一种通用型口服腹部胃肠道影像检查助显剂及其制备方法

摘要

本发明公开了一种通用型口服腹部胃肠道影像检查助显剂，由下列重量份的组分组成：高渗对比物质30‑40份，容胀物质40‑60份，消泡剂0.2‑5份，稳定剂10‑30份，矫味剂0.02‑5份；所述高渗对比物质为甘露醇或木糖醇中的一种或两种；所述容胀物质为聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯胶或黄原胶中的任一种或多种；所述稳定剂为麦芽糊精；所述矫味剂为柠檬香精或甜菊糖的一种或两种。本发明还公开了该助显剂的制备方法。本发明的助显剂能够用于B超、CT、磁共振检查时胃肠道(胃、十二指肠及空肠)、直肠，乙状结肠(灌肠)的对比显示；腹部实质脏器、腹膜后结构及病变的衬托勾画、气体及伪影的消除。

权利要求

1.一种通用型口服腹部胃肠道影像检查助显剂，其特征在于，由下列重量份的组分组成：高渗对比物质30-40份，容胀物质40-60份，消泡剂0.2-5份，稳定剂10-30份，矫味剂

0.02-5份；

所述高渗对比物质为甘露醇或木糖醇中的一种或两种；

所述容胀物质为聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯胶或黄原胶中的任一种或多种；

所述稳定剂为麦芽糊精；

所述矫味剂为柠檬香精或甜菊糖的一种或两种；

所述消泡剂是由以下重量百分比的原料制成的：二甲基硅油90％、单甘脂8％、斯潘-80 2％。

2.如权利要求1所述的一种通用型口服腹部胃肠道影像检查助显剂，其特征在于，由下列重量份的组分组成：高渗对比物质32-38份，容胀物质30-50份，消泡剂1-3份，稳定剂15-25份，矫味剂0.04-

1份。

3.如权利要求1所述的一种通用型口服腹部胃肠道影像检查助显剂，其特征在于，由下列重量份的组分组成：高渗对比物质35份，容胀物质50份，消泡剂2份，稳定剂20份，矫味剂0.08份。

4.如权利要求1所述的一种通用型口服腹部胃肠道影像检查助显剂，其特征在于，所述剂型为颗粒剂、干混悬剂或散剂。

5.权利要求1所述的通用型口服腹部胃肠道影像检查助显剂的制备方法，其特征在于，步骤如下：将各组分干燥后，采用干粉混料机均匀分散，混合，即得。

6.权利要求1所述的助显剂在制备B超检查用诊断试剂中的应用。

7.权利要求1所述的助显剂在制备CT超检查用诊断试剂中的应用。

8.权利要求1所述的助显剂在制备磁共振检查用诊断试剂中的应用。

说明书

一种通用型口服腹部胃肠道影像检查助显剂及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种通用型口服腹部胃肠道影像检查助显剂及其制备方法，属于医学影像诊断技术领域。

背景技术

[0002] 影像检查技术从50年代发展到今天，可对人体的多种实质脏器、血管及软组织进行有效临床诊断，成为医学检查的必要手段。

[0003] 但由于人体胃肠道属于空腔脏器，本身重叠迂曲，胃肠道的内容物和气体液体共存，出现杂乱回声和信号，在自然状态下不仅本身难以较好的显示，对周围器官也产生遮挡和伪影，从而影响医学影像的诊断能力和应用范围。

[0004] 目前，影像腹部胃肠道检查中所使用的助显剂产品种类很多，但多存在使用不便，通用性及效果还有待进一步提高的问题，部分助显剂产品的价格比较贵；有些助显剂将米类、豆类与天然胶类和纤维素类经熟化配制而成，该类助显剂存在泡制繁琐，易结块沉积，形成光斑影响诊断等缺点。而CN1049583、CN102949734、CN1054776和CN1535730等专利所述的胃肠道超声检查助显剂都是采用中药配方制备的，虽然具有一定的保健治疗作用，但超声影像显示效果一般，药味较大，中药成本较高，配制方法较为复杂。

[0005] 此外，由于不同形式的影像医学(如B超、CT、核磁共振等)的检测原理不同，对显影剂的要求亦不同，遂造成了显影剂种类的多样性。临床上为了明确某一诊断，通常需要结合多种影像技术进行综合分析，为此患者在短期内需要使用多种类型的显影剂，这不仅增加了医疗费用，也增加了机体的代谢负担。

