非典型蛋白激酶C的氮杂喹唑啉抑制剂转让专利

申请号 : CN201380062263.9

文献号 : CN105102456B

文献日 : 2017-11-14

相似专利: 请登录后查看

本发明提供了一种式(I)的化合物或其盐，其中R7、R8、R9、G和X如本文中所限定。式(I)的化合物及其盐具有aPKC抑制活性，并可用于治疗增生性病症。

1.式(I)的化合物或其盐形式，

其中

G是式的基团；

19 24 28

X选自任选被1-6个R 取代的5-6元杂环烷基和-NR R ；

R7选自H、C3-6环烷基和-OR20；

R8是H；以及R9是H；

R12、R13、R14、R15独立地选自H、任选被1-13个R19取代的C1-6烷基、任选被1-11个R19取代的C2-6烯基、任选被1-9个R19取代的C2-6炔基、任选被1-11个R19取代的C6-11芳基、任选被1-19个R19取代的C7-16芳基烷基、任选被1-21个R19取代的C3-11环烷基、任选被1-32个R19取代的C4-17环烷基烷基、任选被1-28个R19取代的3-15元杂环烷基、任选被1-40个R19取代的4-21元杂环烷基烷基、任选被1-15个R19取代的5-15元杂芳基、任选被1-27个R19取代的6-21元杂芳基烷基、卤素、–CN、-C(＝O)R20、-C(＝O)OR20、-C(＝O)NR22R23、-C(＝O)C(＝O)R20、-C(＝NR25)R20、-C(＝NR25)NR22R23、-C(＝NOH)NR22R23、-C(＝NOR26)R20、-C(＝NNR22R23)R20、-C(＝NNR24C(＝O)R21)R20、-C(＝NNR24C(＝O)OR21)R20、-C(＝S)NR22R23、-NC、-NO2、-NR22R23、-NR24NR22R23、-N＝NR24、-NR24OR26、-NR24C(＝O)R20、-NR24C(＝O)C(＝O)R20、-NR24C(＝O)OR21、-NR24C(＝O)C(＝O)OR21、-NR24C(＝O)NR22R23、-NR24C(＝O)NR24C(＝O)R20、-NR24C(＝O)NR24C(＝O)OR20、-NR24C(＝NR25)NR22R23、-NR24C(＝O)C(＝O)NR22R23、-NR24C(＝S)R20、-NR24C(＝S)OR20、-NR24C(＝S)NR22R23、-NR24S(＝O)2R21、-NR24S(＝O)2NR22R23、-NR24P(＝O)R78R78、-NR24P(＝O)(NR22R23)(NR22R23)、-NR24P(＝O)(OR20)(OR20)、-NR24P(＝O)(SR20)(SR20)、-OR20、-OCN、-OC(＝O)R20、-OC(＝O)NR22R23、-OC(＝O)OR20、-OC(＝NR25)NR22R23、-OS(＝O)R20、-OS(＝O)2R20、-OS(＝O)

2OR20、-OS(＝O)2NR22R23、-OP(＝O)R78R78、-OP(＝O)(NR22R23)(NR22R23)、-OP(＝O)(OR20)(OR20)、-OP(＝O)(SR20)(SR20)、-Si(R24)3、-SCN、-S(＝O)nR20、-S(＝O)2OR20、-SO3R27、-S(＝O)2NR22R23、-S(＝O)NR22R23、-SP(＝O)R78R78、-SP(＝O)(NR22R23)(NR22R23)、-SP(＝O)(OR20)(OR20)、-SP(＝O)(SR20)(SR20)、-P(＝O)R78R78、-P(＝O)(NR22R23)(NR22R23)、-P(＝O)(OR20)

20 20 20

(OR )、和–P(＝O)(SR )(SR )；

或者R12和R13、R14和R15中的任一组可以与连接它们的原子一起形成任选被1-11个R19取代的C6-11芳基、任选被1-21个R19取代的C3-11环烷基、任选被1-28个R19取代的3-15元杂环烷基或任选被1-15个R19取代的5-15元杂芳基；

19 39 39

R 在每次出现时都独立地选自任选被1-13个R 取代的C1-6烷基、任选被1-11个R 取代的C2-6烯基、任选被1-9个R39取代的C2-6炔基、任选被1-11个R39取代的C6-11芳基、任选被1-19个R39取代的C7-16芳基烷基、任选被1-21个R39取代的C3-11环烷基、任选被1-32个R39取代的C4-17环烷基烷基、任选被1-28个R39取代的3-15元杂环烷基、任选被1-40个R39取代的4-21元杂环烷基烷基、任选被1-15个R39取代的5-15元杂芳基、任选被1-27个R39取代的6-21元杂芳基烷基、卤素、–CN、-C(＝O)R30、-C(＝O)OR30、-C(＝O)NR32R33、-C(＝O)C(＝O)R30、-C(＝NR35)R30、-C(＝NR35)NR32R33、-C(＝NOH)NR32R33、-C(＝NOR36)R30、-C(＝NNR32R33)R30、-C(＝NNR34C(＝O)R31)R30、-C(＝NNR34C(＝O)OR31)R30、-C(＝S)NR32R33、-NC、-NO2、-NR32R33、-NR34NR32R33、-

34 30 30 34 36 34 30 34 30 34N＝NR 、＝NR 、＝NOR 、-NR OR 、-NR C(＝O)R 、-NR C(＝O)C(＝O)R 、-NR C(＝O)OR31、-NR34C(＝O)C(＝O)OR31、-NR34C(＝O)NR32R33、-NR34C(＝O)NR34C(＝O)R30、-NR34C(＝O)NR34C(＝O)OR30、-NR34C(＝NR35)NR32R33、-NR34C(＝O)C(＝O)NR32R33、-NR34C(＝S)R30、-NR34C(＝S)OR30、-NR34C(＝S)NR32R33、-NR34S(＝O)2R31、-NR34S(＝O)2NR32R33、-NR34P(＝O)R78R78、-

34 32 33 32 33 34 30 30 34 30 30 30NR P(＝O)(NR R )(NR R )、-NR P(＝O)(OR )(OR )、-NR P(＝O)(SR )(SR )、-OR 、＝O、-OCN、-OC(＝O)R30、-OC(＝O)NR32R33、-OC(＝O)OR30、-OC(＝NR35)NR32R33、-OS(＝O)R30、-OS(＝O)2R30、-OS(＝O)2OR30、-OS(＝O)2NR32R33、-OP(＝O)R78R78、-OP(＝O)(NR32R33)(NR32R33)、-OP(＝O)(OR30)(OR30)、-OP(＝O)(SR30)(SR30)、-Si(R34)3、-SCN、＝S、–S(＝O)nR30、-S(＝O)

30 37 32 33 32 33 78 78 32 33

2OR 、-SO3R 、-S(＝O)2NR R 、-S(＝O)NR R 、-SP(＝O)R R 、-SP(＝O)(NR R )(NR32R33)、-SP(＝O)(OR30)(OR30)、-SP(＝O)(SR30)(SR30)、-P(＝O)R78R78、-P(＝O)(NR32R33)(NR32R33)、-P(＝O)(OR30)(OR30)、和–P(＝O)(SR30)(SR30)；

R20、R21、R24、R25、R26、R27、R30、R31、R34、R35、R36和R37在每次出现时都独立地选自H、任选被

1-13个R49取代的C1-6烷基、任选被1-11个R49取代的C2-6烯基、任选被1-9个R49取代的C2-6炔基、任选被1-11个R49取代的C6-11芳基、任选被1-19个R49取代的C7-16芳基烷基、任选被1-21个R49取代的C3-11环烷基、任选被1-32个R49取代的C4-17环烷基烷基、任选被1-28个R49取代的3-

15元杂环烷基、任选被1-40个R49取代的4-21元杂环烷基烷基、任选被1-15个R49取代的5-15元杂芳基、和任选被1-27个R49取代的6-21元杂芳基烷基；

R28在每次出现时都独立地选自任选被1-13个R49取代的C1-10烷基、任选被1-11个R49取代的C2-10烯基、任选被1-9个R49取代的C2-6炔基、任选被1-11个R49取代的C6-11芳基、任选被1-19个R49取代的C7-16芳基烷基、任选被1-21个R49取代的C3-11环烷基、任选被1-32个R49取代的C4-17环烷基烷基、任选被1-28个R49取代的3-15元杂环烷基、任选被1-40个R49取代的4-21元杂环烷基烷基、任选被1-15个R49取代的5-15元杂芳基、和任选被1-27个R49取代的6-21元杂芳基烷基；

R22、R23、R32和R33在每次出现时都独立地选自H、任选被1-13个R59取代的C1-6烷基、任选被

1-11个R59取代的C2-6烯基、任选被1-9个R59取代的C2-6炔基、任选被1-11个R59取代的C6-11芳

59 59

基、任选被1-19个R 取代的C7-16芳基烷基、任选被1-21个R 取代的C3-11环烷基、任选被1-32个R59取代的C4-17环烷基烷基、任选被1-28个R59取代的3-15元杂环烷基、任选被1-40个R59取代的4-21元杂环烷基烷基、任选被1-15个R59取代的5-15元杂芳基、和任选被1-27个R59取代的6-21元杂芳基烷基；

22 23 32 33 69

或者任意R 和R 和/或R 和R 可以与它们连接的氮原子一起形成任选被1-28个R 取代的3-15元杂环烷基或任选被1-15个R69取代的5-15元杂芳基；

R39、R49、R59和R69在每次出现时都独立地选自任选被1-13个R79取代的C1-6烷基、任选被1-

11个R79取代的C2-6烯基、任选被1-9个R79取代的C2-6炔基、任选被1-11个R79取代的C6-11芳基、任选被1-19个R79取代的C7-16芳基烷基、任选被1-21个R79取代的C3-11环烷基、任选被1-32个R79取代的C4-17环烷基烷基、任选被1-28个R79取代的3-15元杂环烷基、任选被1-40个R79取代的4-21元杂环烷基烷基、任选被1-15个R79取代的5-15元杂芳基、任选被1-27个R79取代的6-

21元杂芳基烷基、卤素、–CN、-C(＝O)R70、-C(＝O)OR70、-C(＝O)NR72R73、-C(＝O)C(＝O)R70、-C(＝NR75)R70、-C(＝NR75)NR72R73、-C(＝NOH)NR72R73、-C(＝NOR76)R70、-C(＝NNR72R73)R70、-C(＝NNR74C(＝O)R71)R70、-C(＝NNR74C(＝O)OR71)R70、-C(＝S)NR72R73、-NC、-NO2、-NR72R73、-

74 72 73 74 70 70 74 76 74 70 74 70NR NR R 、-N＝NR 、＝NR 、＝NOR 、-NR OR 、-NR C(＝O)R 、-NR C(＝O)C(＝O)R 、-NR74C(＝O)OR71、-NR74C(＝O)C(＝O)OR71、-NR74C(＝O)NR72R73、-NR74C(＝O)NR74C(＝O)R70、-NR74C(＝O)NR74C(＝O)OR70、-NR74C(＝NR75)NR72R73、-NR74C(＝O)C(＝O)NR72R73、-NR74C(＝S)R70、-NR74C(＝S)OR70、-NR74C(＝S)NR72R73、-NR74S(＝O)2R71、-NR74S(＝O)2NR72R73、-NR74P(＝O)

78 78 74 72 73 72 73 74 70 70 74 70 70R R 、-NR P(＝O)(NR R )(NR R )、-NR P(＝O)(OR )(OR )、-NR P(＝O)(SR )(SR )、-OR70、＝O、-OCN、-OC(＝O)R70、-OC(＝O)NR72R73、-OC(＝O)OR70、-OC(＝NR75)NR72R73、-OS(＝O)R70、-OS(＝O)2R70、-OS(＝O)2OR70、-OS(＝O)2NR72R73、-OP(＝O)R78R78、-OP(＝O)(NR72R73)(NR72R73)、-OP(＝O)(OR70)(OR70)、-OP(＝O)(SR70)(SR70)、-Si(R74)3、-SCN、＝S、–S(＝O)

70 70 77 72 73 72 73 78 78nR 、-S(＝O)2OR 、-SO3R 、-S(＝O)2NR R 、-S(＝O)NR R 、-SP(＝O)R R 、-SP(＝O)(NR72R73)(NR72R73)、-SP(＝O)(OR70)(OR70)、-SP(＝O)(SR70)(SR70)、-P(＝O)R78R78、-P(＝O)(NR72R73)(NR72R73)、-P(＝O)(OR70)(OR70)、和–P(＝O)(SR70)(SR70)；

R70、R71、R74、R75、R76和R77在每次出现时都独立地选自H、任选被1-13个R89取代的C1-6烷基、任选被1-11个R89取代的C2-6烯基、任选被1-9个R89取代的C2-6炔基、任选被1-11个R89取代的C6-11芳基、任选被1-19个R89取代的C7-16芳基烷基、任选被1-21个R89取代的C3-11环烷基、任选被1-32个R89取代的C4-17环烷基烷基、任选被1-28个R89取代的3-15元杂环烷基、任选被1-

40个R89取代的4-21元杂环烷基烷基、任选被1-15个R89取代的5-15元杂芳基、和任选被1-27个R89取代的6-21元杂芳基烷基；

R72和R73在每次出现时都独立地选自H、任选被1-13个R99取代的C1-6烷基、任选被1-11个R99取代的C2-6烯基、任选被1-9个R99取代的C2-6炔基、任选被1-11个R99取代的C6-11芳基、任选被1-19个R99取代的C7-16芳基烷基、任选被1-21个R99取代的C3-11环烷基、任选被1-32个R99取代的C4-17环烷基烷基、任选被1-28个R99取代的3-15元杂环烷基、任选被1-40个R99取代的4-

21元杂环烷基烷基、任选被1-15个R99取代的5-15元杂芳基、和任选被1-27个R99取代的6-21元杂芳基烷基；

或者任意R72和R73可以与它们连接的氮原子一起形成任选被1-28个R109取代的3-15元杂环烷基或任选被1-15个R109取代的5-15元杂芳基；

78 89 89

R 在每次出现时都独立地选自任选被1-13个R 取代的C1-6烷基、任选被1-11个R 取代的C2-6烯基、任选被1-9个R89取代的C2-6炔基、任选被1-11个R89取代的C6-11芳基、任选被1-19个R89取代的C7-16芳基烷基、任选被1-21个R89取代的C3-11环烷基、任选被1-32个R89取代的C4-17环烷基烷基、任选被1-28个R89取代的3-15元杂环烷基、任选被1-40个R89取代的4-21元

89 89

杂环烷基烷基、任选被1-15个R 取代的5-15元杂芳基、和任选被1-27个R 取代的6-21元杂芳基烷基；

或者连接到相同磷原子上的任意两个R78可以与连接它们的磷原子一起形成任选被1-6个R89取代的3-10元杂环烷基；

R79、R89、R99和R109在每次出现时都独立地选自任选被1-13个R119取代的C1-6烷基、任选被

1-11个R119取代的C2-6烯基、任选被1-9个R119取代的C2-6炔基、任选被1-11个R119取代的C6-11芳基、任选被1-19个R119个取代的C7-16芳基烷基、任选被1-21个R119取代的C3-11环烷基、任选被1-32个R119取代的C4-17环烷基烷基、任选被1-28个R119取代的3-15元杂环烷基、任选被1-

40个R119取代的4-21元杂环烷基烷基、任选被1-15个R119取代的5-15元杂芳基、任选被1-27个R119取代的6-21元杂芳基烷基、卤素、–CN、-C(＝O)R110、-C(＝O)OR110、-C(＝O)NR112R113、-C

110 115 110 115 112 113 112 113 116(＝O)C(＝O)R 、-C(＝NR )R 、-C(＝NR )NR R 、-C(＝NOH)NR R 、-C(＝NOR )R110、-C(＝NNR112R113)R110、-C(＝NNR114C(＝O)R111)R110、-C(＝NNR114C(＝O)OR111)R110、-C(＝S)NR112R113、-NC、-NO2、-NR112R113、-NR114NR112R113、-N＝NR114、＝NR110、＝NOR110、-NR114OR116、-NR114C(＝O)R110、-NR114C(＝O)C(＝O)R110、-NR114C(＝O)OR111、-NR114C(＝O)C(＝O)OR111、-

114 112 113 114 114 110 114 114 110 114NR C(＝O)NR R 、-NR C(＝O)NR C(＝O)R 、-NR C(＝O)NR C(＝O)OR 、-NR C(＝NR115)NR112R113、-NR114C(＝O)C(＝O)NR112R113、-NR114C(＝S)R110、-NR114C(＝S)OR110、-NR114C(＝S)NR112R113、-NR114S(＝O)2R111、-NR114S(＝O)2NR112R113、-NR114P(＝O)R118R118、-NR114P(＝O)(NR112R113)(NR112R113)、-NR114P(＝O)(OR110)(OR110)、-NR114P(＝O)(SR110)(SR110)、-

110 110 112 113 110 115 112 113OR 、＝O、-OCN、-OC(＝O)R 、-OC(＝O)NR R 、-OC(＝O)OR 、-OC(＝NR )NR R 、-OS(＝O)R110、-OS(＝O)2R110、-OS(＝O)2OR110、-OS(＝O)2NR112R113、-OP(＝O)R118R118、-OP(＝O)(NR112R113)(NR112R113)、-OP(＝O)(OR110)(OR110)、-OP(＝O)(SR110)(SR110)、-Si(R114)3、-SCN、＝S、–S(＝O)nR110、-S(＝O)2OR110、-S(＝O)2NR112R113、-S(＝O)NR112R113、-SP(＝O)R118R118、-SP(＝O)(NR112R113)(NR112R113)、-SP(＝O)(OR110)(OR110)、-SP(＝O)(SR110)(SR110)、-P(＝O)R118R118、-P(＝O)(NR112R113)(NR112R113)、-P(＝O)(OR110)(OR110)、和–P(＝O)(SR110)(SR110)；

R110、R111、R114、R115和R116在每次出现时都独立地选自H、任选被1-13个R129取代的C1-6烷基、任选被1-11个R129取代的C2-6烯基、任选被1-9个R129取代的C2-6炔基、任选被1-11个R129取代的C6-11芳基、任选被1-19个R129取代的C7-16芳基烷基、任选被1-21个R129取代的C3-11环烷基、任选被1-32个R129取代的C4-17环烷基烷基、任选被1-28个R129取代的3-15元杂环烷基、任选被1-40个R129取代的4-21元杂环烷基烷基、任选被1-15个R129取代的5-15元杂芳基、和任选被1-27个R129取代的6-21元杂芳基烷基；

R112和R113在每次出现时都独立地选自H、任选被1-13个R139取代的C1-6烷基、任选被1-11个R139取代的C2-6烯基、任选被1-9个R139取代的C2-6炔基、任选被1-11个R139取代的C6-11芳基、任选被1-19个R139取代的C7-16芳基烷基、任选被1-21个R139取代的C3-11环烷基、任选被1-32个R139取代的C4-17环烷基烷基、任选被1-28个R139取代的3-15元杂环烷基、任选被1-40个R139取代的4-21元杂环烷基烷基、任选被1-15个R139取代的5-15元杂芳基、和任选被1-27个R139取代的6-21元杂芳基烷基；

或者任意R112和R113可以与它们连接的氮原子一起形成任选被1-28个R149取代的3-15元杂环烷基或任选被1-15个R149取代的5-15元杂芳基；

R118在每次出现时都独立地选自任选被1-13个R129取代的C1-6烷基、任选被1-11个R129取

129 129

代的C2-6烯基、任选被1-9个R 取代的C2-6炔基、任选被1-11个R 取代的C6-11芳基、任选被

1-19个R129取代的C7-16芳基烷基、任选被1-21个R129取代的C3-11环烷基、任选被1-32个R129取代的C4-17环烷基烷基、任选被1-28个R129取代的3-15元杂环烷基、任选被1-40个R129取代的

4-21元杂环烷基烷基、任选被1-15个R129取代的5-15元杂芳基、和任选被1-27个R129取代的

6-21元杂芳基烷基；

R119、R129、R139和R149在每次出现时都独立地选自任选被1-13个R159取代的C1-6烷基、任选被1-11个R159取代的C2-6烯基、任选被1-9个R159取代的C2-6炔基、任选被1-11个R159取代的C6-11芳基、任选被1-19个R159取代的C7-16芳基烷基、任选被1-21个R159取代的C3-11环烷基、任选被1-32个R159取代的C4-17环烷基烷基、任选被1-28个R159取代的3-15元杂环烷基、任选被

1-40个R159取代的4-21元杂环烷基烷基、任选被1-15个R159取代的5-15元杂芳基、任选被1-

159 150 150

27个R 取代的6-21元杂芳基烷基、卤素、–CN、-C(＝O)R 、-C(＝O)OR 、-C(＝O)NR152R153、-C(＝O)C(＝O)R150、-C(＝NR155)R150、-C(＝NR155)NR152R153、-C(＝NOH)NR152R153、-C(＝NOR156)R150、-C(＝NNR152R153)R150、-C(＝NNR154C(＝O)R151)R150、-C(＝NNR154C(＝O)OR151)R150、-C(＝S)NR152R153、-NC、-NO2、-NR152R153、-NR154NR152R153、-N＝NR154、＝NR150、＝NOR150、-

154 156 154 150 154 150 154 151 154NR OR 、-NR C(＝O)R 、-NR C(＝O)C(＝O)R 、-NR C(＝O)OR 、-NR C(＝O)C(＝O)OR151、-NR154C(＝O)NR152R153、-NR154C(＝O)NR154C(＝O)R150、-NR154C(＝O)NR154C(＝O)OR150、-NR154C(＝NR155)NR152R153、-NR154C(＝O)C(＝O)NR152R153、-NR154C(＝S)R150、-NR154C(＝S)OR150、-NR154C(＝S)NR152R153、-NR154S(＝O)2R151、-NR154S(＝O)2NR152R153、-NR154P(＝O)

158 158 154 152 153 152 153 154 150 150 154R R 、-NR P(＝O)(NR R )(NR R )、-NR P(＝O)(OR )(OR )、-NR P(＝O)(SR150)(SR150)、-OR150、＝O、-OCN、-OC(＝O)R150、-OC(＝O)NR152R153、-OC(＝O)OR150、-OC(＝NR155)NR152R153、-OS(＝O)R150、-OS(＝O)2R150、-OS(＝O)2OR150、-OS(＝O)2NR152R153、-OP(＝O)R158R158、-OP(＝O)(NR152R153)(NR152R153)、-OP(＝O)(OR150)(OR150)、-OP(＝O)(SR150)(SR150)、-Si(R154)3、-SCN、＝S、–S(＝O)nR150、-S(＝O)2OR150、-S(＝O)2NR152R153、-S(＝O)NR152R153、-SP(＝O)R158R158、-SP(＝O)(NR152R153)(NR152R153)、-SP(＝O)(OR150)(OR150)、-SP(＝O)(SR150)(SR150)、-P(＝O)R158R158、-P(＝O)(NR152R153)(NR152R153)、-P(＝O)(OR150)(OR150)、和–P(＝O)(SR150)(SR150)；

R150、R151、R154、R155和R156在每次出现时都独立地选自H、任选被1-13个R169取代的C1-6烷基、任选被1-11个R169取代的C2-6烯基、任选被1-9个R169取代的C2-6炔基、任选被1-11个R169取代的C6-11芳基、任选被1-19个R169取代的C7-16芳基烷基、任选被1-21个R169取代的C3-11环烷基、任选被1-32个R169取代的C4-17环烷基烷基、任选被1-28个R169取代的3-15元杂环烷基、任选被1-40个R169取代的4-21元杂环烷基烷基、任选被1-15个R169取代的5-15元杂芳基、和任选被1-27个R169取代的6-21元杂芳基烷基；

R152和R153在每次出现时都独立地选自H、任选被1-13个R179取代的C1-6烷基、任选被1-11个R179取代的C2-6烯基、任选被1-9个R179取代的C2-6炔基、任选被1-11个R179取代的C6-11芳基、任选被1-19个R179取代的C7-16芳基烷基、任选被1-21个R179取代的C3-11环烷基、任选被1-32个

179 179 179

R 取代的C4-17环烷基烷基、任选被1-28个R 取代的3-15元杂环烷基、任选被1-40个R 取代的4-21元杂环烷基烷基、任选被1-15个R179取代的5-15元杂芳基、和任选被1-27个R179取代的6-21元杂芳基烷基；

或者任意R152和R153可以与它们连接的氮原子一起形成任选被1-28个R189取代的3-15元

189

杂环烷基或任选被1-15个R 取代的5-15元杂芳基；

R158在每次出现时都独立地选自任选被1-13个R169取代的C1-6烷基、任选被1-11个R169取代的C2-6烯基、任选被1-9个R169取代的C2-6炔基、任选被1-11个R169取代的C6-11芳基、任选被

1-19个R169取代的C7-16芳基烷基、任选被1-21个R169取代的C3-11环烷基、任选被1-32个R169取代的C4-17环烷基烷基、任选被1-28个R169取代的3-15元杂环烷基、任选被1-40个R169取代的

4-21元杂环烷基烷基、任选被1-15个R169取代的5-15元杂芳基、和任选被1-27个R169取代的

6-21元杂芳基烷基；

R159、R169、R179和R189在每次出现时都独立地选自任选被1-13个R199取代的C1-6烷基、任选被1-11个R199取代的C2-6烯基、任选被1-9个R199取代的C2-6炔基、任选被1-11个R199取代的C6-11芳基、任选被1-19个R199取代的C7-16芳基烷基、任选被1-21个R199取代的C3-11环烷基、任

199 199

选被1-32个R 取代的C4-17环烷基烷基、任选被1-28个R 取代的3-15元杂环烷基、任选被

1-40个R199取代的4-21元杂环烷基烷基、任选被1-15个R199取代的5-15元杂芳基、任选被1-

27个R199取代的6-21元杂芳基烷基、卤素、–CN、-C(＝O)R190、-C(＝O)OR190、-C(＝O)NR192R193、-C(＝O)C(＝O)R190、-C(＝NR195)R190、-C(＝NR195)NR192R193、-C(＝NOH)NR192R193、-C

196 190 192 193 190 194 191 190 194 191(＝NOR )R 、-C(＝NNR R )R 、-C(＝NNR C(＝O)R )R 、-C(＝NNR C(＝O)OR )R190、-C(＝S)NR192R193、-NC、-NO2、-NR192R193、-NR194NR192R193、-N＝NR194、＝NR190、＝NOR190、-NR194OR196、-NR194C(＝O)R190、-NR194C(＝O)C(＝O)R190、-NR194C(＝O)OR191、-NR194C(＝O)C(＝O)OR191、-NR194C(＝O)NR192R193、-NR194C(＝O)NR194C(＝O)R190、-NR194C(＝O)NR194C(＝O)

190 194 195 192 193 194 192 193 194 190 194OR 、-NR C(＝NR )NR R 、-NR C(＝O)C(＝O)NR R 、-NR C(＝S)R 、-NR C(＝S)OR190、-NR194C(＝S)NR192R193、-NR194S(＝O)2R191、-NR194S(＝O)2NR192R193、-NR194P(＝O)R198R198、-NR194P(＝O)(NR192R193)(NR192R193)、-NR194P(＝O)(OR190)(OR190)、-NR194P(＝O)(SR190)(SR190)、-OR190、＝O、-OCN、-OC(＝O)R190、-OC(＝O)NR192R193、-OC(＝O)OR190、-OC(＝NR195)NR192R193、-OS(＝O)R190、-OS(＝O)2R190、-OS(＝O)2OR190、-OS(＝O)2NR192R193、-OP(＝O)R198R198、-OP(＝O)(NR192R193)(NR192R193)、-OP(＝O)(OR190)(OR190)、-OP(＝O)(SR190)(SR190)、-Si(R194)3、-SCN、＝S、–S(＝O)nR190、-S(＝O)2OR190、-S(＝O)2NR192R193、-S(＝O)NR192R193、-SP(＝O)R198R198、-SP(＝O)(NR192R193)(NR192R193)、-SP(＝O)(OR190)(OR190)、-SP(＝O)(SR190)(SR190)、-P(＝O)R198R198、-P(＝O)(NR192R193)(NR192R193)、-P(＝O)(OR190)(OR190)、和–P(＝O)(SR190)(SR190)；

R190、R191、R194、R195和R196在每次出现时都独立地选自H、任选被1-13个R209取代的C1-6烷基、任选被1-11个R209取代的C2-6烯基、任选被1-9个R209取代的C2-6炔基、任选被1-11个R209取代的C6-11芳基、任选被1-19个R209取代的C7-16芳基烷基、任选被1-21个R209取代的C3-11环烷基、任选被1-32个R209取代的C4-17环烷基烷基、任选被1-28个R209取代的3-15元杂环烷基、任选被1-40个R209取代的4-21元杂环烷基烷基、任选被1-15个R209取代的5-15元杂芳基、和任选被1-27个R209取代的6-21元杂芳基烷基；

R192和R193在每次出现时都独立地选自H、任选被1-13个R219取代的C1-6烷基、任选被1-11

219 219 219

个R 取代的C2-6烯基、任选被1-9个R 取代的C2-6炔基、任选被1-11个R 取代的C6-11芳基、任选被1-19个R219取代的C7-16芳基烷基、任选被1-21个R219取代的C3-11环烷基、任选被1-32个R219取代的C4-17环烷基烷基、任选被1-28个R219取代的3-15元杂环烷基、任选被1-40个R219取代的4-21元杂环烷基烷基、任选被1-15个R219取代的5-15元杂芳基、和任选被1-27个R219取代的6-21元杂芳基烷基；

或者任意R192和R193可以与它们连接的氮原子一起形成任选被1-28个R229取代的3-15元杂环烷基或任选被1-15个R229取代的5-15元杂芳基；

R198在每次出现时都独立地选自任选被1-13个R209取代的C1-6烷基、任选被1-11个R209取代的C2-6烯基、任选被1-9个R209取代的C2-6炔基、任选被1-11个R209取代的C6-11芳基、任选被

1-19个R209取代的C7-16芳基烷基、任选被1-21个R209取代的C3-11环烷基、任选被1-32个R209取代的C4-17环烷基烷基、任选被1-28个R209取代的3-15元杂环烷基、任选被1-40个R209取代的

4-21元杂环烷基烷基、任选被1-15个R209取代的5-15元杂芳基、和任选被1-27个R209取代的

6-21元杂芳基烷基；

R199、R209、R219和R229在每次出现时都独立地选自任选被1-13个卤素取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-11芳基、C7-16芳基烷基、C3-11环烷基、C4-17环烷基烷基、3-15元杂环烷基、4-

21元杂环烷基烷基、5-15元杂芳基、6-21元杂芳基烷基、卤素、–CN、-C(＝O)R230、-C(＝O)OR230、-C(＝O)NR230R230、-C(＝O)C(＝O)R230、-C(＝NR230)R230、-C(＝NR230)NR230R230、-C(＝NOH)NR230R230、-C(＝NOR230)R230、-C(＝NNR230R230)R230、-C(＝NNR230C(＝O)R230)R230、-C(＝

230 230 230 230 230 230 230 230 230 230 230NNR C(＝O)OR )R 、-C(＝S)NR R 、-NC、-NO2、-NR R 、-NR NR R 、-N＝NR 、＝NR230、＝NOR230、-NR230OR230、-NR230C(＝O)R230、-NR230C(＝O)C(＝O)R230、-NR230C(＝O)OR230、-NR230C(＝O)C(＝O)OR230、-NR230C(＝O)NR230R230、-NR230C(＝O)NR230C(＝O)R230、-NR230C(＝O)NR230C(＝O)OR230、-NR230C(＝NR230)NR230R230、-NR230C(＝O)C(＝O)NR230R230、-NR230C(＝S)

230 230 230 230 230 230 230 230 230 230 230R 、-NR C(＝S)OR 、-NR C(＝S)NR R 、-NR S(＝O)2R 、-NR S(＝O)2NR R 、-NR230P(＝O)R231R231、-NR230P(＝O)(NR230R230)(NR230R230)、-NR230P(＝O)(OR230)(OR230)、-NR230P(＝O)(SR230)(SR230)、-OR230、＝O、-OCN、-OC(＝O)R230、-OC(＝O)NR230R230、-OC(＝O)OR230、-OC(＝NR230)NR230R230、-OS(＝O)R230、-OS(＝O)2R230、-OS(＝O)2OR230、-OS(＝O)2NR230R230、-OP(＝O)R231R231、-OP(＝O)(NR230R230)(NR230R230)、-OP(＝O)(OR230)(OR230)、-OP(＝O)(SR230)(SR230)、-Si(R230)3、-SCN、＝S、–S(＝O)nR230、-S(＝O)2OR230、-SO3R230、-S(＝O)2NR230R230、-S(＝O)NR230R230、-SP(＝O)R231R231、-SP(＝O)(NR230R230)(NR230R230)、-SP(＝O)(OR230)(OR230)、-SP(＝O)(SR230)(SR230)、-P(＝O)R231R231、-P(＝O)(NR230R230)(NR230R230)、-P(＝O)(OR230)(OR230)、和–P(＝O)(SR230)(SR230)；

R230在每次出现时都独立地选自H、C1-6烷基和C1-6-卤代烷基；

R231在每次出现时都独立地选自C1-6烷基和C1-6-卤代烷基；并且n在每次出现时都独立地选自0、1、和2；

条件是所述化合物不是

其中D为H或或其盐形式。

2.如权利要求1中限定的化合物，其中X选自任选被1-6个R19取代的哌啶基、任选被1-6

19 24 28

个R 取代的哌嗪基、和–NR R 。

3.如权利要求1-2中任一项限定的化合物，其中G为式的基团，并且R12、R13、R14、和R15独立地选自H、任选被1-3个R19取代的C1-6烷基、任选被1-3个R19取代的苯基、任选被1-3个R19取代的C3-7环烷基、任选被1-3个R19取代的3-7元杂环烷基、任选被1-3个R19取代的5-6元杂芳基、卤素、–CN、-C(＝O)R20、-C(＝O)NR22R23、-NO2、-NR22R23、-NR24C(＝O)R20、-NR24S(＝O)2R21、-OR20、-S(＝O)nR20、和–S(＝O)2NR22R23；或者R12和R13、和/或R14和R15中的任一组或两组可以与连接它们的原子一起形成任选被1-3个R19取代的苯基、任选被1-3个R19取代的C3-7环烷基、任选被1-3个R19取代的3-7元杂环烷基或任选被1-3个R19取代的5-6元杂芳基。

4.如权利要求1-2中任一项限定的化合物，其中G为式的基团，并且R12、R14、和R15独立地选自H、任选被1-3个R19取代的C1-6烷基、和卤素；R13选自H、任选被1-3个R19取代的C1-6烷基、任选被1-3个R19取代的苯基、任选被1-3个R19取代的C3-7环烷基、任选被

1-3个R19取代的3-7元杂环烷基、任选被1-3个R19取代的5-6元杂芳基、卤素、–CN、-C(＝O)

20 20 22 23 22 23 24 22 23 24 26 24 20R 、-C(＝O)OR 、-C(＝O)NR R 、-NO2、-NR R 、-NR NR R 、-NR OR 、-NR C(＝O)R 、-NR24C(＝O)OR21、-NR24C(＝O)NR22R23、-NR24S(＝O)2R21、-NR24S(＝O)2NR22R23、-OR20、-OC(＝O)R20、-S(＝O)nR20、和–S(＝O)2NR22R23；或者R12和R13可以与连接它们的原子一起形成任选被1-

3个R19取代的苯基、任选被1-3个R19取代的C3-7环烷基、任选被1-3个R19取代的3-7元杂环烷

基或任选被1-6个R 取代的5-10元杂芳基。

5.如权利要求1-2中任一项限定的化合物，其中G为式的基团，并且R12和R14为H；R15选自H和卤素；

R13选自H、任选被1-3个R19取代的C1-6烷基、任选被1-3个R19取代的苯基、任选被1-3个R19取代的5-6元杂芳基、卤素、–CN、-C(＝O)R20、-C(＝O)OR20、-C(＝O)NR22R23、-NO2、-NR22R23、-NR24NR22R23、-NR24OR26、-NR24C(＝O)R20、-NR24C(＝O)OR21、-NR24C(＝O)NR22R23、-NR24S(＝O)

2R21、-NR24S(＝O)2NR22R23、-OR20、-OC(＝O)R20、-S(＝O)nR20、和–S(＝O)2NR22R23；或者R12和R13可以与连接它们的原子一起形成任选被1-3个R19取代的苯基或任选被1-6个R19取代的5-10元杂芳基。

6.如权利要求1-2中任一项限定的化合物，其中G为式的基团，并且R14为H；R12和R15独立地选自H和卤素；R13选自H、–NR22R23、-NR24C(＝O)R20、-NR24C(＝O)OR21、-NR24C(＝O)NR22R23、-NR24S(＝O)2R21、和–NR24S(＝O)2NR22R23；或者R12和R13可以与连接它们的原子一起形成任选被1-6个R19取代的5-6元杂芳基。

7.如权利要求1-2中任一项限定的化合物，其中G为式的基团，并且R14和R15为H；R12选自H和卤素；

R13选自H、–NR22R23、和–NR24C(＝O)R20；或者R12和R13可以与连接它们的原子一起形成任选被1-2个R19取代的5元杂芳基。

8.如权利要求1-2中任一项限定的化合物，其中G为式的基团，并且R14为H；R12和R15独立地选自H和卤素；R13选自H、–NR22R23、和–NR24C(＝O)R20；或者R12和R13可以与连接它们的原子一起形成任选被1个R19取代的吡咯基环。

9.如权利要求1-2中任一项限定的化合物，其中G为式的基团，并且R12、R13、R14、和R15为H；或者R12和R13，与连接它们的原子一起形成吡咯基环。

10.如权利要求1-2中任一项限定的化合物，其中R19在每次出现时都独立地选自任选被

39 39 39

1-3个R 取代的C1-6烷基、任选被1-3个R 取代的C2-6烯基、任选被1-3个R 取代的C2-6炔基、任选被1-3个R39取代的C6-10芳基、任选被1-3个R39取代的C7-11芳基烷基、任选被1-3个R39取代的C3-6环烷基、任选被1-3个R39取代的3-6元杂环烷基、任选被1-3个R39取代的5-6元杂芳基、卤素、–CN、-C(＝O)R30、-C(＝O)OR30、-C(＝O)NR32R33、-NO2、-NR32R33、-NR34C(＝O)R30、-NR34C

32 33 34 31 34 32 33 30 30(＝O)NR R 、-NR S(＝O)2R 、-NR S(＝O)2NR R 、-OR 、＝O、-OC(＝O)R 、-OC(＝O)NR32R33、-Si(R34)3、＝S、–S(＝O)nR30、和–S(＝O)2NR32R33。

11.如权利要求1-2中任一项限定的化合物，其中R19在每次出现时都独立地选自C1-6烷基、C6-10芳基、C7-11芳基烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、卤素、–C(＝O)R30、-C(＝O)OR30、-C(＝O)NR32R33、-NR32R33、和–OR30。

12.如权利要求1-2中任一项限定的化合物，其中R19在每次出现时都独立地选自C1-6烷基、任选被1-3个R39取代的苯基、C3-6环烷基、任选被1-3个R39取代的3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、卤素、–C(＝O)OR30、–NR32R33、和–OR30。

13.如权利要求1-2中任一项限定的化合物，其中R19在每次出现时都独立地选自任选被

39 39

1-3个R 取代的C1-6烷基、C2-6炔基、任选被1-3个R 取代的C7-11芳基烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、–CN、-C(＝O)OR30、-C(＝O)NR32R33、-NR32R33、-NR34S(＝O)2R31、-OR30、和＝O。

14.如权利要求1-2中任一项限定的化合物，其中R20、R21、R24、R25、R26、R27、R30、R31、R34、

35 36 37 49 49

R 、R 和R 在每次出现时都独立地选自H、任选被1-3个R 取代的C1-6烷基、任选被1-3个R取代的苯基、任选被1-3个R49取代的苄基、和任选被1-3个R49取代的C3-6环烷基。

15.如权利要求1-2中任一项限定的化合物，其中R20在每次出现时都独立地选自H、任选被1-3个R49取代的C1-6烷基、任选被1-3个R49取代的苯基、任选被1-3个R49取代的苄基、C3-6环

21 24 25 26 27 30 31 34 35 36 37烷基、3-6元杂环烷基、和5-6元杂芳基；R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 在每次出现时都为H。

16.如权利要求1-2中任一项限定的化合物，其中R20、R21、R24、R25、R26、R27、R30、R31、R34、R35、R36和R37在每次出现时都独立地选自H和C1-6烷基。

17.如权利要求1-2中任一项限定的化合物，其中R22、R23、R32和R33在每次出现时都独立地选自H、任选被1-3个R59取代的C1-6烷基、任选被1-3个R59取代的苯基、和任选被1-3个R59取代的5-6元杂芳基。

18.如权利要求1-2中任一项限定的化合物，其中R22在每次出现时都独立地选自H、C1-6烷基、任选被1-3个R59取代的苯基、和任选被1-3个R59取代的5-6元杂芳基；R23、R32和R33在每次出现时都独立地选自H和C1-6烷基。

19.如权利要求1-2中任一项限定的化合物，其中R22、R23、R32和R33在每次出现时都独立地选自H和C1-6烷基。

20.如权利要求1-2中任一项限定的化合物，其中R39、R49、R59和R69在每次出现时都独立地选自任选被1-3个R79取代的C1-6烷基、任选被1-3个R79取代的苯基、任选被1-3个R79取代的苄基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、卤素、–CN、-C(＝O)NR72R73、-NR72R73、-OR70、和–S(＝O)nR70。

