周期交叉、单剂量上升研究。每个受试者在一个疗程中，在进食或禁食状态下，接受单个口服剂量的CD/LD(25/100mg)并且在两个不同的治疗疗程中，以单剂量上升，接受两种不同吸入剂量的90/8/2(10和30mg或20和50mg左旋多巴细小颗粒剂量(FPD)。招募两组受试者，每组九个。

[0086] B部分是一个开放标签、随机、两个周期，周期平衡交叉研究。八个受试者在使用和不使用CD预治疗的情况下，施用单个90/8/2吸入剂量(40mg左旋多巴FPD)后，进行安全性、耐受性和左旋多巴PK的评估。

[0087] 24小时后收集血液样品并且通过Simbec Research公司(UK)，使用具有9.84ng/mL定量下限，经过验证的液相色谱-串联质谱仪(LC-MS-MS)试验测定血浆左旋多巴浓度。使用非房室分析方法，之后通过使用具有滞后时间的双房室模型的PK建模进行药代动力学分析。通过吸入以10至50mg左旋多巴FPD的剂量施用的90/8/2快速产生与剂量成比例的血浆左旋多巴浓度的增加，在20至50mg的细小颗粒剂量在健康成人中后，在5至10分钟内达到潜在治疗相关的水平。

[0088] 在吸入90/8/2后，左旋多巴血浆浓度比之后禁食条件下口服施用的那些增加得快，并且比在进食条件下的那些快得多。药剂施用后前10分钟的暴露，其表示为血浆浓度对时间曲线下部分面积即0到10分钟的AUC(AUC0-10m)和给药后前10分钟内所观察到的最大血浆浓度(Cmax,10m)，显示在90/8/2吸入后，与口服施用相比，更早全身暴露。

[0089] 与口服施用相比，受试者至受试者血浆浓度的可变性被吸入大大降低，并且预期发生在肺部施用中。所述分析还表明与进食状态相比，在禁食状态下口服施用导致更快的吸收，但仍远低于之后的吸入。药代动力学建模表明，与90/8/2吸入后少于0.5分钟的滞后时间比，在进食或禁食状态下，口服施用后为约9至10分钟的滞后时间。此外，与口服施用比，在吸入后吸收半衰期更短。

[0090] 在90/8/2吸入后，全身左旋多巴暴露与所使用的90/8/2成比例。剂量标准化Cmax和AUC在所施用的90/8/2剂量上非常相似。吸入后的剂量标准化(基于所估计的细小颗粒剂量)暴露，与口服施用相比，大于基于AUC的1.3至1.6倍，并且大于基于Cmax的1.6至2.9倍。如文献中所描述，在口服施用后，在进食的受试者中观察到Cmax相当大的减少和Tmax相当大的延长，但是，在进食和禁食的受试者之间，AUC是相似的。

[0091] 研究的B部分中的血浆浓度表现出达到潜在治疗水平的血浆浓度的快速吸收，在B部分中以交叉设计在使用或未使用卡比多巴预治疗的情况下，吸入40mg 90/8/2的细小颗粒剂量。在未用CD预治疗的情况下，血浆左旋多巴清除率约快四倍。相应地，在未用CD预治疗的情况下，Cmax和AUC较低，并且Tmax和T1/2稍短。此研究的主要发现为：

[0092] ·吸入90/8/2导致血浆左旋多巴浓度的快速增加；

[0093] ·与口服药物施用相比，在用90/8/2吸入给药后前10分钟，基于Cmax和AUC的与左旋多巴的全身暴露大得多；

[0094] ·健康成人在吸入20至50mg的细小颗粒剂量后5至10分钟内，达到潜在治疗相关的左旋多巴血浆浓度；

[0095] ·与口服施用相比，在吸入后，受试者至受试者血浆左旋多巴浓度的可变性显著更小，并且预期发生在肺部施用中；

[0096] ·全身左旋多巴暴露与所施用的左旋多巴细小颗粒剂量成比例；

[0097] ·药代动力学建模表明吸入90/8/2具有比口服施用短得多的滞后时间和快得多的吸收速率；

[0098] ·吸入后的剂量标准化(基于所估计的细小颗粒剂量)暴露，与口服施用相比，大于基于AUC的1.3至1.6倍，并且大于基于Cmax的1.6至2.9倍；

[0099] ·在缺少卡比多巴预治疗的情况下，血浆左旋多巴清除率大约大四倍，并且左旋多巴暴露减少。

[0100] 引言

[0101] 在此实施例中，90/8/2作为经受对他们标准口服药物间歇不充分的响应的患有帕金森病的患者中运动波动(“关闭期发作”)的阶段性治疗而测试。90/8/2可用作患者现存包括左旋多巴脱羧酶抑制剂(即卡比多巴或苄丝肼)在内的帕金森病药物方案的辅助剂。此研究为90/8/2用于人类的首个研究，并且被设计为在施用90/8/2后，评估与成年健康志愿者中口服左旋多巴相比的安全性、耐受性和左旋多巴药代动力学(PK)。

