用于制备甲基纤维素水溶液的方法

摘要

本发明涉及一种用于制备具有由1‑4个键连接的脱水葡萄糖单元的甲基纤维素的水溶液的方法，其中脱水葡萄糖单元的羟基经甲基取代，使得s23/s26为0.36或更小，其中s23是仅脱水葡萄糖单元的2和3位的两个羟基经甲基取代的脱水葡萄糖单元的摩尔分数并且其中s26是仅脱水葡萄糖单元的2和6位的两个羟基经甲基取代的脱水葡萄糖单元的摩尔分数，包含使甲基纤维素与含水液体在不高于10℃的温度下在至少1000s‑1的剪切速率下混合的步骤。

权利要求

1.一种用于制备具有由1-4个键连接的脱水葡萄糖单元的甲基纤维素的水溶液的方法，其中脱水葡萄糖单元的羟基经甲基取代，使得s23/s26为0.36或更小，其中s23是仅脱水葡萄糖单元的2和3位的两个羟基经甲基取代的脱水葡萄糖单元的摩尔分数，并且s26是仅脱水葡萄糖单元的2和6位的两个羟基经甲基取代的脱水葡萄糖单元的摩尔分数，其中所述方法包含使所述甲基纤维素与含水液体在至少1000s-1的剪切速率下混合的步骤。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所制备的水溶液以所述水溶液的总重量计，包含

0.2到2.5％所述甲基纤维素。

3.根据权利要求1所述的方法，其中当以2重量％水溶液形式在5℃下在10s-1的剪切速率下测量时，所述甲基纤维素的粘度为200到10000mPa·s。

4.根据权利要求1所述的方法，其包含使甲基纤维素，其中脱水葡萄糖单元的羟基经甲基取代，使得s23/s26为0.27或更小，与所述含水液体在不高于10℃的温度下混合的步骤。

5.根据权利要求1所述的方法，其包含使甲基纤维素，其中脱水葡萄糖单元的羟基经甲基取代，使得s23/s26大于0.27，与含水液体在11℃到23℃的温度下混合的步骤。

6.根据权利要求1所述的方法，其中所制备的水溶液包含0.2到2.5％所述甲基纤维素(MC)并且在37℃的凝胶破裂力FGF为i)当所述MC浓度为0.2到0.4％时，至少1.4N，ii)当所述MC浓度为0.5到0.7％时，至少2.0N，ⅲ)当所述MC浓度为0.8到1.0％时，至少2.5N，iv)当所述MC浓度为1.1到1.3％时，至少3.5N，v)当所述MC浓度为1.4到1.6％时，至少4.5N，vi)当所述MC浓度为1.7到1.9％时，至少9.0N，vii)当所述MC浓度为2.0到2.2％时，至少11.0N，或viii)当所述MC浓度为2.3到2.5％时，至少13.0N，以所述水溶液的总重量计。

7.一种甲基纤维素(MC)的无蛋白质水溶液，其中所述MC浓度为0.2到2.5％并且所述水溶液在37℃的凝胶破裂力FGF为i)当所述MC浓度为0.2到0.4％时，至少1.4N，ii)当所述MC浓度为0.5到0.7％时，至少2.0N，ⅲ)当所述MC浓度为0.8到1.0％时，至少2.5N，iv)当所述MC浓度为1.1到1.3％时，至少3.5N，v)当所述MC浓度为1.4到1.6％时，至少4.5N，vi)当所述MC浓度为1.7到1.9％时，至少9.0N，vii)当所述MC浓度为2.0到2.2％时，至少11.0N，或viii)当所述MC浓度为2.3到2.5％时，至少13.0N，以所述水溶液的总重量计，并且

所述甲基纤维素具有由1-4个键连接的脱水葡萄糖单元，其中脱水葡萄糖单元的羟基经甲基取代，使得s23/s26为0.27或更小，其中s23是仅脱水葡萄糖单元的2和3位的两个羟基经甲基取代的脱水葡萄糖单元的摩尔分数，并且s26是仅脱水葡萄糖单元的2和6位的两个羟基经甲基取代的脱水葡萄糖单元的摩尔分数。

8.根据权利要求7所述的无蛋白质水溶液，其中所述甲基纤维素(MC)的浓度为0.8到

2.2％并且所述水溶液在37℃的凝胶破裂力FGF为当所述MC浓度为0.8到1.0％时，至少2.5N，当所述MC浓度为1.1到1.3％时，至少3.5N，当所述MC浓度为1.4到1.6％时，至少4.5N，当所述MC浓度为1.7到1.9％时，至少9.0N，或当所述MC浓度为2.0到2.2％时，至少11.0N，以所述水溶液的总重量计。

9.根据权利要求7所述的无蛋白质水溶液，其中所述甲基纤维素(MC)的浓度为0.2到

2.2％并且所述水溶液在37℃的凝胶破裂力FGF为i)当所述MC浓度为0.2到0.4％时，至少1.8N，ii)当所述MC浓度为0.5到0.7％时，至少2.5N，ⅲ)当所述MC浓度为0.8到1.0％时，至少3.0N，iv)当所述MC浓度为1.1到1.3％时，至少4.5N，v)当所述MC浓度为1.4到1.6％时，至少5.0N，vi)当所述MC浓度为1.7到1.9％时，至少10.0N，或vii)当所述MC浓度为2.0到2.2％时，至少12.0N，以所述水溶液的总重量计。

10.根据权利要求7到9中任一权利要求所述的无蛋白质水溶液，其中所述水溶液已经通过将所述甲基纤维素在不高于5℃的温度下在至少1000s-1的剪切速率下溶解于水中来制备。

11.根据权利要求7到9中任一权利要求所述的无蛋白质水溶液，其中当以2重量％水溶液形式在5℃下在10s-1的剪切速率下测量时，所述甲基纤维素的粘度为200到10000mPa·s。

12.根据权利要求7到9中任一权利要求所述的无蛋白质水溶液，其中所述甲基纤维素的DS(甲基)为1.55到2.25。

13.一种药剂、食物、食物成分或食物补充剂，其包含或由根据权利要求7所述的无蛋白质水溶液制成。

14.根据权利要求7所述的无蛋白质水溶液或根据权利要求13所述的药剂、食物、食物成分或食物补充剂在制备用于个体减少热量摄入、诱发饱腹感或可逆地减少胃空隙容积、或治疗胃溃疡、胃食管反流疾病或肥胖症、或辅助非肥胖个体瘦身、体重减轻或体重控制的药物中的用途。

15.根据权利要求14所述的用途，其中所述个体并不肥胖。

说明书

用于制备甲基纤维素水溶液的方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种用于制备某一甲基纤维素的水溶液的方法，并且涉及例如在诱发饱腹感的方法中用作食物添加剂或食物替代物的某一甲基纤维素的水溶液。

背景技术

[0002] 在常规上，已经发现甲基纤维素极其适用于各种应用，提供加厚、冻/融稳定性、润滑性、保湿性和放湿性、膜形成、质地、稠度、形状保持性、乳化、粘合、胶凝和悬浮特性。甲基纤维素的一种不寻常特性是其已知在水中展现逆向热胶凝，换句话说，含水甲基纤维素在较冷温度下可溶并且在较热温度下胶凝。大部分级别的甲基纤维素在大约50到60℃下胶凝。

[0003] 在水中在相对低的温度38到44℃下胶凝的甲基纤维素级别一般可以商标名METHOCEL SG或SGA(陶氏化学公司(The Dow Chemical Company))获得。美国专利第6,235,893号传授低到31℃胶凝的甲基纤维素。美国专利第6,235,893号中所述的甲基纤维素在溶解于水中时，具有增强的凝胶强度。测量凝胶强度的一种方式是凝胶穿刺力。