21.如权利要求1-2中任一项限定的化合物，其中R39、R49、R59和R69在每次出现时都独立

地选自任选被1-3个R 取代的C1-6烷基。

22.如权利要求1-2中任一项限定的化合物，其中R70、R71、R74、R75、R76和R77在每次出现时都独立地选自H和任选被1-3个R89取代的C1-6烷基。

23.如权利要求1-2中任一项限定的化合物，其中R72和R73在每次出现时都独立地选自H和C1-6烷基。

24.如权利要求1-2中任一项限定的化合物，其中R79和R89、R99和R109在每次出现时都独立地选自C1-6烷基和苯基。

25.如权利要求1-2中任一项限定的化合物，其中R79、R89、R99和R109在每次出现时都独立地为C1-6烷基。

26.如权利要求1中限定的化合物，其中X选自–NHR28以及由碳原子和1或2个氮原子组成的5-6元杂环烷基，其中所述杂环烷基任选被1-6个R19取代。

27.如权利要求1中限定的化合物，其中X选自–NHR28以及由碳原子和1或2个氮原子组成的5-6元杂环烷基，其中所述杂环烷基任选被1或2个选自下列的成员取代：任选被1-6个卤素取代的C1-6烷基、卤素、–CN、-C(＝O)OR30、-C(＝O)NR32R33、-NR32R33、-NR34C(＝O)R30、和–

OR 。

28.如权利要求1中限定的化合物，其中X选自–NHR28以及由碳原子和1或2个氮原子组成的5-6元杂环烷基，其中所述杂环烷基任选被1或2个选自下列的成员取代：任选被1-6个卤素取代的C1-6烷基、卤素、–CN、和–OH。

29.如权利要求1中限定的化合物，其中X选自–NH(任选被1-6个R 取代的C1-6烷基)、–NH(任选被1-6个R49取代的C7-11芳基烷基)、–NH(任选被1-6个R49取代的3-10元杂环烷基)、以及–NH(任选被1-6个R49取代的4-11元杂环烷基烷基)。

30.如权利要求1中限定的化合物，其中X选自–NH(任选被1-6个R49取代的C1-6烷基)、–NH

(任选被1-3个R 取代的C7-11芳基烷基)、–NH(5-6元杂环烷基)、以及–NH(6-10元杂环烷基烷基)。

31.如权利要求1中限定的化合物，其中X选自–NH(任选被1-6个R49取代的C1-6烷基)、–NH(任选被1-3个R49取代的C7-11芳基烷基)、–NH(5-6元杂环烷基)、–NH(6-10元杂环烷基烷基)、以及由碳原子和1或2个氮原子组成的5-6元杂环烷基，其中所述杂环烷基任选被1-6个R19取代。

32.如权利要求1中限定的化合物，其中X选自–NH(任选被1-6个R49取代的C1-6烷基)、–NH(任选被1-3个R49取代的C7-11芳基烷基)、–NH(5-6元杂环烷基)、以及–NH(6-10元杂环烷基烷基)。

33.如权利要求1中限定的化合物，其中X选自–NH(任选被1-6个R49取代的C1-6烷基)、–NH(任选被1-3个R49取代的C7-11芳基烷基)、–NH(5-6元杂环烷基)、–NH(6-10元杂环烷基烷基)、以及由碳原子和1或2个氮原子组成的5-6元杂环烷基，其中所述杂环烷基任选被1或2个选自下列的成员取代：任选被1-3个R39取代的C1-6烷基、C2-6炔基、C6-11芳基、任选被1-3个R39取代的C7-16芳基烷基、任选被1-3个R39取代的C3-11环烷基、5-10元杂环烷基、卤素、–CN、-C(＝O)OR30、-C(＝O)NR32R33、-NR32R33、-NR34C(＝O)R30、和–OR30。

34.如权利要求1中限定的化合物，其中X选自–NH(任选被1-6个R49取代的C1-6烷基)、–NH(5-6元杂环烷基)、–NH(6-10元杂环烷基烷基)、以及由碳原子和1或2个氮原子组成的5-6元杂环烷基，其中所述杂环烷基任选被1或2个选自下列的成员取代：任选被1-6个卤素取代的C1-6烷基、卤素、–CN、-C(＝O)OR30、-C(＝O)NR32R33、-NR32R33、-NR34C(＝O)R30、和–OR30。

35.如权利要求1中限定的化合物，其中X选自–NH(任选被1-6个R49取代的C1-6烷基)、–NH(C7-11芳基烷基)、–NH(由碳原子和1或2个氮原子组成的5-6元杂环烷基)、–NH(由碳原子和1或2个氮原子组成的6-10元杂环烷基烷基)、以及由碳原子和1或2个氮原子组成的5-6元杂环烷基，其中所述杂环烷基任选被1或2个选自下列的成员取代：任选被1-3个R39取代的C1-6烷基、C2-6炔基、C6-11芳基、任选被1-3个R39取代的C7-16芳基烷基、任选被1-3个R39取代的C3-11环烷基、5-10元杂环烷基、卤素、–CN、-C(＝O)OR30、-C(＝O)NR32R33、-NR32R33、-NR34C(＝O)R30、和–OR30。

36.如权利要求1中限定的化合物，其中X选自–NH(任选被1-6个R49取代的C1-6烷基)、–NH(由碳原子和1或2个氮原子组成的5-6元杂环烷基)、–NH(由碳原子和1或2个氮原子组成的

6-10元杂环烷基烷基)、以及由碳原子和1或2个氮原子组成的5-6元杂环烷基，其中所述杂环烷基任选被1或2个选自下列的成员取代：任选被1-6个卤素取代的C1-6烷基、卤素、–CN、-C(＝O)OR30、-C(＝O)NR32R33、-NR32R33、-NR34C(＝O)R30、和–OR30。

37.如权利要求1中限定的化合物，其中X选自–NH(任选被1-6个R 取代的C1-6烷基)和–NH(由碳原子和1或2个氮原子组成的5-6元杂环烷基)。

38.如权利要求1中限定的化合物，其中R7选自H、C3-6环烷基、和–O(C1-6烷基)。

39.如权利要求1中限定的化合物，其中R7选自H、环丙基、和–O(C1-6烷基)。

40.如权利要求1中限定的化合物，其中R选自H、环丙基、和–O(CH3)。

41.如权利要求1或26-40中任一项限定的化合物，其中R12、R14、和R15为H，并且R13选自H、任选被1-6个R19取代的C7-16芳基烷基、任选被1-6个R19取代的5-10元杂芳基、卤素、–NR22R23、和–NR24C(＝O)R20；或者R12和R13可以与连接它们的原子一起形成任选被1-6个R19取代的C6-11

19 19

芳基、任选被1-6个R 取代的5-10元杂环烷基、或任选被1-6个R 取代的5-10元杂芳基。

42.如权利要求1或26-40中任一项限定的化合物，其中R12、R14、和R15为H，并且R13选自H、任选被1-3个R19取代的C7-16芳基烷基、任选被1-3个R19取代的5-10元杂芳基、卤素、–NR22R23、和–NR24C(＝O)R20；或者R12和R13可以与连接它们的原子一起形成任选被1-3个R19取代的C6-11芳基、任选被1-3个R19取代的5-10元杂环烷基、或任选被1-3个R19取代的5-10元杂芳基。

43.如权利要求1或26-40中任一项限定的化合物，其中R12、R14、和R15为H，并且R13选自H、卤素、–NR22R23、和–NR24C(＝O)R20；或者R12和R13可以与连接它们的原子一起形成任选被1-3个R19取代的C6-11芳基、任选被1-3个R19取代的5-10元杂环烷基、或任选被1-3个R19取代的5-

10元杂芳基。

44.如权利要求1或26-40中任一项限定的化合物，其中R12、R14、和R15为H，并且R13选自H、卤素、–NR22R23、和–NR24C(＝O)R20；或者R12和R13可以与连接它们的原子一起形成任选被1-3个R19取代的苯基，任选被1-3个R19取代的5-10元杂环烷基，其中所述杂环烷基包含碳原子和1或2个氮原子，或任选被1-3个R19取代的5-10元杂芳基，其中所述杂芳基包含碳原子和1或2个氮原子。

45.如权利要求1或26-40中任一项限定的化合物，其中R12、R14、和R15为H，并且R13选自H、卤素、–NR22R23、和–NR24C(＝O)R20；或者R12和R13可以与连接它们的原子一起形成任选被1-3个R19取代的苯基，任选被1-3个R19取代的5-10元杂环烷基，其中所述杂环烷基包含碳原子

和1个氮原子，或任选被1-3个R 取代的5-10元杂芳基，其中所述杂芳基包含碳原子和1个氮原子。

46.如权利要求1或26-40中任一项限定的化合物，其中R12、R14、和R15为H，并且R13选自H、–NR22R23、和–NR24C(＝O)R20；或者R12和R13可以与连接它们的原子一起形成任选被1-3个R19

取代的苯基，任选被1-3个R 取代的5-10元杂环烷基，其中所述杂环烷基包含碳原子和1或2个氮原子，或任选被1-3个R19取代的5-10元杂芳基，其中所述杂芳基包含碳原子和1或2个氮原子。

47.如权利要求1或26-40中任一项限定的化合物，其中R12、R14、和R15为H，并且R13选自H、–NR22R23、和–NR24C(＝O)R20；或者R12和R13可以与连接它们的原子一起形成任选被1-3个R19取代的苯基，任选被1-3个R19取代的5-10元杂环烷基，其中所述杂环烷基包含碳原子和1个氮原子，或任选被1-3个R19取代的5-10元杂芳基，其中所述杂芳基包含碳原子和1个氮原子。

48.如权利要求1或26-40中任一项限定的化合物，其中R12、R14、和R15为H，并且R13选自H、–NHR23、和–NHC(＝O)R20；或者R12和R13可以与连接它们的原子一起形成任选被1-3个R19取代的C6-11芳基、任选被1-3个R19取代的5-10元杂环烷基、或任选被1-3个R19取代的5-10元杂芳基。

49.如权利要求1或26-40中任一项限定的化合物，其中R12、R14、和R15为H，并且R13选自H、–NHR23、和–NHC(＝O)R20；或者R12和R13可以与连接它们的原子一起形成任选被1-3个R19取代的苯基，任选被1-3个R19取代的5-10元杂环烷基，其中所述杂环烷基包含碳原子和1或2个

氮原子，或任选被1-3个R 取代的5-10元杂芳基，其中所述杂芳基包含碳原子和1或2个氮原子。

50.如权利要求1或26-40中任一项限定的化合物，其中R12、R14、和R15为H，并且R13选自H、–NHR23、和–NHC(＝O)R20；或者R12和R13可以与连接它们的原子一起形成任选被1-3个R19取代的5-10元杂芳基。

51.如权利要求1或26-40中任一项限定的化合物，其中R12、R14、和R15为H、并且R13选自H、–NHR23、和–NHC(＝O)R20；或者R12和R13可以与连接它们的原子一起形成任选被1-3个R19取代的5-10元杂芳基，其中所述杂芳基包含碳原子和1或2个氮原子。

52.如权利要求1或26-40中任一项限定的化合物，其中R12、R14、和R15为H，并且R13选自H、–NHR23、和–NHC(＝O)R20；或者R12和R13可以与连接它们的原子一起形成任选被1-3个R19取代的5-10元杂芳基，其中所述杂芳基包含碳原子和1个氮原子。

53.如权利要求1或26-40中任一项限定的化合物，其中R12、R14、和R15为H，并且R13选自H和–NHR23；或者R12和R13可以与连接它们的原子一起形成任选被1-3个R19取代的5-10元杂芳基。

54.如权利要求1或26-40中任一项限定的化合物，其中R12、R14、和R15为H，并且R13选自H和–NHR23；或者R12和R13可以与连接它们的原子一起形成任选被1-3个R19取代的5-10元杂芳基，其中所述杂芳基包含碳原子和1或2个氮原子。

55.一种化合物，其选自：

1-[2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]哌嗪；

(5-甲氧基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-(R)-吡咯烷-3-基-胺；

N-(2-氨乙基)-2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺；

N-[(2R)-2-氨丙基]-2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺；

N-[(2S)-2-氨丙基]-2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺；

N-[(2S)-2-氨基-3-苯丙基]-2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺；

(3R)-N-[2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-胺；

(3R)-N-[2-(3-氟吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-胺；

N-[(2S)-2-氨基-3-苯丙基]-5-甲氧基-2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺；

N-[(2S)-2-氨基-3-苯丙基]-2-(3-氟吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺；

N-[(2S)-2-氨基-3-苯丙基]-8-氯-2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺；

N-[(2S)-2-氨基-3-苯丙基]-6-氯-2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺；

1-[6-氯-2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]哌嗪；

(3S)-3-苄基-1-[6-氯-2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]哌嗪；

(2S)-1-苯基-3-{[2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}丙-2-醇；

(3S)-3-苄基-1-[2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]哌嗪；

(3R)-3-苄基-1-[2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]哌嗪；

1-甲基-4-[2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]哌嗪；

1-甲基-4-[2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-1,4-二氮杂环庚烷；

(2S)-2,4-二苄基-1-[2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]哌嗪；

4-[2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]吗啉；

4-[2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯；

4-[2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁基酯；

4-[2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]硫代吗啉；

N,N-二甲基[(2S)-1-苯基-3-{[2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}丙-2-基]胺；

N-[(2S)-2-氨基-3-苯丙基]-N-甲基-2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺；

4-[2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]哌嗪-2-酮；

N-[(2S)-1-氨基-3-苯丙-2-基]-2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺；

(2R)-2-苄基-1-[2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]哌嗪；

(3S)-3-苄基-1-[5-甲氧基-2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]哌嗪；

1-[5-甲氧基-2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]哌嗪；

1-[8-氯-2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]哌嗪；

1-[2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-1,4-二氮杂环庚烷；

2-{4-[2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基}乙-1-醇；

(3S)-1-[2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-醇；

(3R)-1-[2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-醇；

(3R)-3-苄基-1-[5-甲氧基-2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]哌嗪；

(2S)-2-苄基-1-[2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]哌嗪；

(2S,4S)-4-{[2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}吡咯烷-2-羧酸甲酯；

(2S,4S)-4-[(2S,4S)-4-{[2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}吡咯烷-2-酰氨基]吡咯烷-2-羧酸甲酯；

[(2S)-1-{[5-甲氧基-2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}-3-苯丙-2-基](甲基)胺；

N-[(3R)-氧杂环戊-3-基]-2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺；

1-[5-甲氧基-2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-3-(三氟甲基)哌嗪；

(3S)-1-[5-甲氧基-2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-3-甲基哌嗪；

(3R)-1-[5-甲氧基-2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-胺；

[(2R)-4-[5-甲氧基-2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]哌嗪-2-基]甲醇；

N-[(2R,3R)-2-氨基-3-氟-3-苯丙基]-5-甲氧基-2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-

4-胺；

2-[(2S)-2-苄基-4-[5-甲氧基-2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]乙酰胺；

[(2S)-1-{[5-甲氧基-2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}-3-苯丙-2-基]二甲胺；

(3S)-1-[5-甲氧基-2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-醇；

1-[5-甲氧基-2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-3,5-顺式-二甲基哌嗪；

(3R)-1-[5-甲氧基-2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-3-甲基哌嗪；

(3S)-1-[5-甲氧基-2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-胺；

3-(氟甲基)-1-[5-甲氧基-2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]哌嗪；

N-(丙-2-基)-1-[2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]哌啶-4-氨甲酰；

4-[2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]哌嗪-1-氨甲酰；

N-环己基-4-[2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]哌嗪-1-氨甲酰；

2-{4-[5-甲氧基-2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]哌嗪-2-基}乙腈；

1-[2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-3-(三氟甲基)哌嗪；

1-[8-氯-2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-3-(三氟甲基)哌嗪；

(3S)-3-乙基-1-[2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]哌嗪；

(3S)-3-(丙-2-基)-1-[2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]哌嗪；

1-[2-(3-氟吡啶-4-基)-5-甲氧基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]哌嗪；

4-{4-[(8aR)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基}吡啶；

1-[2-(3-氟吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]哌嗪；

1-[2-(3-氟吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-3-(三氟甲基)哌嗪；

4-{4-[(3aS)-八氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基}吡啶；

(3S)-3-苄基-1-[8-氯-2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]哌嗪；

3-苯基-1-[2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]哌嗪；

4-[5-甲氧基-2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]吗啉；

3-乙炔基-1-[2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]哌嗪；

2-苄基-4-[5-甲氧基-2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]吗啉；

{1-[8-氯-2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]氮杂环丁烷-3-基}甲醇；

(3R)-3-[氟(苯基)甲基]-1-[5-甲氧基-2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]哌嗪；

1-[8-氯-2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]哌啶-4-醇；

(3R)-3-[氟(苯基)甲基]-1-[5-甲氧基-2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]哌嗪；

(4-氟苯基)[(2R)-4-[5-甲氧基-2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]哌嗪-2-基]甲醇；

N-[(S)-1-苄基-2-(2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-甲酰胺；

N-[(S)-1-苄基-2-(2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺；

甲基[(2S)-1-苯基-3-{[2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}丙-2-基]胺；

(2S)-2-苄基-4-[5-甲氧基-2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-1-甲基哌嗪；

2-{[(2S)-1-苯基-3-{[2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}丙-2-基]氨基}乙酰胺；

N-(1-苯基-3-{[2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}丙-2-基)甲磺酰胺；

(1-苯基-3-{[2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}丙-2-基)脲；

3-乙基-1-(1-苯基-3-{[2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}丙-2-基)脲；

(3aR)-5-[5-甲氧基-2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-六氢-1H-[1,3] 唑并[3,4-a]哌嗪-1-酮；

2-{4-[5-甲氧基-2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基}乙腈；

N-{3-[4-((S)-2-氨基-3-苯基-丙氨基)-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基]-苯基}-甲磺酰胺；

N-[(2S)-2-氨基-3-苯丙基]-8-(1H-吡唑-5-基)-2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-

4-胺；

N-[(2S)-2-氨基-3-苯丙基]-8-苯基-2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺；

4-(4-{[(2S)-2-氨基-3-苯丙基]-氨基}-2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基)苯酚；

3-(4-{[(2S)-2-氨基-3-苯丙基]-氨基}-2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基)苯酚；

N-[(2S)-2-氨基-3-苯丙基]-8-(2-甲氧基苯基)-2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-

4-胺；

N-[(2S)-2-氨基-3-苯丙基]-8-(3-甲氧基苯基)-2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-

4-胺；

N-[(2S)-2-氨基-3-苯丙基]-8-(4-甲氧基苯基)-2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-

4-胺；

N-[(2S)-2-氨基-3-苯丙基]-8-(2-氯苯基)-2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺；

N-[(2S)-2-氨基-3-苯丙基]-8-(1-苯并呋喃-5-基)-2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺；

N-[(2S)-2-氨基-3-苯丙基]-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺；

N-[(2S)-2-氨基-3-苯丙基]-8-(吡啶-3-基)-2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺；

N-[(2S)-2-氨基-3-苯丙基]-2,8-双(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺；

N-[(2S)-2-氨基-3-苯丙基]-8-[1-(2-甲丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺；

N-[(2S)-2-氨基-3-苯丙基]-8-(3-氯苯基)-2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺；

N-[(2S)-2-氨基-3-苯丙基]-8-(4-氯苯基)-2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺；

N-[(2S)-2-氨基-3-苯丙基]-8-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺；

2-(4-{[(2S)-2-氨基-3-苯丙基]-氨基}-2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基)苯酚；

N-[(2S)-2-氨基-3-苯丙基]-8-[3-(3-氯苯基)苯基]-2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺；

N-[(2S)-2-氨基-3-苯丙基]-8-[4-(4-氯苯基)苯基]-2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺；

N-[(2S)-2-氨基-3-苯丙基]-2-(吡啶-4-基)-8-(嘧啶-5-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺；

N-[(2S)-2-氨基-3-苯丙基]-8-(3-氨基苯基)-2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺；

N-[(2S)-2-氨基-3-苯丙基]-8-(1-苯并呋喃-7-基)-2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺；

N-[(2S)-2-氨基-3-苯丙基]-8-(5-甲基噻吩-2-基)-2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺；

N-[(2S)-2-氨基-3-苯丙基]-8-(二甲基-1,2- 唑-4-基)-2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺；

N-[(2S)-2-氨基-3-苯丙基]-8-(呋喃-3-基)-2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺；

N-[(2S)-2-氨基-3-苯丙基]-2-(吡啶-4-基)-8-(噻吩-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺；

N-[(2S)-2-氨基-3-苯丙基]-8-(呋喃-2-基)-2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺；

N-[(2S)-2-氨基-3-苯丙基]-8-(1H-1,3-苯并二唑-5-基)-2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,

4-d]嘧啶-4-胺；

N-[(2S)-2-氨基-3-苯丙基]-8-(3-乙氧苯基)-2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺；

N-[(2S)-2-氨基-3-苯丙基]-8-(2-甲苯基)-2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺；

N-[(2S)-2-氨基-3-苯丙基]-8-(3-甲苯基)-2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺；

N-[(2S)-2-氨基-3-苯丙基]8-[3-(1H-吡唑-5-基)苯基]-2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺；

N-[(2S)-2-氨基-3-苯丙基]-8-[5-(氨甲基)-呋喃-2-基]-2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,

4-d]嘧啶-4-胺；

(R)-3-苯基-N1-(2-吡啶-4-基-8-吡啶-2-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-丙烷-1,2-二胺；

N4-((R)-2-氨基-3-苯基-丙基)-N8-苯基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,8-二胺；

4-N-[(2S)-2-氨基-3-苯丙基]-2-(吡啶-4-基)-8-N-(嘧啶-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,8-二胺；

4-N-[(2S)-2-氨基-3-苯丙基]-8-N-(3-氯苯基)-2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-

4,8-二胺；

4-N-[(2S)-2-氨基-3-苯丙基]-2-(吡啶-4-基)-8-N-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,8-二胺；

(R)-N1-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-3-苯基-丙烷-1,2-二胺；

(R)-3-苯基-N1-(8-苯硫基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-丙烷-1,2-二胺；

N-[(2S)-2-氨基-3-苯丙基]-8-苯氧基-2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺；

N-[(2S)-2-氨基-3-苯丙基]-8-(甲硫基)-2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺；

4-(4-{[(2S)-2-氨基-3-苯丙基]-氨基}-2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基)-

2-甲基丁-3-炔-2-醇；

5-氯-4-哌嗪-1-基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

1-[5-溴-2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]哌嗪；

1-[5,8-二氯-2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]哌嗪；

5-丁基-4-哌嗪-1-基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

1-[5-乙基-2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]哌嗪；

N-[(2S)-2-氨基-3-苯丙基]-5-乙基-2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺；

1-[5-甲基-2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]哌嗪；

1-[5-环丙基-2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]哌嗪；

1-{5-[(苄氧基)甲基]-2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}哌嗪；

5-氯-4-哌嗪-1-基-8-(1H-吡唑-3-基)-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

5-氯-N,N-二甲基-4-(哌嗪-1-基)-2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-胺；

5-异丙烯基-4-哌嗪-1-基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

5-甲氧基-4-哌啶-1-基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

3-氨基-1-(5-甲氧基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-羧酸酰胺；

3-氨基-1-(5-甲氧基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-羧酸苯酰胺；

4-氨基-1-(5-甲氧基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-羧酸；[(S)-

1-(4-氯-苯基)-3-羟基-丙基]-酰胺；

4-(5-甲氧基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-哌嗪-2-羧酸甲酯；

4-(5-甲氧基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-哌嗪-2-羧酸苯酰胺；

4-(5-甲氧基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-哌嗪-2-羧酸苯甲酰胺；

4-(5-甲氧基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-哌嗪-2-羧酸苯乙基-酰胺；

4-哌嗪-1-基-8-丙基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

8-甲基-4-哌嗪-1-基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-苯基-胺；

[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-吡嗪-2-基-胺；

[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(4-三氟甲基-唑-2-基)-胺；

(4,5-二甲基- 唑-2-基)-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-胺；

(4-环丙基-噻唑-2-基)-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-胺；

3-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基氨基]-苄腈；

(2-氟-苯基)-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-胺；

[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺；

4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基胺；

N-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-2-吗啉-4-基-乙酰胺；

N-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-2-哌啶-1-基-乙酰胺；

[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-嘧啶-4-基-胺；

N-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺；

[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-甲基-胺；

N-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-乙酰胺；

N-{4-[4-(4-羟基-哌啶-1-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-乙酰胺；

环丙烷羧酸[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-酰胺；

N-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-2,2-二甲基-丙酰胺；

四氢-吡喃-4-羧酸[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-酰胺；

[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-噻唑-2-基-胺；

[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]- 唑-2-基-胺；

[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(4-甲基- 唑-

2-基)-胺；

{(S)-4-[5-甲氧基-2-(2-苯基氨基-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-2-基}-甲醇；

1-[5-甲氧基-2-(2-苯基氨基-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-4-甲基-哌啶-

4-醇；

{4-[4-((S)-3-异丙基-哌嗪-1-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯基-胺；

2-{(S)-4-[5-甲氧基-2-(2-苯基氨基-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-

2-基}-乙醇；

N-{4-[5-甲氧基-4-((R)-吡咯烷-3-基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-N',N'-二甲基-苯-1,4-二胺；

{5-甲氧基-2-[2-(3-吗啉-4-基-苯基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(R)-吡咯烷-3-基-胺；

{2-[2-(2-氟-苯基氨基)-吡啶-4-基]-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(R)-吡咯烷-3-基-胺；

{5-甲氧基-2-[2-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(R)-吡咯烷-3-基-胺；

{2-[2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶-4-基]-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(R)-吡咯烷-3-基-胺；

{4-[5-甲氧基-4-(3-三氟甲基-哌嗪-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯基-胺；

{(S)-4-[5-甲氧基-2-(2-苯基氨基-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-2-基}-乙腈；

{4-[4-((R)-3-氟甲基-哌嗪-1-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯基-胺；

环丙烷羧酸{4-[4-(4-羟基-哌啶-1-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-

2-基}-酰胺；

{4-[4-((S)-3-氟甲基-哌嗪-1-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯基-胺；

{4-[4-((S)-3-环丙基-哌嗪-1-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯基-胺；

{4-[4-((R)-3-氟甲基-哌嗪-1-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-(2,3,6-三氟-苯基)-胺；

[5-甲氧基-2-(2-苯基氨基-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-(R)-吡咯烷-3-基-胺；

{5-甲氧基-2-[2-(吡嗪-2-基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(R)-吡咯烷-3-基-胺；

噻吩-2-羧酸{4-[5-甲氧基-4-((R)-吡咯烷-3-基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-酰胺；

环戊基-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-胺；

环己基-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-胺；

{2-[2-(吡嗪-2-基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(R)-吡咯烷-3-基-胺；

{1-[5-甲氧基-2-(2-苯基氨基-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-甲醇；

2-{3-[5-甲氧基-2-(2-苯基氨基-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基]-R-吡咯烷-1-基}-乙酰胺；

[4-(5-氯-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-苯基-胺；

[4-(5-氯-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(2-氟-苯基)-胺；

(2-氟-苯基)-{2-[2-(2-氟-苯基氨基)-吡啶-4-基]-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-5-基}-胺；

4-{5-(4-氰基-吡啶-2-基氨基)-2-[2-(4-氰基-吡啶-2-基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-哌嗪；

{4-[5-氯-4-((S)-3-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯基-胺；

N-[4-(5-氯-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-乙酰胺；

[4-(5-氯-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(2,3-二氟-苯基)-胺；

[4-(5-氯-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(6-氟-吡啶-2-基)-胺；

[4-(5-氯-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(2,6-二氟-苯基)-胺；

[4-(5-氯-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(2,4-二氟-苯基)-胺；

[4-(5-氯-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺；

[4-(5-氯-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(2,3,6-三氟-苯基)-胺；

[4-(5-氯-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(5-氟-吡啶-2-基)-胺；

[4-(5-氯-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(4-三氟甲基-吡啶-

2-基)-胺；

5-[4-(5-氯-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基氨基]-吡啶-2-腈；

{4-哌嗪-1-基-2-[2-(2,3,6-三氟-苯基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-5-基}-(2,3,6-三氟-苯基)-胺；

(2,6-二氟-苯基)-{2-[2-(2,6-二氟-苯基氨基)-吡啶-4-基]-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-5-基}-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(2-氟-苯基)-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(2,6-二氟-苯基)-胺；

2-[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基氨基]-异烟腈；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(2,3,6-三氟-苯基)-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(4-甲基-吡啶-

2-基)-胺；

{4-[5-环丙基-4-(3-三氟甲基-哌嗪-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-(6-氟-吡啶-2-基)-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(5-氟-吡啶-2-基)-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(4,5-二甲基-唑-2-基)-胺；

{4-[5-环丙基-4-((S)-3-环丙基-哌嗪-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯基-胺；

1-{5-环丙基-2-[2-(2-氟-苯基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-哌啶-

4-醇；

{4-[5-环丙基-4-((S)-3-异丙基-哌嗪-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯基-胺；

{4-[5-环丙基-4-((S)-3-环丙基-哌嗪-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-(2-氟-苯基)-胺；

{4-[5-环丙基-4-((S)-3-环丙基-哌嗪-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-(6-氟-吡啶-2-基)-胺；

(4-{5-环丙基-4-[3-(1,1-二氟-乙基)-哌嗪-1-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基}-吡啶-2-基)-苯基-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-苯基-胺；

{(S)-4-[5-环丙基-2-(2-苯基氨基-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-2-基}-乙腈；

环戊基-[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-胺；

环己基-[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(四氢-吡喃-4-基)-胺；

环戊基-{4-[5-环丙基-4-(3-三氟甲基-哌嗪-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-胺；

金刚烷-1-基-[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-胺；

2-氨基-N-{4-[4-((R)-吡咯烷-3-基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯甲酰胺；

4-{4-[4-((R)-吡咯烷-3-基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基氨基}-苯甲酰胺；

4-氨基-N-{4-[4-((R)-吡咯烷-3-基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯甲酰胺；

{4-[(1S,4S)-4-(2,5-二氮杂-二环[2.2.1]庚-2-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯基-胺；

吡嗪-2-羧酸{4-[4-((R)-吡咯烷-3-基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-酰胺；

3-{4-[4-((R)-吡咯烷-3-基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基氨基}-苯甲酰胺；

3-氨基-N-{4-[4-((R)-吡咯烷-3-基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯甲酰胺；

2-(4-{4-[4-((R)-吡咯烷-3-基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基氨基}-苯氧基)-乙酰胺；

2-(3-{4-[4-((R)-吡咯烷-3-基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基氨基}-苯氧基)-乙酰胺；

2-(4-{4-[4-((R)-吡咯烷-3-基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基氨基}-苯基)-乙酰胺；

2-(4-氨基-苯基)-N-{4-[4-((R)-吡咯烷-3-基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-乙酰胺；

2-(3-{4-[4-((R)-吡咯烷-3-基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基氨基}-苯基)-乙酰胺；

2-(3-氨基-苯基)-N-{4-[4-((R)-吡咯烷-3-基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-乙酰胺；

{2-[2-(5-苯基-吡啶-2-基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(R)-吡咯烷-3-基-胺；

{2-[2-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(R)-吡咯烷-3-基-胺；

(2-{2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基氨基]-吡啶-4-基}-吡啶并[3,4-d]嘧啶-

4-基)-(R)-吡咯烷-3-基-胺；

2-{4-[4-((R)-吡咯烷-3-基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基氨基}-异烟腈；

{2-[2-(4-咪唑-1-基甲基-苯基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(R)-吡咯烷-3-基-胺；

2-(3-{4-[5-甲氧基-4-((R)-吡咯烷-3-基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基氨基}-苯氧基)-乙酰胺；

2-(3-{4-[5-甲氧基-4-((R)-吡咯烷-3-基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基氨基}-苯基)-乙酰胺；

2-(3-氨基-苯基)-N-{4-[5-甲氧基-4-((R)-吡咯烷-3-基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-

2-基]-吡啶-2-基}-乙酰胺；

2-(4-{4-[5-甲氧基-4-((R)-吡咯烷-3-基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基氨基}-苯基)-乙酰胺；

2-(4-氨基-苯基)-N-{4-[5-甲氧基-4-((R)-吡咯烷-3-基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-

2-基]-吡啶-2-基}-乙酰胺；

1-{4-[4-((R)-吡咯烷-3-基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-腈；

{5-甲氧基-2-[2-(5-苯基-吡啶-2-基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(R)-吡咯烷-3-基-胺；

{5-甲氧基-2-[2-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-

4-基}-(R)-吡咯烷-3-基-胺；

(5-甲氧基-2-{2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基氨基]-吡啶-4-基}-吡啶并[3,

4-d]嘧啶-4-基)-(R)-吡咯烷-3-基-胺；

2-{4-[5-甲氧基-4-((R)-吡咯烷-3-基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基氨基}-异烟腈；

{2-[2-(4-咪唑-1-基甲基-苯基氨基)-吡啶-4-基]-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(R)-吡咯烷-3-基-胺；

2-苯基-N-{4-[4-((R)-吡咯烷-3-基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-乙酰胺；

2-(4-甲氧基-苯基)-N-{4-[4-((R)-吡咯烷-3-基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-乙酰胺；

2-(2-甲氧基-苯基)-N-{4-[4-((R)-吡咯烷-3-基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-乙酰胺；

2-(3-甲氧基-苯基)-N-{4-[4-((R)-吡咯烷-3-基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-乙酰胺；

{2-[2-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(R)-吡咯烷-3-基-胺；

{2-[2-(4-氯-吡啶-2-基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(R)-吡咯烷-

3-基-胺；

6-{4-[4-((R)-吡咯烷-3-基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基氨基}-烟腈；

2-[4-(4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基氨基]-异烟腈；

{2-[2-(4-吗啉-4-基-吡啶-2-基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(R)-吡咯烷-3-基-胺；

6-{4-[5-甲氧基-4-((R)-吡咯烷-3-基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基氨基}-烟腈；

{2-[2-(5-甲基-吡啶-2-基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(R)-吡咯烷-3-基-胺；

{2-[2-(5-氯-吡啶-2-基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(R)-吡咯烷-

3-基-胺；

2-[2-(嘧啶-4-基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(R)-吡咯烷-3-基-胺；

2-(3-氰基-苯基)-N-{4-[4-((R)-吡咯烷-3-基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-乙酰胺；

2-(4-氰基-苯基)-N-{4-[4-((R)-吡咯烷-3-基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-乙酰胺；

(R)-吡咯烷-3-基-{2-[2-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-胺；

(R)-吡咯烷-3-基-{2-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-胺；

2-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基氨基]-异烟腈；

6-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基氨基]-烟腈；

{4-[5-甲氧基-4-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯基-胺；

2-(4-氰基-苯基)-N-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-

2-基]-乙酰胺；

2-(3-氰基-苯基)-N-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-

2-基]-乙酰胺；

{2-[2-(5-吗啉-4-基-吡啶-2-基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(R)-吡咯烷-3-基-胺；

{2-[2-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(R)-吡咯烷-3-基-胺；

(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-胺；

{5-甲氧基-2-[2-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(R)-吡咯烷-3-基-胺；

(5-甲氧基-2-{2-[4-(四氢-吡喃-4-基)-苯基氨基]-吡啶-4-基}-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-(R)-吡咯烷-3-基-胺；

[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-[4-(四氢-吡喃-4-基)-苯基]-胺；

[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(4-甲基-吡啶-

2-基)-胺；

[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(5-甲基-吡啶-

2-基)-胺；

(4-氯-吡啶-2-基)-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-胺；

(5-氯-吡啶-2-基)-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-胺；

[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；

[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；

2-(4-氯-苯基)-N-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-乙酰胺；

2-(3-氯-苯基)-N-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-乙酰胺；

N-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-2-苯基-乙酰胺；

2-(3-甲氧基-苯基)-N-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-乙酰胺；

N-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；

2-(4-甲氧基-苯基)-N-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-乙酰胺；

[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-胺；

{2-[2-(吡啶-3-基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(R)-吡咯烷-3-基-胺；

{5-甲氧基-2-[2-(吡啶-3-基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(R)-吡咯烷-3-基-胺；

[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-吡啶-3-基-胺；

2-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基氨基]-异烟酰胺；

6-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基氨基]-烟酰胺；

(3-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-胺；

[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(2-甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-胺；

5-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基氨基]-吡啶-2-腈；

{5-甲氧基-2-[2-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(R)-吡咯烷-3-基-胺；

[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-嘧啶-5-基-胺；

[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-吡啶-2-基-胺；

2-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基氨基]-异烟腈；

2-(3-氰基-苯基)-N-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-

2-基]-乙酰胺；

[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-胺；

N-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；

[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(6-苯基-吡啶-

3-基)-胺；

[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-

3-基)-胺；

[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺；

[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-胺；

N-{4-[5-甲氧基-4-((R)-吡咯烷-3-基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-2-吡啶-3-基-乙酰胺；

2-{4-[5-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基氨基}-异烟腈；

2-(3-氯-苯基)-N-{4-[5-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-乙酰胺；

N-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-2-吡啶-3-基-乙酰胺；

N-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-2-吡啶-4-基-乙酰胺；

[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-胺；

2-{4-[4-(4-羟基-哌啶-1-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基氨基}-异烟腈；

2-(3-氰基-苯基)-N-{4-[4-(4-羟基-哌啶-1-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-乙酰胺；

2-(3-氰基-苯基)-N-{4-[5-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-乙酰胺；

(6-氯-吡啶-3-基)-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-胺；

(R)-N-{4-[5-甲氧基-4-((R)-吡咯烷-3-基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-

2-基}-2-苯基-丙酰胺；

(S)-N-{4-[5-甲氧基-4-((R)-吡咯烷-3-基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-

2-基}-2-苯基-丙酰胺；

(R)-N-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-2-苯基-丙酰胺；

(S)-N-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-2-苯基-丙酰胺；

[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(3-甲基-吡啶-

2-基)-胺；

(3-氟-吡啶-2-基)-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-胺；

[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(6-哌嗪-1-基吡啶-3-基)-胺；

[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-[2-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺；

[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(1-哌啶-4-基-

1H-吡唑-4-基)-胺；

[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-

2-基)-胺；

[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(5-甲基-吡啶-

3-基)-胺；

(5-氯-吡啶-3-基)-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-胺；

(2-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-胺；

3-氟-4-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基氨基]-苄腈；

4-氟-3-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基氨基]-苄腈；

(2,6-二氟-苯基)-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-胺；

(2-氟-6-甲基-苯基)-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-

2-基]-胺；

[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-嘧啶-2-基-胺；

[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-胺；

(S)-1-[5-甲氧基-2-(2-苯基氨基-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌啶-3-醇；

2-{4-[4-((S)-3-羟基-哌啶-1-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基氨基}-异烟腈；

1-[5-甲氧基-2-(2-苯基氨基-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-醇；

(R)-1-[5-甲氧基-2-(2-苯基氨基-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌啶-3-醇；

2-{4-[4-((R)-3-羟基-哌啶-1-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基氨基}-异烟腈；

[5-甲氧基-2-(2-苯基氨基-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-(S)-1-吡咯烷-

2-基甲基-胺；

[5-甲氧基-2-(2-苯基氨基-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-(R)-1-吡咯烷-

2-基甲基-胺；

2-{4-[5-甲氧基-2-(2-苯基氨基-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-1-基}-乙醇；

{1-[5-甲氧基-2-(2-苯基氨基-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-氮杂环丁烷-

3-基}-甲醇；

{(R)-4-[5-甲氧基-2-(2-苯基氨基-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-2-基}-甲醇；

(R)-7-[5-甲氧基-2-(2-苯基氨基-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-六氢- 唑并[3,4-a]吡嗪-3-酮；

(±)-顺式-1-[5-甲氧基-2-(2-苯基氨基-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌啶-3,4-二醇；

(±)-反式-1-[5-甲氧基-2-(2-苯基氨基-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌啶-3,4-二醇；

4-[5-甲氧基-2-(2-苯基氨基-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-2-酮；

(2,3-二氟-苯基)-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-胺；

(2,5-二氟-苯基)-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-胺；

[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(2,4,6-三氟-苯基)-胺；

((R)-4-{2-[2-(2,6-二氟-苯基氨基)-吡啶-4-基]-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-哌嗪-2-基)-甲醇；

3-羟甲基-1-[5-甲氧基-2-(2-苯基氨基-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-醇；

[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(2,3,6-三氟-苯基)-胺；

[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(2-三氟甲基-苯基)-胺；

[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(3-三氟甲基-苯基)-胺；

(6-氟-吡啶-2-基)-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-胺；

[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-胺；

[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；

(2-氟-吡啶-3-基)-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-胺；

(2-氟-3-甲基-苯基)-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-

2-基]-胺；

(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-胺；

(2,4-二氟-苯基)-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-胺；

[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(2,3,4-三氟-苯基)-胺；

[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(2,4,5-三氟-苯基)-胺；

(3S,4S)-1-[5-甲氧基-2-(2-苯基氨基-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌啶-3,4-二醇；

(3R,4R)-1-[5-甲氧基-2-(2-苯基氨基-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌啶-3,4-二醇；

3-[5-甲氧基-2-(2-苯基氨基-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基]-丙酰胺；

[4-(5-甲氧基-4-哌啶-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-苯基-胺；

{4-[4-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯基-胺；

1-[5-甲氧基-2-(2-苯基氨基-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-腈；

{4-[4-(4-氟-哌啶-1-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯基-胺；

(3R,4S)-1-[5-甲氧基-2-(2-苯基氨基-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌啶-3,4-二醇；

(3S,4R)-1-[5-甲氧基-2-(2-苯基氨基-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌啶-3,4-二醇；

{(R)-1-[5-甲氧基-2-(2-苯基氨基-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-吡咯烷-

3-基}-甲醇；

{(S)-1-[5-甲氧基-2-(2-苯基氨基-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-吡咯烷-