[0102] 在临床实验中测试安全性和耐受性结果。此PK数据提供在单次吸入90/8/2的剂量后左旋多巴的PK说明、与在禁食和进食条件下口服施用左旋多巴(LD；L-多巴)的对比，以及在使用和不使用卡比多巴(CD)预治疗的情况下左旋多巴的PK的对比。将口服的左旋多巴，如常规规定与卡比多巴/左旋多巴制剂组合施用。

[0103] 研究设计和目的

[0104] 这是健康成年男性和女性受试者中的两部分研究中，如下：

[0105] ·A部分：对比口服左旋多巴的剂量递增环节

[0106] ·B部分：90/8/2±卡比多巴预治疗环节

[0107] 本研究的A部分的主要药代动力学目的是调查在健康成人中施用90/8/2的单个吸入剂量后，左旋多巴的药代动力学。第二个目的是探究在施用单个吸入剂量后左旋多巴的剂量比例性，并且将90/8/2的PK与在禁食状态或进食状态下施用的口服左旋多巴相比。B部分的目的是比较在使用和未使用卡比多巴预治疗的情况下，90/8/2的耐受性和药代动力学。

[0108] A部分是开放标签、3周期交叉、单剂量上升研究。在研究药物治疗前和研究药物治疗的那一天，将所有受试者用口服卡比多巴治疗一天。每个受试者在一个疗程中，在进食或禁食状态下，接受单个口服剂量的CD/LD(25/100mg)并且在两个不同的治疗疗程中，以单剂量上升，接受两种不同吸入剂量的90/8/2。招募两组受试者，每组九个。A部分的研究设计概括于下方表1中：

[0109] 表1：A部分研究设计。

[0110]

[0111] *90/8/2施用的左旋多巴剂量表明所估算的细小颗粒剂量(FPD；即‘肺递送’剂量)；口服CD/LD(25mg/100mg)。

[0112] B部分是一个开放标签、两个周期，周期平衡交叉研究。在初步查看A部分的安全性和PK数据后，八个受试者以随机、平衡方式，在使用和不使用CD预治疗的情况下，施用单个90/8/2吸入剂量(40mg左旋多巴FPD)后，进行安全性、耐受性和左旋多巴PK的评估，以使相等数目的受试者接受两种给药顺序A->B或B->A中的任一种，定义如下：

[0113] 方案A：90/8/2，使用CD预治疗

[0114] 方案B：90/8/2，不使用CD预治疗

[0115] 根据表2中的计划表，将研究中A部分和B部分的卡比多巴治疗标准化。

[0116] 在A部分中，在给药前和口服施用CD/LD后10分钟、20分钟、30分钟、45分钟、60分钟、75分钟、90分钟、120分钟、4小时、8小时、16小时和24小时，收集血液样品。在A部分和B部分中90/8/2吸入治疗疗程期间，在相同的时间收集样品，外加在1、2和5分钟的样品。通过Simbec Research公司，使用具有9.84ng/mL(2，3)定量下限，经过验证的液相色谱-串联质谱仪(LC-MS-MS)试验测定血浆左旋多巴浓度。

[0117] 表2：卡比多巴治疗计划表。

[0118]

[0119] *当口服和吸入给药疗程计划在连续两天内发生时，用于第一给药疗程所施用的CD给药方案适当地涵盖第二给药疗程所要求的CD预治疗。在接受研究药物前一天，A部分和B部分(+CD)中的受试者接受3剂量的CD。

[0120] **不适用于随机进入进食状态的受试者。

[0121] ***注意：在T0，25mg卡比多巴也作为口服CD/LD施用的一部分施用

[0122] 药代动力学分析方法

[0123] 非房室分析

[0124] 对于每个受试者和每次治疗，对血浆浓度和时间进行数据分析。使用专业版5.3进行非房室分析。使用线性梯形法估算从时间零至最后可测量
的时间点的曲线下面积(AUC0-t)。使用最后三个或更多个时间点上的线性回归来估算消除速率常数(λ)，所述消除速率常数(λ)用于从以下公式估算终末半衰期(T1/2)和零至无穷的AUC(AUC0-∞)：