[0004] 已经描述适于诱发个体饱腹感的特定级别的甲基纤维素。国际专利申请案WO2011/139763公开一种冷的含水药剂或食物补充剂，当被个体摄入并温热时，在个体的胃中形成凝胶块，所述凝胶块基本上由甲基纤维素和水组成。WO2011/139763的实例中所用的甲基纤维素的胶凝温度是28℃。

[0005] 在营养学方面，饱腹感是涉及个体是否已充分摄入的心理和生理感知的复杂反应。可以观察到呈以下形式的饱腹感：在摄食后食欲立刻减小或在下次用餐时食物摄入减少。可以理解，在个体摄食比需要更多的热量的情况下，控制饱腹感是最恰当的。诱发饱腹感可以适用于使得热量摄入减少，即用于审美目的(即，作为体重减轻或体重管理的瘦身助剂)或用于医学治疗(例如治疗肥胖症)。出于本说明书的目的，“饱腹感”是指个体热量摄入的净减少或饥饿反应的稳固减少。当饱腹感是通过特定级别的甲基纤维素诱发时，其常常认为在足够的凝胶破裂力FGF(37℃)下产生。

[0006] 虽然WO2011/139763和美国专利第6,235,893号中所述的甲基纤维素由于其在水中的胶凝温度低而极其适用，但是不利的是其难以完全水合，即难以将其引入水溶液中以具有当温热到37℃时提供足够凝胶破裂力的能力。如WO2011/139763中所述，为了获得胶凝温度仅为28℃的甲基纤维素的2％水溶液，在室温下将相应量的经研磨和干燥的甲基纤维素添加到水中，同时在500rpm下搅拌，将掺合物冷却到约1.5℃并且逐步降低搅拌器的速度：500rpm持续15分钟，接着400rpm持续10分钟，接着200rpm持续10分钟并且接着100rpm持续5小时。接着将溶液储存在约0.5到约1℃下过夜。不利的是，此类方法耗时过长并且需要过度的冷却。可以商标名METHOCEL SG或SGA(陶氏化学公司)在市面上购得并且略微较高的温度下，通常在38到44℃下在水中胶凝的甲基纤维素可以在略微较高的温度下，例如在最多10℃的温度下引入水溶液，但是这种类型的甲基纤维素同样需要冷却并且将甲基纤维素引入水溶液的方法也耗时过长。

[0007] 因此，本发明的一个目的是提供更有效的用于制备具有低胶凝温度的甲基纤维素的水溶液的方法。

[0008] 所属领域的技术人员已经提出，将特定类型的化合物添加到饮料可以在摄取饮料后化合物形成强胃凝胶时增强饥饿抑制。强凝胶可以通过在食物中包括高浓度(例如5重量％或更高浓度)的胶凝甲基纤维素而在个体正常体温的温度下形成，但是高浓度的胶凝甲基纤维素出于感官原因(确切地说，当胶凝甲基纤维素以高浓度并入在食物中时略微粘滑的质地)不被许多消费者所接受。因此，仍需要i)包含上文提及的甲基纤维素的含水胶凝组合物的凝胶强度可以在不实质上增加组合物中甲基纤维素的浓度的情况下增加，和/或ii)组合物中甲基纤维素的浓度可以在不实质上降低含水胶凝组合物的凝胶破裂力FGF(37℃)的情况下降低。

[0009] 2012年10月11日提交的同在申请中的国际专利申请案PCT/US12/059714传授如果组合物中包括蛋白质，使得重量比w(蛋白质)/w(甲基纤维素)为至少0.7/1.0，那么包含上文提及的甲基纤维素的含水胶凝组合物的凝胶强度可以显著增加。然而，并不希望蛋白质存在于所有食物、食物成分或食物补充剂中。因此，仍需要无蛋白质含水胶凝组合物的凝胶强度可以增加。

发明内容

[0010] 出人意料的是，已发现如果甲基纤维素在如下文所定义的高剪切下与水接触，那么可以在不将水和甲基纤维素的混合物长时间储存在显著低于甲基纤维素的胶凝温度的温度下的情况下，产生具有低胶凝温度的甲基纤维素的水溶液。甚至更出人意料的是，已发现如下文所定义的某一甲基纤维素的水溶液的凝胶强度，例如凝胶穿刺力或凝胶破裂力FGF(37℃)可以通过这一方法增加。

[0011] 因此，本发明的一个方面是一种用于制备具有由1-4个键连接的脱水葡萄糖单元的甲基纤维素的水溶液的方法，其中脱水葡萄糖单元的羟基经甲基取代，使得s23/s26为0.36或更小，其中s23是仅脱水葡萄糖单元的2和3位的两个羟基经甲基取代的脱水葡萄糖单元的摩尔分数并且其中s26是仅脱水葡萄糖单元的2和6位的两个羟基经甲基取代的脱水葡萄糖单元的摩尔分数，其中所述方法包含使甲基纤维素与含水液体在至少1000s-1的剪切速率下混合的步骤。

[0012] 本发明的另一个方面是一种上文提及的甲基纤维素的无蛋白质水溶液，其中以所述水溶液的总重量计，所述甲基纤维素的浓度为0.2到2.5重量％并且所述水溶液的凝胶破裂力FGF(37℃)为i)当所述甲基纤维素的浓度为0.2到0.4重量％时，至少1.4N，ii)当所述甲基纤维素的浓度为0.5到0.7重量％时，至少2.0N，iii)当所述甲基纤维素的浓度为0.8到1.0重量％时，至少2.5N，iv)当所述甲基纤维素的浓度为1.1到1.3重量％时，至少3.5N，v)当所述甲基纤维素的浓度为1.4到1.6重量％时，至少4.5N，vi)当所述甲基纤维素的浓度为
1.7到1.9重量％时，至少9.0N，vii)当所述甲基纤维素的浓度为2.0到2.2重量％时，至少
11.0N或viii)当所述甲基纤维素的浓度为2.3到2.5重量％时，至少13.0N。

[0013] 本发明的又一个方面是包含或由上文提及的甲基纤维素水溶液制成的药剂、食物、食物成分或食物补充剂。

[0014] 本发明的又一个方面是一种个体减少热量摄入、诱发饱腹感或可逆地减少胃空隙容积、或治疗胃溃疡、胃食管反流疾病或肥胖症、或辅助非肥胖个体瘦身、体重减轻或体重控制的方法，其包含向所述个体投与上文提及的水溶液或上文提及的药剂、食物、食物成分或食物补充剂的步骤。

具体实施方式

[0015] 本发明的方法涉及一种用于制备甲基纤维素水溶液的高剪切方法。甲基纤维素水溶液可以是液体样或固体样。温度为约0.5到10℃的本发明的冷液体样水溶液形式随着其温度接近体温(37℃)而变换成其温固体样物理凝胶形式，并且在体温下其满足或超过如下文所进一步定义的与饱腹感应用有关的目标凝胶破裂力FGF(37℃)。

[0016] 用于制备本发明的水溶液的甲基纤维素具有由1-4个键连接的脱水葡萄糖单元。每个脱水葡萄糖单元在2、3和6位处含有羟基。部分或完全取代这些羟基产生纤维素衍生物。举例来说，用苛性碱溶液、随后用甲基化剂处理纤维素纤维得到经一或多个甲氧基取代的纤维素醚。如果不另外经其它烷基取代，那么这种纤维素衍生物称为甲基纤维素。本发明的一个基本特征是使用特定甲基纤维素，其中脱水葡萄糖单元的羟基经甲基取代，使得s23/s26为0.36或更小、优选地0.33或更小、更优选地0.30或更小、最优选地0.27或更小或
0.26或更小、并且尤其0.24或更小或0.22或更小。通常，s23/s26为0.08或更大、0.10或更大、0.12或更大、0.14或更大、或0.16或更大。如本文所用，术语“其中脱水葡萄糖单元的羟基经甲基取代”意思指羟基中的氢经甲基替换以形成甲氧基。