[0006] 因此，研究开发一种能够通用于B超、CT、核磁共振检查，而且价格低廉的助显剂是目前亟待解决的问题。

发明内容

[0007] 针对上述现有技术，本发明的目的是提供一种通用型口服腹部胃肠道影像检查助显剂，能够用于B超、CT、磁共振检查时胃肠道(胃、十二指肠及空肠)、直肠，乙状结肠(灌肠)的对比显示；腹部实质脏器、腹膜后结构及病变的衬托勾画、气体及伪影的消除。

[0008] 本发明的另一目的是提供该通用型口服腹部胃肠道影像检查助显剂的制备方法。

[0009] 为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

[0010] 一种通用型口服腹部胃肠道影像检查助显剂，由下列重量份的组分制成：

[0011] 高渗对比物质30-40份，容胀物质40-60份，消泡剂0.2-5份，稳定剂10-30份，矫味剂0.02-5份；

[0012] 所述高渗对比物质为甘露醇或木糖醇中的一种或两种；

[0013] 所述容胀物质为聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯胶或黄原胶中的任一种或多种；

[0014] 所述消泡剂是由以下重量百分比的原料制成的：

[0015] 二甲基硅油90％、单甘脂8％、斯潘-80 2％；

[0016] 其中，二甲基硅油作为消泡剂的主体，单甘脂作为载体，斯潘-80作为配合剂，以常规方法制成粉末形颗粒状消泡剂。

[0017] 所述稳定剂为麦芽糊精；

[0018] 所述矫味剂为柠檬香精或甜菊糖的一种或两种。

[0019] 优选的，该通用型口服腹部胃肠道影像检查助显剂，由下列重量份的组分组成：

[0020] 高渗对比物质32-38份，容胀物质30-50份，消泡剂1-3份，稳定剂15-25份，矫味剂0.04-1份。

[0021] 进一步优选的，该通用型口服腹部胃肠道影像检查助显剂，由下列重量份的组分组成：

[0022] 高渗对比物质35份，容胀物质50份，消泡剂2份，稳定剂20份，矫味剂0.08份。

[0023] 该通用型口服腹部胃肠道影像检查助显剂的制备方法为，将各组分干燥后，采用干粉混料机均匀分散，直接混合，即得。

[0024] 本发明的助显剂可以进一步的与其他辅料混合，制备成颗粒剂、干混悬剂或散剂。

[0025] 本发明的通用型口服腹部胃肠道影像检查助显剂，使用时先倒入常温水中，经过轻度摇晃可瞬间均匀分散，用作胃肠道影像学检查的助显剂。

[0026] 本发明的通用型口服腹部胃肠道影像检查助显剂各组分的作用如下：

[0027] 高渗对比物质：本发明采用甘露醇或木糖醇作为高渗对比物质，其性质稳定，对比良好，在使用时，与水组成近等渗液体，相对于传统的离子型显影剂，本发明的高渗对比物质对患者的毒副作用小。

[0028] 容胀物质：本发明采用聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯胶或黄原胶作为容胀物质，其能够长时间的滞留和充盈在胃肠道内，增加有效检查窗口时间；另外通过容胀物质的扩张，还能清除胃肠腔内气体、黏液的干扰，有效较少了消除检查区域的伪影和干扰，便于确定病变的位置、形态、大小、范围及内部结构。

[0029] 消泡剂：可以使胃肠道内的泡沫破灭，从而减少由于气/液界面的存在对超声波成像的影响。

[0030] 稳定剂：本发明采用稳定剂为麦芽糊精，麦芽糊精是经食品和药物管理局(FDA)批准的一种安全的食品添加剂，被用作增稠剂或填料。在本发明的助显剂中，麦芽糊精被用作稳定剂，可增加分散介质的粘度，有效减少沉降，还能增加此助显剂在胃肠内的滞留时间。

[0031] 矫味剂：可以提高患者的顺应性。

[0032] 本发明的助显剂中，各组分相互协同，具有明显的增效作用，其中，高渗对比物质、容胀物质和稳定剂三者配合使用，提高了助显剂在胃肠道内滞留的时间，增加了有效检查窗口的时间，还能清除胃肠腔内气体、黏液的干扰，有效较少了消除检查区域的伪影和干扰，便于确定病变的位置、形态、大小、范围及内部结构；矫味剂的加入则提高了患者的顺应性。经试验验证，本发明的助显剂具有通用性，可分别应用于B超、CT和磁共振检查。