[0125] T1/2＝ln(2)/λ

[0126] AUC0-∞＝AUC0-t+Ct/λ

[0127] 其中Ct为回归线所预测的最后可测量的浓度。从以下公式估算血清清除率除以生物利用度(CL/F)和终末相中的表观分布容积除以生物利用度(Vz/F)：

[0128] CL/F＝剂量/AUC0-∞

[0129] Vz/F＝剂量/(λ*AUC0-∞)

[0130] 直接从数据确定最大浓度(Cmax)和所观察到的时间(Tmax)。

[0131] 通过梯形法计算在施用药物后前10分钟内的部分AUC(AUC0-10m)。将在前10分钟所观察到的最大血浆浓度(Cmax,10m)确定为从给药直至包括10分钟取样时间内的最高血浆浓度。通过将90/8/2吸入后剂量标准化Cmax或AUC除以口服施用后剂量标准化的参数来计算每个受试者的吸入-口服暴露比率。所述基于AUC的暴露比率为吸入对口服药物的相对生物利用度。

[0132] 通过在容纳从Cmax除以2计算的血浆浓度的血浆浓度的两个时间点之间的线性插值法计算 另一个参数即达到最大观察血浆浓度的一半的时间(TCmax50)。

[0133] 药代动力学建模

[0134] 使用 专业版5.3进行药代动力学建模。评估许多不同的模型，包括具有和不具有滞后时间的一房室和二房室模型。所有评估的模型具有第一指令(first order)输入。基于多个诊断标准评估模型，包括Aikaike信息准则、残差的平方和、所估计参数的相对值和它们相应的标准误差估计值、观察和预测到的浓度的相关关系，以及预测和观察到的浓度之间变化的总趋势。

[0135] 最佳描述血浆浓度对时间曲线的大部分的模型为具有滞后时间的两房室模型模型12)。来自接受吸入90/8/2的受试者的数据集中大部分由不具有滞后时间的模型很好地描述，因为所估算的来自这些受试者的滞后时间非常短，在大多数情况下少于一分钟。然而，对于来自口服施用的数据集的对比，滞后时间模型被用于所有受试者和治疗。两房室模型比一房室模型更好地描述大多数数据集。在一些情况下，一房室模型不适合。在其中一房室模型更佳的情况中，基于统计诊断标准，两种模型之间的差别非常小。
因此，在本文中呈现使用两房室模型建模的结果。方案1中的两房室模型的模型，产生分布的容积除以所吸收的剂量的部分(V/F)、滞后时间(Tlag)、分别与吸收和消除有关的速率常数，k01和k10，以及房室内速率常数k12和k21的估计值。从k12、k21和k10计算与曲线的分布和消除相有关的速率常数α和β。从初级参数计算得来的其它二级参数包括AUC、Cmax、Tmax、CL/F和与曲线的吸收、分布、消除相有关的半衰期(T1/2k01、T1/2α、T1/2β)。模型可由以下公式表示：

[0136] Ct＝Ae-αt+Be-βt+Ce-k01t

[0137] Ct为施用后在时间t处的血浆左旋多巴浓度，A、B、C为曲线的分布、消除和吸收相的y轴截距，并且从剂量、容积和速率常数计算。

[0138] 方案1

[0139]

[0140] 在所有分析中使用均一重量，并且将报告为低于测试的定量水平的血浆浓度(BLQ，<9.84ng/mL)处理为丢失值。没有数据点被排除在分析之外。

[0141] 结果和讨论

[0142] 通过吸入以10至50mg左旋多巴FPD的剂量施用的90/8/2快速产生与剂量成比例的血浆左旋多巴浓度的增加，在20至50mg左旋多巴的细小颗粒剂量在健康成人中后，在5至10分钟内达到潜在治疗相关性的水平(400至500ng/mL)。

[0143] 图1表示在90/8/2吸入后和在进食和禁食条件下100mg口服剂量后的平均左旋多巴血浆左旋多巴浓度。针对每个10mg、20mg、30mg和50mg左旋多巴的吸入剂量，以及分别在进食和禁食条件下与使用和未使用卡比多巴预处理情况下的口服100mg左旋多巴推算单个值和浓度对时间曲线。