[0017] 在比率s23/s26中，s23是仅脱水葡萄糖单元的2和3位的两个羟基经甲基取代的脱水葡萄糖单元的摩尔分数，并且s26是仅脱水葡萄糖单元的2和6位的两个羟基经甲基取代的脱水葡萄糖单元的摩尔分数。对于测定s23，术语“仅脱水葡萄糖单元的2和3位的两个羟基经甲基取代的脱水葡萄糖单元的摩尔分数”意思指2和3位的两个羟基经甲基取代并且6位为未经取代的羟基。对于测定s26，术语“仅脱水葡萄糖单元的2和6位的两个羟基经甲基取代的脱水葡萄糖单元的摩尔分数”意思指2和6位的两个羟基经甲基取代并且3位为未经取代的羟基。

[0018] 下式I图示脱水葡萄糖单元中羟基的编号。

[0019]

[0020] 甲基纤维素的DS(甲基)为优选地1.55到2.25、更优选地1.65到2.20并且最优选地1.70到2.10。甲基纤维素的甲基取代度DS(甲基)(也表示为DS(甲氧基))为每一脱水葡萄糖单元中经甲基取代的OH基团的平均数。

[0021] 甲基纤维素(B)中甲氧基％的测定是根据美国药典(United  States Pharmacopeia，USP 34)执行。所获得的值是甲氧基％。其随后转换为甲基取代基的取代度(DS)。已在转换中考虑了残余量的盐。

[0022] 当以2重量％水溶液形式在5℃下在10s-1剪切速率下测量时，甲基纤维素的粘度为优选地至少50mPa·s、更优选地至少200mPa·s、甚至更优选地至少400mPa·s或至少500mPa·s并且最优选地至少600mPa·s或至少700mPa·s。当如上文所指示测量时，甲基纤维素的粘度为优选地最多30000mPa·s、更优选地最多10000mPa·s、甚至更优选地最多
7000mPa·s并且最优选地最多6000mPa·s或最多3000mPa·s或最多2000mPa·s或甚至仅最多1500mPa·s。

[0023] 在用于制备水溶液的方法中，通常采用呈研磨和干燥形式的上述甲基纤维素。甲基纤维素与含水液体在至少1000s-1、优选地至少5000s-1、更优选地至少10000s-1、甚至更优选地至少15000s-1并且最优选地至少25000s-1或甚至至少35000s-1的剪切速率下混合。剪切速率通常最多150,000s-1、更通常最多100,000s-1、甚至更通常最多80000s-1并且最通常最-1多60,000s 。甚至可以施加更高剪切速率，但是其并不提供任何额外优势。术语“剪切速率”是更专业术语“剪切应变速率”的常用术语。

[0024] 上文提及的剪切速率可以在高剪切装置中获得，如高剪切混合器(也称为转子-定子混合器或均质器)、高剪切磨机或高剪切泵。高剪切装置通常包含转子以及剪切装置的固定部分，也称为“固定物”，如定子或外壳。固定物在转子和其自身之间产生密合间隙并且在此间隙中形成材料的高剪切带。固定物可以包括单行或多行开口、间隙或轮齿以诱发一种剪切频率并且增加湍流能。

[0025] 混合的程度或彻底性的一个度量是由混合装置在高顶端速度下产生的剪切力。当一个区域的流体以相对于相邻区域的不同速度行进时，流体进行剪切。转子的顶端速度是根据下式由旋转产生的动能的量度：

[0026] 顶端速度＝转子的旋转速率×转子周长。

[0027] 在本发明的方法中，转子的旋转速率为优选地至少1000rpm、更优选地至少1200rpm、甚至更优选地至少1500rpm、最优选地至少2000rpm、并且尤其至少4000rpm。旋转速率一般最多50,000rpm、通常最多40,000rpm、更通常最多30,000rpm、并且最通常最多20,
000rpm或最多10,000rpm。甚至可以施加更高旋转速率，但是其并不提供任何额外优势。

[0028] 剪切速率是基于转子与剪切装置的固定部分(其通常被称为定子或外壳)之间的间隙距离的反比关系。在高剪切装置未配备有定子的情况下，容器的内壁充当定子。

[0029] 剪切速率＝顶端速度/转子外径与固定物之间的间隙距离。

[0030] 假如转子外径与固定物之间的间隙距离在高剪切装置的全部尺寸中并不恒定，那么测定最小间隙距离。

[0031] 本发明的方法优选地在以至少2m/s、优选地至少4m/s、更优选地至少6m/s并且最优选地至少8m/s的顶端速度运行的剪切装置中进行。顶端速度一般最多100m/s、通常最多60m/s并且更通常最多40m/s。

[0032] 另一剪切是通过转子外径处流体的顶端速度与转子中心处的速度之间的速度差异而诱发。

[0033] 高剪切装置也被称为高剪切混合器并且涵盖不同几何形状，如胶体磨机、带齿装置、轴向排放和径向排放转子定子混合器(阿提姆奥本(Atiemo-Obeng，V.A.)和卡拉布雷塞(Calabrese，R.V.)，2004.《工业混合手册：科学和实践》中的“转子-定子混合装置”(“Rotor-stator mixing devices”in Handbook of Industrial Mixing：Science and Practice)，保罗(E.L.Paul)，阿提姆奥本和克雷斯塔(S.M.Kresta)，美国新泽西州霍博肯的约翰·威利父子公司(John Wiley&Sons，Hoboken，New Jersey，USA.))。高剪切装置可以用于连续或分批操作。

[0034] 已意外发现通过本发明的方法获得上述甲基纤维素的水溶液不太需要冷却，所述水溶液在升温后具有与相同甲基纤维素、相同浓度、但通过已知低剪切方法产生的水溶液相同的凝胶强度。或者，当甲基纤维素溶解于含水液体中是在与已知低剪切溶解方法相同的温度下通过本发明的高剪切方法进行时，本发明的方法一般提供与当应用低剪切方法时相比，在升温后具有显著更高凝胶强度的甲基纤维素水溶液。根据本发明的方法用于制备甲基纤维素水溶液的优选温度在某种程度上取决于欲溶解的特定甲基纤维素。

[0035] 在本发明的一个实施例中，脱水葡萄糖单元的羟基经甲基取代，使得甲基纤维素的s23/s26为0.27或更小、优选地0.26或更小、更优选地0.24或更小或甚至0.22或更小。在本发明的这一实施例中，甲基纤维素的s23/s26通常为0.08或更大、0.10或更大、0.12或更大、0.14或更大、或0.16或更大。此类甲基纤维素一般与含水液体混合，同时将含水混合物冷却到不高于10℃、优选地不高于8℃、更优选地不高于6.5℃并且最优选地不高于5℃的温度。通常，含水混合物的温度为0.5到2℃。当含水混合物冷却到与如WO2011/139763中所公开的现有技术溶解方法中的相同温度，但施加至少1000s-1、优选地至少5000s-1、更优选地至少10000s-1、甚至更优选地至少15000s-1并且最优选地至少25000s-1或甚至至少35000s-1的高剪切速率时，意外地获得与当应用如现有技术中所述的低剪切方法时相比，在升温后具有显著更高凝胶破裂力FGF(37℃)的甲基纤维素水溶液。此外，已意外发现与已知低剪切方法相比，在本发明的方法中获得具有相同凝胶破裂力FGF(37℃)的上述甲基纤维素的水溶液不太需要冷却。举例来说，当将含水液体冷却到10℃时，可以获得在升温后具有与在低剪切方法中当含水液体冷却到2℃时所获得相同的凝胶破裂力FGF(37℃)的水溶液。这节约相当多的能量。