3-基}-甲醇；

(内消旋)-顺式-1-[5-甲氧基-2-(2-苯基氨基-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-氮杂环庚烷-4,5-二醇；

1-{2-[2-(6-氟-吡啶-2-基氨基)-吡啶-4-基]-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-哌啶-4-醇；

1-{5-甲氧基-2-[2-(6-甲氧基-吡啶-2-基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-哌啶-4-醇；

((S)-1-{2-[2-(6-氟-吡啶-2-基氨基)-吡啶-4-基]-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-

4-基}-吡咯烷-3-基)-甲醇；

((S)-1-{5-甲氧基-2-[2-(6-甲氧基-吡啶-2-基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-吡咯烷-3-基)-甲醇；

2-(4-氰基-苯基)-N-[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-

2-基]-乙酰胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(2-甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-吡啶-3-基-胺；

(2-氯-苯基)-[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(4-甲基-吡啶-

3-基)-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-苯基-胺；

2-{4-[5-环丙基-4-(4-羟基-哌啶-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基氨基}-异烟腈；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(6-氟-吡啶-2-基)-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(2-氟-苯基)-胺；

(±)-2-{4-[5-环丙基-4-顺式-3,4-二羟基-哌啶-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基氨基}-异烟腈；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-邻甲苯基-胺；

2-{4-[5-环丙基-4-((3R,4S)-3,4-二羟基-哌啶-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基氨基}-异烟腈；

2-{4-[5-环丙基-4-((3S,4R)-3,4-二羟基-哌啶-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基氨基}-异烟腈；

4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-N-(1-苯基吡唑-4-基)吡啶-

2-胺：

(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-胺；

[1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-4-基]-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-

2-基)-吡啶-2-基]-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)-胺

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(2,3-二甲基-

2H-吲唑-6-基)-胺；

苯基-[4-(4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(2-氟-吡啶-3-基)-胺；

[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(5-甲基-异唑-3-基)-胺；

2[2(3-哌嗪-1-基-苯基氨基-)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇；

2-[2-(3-哌嗪-1-基甲基-苯基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇；

2-[2-(1-哌啶-4-基甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇；

{5-甲氧基-2-[2-(3-哌嗪-1-基-苯基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-甲基-胺；

(5-甲氧基-2-{2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基氨基]-吡啶-4-基}-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-甲基-胺；

{5-甲氧基-2-[2-(3-哌啶-4-基-苯基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-甲基-胺；

[4-(5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(3-哌嗪-1-基-苯基)-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(2-氟-5-甲基-苯基)-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(2,5-二甲基-苯基)-胺；

5-[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基氨基]-吡啶-2-腈；

4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-吡嗪-2-基-胺；

环丙基-{4-[5-环丙基-4-(3-三氟甲基-哌嗪-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(R)-四氢-呋喃-3-基-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(4,4-二氟-环己基)-胺；

{4-[5-环丙基-4-((R)-3-氟甲基-哌嗪-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；

{4-[5-环丙基-4-((R)-3-氟甲基-哌嗪-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-(6-氟-吡啶-2-基)-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-胺；

(6-氯-吡啶-2-基)-[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(2-甲氧基-苯基)-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(2-三氟甲基-苯基)-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(2-甲氧基甲基-苯基)-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(S)-四氢-呋喃-3-基-胺；

2-[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基氨基]-苄腈；

叔丁基-[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(2,5-二氟-苯基)-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(5-氟-2-甲基-苯基)-胺；

3-[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基氨基]-4-甲基-苄腈；

7-[5-环丙基-2-(2-苯基氨基-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-六氢- 唑并[3,4-a]吡嗪-3-酮；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(3-氟-吡啶-2-基)-胺；

(2-氯-6-甲基-苯基)-[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-

2-基]-胺；

3-[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基氨基]-4-氟-苄腈；

(4-叔丁基-2-氯-苯基)-[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-胺；

2-{4-[5-环丙基-4-((R)-3-氟甲基-哌嗪-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基氨基}-异烟腈；

{4-[5-环丙基-4-((R)-3-氟甲基-哌嗪-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-(2-氟-吡啶-3-基)-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(2,2,2-三氟-乙基)-胺；

2-{4-[5-环丙基-4-(3-氧代-四氢- 唑并[3,4-a]吡嗪-7-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基氨基}-异烟腈；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(5-氟-吡啶-3-基)-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(2-三氟甲基-吡啶-3-基)-胺；

{4-[5-环丙基-4-(2,5-二氮杂-二环[4.1.0]庚-2-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯基-胺；

{4-[5-环丙基-4-(2,5-二氮杂-二环[4.1.0]庚-2-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-(2,6-二氟-苯基)-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(2,6-二氯-苯基)-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(2,3-二甲基-苯基)-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(2,6-二甲基-苯基)-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(2,3-二氯-苯基)-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(2-甲基-吡啶-

3-基)-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-哒嗪-3-基-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-

3-基)-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(3,6-二氟-吡啶-2-基)-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-[4-(二甲基-膦酰基)-苯基]-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-[4-(二乙基-膦酰基)-苯基]-胺；

N5-[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-N2,N2-二甲基-吡啶-2,5-二胺；

{4-[5-环丙基-4-((R)-3-氟甲基-哌嗪-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯基-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(5-甲氧基-2-甲基-苯基)-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(2-甲基-5-三氟甲基-苯基)-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(2-氟-5-三氟甲氧基-苯基)-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(2-氟-5-甲磺酰基-苯基)-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(2,6-二氟-3-甲基-苯基)-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(5-异丙基-2-甲基-苯基)-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-五-氘-苯基-胺；

1-{2-[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基氨基]-苯基}-乙醇；

(1R,2S)-2-氨基-环戊烷羧酸[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-酰胺；

1-{4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-环丙基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-2-基}-环丙醇；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(5-三氟甲基-哒嗪-3-基)-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(2,6-二氟-3-甲氧基-苯基)-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(3-乙氧基-2,

6-二氟-苯基)-胺；

(2-氯-3-甲基-苯基)-[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-

2-基]-胺；

{4-[5-环丙基-4-((S)-3-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯基-胺；

(2-氯-4-氟-苯基)-[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(3-甲氧基-苯基)-胺；

(2-氯-4-甲基-苯基)-[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-

2-基]-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(2,4-二甲基-苯基)-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(2-氟-3-甲基-苯基)-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(2-氟-4-甲基-苯基)-胺；

(2-氯-5-氟-苯基)-[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-胺；

(2-氯-5-甲基-苯基)-[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-

2-基]-胺；

(2-氯-3-氟-苯基)-[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-胺；

5-环丙基-2-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基)-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-胺；

N-[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-乙酰胺；

4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基胺；

N-[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-异丁酰胺；

环丙烷羧酸[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-酰胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(3,3-二氟-环丁基)-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-((R)-1-苯基-乙基)-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-((S)-1-苯基-乙基)-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(2,6-二氟-4-甲氧基-苯基)-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(3-甲氧基-2-甲基-苯基)-胺；

(2-氯-5-甲氧基-苯基)-[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(4-氟-苯基)-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺；

(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(2,2,2-三氟-

1,1-二甲基-乙基)-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(3,4-二氟-苯基)-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(4-氟-环己基)-胺；

(+/-)-(顺式)-1-(5-环丙基-2-{2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-吡啶-4-基}-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-哌啶-3,4-二醇；

(4-环丙基-2,6-二氟-苯基)-[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(2,6-二氟-4-甲基-苯基)-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-胺；

2-{4-[5-环丙基-2-(2-苯基氨基-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-1-基}-乙醇；

(S)-3-{4-[5-环丙基-2-(2-苯基氨基-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-

1-基}-丙烷-1,2-二醇；

(R)-3-{4-[5-环丙基-2-(2-苯基氨基-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-

1-基}-丙烷-1,2-二醇；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(3-甲氧基-4-甲基-苯基)-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(3,4-二甲氧基-苯基)-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-胺；

N-[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-2-苯基-乙酰胺；

N-[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-3,3,3,-三氟-丙酰胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-[4-(1-甲基-4-氧代-4λ5-[1,4]氮杂膦烷-4-基)-苯基]-胺；

2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-环丙基-4-[3-(2,2,2-三氟-乙基)-哌嗪-1-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

(2-氯-6-氟-苯基)-[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-胺；

(6-氯-2-氟-3-甲基-苯基)-[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-胺；

(3-氯-2,6-二氟-苯基)-[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-胺；

[4-(5-环丁基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-苯基-胺；

[4-(5-环丁基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(2,6-二氟-苯基)-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(3,3-二氟-环戊基)-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(3-异丙基-苯基)-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(3-乙基-苯基)-胺；

2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-环丙基-4-(3-三氟甲基-哌嗪-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-[4-(1-乙基-4-氧代-4λ5-[1,4]氮杂膦烷-4-基)-2-甲氧基-苯基]-胺；

N-(4-{5-环丙基-4-[3-(2,2,2-三氟-乙基)-哌嗪-1-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基}-吡啶-2-基)-乙酰胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(2,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-胺；

环丙基甲基-[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-甲基-胺；

4-[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基氨基]-2-氟-苄腈；

[4-(5-环丙基-4-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-苯基-胺；

4-[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基氨基]-环己醇；

(2-氯-6-氟-3-甲氧基-苯基)-[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-胺；

(2-氯-3,6-二氟-苯基)-[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-胺；

{4-[5-环丙基-4-(2,2,3,3,5,5,6,6-八氘-哌嗪-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯基-胺；

(4-环丙基-3-甲氧基-苯基)-[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-胺；

4-[5-环丙基-2-(2-苯基氨基-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸酰胺；

N-[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-2-(2,6-二氟-苯基)-乙酰胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(2-氟-5-丙基-苯基)-胺；

(4-环丙基-2-氟-苯基)-[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-胺；

(4-{5-环丙基-4-[3-(2,2,2-三氟-乙基)-哌嗪-1-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基}-吡啶-2-基)-(2,6-二氟-苯基)-胺；

(4-{5-环丙基-4-[3-(2,2,2-三氟-乙基)-哌嗪-1-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基}-吡啶-2-基)-苯基-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-[(R)-1-(3-氟-苯基)-乙基]-胺；

4-[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基氨基]-苄腈；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(3-三氟甲基-苯基)-胺；

(3-氯-2,6-二氟-苯基)-[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(2,4,6-三氟-苯基)-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(2,4-二氟-苯基)-胺；

4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-[(R)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-[(R)-1-(2,6-二氟-苯基)-乙基]-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-5-氟-吡啶-2-基]-苯基-胺；

1-{5-环丙基-2-[2-(2,6-二氟-苯基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-哌啶-4-羧酸异丙酰胺；

1-{5-环丙基-2-[2-(2,6-二氟-苯基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-哌啶-4-羧酸酰胺；

N-(1-{5-环丙基-2-[2-(2,6-二氟-苯基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-哌啶-4-基)-乙酰胺；

1-{5-环丙基-2-[2-(2,6-二氟-苯基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-哌啶-4-羧酸(2-氟-乙基)-酰胺；

N-{4-[5-环丙基-4-((S)-3-三氟甲基-哌嗪-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-

2-基}-乙酰胺；

2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-环丙基-4-((R)-3-三氟甲基-哌嗪-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

(4-{5-环丙基-4-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基}-吡啶-2-基)-苯基-胺；

(4-{5-环丙基-4-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基}-吡啶-2-基)-(4-氟-苯基)-胺；

(4-{5-环丙基-4-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-1-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基}-吡啶-2-基)-苯基-胺；

(4-{5-环丙基-4-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-1-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基}-吡啶-2-基)-(4-氟-苯基)-胺；

环丙烷羧酸(4-{5-环丙基-4-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-1-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基}-吡啶-2-基)-酰胺；

环丙烷羧酸(4-{5-环丙基-4-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-

2-基}-吡啶-2-基)-酰胺；

(5-环丙基-2-氟-苯基)-[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-胺；

1-{5-环丙基-2-[2-(2,6-二氟-苯基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-哌啶-4-羧酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺；

1-{5-环丙基-2-[2-(2,6-二氟-苯基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-哌啶-4-羧酸甲基酰胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(2,4-二氟-吡啶-3-基)-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(2,6-二氟-吡啶-3-基)-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(6-氟-吡啶-3-基)-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(3,3-二氟-环己基)-胺；

1-[2-(2-环己基氨基-吡啶-4-基)-5-环丙基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-羧酸异丙基酰胺；

(+/-)-(顺式)-1-[5-环丙基-2-(2-苯基氨基-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌啶-3,4-二醇；

(+/-)-(反式)-1-[5-环丙基-2-(2-苯基氨基-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌啶-3,4-二醇；

(+/-)-2-{4-[5-环丙基-4-((反式)-3,4-二羟基-哌啶-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基氨基}-异烟腈；

(+/-)-(反式)-1-(5-环丙基-2-{2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-吡啶-4-基}-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-哌啶-3,4-二醇；

1-[2-(2-环戊基氨基-吡啶-4-基)-5-环丙基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-羧酸异丙基酰胺；

4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(3,5,6-三氟-吡啶-2-基)-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(2,3,6-三氟-吡啶-4-基)-胺；

联苯-4-基-[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-胺；

4-[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基氨基]-苯甲酸；

1-{5-环丙基-2-[2-(2,6-二氟-苯基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-哌啶-4-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺；

1-{5-环丙基-2-[2-(2,6-二氟-苯基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-哌啶-4-羧酸二甲基酰胺；

4-(5-环丙基-2-{2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-吡啶-4-基}-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-哌嗪-1-羧酸酰胺；

1-(5-环丙基-2-{2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-吡啶-4-基}-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-醇；

5-环丙基-2-(2-氟-吡啶-4-基)-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

{4-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-环丙基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-(2,

6-二氟-苯基)-胺；

{4-[5-环丙基-4-((S)-3-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-(2-氟-苯基)-胺；

{4-[5-环丙基-4-((S)-3-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-(2,6-二氟-苯基)-胺；

{4-[5-环丙基-4-((S)-3-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-(4-氟-苯基)-胺；

{4-[5-环丙基-4-((S)-3-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-(3,6-二氟-吡啶-2-基)-胺；

(+/-)-(1RS,2RS,4SR)-二环[2.2.1]庚-2-基-[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,

4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-胺；

{4-[4-(4-氨甲基-哌啶-1-基)-5-环丙基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-(2,6-二氟-苯基)-胺；

[5-环丙基-2-(2-苯基氨基-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-(S)-1-吡咯烷-

2-基甲基-胺；

{5-环丙基-2-[2-(2,6-二氟-苯基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(S)-1-吡咯烷-2-基甲基-胺；

[4-(5-环丙基-4-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(4-氟-苯基)-胺；

二环[1.1.1]戊-1-基-[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-

2-基]-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-3-氟-吡啶-2-基]-苯基-胺；

[4-(5-环丙基-4-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(2,6-二氟-苯基)-胺；

(+/-)顺式-[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(3-氟-环丁基)-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(3,5-二氟-吡啶-2-基)-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(3,5-二氟-吡啶-4-基)-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(2,2,2-三氟-

1-苯基-乙基)-胺；

1-{5-环丙基-2-[2-(2,6-二氟-苯基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-哌啶-3-羧酸甲基酰胺；

{4-[4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-5-环丙基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-(2,6-二氟-苯基)-胺；

{4-[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基氨基]-苯基}-乙酸；

[4-(5-环丙基-4-哌啶-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺；

3-{4-[5-环丙基-4-((3R,4S)-3,4-二羟基-哌啶-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基氨基}-苄腈；

色满-4-基-[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-胺；

N-(1-{5-环丙基-2-[2-(2,6-二氟-苯基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-吡咯烷-3-基)-乙酰胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(2-氟-4-异丙基-苯基)-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(5-乙基-2-氟-苯基)-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(2-氟-5-异丙基-苯基)-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(4-乙基-2-氟-苯基)-胺；

{4-[5-环丙基-4-(3,3-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-(2,6-二氟-苯基)-胺；

{4-[5-环丙基-4-(3,3-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-(4-氟-苯基)-胺；

(R)-1-(5-环丙基-2-{2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-吡啶-4-基}-吡啶并[3,

4-d]嘧啶-4-基)-哌啶-3-醇；

[(R)-1-(5-环丙基-2-{2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-吡啶-4-基}-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-基]-甲醇；

[(S)-1-(5-环丙基-2-{2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-吡啶-4-基}-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-基]-甲醇；

1-{5-环丙基-2-[2-(2,6-二氟-苯基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-哌啶-4-羧酸乙酰胺

(6-环丙基-2,4-二氟-吡啶-3-基)-[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-

2-基)-吡啶-2-基]-胺；

(6-环丙基-2-氟-吡啶-3-基)-[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-胺；

1-{5-环丙基-2-[2-(2,6-二氟-苯基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-吡咯烷-3-羧酸甲基酰胺；

(S)-1-(5-环丙基-2-{2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-吡啶-4-基}-吡啶并[3,

4-d]嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-醇；

1-(3-{4-[5-环丙基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基氨基}-苯基)-哌啶-4-醇；

1-{5-环丙基-2-[2-(3-哌嗪-1-基-苯基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-哌啶-4-醇；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-[1-(1-甲基-

1H-吡唑-4-基)-乙基]-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(2-氟-6-吗啉-

4-基-吡啶-3-基)-胺；

1-{5-环丙基-2-[2-(1-哌啶-4-基甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,

4-d]嘧啶-4-基}-哌啶-4-醇；

4((R)-3-苄氧基甲基-哌嗪-1-基)-2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-环丙基-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

(3-环丙基-苯基)-[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-胺；

(1-{5-环丙基-2-[2-(2,6-二氟-苯基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-哌啶-4-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；

1-{5-环丙基-2-[2-(2,6-二氟-苯基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-哌啶-4-羧酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；

(S)-1-(5-环丙基-2-{2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-吡啶-4-基}-吡啶并[3,

4-d]嘧啶-4-基)-哌啶-3-醇；

(R)-1-(5-环丙基-2-{2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-吡啶-4-基}-吡啶并[3,

4-d]嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-醇；

1-{5-环丙基-2-[2-(2,6-二氟-苯基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-哌啶-4-羧酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺；

4-[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基氨基]-3,5-二氟-苄腈；

(1-{5-环丙基-2-[2-(2,6-二氟-苯基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基-甲酮；

4-[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基氨基]-苯甲酰胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基-胺；

1-{5-环丙基-2-[2-(2,6-二氟-苯基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-哌啶-4-羧酸(2-甲氨基乙基)-酰胺；

6-{4-[5-环丙基-4-((顺式)-3,4-二羟基-哌啶-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基氨基}-吡啶-2-腈；

6-[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基氨基]-吡啶-2-腈；

1-(5-环丙基-2-{2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-吡啶-4-基}-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3,3-二氟-哌啶-4,4-二醇；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(4,6-二氟-吡啶-3-基)-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(2,5-二氟-吡啶-3-基)-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-吡啶-2-基]-吡啶-2-基-胺；

(3R,4S)-1-(5-环丙基-2-{2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-吡啶-4-基}-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-哌啶-3,4-二醇；

(3S,4S)-1-(5-环丙基-2-{2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-吡啶-4-基}-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-哌啶-3,4-二醇；

{4-[5-环丙基-4-(2-甲氨基-乙氧基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-(2,6-二氟-苯基)-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(4-氟-吡啶-2-基)-胺；

{4-[5-环丙基-4-(哌啶-4-基氧基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-(2,6-二氟-苯基)-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(1-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-苯乙基-胺；

[4-(5-环丙基-4-吡咯烷-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺；

[4-(4-氮杂环丁烷-1-基-5-环丙基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(3-氟-6-甲氧基-吡啶-2-基)-胺；

{4-[5-环丙基-4-(3,5-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-(3,6-二氟-吡啶-2-基)-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-5-氟-吡啶-2-基]-(2,6-二氟-苯基)-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-5-氟-吡啶-2-基]-(4-氟-苯基)-胺；

[4-(5-环丙基-4-吡咯烷-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(3-哌嗪-1-基-苯基)-胺；

[4-(4-氮杂环丁烷-1-基-5-环丙基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(3-哌嗪-1-基-苯基)-胺；

N-{4-[4-((R)-3-苄氧基甲基-哌嗪-1-基)-5-环丙基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-乙酰胺；

{4-[5-环丙基-4-((R)-3-甲磺酰基甲基-哌嗪-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯基-胺；

N-{4-[5-环丙基-4-((R)-3-甲磺酰基甲基-哌嗪-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-乙酰胺；

{4-[5-环丙基-4-((R)-3-甲磺酰基甲基-哌嗪-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-(4-氟-苯基)-胺；

{4-[5-环丙基-4-((R)-3-甲磺酰基甲基-哌嗪-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-(2,6-二氟-苯基)-胺；

环丙烷羧酸{4-[5-环丙基-4-((R)-3-甲磺酰基甲基-哌嗪-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-酰胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(3,4,6-三氟-吡啶-2-基)-胺；

N-{5-环丙基-2-[2-(2,6-二氟-苯基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-N'-甲基-乙烷-1,2-二胺；

N-{5-环丙基-2-[2-(2,6-二氟-苯基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-N',N'-二甲基-乙烷-1,2-二胺；

1-(5-环丙基-2-{2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-吡啶-4-基}-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-氮杂环丁烷-3-醇；

1-{5-环丙基-2-[2-(3-哌嗪-1-基-苯基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-氮杂环丁烷-3-醇；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(1-异丙基-1H-吡唑-3-基)-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌啶-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基]-胺；

[4-(5-环丁基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(3,5-二氟-吡啶-2-基)-胺；

[4-(5-环丁基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(3-氟-吡啶-2-基)-胺；

[4-(5-环丁基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(4-氟-吡啶-2-基)-胺；

[4-(5-环丁基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(3,4,6-三氟-吡啶-2-基)-胺；

{4-[5-环丙基-4-(3,5-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-(2,6-二氟-苯基)-胺；

(R)-4-{5-环丙基-2-[2-(2,6-二氟-苯基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-哌嗪-2-腈；

{4-[5-环丙基-4-(1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-(2,6-二氟-苯基)-胺；

{5-环丙基-2-[2-(2,6-二氟-苯基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-哌啶-4-基-胺；

{4-[5-环丙基-4-(哌啶-4-基硫基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-(2,6-二氟-苯基)-胺；

(3S,4S)-1-(5-环丙基-2-{2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-吡啶-4-基}-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-吡咯烷-3,4-二醇；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-[1-(四氢-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]-胺；

(1-环戊基-1H-吡唑-4-基)-[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-胺；

N-{5-环丙基-2-[2-(2,6-二氟-苯基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-N,N',N'-三甲基-乙烷-1,2-二胺；

{4-[5-环丁基-4-((S)-3-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-(3,6-二氟-吡啶-2-基)-胺；

[4-(5-环丁基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(3,6-二氟-吡啶-2-基)-胺；

{4-[5-环丙基-4-((S)-3-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-(3-氟-吡啶-2-基)-胺；

(6-氯-3-氟-吡啶-2-基)-[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-[(R)-1-(3,6-二氟-吡啶-2-基)-乙基]-胺；

N-{5-环丙基-2-[2-(2,6-二氟-苯基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-N',N'-二甲基-丁烷-1,4-二胺；

[4-(4-氮杂环庚烷-1-基-5-环丙基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺；

1-{5-环丙基-2-[2-(6-氟-吡啶-2-基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-哌啶-4-醇；

(R)-1-{5-环丙基-2-[2-(6-氟-吡啶-2-基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-哌啶-3-醇；

[4-(5-环丁基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(3,5,6-三氟-吡啶-2-基)-胺；

{4-[5-环丁基-4-((S)-3-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-(3,5,6-三氟-吡啶-2-基)-胺；

[4-(5-环丁基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；

((R)-1-环丙基-乙基)-[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-胺；

((R)-1-环己基-乙基)-[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-胺；

(5-环丙基-3-氟-吡啶-2-基)-[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-胺；

1-{4-[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基氨基]-哌啶-1-基}-2,2-二甲基-丙-1-酮；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-[1-(2,2,2-三氟-乙基)-哌啶-4-基]-胺；

{4-[5-环丙基-4-(3,3-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-(3,5,6-三氟-吡啶-2-基)-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-[1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-4-基]-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-[1-(2,6-二氟-苯基)-1H-吡唑-4-基]-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-[1-(2,4,6-三氟-苯基)-1H-吡唑-4-基]-胺；

1-{5-环丙基-2-[2-(2-甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-哌啶-4-醇；

4-[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基氨基]-3,5-二氟-苯甲酰胺；

(1S,2S,4R)-二环[2.2.1]庚-2-基-[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-

2-基)-吡啶-2-基]-胺；

(1R,2R,4S)-二环[2.2.1]庚-2-基-[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-

2-基)-吡啶-2-基]-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(5-环丙基-[1,

2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-胺；

{4-[5-环丙基-4-(2-二甲氨基-乙氧基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-(2,

6-二氟-苯基)-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；

{4-[5-环丙基-4-((3R,5S)-3,5-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-(3,5,6-三氟-吡啶-2-基)-胺；

{4-[5-环丙基-4-(4,7-二氮杂-螺[2.5]辛-7基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-(2,6-二氟-苯基)-胺；

{4-[5-环丙基-4-((S)-3-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-(3,5,6-三氟-吡啶-2-基)-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(7-环丙基-[1,

2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-胺；

{4-[5-环丙基-4-(3,3-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺；

{5-环丙基-2-[2-(2,6-二氟-苯基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-甲基-哌啶-4-基-胺；

1-{5-环丙基-2-[2-(3-吗啉-4-基-苯基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-哌啶-4-醇；

((R)-1-环己基-乙基)-{4-[5-环丙基-4-(3,3-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(4,6-二氟-吡啶-2-基)-胺；

{5-环丙基-2-[2-(2,6-二氟-苯基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-吡咯烷-3-基-胺；

{4-[5-环丙基-4-(3,3-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-(3,6-二氟-吡啶-2-基)-胺；

{4-[5-环丙基-4-((S)-3-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；

{4-[5-环丙基-4-(3,3-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-(3-氟-吡啶-2-基)-胺；

-[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；

{5-环丙基-2-[2-(2,6-二氟-苯基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-哌啶-3-基-胺；

{4-[5-环丙基-4-((3R,5S)-3,5-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-(2,6-二氟-苯基)-胺；

6-[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基氨基]-烟酰胺；

{4-[5-环丙基-4-(3,3-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-(3,4,6-三氟-吡啶-2-基)-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(8-环丙基-[1,

2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-胺；

4-((S)-3-苄基-哌嗪-1-基)-2-吗啉-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

[2-(2-苄基-吗啉-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-(R)-吡咯烷-3-基-胺；

(S)-N-(5-甲氧基-2-吗啉-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-苯基-丙烷-1,2-二胺；

5-甲氧基-2-吗啉-4-基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

5-甲氧基-2-(2-苯氧基甲基-吗啉-4-基)-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

[(R)-4-(5-甲氧基-2-吗啉-4-基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-哌嗪-2-基]-甲醇；

5-甲氧基-2-吗啉-4-基-4-((R)-3-苯氧基甲基-哌嗪-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

[(S)-1-(5-甲氧基-2-吗啉-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-哌啶-3-基]-苯基-胺；

4-[(R)-3-(2-氟-苯氧基甲基)-哌嗪-1-基]-5-甲氧基-2-吗啉-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

5-甲氧基-4-((R)-3-甲氧基甲基-哌嗪-1-基)-2-吗啉-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

4-[(R)-3-(4-氟-苯氧基甲基)-哌嗪-1-基]-5-甲氧基-2-吗啉-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

(2-吗啉-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-(R)-吡咯烷-3-基-胺；

[2-吗啉-4-基-8-(2H-吡唑-3-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-(R)-吡咯烷-3-基-胺；

N4-((S)-2-氨基-3-苯基-丙基)-2-吗啉-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,8-二胺；

(S)-N1-(2-吗啉-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-苯基-丙烷-1,2-二胺；

5-溴-2-吗啉-4-基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

5-环丙基-2-吗啉-4-基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶的合成；

4-((S)-3-苄基-哌嗪-1-基)-5-环丙基-2-吗啉-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

[(S)-4-(5-环丙基-2-吗啉-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-哌嗪-2-基]-乙腈；

5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

5-甲氧基-2-(2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

2-(2-苄基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

2-[2-(2-氟-苄基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

2-(2-乙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

5-甲氧基-4-((R)-3-甲氧基甲基-哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

{(R)-4-[5-甲氧基-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-2-基}-甲醇；

4-哌嗪-1-基-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

(R)-吡咯烷-3-基-[2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-胺；

5-环丙基-4-哌嗪-1-基-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

8-氯-5-环丙基-4-哌嗪-1-基-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

5-异丙基-4-哌嗪-1-基-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

[5-环丙基-4-哌嗪-1-基-2-(2-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,

4-d]嘧啶；

5-环丙基-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-((R)-3-三氟甲基-哌嗪-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

5-环丙基-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-((S)-3-三氟甲基-哌嗪-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

5-环丙基-2-(2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-(3-三氟甲基-哌嗪-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

5-环丙基-4-((S)-3-环丙基-哌嗪-1-基)-2-(2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

5-环丙基-2-(2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

5-环丙基-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-(3-三氟甲基-哌嗪-1-基)-吡啶并[3,

4-d]嘧啶；

4-((S)-3-苄基-哌嗪-1-基)-5-环丙基-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,

4-d]嘧啶；

5-环丙基-4-((S)-3-环丙基-哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

{(S)-4-[5-环丙基-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-2-基}-乙腈；

5-环丙基-4-哌嗪-1-基-2-(2-噻吩-2-基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,

4-d]嘧啶；

5-环丙基-2-(2-环丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

4-[5-环丙基-2-(2-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸乙酯；

5-环丙基-2-(2-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇；

5-环丙基-2-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

5-环丙基-4-吗啉-4-基-2-(2-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

5-环丙基-4-哌嗪-1-基-2-(2-三氘甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

2-(2-叔丁基-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

5-环丙基-2-[2-(4-氟-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

2-(2-叔丁基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

5-环丙基-2-(5-氟-2-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

5-环丙基-4-((S)-3-甲基-哌嗪-1-基)-2-(2-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

(+/-)-(顺式)-1-[5-环丙基-2-(2-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌啶-3,4-二醇；

(+/-)-(反式)-1-[5-环丙基-2-(2-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌啶-3,4-二醇；

5-环丙基-4-(3-三氟甲基-哌嗪-1-基)-2-(2-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

5-环丙基-4-哌啶-1-基-2-(2-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

5-环丙基-4-哌嗪-1-基-2-[2-(1-三氟甲基-环丙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

1-[5-环丙基-2-(2-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-醇；

5-环丙基-2-[2-(1-苯基-环丙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

1-[5-环丙基-2-(2-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-腈；

{1-[5-环丙基-2-(2-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-

4-基]-哌啶-4-基}-甲醇；

{1-[5-环丙基-2-(2-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-

4-基]-氮杂环丁烷-3-基}-甲醇；

1-{5-环丙基-2-[2-(1-苯基-环丙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-哌啶-4-醇；

5-环丙基-4-(1,1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-2-(2-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

5-环丙基-4-硫代吗啉-4-基-2-(2-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

1-[2-(2-叔丁基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5-环丙基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-醇；

4-氮杂环丁烷-1-基-5-环丙基-2-(2-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

1-[2-(2-叔丁基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5-环丙基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-[1,4]二氮杂环庚烷-5-酮；

(R)-1-[2-(2-叔丁基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5-环丙基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-

4-基]-吡咯烷-3-醇；

5-环丙基-4-(3,3-二甲基-哌嗪-1-基)-2-(2-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)螺[1,3-二氢吡咯并[2,3-b]吡啶-2,1'-环己烷]；

4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚；

1-[5-环丙基-2-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-醇；

4-[5-环丙基-4-(3,3-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-9H-吡啶并[2,

3-b]吲哚；或其盐形式。

56.根据权利要求1所述的式(I)的化合物或其盐形式，其中R 在每次出现时都独立地选自H、和任选被1-13个R49取代的C1-6烷基；并且R28选自任选被1-28个R49取代的3-15元杂环烷基、任选被1-40个R49取代的4-21元杂环烷基烷基和任选被1-11个R49取代的C6-11芳基。

57.根据权利要求1或56所述的式(I)的化合物或其盐形式，其中R12和R13一起形成任选被1-21个R19取代的C3-11环烷基、任选被1-28个R19取代的3-15元杂环烷基或任选被1-15个R19取代的5-15元杂芳基。

58.根据权利要求1或56所述的式(I)的化合物或其盐形式，其中R12、R14和R15各自均为H并且R13为–NR22R23。

59.一种化合物，其选自：

2-(2-叔丁基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5-环丙基-4-((S)-3-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

2-(2-叔丁基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5-环丙基-4-(3,3-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

4-[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基氨基]-N,N-二甲基-苯甲酰胺；

{4-[5-环丙基-4-((S)-3-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-(3,4,6-三氟-吡啶-2-基)-胺；

(+/-)-顺式-1-{5-环丙基-2-[2-(3-吗啉-4-基-苯基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-哌啶-3,4-二醇；

{4-[5-环丙基-4-(3,3-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-((R)-1-环丙基-乙基)-胺；

{4-[5-环丙基-4-(3,3-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-((R)-1-苯基-乙基)-胺；

2-(2-叔丁基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5-环丁基-4-((S)-3-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

5-环丙基-2-{2-[1-(2-氟-苯基)-环丙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

2-(2-叔丁基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5-环丁基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

[4-(5-环丁基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(4,6-二氟-吡啶-2-基)-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(6-环丙基-[1,

2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-胺；

(5-环丁基-3-氟-吡啶-2-基)-[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-胺；

{5-环丙基-2-[2-(3,5,6-三氟-吡啶-2-基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-甲基-哌啶-4-基-胺；

(4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-基)-[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-[1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑-3-基]-胺；

{4-[5-环丙基-4-(3,3-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-[1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑-3-基]-胺；

{4-[5-环丙基-4-(3,3-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-(1-异丙基-1H-吡唑-3-基)-胺；

{5-环丙基-2-[2-(3,4,6-三氟-吡啶-2-基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-甲基-哌啶-4-基-胺；

{5-环丙基-2-[2-(3,5,6-三氟-吡啶-2-基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-吡咯烷-3-基-胺；

{5-环丙基-2-[2-(3,4,6-三氟-吡啶-2-基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-吡咯烷-3-基-胺；

[4-(5-环丁基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(3-吗啉-4-基-苯基)-胺；

5-环丁基-4-哌嗪-1-基-2-(2-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

{5-环丙基-2-[2-(2,6-二氟-苯基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-甲基-吡咯烷-3-基-胺；

氮杂环丁烷-3-基-{5-环丙基-2-[2-(2,6-二氟-苯基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-胺；

4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-5,8-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚；

2-(2-叔丁基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5-环丁基-4-(3,3-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

氮杂环丁烷-3-基-{5-环丙基-2-[2-(2,6-二氟-苯基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-甲基-胺；

[4-氯-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑-3-基]-[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-胺；

4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-8-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(8-氟-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(7-氟-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-胺；

{5-环丙基-2-[2-(2,6-二氟-苯基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(S)-吡咯烷-3-基-胺；

{5-环丙基-2-[2-(2,6-二氟-苯基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(R)-吡咯烷-3-基-胺；

4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-7,8-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚；

{4-[5-环丙基-4-((顺式)-3,5-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-(3,4,6-三氟-吡啶-2-基)-胺；

{5-环丙基-2-[2-(2,6-二氟-苯基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(2,

2-二甲基-哌啶-4-基)-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(6-氟-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(6,8-二氟-[1,

2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(5-氟-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-胺；

[4-(5-环丁基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-((R)-1-苯基-乙基)-胺；

(4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-基)-{4-[5-环丙基-4-(3,3-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-胺；

苯并唑-2-基-[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-胺；

苯并噻唑-2-基-[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-胺；

(5-环丙基-3,6-二氟-吡啶-2-基)-[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-

2-基)-吡啶-2-基]-胺；

5-环丙基-2-{2-[1-(4-氟-苯基)-环丙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

{4-[5-环丙基-4-((S)-3-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-[1-(2,2,2-三氟-乙基)-哌啶-4-基]-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-萘-2-基-胺；

联苯-3-基-[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-胺；

{4-[5-环丙基-4-((R)-3-三氟甲基-哌嗪-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺；

{4-[5-环丙基-4-((R)-3-三氟甲基-哌嗪-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺；

{5-环丙基-2-[2-(3,4,6-三氟-吡啶-2-基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(R)-吡咯烷-3-基-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-[2-氟-4-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-胺；

{5-环丙基-2-[2-(3,5,6-三氟-吡啶-2-基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(R)-吡咯烷-3-基-胺；

{5-环丙基-2-[2-(2,6-二氟-苯基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-甲基-(R)-吡咯烷-3-基-胺；

氮杂环庚烷-4-基-{5-环丙基-2-[2-(2,6-二氟-苯基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-萘-1-基-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-异[D3-4]喹啉-

3-基-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)-胺；

{5-环丙基-2-[2-(3,4,6-三氟-吡啶-2-基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-哌啶-4-基-胺；

5-环丙基-4-哌嗪-1-基-2-[2-(2,2,2-三氟-1,11-二甲基-乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

5-环丙基-2-[2-(1-苯基-环丁基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

{5-环丙基-2-[2-(3,5,6-三氟-吡啶-2-基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-哌啶-4-基-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-[1-(四氢-呋喃-2-基)-乙基]-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-[(R)-1-(2-氟-苯基)-乙基]-胺；

[5-环丙基-2-(2-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基-胺；

[5-环丙基-2-(2-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-(R)-吡咯烷-3-基-胺；

[5-环丙基-2-(2-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-甲基-哌啶-4-基-胺；

8-氯-5-环丙基-4-哌嗪-1-基-2-(2-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基-胺；

{4-[5-环丙基-4-((顺式)-3,5-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-[1-(2,2,2-三氟-乙基)-哌啶-4-基]-胺；

2-(2-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

5-环丙基-2-(2-甲氧基甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,

4-d]嘧啶；

4-{5-环丙基-2-[2-(2,6-二氟-苯基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基}-哌啶-2-酮；

[5-环丙基-2-(1-甲基-2-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-(R)-吡咯烷-3-基-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-[D3-4]喹啉-2-基-胺；

(±)-2-((内)-2-二环[2.2.1]庚-2-基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

5-环丁基-2-(2-甲氧基甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,

4-d]嘧啶；

[5-环丙基-2-(2-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-胺；

5-环丁基-4-哌嗪-1-基-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

{5-环丙基-2-[2-(2,6-二氟-苯基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-胺；

{5-环丙基-2-[2-(2,6-二氟-苯基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(1-甲基-哌啶-4-基)-胺；

1-(4-{5-环丙基-2-[2-(2,6-二氟-苯基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基}-哌啶-1-基)-乙酮；

5-环丙基-2-[2-(1-甲基-1-苯基-乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

2-(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

[5-环丙基-2-(2-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-甲基-(R)-吡咯烷-3-基-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-异[D3-4]喹啉-

1-基-胺；

4-(5-环丁基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚

4-(4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚；

8-氯-5-环丙基-2-(2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,

4-d]嘧啶；

(±)-外-[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-7-氧杂-二环[2.2.1]庚-2-基-胺；

(2,6-二氟-苯基)-[4-(4-哌嗪-1-基-5-乙烯基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-胺；

{5-环丙基-2-[2-(3,5-二氟-吡啶-2-基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-甲基-哌啶-4-基-胺；

1-[4-({5-环丙基-2-[2-(2,6-二氟-苯基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-甲基-氨基)-哌啶-1-基]-乙酮；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(R)-茚满-1-基-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(S)-茚满-1-基-胺；

[4-(8-氯-5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(2,6-二氟-苯基)-胺；

[4-(5-环丙基-8-氟-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(2,6-二氟-苯基)-胺；

5-环丙基-8-氟-4-哌嗪-1-基-2-(2-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

(1-环丁基-哌啶-4-基甲基)-{5-环丙基-2-[2-(2,6-二氟-苯基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-胺；

苯并[1,2,5] 二唑-4-基-[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-胺；

5-环戊基-4-哌嗪-1-基-2-(2-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

5-环丙基-2-(2-二氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

{5-环丙基-2-[2-(2,6-二氟-苯基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-哌啶-4-基甲基-胺；

5-环丙基-2-[2-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

5-环丁基-2-[2-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

(1-环丁基-哌啶-4-基)-{5-环丙基-2-[2-(2,6-二氟-苯基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-甲基-胺；

5-环丙基-4-哌嗪-1-基-2-[2-(四氢-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

5-环丁基-2-(2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

5-环丁基-2-[2-(1-苯基-环丙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

5-环丁基-2-(2-二氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

{5-环丙基-2-[2-(2,6-二氟-苯基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(1-异丙基-哌啶-4-基)-甲基-胺；

苯并[1,2,5] 二唑-5-基-[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-胺；

5-溴-4-哌嗪-1-基-2-(2-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

2-(2-叔丁基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-8-氯-5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

2-(2-叔丁基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5-环丙基-8-氟-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

5-溴-2-(2-叔丁基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

(±)-外-5-环丙基-2-[2-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

(±)-外-5-环丁基-2-[2-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

{5-环丙基-2-[2-(2,6-二氟-苯基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-[1-(2,2-二氟-乙基)-哌啶-4-基]-甲基-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-茚满-5-基-胺；

(5-环丙基-3,6-二氟-吡啶-2-基)-{4-[5-环丙基-4-(3,3-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-胺；

N-[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-2,2-二氟-2-苯基-乙酰胺；

5-环丙基-2-[2-(1-氟-环丙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

{4-[5-环丙基-4-(1-甲基-哌啶-4-基硫基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-(2,6-二氟-苯基)-胺；