[0144] 在吸入90/8/2后的血浆左旋多巴浓度比在禁食条件下口服施用后的那些增加得快，并且比在进食条件下的那些快得多。在吸入90/8/2后约五分钟，达到潜在治疗相关性血浆浓度。在吸入90/8/2、20至50mg FPD五分钟内，血浆浓度为400至500ng/mL或更高，已经观察到具有潜在治疗相关性的范围(4)。在90/8/2(40和50mg FPD)后所达到的血浆浓度与在口服CD/LD(25/100mg)给药后所观察的那些在相同的范围内(图3)。

[0145] 图2示出了与在口服施用后的平均血浆浓度相比，前10分钟内的平均血浆浓度。在施用药物后前10分钟内的暴露在表3中表示为0至10分钟的AUC(AUC0-10m)和前10分钟内所观察到的最大血浆浓度(Cmax,10m)两者。在一些个体中，在少于10分钟内观察到Cmax,10m。

[0146] 与进食状态相比，在禁食状态下口服施用导致更快的吸收，但仍远低于在吸入后。如文献(5)中所描述，在口服施用后，在进食的受试者中观察到Cmax相当大的减少和Tmax相当大的延长，但是，在进食和禁食的受试者之间，AUC(表5)是相似的。

[0147] 表3：90/8/2吸入或口服左旋多巴施用后的左旋多巴暴露。

[0148]

[0149] 吸入90/8/2后，受试者之间的治疗后血浆浓度的可变性远小于口服施用后。如图3中所看到，在吸入(实心符号)后，接受50mg 90/8/2的大多数受试者的血浆浓度在给药后10分钟在400ng/mL以上，一些在5分钟时在400ng/mL以上，并且截至20分钟时全部在400ng/mL以上。在口服施用(空心符号)后，反应慢得多，其中没有受试者在给药10分钟内达到400ng/mL。其它剂量组的单个血浆浓度和可变性数据表明在给药5至10分钟内，在一些受试者中，在20mg的左旋多巴FPD剂量和血浆浓度以上，达到400ng/mL以上，并且反应比口服施用后变化小得多。表示为在给定的取样时间，在治疗组内血浆浓度中的％CV的可变性的程度，示于表4，表明在给药的前30分钟内，经90/8/2治疗的受试者的可变性比见于禁食口服组的一半还少，并且比所有口服受试者(进食和禁食合并)少约五倍。

[0150] 表4：血浆左旋多巴浓度的可变性(％CV)。

[0151]

[0152] *是指估算的左旋多巴细小颗粒剂量

[0153] **口服左旋多巴剂量100mg

[0154] 由非房室分析所估算的药代动力学参数的概述示于表5中。从每个10mg、20mg、30mg和50mg的吸入剂量，以及在进食和禁食条件下与使用和未使用CD预处理情况下100mg口服剂量的非房室PK分析来测定个体的参数估算值。结果表明左旋多巴暴露与所施用的
90/8/2剂量成比例。剂量标准化Cmax和AUC在所有90/8/2剂量上非常相似。剂量比例性进一步示于图4和图5中。对于所有剂量，T1/2为相似的。

[0155] 表5：通过非房室分析所估算的左旋多巴药物代谢动力学参数(平均值±SD)。

[0156]

[0157] *剂量：左旋多巴剂量

[0158] **是指估算的细小颗粒剂量

[0159] ***中值

[0160] 从剂量标准化的AUC0-∞的比率，对单个受试者，计算相对于口服左旋多巴吸入90/8/2的生物利用度。因为该研究A部分中的每个受试者接受一个口服和两个吸入剂量，对于每个受试者，测定两个生物利用度估计值，每个吸入剂量一次。还以剂量标准化Cmax值进行了相对暴露计算。单独地对在进食和禁食条件下所施用的口服剂量进行计算。用于相对生物利用度计算的平均值和标准偏差示于表6中。将单个值计算为与从剂量标准化的Cmax计算的卡比多巴/左旋多巴25/100mg口服施用相比，在吸入90/8/2(10-50mg左旋多巴细小颗粒剂量)后的相对左旋多巴暴露。在进食和禁食受试者或剂量组之间，似乎不存在重大差别。吸入后的剂量标准化(基于所估计的细小颗粒剂量)暴露，与口服施用相比，大于基于AUC的约1.3至1.6倍，并且大于基于Cmax的1.6至2.9倍。

[0161] 表6：相对于口服左旋多巴，吸入90/8/2的暴露比率(平均值±SD)

[0162]