[0036] 在本发明的另一个实施例中，脱水葡萄糖单元的羟基经甲基取代，使得甲基纤维素的s23/s26大于0.27并且最多0.36、优选地大于0.27并且最多0.33、并且最优选地大于0.27并且最多0.30。此类甲基纤维素一般在5到25℃、优选地11到23℃、更优选地13到21℃的温度下与含水液体混合。当甲基纤维素在11到23℃、更优选地13到21℃的温度下与含水液体混合时，意外地获得与当应用已知低剪切方法时相比具有显著更高凝胶强度(以在80℃温度下的凝胶穿刺力形式测量)的甲基纤维素水溶液。此外，已意外发现与已知低剪切方法相比，在本发明的方法中获得具有相似凝胶穿刺力的甲基纤维素水溶液不需要冷却或需要显著较少的冷却。举例来说，在本发明的高剪切方法中，可以在15-20℃的温度下获得具有与在低剪切方法中当将含水液体和甲基纤维素混合并且冷却到约12℃时所获得大致相同的凝胶穿刺力的水溶液。这节约相当多的能量。

[0037] 此外，本发明的溶解方法在比W02011/139763中所述的方法短得多的时间段中完成。通常，本发明的溶解方法在不到30分钟、通常不到15分钟、更通常不到10分钟并且最通常5分钟或更短时间完成。

[0038] 适宜选择用于制备水溶液的含水液体的量，使得以水溶液的总重量计，甲基纤维素的量为0.2到2.5重量％、优选地0.5到2.2重量％、更优选地0.8到2.2重量％并且最优选地0.8到1.9重量％。含水液体的主要部分是水。水可以与少量一或多种有机液体混合，所述有机液体优选地是生理学上可接受的，如乙醇或一或多种动物或植物油，但是有机液体的总量以水和有机液体的总重量计，优选地不超过20％、更优选地不超过10％、甚至更优选地不超过5％。最优选地，含水液体不与有机液体混合。

[0039] 任选成分可以在上述高剪切方法之前或期间添加到甲基纤维素或含水液体。或者，任选成分可以在水溶液制备之后添加。任选成分的量以甲基纤维素水溶液的总量计，一般不超过20％、优选地不超过10％、更优选地不超过5％、并且最优选地不超过2％。任选成分的实例为人工甜味剂、着色剂、调味剂、抗氧化剂、防腐剂、盐(如氯化钠)或其组合。优选地，水溶液不包含大量在被个体摄取后具有显著热量值的任选成分。优选地，本发明的水溶液实质上不含热量。此外，除上述甲基纤维素以外，水溶液优选地不包含增加凝胶破裂力FGF(37℃)的量的充当增稠剂或胶凝剂或另外对凝胶破裂力FGF(37℃)具有影响的任何任选成分。甲基纤维素和水的总和以上述甲基纤维素的水溶液的总重量计，一般为至少70％、优选地至少80％、更优选地至少90％、并且最优选地至少95％。

[0040] 在本发明的一个实施例中，上述高剪切方法提供一种甲基纤维素水溶液，其中脱水葡萄糖单元的羟基经甲基取代，使得s23/s26为0.27或更小，其中以所述水溶液的总重量计，所述甲基纤维素的浓度为0.2到2.5、优选地0.5到2.2、更优选地0.8到2.2、甚至更优选地0.8到1.9、并且最优选地1.0到1.9重量％，并且

[0041] 所述水溶液的凝胶破裂力FGF(37℃)为

[0042] i)当所述甲基纤维素的浓度为0.2到0.4重量％时，至少1.4N、优选地至少1.8N、并且更优选地至少2.2N，

[0043] ii)当所述甲基纤维素的浓度为0.5到0.7重量％时，至少2.0N、优选地至少2.5N、并且更优选地至少3.0N，

[0044] iii)当所述甲基纤维素的浓度为0.8到1.0重量％时，至少2.5N、优选地至少3.0N、并且更优选地至少3.5N，

[0045] iv)当所述甲基纤维素的浓度为1.1到1.3重量％时，至少3.5N、优选地至少4.5N、并且更优选地至少5.0N，

[0046] v)当所述甲基纤维素的浓度为1.4到1.6重量％时，至少4.5N、优选地至少5.0N、并且更优选地至少6.0N，

[0047] vi)当所述甲基纤维素的浓度为1.7到1.9重量％时，至少9.0N、优选地至少10.0N、并且更优选地至少11.0N，

[0048] vii)当所述甲基纤维素的浓度为2.0到2.2重量％时，至少11.0N、优选地至少12.0N、并且更优选地至少13.0N，或

[0049] viii)当所述甲基纤维素的浓度为2.3到2.5重量％时，至少13.0N、优选地至少14.0N、并且更优选地至少15.0N，以所述水溶液的总重量计。

[0050] 数学舍入规则应适用于以上浓度。举例来说，1.63或1.64重量％的浓度应被理解为1.6重量％，而1.65或1.66重量％的浓度应被理解为1.7重量％。

[0051] 如本文所用，术语“其中所述水溶液的凝胶破裂力FGF(37℃)为……”意思指当在升温时并且在升温到37℃后胶凝的甲基纤维素水溶液具有引述的凝胶破裂力FGF(37℃)。

[0052] 以所述水溶液的总重量计，当甲基纤维素的浓度为最多1.6重量％时，所述水溶液的凝胶破裂力FGF(37℃)通常为最多20N、更通常最多15N。当甲基纤维素的浓度为最多2.5重量％时，凝胶破裂力FGF(37℃)为通常最多75N、更通常最多50N。

[0053] 在本发明的这一实施例中，甲基纤维素的脱水葡萄糖单元的羟基经甲基取代，使得s23/s26为0.27或更小、优选地0.26或更小、更优选地0.24或更小或甚至0.22或更小。在本发明的这一实施例中，甲基纤维素的s23/s26通常为0.08或更大、0.10或更大、0.12或更大、0.14或更大、或0.16或更大。此类水溶液为本发明的另一个方面。此类甲基纤维素的水溶液在升温后具有上文提及的凝胶破裂力FGF(37℃)，即使甲基纤维素的水溶液不包含增加凝胶破裂力FGF(37℃)的量的任何其它增稠剂、胶凝剂或影响破裂力FGF(37℃)的成分或即使甲基纤维素的水溶液不包含任何量的其它增稠剂、胶凝剂或影响破裂力FGF(37℃)的成分。

[0054] 凝胶破裂力FGF(37℃)是在37℃下用质构分析仪(型号TA.XTPlus；稳定微系统公司(Stable Micro Systems)，5-Kg测压元件)测量。测量凝胶破裂力FGF(37℃)的详情在实例中公开。温度为37℃的甲基纤维素的含水胶凝溶液的体外凝胶破裂力是体内胶凝的代表。非常出人意料的是，由于本发明的高剪切方法，i)包含上文提及的甲基纤维素的含水胶凝溶液的凝胶破裂力FGF(37℃)可以在不实质上增加溶液中甲基纤维素的浓度的情况下增加，和/或ii)溶液中甲基纤维素的浓度可以在不实质上降低含水胶化溶液的凝胶破裂力FGF(37℃)的情况下降低。当上述甲基纤维素的浓度保持恒定时，上述高剪切方法能够产生当水性组合物达到个体正常体温时展现增加的凝胶强度(以凝胶破裂力形式测定)的水溶液。或者，可以降低上述甲基纤维素在水溶液中的浓度，同时在个体正常体温下仍维持足够高的凝胶强度。