{5-环丙基-2-[2-(3,5-二氟-吡啶-2-基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-[2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-胺；

{4-[5-环丙基-4-(六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯基-胺；

{4-[5-环丙基-4-(六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-(3,5-二氟-吡啶-2-基)-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(2-三氟甲基-苯并唑-5-基)-胺；

5-环丙基-4-(哌啶-4-基硫基)-2-(2-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

(±)-内-2-(2-二环[2.2.1]庚-2-基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5-环丁基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

[8-氯-5-环丙基-2-(2-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-甲基-哌啶-4-基-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(1,2,3,4-四氢-萘-2-基)-胺；

{5-环丙基-2-[2-([D3-4]喹啉-2-基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-甲基-哌啶-4-基-胺；

[5-环丙基-2-(2-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-甲基-哌啶-4-基甲基-胺；

(1S,2R)-1-[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基氨基]-茚满-2-醇；

(1S,2S)-1-[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基氨基]-茚满-2-醇；

(1R,2S)-1-[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基氨基]-茚满-2-醇；

(1R,2R)-1-[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基氨基]-茚满-2-醇；

5-环丁基-2-[2-(2,6-二氟-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

5-环丙基-2-[2-(2,6-二氟-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

2-(2-环丁基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

5-环丁基-2-(2-环丁基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

[4-(8-氯-5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(3,5-二氟-吡啶-2-基)-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(3-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-胺；

{2-[2-(5-氯-3-氟-吡啶-2-基氨基)-吡啶-4-基]-5-环丙基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-甲基-哌啶-4-基-胺；

5-环丙基-2-(2-环己基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

5-环丁基-2-(2-环己基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

[3-氯-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基]-[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-胺；

[5-环丙基-2-(2-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-(3,3-二氟-哌啶-4-基)-胺；

{5-环丙基-2-[2-(3,5-二氟-吡啶-2-基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(3,3-二氟-哌啶-4-基)-胺；

{5-环丁基-2-[2-(3,5-二氟-吡啶-2-基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-甲基-哌啶-4-基-胺；

反式-2-[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基氨基]-茚满-1-醇；

(R)-2-[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基氨基]-2-苯基-乙醇；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-((R)-1-萘-2-基-乙基)-胺；

[4-(5-环丁基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-[(R)-1-(2-氟-苯基)-乙基]-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(4-三氟甲氧基-苯基)-胺；

{5-环丁基-2-[2-(3,5,6-三氟-吡啶-2-基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-甲基-哌啶-4-基-胺；

(S)-2-[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基氨基]-2-苯基-乙醇；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-((R)-1-萘-1-基-乙基)-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(2,2-二氟-2-苯基-乙基)-胺；

{5-环丙基-2-[2-(3,5-二氟-吡啶-2-基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-甲基-哌啶-4-基甲基-胺；

{5-环丙基-2-[2-(3,5-二氟-吡啶-2-基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(四氢-吡喃-4-基)-胺；

{8-氯-5-环丙基-2-[2-(3,5,6-三氟-吡啶-2-基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-甲基-哌啶-4-基-胺；

{8-氯-5-环丙基-2-[2-(3,5-二氟-吡啶-2-基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-甲基-哌啶-4-基-胺；

(5-氯-3-氟-吡啶-2-基)-[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-胺；

{5-环丙基-2-[2-(3,5-二氟-吡啶-2-基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-甲基-(四氢-吡喃-4-基)-胺；

(4-{5-环丙基-4-[3-(四氢-吡喃-4-基)-吡咯烷-1-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基}-吡啶-2-基)-(3,5-二氟-吡啶-2-基)-胺；

{5-环丙基-2-[2-(3,5-二氟-吡啶-2-基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(4-甲基-哌啶-4-基)-胺；

{5-环丙基-2-[2-(3,5-二氟-吡啶-2-基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(3,3-二甲基-哌啶-4-基)-胺；

{5-环丙基-2-[2-(3,5,6-三氟-吡啶-2-基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(3,3-二甲基-哌啶-4-基)-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(3,3-二甲基-茚满-1-基)-胺；

[4-(8-氯-5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(3,5,6-三氟-吡啶-2-基)-胺；

5-环丙基-2-[2-(3-氟-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

5-环丁基-2-[2-(3-氟-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

5-环丁基-2-[2-(1-苯基-环丁基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

5-环丁基-4-哌嗪-1-基-2-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

5-环丁基-4-哌嗪-1-基-2-[2-(1-三氟甲基-环丁基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

5-环丁基-4-哌嗪-1-基-2-[2-(四氢-呋喃-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

5-环丁基-4-哌嗪-1-基-2-[2-(四氢-呋喃-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

{5-环丙基-2-[2-(3,5-二氟-吡啶-2-基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(3-氟-哌啶-4-基)-胺；

[4-(5,8-二环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(3,5,6-三氟-吡啶-2-基)-胺；

[4-(5,8-二环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(3,5-二氟-吡啶-2-基)-胺；

[4-(5,8-二环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(2,6-二氟-苯基)-胺；

2-(2-叔丁基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5,8-二环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,

4-d]嘧啶；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(6-氟-哒嗪-3-基)-胺；

5-环丙基-4-哌嗪-1-基-2-[2-(四氢-呋喃-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

(2,6-二氟-苯基)-[4-(4-哌嗪-1-基-5-三氟甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-

2-基]-胺；

(3,5-二氟-吡啶-2-基)-[4-(4-哌嗪-1-基-5-三氟甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-胺；

[4-(4-哌嗪-1-基-5-三氟甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(3,5,6-三氟-吡啶-2-基)-胺；

{5-环丙基-2-[2-(3,5-二氟-吡啶-2-基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(3,3-二甲基-哌啶-4-基)-甲基-胺；

5-环丙基-2-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

{4-[4-(3-氨基-哌啶-1-基)-5-环丙基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-(3,

5-二氟-吡啶-2-基)-胺；

4-(5-环丁基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,

3-b]吲哚；

6-氯-4-(5-环丁基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚；

5-环丙基-2-[2-(2-氟-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

2-[2-(2-氯-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

5-环丁基-2-[2-(2-氟-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

2-[2-(2-氯-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-5-环丁基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

{4-[5-环丙基-4-(3-甲氨基-哌啶-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-(3,5-二氟-吡啶-2-基)-胺；

N-{5-环丙基-2-[2-(3,5-二氟-吡啶-2-基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-N'-甲基-苯-1,4-二胺；

5-环丙基-4-哌嗪-1-基-2-[2-(1-三氟甲基-环丁基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,

3-b]吲哚；

2-(3-氯-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,

4-d]嘧啶；

[4-(5-环丁基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(四氢-吡喃-4-基)-胺；

4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-3,3-二甲基-1,3-二氢-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮；

或其盐。

60.一种化合物，其选自：

4-({8-氯-2-[2-(5-氯-3-氟-吡啶-2-基氨基)-吡啶-4-基]-5-环丙基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-甲基-氨基)-哌啶二-三氟乙酸酯；

4-{8-氯-2-[2-(5-氯-3-氟-吡啶-2-基氨基)-吡啶-4-基]-5-环丙基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-哌嗪二-三氟乙酸酯；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-((R)-1-吡啶-

2-基-乙基)-胺；

2-(2-环戊基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

5-环丁基-2-(2-环戊基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

5-环丁基-2-[2-(3,3-二氟-环丁基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

5-环丙基-2-[2-(3,3-二氟-环丁基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-((R)-1-苯基-丙基)-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-[(R)-1-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-胺；

4-{2-[2-(5-氯-3-吡啶-2-基氨基)-吡啶-4-基]-5-环丁基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-哌嗪；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(3-氟-喹啉-2-基)-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(2-苯氧基-乙基)-胺；

4-({2-[2-(5-氯-3-氟-吡啶-2-基氨基)-吡啶-4-基]-5-环丁基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-

4-基}-甲基-氨基)-哌啶；

((R)-1-{5-环丙基-2-[2-(3,5-二氟-吡啶-2-基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-哌啶-3-基)；

5-环丁基-2-(3-甲氧基-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

5-环丁基-2-(2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

4-{[5-环丁基-2-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-甲基-氨基)-哌啶；

{5-环丙基-2-[2-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-甲基-哌啶-4-基-胺；

5-环丁基-2-(6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)-N-甲基-N-(4-哌啶基)吡啶并[3,

4-d]嘧啶-4-胺；

{5-环丙基-2-[2-((R)-1-苯基-乙氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-甲基-哌啶-4-基-胺；

[5-环丁基2-(7-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-甲基-哌啶-4-基-胺；

{5-环丙基-2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-甲基-哌啶-4-基-胺；

{5-环丙基-2-[2-(3-甲基-3H-苯并咪唑-5-基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-甲基-哌啶-4-基-胺；

((S)-1-{5-环丙基-2-[2-(3,5-二氟-吡啶-2-基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-哌啶-3-基)；

((R)-1-{5-环丙基-2-[2-(3,5-二氟-吡啶-2-基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-哌啶-3-基)-甲基；

[5-环丙基-2-(2-苯基氨基-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-甲基-哌啶-4-基-胺；

{5-环丙基-2-[2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-甲基-哌啶-4-基-胺；

[4-(5-环丁基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(4-三氟甲氧基-苯基)-胺；

4-(5-环丁基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚；

4-(5-环丁基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-7-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚；

((S)-1-{5-环丙基-2-[2-(3,5-二氟-吡啶-2-基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-哌啶-3-基)-甲基；

4-(5-环丁基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-5-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚；

4-({5-环丙基-2-[2-(3,5-二氟-吡啶-2-基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-

4-基}-甲基-氨基)-3-甲基-哌啶；

{5-环丙基-2-[2-(4-异丙基-苯基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-甲基-哌啶-4-基-胺；

1-(5-环丙基-2-螺[1,3-二氢吡咯并[2,3-b]吡啶-2,1'-环己烷]-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-胺；

4-({2-[2-(5-氯-3-氟-吡啶-2-基氨基)-吡啶-4-基]-5-环丙基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-

4-基}-甲基-氨基)-3,3-二甲基-哌啶；

(5-环丙基-2-{2-[1-(2,2,2-三氟-乙基-)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-4-基}-吡啶并[3,

4-d]嘧啶-4-基)-甲基-哌啶-4-基-胺；

{5-环丙基-2-[2-(1-环丙基-哌啶-4-基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-甲基-哌啶-4-基-胺；

(1-{5-环丙基-2-[2-(3,5-二氟-吡啶-2-基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-

4-基}-4-氟-哌啶-3-基)；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-3-基]-苯基-胺；

5-环丙基-2-(3-苯基-吡啶-4-基)-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

(±)-3,4-反式-4-{[5-环丙基-2-(2-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-1-甲基-吡咯烷-3-醇；

(±)-3,4-反式-4-({5-环丙基-2-[2-(3,5-二氟-吡啶-2-基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-甲基-氨基)-1-甲基-吡咯烷-3-醇；

(±)-3,4-反式-4-({5-环丙基-2-[2-((R)-1-苯基-乙氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,

4-d]嘧啶-4-基}-甲基-氨基)-1-甲基-吡咯烷-3-醇；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-3-基]-(2,6-二氟-苯基)-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-3-基]-(3,5-二氟-吡啶-2-基)-胺；

2-[2-(2-叔丁基-噻唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

{5-环丙基-2-[2-(2-苯氧基-乙氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-甲基-哌啶-4-基-胺；

2-(3-溴-吡啶-4-基)-5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

5-环丁基-2-[2-(1-甲基-1-苯基-乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(2-氟-4-三氟甲氧基-苯基)-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(2-甲氧基-4-三氟甲氧基-苯基)-胺；

(±)-{5-环丙基-2-[2-(3-氟-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-吡啶并[3,

4-d]嘧啶-4-基}-(3,3-二甲基-哌啶-4-基)-胺；

4-({5-环丙基-2-[2-(3,5-二氟-吡啶-2-基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-

4-基}-甲基-氨基)-3-甲氧基-环己烷；

2-(3-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

N*1*-{5-环丙基-2-[2-(3,5-二氟-吡啶-2-基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-乙烷-1,2-二胺；

(±)-{5-环丙基-2-[2-(3-氟-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-吡啶并[3,

4-d]嘧啶-4-基}-(3,3-二甲基-哌啶-4-基)-甲基-胺；

(±)-[5-环丙基-2-(2-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-(3,3-二甲基-哌啶-4-基)-胺；

N(1)-[5-环丁基-2-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-乙烷-1,2-二胺；

{4-[5-环丙基-4-(1-氧基-哌嗪-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-(3,

5-二氟-吡啶-2-基)-胺；

(±)-[5-环丙基-2-(2-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-(3,3-二甲基-哌啶-4-基)-甲基-胺；

[5-环丙基-2-(2-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-(4-甲基-哌啶-4-基)-胺；

(S)-1-[5-环丙基-2-(2-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌啶-3-基胺；

4-[5-环丁基-4-(1-氧基-哌嗪-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚；

4-[5-环丁基-7-氧基-4-(1-氧基-哌嗪-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚；

4-(5-环丁基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-环戊二烯并[4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶；

{4-[4-((S)-3-氨基-哌啶-1-基)-5-三氟甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯基-胺；

{4-[4-((S)-3-氨基-哌啶-1-基)-5-三氟甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-(3,5-二氟-吡啶-2-基)-胺；

5-环丙基-4-((S)-2-甲基-哌嗪-1-基)-2-(2-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

5-环丁基-4-((S)-2-甲基-哌嗪-1-基)-2-(2-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

[5-环丁基-2-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-(4-甲基-哌啶-4-基)-胺；

5-环丙基-2-[3-(3-氟-苯基)-吡啶-4-基]-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

5-环丙基-2-[3-(4-氟-苯基)-吡啶-4-基]-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

5-环丙基-2-[3-(2-氟-苯基)-吡啶-4-基]-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

2-[2-(2-氯-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-5-环丙基-4-((R)-3-三氟甲基-哌嗪-1-基)-3,4-二氢-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

(±)-[5-环丁基-2-(2-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-(3,3-二甲基-哌啶-4-基)-甲基-胺；

[5-环丁基-2-(2-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-(4-甲基-哌啶-4-基)-胺；

(±)-(5-氮杂-螺[2.5]辛-8-基)-[5-环丙基-2-(2-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-胺；

(±)-(5-氮杂-螺[2.5]辛-8-基)-[5-环丁基-2-(2-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-胺；

5-环丙基-2-[2-[(1R,2S,4S)-降冰片烷-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

5-环丙基-2-[2-[(1S,2R,4R)-降冰片烷-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

[5-环丙基-2-(3-苯基-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-甲基-哌啶-4-基-胺；

[2-(3-溴-吡啶-4-基)-5-环丙基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-甲基-哌啶-4-基-胺；

(±)-3,4-反式-4-{[5-环丙基-2-(2-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-吡咯烷-3-醇；

(±)-(3,4-反式)-4-{[5-环丁基-2-(2-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-吡咯烷-3-醇；

1-[4-(5-环丁基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-

2-基]-环丁醇；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(3-三氟甲氧基-苯基)-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(2-甲基-4-三氟甲氧基-苯基)-胺；

(S)-1-[5-环丁基-2-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌啶-3-基胺；

(R)-1-[5-环丁基-2-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌啶-3-基胺；

4-(5-环丁基-4-吗啉-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚；

(5-氮杂-螺[2.5]辛-8-基)-[5-环丁基-2-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)-吡啶并[3,

4-d]嘧啶-4-基]-胺；

2-[2-(2-氯-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-5-环丙基-4-((S)-3-甲基-哌嗪-

1-基)-3,4-二氢-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

2-[2-(2-氯-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-5-环丙基-4-(3,3-二甲基-哌嗪-

1-基)-3,4-二氢-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

N-{5-环丙基-2-[2-(3,5-二氟-吡啶-2-基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-环己烷-1,3-二胺；

N-[5-环丙基-2-(2-苯基氨基-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-环己烷-1,3-二胺；

2-[2-(2-氯-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-5-环丙基-4-((S)-2-甲基-哌嗪-

1-基)-3,4-二氢-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

(±)-(3,4-反式)-4-({2-[2-(2-氯-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-5-环丙基-

3,4-二氢-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-甲基-氨基)-吡咯烷-3-醇；

5-环丙基-2-[2-(2-氟-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-4-((R)-3-三氟甲基-哌嗪-1-基)-3,4-二氢-吡啶并[3,4-d]嘧啶；与三氟乙酸复合；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(2-三氟甲氧基-苯基)-胺；

(±)-{2-[2-(2-氯-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-5-环丙基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(3,3-二甲基-哌啶-4-基)-胺；

{2-[2-(2-氯-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-5-环丙基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-

4-基}-(4-甲基-哌啶-4-基)-胺；

(±)-{2-[2-(2-氯-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-5-环丙基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(3,3-二甲基-哌啶-4-基)-甲基-胺；

(±)-{5-环丙基-2-[2-(2-氟-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(3,3-二甲基-哌啶-4-基)-甲基-胺；

(±)-{5-环丙基-2-[2-(2-氟-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(3,3-二甲基-哌啶-4-基)-胺；

{5-环丙基-2-[2-(2-氟-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-

4-基}-(4-甲基-哌啶-4-基)-胺；

5-环丙基-2-[2-(2-氟-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-4-((S)-3-甲基-哌嗪-

1-基)-3,4-二氢-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

5-环丙基-4-(3,3-二甲基-哌嗪-1-基)-2-[2-(2-氟-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-

4-基]-3,4-二氢-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

[4-(5-环丁基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基-胺；

[4-(5-环丁基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基-胺；

(±)-(3,4-反式)-4-({5-环丙基-2-[2-(2-氟-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-

3,4-二氢-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-甲基-氨基)-吡咯烷-3-醇；

5-环丙基-2-[2-(2-氟-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-4-((S)-2-甲基-哌嗪-

1-基)-3,4-二氢-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

(S)-1-{2-[2-(2-氯-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-5-环丙基-3,4-二氢-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-哌啶-3-基胺；

(S)-1-{5-环丙基-2-[2-(2-氟-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-3,4-二氢-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-哌啶-3-基胺；

5-环丁基-2-[2-(2-甲基-四氢-呋喃-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-4-哌嗪-

1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

5-环丙基-2-[2-(2-甲基-四氢-呋喃-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-4-哌嗪-

1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

5-环丁基-2-[2-(2,2-二氟-1-甲基-环丙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-4-哌嗪-

1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

5-环丙基-2-[2-(2,2-二氟-1-甲基-环丙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-4-哌嗪-

1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

1-[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-

2-基]-环丁醇；

1-[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-3-苯脲；

5-环丙基-2-[2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(3,3-二甲基-哌啶-4-基)-胺；

{5-环丙基-2-[2-(4-异丙基-苯基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(3,

3-二甲基-哌啶-4-基)-胺；

{5-环丙基-2-[2-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(3,3-二甲基-哌啶-4-基)-胺；

(±)-{5-环丁基-2-[2-(3-氟-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-吡啶并[3,

4-d]嘧啶-4-基}-(3,3-二甲基-哌啶-4-基)-胺；

(5-氮杂-螺[2.5]辛-8-基)-{5-环丙基-2-[2-(3,6-二氟-吡啶-2-基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-胺；

{2-[2-(4-氯-苯基氨基)-吡啶-4-基]-5-环丙基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(3,3-二甲基-哌啶-4-基)-胺；

2-(3-氯-2-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

(±)-[5-环丙基-2-(2-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-((3,4-反式)-4-甲氧基-吡咯烷-3-基)-胺；

(±)-[5-环丁基-2-(2-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-((3,4-反式)-4-甲氧基-吡咯烷-3-基)-胺；

[5-环丙基-2-(2-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-((3R,4S)-3-甲氧基-哌啶-4-基)-胺；

[5-环丁基-2-(2-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-((3R,4S)-3-甲氧基-哌啶-4-基)-胺；

[5-环丙基-2-(2-对甲苯基氨基-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-(3,3-二甲基-哌啶-4-基)-胺；

5-环丙基-2-[2-(3-氟-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-4-((S)-2-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

5-环丁基-2-[2-(3-氟-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-4-((S)-2-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

{5-环丙基-2-[2-(3,6-二氟-吡啶-2-基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(3,3-二甲基-哌啶-4-基)-胺；

{5-环丙基-2-[2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-

4-基}-(3,3-二甲基-哌啶-4-基)-胺；

(5-氮杂-螺[2.5]辛-8-基)-{5-环丙基-2-[2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基氨基)-吡啶-

4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-胺；

{5-环丙基-2-[2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-

4-基}-(3,3-二甲基-哌啶-4-基)-胺；

{5-环丁基-2-[2-(2,2-二氟-1-甲基-环丙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-甲基-哌啶-4-基-胺；

5-环丁基-2-[2-(1-氟甲基-环丙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

3-[4-(5-环丁基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-

2-基]-四氢-呋喃-3-醇；

{5-环丙基-2-[2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-

4-基}-(4-甲基-哌啶-4-基)-胺；

5-环丙基-2-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-哌嗪-1-基-3,4-二氢-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

{5-环丙基-2-[2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-

4-基}-(4-甲基-哌啶-4-基)-胺；

{5-环丙基-2-[2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-

4-基}-(4-甲基-哌啶-4-基)-胺；

(S)-1-[5-环丙基-2-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-3,4-二氢-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌啶-3-基胺；

5-环丙基-4-(2,6-二氮杂-螺[3.3]庚-2-基)-2-(2-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

{5-环丙基-2-[2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-

4-基}-(3,3-二甲基-哌啶-4-基)-甲基-胺；

4-[5-环丁基-2-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-2-羧酸；

{5-环丙基-2-[2-(3,6-二氟-吡啶-2-基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(4-甲基-哌啶-4-基)-胺；

{5-环丙基-2-[2-(2,2-二氟-1-甲基-环丙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-甲基-哌啶-4-基-胺；

[4-(5-环丁基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(4-氟-苯基)-胺；

[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(4-氧杂环丁烷-3-基-苯基)-胺；

5-环丁基-N-甲基-2-[2-(1-甲基-1-苯基-乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(4-哌啶基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺；

5-环丙基-4-(八氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)-2-(2-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

(S)-1-[5-环丁基-2-(2-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌啶-3-基胺；

2-[3-(2-氯-苯基)-吡啶-4-基]-5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

5-环丙基-4-哌嗪-1-基-2-(3-邻甲苯基-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

5-环丙基-2-[3-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-4-基]-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

(S)-2-氨基-6-[5-环丁基-2-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基]-己酸；

5-环丙基-4-((R)-2-甲基-哌嗪-1-基)-2-(2-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

5-环丁基-4-((R)-2-甲基-哌嗪-1-基)-2-(2-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

{5-环丙基-2-[2-(4-氟-苯基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(3,3-二甲基-哌啶-4-基)-甲基-胺；

{2-[2-(4-氯-苯基氨基)-吡啶-4-基]-5-环丙基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(3,3-二甲基-哌啶-4-基)-甲基-胺；

{5-环丙基-2-[2-(4-异丙基-苯基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(3,

3-二甲基-哌啶-4-基)-甲基-胺；

{5-环丙基-2-[2-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(3,3-二甲基-哌啶-4-基)-甲基-胺；

5-环丁基-4-((S)-2-甲基-哌嗪-1-基)-2-(2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

5-环丁基-4-((R)-2-甲基-哌嗪-1-基)-2-(2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

[4-(5-环丁基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-吡嗪-2-基-胺；

2-(3-溴-吡啶-4-基)-5-环丁基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

5-环丁基-2-[3-(2-氟-苯基)-吡啶-4-基]-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

5-环丁基-2-(3-苯基-吡啶-4-基)-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

[5-环丙基-2-(2-对甲苯基氨基-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-(3,3-二甲基-哌啶-4-基)-甲基-胺；

4-(5-环丁基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-6-三氟甲氧基-9H-吡啶并[2,

3-b]吲哚；

[5-环丙基-2-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-(3,3-二甲基-哌啶-4-基)-甲基-胺；

[5-环丙基-2-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-(3,3-二甲基-哌啶-4-基)-胺；

4-[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-3-基]-苯甲酰胺；

[5-环丙基-2-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-(4-甲基-哌啶-4-基)-胺；

[5-环丁基-2-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-(3,3-二甲基-哌啶-4-基)-胺；

5-环丁基-2-(2-苯硫基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

N-[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-苯磺酰胺；

5-环丙基-2-(3-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

{5-环丙基-2-[2-(2-氟-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-3,4-二氢-吡啶并[3,

4-d]嘧啶-4-基}-((3R,4R)-4-甲氧基-吡咯烷-3-基)-胺；

{2-[2-(2-氯-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-5-环丙基-3,4-二氢-吡啶并[3,

4-d]嘧啶-4-基}-((3R,4R)-4-甲氧基-吡咯烷-3-基)-胺；

5-环丁基-4-哌嗪-1-基-2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

4-[5-环丁基-4-(八氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚；

[4-(5-环丁基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺；

N-{4-[5-环丙基-4-(甲基-哌啶-4-基-氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯磺酰胺；

5-环丙基-2-[2-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-4-哌嗪-1-基-3,4-二氢-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

(S)-1-{5-环丙基-2-[2-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-3,4-二氢-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-哌啶-3-基胺；

[4-(5-环丁基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(6-氟-吡啶-2-基)-胺；

[4-(5-环丁基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-[1-(2,2,2-三氟-乙基)-哌啶-4-基]-胺；

2-(2-苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5-环丁基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶；

或其盐。

61.如权利要求1中限定的化合物，其中R19在每次出现时都独立地选自任选被1-13个R39取代的C1-6烷基、任选被1-11个R39取代的C6-11芳基、任选被1-19个R39取代的C7-16芳基烷基、任选被1-21个R39取代的C3-11环烷基、任选被1-28个R39取代的3-15元杂环烷基、任选被1-40

39 39

个R 取代的4-21元杂环烷基烷基、任选被1-15个R 取代的5-15元杂芳基、卤素、–CN、-C(＝O)OR30、-NR32R33、–OR30、＝O、–S(＝O)nR30，其中n为0、1、或2。

62.如权利要求1、56或61中任一项限定的化合物，其中G为式的基团；并且R7为任选被1-21个R19取代的C3-11环烷基并且R8和R9为H。

63.一种药物组合物，其包括根据权利要求1-62任一项所述的式(I)的化合物或其可药用的盐和可药用赋形剂。

64.根据权利要求1-62任一项所述的式(I)的化合物或其可药用的盐在制备用于治疗受试者中aPKC-依赖性病症或症状的药物中的应用。

65.如权利要求64中的应用，其中aPKC-依赖性病症或症状是癌症。

非典型蛋白激酶C的氮杂喹唑啉抑制剂

背景技术

[0001] PKCι和PKCζ(收录号分别为NM_002740和NM_002744)共同限定了蛋白激酶C(PKC)家族的非典型亚类。aPKC在结构和功能上不同于其它PKC亚类，即典型/常规和新颖的亚类，因为它们的催化活性不依赖于二酰基甘油和钙(Ono,Y.,Fujii,T.,Ogita,K.,Kikkawa,U.,
Igarashi,K.和Nishizuka,Y.(1989).来自大鼠脑的蛋白激酶Cζ亚类：其结构、表达和性质(Protein kinase C zeta subspecies from rat brain:its structure,expression,and
properties).Proc Natl Acad Sci U S A 86,3099-3103)。在结构上，PKCι和PKCζ包含C末端丝氨酸/苏氨酸激酶结构域(AGC类)和N末端调控区，所述N末端调控区包含在介导对于
aPKC功能来说关键性的蛋白：蛋白相互作用中涉及到的Phox Bem1(PB1)结构域。在氨基酸
水平上，aPKC具有72％的总体同源性，然而，激酶结构域具有84％的同一性并在活性位点中仅有单个氨基酸的区别。这种显著的同源性表明，ATP-竞争性配体不会被期望表现出显著
的aPKC同种型选择性。

[0002] aPKC已参与到多种信号转导通路中，显示出众多且不同的信号转导功能。这两种同种型均以中心参与者出现在调节多种细胞类型中的细胞极性的建立和维持的机制中(在
Suzuki,A.和Ohno,S.(2006).PAR-aPKC系统：极性中的经验(The PAR-aPKC system:
lessons in polarity).J Cell Sci 119,979-987中综述)。使用敲除小鼠对它们的功能进
行基因分析也显示出PKCζ在调节NF-kB信号转导中的优先作用(Leitges,M.,Sanz,L.,
Martin,P.,Duran,A.,Braun,U.,Garcia,J.F.,Camacho,F.,Diaz-Meco,M.T.,Rennert,
P.D.和Moscat,J.(2001).ζPKC基因的靶向破坏导致NF-κB通路受损(Targeted disruption of the zetaPKC gene results in the impairment of the NF-kappaB pathway).Mol
Cell 8,771-780)，以及PKCι在胰岛素分泌和活动中的优先作用(Farese,R.V.,Sajan,
M.P.,Yang,H.,Li,P.,Mastorides,S.,Gower,W.R.,Jr.,Nimal,S.,Choi,C.S.,Kim,S.,
Shulman,G.I.等(2007).PKC-λ的肌肉特异性敲除损害了葡萄糖转运并诱导新陈代谢和糖
尿病综合征(Muscle-specific knockout of PKC-lambda impairs glucose transport
and induces metabolic and diabetic syndromes).J Clin Invest 117,2289-2301)。另
外，这两种同种型已参与到癌症的发病机理中，这为将抑制aPKC作为一种新型的治疗途径
提供了有力的证据。

[0003] PKCι是非小细胞肺癌(NSCLC)中一种已知的致癌基因。在一项研究中，据显示，它在69％的NSCLC病例中在蛋白水平上过表达。与此一致的是，PKCι基因(位于染色体3q26上的PRKCI)被显示在所检查的36.5％的NSCLC肿瘤(包括96％的鳞状细胞癌亚型)中出现扩增(Regala,R.P.,Weems,C.,Jamieson,L.,Khoor,A.,Edell,E.S.,Lohse,C.M.和Fields,A.P.
(2005b).非典型蛋白激酶Cι是人类非小细胞肺癌中的一种致癌基因(Atypical protein
kinase C iota is an oncogene in human non-small cell lung cancer).Cancer Res
65,8905-8911)。据报道，在44％的卵巢癌(包括>70％的浆膜上皮性卵巢癌)中也存在3q26
的扩增，在所述卵巢癌中3q26的扩增被翻译为PKCι蛋白表达增加。而且，PKCι表达增加与NSCLC和卵巢癌中的不良预后有关，在这些疾病中其可以作为侵略性疾病的诊断性生物标
记物(Eder,A.M.,Sui,X.,Rosen,D.G.,Nolden,L.K.,Cheng,K.W.,Lahad,J.P.,Kango-
Singh,M.,Lu,K.H.,Warneke,C.L.,Atkinson,E.N.等(2005).非典型PKCι在卵巢癌中通过
顶点-底部极性的丧失和细胞周期蛋白E的过表达导致不良预后(Atypical PKCiota
contributes to poor prognosis through loss of apical-basal polarity and
cyclin E overexpression in ovarian cancer).Proc Natl Acad Sci U S A102,12519-
12524；Zhang,L.,Huang,J.,Yang,N.,Liang,S.,Barchetti,A.,Giannakakis,A.,
Cadungog,M.G.,O'Brien-Jenkins,A.,Massobrio,M.,Roby,K.F.等(2006).蛋白激酶C
(PKC)家族的综合性基因组分析将PKCι鉴定为卵巢癌中的一种生物标记物和潜在的致癌基
因(Integrative genomic analysis of protein kinase C(PKC)family identifies
PKCiota as a biomarker and potential oncogene in ovarian carcinoma).Cancer
Res 66,4627-4635)。3q26扩增已经在许多其他癌症中被观察到，包括食道鳞状细胞癌
(Yang,Y.L.,Chu,J.Y.,Luo,M.L.,Wu,Y.P.,Zhang,Y.,Feng,Y.B.,Shi,Z.Z.,Xu,X.,Han,
Y.L.,Cai,Y.等(2008).位于3q26中的PRKCI的扩增与食道鳞状细胞癌中的淋巴结转移有关
(Amplification of PRKCI,located in 3q26,is associated with lymph node
metastasis in esophageal squamous cell carcinoma).Genes Chromosomes Cancer
47,127-136)以及乳腺癌(Kojima,Y.,Akimoto,K.,Nagashima,Y.,Ishiguro,H.,Shirai,
S.,Chishima,T.,Ichikawa,Y.,Ishikawa,T.,Sasaki,T.,Kubota,Y.等(2008).乳腺癌中非
典型蛋白激酶Cλ/ι的过表达和定位改变与这些肿瘤中的病理种类有关(The
overexpression and altered localization of the atypical protein kinase C
lambda/iota in breast cancer correlates with the pathologic type of these
tumors).Hum Pathol 39,824-831)，表明PKCι也可能参与到这些疾病的发病机理中。

[0004] 在NSCLC中，PKCι的主要功能是通过Rac1/PAK/MEK/ERK信号转导轴驱动转化生长。然而，PKCι还通过不同通路在NSCLC存活、对化疗的耐药性以及侵袭方面发挥作用(在
Fields,A.P.和Regala,R.P.(2007).蛋白激酶Cι：人类致癌基因、预后标记物和治疗靶点
(Protein kinase C iota:human oncogene,prognostic marker and therapeutic
target).Pharmacol Res 55,487-497中综述)。在卵巢癌中，转化生长与上皮细胞极性失调和周期蛋白E表达增加有关(Eder等，2005)，表明PKCι能通过多种机制影响癌症表型。出现的确凿的证据表明，抑制PKCι可能是对以PKCι表达增加为特征的肿瘤进行斗争的一种有用的治疗方式。在转基因模型中，在结肠中具有升高的PKCι活性的小鼠对致癌物诱导的结肠癌的发生更易感，并且PKCι的激酶失效突变体的表达阻断了癌原性Ras对小肠细胞的转化
(Murray,N.R.,Jamieson,L.,Yu,W.,Zhang,J.,Gokmen-Polar,Y.,Sier,D.,Anastasiadis,
P.,Gatalica,Z.,Thompson,E.A.和Fields,A.P.(2004).体内Ras转化和结肠癌的发生需要
蛋白激酶Cι(Protein kinase Ciota is required for Ras transformation and colon
carcinogenesis in vivo).J Cell Biol 164,797-802)。最后，金衍生物—硫代苹果酸金
(ATM)对PKCι的基因或药理学抑制阻断了NSCLC细胞在软琼脂中的生长并显著降低了NSCLC
异种移植模型中的肿瘤体积(Regala,R.P.,Thompson,E.A.和Fields,A.P.(2008).人类肺
癌细胞中非典型蛋白激酶Cι的表达和硫代苹果酸金敏感性(Atypical protein kinase C
iota expression and aurothiomalate sensitivity in human lung cancer cells)
.Cancer Res 68,5888-5895；Regala,R.P.,Weems,C.,Jamieson,L.,Copland,J.A.,
Thompson,E.A.和Fields,A.P.(2005a).非典型蛋白激酶Cι在人肺癌细胞生长和致瘤性中
发挥关键作用(Atypical protein kinase Ciota plays a critical role in human
lung cancer cell growth and tumorigenicity).J Biol Chem 280,31109-31115)。

[0005] 尽管aPKC同种型之间高度相似，但PKCζ在癌症中的作用与PKCι的作用不同。PKCζ通过磷酸化并在对尼古丁作出响应时拮抗Bax的促凋亡效应而在NSCLC细胞存活中发挥作用(Xin,M.,Gao,F.,May,W.S.,Flagg,T.和Deng,X.(2007).蛋白激酶Cζ通过磷酸化废除Bax
的促凋亡功能(Protein kinase Czeta abrogates the proapoptotic function of Bax
through phosphorylation).J Biol Chem 282,21268-21277)。PKCζ活性也与针对许多种
细胞毒剂和基因毒剂的抗性有关。例如，在人类白血病细胞中，PKCζ的过表达赋予针对1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶(ara-C)、柔红霉素、依托泊苷和米托蒽醌-诱导的细胞凋亡的抗性
(Filomenko,R.,Poirson-Bichat,F.,Billerey,C.,Belon,J.P.,Garrido,C.,Solary,E.和
Bettaieb,A.(2002).非典型蛋白激酶Cζ作为肿瘤细胞化学致敏的靶点(Atypical protein kinase C zeta as a target for chemosensitization of tumor cells).Cancer Res
62,1815-1821；Plo,I.,Hernandez,H.,Kohlhagen,G.,Lautier,D.,Pommier,Y.和Laurent,
G.(2002).非典型蛋白激酶Cζ的过表达降低单核细胞U937白血病细胞中拓扑异构酶II的催
化活性、可切割复合物的形成以及药物诱导的细胞毒性(Overexpression of the
atypical protein kinase C zeta reduces topoisomerase II catalytic activity,
cleavable complexes formation,and drug-induced cytotoxicity in monocytic
U937leukemia cells).J Biol Chem 277,31407-31415)。此外，通过激酶失效突变体的表
达而实现的PKCζ活性的抑制，在体外和体内都将白血病细胞致敏至依托泊苷的细胞毒效应(Filomenko等，2002)。非典型蛋白激酶C调节癌原性共活化因子SRC-3/AIB1的降解的双通
路(Mol Cell 29，465-476)，并且这两种蛋白已经被假设在乳腺癌中的他莫昔芬抗性中发
挥作用(Iorns,E.,Lord,C.J.和Ashworth,A.(2009).平行RNAi和化合物筛选将PDK1通路鉴
定为他莫昔芬致敏的靶点(Parallel RNAi and compound screens identify the
PDK1pathway as a target for tamoxifen sensitization).Biochem J 417,361-370；
Osborne,C.K.,Bardou,V.,Hopp,T.A.,Chamness,G.C.,Hilsenbeck,S.G.,Fuqua,S.A.,
Wong,J.,Allred,D.C.,Clark,G.M.和Schiff,R.(2003).雌激素受体共活化因子AIB1(SRC-
3)和HER-2/neu在乳腺癌中的他莫昔芬抗性中的作用(Role of the estrogen receptor
coactivator AIB1(SRC-3)and HER-2/neu in tamoxifen resistance in breast
cancer).J Natl Cancer Inst 95,353-361)。这些研究共同表明，抑制PKCζ活性可能通过作为化学致敏剂作用于宽泛系列的常用化学毒性剂而在临床上具有有益的治疗效果。

[0006] 最近还出现了PKCζ的小分子抑制可能具有重要治疗益处的其他证据，其来自于将PKCζ信号转导与mTOR通路相关联的肿瘤模型。PKCζ在滤泡性淋巴瘤中被组成性活化，并且已经被鉴定为是抗-CD20治疗性抗体利妥昔单抗的新型靶点(Leseux,L.,Laurent,G.,
Laurent,C.,Rigo,M.,Blanc,A.,Olive,D.和Bezombes,C.(2008).PKCζmTOR通路：滤泡性淋巴瘤中利妥昔单抗治疗的新靶点(PKC zeta mTOR pathway:a new target for Rituximab
therapy in follicular lymphoma).Blood 111,285-291)。利妥昔单抗通过靶向PKCζ-
MAPK-mTOR通路而抑制滤泡性淋巴瘤增殖，表明PKCζ既是利妥昔单抗的靶点，又是其抗白血病作用的关键调节剂。PKCζ对mTOR/p70S6K通路的调节也参与前列腺癌细胞向雄激素非依
赖性状态的转变(Inoue,T.,Yoshida,T.,Shimizu,Y.,Kobayashi,T.,Yamasaki,T.,Toda,
Y.,Segawa,T.,Kamoto,T.,Nakamura,E.和Ogawa,O.(2006).LNCaP细胞中雄激素依赖性细
胞增殖需要蛋白激酶Cζ的雄激素-依赖性活化，及其在向雄激素非依赖性细胞转变中的作
用(Requirement of androgen-dependent activation of protein kinase Czeta for
androgen-dependent cell proliferation in LNCaP Cells and its roles in
transition to androgen-independent cells).Mol Endocrinol 20,3053-3069)。最后，
含有Par4(PKCζ的一种负性调节剂)的纯合缺失的小鼠表现出大大增强的PKCζ活性。这些小鼠自发地发展出了前列腺和子宫内膜的肿瘤，并强化了Ras-诱导的肺癌的发生，这与PKCζ在肺癌中的作用一致(Garcia-Cao,I.,Duran,A.,Collado,M.,Carrascosa,M.J.,Martin-
Caballero,J.,Flores,J.M.,Diaz-Meco,M.T.,Moscat,J.和Serrano,M.(2005).促凋亡调
节剂Par4的肿瘤抑制活性(Tumour-suppression activity of the proapoptotic
regulator Par4).EMBO Rep 6,577-583；Joshi,J.,Fernandez-Marcos,P.J.,Galvez,A.,
Amanchy,R.,Linares,J.F.,Duran,A.,Pathrose,P.,Leitges,M.,Canamero,M.,Collado,
M.等(2008).Par-4抑制Akt并抑制Ras-诱导的肺肿瘤发生(Par-4inhibits Akt and
suppresses Ras-induced lung tumorigenesis).EMBO J 27,2181-2193)。

[0007] 对于用作药剂的aPKC抑制剂存在需求。

发明内容

[0008] 本发明提供了式(I)的化合物

[0009]

[0010] 或其盐，其中R7、R8、R9、G和X如本文中所限定。

[0011] 式(I)的化合物及其盐具有aPKC抑制活性，并且可用于治疗aPKC-依赖性病症或症状。

[0012] 本发明还提供了一种药物组合物，其包含式(I)的化合物或其可药用的盐以及至少一种对其可药用的载体、稀释剂或赋形剂。

[0013] 在另一方面，本发明提供了一种治疗患有aPKC-依赖性病症或症状的受试者的方法，其包括：向所述受试者给药式(I)的化合物或其可药用的盐。

[0014] 本发明还提供了一种治疗受试者中增生性病症的方法，其包括向所述受试者给药治疗有效量的式(I)的化合物或其可药用的盐。

具体实施方式

[0015] I.定义

[0016] 在本文中使用的“约”在指代可测量的值例如量、时间长度等时，意味着包括所述值的合理变差，例如所指定值的±10％。例如，短语“约50”包括50的合理变差，例如数值50的±10％，或者从45到55。