[0163] 血浆浓度对时间曲线的最佳描述是通过具有第一指令输入和滞后时间的双房室模型。使用 模型12对单个数据集进行建模并作出所观察到和预测到的浓度对时间图。在一些情况下，由于曲线的终末相中具有相似或波动的浓度的几个点，终末半衰期(T1/2β)的估算值非常大，从而导致具有平缓的斜率。在许多这些情况中，大的T1/2β为AUC产生非常大的估算值。模型参数估算值中的其它变化在一些参数估算值中引起少些异常值。这些值不排除在数据分析之外或作为异常值经统计学处理。相反，数据由中值而不是平均值概括。因此非常高或非常低的值保留在所给出的数据中，但不对组概括统计施用过大的影响。

[0164] 示于表7中的药代动力学建模结果表明口服施用后存在约九分钟的滞后时间。通过比较，与吸入90/8/2相关的滞后时间为可以忽略，少于0.5分钟。此外，吸入90/8/2的吸收速率比在禁食状态下口服施用后快(更短的T1/2k01)，并且比进食状态下的吸收快约十倍。在吸入90/8/2后，短得多的滞后时间和快得多的吸收速率说明与口服施用相比，在给药后前5至10分钟内观察到更大的全身暴露。所计算的参数即达到Cmax的50％的时间(TCmax50)也表明吸入90/8/2比口服施用更早产生左旋多巴全身暴露。除在进食状态下口服施用之外，吸收远快于消除。

[0165] 滞后时间和在施用后前几分钟内的血浆浓度的吸收速率的综合效应在图6中示出，所述图6示出了平均血浆浓度数据的药代动力学建模。此曲线图示出了由药代动力学模型预测的在给药后前60分钟内吸入90/8/2和口服施用左旋多巴的浓度。符号代表观察到的平均浓度并且线代表由药代动力学模型预测的浓度。预测值与观察到的值良好相关表示该模型很好地描述所述数据。该图还示出了吸入90/8/2导致血浆左旋多巴浓度的快速增加的研究的其它观察结果，潜在临床相关的血浆浓度可在给药5至10分钟内达到，并且暴露与剂量成比例。

[0166] 表7：由药代动力学建模估算的药代动力学参数(中值)

[0167]

[0168] *是指估算的细小颗粒剂量

[0169] B部分

[0170] 研究的B部分的血浆浓度在图7中示出，在B部分中，以交叉设计在使用或未使用卡比多巴预治疗的情况下吸入90/8/2(40mg左旋多巴FPD)。用卡比多巴进行预处理的峰值血浆浓度和暴露更高。在未用CD预治疗的情况下，血浆左旋多巴清除率约快四倍。相应地，在未用CD预治疗的情况下，Cmax和AUC较低，并且Tmax和T1/2稍短(表8)。

[0171] 表8：在使用和未使用卡比多巴预治疗的情况下，在吸入40mg90/8/2后，由非房室分析所估算的左旋多巴药代动力学参数(平均值±SD)。

[0172]

[0173] *中值

[0174] 结论

[0175] 此研究的主要发现为：(i)吸入90/8/2导致血浆左旋多巴浓度快速增加；(ii)与口服药物施用相比，在用90/8/2吸入给药后前10分钟，基于Cmax和AUC的左旋多巴的全身暴露大得多；(iii)在20至50mg左旋多巴细小颗粒的90/8/2剂量在健康成人中后5至10分钟内达到潜在治疗相关血浆左旋多巴浓度；(iv)与口服施用相比，受试者至受试者血浆浓度的可变性在吸入后大大减少；(v)全身左旋多巴暴露与所施用的左旋多巴细小颗粒剂量成比例；(vi)药物代谢动力学建模表明吸入90/8/2具有比口服施用短得多的滞后时间和快得多的吸收速率；vii)吸入后的剂量标准化(基于所估算的细小颗粒剂量)暴露，与口服施用相比，大于基于AUC的1.3至1.6倍，并且大于基于Cmax的1.6至2.9倍；和viii)在缺少卡比多巴预治疗的情况下，血浆左旋多巴清除率大约大四倍，并且左旋多巴暴露减少。

[0176] 本文引用的专利和科学文献建立了本领域技术人员可获得的知识。本文所引用的所有美国专利和公开的或未公开的美国专利申请以引用方式并入。本文引用的所有公开的外国专利和专利申请在此以引用方式并入。本文引用的所有其它公开的参考文献、文件、手稿和科技文献在此以引用方式并入。

[0177] 虽然本发明已参考其优选实施方案进行特定显示和描述，但是本领域技术人员应了解，可在不脱离由随附权利要求书所涵盖的本发明的范围的情况下对其中的形式和细节做出各种改变。还应理解本文所述的实施方案不是相互排斥的，而且根据本发明，来自各种实施方案的特征可全部或部分地组合。