[0055] 本发明的另一个方面是包含或由上文提及的根据本发明的甲基纤维素水溶液制成的药剂、食物、食物成分或食物补充剂。在不希望受限于理论的情况下，申请人认为当本发明的药剂、食物、食物成分或食物补充剂被个体摄入并且升温时，所述药剂、食物、食物成分或食物补充剂一般在个体胃中形成凝胶块。这诱发个体的饱腹感并且常常使得个体减少其热量摄入。

[0056] 在一个实施例中，预期药剂、食物、食物成分或食物补充剂适用于需要占据胃容积至少60分钟、优选地至少120分钟、更优选地至少180分钟、并且最优选地至少240分钟的适应症。

[0057] 在另一个实施例中，药剂适用于治疗胃溃疡、胃食管反流疾病或肥胖症。在一个优选实施例中，药剂适用于治疗肥胖症。

[0058] 或者，在另一个实施例中，食物、食物成分或食物补充剂例如出于审美原因适用作非肥胖个体的瘦身助剂、体重减轻助剂或体重控制助剂。

[0059] 或者，在另一个实施例中，药剂、食物、食物成分或食物补充剂适用于个体减少热量摄入、诱发饱腹感或可逆地减少胃空隙容积。

[0060] 本发明的药剂、食物、食物成分或食物补充剂的非限制性实例包括酸奶、冰沙、饮料、奶昔、水果饮品、浓缩饮品、运动饮料和其它包含溶液，以及乳液，包括冰淇淋、奶油、慕斯、奶油乳酪、蕃茄酱、涂抹酱、沙司、皮肯特沙司、沙拉酱、均质乳、蛋黄酱、肉汁、布丁、汤、调味酱、运动饮料和早餐型谷物产品(如麦片粥)。

[0061] 优选地，药剂、食物、食物成分或食物补充剂是打算用于体重减轻或体重控制计划的代餐品或其它食品。

[0062] 本发明提供一种向食物组合物(尤其打算用于体重减轻或体重控制计划的那些食物组合物)提供良好饱腹感作用的有效并且方便的方法。此外，产品可以通过常规技术制造并且生产成本低。可以将调味剂添加到药剂、食物、食物成分或食物补充剂，包括不同类型的可可、纯香草或人工调味剂，如香草醛、乙基香草醛、巧克力、麦芽和薄荷；提取物或香料，如肉桂、肉豆蔻和姜，和其混合物。可食用组合物可以视需要包含常规量的一或多种常规着色剂。药剂、食物、食物成分或食物补充剂可以包含额外成分，如添加的维生素、添加的矿物质、草药、调味剂、抗氧化剂、防腐剂或其混合物。

[0063] 本发明的水溶液或包含或由本发明的水溶液制成的药剂、食物、食物成分或食物补充剂优选地在个体进食之前至少45分钟、更优选地至少20分钟、并且最优选地至少15分钟投与。其优选地在个体进食之前最多6小时、更优选地最多4小时、并且最优选地最多2小时投与。

[0064] 应理解，个体的胃最终分解凝胶块，使其从胃进入上胃肠道。天然存在的分解凝胶块的机制包括通过胃蠕动物理破坏和用胃液稀释(并且随后复原成液体形式)。凝胶块降解一般发生在2小时内、优选地在4小时内、并且更优选地在6小时内。

[0065] 一种制备用于本发明水溶液的甲基纤维素的方法更详细地描述在实例中。一般来说，纤维素纸浆用苛性碱，例如碱金属氢氧化物处理。优选地，纤维素中的每摩尔脱水葡萄糖单元使用约1.5到约3.0摩尔NaOH。任选地通过混合和搅拌控制纸浆中的均匀膨胀和碱金属分布。碱性氢氧化物水溶液的添加速率是通过放热碱性化反应期间冷却反应器的能力来支配。在一个实施例中，将有机溶剂(如二甲醚)作为稀释剂和冷却剂添加到反应器中。同样地，反应器的顶部空间任选地用惰性气体(如氮气)净化以使与氧气的不合需要的反应和甲基纤维素的分子量损失减到最少。在一个实施例中，使温度维持在45℃或低于45℃。

[0066] 甲基化剂，如氯甲烷也一般以纤维素中每摩尔脱水葡萄糖单元2.0到3.5摩尔甲基化剂的量在苛性碱之前、在苛性碱之后或与苛性碱并行通过常规方式添加到纤维素纸浆中。优选地，甲基化剂是在苛性碱之后添加。一旦纤维素已与苛性碱和甲基化剂混合，那么反应温度增加到约75℃并且在这一温度下反应约半小时。

[0067] 在一个优选实施例中，使用分阶段添加，即经至少30分钟，优选地至少45分钟将第二量的苛性碱添加到混合物中，同时使温度维持至少55℃，优选地至少65℃。优选地，纤维素中每摩尔脱水葡萄糖单元使用2到4摩尔苛性碱。分阶段的第二量的甲基化剂一般以纤维素中每摩尔脱水葡萄糖单元2到4.5摩尔甲基化剂的量在苛性碱之前、在苛性碱之后或与苛性碱并行添加到混合物中。优选地，第二量的甲基化剂是在第二量的苛性碱之前添加。

[0068] 洗涤甲基纤维素以去除盐和其它反应副产物。可以采用可溶解盐的任何溶剂，但优选的为水。可以在反应器中洗涤甲基纤维素，但优选地在位于反应器下游的单独洗涤器中进行洗涤。在洗涤之前或之后，甲基纤维素可以通过暴露于蒸汽来洗提以减少残余有机物含量。随后可以使纤维素醚经历部分解聚合方法。部分解聚合方法在所属领域中众所周知并且描述于例如欧洲专利申请案EP 1,141,029；EP 210,917；EP 1,423,433；以及美国专利第4,316,982号中。或者，在产生纤维素醚期间例如通过氧气或氧化剂的存在可实现部分解聚合。

[0069] 将甲基纤维素干燥到减少的水分和挥发性内含物为以甲基纤维素的重量计优选地0.5到10.0重量％的水，并且更优选地0.8到5.0重量％的水和挥发物。水分和挥发性内含物减少能够使甲基纤维素研磨成颗粒形式。将甲基纤维素研磨成所需大小的颗粒。必要时，可以同时进行干燥和研磨。

[0070] 现将在以下实例中详细描述本发明的一些实施例。

[0071] 实例

[0072] 除非另外提及，否则所有份数和百分比都按重量计。在实例中，使用以下测试程序。

[0073] 甲基纤维素MC-I的产生

[0074] 甲基纤维素MC-I是根据以下程序产生。将细磨的木材纤维素纸浆装载到有夹套的搅拌反应器中。将反应器抽空并用氮气净化以去除氧气，并且接着再次抽空。反应分两个阶段进行。在第一阶段中，将50重量％氢氧化钠水溶液喷雾到纤维素上，直到含量达到纤维素的每摩尔脱水葡萄糖单元1.8摩尔氢氧化钠为止，并且接着将温度调节到40℃。在40℃下搅拌氢氧化钠水溶液和纤维素的混合物约20分钟之后，将每摩尔脱水葡萄糖单元1.5摩尔二甲醚和2.3摩尔氯甲烷添加到反应器中。接着在60分钟内将反应器的内含物加热到80℃。在已达到80℃之后，使第一阶段反应进行5分钟。接着在20分钟内使反应物冷却到65℃。