[0017] “烷基”或“烷基基团”是指分支或无分支的饱和烃链的单价基。实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、异丙基、叔丁基、异丁基等。烷基基团典型地包含1-10个碳原子，例如1-6个碳原子或1-4个碳原子，并且可以被取代或未被取代。

[0018] “亚烷基”或“亚烷基基团”是指分支或无分支的饱和烃链的二价基。实例包括但不限于亚甲基(–CH2–)、亚乙基异构体(–CH(CH3)–和–CH2CH2–)、亚丙基异构体(–CH(CH3)CH2–、–CH(CH2CH3)–、–C(CH3)2–、和–CH2CH2CH2–)等。亚烷基基团典型地包含1-10个碳原子，例如1-6个碳原子，并且可以被取代或未被取代。

[0019] “烯基”或“烯基基团”是指包含至少一个双键的分支或无分支的烃链的单价基。实例包括但不限于乙烯基、3-丁烯-1-基、2-乙烯基丁基和3-己烯-1-基。烯基基团典型地包含2-10个碳原子，例如2-6个碳原子或2-4个碳原子，并且可以被取代或未被取代。

[0020] “炔基”或“炔基基团”是指包含至少一个三键的分支或无分支的烃链的单价基。实例包括但不限于乙炔基、3-丁炔-1-基、丙炔基、2-丁炔-1-基和3-戊炔-1-基。炔基基团典型地包含2-10个碳原子，例如2-6个碳原子或2-4个碳原子，并且可以被取代或未被取代。

[0021] “芳基”或“芳基基团”是指苯基和7-15元单价基的二环或三环烃环系统，包括桥接、螺合和/或稠合的环系统，其中至少一个环是芳香环。芳基基团可以被取代或未被取代。实例包括但不限于萘基、茚满基、1,2,3,4-四氢萘基、6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚烯基、和
6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚烯基。芳基基团可以包含6个(即苯基)或9到15个环上原子，例
如6个(即苯基)或9-11个环上原子，例如6个(即苯基)、9个或10个环上原子。

[0022] “亚芳基”或“亚芳基基团”是指亚苯基(-C6H4-)或7-15元双价基的二环或三环烃环系统，包括桥接、螺合和/或稠合的环系统，其中至少一个环是芳香环。亚芳基基团可以被取代或未被取代。例如，亚芳基基团可以包含6个(即亚苯基)或9到15个环上原子；例如6个(即亚苯基)或9-11个环上原子；例如6个(即亚苯基)、9个或10个环上原子。亚芳基基团也可以包括在环碳上被一个或多个-OH官能团(其可进一步互变得到环C＝O基团)取代的环系统。

[0023] “芳基烷基”或“芳基烷基基团”是指其中氢原子被芳基基团替代的烷基基团，其中烷基基团和芳基基团如前面所限定(即芳基烷基-)。芳基烷基基团可以被取代或未被取代。实例包括但不限于苄基(C6H5CH2-)。

[0024] “环烷基”或“环烷基基团”是指单价非芳香族碳环环系统，其可以是饱和或不饱和、取代或未取代的，并且可以是单环、二环或三环，并且可以被桥接、螺合和/或稠合。实例包括但不限于环丙基、环丙烯基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、降冰片基、降冰片烯基、二环[2.2.1]己烷、二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.1]庚烯、二环[3.1.1]庚烷、二环[3.2.1]辛烷、二环[2.2.2]辛烷、二环[3.2.2]壬烷、二环[3.3.1]壬烷和二环[3.3.2]癸烷。环烷基基团可以包含3到10个环上原子，例如3到7个环上原子(例如3个
环上原子、5个环上原子、6个环上原子或7个环上原子)。

[0025] “环烷基烷基”或“环烷基烷基基团”是指其中氢原子被环烷基基团替代的烷基基团，其中烷基基团和环烷基基团如前面所限定(即环烷基烷基-)。环烷基烷基基团可以被取代或未被取代。实例包括但不限于环己基甲基(C6H11CH2-)。

[0026] “卤代烷基”或“卤代烷基基团”是指其中一个或多个氢原子被卤素原子替代的烷基基团。卤代烷基包括饱和的烷基基团以及不饱和的烯基和炔基基团二者，例如–CF3、–CHF2、–CH2F、–CF2CF3、–CHFCF3、–CH2CF3、-CF2CH3、-CHFCH3、-CF2CF2CF3、-CF2CH2CH3、-CF＝CF2、-CCl＝CH2、-CBr＝CH2、-CI＝CH2、-C≡C-CF3、-CHFCH2CH3和–CHFCH2CF3。

[0027] “卤素”包括氟、氯、溴和碘原子。

[0028] “杂芳基”或“杂芳基基团”是指(a)5和6元单环芳香环，其除碳原子外还包含至少一种杂原子，例如氮、氧或硫，以及(b)7-15元二环和三环的环，其除碳原子外还包含至少一种杂原子，例如氮、氧或硫，并且其中至少一个环是芳香环。杂芳基基团可以被取代或未被取代，并且可以被桥接、螺合和/或稠合。实例包括但不限于2,3-二氢苯并呋喃基、1,2-二氢喹啉基、3,4-二氢异喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、1,2,3,4-四氢喹啉基、苯并嗪基、苯并噻嗪基、色满基、呋喃基、2-呋喃基、3-呋喃基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、二唑基、唑基、吡啶基、2-、3-或4-吡啶基、嘧啶基、2-、4-或5-嘧啶基、吡唑基、吡咯基、2-或3-吡咯基、吡嗪基、哒嗪基、3-或4-哒嗪基、2-吡嗪基、噻吩基、2-噻吩基、3-噻吩基、四唑基、噻唑基、噻二唑基、三嗪基、三唑基、吡啶-2-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、哒嗪-4-基、吡嗪-2-基、萘啶基、蝶啶基、酞嗪基、嘌呤基、咯嗪基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、2H-1-苯并吡喃基、苯并噻二嗪、苯并噻嗪基、苯并噻唑基、苯并苯硫基、苯并唑基、噌啉基、糠醛吡啶基、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基或2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、3H-吲哚基、喹唑啉基、喹喔啉基、异吲哚基、异喹啉基、10-氮杂-三环[6.3.1.02,7]十二-2(7),3,5-三烯基、12-氧杂-10-氮杂-三环[6.3.1.02,7]十二-2(7),3,5-三烯基、12-氮杂-三环[7.2.1.02,7]十二-2(7),3,5-三烯基、10-氮杂-三环[6.3.2.02,7]十三-2(7),3,5-三烯基、2,3,4,5-四氢-
1H-苯并[d]氮杂基、1,3,4,5-四氢-苯并[d]氮杂 -2-酮基、1,3,4,5-四氢-苯并[b]氮
杂 -2-酮基、2,3,4,5-四氢-苯并[c]氮杂 -1-酮基、1,2,3,4-四氢-苯并[e][1,4]二氮
杂 -5-酮基、2,3,4,5-四氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂基、5,6,8,9-四氢-7-氧杂-苯并
环庚烯基、2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂基、1,2,4,5-四氢-苯并[e][1,3]二氮杂 -
3-酮基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂基、3,4-二氢-2H-苯并[f][1,4]氧氮杂 -
5-酮基、6,7,8,9-四氢-5-硫杂-8-氮杂苯并环庚烯基、5,5-二氧代-6,7,8,9-四氢-5-硫杂-
8-氮杂-苯并环庚烯基、和2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂基。例如，杂芳基基团可以包含5、6或8-15个环上原子。作为另一个实例，杂芳基基团可以包含5到10个环上原子，例如
5、6、9或10个环上原子。

[0029] “杂芳基烷基”或“杂芳基烷基基团”是指其中氢原子被杂芳基基团替代的烷基基团，其中烷基基团和杂芳基基团如前面所限定(即杂芳基烷基-)。杂芳基烷基基团可以被取代或未被取代。实例包括但不限于吡啶甲基异构体

[0030] “杂环烷基”或“杂环烷基基团”是指3-15元单环、二环和三环的非芳香环，其可以是饱和或不饱和的，可以被取代或未被取代，可以被桥接、螺合和/或稠合，其除碳原子外还包括至少一种杂原子，例如氮、氧、硫或磷。实例包括但不限于四氢呋喃基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基(piperidyl)、哌嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、吗啉基、硫代吗啉基、均吗啉基(homomorpholinyl)、均哌啶基、均哌嗪基、硫代吗啉基-5-氧化物、硫代吗啉基-S,S-二氧化物、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基(piperidinyl)、四氢噻吩基、均哌啶基、均硫代吗啉基-S,S-二氧化物、唑烷酮基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、二氢吡嗪基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢噻吩基-5-氧化物、四氢噻吩基-S,S-二氧化物、均硫代吗啉基-5-氧化物、奎宁环基、2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂-二环[3.2.1]辛基、3,8-二氮杂-二环[3.2.1]辛基、2,5-二氮杂-二环[2.2.1]庚基、3,8-二氮杂-二环[3.2.1]辛基、3,9-二氮杂-二环
[4.2.1]壬基、2,6-二氮杂-二环[3.2.2]壬基、[1,4]氧杂膦烷基-4-氧化物、[1,4]氮杂膦烷基-4-氧化物、[1,2]氧磷杂环戊烷基-2-氧化物、膦烷基-1-氧化物、[1,3]
azaphospholidinynl-3-氧化物、[1,3]氧磷杂环戊烷基-3-氧化物和7-氧杂二环[2.2.1]庚
基。杂环烷基基团除碳原子外还可以包含至少一个氮、氧或硫。例如，杂环烷基基团除碳原子外还可以包含至少一个氮或氧。杂环烷基基团除碳原子外还可以包含至少一个氮。杂环
烷基基团可以包含碳原子和1或2个氮原子。杂环烷基基团可以包含碳原子和氧原子。杂环
烷基基团可以包含碳原子、氮原子和氧原子。杂环烷基基团可以包含碳原子、氮原子和硫原子。杂环烷基基团可以包含碳原子和硫原子。杂环烷基基团可以包含3到10个环上原子。杂环烷基基团可以包含3到7个环上原子。杂环烷基基团可以包含5到7个环上原子，例如5个环上原子、6个环上原子或7个环上原子。除非另外指明，否则上述杂环烷基基团可以在有可能进行C-连接或N-连接且导致生成稳定结构之处被C-连接或N-连接。例如，哌啶基可以是哌
啶-1-基(N-连接)或哌啶-4-基(C-连接)。

[0031] “亚杂环烷基”或“亚杂环烷基基团”是指双价基的3-15元单环、二环或三环的非芳香族环系统，其可以是饱和或不饱和的，可以被取代或未被取代，可以被桥接、螺合和/或稠合，其除碳原子外还包含至少一个杂原子，例如氮、氧、硫或磷。实例包括但不限于亚氮丙啶基(azridinylene)异构体亚杂环烷基基团除碳原子外还可以包含至少一个氮、氧或硫。亚杂环烷基基团除碳原子外还可以包含
至少一个氮或氧。亚杂环烷基基团除碳原子外还可以包含至少一个氮。例如，亚杂环烷基基团可以包含3到10个环上原子，例如3到7个环上原子。亚杂环烷基基团可以包含5到7个环上原子，例如5个环上原子、6个环上原子或7个环上原子。除非另外指明，否则上述亚杂环烷基基团可以在有可能进行C-连接和/或N-连接且导致生成稳定结构之处被C-连接和/或N-连
接。亚杂环烷基基团也可包括在环碳上被一个或多个-OH官能团(其可进一步互变以得到环
C＝O基团)取代和/或在环硫原子上被一(1)或两(2)个氧原子取代以分别得到S＝O或SO2基
团和/或在环磷上被氧原子取代以得到P＝O的环系统。

[0032] “杂环烷基烷基”或“杂环烷基烷基基团”是指其中氢原子被杂环烷基基团替代的烷基基团，其中烷基基团和杂环烷基基团如前面所限定(即杂环烷基烷基-)。杂环烷基烷基基团可以被取代或未被取代。实例包括但不限于吡咯烷甲基(C4H8NCH2–)。

[0033] “可药用”是指生理上可耐受的物质，当其给药到人时，通常不产生过敏或其他不良反应，例如胃不适、头晕等。

[0034] “药物组合物”是指可用于治疗人中的疾病、症状或病症的组合物。

[0035] “假卤素”是指–OCN、–SCN、–CF3和–CN。

[0036] “稳定”或“化学稳定”是指足够稳健以致能够从反应混合物中被分离至有用的纯度的化合物。本发明仅涉及稳定化合物的制备。当可选的取代基的列表包括由于原子价要求、化学稳定性或其他理由而不能用于取代特定基团的成员时，则该列表应该在上下文中
阅读为包括该列表中适合于取代特定基团的那些成员。例如，R1可以是任选被1-13个R19取代的C1-6烷基；当R1是甲基时，甲基基团任选地被1-3个R19取代。

[0037] “治疗有效量”是指在具体的受试者或受试者群体中足以抑制、停止正在治疗的病症或症状或者引起所述病症或症状的改善的化合物的量。例如在人或其他哺乳动物中，治疗有效量可以在实验室或临床环境下通过实验测定，或者可以是由美国食品与药物管理局
(United States Food and Drug Administration)或同等国外机构的指南所要求的用于
特定疾病和正在治疗的受试者的量。应该明白，确定合适的剂型、剂量和给药途径在药物和医学领域的普通技术人员的水平之内。

[0038] “治疗”是指与正在治疗的病症相关或由所述病症造成的至少一种症状和特性的急性或预防性减少或缓和。例如，治疗可以包括病症的数个症状的减轻或病症的完全根除。

[0039] II.化合物

[0040] 本发明的化合物由下列编号的实施方式所限定。当较高编号的实施方式以可选的方式重提到多个前面的较低编号的实施方式并包含所述较低编号的实施方式中不存在的
新的限制特征时，则所述较高编号的实施方式旨在明确描述每一个和各个可选方案。例如，如果实施方式2重提到实施方式1并包含实施方式1中不存在的限制特征，实施方式3重提实
施方式1或2并且包含实施方式1或2中不存在的限制特征，并且实施方式4重提到实施方式
1-3任一项并包含实施方式1、2或3中不存在的限制特征，则实施方式4旨在明确描述具有实施方式1和4的限制特征的一类方案，明确描述具有实施方式2和4(即1、2和4)的限制特征的一类方案，以及明确描述具有实施方式3和4(即1、3和4，以及1、2、3和4)的限制特征的一类方案。举例来说，如果实施方式1是限定R7、R8和R9独立地为烷基或芳基的式(I)的化合物，实施方式2是限定R7是烷基的实施方式1的化合物，实施方式3是限定R8为烷基的实施方式1或2的化合物，并且实施方式4是限定R9为烷基的实施方式1-3任一项的化合物，则实施方式4明确描述具有实施方式1和4的限制特征的一类方案(即其中R7和R8是烷基或芳基并且R9是烷
基的式(I)的化合物)，明确描述具有实施方式2和4的限制特征的一类方案(即其中R8是烷
基或芳基并且R7和R9是烷基的式(I)的化合物)，明确描述具有实施方式3和4的限制特征的
一类方案(即其中R7是烷基或芳基并且R8和R9是烷基的式(I)的化合物；以及其中R7、R8和R9全部为烷基的式(I)的化合物)。在这方面应当指出，当较高编号的实施方式引用较低编号
的实施方式并包含所述较低编号的实施方式中不存在的对基团的限制特征时，较高编号的
实施方式在上下文中应该解释为忽略了该遗漏的基团。例如，如果实施方式1列举了其中X
是H、C1-10烷基或–C(＝O)R28的式(I)的化合物，实施方式2列举了其中X是H或C1-10烷基的实施方式1的化合物，并且实施方式3列举了其中R28是烷基的实施方式1或2的化合物，则实施方式3限定了具有实施方式1和3的限制特征的一类方案以及具有实施方式2和3(即1、2和3)
的限定特征的一类方案。在由实施方式2和3的限制特征所限定的一类方案中，X不能为–C
(＝O)R28；因此这一类方案应该被解释为忽略了实施方式3中R28＝烷基的限定(即实施方式
2和3的这类方案具有与实施方式2的这类方案相同的范围)。

[0041] 在本文中使用不具体列举组成原子的质量数或同位素比例的结构式对本发明的化合物进行限定。本发明旨在包括其中组成原子以任意比例的同位素形式存在的化合物。
例如，碳原子可以以12C、13C和14C的任意比例存在；氢原子可以以1H、2H和3H的任意比例存在；
等等。优选地，本发明的化合物中的组成原子以它们天然比例的同位素形式存在。

[0042] 实施方式1.式(I)的化合物或其盐形式，

[0043] 其中

[0044] G是式的基团；

[0045] X选自H、任选被1-13个R19取代的C1-10烷基、任选被1-11个R19取代的C2-6烯基、任选被1-9个R19取代的C2-6炔基、任选被1-11个R19取代的C6-11芳基、任选被1-19个R19取代的C7-1619 19
芳基烷基、任选被1-21个R 取代的C3-11环烷基、任选被1-32个R 取代的C4-17环烷基烷基、任选被1-28个R19取代的3-15元杂环烷基、任选被1-40个R19取代的4-21元杂环烷基烷基、任选被1-15个R19取代的5-15元杂芳基、任选被1-27个R19取代的6-21元杂芳基烷基、卤素、–CN、-C(＝O)R28、-C(＝O)OR28、-C(＝O)NR24R28、-C(＝O)C(＝O)R28、-NR24R28、-NR24NR24R28、-N＝NR28、-NR24OR28、-NR24C(＝O)R28、-NR24C(＝O)C(＝O)R28、-NR24C(＝O)OR28、-NR24C(＝O)C(＝O)OR28、-NR24C(＝O)NR24R28、-NR24C(＝O)NR24C(＝O)R28、-NR24C(＝O)NR24C(＝O)OR28、-NR24C(＝O)C(＝O)NR24R28、-NR24S(＝O)2R28、-NR24S(＝O)2NR24R28、-OR28、-OC(＝O)R28、-OC(＝O)NR24R28、-OC(＝O)OR28、-OS(＝O)R28、-OS(＝O)2R28、-OS(＝O)2OR28、-OS(＝O)2NR24R28、-S(＝O)nR28、-S(＝O)2NR24R28、和–S(＝O)NR24R28；

[0046] R7、R8、R9、R12、R13、R14、R15、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、和Rh独立地选自H、任选被1-13个R19取代的C1-6烷基、任选被1-11个R19取代的C2-6烯基、任选被1-9个R19取代的C2-6炔基、任选被1-11个R19取代的C6-11芳基、任选被1-19个R19取代的C7-16芳基烷基、任选被1-21个R19取代的C3-11环烷基、任选被1-32个R19取代的C4-17环烷基烷基、任选被1-28个R19取代的3-15元杂环烷基、任选被1-40个R19取代的4-21元杂环烷基烷基、任选被1-15个R19取代的5-15元杂芳基、任选被1-27个R19取代的6-21元杂芳基烷基、卤素、–CN、-C(＝O)R20、-C(＝O)OR20、-C(＝O)NR22R23、-C(＝O)C(＝O)R20、-C(＝NR25)R20、-C(＝NR25)NR22R23、-C(＝NOH)NR22R23、-C(＝NOR26)R20、-C(＝NNR22R23)R20、-C(＝NNR24C(＝O)R21)R20、-C(＝NNR24C(＝O)OR21)R20、-C(＝S)22 23 22 23 24 22 23 24 24 26 24 20 24
NR R 、-NC、-NO2、-NR R 、-NR NR R 、-N＝NR 、-NR OR 、-NR C(＝O)R 、-NR C(＝O)C(＝O)R20、-NR24C(＝O)OR21、-NR24C(＝O)C(＝O)OR21、-NR24C(＝O)NR22R23、-NR24C(＝O)NR24C(＝O)R20、-NR24C(＝O)NR24C(＝O)OR20、-NR24C(＝NR25)NR22R23、-NR24C(＝O)C(＝O)NR22R23、-NR24C(＝S)R20、-NR24C(＝S)OR20、-NR24C(＝S)NR22R23、-NR24S(＝O)2R21、-NR24S(＝O)2NR22R23、-NR24P(＝O)R78R78、-NR24P(＝O)(NR22R23)(NR22R23)、-NR24P(＝O)(OR20)(OR20)、-NR24P(＝O)(SR20)(SR20)、-OR20、-OCN、-OC(＝O)R20、-OC(＝O)NR22R23、-OC(＝O)OR20、-OC(＝NR25)NR22R23、-OS(＝O)R20、-OS(＝O)2R20、-OS(＝O)2OR20、-OS(＝O)2NR22R23、-OP(＝O)R78R78、-OP(＝O)(NR22R23)(NR22R23)、-OP(＝O)(OR20)(OR20)、-OP(＝O)(SR20)(SR20)、-Si(R24)3、-SCN、-S(＝O)nR20、-S(＝O)2OR20、-SO3R27、-S(＝O)2NR22R23、-S(＝O)NR22R23、-SP(＝O)R78R78、-SP(＝O)(NR22R23)(NR22R23)、-SP(＝O)(OR20)(OR20)、-SP(＝O)(SR20)(SR20)、-P(＝O)R78R78、-P(＝O)
22 23 22 23 20 20 20 20
(NR R )(NR R )、-P(＝O)(OR )(OR )、和–P(＝O)(SR )(SR )；

[0047] 或者R7和R8、R12和R13、R14和R15、Ra和Rb、Ra和Rc、Ra和Re、Ra和Rg、Rb和Rd、Rb和Rf、Rb和Rh、Rc和Rd、Rc和Re、Rc和Rg、Rd和Rf、Rd和Rh、Re和Rf、Re和Rg、Rf和Rh以及Rg和Rh中的任一组可以与连接它们的原子一起形成任选被1-11个R19取代的C6-11芳基、任选被1-21个R19取代的C3-1119 19
环烷基、任选被1-28个R 取代的3-15元杂环烷基或任选被1-15个R 取代的5-15元杂芳基；

[0048] R19在每次出现时都独立地选自任选被1-13个R39取代的C1-6烷基、任选被1-11个R39取代的C2-6烯基、任选被1-9个R39取代的C2-6炔基、任选被1-11个R39取代的C6-11芳基、任选被1-19个R39取代的C7-16芳基烷基、任选被1-21个R39取代的C3-11环烷基、任选被1-32个R39取代
39 39
的C4-17环烷基烷基、任选被1-28个R 取代的3-15元杂环烷基、任选被1-40个R 取代的4-21元杂环烷基烷基、任选被1-15个R39取代的5-15元杂芳基、任选被1-27个R39取代的6-21元杂芳基烷基、卤素、–CN、-C(＝O)R30、-C(＝O)OR30、-C(＝O)NR32R33、-C(＝O)C(＝O)R30、-C(＝NR35)R30、-C(＝NR35)NR32R33、-C(＝NOH)NR32R33、-C(＝NOR36)R30、-C(＝NNR32R33)R30、-C(＝NNR34C(＝O)R31)R30、-C(＝NNR34C(＝O)OR31)R30、-C(＝S)NR32R33、-NC、-NO2、-NR32R33、-NR34NR32R33、-N＝NR34、＝NR30、＝NOR30、-NR34OR36、-NR34C(＝O)R30、-NR34C(＝O)C(＝O)R30、-NR34C(＝O)OR31、-NR34C(＝O)C(＝O)OR31、-NR34C(＝O)NR32R33、-NR34C(＝O)NR34C(＝O)R30、-NR34C(＝O)NR34C(＝O)OR30、-NR34C(＝NR35)NR32R33、-NR34C(＝O)C(＝O)NR32R33、-NR34C(＝S)R30、-NR34C(＝S)OR30、-NR34C(＝S)NR32R33、-NR34S(＝O)2R31、-NR34S(＝O)2NR32R33、-NR34P(＝O)R78R78、-NR34P(＝O)(NR32R33)(NR32R33)、-NR34P(＝O)(OR30)(OR30)、-NR34P(＝O)(SR30)(SR30)、-OR30、＝O、-OCN、-OC(＝O)R30、-OC(＝O)NR32R33、-OC(＝O)OR30、-OC(＝NR35)NR32R33、-OS(＝O)R30、-OS(＝O)2R30、-OS(＝O)2OR30、-OS(＝O)2NR32R33、-OP(＝O)R78R78、-OP(＝O)(NR32R33)(NR32R33)、-OP(＝O)(OR30)(OR30)、-OP(＝O)(SR30)(SR30)、-Si(R34)3、-SCN、＝S、–S(＝O)nR30、-S(＝O)2OR30、-SO3R37、-S(＝O)2NR32R33、-S(＝O)NR32R33、-SP(＝O)R78R78、-SP(＝O)(NR32R33)(NR32R33)、-SP(＝O)(OR30)(OR30)、-SP(＝O)(SR30)(SR30)、-P(＝O)R78R78、-P(＝O)(NR32R33)(NR32R33)、-P(＝O)(OR30)(OR30)、和–P(＝O)(SR30)(SR30)；

[0049] R20、R21、R24、R25、R26、R27、R30、R31、R34、R35、R36和R37在每次出现时都独立地选自H、任49 49 49
选被1-13个R 取代的C1-6烷基、任选被1-11个R 取代的C2-6烯基、任选被1-9个R 取代的C2-6炔基、任选被1-11个R49取代的C6-11芳基、任选被1-19个R49取代的C7-16芳基烷基、任选被1-21个R49取代的C3-11环烷基、任选被1-32个R49取代的C4-17环烷基烷基、任选被1-28个R49取代的
3-15元杂环烷基、任选被1-40个R49取代的4-21元杂环烷基烷基、任选被1-15个R49取代的5-
49
15元杂芳基、和任选被1-27个R 取代的6-21元杂芳基烷基；

[0050] R28在每次出现时都独立地选自任选被1-13个R49取代的C1-10烷基、任选被1-11个R49取代的C2-10烯基、任选被1-9个R49取代的C2-6炔基、任选被1-11个R49取代的C6-11芳基、任选被1-19个R49取代的C7-16芳基烷基、任选被1-21个R49取代的C3-11环烷基、任选被1-32个R49取代的C4-17环烷基烷基、任选被1-28个R49取代的3-15元杂环烷基、任选被1-40个R49取代的4-
21元杂环烷基烷基、任选被1-15个R49取代的5-15元杂芳基、和任选被1-27个R49取代的6-21元杂芳基烷基；

[0051] R22、R23、R32和R33在每次出现时都独立地选自H、任选被1-13个R59取代的C1-6烷基、任选被1-11个R59取代的C2-6烯基、任选被1-9个R59取代的C2-6炔基、任选被1-11个R59取代的C6-11芳基、任选被1-19个R59取代的C7-16芳基烷基、任选被1-21个R59取代的C3-11环烷基、任选59 59
被1-32个R 取代的C4-17环烷基烷基、任选被1-28个R 取代的3-15元杂环烷基、任选被1-40个R59取代的4-21元杂环烷基烷基、任选被1-15个R59取代的5-15元杂芳基、和任选被1-27个R59取代的6-21元杂芳基烷基；

[0052] 或者任意R22和R23和/或R32和R33可以与它们连接的氮原子一起形成任选被1-28个69 69
R 取代的3-15元杂环烷基或任选被1-15个R 取代的5-15元杂芳基；

[0053] R39、R49、R59和R69在每次出现时都独立地选自任选被1-13个R79取代的C1-6烷基、任选被1-11个R79取代的C2-6烯基、任选被1-9个R79取代的C2-6炔基、任选被1-11个R79取代的C6-11芳基、任选被1-19个R79取代的C7-16芳基烷基、任选被1-21个R79取代的C3-11环烷基、任选79 79
被1-32个R 取代的C4-17环烷基烷基、任选被1-28个R 取代的3-15元杂环烷基、任选被1-40个R79取代的4-21元杂环烷基烷基、任选被1-15个R79取代的5-15元杂芳基、任选被1-27个R79取代的6-21元杂芳基烷基、卤素、–CN、-C(＝O)R70、-C(＝O)OR70、-C(＝O)NR72R73、-C(＝O)C(＝O)R70、-C(＝NR75)R70、-C(＝NR75)NR72R73、-C(＝NOH)NR72R73、-C(＝NOR76)R70、-C(＝NNR72R73)R70、-C(＝NNR74C(＝O)R71)R70、-C(＝NNR74C(＝O)OR71)R70、-C(＝S)NR72R73、-NC、-NO2、-NR72R73、-NR74NR72R73、-N＝NR74、＝NR70、＝NOR70、-NR74OR76、-NR74C(＝O)R70、-NR74C(＝O)C(＝O)R70、-NR74C(＝O)OR71、-NR74C(＝O)C(＝O)OR71、-NR74C(＝O)NR72R73、-NR74C(＝O)NR74C(＝O)R70、-NR74C(＝O)NR74C(＝O)OR70、-NR74C(＝NR75)NR72R73、-NR74C(＝O)C(＝O)NR72R73、-NR74C(＝S)R70、-NR74C(＝S)OR70、-NR74C(＝S)NR72R73、-NR74S(＝O)2R71、-NR74S(＝O)2NR72R73、-NR74P(＝O)R78R78、-NR74P(＝O)(NR72R73)(NR72R73)、-NR74P(＝O)(OR70)(OR70)、-NR74P(＝O)(SR70)(SR70)、-OR70、＝O、-OCN、-OC(＝O)R70、-OC(＝O)NR72R73、-OC(＝O)OR70、-OC(＝NR75)NR72R73、-OS(＝O)R70、-OS(＝O)2R70、-OS(＝O)2OR70、-OS(＝O)2NR72R73、-OP(＝O)R78R78、-OP(＝O)(NR72R73)(NR72R73)、-OP(＝O)(OR70)(OR70)、-OP(＝O)(SR70)(SR70)、-Si(R74)3、-SCN、＝S、–S(＝O)nR70、-S(＝O)2OR70、-SO3R77、-S(＝O)2NR72R73、-S(＝O)NR72R73、-SP(＝O)R78R78、-SP(＝O)(NR72R73)(NR72R73)、-SP(＝O)(OR70)(OR70)、-SP(＝O)(SR70)(SR70)、-P(＝O)R78R78、-P(＝O)(NR72R73)(NR72R73)、-P(＝O)(OR70)(OR70)、和–P(＝O)(SR70)(SR70)；

[0054] R70、R71、R74、R75、R76和R77在每次出现时都独立地选自H、任选被1-13个R89取代的C1-689 89 89
烷基、任选被1-11个R 取代的C2-6烯基、任选被1-9个R 取代的C2-6炔基、任选被1-11个R 取代的C6-11芳基、任选被1-19个R89取代的C7-16芳基烷基、任选被1-21个R89取代的C3-11环烷基、任选被1-32个R89取代的C4-17环烷基烷基、任选被1-28个R89取代的3-15元杂环烷基、任选被
1-40个R89取代的4-21元杂环烷基烷基、任选被1-15个R89取代的5-15元杂芳基、和任选被1-
89
27个R 取代的6-21元杂芳基烷基；

[0055] R72和R73在每次出现时都独立地选自H、任选被1-13个R99取代的C1-6烷基、任选被1-11个R99取代的C2-6烯基、任选被1-9个R99取代的C2-6炔基、任选被1-11个R99取代的C6-11芳基、任选被1-19个R99取代的C7-16芳基烷基、任选被1-21个R99取代的C3-11环烷基、任选被1-32个R99取代的C4-17环烷基烷基、任选被1-28个R99取代的3-15元杂环烷基、任选被1-40个R99取代的4-21元杂环烷基烷基、任选被1-15个R99取代的5-15元杂芳基、和任选被1-27个R99取代的
6-21元杂芳基烷基；

[0056] 或者任意R72和R73可以与它们连接的氮原子一起形成任选被1-28个R109取代的3-15元杂环烷基或任选被1-15个R109取代的5-15元杂芳基；

[0057] R78在每次出现时都独立地选自任选被1-13个R89取代的C1-6烷基、任选被1-11个R8989 89
取代的C2-6烯基、任选被1-9个R 取代的C2-6炔基、任选被1-11个R 取代的C6-11芳基、任选被
1-19个R89取代的C7-16芳基烷基、任选被1-21个R89取代的C3-11环烷基、任选被1-32个R89取代的C4-17环烷基烷基、任选被1-28个R89取代的3-15元杂环烷基、任选被1-40个R89取代的4-21元杂环烷基烷基、任选被1-15个R89取代的5-15元杂芳基、和任选被1-27个R89取代的6-21元杂芳基烷基；

[0058] 或者连接到相同磷原子上的任意两个R78可以与连接它们的磷原子一起形成任选被1-6个R89取代的3-10元杂环烷基；

[0059] R79、R89、R99和R109在每次出现时都独立地选自任选被1-13个R119取代的C1-6烷基、任119 119 119
选被1-11个R 取代的C2-6烯基、任选被1-9个R 取代的C2-6炔基、任选被1-11个R 取代的
C6-11芳基、任选被1-19个R119个取代的C7-16芳基烷基、任选被1-21个R119取代的C3-11环烷基、任选被1-32个R119取代的C4-17环烷基烷基、任选被1-28个R119取代的3-15元杂环烷基、任选被1-40个R119取代的4-21元杂环烷基烷基、任选被1-15个R119取代的5-15元杂芳基、任选被
1-27个R119取代的6-21元杂芳基烷基、卤素、–CN、-C(＝O)R110、-C(＝O)OR110、-C(＝O)NR112R113、-C(＝O)C(＝O)R110、-C(＝NR115)R110、-C(＝NR115)NR112R113、-C(＝NOH)NR112R113、-C(＝NOR116)R110、-C(＝NNR112R113)R110、-C(＝NNR114C(＝O)R111)R110、-C(＝NNR114C(＝O)OR111)R110、-C(＝S)NR112R113、-NC、-NO2、-NR112R113、-NR114NR112R113、-N＝NR114、＝NR110、＝NOR110、-NR114OR116、-NR114C(＝O)R110、-NR114C(＝O)C(＝O)R110、-NR114C(＝O)OR111、-NR114C(＝O)C(＝O)OR111、-NR114C(＝O)NR112R113、-NR114C(＝O)NR114C(＝O)R110、-NR114C(＝O)NR114C(＝O)OR110、-NR114C(＝NR115)NR112R113、-NR114C(＝O)C(＝O)NR112R113、-NR114C(＝S)R110、-NR114C(＝S)OR110、-NR114C(＝S)NR112R113、-NR114S(＝O)2R111、-NR114S(＝O)2NR112R113、-NR114P(＝O)R118R118、-NR114P(＝O)(NR112R113)(NR112R113)、-NR114P(＝O)(OR110)(OR110)、-NR114P(＝O)(SR110)(SR110)、-OR110、＝O、-OCN、-OC(＝O)R110、-OC(＝O)NR112R113、-OC(＝O)OR110、-OC(＝NR115)NR112R113、-OS(＝O)R110、-OS(＝O)2R110、-OS(＝O)2OR110、-OS(＝O)2NR112R113、-OP(＝O)R118R118、-OP(＝O)(NR112R113)(NR112R113)、-OP(＝O)(OR110)(OR110)、-OP(＝O)(SR110)(SR110)、-Si(R114)3、-SCN、＝S、–S(＝O)nR110、-S(＝O)2OR110、-SO3R1111、-S(＝O)2NR112R113、-S(＝O)
112 113 118 118 112 113 112 113 110 110
NR R 、-SP(＝O)R R 、-SP(＝O)(NR R )(NR R )、-SP(＝O)(OR )(OR )、-SP(＝
O)(SR110)(SR110)、-P(＝O)R118R118、-P(＝O)(NR112R113)(NR112R113)、-P(＝O)(OR110)(OR110)、和–P(＝O)(SR110)(SR110)；

[0060] R110、R111、R114、R115、R116和R117在每次出现时都独立地选自H、任选被1-13个R129取代129 129
的C1-6烷基、任选被1-11个R 取代的C2-6烯基、任选被1-9个R 取代的C2-6炔基、任选被1-11个R129取代的C6-11芳基、任选被1-19个R129取代的C7-16芳基烷基、任选被1-21个R129取代的C3-11环烷基、任选被1-32个R129取代的C4-17环烷基烷基、任选被1-28个R129取代的3-15元杂环烷基、任选被1-40个R129取代的4-21元杂环烷基烷基、任选被1-15个R129取代的5-15元杂芳基、和任选被1-27个R129取代的6-21元杂芳基烷基；

[0061] R112和R113在每次出现时都独立地选自H、任选被1-13个R139取代的C1-6烷基、任选被1-11个R139取代的C2-6烯基、任选被1-9个R139取代的C2-6炔基、任选被1-11个R139取代的C6-11芳基、任选被1-19个R139取代的C7-16芳基烷基、任选被1-21个R139取代的C3-11环烷基、任选被
1-32个R139取代的C4-17环烷基烷基、任选被1-28个R139取代的3-15元杂环烷基、任选被1-40个R139取代的4-21元杂环烷基烷基、任选被1-15个R139取代的5-15元杂芳基、和任选被1-27
139
个R 取代的6-21元杂芳基烷基；

[0062] 或者任意R112和R113可以与它们连接的氮原子一起形成任选被1-28个R149取代的3-15元杂环烷基或任选被1-15个R149取代的5-15元杂芳基；

[0063] R118在每次出现时都独立地选自任选被1-13个R129取代的C1-6烷基、任选被1-11个129 129 129
R 取代的C2-6烯基、任选被1-9个R 取代的C2-6炔基、任选被1-11个R 取代的C6-11芳基、任选被1-19个R129取代的C7-16芳基烷基、任选被1-21个R129取代的C3-11环烷基、任选被1-32个R129取代的C4-17环烷基烷基、任选被1-28个R129取代的3-15元杂环烷基、任选被1-40个R129取代的4-21元杂环烷基烷基、任选被1-15个R129取代的5-15元杂芳基、和任选被1-27个R129取代的6-21元杂芳基烷基；

[0064] R119、R129、R139和R149在每次出现时都独立地选自任选被1-13个R159取代的C1-6烷基、任选被1-11个R159取代的C2-6烯基、任选被1-9个R159取代的C2-6炔基、任选被1-11个R159取代的C6-11芳基、任选被1-19个R159取代的C7-16芳基烷基、任选被1-21个R159取代的C3-11环烷基、任选被1-32个R159取代的C4-17环烷基烷基、任选被1-28个R159取代的3-15元杂环烷基、任选被1-40个R159取代的4-21元杂环烷基烷基、任选被1-15个R159取代的5-15元杂芳基、任选被1-27个R159取代的6-21元杂芳基烷基、卤素、–CN、-C(＝O)R150、-C(＝O)OR150、-C(＝O)NR152R153、-C(＝O)C(＝O)R150、-C(＝NR155)R150、-C(＝NR155)NR152R153、-C(＝NOH)NR152R153、-C(＝NOR156)R150、-C(＝NNR152R153)R150、-C(＝NNR154C(＝O)R151)R150、-C(＝NNR154C(＝O)OR151)R150、-C(＝S)NR152R153、-NC、-NO2、-NR152R153、-NR154NR152R153、-N＝NR154、＝NR150、＝NOR150、-NR154OR156、-NR154C(＝O)R150、-NR154C(＝O)C(＝O)R150、-NR154C(＝O)OR151、-NR154C(＝O)C(＝O)OR151、-NR154C(＝O)NR152R153、-NR154C(＝O)NR154C(＝O)R150、-NR154C(＝O)NR154C(＝O)OR150、-NR154C(＝NR155)NR152R153、-NR154C(＝O)C(＝O)NR152R153、-NR154C(＝S)R150、-NR154C(＝S)OR150、-NR154C(＝S)NR152R153、-NR154S(＝O)2R151、-NR154S(＝O)2NR152R153、-NR154P(＝O)R158R158、-NR154P(＝O)(NR152R153)(NR152R153)、-NR154P(＝O)(OR150)(OR150)、-NR154P(＝O)(SR150)(SR150)、-OR150、＝O、-OCN、-OC(＝O)R150、-OC(＝O)NR152R153、-OC(＝O)OR150、-OC(＝NR155)NR152R153、-OS(＝O)R150、-OS(＝O)2R150、-OS(＝O)2OR150、-OS(＝O)2NR152R153、-OP(＝O)
158 158 152 153 152 153 150 150 150 150
R R 、-OP(＝O)(NR R )(NR R )、-OP(＝O)(OR )(OR )、-OP(＝O)(SR )(SR )、-
Si(R154)3、-SCN、＝S、–S(＝O)nR150、-S(＝O)2OR150、-SO3R1515、-S(＝O)2NR152R153、-S(＝O)NR152R153、-SP(＝O)R158R158、-SP(＝O)(NR152R153)(NR152R153)、-SP(＝O)(OR150)(OR150)、-SP(＝O)(SR150)(SR150)、-P(＝O)R158R158、-P(＝O)(NR152R153)(NR152R153)、-P(＝O)(OR150)(OR150)、
150 150
和–P(＝O)(SR )(SR )；

[0065] R150、R151、R154、R155、R156和R157在每次出现时都独立地选自H、任选被1-13个R169取代的C1-6烷基、任选被1-11个R169取代的C2-6烯基、任选被1-9个R169取代的C2-6炔基、任选被1-11个R169取代的C6-11芳基、任选被1-19个R169取代的C7-16芳基烷基、任选被1-21个R169取代的C3-11环烷基、任选被1-32个R169取代的C4-17环烷基烷基、任选被1-28个R169取代的3-15元杂环烷基、任选被1-40个R169取代的4-21元杂环烷基烷基、任选被1-15个R169取代的5-15元杂芳基、和任选被1-27个R169取代的6-21元杂芳基烷基；