[0033] 本发明的有益效果：

[0034] (1)本发明的助显剂能较长时间滞留和充盈胃肠道，增加有效检查窗口时间。在超声声像图上产生一种均匀分布的低回声界面区；在CT上呈水样低密度影；在MRI上呈长T1、T2信号。可有效显示胃肠壁的层次和结构，增强腹膜后器官的显示及周围结构边缘的勾画，并可了解胃肠道的蠕动和排空功能。同时清除胃肠腔内气体、黏液的干扰，有效减少和消除检查区域的伪影和干扰，便于确定病变的位置、形态、大小、范围及内部结构。

[0035] (2)本发明的助显剂可用于B超、CT、磁共振检查时胃肠道(胃、十二指肠及空肠)、直肠，乙状结肠(灌肠)的对比显示；腹部实质脏器、腹膜后结构及病变的衬托勾画、气体及伪影的消除。本发明的助显剂不含影响血糖改变的成分，血糖异常者也可正常使用。

[0036] (3)本发明的助显剂制备工艺简单，价格低廉，口感好，无明显副作用；经临床使用证明，腹部器官、胃肠显示率明显提高，能很好地显示正常结构及病变。

[0037] (4)本发明的助显剂具有速溶性，常温下瞬间均匀分散，可以在肠胃内产生均匀的较强的回声，不产生声影和反射增强效应，利于病变显示；粘度小于500mPa.S，口感较好；稳定性好。在体内能抵御胃肠道内酸碱环境的变化，保持6小时以上的稳定性。

附图说明

[0038] 图1为服用TY 500ml后胃部扫描图；

[0039] 图2为在异型水囊加入TY 100ml超声扫描图；

[0040] 图3为服用TY 500ml，于10min后超声扫描图；

[0041] 图4为服用TY 1000ml后磁共振扫描图。

具体实施方式

[0042] 结合实施例对本发明作进一步的说明，应该说明的是，下述说明仅是为了解释本发明，并不对其内容进行限定。

[0043] 实施例1：通用型口服腹部胃肠道影像检查助显剂的制备

[0044] 原料配方：甘露醇35份，阿拉伯胶50份，消泡剂2份，麦芽糊精20份，矫味剂0.08份；

[0045] 其中，矫味剂由甜菊糖和柠檬香精按质量比1:1组成。

[0046] 制备方法：所有物质经干燥后，使用干粉混料机均匀，直接分散，制成干混悬剂。

[0047] 使用方法：将袋装干混悬剂倒入瓶装纯净水中摇匀后(干混悬剂与水加入量的比为1g:1ml)，口服后即刻检查。

[0048] 用量：依检查部位不同而异：

[0049] (1)胃和十二指肠用量：成人一般服用量在400-600ml，小儿根据年龄酌减至200-400ml；

[0050] (2)小肠用量：约为胃检查的1.5-2倍，分两次间隔30分钟服下；

[0051] (3)灌肠用量：成人约需准备2000-3000ml，小儿用量减半。实际用量根据患者的年龄、体型、病变的位置和性质决定，分4次间隔30分钟服下。以液体充分充盈病变区、图像显示清晰、患者能够耐受为基本原则。

[0052] 实施例2：通用型口服腹部胃肠道影像检查助显剂的制备

[0053] 原料配方：木糖醇30份，黄原胶60份，消泡剂0.2份，麦芽糊精30份，矫味剂0.02份。

[0054] 其中，矫味剂由甜菊糖和柠檬香精按质量比1:1组成。

[0055] 制备方法和使用方法同实施例1。

[0056] 实施例3：通用型口服腹部胃肠道影像检查助显剂的制备

[0057] 原料配方：木糖醇40份，聚乙烯吡咯烷酮40份，消泡剂5份，麦芽糊精10份，矫味剂5份。

[0058] 制备方法和使用方法同实施例1。

[0059] 其中，矫味剂由甜菊糖和柠檬香精按质量比1:1组成。

[0060] 实施例4：通用型口服腹部胃肠道影像检查助显剂的安全性、稳定性及临床研究[0061] 1.安全性研究：动物急性毒性试验

[0062] (1)试验材料：

[0063] 1)制剂：本发明实施例1制备的助显剂，用“TY”表示；

[0064] 2)动物：昆明种小白鼠，体重20～22g，雌雄各半。由山东省实验动物中心提供，合格证号：960101，符合一级实验动物标准。

[0065] (2)方法：

[0066] 取20～22g健康小鼠，雌雄各半，共40只，观察活动、饮食、皮毛、粪便等均正常者饲养二天后，随机分二组，每组20只小鼠，试验组灌胃给TY，一次0.6ml/只，每4小时灌胃一次，共灌胃5次，给药总量为0.453g/3ml即22.65g/kg,另一组为阴性对照组，给等容量自来水，连续观察7天。