[0075] 第二阶段的反应是通过以每摩尔脱水葡萄糖单元3.4摩尔当量氯甲烷的量添加氯甲烷开始。氯甲烷的添加时间为20分钟。接着经45分钟时间以每摩尔脱水葡萄糖单元2.9摩尔氢氧化钠的量添加50重量％氢氧化钠水溶液。添加速率为每分钟每摩尔脱水葡萄糖单元0.064摩尔氢氧化钠。在第二阶段添加完成之后，在20分钟内将反应器的内含物加热到80℃并且接着保持在80℃的温度下120分钟。

[0076] 在反应之后，使反应器排气并且冷却到约50℃。将反应器的内含物移出并且转移到含有热水的储槽中。粗物质MC-I接着用甲酸中和并且用热水洗涤到无氯(通过AgNO3絮凝测试评定)，冷却到室温，在风扫式干燥器中在55℃下干燥，并且随后研磨。

[0077] 甲基纤维素MC-I的DS(甲基)为1.88(30.9重量％甲氧基)，摩尔分数(26-Me)为0.3276±0.0039，摩尔分数(23-Me)为0.0642±0.0060，s23/s26为0.20±0.02，稳态剪切流动粘度η(5℃，10s-1，2重量％MC)为5500mPa·s并且胶凝温度为28℃。如下所述测量甲基纤维素MC-I的特性。

[0078] 甲基纤维素MC-II

[0079] 使用可以商标MethocelTM SGA16M纤维素醚购自陶氏化学公司的甲基纤维素，其DS(甲基)为1.9(约31重量％甲氧基)，s23/s26在0.27与0.32之间并且以2.0重量％水溶液形式在20℃±0.1℃下通过根据DIN 51562-1：1999-01(1999年1月)的乌氏粘度(Ubbelohde viscosity)测量所测定的粘度为约16000mPa·s。

[0080] 甲基纤维素的DS(甲基)的测定

[0081] 甲基纤维素中甲氧基％的测定是根据美国药典(USP 34)执行。所获得的值是甲氧基％。其随后转换为甲基取代基的取代度(DS)。已在转换中考虑了残余量的盐。

[0082] 含水甲基纤维素的胶凝温度的测定

[0083] 甲基纤维素水溶液在旋转流变仪(安东帕(Anton Paar)，MCR 501，帕尔贴温控系统(Peltier temperature-control system))中经历小幅度振荡剪切流动(频率＝2Hz，应变幅度＝0.5％)，同时以1K/min自5℃升温到85℃。将振荡剪切流动施加到放置在平行板夹具(型号PP-50；50-mm直径，1-mm间距[间隙])之间的样品。在温度斜变期间通过(1)用金属环(内径为65mm，宽度为5mm，高度为15mm)覆盖夹具和(2)将水不可混溶的石蜡油放置在样品周边来使经剪切材料的水损失降到最低。由振荡测量结果获得的储能模量G′表示溶液的弹性特性(在甲基纤维素胶凝过程期间，G′增加)。由振荡测量结果获得的损耗模量G″表示溶液的粘性特性。低应变幅度是在线性粘弹性方案中确保所施加的剪切流动不会在甲基纤维素材料中形成结构或破坏含水甲基纤维素材料中的结构。胶凝温度T胶凝被确认为当G′和G″相等时的温度(例如T胶凝＝T(G′＝G″))。

[0084] 凝胶穿刺力的测定

[0085] 凝胶穿刺力是使用质构分析仪(型号TA.XT2，稳定微系统公司，5-Kg测压元件)在45°锥形探针以2mm/s并且在相距15mm处移动进入圆柱形凝胶(高度＝35mm，直径＝45mm)的情况下测量。圆柱形凝胶是通过将80g甲基纤维素水溶液置于金属烧杯中并且用箔覆盖烧杯来制备。接着将烧杯置于一锅沸点水中15分钟，此时凝胶形成。将凝胶通过脱水收缩排出的过量液体从烧杯排出，接着将圆柱形凝胶置于三个纸巾上并且测试。每一溶液一式三份地进行测试。圆柱形凝胶是在80℃下测试。穿透凝胶所需的平均力(以克力为单位)在表6中给出。为测量凝胶穿刺力，使用明胶(布鲁姆强度(Bloom strength))测量方法(ISO 9665)，其提供以克(g)为单位的力值。

[0086] 含水甲基纤维素的粘度的测定

[0087] 2重量％甲基纤维素水溶液的稳态剪切流动粘度η(5℃，10s-1，2重量％MC)是使用安东帕Physica MCR 501流变仪和锥板样品夹具(CP-50/1，50-mm直径)在5℃、10s-1剪切速率下测量。

[0088] 甲基纤维素的凝胶破裂力FGF(37℃)的测定

[0089] 圆柱形凝胶(高度＝20mm，直径＝20mm)是通过将温度约为5℃的约6.5g甲基纤维素水溶液引入注射器(20-mL体积，NORM-JECT鲁尔接头(Luer)，针口上方的一端切掉)，用玻璃密封切口端，并且将注射器放置在恒温水浴(设定在39.5℃下)中一小时。

[0090] 凝胶破裂力FGF(37℃)是用位于经设计以使温度保持在37.0℃下的机柜(型号XT/TCH，英国萨里郡(Surrey，UK)的稳定微系统公司)内的质构分析仪(型号TA.XTPlus；稳定微系统公司，5-Kg测压元件)测量。圆柱形凝胶在从39.5℃水浴移出后，在约二到三分钟内在两个板(50-mm直径，板压缩速率＝10mm/s，触发力＝0.5g，最大距离＝18mm)之间压缩。在所选时间间隔(400点/秒)测量板位移[mm]和压缩力[N]，直到凝胶崩塌为止。在凝胶崩塌之前测量的最大压缩力被确认为FGF(37℃)。通常平均六次重复的结果并且平均结果以牛顿为单位报告。

[0091] 甲基纤维素的s23/s26的测定

[0092] 一般已知测量甲基纤维素中醚取代基的方法。参见例如《碳水化合物研究中的乙基羟乙基纤维素》(Ethyl Hydroxyethyl Cellulose in Carbohydrate Research)，176(1988)137-144，埃尔塞维尔科学出版社有限公司(Elsevier Science Publishers B.V.)，阿姆斯特丹(Amsterdam)，《O-乙基-O-(2-羟乙基)纤维素中的取代基分布》(DISTRIBUTION OF SUBSTITUENTS IN O-ETHYL-O-(2-HYDROXYETHYL)CELLULOSE)，林德伯格(Bengt Lindberg)、林奎斯特(UlfLindquist)以及斯坦伯格(Olle Stenberg)中大体上描述的方法。

[0093] 具体来说，s23/s26的测定如下进行：

[0094] 在约90℃下在搅拌下，将10-12mg甲基纤维素溶解于4.0mL无水分析级二甲亚砜(DMSO)(德国达姆施塔特的默克公司(Merck，Darmstadt，Germany)，经0.3nm分子筛珠粒储存)中，并且接着冷却到室温。在室温下搅拌溶液过夜以确保完全溶解(solubilization/dissolution)。包括溶解甲基纤维素的整个全乙基化在4mL螺帽小瓶中使用干燥氮气氛围执行。在溶解后，将经溶解的甲基纤维素转移到22mL螺帽小瓶中以开始全乙基化过程。引入相对于甲基纤维素中脱水葡萄糖单元的含量30倍摩尔过量的粉末氢氧化钠(新近研碎，分析级，德国达姆施塔特的默克公司)和碘乙烷(用于合成，用银稳定，德国霍亨布伦的默克公司-舒哈特(Merck-Schuchardt，Hohenbrunn，Germany))，并且在环境温度下在氮气下在黑暗中剧烈搅拌混合物三天。通过添加与第一次试剂添加相比三倍量的氢氧化钠和碘乙烷试剂来重复全乙基化，并且在室温下再持续搅拌两天。任选地，可用最多1.5mL DMSO稀释反应混合物以确保在反应过程期间混合良好。接下来，将5mL 5％硫代硫酸钠水溶液倾入反应混合物中，并且接着用4mL二氯甲烷萃取混合物三次。用2ml水洗涤合并的萃取物三次。用无水硫酸钠(约1g)干燥有机相。在过滤后，用平缓氮气流去除溶剂，并且将样品储存于4℃下直到需要。