[0066] R152和R153在每次出现时都独立地选自H、任选被1-13个R179取代的C1-6烷基、任选被1-11个R179取代的C2-6烯基、任选被1-9个R179取代的C2-6炔基、任选被1-11个R179取代的C6-11芳基、任选被1-19个R179取代的C7-16芳基烷基、任选被1-21个R179取代的C3-11环烷基、任选被
179 179
1-32个R 取代的C4-17环烷基烷基、任选被1-28个R 取代的3-15元杂环烷基、任选被1-40
个R179取代的4-21元杂环烷基烷基、任选被1-15个R179取代的5-15元杂芳基、和任选被1-27个R179取代的6-21元杂芳基烷基；

[0067] 或者任意R152和R153可以与它们连接的氮原子一起形成任选被1-28个R189取代的3-189
15元杂环烷基或任选被1-15个R 取代的5-15元杂芳基；

[0068] R158在每次出现时都独立地选自任选被1-13个R169取代的C1-6烷基、任选被1-11个R169取代的C2-6烯基、任选被1-9个R169取代的C2-6炔基、任选被1-11个R169取代的C6-11芳基、任选被1-19个R169取代的C7-16芳基烷基、任选被1-21个R169取代的C3-11环烷基、任选被1-32个169 169 169
R 取代的C4-17环烷基烷基、任选被1-28个R 取代的3-15元杂环烷基、任选被1-40个R 取
代的4-21元杂环烷基烷基、任选被1-15个R169取代的5-15元杂芳基、和任选被1-27个R169取代的6-21元杂芳基烷基；

[0069] R159、R169、R179和R189在每次出现时都独立地选自任选被1-13个R199取代的C1-6烷基、任选被1-11个R199取代的C2-6烯基、任选被1-9个R199取代的C2-6炔基、任选被1-11个R199取代的C6-11芳基、任选被1-19个R199取代的C7-16芳基烷基、任选被1-21个R199取代的C3-11环烷基、任选被1-32个R199取代的C4-17环烷基烷基、任选被1-28个R199取代的3-15元杂环烷基、任选被1-40个R199取代的4-21元杂环烷基烷基、任选被1-15个R199取代的5-15元杂芳基、任选被1-27个R199取代的6-21元杂芳基烷基、卤素、–CN、-C(＝O)R190、-C(＝O)OR190、-C(＝O)NR192R193、-C(＝O)C(＝O)R190、-C(＝NR195)R190、-C(＝NR195)NR192R193、-C(＝NOH)NR192R193、-C(＝NOR196)R190、-C(＝NNR192R193)R190、-C(＝NNR194C(＝O)R191)R190、-C(＝NNR194C(＝O)OR191)R190、-C(＝S)NR192R193、-NC、-NO2、-NR192R193、-NR194NR192R193、-N＝NR194、＝NR190、＝NOR190、-NR194OR196、-NR194C(＝O)R190、-NR194C(＝O)C(＝O)R190、-NR194C(＝O)OR191、-NR194C(＝O)C(＝O)OR191、-NR194C(＝O)NR192R193、-NR194C(＝O)NR194C(＝O)R190、-NR194C(＝O)NR194C(＝O)OR190、-NR194C(＝NR195)NR192R193、-NR194C(＝O)C(＝O)NR192R193、-NR194C(＝S)R190、-NR194C(＝S)OR190、-NR194C(＝S)NR192R193、-NR194S(＝O)2R191、-NR194S(＝O)2NR192R193、-NR194P(＝O)R198R198、-NR194P(＝O)(NR192R193)(NR192R193)、-NR194P(＝O)(OR190)(OR190)、-NR194P(＝O)
190 190 190 190 192 193 190
(SR )(SR )、-OR 、＝O、-OCN、-OC(＝O)R 、-OC(＝O)NR R 、-OC(＝O)OR 、-OC(＝
NR195)NR192R193、-OS(＝O)R190、-OS(＝O)2R190、-OS(＝O)2OR190、-OS(＝O)2NR192R193、-OP(＝O)R198R198、-OP(＝O)(NR192R193)(NR192R193)、-OP(＝O)(OR190)(OR190)、-OP(＝O)(SR190)(SR190)、-Si(R194)3、-SCN、＝S、–S(＝O)nR190、-S(＝O)2OR190、-SO3R1919、-S(＝O)2NR192R193、-S(＝O)
192 193 198 198 192 193 192 193 190 190
NR R 、-SP(＝O)R R 、-SP(＝O)(NR R )(NR R )、-SP(＝O)(OR )(OR )、-SP(＝
O)(SR190)(SR190)、-P(＝O)R198R198、-P(＝O)(NR192R193)(NR192R193)、-P(＝O)(OR190)(OR190)、和–P(＝O)(SR190)(SR190)；

[0070] R190、R191、R194、R195、R196和R197在每次出现时都独立地选自H、任选被1-13个R209取代的C1-6烷基、任选被1-11个R209取代的C2-6烯基、任选被1-9个R209取代的C2-6炔基、任选被1-11个R209取代的C6-11芳基、任选被1-19个R209取代的C7-16芳基烷基、任选被1-21个R209取代的C3-11环烷基、任选被1-32个R209取代的C4-17环烷基烷基、任选被1-28个R209取代的3-15元杂环烷基、任选被1-40个R209取代的4-21元杂环烷基烷基、任选被1-15个R209取代的5-15元杂芳基、和任选被1-27个R209取代的6-21元杂芳基烷基；

[0071] R192和R193在每次出现时都独立地选自H、任选被1-13个R219取代的C1-6烷基、任选被219 219 219
1-11个R 取代的C2-6烯基、任选被1-9个R 取代的C2-6炔基、任选被1-11个R 取代的C6-11
芳基、任选被1-19个R219取代的C7-16芳基烷基、任选被1-21个R219取代的C3-11环烷基、任选被
1-32个R219取代的C4-17环烷基烷基、任选被1-28个R219取代的3-15元杂环烷基、任选被1-40个R219取代的4-21元杂环烷基烷基、任选被1-15个R219取代的5-15元杂芳基、和任选被1-27
219
个R 取代的6-21元杂芳基烷基；

[0072] 或者任意R192和R193可以与它们连接的氮原子一起形成任选被1-28个R229取代的3-15元杂环烷基或任选被1-15个R229取代的5-15元杂芳基；

[0073] R198在每次出现时都独立地选自任选被1-13个R209取代的C1-6烷基、任选被1-11个209 209 209
R 取代的C2-6烯基、任选被1-9个R 取代的C2-6炔基、任选被1-11个R 取代的C6-11芳基、任选被1-19个R209取代的C7-16芳基烷基、任选被1-21个R209取代的C3-11环烷基、任选被1-32个R209取代的C4-17环烷基烷基、任选被1-28个R209取代的3-15元杂环烷基、任选被1-40个R209取代的4-21元杂环烷基烷基、任选被1-15个R209取代的5-15元杂芳基、和任选被1-27个R209取代的6-21元杂芳基烷基；

[0074] R199、R209、R219和R229在每次出现时都独立地选自任选被1-13个卤素取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-11芳基、C7-16芳基烷基、C3-11环烷基、C4-17环烷基烷基、3-15元杂环烷基、4-21元杂环烷基烷基、5-15元杂芳基、6-21元杂芳基烷基、卤素、–CN、-C(＝O)R230、-C(＝O)OR230、-C(＝O)NR230R230、-C(＝O)C(＝O)R230、-C(＝NR230)R230、-C(＝NR230)NR230R230、-C(＝NOH)NR230R230、-C(＝NOR230)R230、-C(＝NNR230R230)R230、-C(＝NNR230C(＝O)R230)R230、-C(＝NNR230C(＝O)OR230)R230、-C(＝S)NR230R230、-NC、-NO2、-NR230R230、-NR230NR230R230、-N＝NR230、＝NR230、＝NOR230、-NR230OR230、-NR230C(＝O)R230、-NR230C(＝O)C(＝O)R230、-NR230C(＝O)OR230、-NR230C(＝O)C(＝O)OR230、-NR230C(＝O)NR230R230、-NR230C(＝O)NR230C(＝O)R230、-NR230C(＝O)NR230C(＝O)OR230、-NR230C(＝NR230)NR230R230、-NR230C(＝O)C(＝O)NR230R230、-NR230C(＝S)R230、-NR230C(＝S)OR230、-NR230C(＝S)NR230R230、-NR230S(＝O)2R230、-NR230S(＝O)2NR230R230、-NR230P(＝O)R231R231、-NR230P(＝O)(NR230R230)(NR230R230)、-NR230P(＝O)(OR230)(OR230)、-NR230P(＝O)(SR230)(SR230)、-OR230、＝O、-OCN、-OC(＝O)R230、-OC(＝O)NR230R230、-OC(＝O)OR230、-OC230 230 230 230 230 230 230 230
(＝NR )NR R 、-OS(＝O)R 、-OS(＝O)2R 、-OS(＝O)2OR 、-OS(＝O)2NR R 、-OP(＝
O)R231R231、-OP(＝O)(NR230R230)(NR230R230)、-OP(＝O)(OR230)(OR230)、-OP(＝O)(SR230)(SR230)、-Si(R230)3、-SCN、＝S、–S(＝O)nR230、-S(＝O)2OR230、-SO3R230、-S(＝O)2NR230R230、-S(＝O)NR230R230、-SP(＝O)R231R231、-SP(＝O)(NR230R230)(NR230R230)、-SP(＝O)(OR230)(OR230)、-
230 230 231 231 230 230 230 230 230
SP(＝O)(SR )(SR )、-P(＝O)R R 、-P(＝O)(NR R )(NR R )、-P(＝O)(OR )
(OR230)、和–P(＝O)(SR230)(SR230)；

[0075] R230在每次出现时都独立地选自H、C1-6烷基和C1-6-卤代烷基；

[0076] R231在每次出现时都独立地选自C1-6烷基和C1-6-卤代烷基；并且

[0077] n在每次出现时都独立地选自0、1、和2；

[0078] 条件是所述化合物不是

[0079] (a)其中D是H或或其盐形式；

[0080] (b)其中D是的或其盐形式；或

[0081] (c)其中D是H或–CH3的或其盐形式。

[0082] 实施方式2.实施方式1的化合物，其中G是下式的基团

[0083] 实施方式3.实施方式1的化合物，其中G是下式的基团

[0084] 实施方式4.实施方式1-3任一项的化合物，其中X选自H、任选被1-13个R19取代的C1-10烷基、任选被1-11个R19取代的C2-6烯基、任选被1-9个R19取代的C2-6炔基、任选被1-11个R19取代的C6-11芳基、任选被1-19个R19取代的C7-16芳基烷基、任选被1-21个R19取代的C3-11环烷基、任选被1-32个R19取代的C4-17环烷基烷基、任选被1-28个R19取代的3-15元杂环烷基、任选被1-40个R19取代的4-21元杂环烷基烷基、任选被1-15个R19取代的5-15元杂芳基、任选被
1-27个R19取代的6-21元杂芳基烷基、-C(＝O)R28、-C(＝O)OR28、-C(＝O)NR24R28、-C(＝O)C(＝O)R28、-NR24R28、-NR24NR24R28、-N＝NR28、-NR24OR28、-NR24C(＝O)R28、-NR24C(＝O)C(＝O)R28、-NR24C(＝O)OR28、-NR24C(＝O)C(＝O)OR28、-NR24C(＝O)NR24R28、-NR24C(＝O)NR24C(＝O)R28、-NR24C(＝O)NR24C(＝O)OR28、-NR24C(＝O)C(＝O)NR24R28、-NR24S(＝O)2R28、-NR24S(＝O)
2NR24R28、-OR28、-OC(＝O)R28、-OC(＝O)NR24R28、-OC(＝O)OR28、-OS(＝O)R28、-OS(＝O)2R28、-OS(＝O)2OR28、-OS(＝O)2NR24R28、-S(＝O)nR28、-S(＝O)2NR24R28、和–S(＝O)NR24R28。

[0085] 实施方式5.实施方式1-3任一项的化合物，其中X选自H、任选被1-13个R19取代的C1-10烷基、任选被1-11个R19取代的C2-6烯基、任选被1-9个R19取代的C2-6炔基、任选被1-11个R19取代的C6-11芳基、任选被1-19个R19取代的C7-16芳基烷基、任选被1-21个R19取代的C3-11环烷基、任选被1-32个R19取代的C4-17环烷基烷基、任选被1-28个R19取代的3-15元杂环烷基、任
19 19
选被1-40个R 取代的4-21元杂环烷基烷基、任选被1-15个R 取代的5-15元杂芳基、任选被
1-27个R19取代的6-21元杂芳基烷基、-C(＝O)R28、-C(＝O)OR28、-C(＝O)NR24R28、-NR24R28、-NR24C(＝O)R28、-NR24C(＝O)OR28、-NR24C(＝O)NR24R28、-NR24S(＝O)2R28、-NR24S(＝O)2NR24R28、-OR28、-OC(＝O)R28、-OC(＝O)NR24R28、-OS(＝O)R28、-OS(＝O)2R28、-OS(＝O)2NR24R28、-S(＝O)
28 24 28 24 28
nR 、-S(＝O)2NR R 、和–S(＝O)NR R 。

[0086] 实施方式6.实施方式1-3任一项的化合物，其中X选自H、任选被1-6个R19取代的C1-10烷基、任选被1-6个R19取代的C2-6烯基、任选被1-6个R19取代的C2-6炔基、任选被1-6个R19取代的C6-11芳基、任选被1-6个R19取代的C7-16芳基烷基、任选被1-6个R19取代的C3-11环烷基、任选被1-6个R19取代的C4-17环烷基烷基、任选被1-6个R19取代的3-15元杂环烷基、任选被1-6个R19取代的4-21元杂环烷基烷基、任选被1-6个R19取代的5-15元杂芳基、任选被1-6个R19取代的6-21元杂芳基烷基、–C(＝O)R28、-C(＝O)OR28、-C(＝O)NR24R28、-NR24R28、-NR24C(＝O)R28、-NR24C(＝O)OR28、-NR24C(＝O)NR24R28、-NR24S(＝O)2R28、-NR24S(＝O)2NR24R28、-OR28、-OC(＝O)R28、-OC(＝O)NR24R28、-OS(＝O)R28、-OS(＝O)2R28、-OS(＝O)2NR24R28、-S(＝O)nR28、-S(＝O)2NR24R28、和–S(＝O)NR24R28。

[0087] 实施方式7.实施方式1-3任一项的化合物，其中X选自H、任选被1-6个R19取代的C1-6烷基、任选被1-6个R19取代的C2-6烯基、任选被1-6个R19取代的C2-6炔基、任选被1-6个R19取代的C6-10芳基、任选被1-6个R19取代的C7-11芳基烷基、任选被1-6个R19取代的C3-6环烷基、任选被1-6个R19取代的C4-7环烷基烷基、任选被1-6个R19取代的3-10元杂环烷基、任选被1-6个R19取代的4-7元杂环烷基烷基、任选被1-6个R19取代的5-10元杂芳基、任选被1-6个R19取代的6-11元杂芳基烷基、–C(＝O)R28、-C(＝O)OR28、-C(＝O)NR24R28、-NR24R28、-NR24C(＝O)R28、-NR24C(＝O)OR28、-NR24C(＝O)NR24R28、-NR24S(＝O)2R28、-NR24S(＝O)2NR24R28、-OR28、-OC(＝O)
28 24 28 28 28 24 28 28
R 、-OC(＝O)NR R 、-OS(＝O)R 、-OS(＝O)2R 、-OS(＝O)2NR R 、-S(＝O)nR 、-S(＝O)
2NR24R28、和–S(＝O)NR24R28。

[0088] 实施方式8.实施方式1-3任一项的化合物，其中X选自H、任选被1-6个R19取代的C1-6烷基、任选被1-6个R19取代的C2-6烯基、任选被1-6个R19取代的C2-6炔基、任选被1-6个R19取代19 19
的C6-10芳基、任选被1-6个R 取代的C7-11芳基烷基、任选被1-6个R 取代的C3-6环烷基、任选被1-6个R19取代的C4-7环烷基烷基、任选被1-6个R19取代的3-10元杂环烷基、任选被1-6个R19取代的4-7元杂环烷基烷基、任选被1-6个R19取代的5-10元杂芳基、任选被1-6个R19取代的
6-11元杂芳基烷基、–C(＝O)R28、-C(＝O)OR28、-C(＝O)NR24R28、-NR24R28、-NR24C(＝O)R28、-NR24C(＝O)NR24R28、-NR24S(＝O)2R28、-OR28、-OC(＝O)R28、-S(＝O)nR28、和–S(＝O)2NR24R28。

[0089] 实施方式9.实施方式1-3任一项的化合物，其中X选自任选被1-6个R19取代的C1-6烷基、任选被1-6个R19取代的C2-6烯基、任选被1-6个R19取代的C2-6炔基、任选被1-6个R19取代的C6-10芳基、任选被1-6个R19取代的C7-11芳基烷基、任选被1-6个R19取代的C3-6环烷基、任选被1-6个R19取代的C4-7环烷基烷基、任选被1-6个R19取代的3-10元杂环烷基、任选被1-6个R19取代的4-7元杂环烷基烷基、任选被1-6个R19取代的5-10元杂芳基、任选被1-6个R19取代的6-
28 28 24 28 24 28 24 28 24
11元杂芳基烷基、–C(＝O)R 、-C(＝O)OR 、-C(＝O)NR R 、-NR R 、-NR C(＝O)R 、-NR C(＝O)OR28、-NR24C(＝O)NR24R28、-NR24S(＝O)2R28、-NR24S(＝O)2NR24R28、-OR28、-OC(＝O)R28、-OC(＝O)NR24R28、-OS(＝O)R28、-OS(＝O)2R28、-OS(＝O)2NR24R28、-S(＝O)nR28、-S(＝O)
2NR24R28、和–S(＝O)NR24R28。

[0090] 实施方式10.实施方式1-3任一项的化合物，其中X选自H、任选被1-6个R19取代的C1-6烷基、任选被1-6个R19取代的C2-6烯基、任选被1-6个R19取代的C2-6炔基、任选被1-6个R19取代的C6-10芳基、任选被1-6个R19取代的C7-11芳基烷基、任选被1-6个R19取代的C3-6环烷基、任选被1-6个R19取代的C4-7环烷基烷基、任选被1-6个R19取代的3-10元杂环烷基、任选被1-6
19 19 19
个R 取代的4-7元杂环烷基烷基、任选被1-6个R 取代的5-10元杂芳基、任选被1-6个R 取
代的6-11元杂芳基烷基、–C(＝O)R28、-C(＝O)OR28、-C(＝O)NR24R28、-NR24R28、-NR24C(＝O)R28、-NR24C(＝O)NR24R28、-NR24S(＝O)2R28、-OR28、-OC(＝O)R28、-S(＝O)nR28、和–S(＝O)
2NR24R28。

[0091] 实施方式11.实施方式1-3任一项的化合物，其中X选自H、任选被1-6个R19取代的C1-6烷基、任选被1-6个R19取代的C2-6烯基、任选被1-6个R19取代的C2-6炔基、任选被1-6个R19取代的C6-10芳基、任选被1-6个R19取代的C7-11芳基烷基、任选被1-6个R19取代的C3-6环烷基、任选被1-6个R19取代的3-10元杂环烷基、任选被1-6个R19取代的5-10元杂芳基、–C(＝O)
R28、-C(＝O)OR28、-C(＝O)NR24R28、-NR24R28、-NR24C(＝O)R28、-NR24C(＝O)NR24R28、-NR24S(＝O)2R28、-OR28、-OC(＝O)R28、-S(＝O)nR28、和–S(＝O)2NR24R28。

[0092] 实施方式12.实施方式1-3任一项的化合物，其中X选自H、任选被1-6个R19取代的C1-6烷基、任选被1-6个R19取代的C6-10芳基、任选被1-6个R19取代的C3-6环烷基、任选被1-6个R19取代的3-10元杂环烷基、任选被1-6个R19取代的5-10元杂芳基、–C(＝O)R28、-C(＝O)OR28、-C(＝O)NR24R28、-NR24R28、-NR24C(＝O)R28、-NR24C(＝O)NR24R28、-NR24S(＝O)2R28、-OR28、-OC(＝O)R28、-S(＝O)nR28、和–S(＝O)2NR24R28。

[0093] 实施方式13.实施方式1-3任一项的化合物，其中X选自H、任选被1-6个R19取代的C1-6烷基、任选被1-6个R19取代的C6-10芳基、任选被1-6个R19取代的C3-6环烷基、任选被1-6个
19 19 28
R 取代的3-10元杂环烷基、任选被1-6个R 取代的5-10元杂芳基、–C(＝O)R 、-C(＝O)
NR24R28、-NR24R28、-NR24C(＝O)R28、-NR24S(＝O)2R28、和–OR28。

[0094] 实施方式14.实施方式1-3任一项的化合物，其中X选自H、任选被1-6个R19取代的3-10元杂环烷基、任选被1-6个R19取代的5-10元杂芳基、–C(＝O)R28、-C(＝O)NR24R28、-
24 28 24 28 24 28 28
NR R 、-NR C(＝O)R 、-NR S(＝O)2R 、和–OR 。

[0095] 实施方式15.实施方式1-3任一项的化合物，其中X选自任选被1-6个R19取代的C1-6烷基、任选被1-6个R19取代的C2-6烯基、任选被1-6个R19取代的C2-6炔基、任选被1-6个R19取代的C6-10芳基、任选被1-6个R19取代的C7-11芳基烷基、任选被1-6个R19取代的C3-6环烷基、任选被1-6个R19取代的C4-7环烷基烷基、任选被1-6个R19取代的3-10元杂环烷基、任选被1-6个R19取代的4-7元杂环烷基烷基、任选被1-6个R19取代的5-10元杂芳基、任选被1-6个R19取代的
6-11元杂芳基烷基、–C(＝O)R28、-C(＝O)OR28、-C(＝O)NR24R28、-NR24R28、-NR24C(＝O)R28、-NR24C(＝O)NR24R28、-NR24S(＝O)2R28、-OR28、-OC(＝O)R28、-S(＝O)nR28、和–S(＝O)2NR24R28。

[0096] 实施方式16.实施方式1-3任一项的化合物，其中X选自任选被1-6个R19取代的C1-6烷基、任选被1-6个R19取代的C2-6烯基、任选被1-6个R19取代的C2-6炔基、任选被1-6个R19取代
19 19
的C6-10芳基、任选被1-6个R 取代的C7-11芳基烷基、任选被1-6个R 取代的C3-6环烷基、任选被1-6个R19取代的3-10元杂环烷基、任选被1-6个R19取代的5-10元杂芳基、–C(＝O)R28、-C(＝O)OR28、-C(＝O)NR24R28、-NR24R28、-NR24C(＝O)R28、-NR24C(＝O)NR24R28、-NR24S(＝O)2R28、-OR28、-OC(＝O)R28、-S(＝O)nR28、和–S(＝O)2NR24R28。

[0097] 实施方式17.实施方式1-3任一项的化合物，其中X选自任选被1-6个R19取代的C1-6烷基、任选被1-6个R19取代的C6-10芳基、任选被1-6个R19取代的C3-6环烷基、任选被1-6个R19取代的3-10元杂环烷基、任选被1-6个R19取代的5-10元杂芳基、–C(＝O)R28、-C(＝O)OR28、-C(＝O)NR24R28、-NR24R28、-NR24C(＝O)R28、-NR24C(＝O)NR24R28、-NR24S(＝O)2R28、-OR28、-OC(＝
28 28 24 28
O)R 、-S(＝O)nR 、和–S(＝O)2NR R 。

[0098] 实施方式18.实施方式1-3任一项的化合物，其中X选自任选被1-6个R19取代的C1-6烷基、任选被1-6个R19取代的C6-10芳基、任选被1-6个R19取代的C3-6环烷基、任选被1-6个R19取代的3-10元杂环烷基、任选被1-6个R19取代的5-10元杂芳基、–C(＝O)R28、-C(＝O)
NR24R28、-NR24R28、-NR24C(＝O)R28、-NR24S(＝O)2R28、和–OR28。

[0099] 实施方式19.实施方式1-3任一项的化合物，其中X选自任选被1-6个R19取代的3-10元杂环烷基、任选被1-6个R19取代的5-10元杂芳基、–C(＝O)R28、-C(＝O)NR24R28、-NR24R28、-NR24C(＝O)R28、-NR24S(＝O)2R28、和–OR28。

[0100] 实施方式20.实施方式1-3任一项的化合物，其中X选自H、任选被1-6个R19取代的C1-6烷基、任选被1-6个R19取代的C6-10芳基、任选被1-6个R19取代的C3-6环烷基、任选被1-6个R19取代的3-10元杂环烷基、任选被1-6个R19取代的5-10元杂芳基、–NR24R28、和–OR28。

[0101] 实施方式21.实施方式1-3任一项的化合物，其中X选自H、任选被1-6个R19取代的3-10元杂环烷基、任选被1-6个R19取代的5-10元杂芳基、–NR24R28、和–OR28。

[0102] 实施方式22.实施方式1-3任一项的化合物，其中X选自任选被1-6个R19取代的C1-6烷基、任选被1-6个R19取代的C6-10芳基、任选被1-6个R19取代的C3-6环烷基、任选被1-6个R19取代的3-10元杂环烷基、任选被1-6个R19取代的5-10元杂芳基、–NR24R28、和–OR28。

[0103] 实施方式23.实施方式1-3任一项的化合物，其中X选自任选被1-6个R19取代的3-1019 24 28 28
元杂环烷基、任选被1-6个R 取代的5-10元杂芳基、–NR R 、和–OR 。

[0104] 实施方式24.实施方式1-3任一项的化合物，其中X选自H、任选被1-6个R19取代的3-10元杂环烷基、任选被1-6个R19取代的5-10元杂芳基、和–NR24R28。

[0105] 实施方式25.实施方式1-3任一项的化合物，其中X选自任选被1-6个R19取代的3-1019 24 28
元杂环烷基、任选被1-6个R 取代的5-10元杂芳基、和–NR R 。

[0106] 实施方式26.实施方式1-3任一项的化合物，其中X选自H、任选被1-6个R19取代的3-10元杂环烷基、–NR24R28、-OR28、和–SR28。

[0107] 实施方式27.实施方式1-3任一项的化合物，其中X选自任选被1-6个R19取代的3-10元杂环烷基、和–NR24R28。

[0108] 实施方式28.实施方式1-3任一项的化合物，其中X选自H、任选被1-6个R19取代的3-9元杂环烷基、和–NR24R28。

[0109] 实施方式29.实施方式1-3任一项的化合物，其中X选自任选被1-6个R19取代的3-9元杂环烷基、和–NR24R28。

[0110] 实施方式30.实施方式1-3任一项的化合物，其中X选自H、任选被1-6个R19取代的3-24 28
7元杂环烷基、和–NR R 。

[0111] 实施方式31.实施方式1-3任一项的化合物，其中X选自任选被1-6个R19取代的3-7元杂环烷基、和–NR24R28。

[0112] 实施方式32.实施方式1-3任一项的化合物，其中X为任选被1-6个R19取代的3-10元杂环烷基。

[0113] 实施方式33.实施方式1-3任一项的化合物，其中X为任选被1-6个R19取代的3-9元杂环烷基。

[0114] 实施方式34.实施方式1-3任一项的化合物，其中X为任选被1-6个R19取代的3-7元杂环烷基。

[0115] 实施方式35.实施方式1-3任一项的化合物，其中X为任选被1-6个R19取代的5-6元杂环烷基。

[0116] 实施方式36.实施方式1-3任一项的化合物，其中X为任选被1-6个R19取代的6元杂环烷基。

[0117] 实施方式37.实施方式1-3任一项的化合物，其中X为任选被1-6个R19取代的吗啉基、哌啶基、或哌嗪基。

[0118] 实施方式38.实施方式1-3任一项的化合物，其中X为任选被1-6个R19取代的哌啶基或哌嗪基。

[0119] 实施方式39.实施方式1-3任一项的化合物，其中X为任选被1-6个R19取代的哌啶基。

[0120] 实施方式40.实施方式1-3任一项的化合物，其中X任选被1-6个R19取代的哌嗪基。

[0121] 实施方式41.实施方式1-3任一项的化合物，其中X为–NR24R28。

[0122] 实施方式42.实施方式1-3任一项的化合物，其中X选自H和其中

[0123] A为–NR1R2、-CRiRjRk、-OR18a、或–SR18b；

[0124] Q为–NR11–、-CRmRn–、-O–、或–S–；

[0125] Rk为H、卤素、–CN、-NO2、-NR16R17、-OR18c、-SR18d、或–CRoRpRq；

[0126] Rq为H、卤素、–CN、-NO2、-NR16aR17a或–OR18e；

[0127] R1、R2、R11、R16、R17、R16a、R17a、R18a、R18b、R18c、R18d、和R18e独立地选自H、任选被1-13个R79取代的C1-6烷基、任选被1-11个R79取代的C2-6烯基、任选被1-9个R79取代的C2-6炔基、任选被1-11个R79取代的C6-11芳基、任选被1-19个R79取代的C7-16芳基烷基、任选被1-21个R79取代的C3-11环烷基、任选被1-32个R79取代的C4-17环烷基烷基、任选被1-28个R79取代的3-15元杂环烷基、任选被1-40个R79取代的4-21元杂环烷基烷基、任选被1-15个R79取代的5-15元杂芳基、任选被1-27个R79取代的6-21元杂芳基烷基、和–OR70；

[0128] R3、R4、R5、R6、Ri、Rj、Rm、Rn、Ro、和Rp独立地选自H、任选被1-13个R79取代的C1-6烷基、任选被1-11个R79取代的C2-6烯基、任选被1-9个R79取代的C2-6炔基、任选被1-11个R79取代的C6-11芳基、任选被1-19个R79取代的C7-16芳基烷基、任选被1-21个R79取代的C3-11环烷基、任选79 79
被1-32个R 取代的C4-17环烷基烷基、任选被1-28个R 取代的3-15元杂环烷基、任选被1-40个R79取代的4-21元杂环烷基烷基、任选被1-15个R79取代的5-15元杂芳基、任选被1-27个R79取代的6-21元杂芳基烷基、卤素、–CN、-C(＝O)R70、-C(＝O)OR70、-C(＝O)NR72R73、-C(＝O)C(＝O)R70、-C(＝NR75)R70、-C(＝NR75)NR72R73、-C(＝NOH)NR72R73、-C(＝NOR76)R70、-C(＝
72 73 70 74 71 70 74 71 70 72 73
NNR R )R 、-C(＝NNR C(＝O)R )R 、-C(＝NNR C(＝O)OR )R 、-C(＝S)NR R 、-NC、-
NO2、-NR72R73、-NR74NR72R73、-N＝NR74、-NR74OR76、-NR74C(＝O)R70、-NR74C(＝O)C(＝O)R70、-NR74C(＝O)OR71、-NR74C(＝O)C(＝O)OR71、-NR74C(＝O)NR72R73、-NR74C(＝O)NR74C(＝O)R70、-NR74C(＝O)NR74C(＝O)OR70、-NR74C(＝NR75)NR72R73、-NR74C(＝O)C(＝O)NR72R73、-NR74C(＝S)
70 74 70 74 72 73 74 71 74 72 73 74
R 、-NR C(＝S)OR 、-NR C(＝S)NR R 、-NR S(＝O)2R 、-NR S(＝O)2NR R 、-NR P(＝O)R78R78、-NR74P(＝O)(NR72R73)(NR72R73)、-NR74P(＝O)(OR70)(OR70)、-NR74P(＝O)(SR70)(SR70)、-OR70、-OCN、-OC(＝O)R70、-OC(＝O)NR72R73、-OC(＝O)OR70、-OC(＝NR75)NR72R73、-OS(＝O)R70、-OS(＝O)2R70、-OS(＝O)2OR70、-OS(＝O)2NR72R73、-OP(＝O)R78R78、-OP(＝O)(NR72R73)(NR72R73)、-OP(＝O)(OR70)(OR70)、-OP(＝O)(SR70)(SR70)、-Si(R74)3、-SCN、-S(＝O)nR70、-S(＝O)2OR70、-SO3R77、-S(＝O)2NR72R73、-S(＝O)NR72R73、-SP(＝O)R78R78、-SP(＝O)(NR72R73)(NR72R73)、-SP(＝O)(OR70)(OR70)、-SP(＝O)(SR70)(SR70)、-P(＝O)R78R78、-P(＝O)(NR72R73)(NR72R73)、-P(＝O)(OR70)(OR70)、和–P(＝O)(SR70)(SR70)；

[0129] 或者R1和R2、R1和R3、R1和R5、R1和R11、R1和Rn、R4和R11、R6和R11、R16和R17、R16和Ri、R16和R3、R16和R5、R16和R11、R16和Rn、Rj和R11、R18a和R3、R18a和R5、R18a和R11、R18a和Rn、R18b和R3、R18b和R5、R18b和R11、R18b和Rn、R18c和Ri、R18c和R3、R18c和R5、R18c和R11、R18c和Rn、R18d和Ri、R18d和R3、R18d和R5、R18d和R11、以及R18d和Rn中的任一组可以与连接它们的原子一起形成任选被1-28个R79取代的3-15元杂环烷基或任选被1-15个R79取代的5-15元杂芳基；

[0130] 或者R3和R4、R3和R6、R5和R6、Ri和Rj、Ri和R4、Ri和R5、Ri和Rn、Rm和Rn、R4和Rm、以及R6和Rm中的任一组可以与连接它们的原子一起形成任选被1-11个R79取代的C6-11芳基、任选被1-21个R79取代的C3-11环烷基、任选被1-28个R79取代的3-15元杂环烷基或任选被1-15个R79取代的5-15元杂芳基；

[0131] 或者R4和R5或Rn和R5可以一起形成双键；

[0132] 或者R3和R4、R5和R6、Ri和Rj、以及Rm和Rn中的任一组可以一起形成＝O、＝NR70、＝NOR70、或＝S。

[0133] 实施方式43.实施方式1-3任一项的化合物，其中X为其中

[0134] A为–NR1R2、-CRiRjRk、-OR18a、或–SR18b；

[0135] Q为–NR11–、-CRmRn–、-O–、或–S–；

[0136] Rk为H、卤素、–CN、-NO2、-NR16R17、-OR18c、-SR18d、或–CRoRpRq；

[0137] Rq为H、卤素、–CN、-NO2、-NR16aR17a或–OR18e；

[0138] R1、R2、R11、R16、R17、R16a、R17a、R18a、R18b、R18c、R18d、和R18e独立地选自H、任选被1-13个R79取代的C1-6烷基、任选被1-11个R79取代的C2-6烯基、任选被1-9个R79取代的C2-6炔基、任选被1-11个R79取代的C6-11芳基、任选被1-19个R79取代的C7-16芳基烷基、任选被1-21个R79取代的C3-11环烷基、任选被1-32个R79取代的C4-17环烷基烷基、任选被1-28个R79取代的3-15元杂环烷基、任选被1-40个R79取代的4-21元杂环烷基烷基、任选被1-15个R79取代的5-15元杂芳79 70
基、任选被1-27个R 取代的6-21元杂芳基烷基、和–OR ；

[0139] R3、R4、R5、R6、Ri、Rj、Rm、Rn、Ro、和Rp独立地选自H、任选被1-13个R79取代的C1-6烷基、任选被1-11个R79取代的C2-6烯基、任选被1-9个R79取代的C2-6炔基、任选被1-11个R79取代的C6-11芳基、任选被1-19个R79取代的C7-16芳基烷基、任选被1-21个R79取代的C3-11环烷基、任选79 79
被1-32个R 取代的C4-17环烷基烷基、任选被1-28个R 取代的3-15元杂环烷基、任选被1-40个R79取代的4-21元杂环烷基烷基、任选被1-15个R79取代的5-15元杂芳基、任选被1-27个R79取代的6-21元杂芳基烷基、卤素、–CN、-C(＝O)R70、-C(＝O)OR70、-C(＝O)NR72R73、-C(＝O)C(＝O)R70、-C(＝NR75)R70、-C(＝NR75)NR72R73、-C(＝NOH)NR72R73、-C(＝NOR76)R70、-C(＝
72 73 70 74 71 70 74 71 70 72 73
NNR R )R 、-C(＝NNR C(＝O)R )R 、-C(＝NNR C(＝O)OR )R 、-C(＝S)NR R 、-NC、-
NO2、-NR72R73、-NR74NR72R73、-N＝NR74、-NR74OR76、-NR74C(＝O)R70、-NR74C(＝O)C(＝O)R70、-NR74C(＝O)OR71、-NR74C(＝O)C(＝O)OR71、-NR74C(＝O)NR72R73、-NR74C(＝O)NR74C(＝O)R70、-NR74C(＝O)NR74C(＝O)OR70、-NR74C(＝NR75)NR72R73、-NR74C(＝O)C(＝O)NR72R73、-NR74C(＝S)R70、-NR74C(＝S)OR70、-NR74C(＝S)NR72R73、-NR74S(＝O)2R71、-NR74S(＝O)2NR72R73、-NR74P(＝O)R78R78、-NR74P(＝O)(NR72R73)(NR72R73)、-NR74P(＝O)(OR70)(OR70)、-NR74P(＝O)(SR70)(SR70)、-OR70、-OCN、-OC(＝O)R70、-OC(＝O)NR72R73、-OC(＝O)OR70、-OC(＝NR75)NR72R73、-OS(＝O)R70、-OS(＝O)2R70、-OS(＝O)2OR70、-OS(＝O)2NR72R73、-OP(＝O)R78R78、-OP(＝O)(NR72R73)(NR72R73)、-OP(＝O)(OR70)(OR70)、-OP(＝O)(SR70)(SR70)、-Si(R74)3、-SCN、-S(＝O)nR70、-S(＝O)2OR70、-SO3R77、-S(＝O)2NR72R73、-S(＝O)NR72R73、-SP(＝O)R78R78、-SP(＝O)(NR72R73)(NR72R73)、-SP(＝O)(OR70)(OR70)、-SP(＝O)(SR70)(SR70)、-P(＝O)R78R78、-P(＝O)(NR72R73)(NR72R73)、-P(＝O)(OR70)(OR70)、和–P(＝O)(SR70)(SR70)；

[0140] 或者R1和R2、R1和R3、R1和R5、R1和R11、R1和Rn、R4和R11、R6和R11、R16和R17、R16和Ri、R16和R3、R16和R5、R16和R11、R16和Rn、Rj和R11、R18a和R3、R18a和R5、R18a和R11、R18a和Rn、R18b和R3、R18b和R5、R18b和R11、R18b和Rn、R18c和Ri、R18c和R3、R18c和R5、R18c和R11、R18c和Rn、R18d和Ri、R18d和R3、R18d和R5、R18d和R11、以及R18d和Rn中的任一组可以与连接它们的原子一起形成任选被1-28个R79取代的3-15元杂环烷基或任选被1-15个R79取代的5-15元杂芳基；

[0141] 或者R3和R4、R3和R6、R5和R6、Ri和Rj、Ri和R4、Ri和R5、Ri和Rn、Rm和Rn、R4和Rm、以及R6和Rm中的任一组可以与连接它们的原子一起形成任选被1-11个R79取代的C6-11芳基、任选被1-21个R79取代的C3-11环烷基、任选被1-28个R79取代的3-15元杂环烷基或任选被1-15个R79取代的5-15元杂芳基；