[0067] (3)结果：

[0068] 1)服用TY后动物未出现明显毒副反应，活动、饮食、皮毛等均无改变，也无死亡，解剖动物肉眼观察内脏无明显变化，与阴性对照组无差异。小鼠给量相当于临床成人用量(15.1g/1000ml/70kg)的105倍。

[0069]

[0070] 2)服用后7天二组小鼠体重自然增长无显著差异，结果见表1。

[0071] 表1 服用后7天体重增长情况 n＝20

[0072]

[0073] 注:两组间无显著差异

[0074] 3)服用后7天取血，查血象，肝功(ALT、GGT)、总蛋白、白蛋白、球蛋白(TP、ALB、GLO)及肾功(BUN、CREA)，两组比较均无显著差异，而且都在正常范围内，结果见表2-4。

[0075] 表2 服用后7天小鼠血象变化结果 n＝10

[0076]

[0077] 注:两组间无显著差异

[0078] 表3 服用后后7天小鼠肝功变化结果 (n＝10)

[0079]

[0080] 注:两组间无显著差异

[0081] 表4 服用后后7天肾功变化结果 (n＝10)

[0082]

[0083] 注:两组间无显著差异

[0084] 助显剂是作为影像诊断用制剂，对受检者诊断前只需一次用药,故我们只做了急性毒性观察，小鼠口服制剂的最大耐受量在22.65g/kg以上，是成人一次用量的105倍以上，口服给药是安全的。

[0085] 为了更全面的观察其安全性，同时还观察了服用一周后体重、血象(白细胞、红细胞、血小板)、肝功(各丙转氨酶、各草转氨酶)、总蛋白、白蛋白、球蛋白及肾功(尿素氮、肌酐)的变化，结果与阴性对照组比均无显著差异，而且也都在正常范围内，因此做为影像诊断用制剂是安全的。

[0086] 2.临床研究

[0087] (1)研究对象：

[0088] 腹部MRI志愿受检者共90人，其中男48例，女42例，年龄18～65岁，平均34岁。病人入选标准，一般情况尚可，无肠梗阻，其中胃肠疾患者11例，肝脏、胰腺及腹膜后疾患者18例，盆腔疾患者11例，健康志愿者40例。

[0089] (2)试验材料：

[0090] 本发明实施例1制备的助显剂，用“TY”表示。

[0091] (3)检查前准备：

[0092] 受检者确定无胃肠穿孔、梗阻及MR检查禁忌。上腹检查要求禁食4h以上，下腹扫描要求禁食8h以上。对于上腹扫描受检者，于扫描前30min，服用TY 500ml。下腹及全腹扫描者于2h内分4次口服TY 1 000ml。

[0093] (4)扫描方法：

[0094] 受检者于口服前行常规扫描，与扫描后自身对照。80病例扫描均选用自旋回波T1WI TR为500ms，TE为15ms；T2WI TR为2000ms，TE为90ms，层厚8mm，视野400mm，体部线圈，2次平均成像。

[0095] (5)TY对比效果观察方法：

[0096] 1)TY的可接受性：在服用TY后1周内观察病人有无口感不适、恶心、呕吐、腹疼、腹胀及腹泻等现象。

[0097] 2)TY体内动力学：观察TY对比剂在胃肠道的均匀性和连续性，其走行分布与时间的关系。

[0098] 3)TY的影像学评价：按照常规影像学标准，观察TY在胃肠道的充盈性，对腹腔脏器轮廓的勾画情况，是否有利于腹部、盆腔器官结构的显示、腹腔内肿瘤和迂曲肠段及肠内容物的识别，有无对比剂伪影出现。

[0099] (6)结果：

[0100] 1)TY的安全及可接受性：

[0101] 90例受检者，均对TY口感满意，无恶心、呕吐出现。2例幽门不完全梗阻者，服用250ml后，有饱胀感，陈述不能继续服用，上述病例均顺利完成检查。受检者在12h内有1～2次较多量排泻(是制剂中保水成分所致)，无需治疗，24h后均恢复正常。连续观察1周，均无任何延迟副作用发生。