[0095] 在100℃下，在氮气下，在2mL螺帽小瓶中在搅拌下用1mL 90％甲酸水溶液执行约5mg全乙基化样品的水解1小时。在35-40℃下在氮气流中移出酸，并且在120℃下，在惰性氮气氛围中，在搅拌下用1mL 2M三氟乙酸水溶液重复水解3小时。在完成后，在环境温度下在氮气流中使用约1mL甲苯共同蒸馏以去除酸至干燥。

[0096] 在室温下在搅拌下用含0.5mL 0.5M硼氘化钠的2N氨水溶液(新近制备)还原水解残余物3小时。通过逐滴添加约200μL浓乙酸销毁过量试剂。所得溶液在约35-40℃下在氮气流中蒸发到干燥并且随后在室温下在真空中干燥15分钟。将粘性残余物溶解于0.5mL含15％乙酸的甲醇中并且在室温下蒸发到干燥。如此进行五此并且在纯甲醇下再重复四次。
在最终蒸发后，在室温下真空干燥样品过夜。

[0097] 在90℃下用600μL乙酸酐和150μL吡啶乙酰化还原的残余物3小时。在冷却后，样品小瓶填充有甲苯并且在室温下在氮气流中蒸发到干燥。将残余物溶解于4mL二氯甲烷中并且倾入2mL水中，用2mL二氯甲烷萃取。重复萃取三次。合并的萃取物用4mL水洗涤三次并且用无水硫酸钠干燥。随后使经干燥的二氯甲烷萃取物进行GC分析。视GC系统的敏感性而定，进一步稀释萃取物可能是必要的。

[0098] 用在1.5巴氦气运载气体下操作的装备有安捷伦(Agilent)J&W毛细管柱(30m，ID为0.25mm，相层厚度为0.25μm)的安捷伦6890N型气相色谱仪(德国布勃林根71034的安捷伦技术股份有限公司(Agilent Technologies GmbH，71034 Boeblingen，Germany))执行气-液(GLC)色谱分析。气相色谱经程序化以具有以下温度分布：在60℃下保持恒定1分钟，以20℃/min的速率加热到200℃，以4℃/min的速率进一步加热到250℃，并且以20℃/min的速率进一步加热到310℃，其中使其再保持恒定10分钟。将注入器温度设定到280℃并且将火焰离子化检测器(FID)温度设定到300℃。在0.5min阀门时间下以不分流模式精确注入1μL各样品。获取数据并且用雷勃阿特拉斯工作站(LabSystems Atlas work station)处理。

[0099] 由通过具有FID检测的GLC测量的峰面积获得定量单体组合物数据。单体的摩尔响应根据有效碳数目(ECN)概念计算，但如下表中所述加以修改。有效碳数目(ECN)概念已由阿克曼(Ackman)(阿克曼(R.G.Ackman)，气相色谱杂志(J.Gas Chromatogr.)，2(1964)173-179和艾迪生(R.F.Addison)、阿克曼，气相色谱杂志，6(1968)135-138)描述，并且由斯维特(Sweet)等人应用于部分烷基化多羟糖醇乙酸酯的定量分析(斯维特(D.P.Sweet)、夏皮罗(R.H.Shapiro)、阿伯斯海姆(P.Albersheim)，碳水化合物研究(Carbohyd.Res.)，40(1975)
217-225)。

[0100] 用于ECN计算的ECN增量：

[0101]碳原子的类型 ECN增量
烃 100
伯醇 55
仲醇 45

[0102] 为校正单体的不同摩尔响应，峰面积乘以定义为相对于2，3，6-Me单体的响应的摩尔响应因子MRF单体。选择2，3，6-Me单体作为参比，因为其存在于s23/s26的测定所分析的所有样品中。

[0103] MRF单体＝ECN2，3，6-Me/ECN单体

[0104] 根据下式，单体的摩尔分数通过经校正峰面积除以经校正峰面积总和计算：

[0105] (1)s23是符合以下条件的脱水葡萄糖单元的摩尔分数的总和[脱水葡萄糖单元的2和3位的两个羟基经甲基取代，并且6位未经取代(＝23-Me)]；和

[0106] (2)s26是符合以下条件的脱水葡萄糖单元的摩尔分数的总和[脱水葡萄糖单元的2和6位的两个羟基经甲基取代，并且3位未经取代(＝26-Me)]。

[0107] 实例1

[0108] 甲基纤维素MC-I的水溶液是通过将相应量的干燥甲基纤维素粉末添加到初始温度为25℃的水中，使用转子直径为63.5mm、转子外径与固定物之间的间隙为10.16mm并且在500rpm下运行的大和(Yamato)LT 400实验室塔顶混合器(其产生164s-1的剪切速率)实现良好分散来制备。在20分钟内将甲基纤维素MC-I和水的混合物冷却到2℃，同时在相同速度下搅拌。在甲基纤维素MC-I和水的混合物达到2℃的温度后，使用在5000rpm下运行产生
56070s-1的剪切速率的银生(Silverson)L4-R高剪切混合器(转子定子)对混合物进行高剪切5分钟。银生L4-R高剪切混合器配备有方孔高剪切筛，并且转子直径为38.1mm，间隙为
0.178mm。

[0109] 凝胶破裂力FGF(37℃)是在甲基纤维素MC-I的水溶液制备后立刻和所述水溶液在4℃下储存1天后测量。

[0110] 比较实例A

[0111] 甲基纤维素MC-I的水溶液实质上如WO2011/139763中所述制备，以获得甲基纤维素MC-I的水溶液。将相应量的干燥甲基纤维素粉末添加到初始温度为25℃的水中，使用转子直径为63.5mm、螺旋桨外径与固定物之间的间隙距离为10.16mm并且起初在500rpm下运行的大和LT 400实验室塔顶混合器实现良好分散。搅拌器的速度逐步减小：使用上述大和LT 400实验室塔顶混合器，500rpm持续15分钟，接着400rpm持续10分钟，接着200rpm持续10分钟，同时掺合物冷却到2℃，并且接着100rpm持续6小时。在500rpm下搅拌产生164s-1的剪切速率。溶液接着在不搅拌的情况下在2℃下储存过夜。随后如上所述测量凝胶破裂力FGF(37℃)。

[0112] 根据实例1和比较实例A的方法产生包含如下表1中列出的浓度的甲基纤维素MC-I的水溶液(以溶液的总重量计)。凝胶破裂力FGF(37℃)在下表1中列出。

[0113] 表1

[0114]

[0115] NA：未评定

[0116] 实例2

[0117] 除将甲基纤维素MC-I和水的掺合物冷却到0.5℃、5℃或10℃而非将其冷却到2℃以外，重复实例1的程序三次。选择甲基纤维素MC-I的量以产生1.5％MC-I溶液，以水溶液的总重量计。

[0118] 比较实例B

[0119] 除将甲基纤维素MC-I和水的掺合物冷却到0.5℃并且储存在0.5℃下而非将其冷却到2℃以外，重复比较实例A的程序。选择甲基纤维素MC-I的量以产生1.5％MC-I溶液，以水溶液的总重量计。仅将此类掺合物冷却到5℃或10℃并不产生足够凝胶破裂力FGF(37℃)。