[0142] 或者R4和R5或Rn和R5可以一起形成双键；

[0143] 或者R3和R4、R5和R6、Ri和Rj、以及Rm和Rn中的任一组可以一起形成＝O、＝NR70、＝NOR70、或＝S。

[0144] 实施方式44.实施方式42或43的化合物，其中R1、R2、R11、R16、R17、R16a、R17a、R18a、R18b、R18c、R18d、和R18e独立地选自H、任选被1-10个R79取代的C1-6烷基、任选被1-11个R79取代的C2-6烯基、任选被1-9个R79取代的C2-6炔基、任选被1-11个R79取代的C6-11芳基、任选被1-10个R79取代的C7-16芳基烷基、任选被1-10个R79取代的C3-11环烷基、任选被1-10个R79取代的C4-17环79 79
烷基烷基、任选被1-10个R 取代的3-15元杂环烷基、任选被1-10个R 取代的4-21元杂环烷
基烷基、任选被1-10个R79取代的5-15元杂芳基、任选被1-10个R79取代的6-21元杂芳基烷
基、和–OR70；R3、R4、R5、R6、Ri、Rj、Rm、Rn、Ro、和Rp独立地选自H、任选被1-10个R79取代的C1-6烷基、任选被1-10个R79取代的C2-6烯基、任选被1-9个R79取代的C2-6炔基、任选被1-10个R79取代
79 79
的C6-11芳基、任选被1-10个R 取代的C7-16芳基烷基、任选被1-10个R 取代的C3-11环烷基、任选被1-10个R79取代的C4-17环烷基烷基、任选被1-10个R79取代的3-15元杂环烷基、任选被1-
10个R79取代的4-21元杂环烷基烷基、任选被1-10个R79取代的5-15元杂芳基、任选被1-10个R79取代的6-21元杂芳基烷基、卤素、–CN、-C(＝O)R70、-C(＝O)OR70、-C(＝O)NR72R73、-C(＝O)C(＝O)R70、-NC、-NO2、-NR72R73、-NR74NR72R73、-N＝NR74、-NR74OR76、-NR74C(＝O)R70、-NR74C(＝O)C(＝O)R70、-NR74C(＝O)OR71、-NR74C(＝O)C(＝O)OR71、-NR74C(＝O)NR72R73、-NR74C(＝O)NR74C(＝O)R70、-NR74C(＝O)NR74C(＝O)OR70、-NR74C(＝O)C(＝O)NR72R73、-NR74S(＝O)2R71、-NR74S(＝O)2NR72R73、-NR74P(＝O)R78R78、-NR74P(＝O)(NR72R73)(NR72R73)、-NR74P(＝O)(OR70)(OR70)、-OR70、-OCN、-OC(＝O)R70、-OC(＝O)NR72R73、-OC(＝O)OR70、-OS(＝O)R70、-OS(＝O)
2R70、-OS(＝O)2OR70、-OS(＝O)2NR72R73、-OP(＝O)R78R78、-OP(＝O)(NR72R73)(NR72R73)、-OP(＝O)(OR70)(OR70)、-Si(R74)3、-SCN、-S(＝O)nR70、-S(＝O)2OR70、-SO3R77、-S(＝O)2NR72R73、-S(＝O)NR72R73、-SP(＝O)R78R78、-SP(＝O)(NR72R73)(NR72R73)、-SP(＝O)(OR70)(OR70)、-SP(＝O)(SR70)(SR70)、-P(＝O)R78R78、-P(＝O)(NR72R73)(NR72R73)、和–P(＝O)(OR70)(OR70)；或者R1和R2、R1和R3、R1和R5、R1和R11、R1和Rn、R4和R11、R6和R11、R16和R17、R16和Ri、R16和R3、R16和R5、R16和R11、R16和Rn、Rj和R11、R18a和R3、R18a和R5、R18a和R11、R18a和Rn、R18b和R3、R18b和R5、R18b和R11、R18b和Rn、R18c和Ri、R18c和R3、R18c和R5、R18c和R11、R18c和Rn、R18d和Ri、R18d和R3、R18d和R5、R18d和R11、以及R18d和Rn中的任一组可以与连接它们的原子一起形成任选被1-10个R79取代的3-15元杂环烷
79 3 4 3 6 5 6 i j i 4 i
基或任选被1-10个R 取代的5-15元杂芳基；或者R和R 、R 和R、R和R 、R 和R、R和R 、R 和R5、Ri和Rn、Rm和Rn、R4和Rm、以及R6和Rm中的任一组可以与连接它们的原子一起形成任选被1-
10个R79取代的C6-11芳基、任选被1-10个R79取代的C3-11环烷基、任选被1-10个R79取代的3-15元杂环烷基或任选被1-10个R79取代的5-15元杂芳基；或者R4和R5或Rn和R5可以一起形成双
3 4 5 6 i j m n 70 70
键；或者R和R、R 和R 、R 和R、以及R和R中的任一组可以一起形成＝O、＝NR 、＝NOR 、或＝S。

[0145] 实施方式45.实施方式42或43的化合物，其中R1、R2、R11、R16、R17、R16a、R17a、R18a、R18b、R18c、R18d、和R18e独立地选自H、任选被1-10个R79取代的C1-6烷基、任选被1-11个R79取代的C2-6烯基、任选被1-9个R79取代的C2-6炔基、任选被1-11个R79取代的C6-11芳基、任选被1-10个R79取代的C7-16芳基烷基、任选被1-10个R79取代的C3-11环烷基、任选被1-10个R79取代的C4-17环烷基烷基、任选被1-10个R79取代的3-15元杂环烷基、任选被1-10个R79取代的4-21元杂环烷基烷基、任选被1-10个R79取代的5-15元杂芳基、任选被1-10个R79取代的6-21元杂芳基烷基、和–OR70；R3、R4、R5、R6、Ri、Rj、Rm、Rn、Ro、和Rp独立地选自H、任选被1-10个R79取代的C1-6烷基、任选被1-10个R79取代的C2-6烯基、任选被1-9个R79取代的C2-6炔基、任选被1-10个R79取代
79 79
的C6-11芳基、任选被1-10个R 取代的C7-16芳基烷基、任选被1-10个R 取代的C3-11环烷基、任选被1-10个R79取代的C4-17环烷基烷基、任选被1-10个R79取代的3-15元杂环烷基、任选被1-
10个R79取代的4-21元杂环烷基烷基、任选被1-10个R79取代的5-15元杂芳基、任选被1-10个R79取代的6-21元杂芳基烷基、卤素、–CN、-C(＝O)R70、-C(＝O)OR70、-C(＝O)NR72R73、-C(＝O)
70 72 73 74 72 73 74 74 76 74 70 74
C(＝O)R 、-NC、-NO2、-NR R 、-NR NR R 、-N＝NR 、-NR OR 、-NR C(＝O)R 、-NR C(＝O)OR71、-NR74C(＝O)NR72R73、-NR74S(＝O)2R71、-NR74S(＝O)2NR72R73、-NR74P(＝O)R78R78、-NR74P(＝O)(NR72R73)(NR72R73)、-NR74P(＝O)(OR70)(OR70)、-OR70、-OCN、-OC(＝O)R70、-OC(＝O)NR72R73、-OC(＝O)OR70、-OS(＝O)R70、-OS(＝O)2R70、-OS(＝O)2OR70、-OS(＝O)2NR72R73、-OP(＝
78 78 72 73 72 73 70 70 70
O)R R 、-OP(＝O)(NR R )(NR R )、-OP(＝O)(OR )(OR )、-SCN、-S(＝O)nR 、-S(＝O)
2OR70、-SO3R77、-S(＝O)2NR72R73、-S(＝O)NR72R73、-SP(＝O)R78R78、-SP(＝O)(NR72R73)(NR72R73)、-SP(＝O)(OR70)(OR70)、-SP(＝O)(SR70)(SR70)、-P(＝O)R78R78、-P(＝O)(NR72R73)(NR72R73)、和–P(＝O)(OR70)(OR70)；或者R1和R2、R1和R3、R1和R5、R1和R11、R1和Rn、R4和R11、R6和R11、R16和R17、R16和Ri、R16和R3、R16和R5、R16和R11、R16和Rn、Rj和R11、R18a和R3、R18a和R5、R18a和R11、R18a和Rn、R18b和R3、R18b和R5、R18b和R11、R18b和Rn、R18c和Ri、R18c和R3、R18c和R5、R18c和R11、R18c和Rn、R18d和Ri、R18d和R3、R18d和R5、R18d和R11、以及R18d和Rn中的任一组可以与连接它们的原子一起形成任选被1-10个R79取代的3-15元杂环烷基或任选被1-10个R79取代的5-15元杂芳基；
或者R3和R4、R3和R6、R5和R6、Ri和Rj、Ri和R4、Ri和R5、Ri和Rn、Rm和Rn、R4和Rm、以及R6和Rm中的任一组可以与连接它们的原子一起形成任选被1-10个R79取代的C6-11芳基、任选被1-10个R79取代的C3-11环烷基、任选被1-10个R79取代的3-15元杂环烷基或任选被1-10个R79取代的5-15元杂芳基；或者R4和R5或Rn和R5可以一起形成双键；或者R3和R4、R5和R6、Ri和Rj、以及Rm和Rn中的任一组可以一起形成＝O。

[0146] 实施方式46.实施方式42或43的化合物，其中R1、R2、R11、R16、R17、R16a、R17a、R18a、R18b、R18c、R18d、和R18e独立地选自H、任选被1-10个R79取代的C1-6烷基、任选被1-11个R79取代的C2-6烯基、任选被1-9个R79取代的C2-6炔基、任选被1-11个R79取代的C6-11芳基、任选被1-10个R79取代的C7-16芳基烷基、任选被1-10个R79取代的C3-10环烷基、任选被1-10个R79取代的C4-11环79 79
烷基烷基、任选被1-10个R 取代的3-10元杂环烷基、任选被1-10个R 取代的4-11元杂环烷
基烷基、任选被1-10个R79取代的5-11元杂芳基、和任选被1-10个R79取代的6-12元杂芳基烷基；R3、R4、R5、R6、Ri、Rj、Rm、Rn、Ro、和Rp独立地选自H、任选被1-10个R79取代的C1-6烷基、任选被
1-10个R79取代的C2-6烯基、任选被1-9个R79取代的C2-6炔基、任选被1-10个R79取代的C6-11芳
79 79
基、任选被1-10个R 取代的C7-16芳基烷基、任选被1-10个R 取代的C3-10环烷基、任选被1-10个R79取代的C4-11环烷基烷基、任选被1-10个R79取代的3-10元杂环烷基、任选被1-10个R79取代的4-11元杂环烷基烷基、任选被1-10个R79取代的5-11元杂芳基、任选被1-10个R79取代的
6-12元杂芳基烷基、卤素、–CN、-C(＝O)R70、-C(＝O)OR70、-C(＝O)NR72R73、-NC、-NO2、-NR72R73、-NR74NR72R73、-NR74OR76、-NR74C(＝O)R70、-NR74C(＝O)OR71、-NR74C(＝O)NR72R73、-NR74S(＝O)2R71、-NR74S(＝O)2NR72R73、-OR70、-OCN、-OC(＝O)R70、-OC(＝O)NR72R73、-OS(＝O)R70、-OS(＝O)2R70、-OS(＝O)2OR70、-OS(＝O)2NR72R73、-SCN、-S(＝O)nR70、-S(＝O)2OR70、-SO3R77、-S(＝O)2NR72R73、和–S(＝O)NR72R73；或者R1和R2、R1和R3、R1和R5、R1和R11、R1和Rn、R4和R11、R6和R11、R16和R17、R16和Ri、R16和R3、R16和R5、R16和R11、R16和Rn、Rj和R11、R18a和R3、R18a和R5、R18a和R11、R18a和Rn、R18b和R3、R18b和R5、R18b和R11、R18b和Rn、R18c和Ri、R18c和R3、R18c和R5、R18c和R11、R18c和Rn、
18d i 18d 3 18d 5 18d 11 18d n
R 和R 、R 和R、R 和R、R 和R 、以及R 和R中的任一组可以与连接它们的原子一起
形成任选被1-10个R79取代的3-11元杂环烷基或任选被1-10个R79取代的5-11元杂芳基；或
者R3和R4、R3和R6、R5和R6、Ri和Rj、Ri和R4、Ri和R5、Ri和Rn、Rm和Rn、R4和Rm、以及R6和Rm中的任一组可以与连接它们的原子一起形成任选被1-10个R79取代的C6-11芳基、任选被1-10个R79取代
79 79
的C3-10环烷基、任选被1-10个R 取代的3-11元杂环烷基或任选被1-10个R 取代的5-11元杂芳基；或者R4和R5或Rn和R5可以一起形成双键；或者R3和R4、R5和R6、Ri和Rj、以及Rm和Rn中的任一组可以一起形成＝O。

[0147] 实施方式47.实施方式42或43的化合物，其中R1、R2、R11、R16、R17、R16a、R17a、R18a、R18b、18c 18d 18e 79 79
R 、R 、和R 独立地选自H、任选被1-10个R 取代的C1-6烷基、任选被1-11个R 取代的C2-6烯基、任选被1-9个R79取代的C2-6炔基、任选被1-11个R79取代的C6-11芳基、任选被1-10个R79取代的C7-16芳基烷基、任选被1-10个R79取代的C3-10环烷基、任选被1-10个R79取代的C4-11环烷基烷基、任选被1-10个R79取代的3-10元杂环烷基、任选被1-10个R79取代的4-11元杂环烷基烷基、任选被1-10个R79取代的5-11元杂芳基、和任选被1-10个R79取代的6-12元杂芳基烷基；R3、R4、R5、R6、Ri、Rj、Rm、Rn、Ro、和Rp独立地选自H、任选被1-10个R79取代的C1-6烷基、任选被
1-10个R79取代的C2-6烯基、任选被1-9个R79取代的C2-6炔基、任选被1-10个R79取代的C6-11芳基、任选被1-10个R79取代的C7-16芳基烷基、任选被1-10个R79取代的C3-10环烷基、任选被1-10个R79取代的C4-11环烷基烷基、任选被1-10个R79取代的3-10元杂环烷基、任选被1-10个R79取代的4-11元杂环烷基烷基、任选被1-10个R79取代的5-11元杂芳基、任选被1-10个R79取代的
6-12元杂芳基烷基、卤素、–CN、-C(＝O)R70、-C(＝O)OR70、-C(＝O)NR72R73、-NC、-NO2、-NR72R73、-NR74OR76、-NR74C(＝O)R70、-NR74C(＝O)OR71、-NR74C(＝O)NR72R73、-NR74S(＝O)2R71、-NR74S(＝O)2NR72R73、-OR70、-OCN、-OC(＝O)R70、-OC(＝O)NR72R73、-SCN、-S(＝O)nR70、和–S(＝O)2NR72R73；或者R1和R2、R1和R3、R1和R5、R1和R11、R1和Rn、R4和R11、R6和R11、R16和R17、R16和Ri、R16和R3、R16和R5、R16和R11、R16和Rn、Rj和R11、R18a和R3、R18a和R5、R18a和R11、R18a和Rn、R18b和R3、R18b和R5、R18b和R11、R18b和Rn、R18c和Ri、R18c和R3、R18c和R5、R18c和R11、R18c和Rn、R18d和Ri、R18d和R3、R18d和R5、R18d和R11、以及R18d和Rn中的任一组可以与连接它们的原子一起形成任选被1-10个R79
79 3 4 3 6 5
取代的3-11元杂环烷基或任选被1-10个R 取代的5-11元杂芳基；或者R和R 、R 和R 、R 和R6、Ri和Rj、Ri和R4、Ri和R5、Ri和Rn、Rm和Rn、R4和Rm、以及R6和Rm中的任一组可以与连接它们的原子一起形成任选被1-10个R79取代的C6-11芳基、任选被1-10个R79取代的C3-10环烷基、任选被1-10个R79取代的3-11元杂环烷基或任选被1-10个R79取代的5-11元杂芳基；或者R4和R5或n 5 3 4 5 6 i j m n
R和R可以一起形成双键；或者R 和R 、R和R 、R 和R、以及R 和R中的任一组可以一起形成＝O。

[0148] 实施方式48.实施方式42或43的化合物，其中R1、R2、R11、R16、R17、R16a、R17a、R18a、R18b、R18c、R18d、和R18e独立地选自H、任选被1-10个R79取代的C1-6烷基、任选被1-11个R79取代的C6-11芳基、任选被1-10个R79取代的C7-16芳基烷基、任选被1-10个R79取代的C3-10环烷基、任选被1-10个R79取代的3-10元杂环烷基、和任选被1-10个R79取代的5-11元杂芳基；R3、R4、R5、R6、Ri、Rj、Rm、Rn、Ro、和Rp独立地选自H、任选被1-10个R79取代的C1-6烷基、任选被1-10个R79取代的C2-6烯基、任选被1-9个R79取代的C2-6炔基、任选被1-10个R79取代的C6-11芳基、任选被1-10个R79取代的C7-16芳基烷基、任选被1-10个R79取代的C3-10环烷基、任选被1-10个R79取代的3-10元杂环烷基、任选被1-10个R79取代的5-11元杂芳基、卤素、–CN、-C(＝O)R70、-C(＝O)OR70、-C
72 73 72 73 74 76 74 70 74 71 74
(＝O)NR R 、-NC、-NO2、-NR R 、-NR OR 、-NR C(＝O)R 、-NR C(＝O)OR 、-NR C(＝O)NR72R73、-NR74S(＝O)2R71、-NR74S(＝O)2NR72R73、-OR70、-OC(＝O)R70、-OC(＝O)NR72R73、-S(＝O)nR70、和–S(＝O)2NR72R73；或者R1和R2、R1和R3、R1和R5、R1和R11、R1和Rn、R4和R11、R6和R11、R16和R17、R16和Ri、R16和R3、R16和R5、R16和R11、R16和Rn、Rj和R11、R18a和R3、R18a和R5、R18a和R11、R18a和Rn、
18b 3 18b 5 18b 11 18b n 18c i 18c 3 18c 5 18c 11 18c n 18d
R 和R 、R 和R、R 和R 、R 和R、R 和R 、R 和R 、R 和R、R 和R 、R 和R 、R 和
Ri、R18d和R3、R18d和R5、R18d和R11、以及R18d和Rn中的任一组可以与连接它们的原子一起形成任选被1-10个R79取代的3-11元杂环烷基或任选被1-10个R79取代的5-11元杂芳基；或者R3和
R4、R3和R6、R5和R6、Ri和Rj、Ri和R4、Ri和R5、Ri和Rn、Rm和Rn、R4和Rm、以及R6和Rm中的任一组可以
79 79
与连接它们的原子一起形成任选被1-10个R 取代的C6-11芳基、任选被1-10个R 取代的C3-10环烷基、任选被1-10个R79取代的3-11元杂环烷基或任选被1-10个R79取代的5-11元杂芳基；
或者R4和R5或Rn和R5可以一起形成双键；或者R3和R4、R5和R6、Ri和Rj、以及Rm和Rn中的任一组可以一起形成＝O。

[0149] 实施方式49.实施方式42或43的化合物，其中R1、R2、R11、R16、R17、R16a、R17a、R18a、R18b、R18c、R18d、和R18e独立地选自H、任选被1-6个R79取代的C1-6烷基、任选被1-6个R79取代的C6-11芳基、任选被1-6个R79取代的C7-16芳基烷基、任选被1-6个R79取代的C3-10环烷基、任选被1-6个R79取代的3-10元杂环烷基、和任选被1-6个R79取代的5-11元杂芳基；R3、R4、R5、R6、Ri、Rj、Rm、Rn、Ro、和Rp独立地选自H、任选被1-6个R79取代的C1-6烷基、任选被1-6个R79取代的C2-6烯基、任选被1-6个R79取代的C2-6炔基、任选被1-6个R79取代的C6-11芳基、任选被1-6个R79取代的C7-16芳基烷基、任选被1-6个R79取代的C3-10环烷基、任选被1-6个R79取代的3-10元杂环烷基、任选被1-6个R79取代的5-11元杂芳基、卤素、–CN、-C(＝O)R70、-C(＝O)OR70、-C(＝O)NR72R73、-NC、-NO2、-NR72R73、-NR74OR76、-NR74C(＝O)R70、-NR74C(＝O)OR71、-NR74C(＝O)NR72R73、-NR74S(＝O)2R71、-NR74S(＝O)2NR72R73、-OR70、-OC(＝O)R70、-OC(＝O)NR72R73、-S(＝O)nR70、和–S(＝O)2NR72R73；或者R1和R2、R1和R3、R1和R5、R1和R11、R1和Rn、R4和R11、R6和R11、R16和R17、R16和Ri、R16和R3、R16和R5、R16和R11、R16和Rn、Rj和R11、R18a和R3、R18a和R5、R18a和R11、R18a和Rn、R18b和R3、R18b和R5、R18b和R11、R18b和Rn、R18c和Ri、R18c和R3、R18c和R5、R18c和R11、R18c和Rn、R18d和i 18d 3 18d 5 18d 11 18d n
R、R 和R、R 和R 、R 和R 、以及R 和R中的任一组可以与连接它们的原子一起形成任
选被1-6个R79取代的3-11元杂环烷基或任选被1-6个R79取代的5-11元杂芳基；或者R3和R4、R3和R6、R5和R6、Ri和Rj、Ri和R4、Ri和R5、Ri和Rn、Rm和Rn、R4和Rm、以及R6和Rm中的任一组可以与连接它们的原子一起形成任选被1-6个R79取代的C6-11芳基、任选被1-6个R79取代的C3-10环烷
79 79 4
基、任选被1-6个R 取代的3-11元杂环烷基或任选被1-6个R 取代的5-11元杂芳基；或者R
和R5或Rn和R5可以一起形成双键；或者R3和R4、R5和R6、Ri和Rj、以及Rm和Rn中的任一组可以一起形成＝O。

[0150] 实施方式50.实施方式42或43的化合物，其中R1、R2、R11、R16、R17、R16a、R17a、R18a、R18b、R18c、R18d、和R18e独立地选自H、任选被1-6个R79取代的C1-6烷基、和任选被1-6个R79取代的C7-16芳基烷基；R3、R4、R5、R6、Ri、Rj、Rm、Rn、Ro、和Rp独立地选自H、任选被1-6个R79取代的C1-6烷基、任选被1-6个R79取代的C2-6炔基、任选被1-6个R79取代的C7-16芳基烷基、任选被1-6个R79取代的C3-10环烷基、任选被1-6个R79取代的3-10元杂环烷基、卤素、–CN、-C(＝O)R70、-C(＝O)OR70、-C(＝O)NR72R73、-NO2、-NR72R73、-NR74C(＝O)R70、-NR74S(＝O)2R71、-OR70、-OC(＝O)R70、-S(＝O)nR70、和–S(＝O)2NR72R73；或者R1和R2、R1和R3、R1和R5、R1和R11、R1和Rn、R4和R11、R6和R11、16 17 16 i 16 3 16 5 16 11 16 n j 11 18a 3 18a 5 18a 11 18a
R 和R 、R 和R、R 和R 、R 和R、R 和R 、R 和R、R 和R 、R 和R、R 和R、R 和R 、R
和Rn、R18b和R3、R18b和R5、R18b和R11、R18b和Rn、R18c和Ri、R18c和R3、R18c和R5、R18c和R11、R18c和Rn、R18d和Ri、R18d和R3、R18d和R5、R18d和R11、以及R18d和Rn中的任一组可以与连接它们的原子一起形成任选被1-6个R79取代的3-11元杂环烷基；或者R3和R4、R3和R6、R5和R6、Ri和Rj、Ri和R4、Ri
5 i n m n 4 m 6 m
和R、R和R、R 和R 、R和R、以及R和R中的任一组可以与连接它们的原子一起形成任选被
1-6个R79取代的C3-10环烷基、或任选被1-6个R79取代的3-11元杂环烷基；或者R3和R4、R5和R6、Ri和Rj、以及Rm和Rn中的任一组可以一起形成＝O。

[0151] 实施方式51.实施方式42或43的化合物，其中R1、R2、R11、R16、R17、R16a、R17a、R18a、R18b、18c 18d 18e 79 79
R 、R 、和R 独立地选自H、任选被1-6个R 取代的C1-6烷基、和任选被1-6个R 取代的C7-16芳基烷基；R3、R4、R5、R6、Ri、Rj、Rm、Rn、Ro、和Rp独立地选自H、任选被1-6个R79取代的C1-6烷基、任选被1-6个R79取代的C2-6炔基、任选被1-6个R79取代的C7-16芳基烷基、任选被1-6个R79取代的C3-10环烷基、任选被1-6个R79取代的3-6元杂环烷基、卤素、–CN、-C(＝O)R70、-C(＝O)OR70、-C(＝O)NR72R73、-NR72R73、-NR74C(＝O)R70、-NR74S(＝O)2R71、-OR70、-OC(＝O)R70、-S(＝O)nR70、和–S(＝O)2NR72R73；或者R1和R2、R1和R3、R1和R5、R1和R11、R1和Rn、R4和R11、R6和R11、R16和R17、R16和Ri、R16和R3、R16和R5、R16和R11、R16和Rn、Rj和R11、R18a和R3、R18a和R5、R18a和R11、R18a和Rn、R18c和Ri、R18c和R3、R18c和R5、R18c和R11、以及R18c和Rn中的任一组可以与连接它们的原子一起形成任选被1-6个R79取代的3-11元杂环烷基；或者R3和R4、R3和R6、R5和R6、Ri和Rj、Ri和R4、Ri和R5、Ri和Rn、Rm和Rn、R4和Rm、以及R6和Rm中的任一组可以与连接它们的原子一起形成任选被
1-6个R79取代的C3-10环烷基、或任选被1-6个R79取代的3-11元杂环烷基；或者R3和R4、R5和R6、Ri和Rj、以及Rm和Rn中的任一组可以一起形成＝O。

[0152] 实施方式52.实施方式42或43的化合物，其中R1、R2、R11、R16、R17、R16a、R17a、R18a、R18b、R18c、R18d、和R18e独立地选自H、任选被1-6个R79取代的C1-6烷基、和任选被1-6个R79取代的C7-16芳基烷基；R3、R4、R5、R6、Ri、Rj、Rm、Rn、Ro、和Rp独立地选自H、任选被1-6个R79取代的C1-6烷基、任选被1-6个R79取代的C2-6炔基、任选被1-6个R79取代的C7-16芳基烷基、任选被1-6个R79取代的C3-10环烷基、任选被1-3个R79取代的3-6元杂环烷基、卤素、–CN、-C(＝O)R70、-C(＝O)70 72 73 72 73 74 70 74 71 70 70
OR 、-C(＝O)NR R 、-NR R 、-NR C(＝O)R 、-NR S(＝O)2R 、-OR 、-OC(＝O)R 、-S(＝O)nR70、和–S(＝O)2NR72R73；或者R1和R2、R1和R3、R1和R5、R1和R11、R1和Rn、R4和R11、R6和R11、R16和R17、R16和Ri、R16和R3、R16和R5、R16和R11、R16和Rn、Rj和R11、R18a和R3、R18a和R5、R18a和R11、R18a和Rn、R18c和Ri、R18c和R3、R18c和R5、R18c和R11、以及R18c和Rn中的任一组可以与连接它们的原子一起
79 3 4 5 6 i j m n
形成任选被1-6个R 取代的3-11元杂环烷基；或者R 和R 、R和R、R 和R 、以及R和R中的任一组可以一起形成＝O。

[0153] 实施方式53.实施方式42或43的化合物，其中R1、R2、R11、R16、R17、R16a、R17a、R18a、R18b、R18c、R18d、和R18e独立地选自H、任选被1-6个R79取代的C1-6烷基、和任选被1-6个R79取代的C7-16芳基烷基；R3、R4、R5、R6、Ri、Rj、Rm、Rn、Ro、和Rp独立地选自H、任选被1-6个R79取代的C1-6烷基、任选被1-6个R79取代的C2-6炔基、任选被1-6个R79取代的C7-16芳基烷基、任选被1-6个R79取代的C3-10环烷基、任选被1-3个R79取代的3-6元杂环烷基、卤素、–CN、-C(＝O)R70、-C(＝O)OR70、-C(＝O)NR72R73、-NR72R73、-NR74C(＝O)R70、-NR74S(＝O)2R71、-OR70、-OC(＝O)R70、-S(＝O)nR70、和–S(＝O)2NR72R73；或者R1和R2、R1和R3、R1和R5、R1和R11、R1和Rn、R4和R11、R6和R11、R16和R17、R16和Ri、R16和R3、R16和R5、R16和R11、R16和Rn、Rj和R11、以及R18a和R11中的任一组可以与连接79 3 4 5 6 i j
它们的原子一起形成任选被1-6个R 取代的3-11元杂环烷基；或者R 和R 、R 和R 、R 和R 、以及Rm和Rn中的任一组可以一起形成＝O。

[0154] 实施方式54.实施方式42或43的化合物，其中R1、R2、R11、R16、R17、R16a、R17a、R18a、R18b、R18c、R18d、和R18e独立地选自H、任选被1-6个R79取代的C1-6烷基、和任选被1-6个R79取代的C7-163 4 5 6 i j m n o p 79
芳基烷基；R 、R、R 、R、R 、R、R 、R 、R、和R 独立地选自H、任选被1-6个R 取代的C1-6烷基、任选被1-6个R79取代的C2-6炔基、任选被1-6个R79取代的C7-16芳基烷基、任选被1-6个R79取代的C3-10环烷基、卤素、–CN、-C(＝O)R70、-C(＝O)OR70、-C(＝O)NR72R73、-NR72R73、-NR74C(＝O)R70、-NR74S(＝O)2R71、-OR70、-OC(＝O)R70、-S(＝O)nR70、和–S(＝O)2NR72R73；或者R1和R2、R1和
3 1 5 1 11 1 n 4 11 16 5 j 11 18a 11
R、R和R 、R 和R 、R和R 、R 和R 、R 和R 、R 和R 、以及R 和R 中的任一组可以与连接它们的原子一起形成任选被1-6个R79取代的3-11元杂环烷基；或者R3和R4可以一起形成＝O。

[0155] 实施方式55.实施方式42或43的化合物，其中R1、R2、R11、R16、R17、R16a、R17a、R18a、R18b、R18c、R18d、和R18e独立地选自H、任选被1-6个R79取代的C1-6烷基、和任选被1-6个R79取代的C7-16芳基烷基；R3、R4、R5、R6、Ri、Rj、Rm、Rn、Ro、和Rp独立地选自H、任选被1-6个R79取代的C1-6烷基、任选被1-6个R79取代的C2-6炔基、任选被1-6个R79取代的C7-16芳基烷基、任选被1-6个R79取代的C3-10环烷基、–CN、-C(＝O)OR70、-C(＝O)NR72R73、-NR72R73、和–OR70；或者R1和R2、R1和R3、R1和R5、R1和R11、R1和Rn、R4和R11、R16和R5、Rj和R11、以及R18a和R11中的任一组可以与连接它们的原子一起形成任选被1-6个R79取代的3-11元杂环烷基；或者R3和R4可以一起形成＝O。

[0156] 实施方式56.实施方式42或43的化合物，其中R1、R2、R11、R16、R17、R16a、R17a、R18a、R18b、R18c、R18d、和R18e独立地选自H和任选被1-6个R79取代的C1-6烷基；R4、R5、R6、Ri、Rj、Rm、Rn、Ro、和Rp独立地选自H、任选被1-6个R79取代的C1-6烷基、和任选被1-6个R79取代的C7-16芳基烷基；R3选自H、任选被1-6个R79取代的C1-6烷基、任选被1-6个R79取代的C7-16芳基烷基、任选被1-6个R79取代的C3-10环烷基、任选被1-6个R79取代的3-10元杂环烷基、卤素、–CN、-C(＝O)R70、-C(＝O)OR70、-C(＝O)NR72R73、-NC、-NO2、-NR72R73、-NR74OR76、-NR74C(＝O)R70、-NR74C(＝O)OR71、-NR74C(＝O)NR72R73、-NR74S(＝O)2R71、-NR74S(＝O)2NR72R73、-OR70、-OC(＝O)R70、-OC(＝O)NR72R73、-S(＝O)nR70、和–S(＝O)2NR72R73；或者R1和R2、R1和R3、R1和R5、R1和R11、R1和Rn、R4和R11、6 11 16 17 16 i 16 3 16 5 16 11 16 n j 11 18a 3 18a 5 18a
R和R 、R 和R 、R 和R 、R 和R 、R 和R 、R 和R 、R 和R 、R和R 、R 和R、R 和R、R
和R11、R18a和Rn、R18b和R3、R18b和R5、R18b和R11、R18b和Rn、R18c和Ri、R18c和R3、R18c和R5、R18c和R11、R18c和Rn、R18d和Ri、R18d和R3、R18d和R5、R18d和R11、以及R18d和Rn中的任一组可以与连接它们的原子一起形成任选被1-6个R79取代的3-11元杂环烷基或任选被1-6个R79取代的5-11元杂芳
3 4 3 6 5 6 i j i 4 i 5 i n m n 4 m 6 m
基；或者R和R、R和R、R和R、R和R、R和R、R和R、R 和R 、R 和R 、R 和R 、以及R 和R中的任一组可以与连接它们的原子一起形成任选被1-6个R79取代的C6-11芳基、任选被1-6个R79取代的C3-10环烷基、任选被1-6个R79取代的3-11元杂环烷基或任选被1-6个R79取代的5-11元杂芳基；或者R4和R5或Rn和R5可以一起形成双键；或者R3和R4、R5和R6、Ri和Rj、以及Rm和Rn中的任一组可以一起形成＝O。

[0157] 实施方式57.实施方式42或43的化合物，其中R1、R11、R16、R17、R16a、R17a、R18a、R18b、R18c、R18d、和R18e独立地选自H和任选被1-6个R79取代的C1-6烷基；R2选自H、任选被1-6个R79取代的C1-6烷基、和任选被1-6个R79取代的C7-16芳基烷基；R4、R5、R6、Ri、Rj、Rm、Rn、Ro、和Rp独立地选自H和任选被1-6个R79取代的C1-6烷基；R3选自H、任选被1-6个R79取代的C1-6烷基、任选被1-6个R79取代的C2-6炔基、任选被1-6个R79取代的C7-16芳基烷基、任选被1-6个R79取代的C3-10环
79 70 70
烷基、任选被1-6个R 取代的3-10元杂环烷基、卤素、–CN、-C(＝O)R 、-C(＝O)OR 、-C(＝O)NR72R73、-NO2、-NR72R73、-NR74C(＝O)R70、-NR74S(＝O)2R71、-OR70、-OC(＝O)R70、-S(＝O)nR70、和–S(＝O)2NR72R73；或者R1和R2、R1和R3、R1和R5、R1和R11、R1和Rn、R4和R11、R6和R11、R16和R17、R16和Ri、R16和R3、R16和R5、R16和R11、R16和Rn、Rj和R11、R18a和R3、R18a和R5、R18a和R11、R18a和Rn、R18b和
3 18b 5 18b 11 18b n 18c i 18c 3 18c 5 18c 11 18c n 18d i 18d
R、R 和R、R 和R 、R 和R 、R 和R 、R 和R 、R 和R 、R 和R 、R 和R、R 和R、R
和R3、R18d和R5、R18d和R11、以及R18d和Rn中的任一组可以与连接它们的原子一起形成任选被1-
6个R79取代的3-11元杂环烷基；或者R3和R4、R3和R6、R5和R6、Ri和Rj、Ri和R4、Ri和R5、Ri和Rn、Rm和Rn、R4和Rm、以及R6和Rm中的任一组可以与连接它们的原子一起形成任选被1-6个R79取代
79 3 4 5 6 i j
的C3-10环烷基、或任选被1-6个R 取代的3-11元杂环烷基；或者R 和R 、R 和R 、R 和R、以及Rm和Rn中的任一组可以一起形成＝O。

[0158] 实施方式58.实施方式42或43的化合物，其中R1、R11、R16、R17、R16a、R17a、R18a、R18b、R18c、R18d、和R18e独立地选自H和任选被1-6个R79取代的C1-6烷基；R2选自H、任选被1-6个R79取代的C1-6烷基、和任选被1-6个R79取代的C7-16芳基烷基；R4、R5、R6、Ri、Rj、Rm、Rn、Ro、和Rp独立地选自H和任选被1-6个R79取代的C1-6烷基；R3选自H、任选被1-6个R79取代的C1-6烷基、任选被1-6个R79取代的C2-6炔基、任选被1-6个R79取代的C7-16芳基烷基、任选被1-6个R79取代的C3-10环烷基、任选被1-6个R79取代的3-6元杂环烷基、卤素、–CN、-C(＝O)R70、-C(＝O)OR70、-C(＝O)NR72R73、-NR72R73、-NR74C(＝O)R70、-NR74S(＝O)2R71、-OR70、-OC(＝O)R70、-S(＝O)nR70、和–S(＝O)2NR72R73；或者R1和R2、R1和R3、R1和R5、R1和R11、R1和Rn、R4和R11、R6和R11、R16和R17、R16和Ri、R16和R3、R16和R5、R16和R11、R16和Rn、Rj和R11、R18a和R3、R18a和R5、R18a和R11、R18a和Rn、R18c和Ri、R18c和R3、R18c和R5、R18c和R11、以及R18c和Rn中的任一组可以与连接它们的原子一起形成任选被1-6个R79取代的3-11元杂环烷基；或者R3和R4、R3和R6、R5和R6、Ri和Rj、Ri和R4、Ri和R5、Ri和Rn、Rm和Rn、R4和Rm、以及R6和Rm中的任一组可以与连接它们的原子一起形成任选被1-6个R79取代的C3-10环烷基、或任选被1-6个R79取代的3-11元杂环烷基；或者R3和R4、R5和R6、Ri和Rj、以及Rm和Rn中的任一组可以一起形成＝O。

[0159] 实施方式59.实施方式42或43的化合物，其中R1、R11、R16、R17、R16a、R17a、R18a、R18b、18c 18d 18e 79 2 79
R 、R 、和R 独立地选自H和任选被1-6个R 取代的C1-6烷基；R选自H、任选被1-6个R 取
代的C1-6烷基、和任选被1-6个R79取代的C7-16芳基烷基；R4、R5、R6、Ri、Rj、Rm、Rn、Ro、和Rp独立地选自H和任选被1-6个R79取代的C1-6烷基；R3选自H、任选被1-6个R79取代的C1-6烷基、任选被1-
6个R79取代的C2-6炔基、任选被1-6个R79取代的C7-16芳基烷基、任选被1-6个R79取代的C3-10环
79 70 70
烷基、任选被1-3个R 取代的3-6元杂环烷基、卤素、–CN、-C(＝O)R 、-C(＝O)OR 、-C(＝O)NR72R73、-NR72R73、-NR74C(＝O)R70、-NR74S(＝O)2R71、-OR70、-OC(＝O)R70、-S(＝O)nR70、和–S(＝O)2NR72R73；或者R1和R2、R1和R3、R1和R5、R1和R11、R1和Rn、R4和R11、R6和R11、R16和R17、R16和Ri、R16和R3、R16和R5、R16和R11、R16和Rn、Rj和R11、R18a和R3、R18a和R5、R18a和R11、R18a和Rn、R18c和Ri、R18c和R3、R18c和R5、R18c和R11、以及R18c和Rn中的任一组可以与连接它们的原子一起形成任选被1-6个R79取代的3-11元杂环烷基；或者R3和R4、R5和R6、Ri和Rj、以及Rm和Rn中的任一组可以一起形成＝O。

[0160] 实施方式60.实施方式42-59任一项的化合物，其中R1和R2、R1和R3、R1和R5、R1和R11、R1和Rn、R4和R11、R6和R11、R16和R17、R16和Ri、R16和R3、R16和R5、R16和R11、R16和Rn、Rj和R11、R18a和R3、R18a和R5、R18a和R11、R18a和Rn、R18b和R3、R18b和R5、R18b和R11、R18b和Rn、R18c和Ri、R18c和R3、R18c5 18c 11 18c n 18d i 18d 3 18d 5 18d 11 18d n
和R、R 和R 、R 和R 、R 和R、R 和R 、R 和R 、R 和R 、以及R 和R中的0-3组与连
接它们的原子一起形成任选取代的杂环烷基或任选取代的杂芳基。

[0161] 实施方式61.实施方式42-59任一项的化合物，其中R1和R2、R1和R3、R1和R5、R1和R11、R1和Rn、R4和R11、R6和R11、R16和R17、R16和Ri、R16和R3、R16和R5、R16和R11、R16和Rn、Rj和R11、R18a和3 18a 5 18a 11 18a n 18b 3 18b 5 18b 11 18b n 18c i 18c 3 18c
R、R 和R、R 和R 、R 和R 、R 和R 、R 和R 、R 和R 、R 和R 、R 和R、R 和R、R
和R5、R18c和R11、R18c和Rn、R18d和Ri、R18d和R3、R18d和R5、R18d和R11、以及R18d和Rn中的0-2组与连接它们的原子一起形成任选取代的杂环烷基或任选取代的杂芳基。

[0162] 实施方式62.实施方式42-59任一项的化合物，其中R1和R2、R1和R3、R1和R5、R1和R11、1 n 4 11 6 11 16 17 16 i 16 3 16 5 16 11 16 n j 11 18a
R和R 、R 和R 、R和R 、R 和R 、R 和R 、R 和R 、R 和R 、R 和R 、R 和R 、R 和R 、R 和R3、R18a和R5、R18a和R11、R18a和Rn、R18b和R3、R18b和R5、R18b和R11、R18b和Rn、R18c和Ri、R18c和R3、R18c和R5、R18c和R11、R18c和Rn、R18d和Ri、R18d和R3、R18d和R5、R18d和R11、以及R18d和Rn中的1-2组与连接它们的原子一起形成任选取代的杂环烷基或任选取代的杂芳基。

[0163] 实施方式63.实施方式42-59任一项的化合物，其中R1和R2、R1和R3、R1和R5、R1和R11、R1和Rn、R4和R11、R6和R11、R16和R17、R16和Ri、R16和R3、R16和R5、R16和R11、R16和Rn、Rj和R11、R18a和R3、R18a和R5、R18a和R11、R18a和Rn、R18b和R3、R18b和R5、R18b和R11、R18b和Rn、R18c和Ri、R18c和R3、R18c和R5、R18c和R11、R18c和Rn、R18d和Ri、R18d和R3、R18d和R5、R18d和R11、以及R18d和Rn中无一组与连接它们的原子一起形成任选取代的杂环烷基或任选取代的杂芳基。

[0164] 实施方式64.实施方式42-59任一项的化合物，其中R1和R2、R1和R3、R1和R5、R1和R11、R1和Rn、R4和R11、R6和R11、R16和R17、R16和Ri、R16和R3、R16和R5、R16和R11、R16和Rn、Rj和R11、R18a和R3、R18a和R5、R18a和R11、R18a和Rn、R18b和R3、R18b和R5、R18b和R11、R18b和Rn、R18c和Ri、R18c和R3、R18c和R5、R18c和R11、R18c和Rn、R18d和Ri、R18d和R3、R18d和R5、R18d和R11、以及R18d和Rn中的一组与连接它们的原子一起形成任选取代的杂环烷基或任选取代的杂芳基。

[0165] 实施方式65.实施方式42-59任一项的化合物，其中R1和R2、R1和R3、R1和R5、R1和R11、R1和Rn、R4和R11、R6和R11、R16和R17、R16和Ri、R16和R3、R16和R5、R16和R11、R16和Rn、Rj和R11、R18a和R3、R18a和R5、R18a和R11、R18a和Rn、R18b和R3、R18b和R5、R18b和R11、R18b和Rn、R18c和Ri、R18c和R3、R18c5 18c 11 18c n 18d i 18d 3 18d 5 18d 11 18d n
和R、R 和R 、R 和R、R 和R 、R 和R、R 和R、R 和R 、以及R 和R中的两组与连接
它们的原子一起形成任选取代的杂环烷基或任选取代的杂芳基。