[0102] 2)TY的体内动力学：

[0103] 90例受检者中，有60例服用TY 500ml，另20例服用1000ml。30min后扫描观察，对比剂可充盈胃全部及十二指肠各段者有78例，占98％。有2例到达小肠全部，4例达升结肠。服用1000ml观察20例，4h后充盈至降结肠段18例，占90％。12例于24h后观察，未见对比剂残留。TY在胃肠道充盈较迅速，在胃肠腔内的连续性好，与胃肠液能充分弥散及同化(成为均一信号)，对胃肠壁的涂布黏附性强，并能悬浮胃内的不容性残留物。

[0104] 3)TY影像学评价：

[0105] 服用TY后表明，本品能较长时间滞留和充盈胃肠道，在超声声像图上产生一种均匀分布的低回声界面区；在CT上呈水样低密度影；在MRI上呈长T1、T2信号。可有效显示胃肠壁的层次和结构，增强腹膜后器官的显示及周围结构边缘的勾画，并可了解胃肠道的蠕动和排空功能。同时清除胃肠腔内气体、黏液的干扰，有效减少和消除检查区域的伪影和干扰，便于确定病变的位置、形态、大小、范围及内部结构。胃内有效滞留半衰减时间达65分钟，保证足够检查窗口时间，胃肠道各段显示率由平均约30％提高到89％，胃显示率有原来的25％提高到100％，有利于肝左叶边缘的勾画，十二指肠充盈有原来的30％提高到95％，使胰头及钩突部能清晰衬托和显示，小肠及结肠充盈由平均由10％，增加到85％。使肾脏、脾脏、腹腔淋巴结及膀胱边界显示明显改善，腹部肿块易于发现，腹水和肠系膜均能很好地显示及勾画。在胃癌图像上可较清晰显示肿瘤浸润及水肿的范围。使用Stata医学统计软件进行卡方(χ2)检验，P<0.0001表示两种方法有极显著差异。

[0106] 口服TY前后未见有对比剂伪影出现。胃内滞留时间长，保证足够检查窗口时间，容胀度及稳定性，观察实质脏器，如肝脏，其边缘部血管显示率明显增加，表明其可通过有序胃肠内的杂乱信号(胃肠道内的各种信号变成同一低信号)，相对降低了腹部本底噪声，提高了周围组织分辨率。另外对下述项目做了观察，如胃肠充盈状况、对比剂的连续性、抗吸收性、胃内潴留液的同化性、T2WI对比度、实质脏器衬托对比状况、腹膜后淋巴结显示、MRI水成像时胃肠液影的消除及对比剂伪影等(表5-7)。

[0107] 表5 TY在90例受检者CT、MRI及磁共振胃肠道中稳定性研究

[0108]

[0109] 表6 90例受检者使用TY前后CT、MRI及磁共振胃肠道显示结果比较

[0110]

[0111] 表7 90例受检者使用TY前后相关因素比较

[0112]

[0113]

[0114] 注：评价标准，参照《胃肠道造影原理与诊断》中的有关要求。

[0115] 服用TY 500ml后胃部扫描图见图1，由图1可以看出，充盈良好，清晰显示胃壁及粘膜。在异型水囊加入TY 100ml超声扫描，结果见图2，由图2可以看出，回声均匀无明显伪影。服用TY 500ml，于10min后超声扫描，结果见图3，由图3可以看出，图像清晰显示胃窦、十二指肠及腹膜后结构。服用TY 1000ml后磁共振扫描，结果见图4，由图4可以看出，图像能清晰显示胃结构及粘膜。

[0116] 由此可见，本发明的助显剂安全有效，通用型好，广泛用于B超、CT、磁共振检查时胃肠道(胃、十二指肠及空肠)、直肠，乙状结肠(灌肠)的对比显示、腹部实质脏器、腹膜后结构、病变的衬托勾画、气体、伪影的消除、简便易用价格低廉是影像检查的有效辅助手段，具有很好的临床应用价值。

[0117] 上述虽然结合附图对本发明的具体实施方式进行了描述，但并非对本发明保护范围的限制，所属领域技术人员应该明白，在本发明的技术方案的基础上，本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可做出的各种修改或变形仍在本发明的保护范围以内。