[0120] 根据实例2和比较实例B产生的溶液的凝胶破裂力FGF(37℃)在下表2中列出。

[0121] 表2

[0122]

[0123] 实例3和比较实例C

[0124] 除将甲基纤维素MC-I和水的掺合物冷却到0.5℃而非将其冷却到2℃以外，重复实例1和比较实例A的程序。选择甲基纤维素MC-I的量以产生2.0％MC-I溶液，以水溶液的总重量计。所产生的溶液的凝胶破裂力FGF(37℃)在下表3中列出。

[0125] 表3

[0126]

[0127] 表1、2和3中的结果说明本发明的方法提供一种上述甲基纤维素的水溶液，与WO2011/139763中所公开的已知方法相比，当两种方法中的水和甲基纤维素的掺合物具有相同浓度的甲基纤维素并且冷却到相同温度时，其凝胶强度高得多。或者，在本发明的方法中，获得具有与现有技术方法中相同的凝胶强度的甲基纤维素水溶液需要降低浓度的甲基纤维素或较少冷却。

[0128] 比较实例D

[0129] 甲基纤维素MC-I的2％水溶液是如2012年10月11日提交的同在申请中的国际专利申请案PCT/US12/059714的实例中所述来制备。为获得甲基纤维素MC-I的2％水溶液，在室温下将3g磨碎、研磨并且干燥的甲基纤维素MC-I(甲基纤维素的水含量在考虑中)添加到147g自来水(温度20-25℃)，同时在60mm内径烧杯中，使用塔顶实验室搅拌器在750rpm下使用3翼(翼＝2cm)桨式搅拌器搅拌。搅拌器的转子直径为40mm并且转子外径与固定物之间的-1
间隙距离为10mm。剪切速率为157s 。接着将溶液冷却到约1.5℃。在温度达到1.5℃后，在
750rpm下搅拌溶液180分钟。在分析之前，溶液在冰浴中在100rpm下搅拌15分钟。随后如上所述测量凝胶破裂力FGF(37℃)。如同在申请中的国际专利申请案PCT/US12/059714的比较实例C-1表2中所公开，凝胶破裂力FGF(37℃)为8.6±1.1。

[0130] 实例3与比较实例D之间的比较也说明本发明的方法提供一种上述甲基纤维素的水溶液，与低剪切方法相比，当两种方法中的水和甲基纤维素的掺合物具有相同浓度的甲基纤维素并且冷却到基本上相同的温度时，其凝胶强度高得多。

[0131] 实施例4

[0132] 除使用与实例1中相同的银生L4-R高剪切混合器对甲基纤维素MC-I和水的掺合物进行高剪切，但使高剪切混合器在如表4中列出的混合速度下运行以外，重复实例1的程序6次。所选装置中的所选混合速度对应于表4中列出的剪切速率。将甲基纤维素MC-I和水的掺合物冷却到2℃。选择甲基纤维素MC-I的量以产生1.5％MC-I溶液，以水溶液的总重量计。

[0133] 表4

[0134]

[0135] 实例5

[0136] 除使用在5000rpm下运行(产生56070s-1的剪切速率)的与实例1中相同的银生L4-R高剪切混合器对甲基纤维素MC-I和水的掺合物分别进行高剪切1分钟、2分钟或3分钟，而非在2℃下对其进行高剪切5分钟以外，重复实例1的程序。选择甲基纤维素MC-I的量以产生1.5％MC-I溶液，以水溶液的总重量计。下表5中的结果列出4种测量各自的平均值。

[0137] 表5

[0138]

[0139] 实例6

[0140] 甲基纤维素MC-II的水溶液是通过将1.5重量％干燥甲基纤维素MC-II粉末添加到初始温度为40℃的水中，使用在500rpm下运行的与比较实例A中相同的大和LT 400lab塔顶混合器实现良好分散来制备。在10到20分钟内将甲基纤维素MC-II和水的混合物冷却到下表6中列出的相应温度，同时在相同速度下搅拌。在甲基纤维素MC-II和水的混合物达到下表6中列出的温度后，使用在5000rpm下运行(产生56070s-1的剪切速率)的与实例1中相同的银生L4-R高剪切混合器对混合物进行高剪切5分钟。

[0141] 凝胶穿刺力是在甲基纤维素MC-II的水溶液制备后立刻和所述水溶液在表6中列出的温度下储存1天后测量。

[0142] 比较实例E

[0143] 甲基纤维素MC-II的水溶液是通过将以水溶液的总重量计1.5重量％干燥甲基纤维素MC-II粉末添加到初始温度为40℃的水中，使用在500rpm下运行(剪切速率为164s-1)的与比较实例A中相同的大和LT 400实验室塔顶混合器实现良好分散来制备。在10到20分钟内将甲基纤维素MC-II和水的混合物冷却到下表6中列出的温度，同时在相同速度下搅拌。在下表6中列出的温度下继续搅拌三小时。溶液接着在不搅拌的情况下在如表6中列出的相应温度下储存过夜。随后如上所述测量凝胶穿刺力。

[0144] 表6

[0145]

[0146] 表6中的结果说明，在本发明的高剪切方法中，甚至在15到20℃的温度下获得具有相当高的凝胶穿刺力的甲基纤维素MC-II的水溶液。在已知低剪切方法中，在所述温度下获得凝胶穿刺力低得多的甲基纤维素MC-II的水溶液。

[0147] 在不希望受限于理论的情况下，相信与已知低剪切方法相比，本发明方法的最大优势是在低于上述甲基纤维素的胶凝温度约15到25℃的温度下达到。

[0148] 实例7

[0149] 甲基纤维素MC-I和氯化钠的水溶液是通过将1.5重量％干燥甲基纤维素粉末添加到初始温度为25℃的氯化钠水溶液，使用在500rpm下运行的与比较实例A中相同的大和LT 400lab塔顶混合器实现良好分散来制备。氯化钠的浓度在下表7中列出。氯化钠和甲基纤维素MC-I的浓度是以水溶液的总重量计。在20分钟内将甲基纤维素MC-I、氯化钠和水的混合物冷却到2℃，同时在相同速度下搅拌。在甲基纤维素MC-I、氯化钠和水的混合物达到2℃的温度后，使用在5000rpm下运行(产生56070s-1的剪切速率)的与实例1中相同的银生L4-R高剪切混合器对混合物进行高剪切5分钟。出于比较目的，以相同方式制备无氯化钠的1.5重量％甲基纤维素MC-I的水溶液。在水溶液在4℃下储存1天后测量凝胶破裂力FGF(37℃)。

[0150] 比较实例F

[0151] 甲基纤维素MC-I和氯化钠的水溶液是通过将1.5重量％干燥甲基纤维素粉末添加到氯化钠水溶液来制备。氯化钠的浓度在下表7中列出。氯化钠和甲基纤维素MC-I的浓度是以水溶液的总重量计。水溶液实质上如WO2011/139763中所述制备。将干燥甲基纤维素粉末添加到初始温度为25℃的氯化钠水溶液，使用起初在500rpm下运行的与比较实例A中相同的大和LT 400lab塔顶混合器实现良好分散。搅拌器的速度逐步减小：使用上述相同大和LT 400实验室塔顶混合器，500rpm持续15分钟，接着400rpm持续10分钟，接着200rpm持续10分钟，同时掺合物冷却到2℃，并且接着100rpm持续6小时。在500rpm下搅拌产生164s-1的剪切速率。溶液接着在不搅拌的情况下在2℃下储存过夜。出于比较目的，以相同方式制备无氯化钠的1.5重量％甲基纤维素MC-I的水溶液。随后如上所述测量凝胶破裂力FGF(37℃)。

[0152] 表7

[0153]