[0166] 实施方式66.实施方式42-59任一项的化合物，其中R1和R2、R1和R3、R1和R5、R1和R11、R1和Rn、R4和R11、R6和R11、R16和R17、R16和Ri、R16和R3、R16和R5、R16和R11、R16和Rn、Rj和R11、R18a和3 18a 5 18a 11 18a n 18b 3 18b 5 18b 11 18b n 18c i 18c 3 18c
R、R 和R、R 和R 、R 和R 、R 和R 、R 和R 、R 和R 、R 和R 、R 和R、R 和R、R
和R5、R18c和R11、R18c和Rn、R18d和Ri、R18d和R3、R18d和R5、R18d和R11、以及R18d和Rn中的0-3组与连接它们的原子一起形成任选取代的杂环烷基。

[0167] 实施方式67.实施方式42-59任一项的化合物，其中R1和R2、R1和R3、R1和R5、R1和R11、R1和Rn、R4和R11、R6和R11、R16和R17、R16和Ri、R16和R3、R16和R5、R16和R11、R16和Rn、Rj和R11、R18a和R3、R18a和R5、R18a和R11、R18a和Rn、R18b和R3、R18b和R5、R18b和R11、R18b和Rn、R18c和Ri、R18c和R3、R18c和R5、R18c和R11、R18c和Rn、R18d和Ri、R18d和R3、R18d和R5、R18d和R11、以及R18d和Rn中的0-2组与连接它们的原子一起形成任选取代的杂环烷基。

[0168] 实施方式68.实施方式42-59任一项的化合物，其中R1和R2、R1和R3、R1和R5、R1和R11、R1和Rn、R4和R11、R6和R11、R16和R17、R16和Ri、R16和R3、R16和R5、R16和R11、R16和Rn、Rj和R11、R18a和3 18a 5 18a 11 18a n 18b 3 18b 5 18b 11 18b n 18c i 18c 3 18c
R、R 和R、R 和R 、R 和R 、R 和R 、R 和R 、R 和R 、R 和R 、R 和R、R 和R、R
和R5、R18c和R11、R18c和Rn、R18d和Ri、R18d和R3、R18d和R5、R18d和R11、以及R18d和Rn中的1-2组与连接它们的原子一起形成任选取代的杂环烷基。

[0169] 实施方式69.实施方式42-59任一项的化合物，其中R1和R2、R1和R3、R1和R5、R1和R11、1 n 4 11 6 11 16 17 16 i 16 3 16 5 16 11 16 n j 11 18a
R和R 、R 和R 、R和R 、R 和R 、R 和R 、R 和R 、R 和R 、R 和R 、R 和R 、R 和R 、R 和R3、R18a和R5、R18a和R11、R18a和Rn、R18b和R3、R18b和R5、R18b和R11、R18b和Rn、R18c和Ri、R18c和R3、R18c和R5、R18c和R11、R18c和Rn、R18d和Ri、R18d和R3、R18d和R5、R18d和R11、以及R18d和Rn中无一组与连接它们的原子一起形成任选取代的杂环烷基。

[0170] 实施方式70.实施方式42-59任一项的化合物，其中R1和R2、R1和R3、R1和R5、R1和R11、R1和Rn、R4和R11、R6和R11、R16和R17、R16和Ri、R16和R3、R16和R5、R16和R11、R16和Rn、Rj和R11、R18a和R3、R18a和R5、R18a和R11、R18a和Rn、R18b和R3、R18b和R5、R18b和R11、R18b和Rn、R18c和Ri、R18c和R3、R18c和R5、R18c和R11、R18c和Rn、R18d和Ri、R18d和R3、R18d和R5、R18d和R11、以及R18d和Rn中的一组与连接它们的原子一起形成任选取代的杂环烷基。

[0171] 实施方式71 .实施方式70的化合物，其中所述任选取代的杂碳环基(heterocarbocyclyl)为任选被1-4个R79取代的3-7元杂碳环(heterocarbocycl)。

[0172] 实施方式72.实施方式70的化合物，其中所述任选取代的杂碳环基为任选被1-4个R79取代的5-6元杂碳环。

[0173] 实施方式73.实施方式42-59任一项的化合物，其中R1和R2、R1和R3、R1和R5、R1和R11、R1和Rn、R4和R11、R6和R11、R16和R17、R16和Ri、R16和R3、R16和R5、R16和R11、R16和Rn、Rj和R11、R18a和R3、R18a和R5、R18a和R11、R18a和Rn、R18b和R3、R18b和R5、R18b和R11、R18b和Rn、R18c和Ri、R18c和R3、R18c和R5、R18c和R11、R18c和Rn、R18d和Ri、R18d和R3、R18d和R5、R18d和R11、以及R18d和Rn中的两组与连接它们的原子一起形成任选取代的杂环烷基。

[0174] 实施方式74.实施方式42-73任一项的化合物，其中R3和R4、R3和R6、R5和R6、Ri和Rj、Ri和R4、Ri和R5、Ri和Rn、Rm和Rn、R4和Rm、以及R6和Rm中的0-2组与连接它们的原子一起形成任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、或任选取代的杂芳基。

[0175] 实施方式75.实施方式42-73任一项的化合物，其中R3和R4、R3和R6、R5和R6、Ri和Rj、Ri和R4、Ri和R5、Ri和Rn、Rm和Rn、R4和Rm、以及R6和Rm中的0-1组与连接它们的原子一起形成任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、或任选取代的杂芳基。

[0176] 实施方式76.实施方式42-73任一项的化合物，其中R3和R4、R3和R6、R5和R6、Ri和Rj、i 4 i 5 i n m n 4 m 6 mR和R、R和R 、R 和R 、R和R、R和R、以及R 和R 中无一组与连接它们的原子一起形成任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、或任选取代的杂芳基。

[0177] 实施方式77.实施方式42-73任一项的化合物，其中R3和R4、R3和R6、R5和R6、Ri和Rj、Ri和R4、Ri和R5、Ri和Rn、Rm和Rn、R4和Rm、以及R6和Rm中的一组与连接它们的原子一起形成任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、或任选取代的杂芳基。

[0178] 实施方式78.实施方式42-73任一项的化合物，其中R3和R4、R3和R6、R5和R6、Ri和Rj、Ri和R4、Ri和R5、Ri和Rn、Rm和Rn、R4和Rm、以及R6和Rm中的0-2组与连接它们的原子一起形成任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基。

[0179] 实施方式79.实施方式42-73任一项的化合物，其中R3和R4、R3和R6、R5和R6、Ri和Rj、Ri和R4、Ri和R5、Ri和Rn、Rm和Rn、R4和Rm、以及R6和Rm中的0-1组与连接它们的原子一起形成任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基。

[0180] 实施方式80.实施方式42-73任一项的化合物，其中R3和R4、R3和R6、R5和R6、Ri和Rj、Ri和R4、Ri和R5、Ri和Rn、Rm和Rn、R4和Rm、以及R6和Rm中无一组与连接它们的原子一起形成任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基。

[0181] 实施方式81.实施方式42-73任一项的化合物，其中R3和R4、R3和R6、R5和R6、Ri和Rj、Ri和R4、Ri和R5、Ri和Rn、Rm和Rn、R4和Rm、以及R6和Rm中的一组与连接它们的原子一起形成任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基。

[0182] 实施方式82.实施方式42-73任一项的化合物，其中R3和R4、R3和R6、R5和R6、Ri和Rj、i 4 i 5 i n m n 4 m 6 mR和R 、R和R 、R和R 、R和R 、R和R 、以及R和R 中的0-2组与连接它们的原子一起形成任选取代的杂环烷基。

[0183] 实施方式83.实施方式42-73任一项的化合物，其中R3和R4、R3和R6、R5和R6、Ri和Rj、Ri和R4、Ri和R5、Ri和Rn、Rm和Rn、R4和Rm、以及R6和Rm中的0-1组与连接它们的原子一起形成任选取代的杂环烷基。

[0184] 实施方式84.实施方式42-73任一项的化合物，其中R3和R4、R3和R6、R5和R6、Ri和Rj、Ri和R4、Ri和R5、Ri和Rn、Rm和Rn、R4和Rm、以及R6和Rm中无一组与连接它们的原子一起形成任选取代的杂环烷基。

[0185] 实施方式85.实施方式42-73任一项的化合物，其中R3和R4、R3和R6、R5和R6、Ri和Rj、Ri和R4、Ri和R5、Ri和Rn、Rm和Rn、R4和Rm、以及R6和Rm中的一组与连接它们的原子一起形成任选取代的杂环烷基。

[0186] 实施方式86.实施方式85的化合物，其中所述任选取代的杂碳环基为任选被1-4个R79取代的3-7元杂碳环。

[0187] 实施方式87.实施方式85的化合物，其中所述任选取代的杂碳环基为任选被1-4个R79取代的5-6元杂碳环。

[0188] 实施方式88.实施方式42-87任一项的化合物，其中R4和R5或Rn和R5中任一组都没有一起形成双键。

[0189] 实施方式89.实施方式42-88任一项的化合物，其中R3和R4、R5和R6、Ri和Rj、或Rm和Rn中任一组都没有一起形成＝O、＝NR70、＝NOR70、或＝S。

[0190] 实施方式90.实施方式42或43的化合物，其中R1、R11、R16、R17、R16a、R17a、R18a、R18b、R18c、R18d、和R18e为H；R2选自H和任选被1-6个R79取代的C1-6烷基；R4、R5、R6、Ri、Rj、Rm、Rn、Ro、和p 3 79 79R为H；R选自H、任选被1-6个R 取代的C1-6烷基、任选被1-6个R 取代的C2-6炔基、任选被1-6个R79取代的C7-16芳基烷基、任选被1-6个R79取代的C3-10环烷基、任选被1-3个R79取代的3-6元杂环烷基、卤素、–CN、-C(＝O)R70、-C(＝O)OR70、-C(＝O)NR72R73、-NR72R73、-NR74C(＝O)R70、-NR74S(＝O)2R71、-OR70、-OC(＝O)R70、-S(＝O)nR70、和–S(＝O)2NR72R73；或者R1和R2、R1和R3、R1和R5、R1和R11、R1和Rn、R4和R11、R6和R11、R16和R17、R16和Ri、R16和R3、R16和R5、R16和R11、R16和Rn、Rj和R11、以及R18a和R11中的任一组可以与连接它们的原子一起形成任选被1-6个R79取代的3-
11元杂环烷基；或者R3和R4、R5和R6、Ri和Rj、以及Rm和Rn中的任一组可以一起形成＝O。

[0191] 实施方式91.实施方式42或43的化合物，其中R1、R11、R16、R17、R16a、R17a、R18a、R18b、R18c、R18d、和R18e为H；R2选自H和任选被1-6个R79取代的C1-6烷基；R4、R5、R6、Ri、Rj、Rm、Rn、Ro、和Rp为H；R3选自H、任选被1-6个R79取代的C1-6烷基、任选被1-6个R79取代的C2-6炔基、任选被1-679 79 70
个R 取代的C7-16芳基烷基、任选被1-6个R 取代的C3-10环烷基、卤素、–CN、-C(＝O)R 、-C(＝O)OR70、-C(＝O)NR72R73、-NR72R73、-NR74C(＝O)R70、-NR74S(＝O)2R71、-OR70、-OC(＝O)R70、-S(＝O)nR70、和–S(＝O)2NR72R73；或者R1和R2、R1和R3、R1和R5、R1和R11、R1和Rn、R4和R11、R16和R5、Rj和R11、以及R18a和R11中的任一组可以与连接它们的原子一起形成任选被1-6个R79取代的3-11
3 4
元杂环烷基；或者R和R可以一起形成＝O。

[0192] 实施方式92.实施方式42或43的化合物，其中R1、R11、R16、R17、R16a、R17a、R18a、R18b、R18c、R18d、和R18e为H；R2选自H和任选被1-6个R79取代的C1-6烷基；R4、R5、R6、Ri、Rj、Rm、Rn、Ro、和Rp为H；R3选自H、任选被1-6个R79取代的C1-6烷基、任选被1-6个R79取代的C2-6炔基、任选被1-679 79 70
个R 取代的C7-16芳基烷基、任选被1-6个R 取代的C3-10环烷基、–CN、-C(＝O)OR 、-C(＝O)NR72R73、-NR72R73、和–OR70；或者R1和R2、R1和R3、R1和R5、R1和R11、R1和Rn、R4和R11、R16和R5、Rj和R11、以及R18a和R11中的任一组可以与连接它们的原子一起形成任选被1-6个R79取代的3-11元杂环烷基；或者R3和R4可以一起形成＝O。

[0193] 实施方式93.实施方式42-89任一项的化合物，其中R1、R2、R11、R16、R17、R16a、R17a、R18a、R18b、R18c、R18d、和R18e中的至少五项为H；并且R3、R4、R5、R6、Ri、Rj、Rm、Rn、Ro、和Rp中的至少四项为H。

[0194] 实施方式94.实施方式42-89任一项的化合物，其中R1、R2、R11、R16、R17、R16a、R17a、R18a、R18b、R18c、R18d、和R18e中的至少五项为H；并且R3、R4、R5、R6、Ri、Rj、Rm、Rn、Ro、和Rp中的至少五项为H。

[0195] 实施方式95.实施方式42-89任一项的化合物，其中R1、R2、R11、R16、R17、R16a、R17a、R18a、R18b、R18c、R18d、和R18e中的至少六项为H；并且R3、R4、R5、R6、Ri、Rj、Rm、Rn、Ro、和Rp中的至少五项为H。

[0196] 实施方式96.实施方式42-89任一项的化合物，其中R1、R2、R11、R16、R17、R16a、R17a、R18a、R18b、R18c、R18d、和R18e中的至少六项为H；并且R3、R4、R5、R6、Ri、Rj、Rm、Rn、Ro、和Rp中的至少六项为H。

[0197] 实施方式97.实施方式42-89任一项的化合物，其中R1、R2、R11、R16、R17、R16a、R17a、18a 18b 18c 18d 18e 3 4 5 6 i j m n o p
R 、R 、R 、R 、和R 中的至少七项为H；并且R 、R 、R、R、R、R 、R 、R、R、和R中的至少六项为H。

[0198] 实施方式98.实施方式42-89任一项的化合物，其中R1、R2、R11、R16、R17、R16a、R17a、R18a、R18b、R18c、R18d、和R18e中的至少七项为H；并且R3、R4、R5、R6、Ri、Rj、Rm、Rn、Ro、和Rp中的至少七项为H。

[0199] 实施方式99.实施方式42-89任一项的化合物，其中R1、R2、R11、R16、R17、R16a、R17a、R18a、R18b、R18c、R18d、和R18e中的至少八项为H；并且R3、R4、R5、R6、Ri、Rj、Rm、Rn、Ro、和Rp中的至少七项为H。

[0200] 实施方式100.实施方式42-89任一项的化合物，其中R1、R2、R11、R16、R17、R16a、R17a、R18a、R18b、R18c、R18d、和R18e中的至少八项为H；并且R3、R4、R5、R6、Ri、Rj、Rm、Rn、Ro、和Rp中的至少八项为H。

[0201] 实施方式101.实施方式42-89任一项的化合物，其中R1、R2、R11、R16、R17、R16a、R17a、R18a、R18b、R18c、R18d、和R18e中的至少九项为H；并且R3、R4、R5、R6、Ri、Rj、Rm、Rn、Ro、和Rp中的至少八项为H。

[0202] 实施方式102.实施方式42-89任一项的化合物，其中R1、R2、R11、R16、R17、R16a、R17a、R18a、R18b、R18c、R18d、和R18e中的至少九项为H；并且R3、R4、R5、R6、Ri、Rj、Rm、Rn、Ro、和Rp中的至少九项为H。

[0203] 实施方式103.实施方式42-89任一项的化合物，其中R1、R2、R11、R16、R17、R16a、R17a、18a 18b 18c 18d 18e 3 4 5 6 i j m n o p
R 、R 、R 、R 、和R 中的至少十项为H；并且R 、R 、R、R、R、R 、R 、R、R、和R中的至少九项为H。

[0204] 实施方式104.实施方式42-89任一项的化合物，其中R1、R2、R11、R16、R17、R16a、R17a、R18a、R18b、R18c、R18d、和R18e中的至少十一项为H；并且R3、R4、R5、R6、Ri、Rj、Rm、Rn、Ro、和Rp中的至少九项为H。

[0205] 实施方式105.实施方式42-89任一项的化合物，其中R1、R2、R11、R16、R17、R16a、R17a、R18a、R18b、R18c、R18d、和R18e为H；并且R3、R4、R5、R6、Ri、Rj、Rm、Rn、Ro、和Rp中的至少九项为H。

[0206] 实施方式106.实施方式42-89任一项的化合物，其中R1、R2、R11、R16、R17、R16a、R17a、R18a、R18b、R18c、R18d、和R18e中的至少十一项为H；并且R3、R4、R5、R6、Ri、Rj、Rm、Rn、Ro、和Rp为H。

[0207] 实施方式107.实施方式42-106任一项的化合物，其中Rq为H、-NR16aR17a或–OR18e。

[0208] 实施方式108.实施方式42-106任一项的化合物，其中Rq为–NR16aR17a或–OR18e。

[0209] 实施方式109.实施方式42-108任一项的化合物，其中Rk为H、卤素、–CN、-NR16R17、-OR18c、-SR18d、或–CRoRpRq。

[0210] 实施方式110.实施方式42-108任一项的化合物，其中Rk为H、-CN、-NR16R17、-OR18c、-SR18d、或–CRoRpRq。

[0211] 实施方式111.实施方式42-108任一项的化合物，其中Rk为H、-CN、-NR16R17、-OR18c、或–CRoRpRq。

[0212] 实施方式112.实施方式42-108任一项的化合物，其中Rk为H、-NR16R17、-OR18c、或–CRoRpRq。

[0213] 实施方式113.实施方式42-108任一项的化合物，其中Rk为–NR16R17、-OR18c、或–CRoRpRq。

[0214] 实施方式114.实施方式42-106任一项的化合物，其中Rk为H。

[0215] 实施方式115.实施方式42-106任一项的化合物，其中Rk为–NR16R17。

[0216] 实施方式116.实施方式42-106任一项的化合物，其中Rk为–OR18c。

[0217] 实施方式117.实施方式42-108任一项的化合物，其中Rk为–CRoRpRq。

[0218] 实施方式118.实施方式42-117任一项的化合物，其中A为–NR1R2、-CRiRjRk、或–OR18a。

[0219] 实施方式119.实施方式42-106任一项的化合物，其中A为–NR1R2或–OR18a。

[0220] 实施方式120.实施方式42-117任一项的化合物，其中A为–CRiRjRk。

[0221] 实施方式121.实施方式42-106任一项的化合物，其中A为–NR1R2。

[0222] 实施方式122.实施方式42-106任一项的化合物，其中A为–OR18a。

[0223] 实施方式123.实施方式42-122任一项的化合物，其中Q为–NR11–、-CRmRn–、或–O–。

[0224] 实施方式124.实施方式42-122任一项的化合物，其中Q为–NR11–。

[0225] 实施方式125.实施方式42-122任一项的化合物，其中Q为–CRmRn–。

[0226] 实施方式126.实施方式42-122任一项的化合物，其中Q为–O–。

[0227] 实施方式127.实施方式42-106任一项的化合物，其中A为–NR1R2、-CRiRjRk、或–OR18a；Q为–NR11–、-CRmRn–、或–O–；并且Rk为–NR16R17、或–OR18c。

[0228] 实施方式128.实施方式42-106任一项的化合物，其中A为–NR1R2、-CRiRjRk、或–OR18a；Q为–NR11–；并且Rk为–NR16R17、或–OR18c。

[0229] 实施方式129.实施方式42-106任一项的化合物，其中A为–NR1R2、-CRiRjRk、或–OR18a；Q为–NR11–；并且Rk为–OR18c。

[0230] 实施方式130.实施方式42-106任一项的化合物，其中A为–NR1R2或–OR18a；并且Q为–NR11–。

[0231] 实施方式131.实施方式42-106任一项的化合物，其中A为–NR1R2；并且Q为–NR11–。

[0232] 实施方式132.实施方式1-3任一项的化合物，其中X选自–NHR28以及由碳原子和1或2个氮原子组成的3-10元杂环烷基，其中所述杂环烷基任选被1-6个R19取代。

[0233] 实施方式133.实施方式1-3任一项的化合物，其中X选自–NHR28以及由碳原子和1或2个氮原子组成的5-10元杂环烷基，其中所述杂环烷基任选被1-6个R19取代。

[0234] 实施方式134.实施方式1-3任一项的化合物，其中X选自–NHR28以及由碳原子和1或2个氮原子组成的5-9元杂环烷基，其中所述杂环烷基任选被1-6个R19取代。

[0235] 实施方式135.实施方式1-3任一项的化合物，其中X选自–NHR28以及由碳原子和1或2个氮原子组成的5-6元杂环烷基，其中所述杂环烷基任选被1-6个R19取代。

[0236] 实施方式136.实施方式1-3任一项的化合物，其中X选自–NHR28以及由碳原子和1或2个氮原子组成的5-10元杂环烷基，其中所述杂环烷基任选被1或2个选自下列的成员取代：
任选被1-3个R39取代的C1-6烷基、任选被1-3个R39取代的C2-6炔基、任选被1-3个R39取代的C6-11芳基、任选被1-3个R39取代的C7-16芳基烷基、任选被1-3个R39取代的C3-11环烷基、任选被
1-3个R39取代的3-15元杂环烷基、卤素、–CN、-C(＝O)OR30、-C(＝O)NR32R33、-NR32R33、-NR34C(＝O)R30、和–OR30。

[0237] 实施方式137.实施方式1-3任一项的化合物，其中X选自–NHR28以及由碳原子和1或2个氮原子组成的5-10元杂环烷基，其中所述杂环烷基任选被1或2个选自下列的成员取代：
39 39
任选被1-3个R 取代的C1-6烷基、C2-6炔基、C6-11芳基、任选被1-3个R 取代的C7-16芳基烷基、任选被1-3个R39取代的C3-11环烷基、5-10元杂环烷基、卤素、–CN、-C(＝O)OR30、-C(＝O)NR32R33、-NR32R33、-NR34C(＝O)R30、和–OR30。

[0238] 实施方式138.实施方式1-3任一项的化合物，其中X选自–NHR28以及由碳原子和1或2个氮原子组成的5-6元杂环烷基，其中所述杂环烷基任选被1或2个选自下列的成员取代：
任选被1-3个R39取代的C1-6烷基、C2-6炔基、C6-11芳基、任选被1-3个R39取代的C7-16芳基烷基、任选被1-3个R39取代的C3-11环烷基、5-10元杂环烷基、卤素、–CN、-C(＝O)OR30、-C(＝O)NR32R33、-NR32R33、-NR34C(＝O)R30、和–OR30。

[0239] 实施方式139.实施方式1-3任一项的化合物，其中X选自–NHR28以及由碳原子和1或2个氮原子组成的5-6元杂环烷基，其中所述杂环烷基任选被1或2个选自下列的成员取代：
任选被1-6个卤素取代的C1-6烷基、卤素、–CN、-C(＝O)OR30、-C(＝O)NR32R33、-NR32R33、-NR34C(＝O)R30、和–OR30。

[0240] 实施方式140.实施方式1-3任一项的化合物，其中X选自–NHR28以及由碳原子和1或2个氮原子组成的5-6元杂环烷基，其中所述杂环烷基任选被1或2个选自下列的成员取代：
任选被1-6个卤素取代的C1-6烷基、卤素、–CN、和–OH。

[0241] 实施方式141.实施方式1-3任一项的化合物，其中X选自–NH(任选被1-6个R49取代的C1-6烷基)、–NH(任选被1-6个R49取代的C7-11芳基烷基)、–NH(任选被1-6个R49取代的3-10元杂环烷基)、–NH(任选被1-6个R49取代的4-11元杂环烷基烷基)、以及由碳原子和1或2个氮原
19
子组成的3-10元杂环烷基，其中杂环烷基任选被1-6个R 取代。

[0242] 实施方式142.实施方式1-3任一项的化合物，其中X选自–NH(任选被1-6个R49取代的C1-6烷基)、–NH(任选被1-6个R49取代的C7-11芳基烷基)、–NH(3-10元杂环烷基)、–NH(4-11元杂环烷基烷基)、以及由碳原子和1或2个氮原子组成的3-10元杂环烷基，其中所述杂环烷
19
基任选被1-6个R 取代。

[0243] 实施方式143.实施方式1-3任一项的化合物，其中X选自–NH(任选被1-6个R49取代的C1-6烷基)、–NH(任选被1-3个R49取代的C7-11芳基烷基)、–NH(5-6元杂环烷基)、–NH(6-10元杂环烷基烷基)、以及由碳原子和1或2个氮原子组成的5-10元杂环烷基，其中所述杂环烷基任选被1-6个R19取代。

[0244] 实施方式144.实施方式1-3任一项的化合物，其中X选自–NH(任选被1-6个R49取代的C1-6烷基)、–NH(任选被1-3个R49取代的C7-11芳基烷基)、–NH(5-6元杂环烷基)、–NH(6-10元杂环烷基烷基)、以及由碳原子和1或2个氮原子组成的5-9元杂环烷基，其中所述杂环烷基
任选被1-6个R19取代。

[0245] 实施方式145.实施方式1-3任一项的化合物，其中X选自–NH(任选被1-6个R49取代的C1-6烷基)、–NH(任选被1-3个R49取代的C7-11芳基烷基)、–NH(5-6元杂环烷基)、–NH(6-10元杂环烷基烷基)、以及由碳原子和1或2个氮原子组成的5-6元杂环烷基，其中所述杂环烷基
任选被1-6个R19取代。

[0246] 实施方式146.实施方式1-3任一项的化合物，其中X选自–NH(任选被1-6个R49取代的C1-6烷基)、–NH(任选被1-3个R49取代的C7-11芳基烷基)、–NH(5-6元杂环烷基)、–NH(6-10元杂环烷基烷基)、以及由碳原子和1或2个氮原子组成的5-10元杂环烷基，其中所述杂环烷基任选被1或2个选自下列的成员取代：任选被1-3个R39取代的C1-6烷基、任选被1-3个R39取代
39 39
的C2-6炔基、任选被1-3个R 取代的C6-11芳基、任选被1-3个R 取代的C7-16芳基烷基、任选被
1-3个R39取代的C3-11环烷基、任选被1-3个R39取代的3-15元杂环烷基、卤素、–CN、-C(＝O)OR30、-C(＝O)NR32R33、-NR32R33、-NR34C(＝O)R30、和–OR30。

[0247] 实施方式147.实施方式1-3任一项的化合物，其中X选自–NH(任选被1-6个R49取代49
的C1-6烷基)、–NH(任选被1-3个R 取代的C7-11芳基烷基)、–NH(5-6元杂环烷基)、–NH(6-10元杂环烷基烷基)、以及由碳原子和1或2个氮原子组成的5-10元杂环烷基，其中所述杂环烷基任选被1或2个选自下列的成员取代：任选被1-3个R39取代的C1-6烷基、C2-6炔基、C6-11芳基、任选被1-3个R39取代的C7-16芳基烷基、任选被1-3个R39取代的C3-11环烷基、5-10元杂环烷基、卤素、–CN、-C(＝O)OR30、-C(＝O)NR32R33、-NR32R33、-NR34C(＝O)R30、和–OR30。

[0248] 实施方式148.实施方式1-3任一项的化合物，其中X选自–NH(任选被1-6个R49取代的C1-6烷基)、–NH(任选被1-3个R49取代的C7-11芳基烷基)、–NH(5-6元杂环烷基)、–NH(6-10元杂环烷基烷基)、以及由碳原子和1或2个氮原子组成的5-6元杂环烷基，其中所述杂环烷基
任选被1或2个选自下列的成员取代：任选被1-3个R39取代的C1-6烷基、C2-6炔基、C6-11芳基、任选被1-3个R39取代的C7-16芳基烷基、任选被1-3个R39取代的C3-11环烷基、5-10元杂环烷基、卤
30 32 33 32 33 34 30 30
素、–CN、-C(＝O)OR 、-C(＝O)NR R 、-NR R 、-NR C(＝O)R 、和–OR 。

[0249] 实施方式149.实施方式1-3任一项的化合物，其中X选自–NH(任选被1-6个R49取代的C1-6烷基)、–NH(C7-11芳基烷基)、-NH(5-6元杂环烷基)、–NH(6-10元杂环烷基烷基)、以及由碳原子和1或2个氮原子组成的5-6元杂环烷基，其中所述杂环烷基任选被1或2个选自下
30 32 33
列的成员取代：任选被1-6个卤素取代的C1-6烷基、卤素、–CN、-C(＝O)OR 、-C(＝O)NR R 、-NR32R33、-NR34C(＝O)R30、和–OR30。

[0250] 实施方式150.实施方式1-3任一项的化合物，其中X选自–NH(任选被1-6个R49取代的C1-6烷基)、–NH(5-6元杂环烷基)、–NH(6-10元杂环烷基烷基)、以及由碳原子和1或2个氮原子组成的5-6元杂环烷基，其中所述杂环烷基任选被1或2个选自下列的成员取代：任选被
1-6个卤素取代的C1-6烷基、卤素、–CN、-C(＝O)OR30、-C(＝O)NR32R33、-NR32R33、-NR34C(＝O)R30、和–OR30。

[0251] 实施方式151.实施方式1-3任一项的化合物，其中X选自–NH(任选被1-6个R49取代的C1-6烷基)、–NH(5-6元杂环烷基)、以及由碳原子和1或2个氮原子组成的5-6元杂环烷基，其中所述杂环烷基任选被1或2个选自下列的成员取代：任选被1-6个卤素取代的C1-6烷基、卤素、–CN、和–OH。

[0252] 实施方式152.实施方式1-3任一项的化合物，其中X选自–NH(任选被1-6个R49取代的C1-6烷基)、–NH(C7-11芳基烷基)、–NH(由碳原子和1或2个氮原子组成的5-6元杂环烷基)、–NH(由碳原子和1或2个氮原子组成的6-10元杂环烷基烷基)、以及由碳原子和1或2个氮原子
组成的5-6元杂环烷基，其中所述杂环烷基任选被1或2个选自下列的成员取代：任选被1-3
个R39取代的C1-6烷基、C2-6炔基、C6-11芳基、任选被1-3个R39取代的C7-16芳基烷基、任选被1-3个R39取代的C3-11环烷基、5-10元杂环烷基、卤素、–CN、-C(＝O)OR30、-C(＝O)NR32R33、-NR32R33、-NR34C(＝O)R30、和–OR30。

[0253] 实施方式153.实施方式1-3任一项的化合物，其中X选自–NH(任选被1-6个R49取代的C1-6烷基)、–NH(苄基)、–NH(由碳原子和1或2个氮原子组成的5-6元杂环烷基)、–NH(由碳原子和1或2个氮原子组成的6-10元杂环烷基烷基)、以及由碳原子和1或2个氮原子组成的
5-6元杂环烷基，其中所述杂环烷基任选被1或2个选自下列的成员取代：任选被1-6个卤素
取代的C1-6烷基、卤素、–CN、-C(＝O)OR30、-C(＝O)NR32R33、-NR32R33、-NR34C(＝O)R30、和–OR30。

[0254] 实施方式154.实施方式1-3任一项的化合物，其中X选自–NH(任选被1-6个R49取代的C1-6烷基)、–NH(由碳原子和1或2个氮原子组成的5-6元杂环烷基)、–NH(由碳原子和1或2个氮原子组成的6-10元杂环烷基烷基)、以及由碳原子和1或2个氮原子组成的5-6元杂环烷
基，其中所述杂环烷基任选被1或2个选自下列的成员取代：任选被1-6个卤素取代的C1-6烷基、卤素、–CN、-C(＝O)OR30、-C(＝O)NR32R33、-NR32R33、-NR34C(＝O)R30、和–OR30。

[0255] 实施方式155.实施方式1-3任一项的化合物，其中X选自–NH(任选被1-6个R49取代的C1-6烷基)、–NH(由碳原子和1或2个氮原子组成的5-6元杂环烷基)、以及由碳原子和1或2个氮原子组成的5-6元杂环烷基，其中所述杂环烷基任选被1或2个选自下列的成员取代：任选被1-6个卤素取代的C1-6烷基、卤素、–CN、和–OH。

[0256] 实施方式156.实施方式1-3任一项的化合物，其中X选自–NH(任选被1-6个R49取代的C1-6烷基)和–NH(由碳原子和1或2个氮原子组成的5-6元杂环烷基)。

[0257] 实施方式200.实施方式1-156任一项的化合物，其中R7、R8、和R9独立地选自H、任选19 19 19
被1-13个R 取代的C1-6烷基、任选被1-11个R 取代的C2-6烯基、任选被1-9个R 取代的C2-6炔基、任选被1-11个R19取代的C6-11芳基、任选被1-19个R19取代的C7-16芳基烷基、任选被1-21个R19取代的C3-11环烷基、任选被1-32个R19取代的C4-17环烷基烷基、任选被1-28个R19取代的3-
15元杂环烷基、任选被1-40个R19取代的4-21元杂环烷基烷基、任选被1-15个R19取代的5-15
19 20
元杂芳基、任选被1-27个R 取代的6-21元杂芳基烷基、卤素、–CN、-C(＝O)R 、-C(＝O)
OR20、-C(＝O)NR22R23、-C(＝O)C(＝O)R20、-C(＝NR25)R20、-C(＝NR25)NR22R23、-C(＝NOH)NR22R23、-C(＝NOR26)R20、-C(＝NNR22R23)R20、-C(＝NNR24C(＝O)R21)R20、-C(＝NNR24C(＝O)OR21)R20、-C(＝S)NR22R23、-NC、-NO2、-NR22R23、-NR24NR22R23、-N＝NR24、-NR24OR26、-NR24C(＝O)
20 24 20 24 21 24 21 24 22 23
R 、-NR C(＝O)C(＝O)R 、-NR C(＝O)OR 、-NR C(＝O)C(＝O)OR 、-NR C(＝O)NR R 、-
NR24C(＝O)NR24C(＝O)R20、-NR24C(＝O)NR24C(＝O)OR20、-NR24C(＝NR25)NR22R23、-NR24C(＝O)C(＝O)NR22R23、-NR24C(＝S)R20、-NR24C(＝S)OR20、-NR24C(＝S)NR22R23、-NR24S(＝O)2R21、-NR24S(＝O)2NR22R23、-NR24P(＝O)R78R78、-NR24P(＝O)(NR22R23)(NR22R23)、-NR24P(＝O)(OR20)(OR20)、-NR24P(＝O)(SR20)(SR20)、-OR20、-OCN、-OC(＝O)R20、-OC(＝O)NR22R23、-OC(＝O)OR20、-OC(＝NR25)NR22R23、-OS(＝O)R20、-OS(＝O)2R20、-OS(＝O)2OR20、-OS(＝O)2NR22R23、-OP(＝O)R78R78、-OP(＝O)(NR22R23)(NR22R23)、-OP(＝O)(OR20)(OR20)、-OP(＝O)(SR20)(SR20)、-Si(R24)3、-SCN、-S(＝O)nR20、-S(＝O)2OR20、-SO3R27、-S(＝O)2NR22R23、-S(＝O)NR22R23、-SP(＝O)R78R78、-SP(＝O)(NR22R23)(NR22R23)、-SP(＝O)(OR20)(OR20)、-SP(＝O)(SR20)(SR20)、-P(＝O)R78R78、-P(＝O)(NR22R23)(NR22R23)、-P(＝O)(OR20)(OR20)、和–P(＝O)(SR20)(SR20)；或者R7和R8可以与连接它们的原子一起形成任选被1-11个R19取代的C6-11芳基、任选被1-21个R19取代的C3-11环烷基、任选被1-28个R19取代的3-15元杂环烷基或任选被1-15个R19取代的5-15元杂芳基。

[0258] 实施方式201.实施方式1-156任一项的化合物，其中R7、R8、和R9独立地选自H、任选被1-13个R19取代的C1-6烷基、任选被1-11个R19取代的C2-6烯基、任选被1-9个R19取代的C2-6炔基、任选被1-11个R19取代的C6-11芳基、任选被1-19个R19取代的C7-16芳基烷基、任选被1-21个R19取代的C3-11环烷基、任选被1-32个R19取代的C4-17环烷基烷基、任选被1-28个R19取代的3-19 19
15元杂环烷基、任选被1-40个R 取代的4-21元杂环烷基烷基、任选被1-15个R 取代的5-15
元杂芳基、任选被1-27个R19取代的6-21元杂芳基烷基、卤素、–CN、-C(＝O)R20、-C(＝O)OR20、-C(＝O)NR22R23、-NC、-NO2、-NR22R23、-NR24OR26、-NR24C(＝O)R20、-NR24C(＝O)OR21、-NR24C(＝O)NR22R23、-NR24S(＝O)2R21、-NR24S(＝O)2NR22R23、-OR20、-OCN、-OC(＝O)R20、-OC(＝O)
22 23 20 20 20 22 23 20
NR R 、-OC(＝O)OR 、-OS(＝O)2R 、-OS(＝O)2OR 、-OS(＝O)2NR R 、-S(＝O)nR 、和–S(＝O)2NR22R23；或者R7和R8可以与连接它们的原子一起形成任选被1-11个R19取代的C6-11芳基、任选被1-21个R19取代的C3-11环烷基、任选被1-28个R19取代的3-15元杂环烷基或任选被1-15个R19取代的5-15元杂芳基。

[0259] 实施方式202.实施方式1-156任一项的化合物，其中R7、R8、和R9独立地选自H、任选被1-6个R19取代的C1-6烷基、任选被1-6个R19取代的C2-6烯基、任选被1-6个R19取代的C2-6炔基、任选被1-6个R19取代的C6-11芳基、任选被1-6个R19取代的C7-16芳基烷基、任选被1-6个R19取代的C3-11环烷基、任选被1-6个R19取代的C4-17环烷基烷基、任选被1-6个R19取代的3-15元杂环烷基、任选被1-6个R19取代的4-21元杂环烷基烷基、任选被1-6个R19取代的5-15元杂芳基、任选被1-6个R19取代的6-21元杂芳基烷基、卤素、–CN、-C(＝O)R20、-C(＝O)OR20、-C(＝O)22 23 22 23 24 26 24 20 24 21 24
NR R 、-NC、-NO2、-NR R 、-NR OR 、-NR C(＝O)R 、-NR C(＝O)OR 、-NR C(＝O)
NR22R23、-NR24S(＝O)2R21、-NR24S(＝O)2NR22R23、-OR20、-OCN、-OC(＝O)R20、-OC(＝O)NR22R23、-OC(＝O)OR20、-OS(＝O)2R20、-OS(＝O)2OR20、-OS(＝O)2NR22R23、-S(＝O)nR20、和–S(＝O)
2NR22R23；或者R7和R8可以与连接它们的原子一起形成任选被1-6个R19取代的C6-11芳基、任选
19 19 19
被1-6个R 取代的C3-11环烷基、任选被1-6个R 取代的3-15元杂环烷基或任选被1-6个R 取
代的5-15元杂芳基。

[0260] 实施方式203.实施方式1-156任一项的化合物，其中R7、R8、和R9独立地选自H、任选被1-4个R19取代的C1-6烷基、任选被1-4个R19取代的C2-6烯基、任选被1-4个R19取代的C2-6炔19 19 19
基、任选被1-4个R 取代的C6-10芳基、任选被1-4个R 取代的C7-11芳基烷基、任选被1-4个R取代的C3-7环烷基、任选被1-4个R19取代的C4-8环烷基烷基、任选被1-4个R19取代的3-7元杂环烷基、任选被1-4个R19取代的4-8元杂环烷基烷基、任选被1-4个R19取代的5-6元杂芳基、任选被1-4个R19取代的6-21元杂芳基烷基、卤素、–CN、-C(＝O)R20、-C(＝O)OR20、-C(＝O)NR22R23、-NC、-NO2、-NR22R23、-NR24OR26、-NR24C(＝O)R20、-NR24C(＝O)OR21、-NR24C(＝O)NR22R23、-NR24S(＝O)2R21、-NR24S(＝O)2NR22R23、-OR20、-OCN、-OC(＝O)R20、-OC(＝O)NR22R23、-OC(＝O)OR20、-OS(＝O)2R20、-OS(＝O)2OR20、-OS(＝O)2NR22R23、-S(＝O)nR20、和–S(＝O)
2NR22R23；或者R7和R8可以与连接它们的原子一起形成任选被1-4个R19取代的C6-10芳基、任选被1-4个R19取代的C3-7环烷基、任选被1-4个R19取代的3-7元杂环烷基或任选被1-4个R19取代的5-6元杂芳基。

[0261] 实施方式204.实施方式1-156任一项的化合物，其中R7、R8、和R9独立地选自H、任选被1-3个R19取代的C1-6烷基、任选被1-3个R19取代的C2-6烯基、任选被1-3个R19取代的C2-6炔基、任选被1-3个R19取代的C6-10芳基、任选被1-3个R19取代的C7-11芳基烷基、任选被1-3个R19取代的C3-7环烷基、任选被1-3个R19取代的C4-8环烷基烷基、任选被1-3个R19取代的3-7元杂环烷基、任选被1-3个R19取代的4-8元杂环烷基烷基、任选被1-3个R19取代的5-6元杂芳基、任选被1-3个R19取代的6-21元杂芳基烷基、卤素、–CN、-C(＝O)R20、-C(＝O)OR20、-C(＝O)NR22R23、-NC、-NO2、-NR22R23、-NR24OR26、-NR24C(＝O)R20、-NR24C(＝O)OR21、-NR24C(＝O)22 23 24 21 24 22 23 20 20 22 23
NR R 、-NR S(＝O)2R 、-NR S(＝O)2NR R 、-OR 、-OCN、-OC(＝O)R 、-OC(＝O)NR R 、-OC(＝O)OR20、-OS(＝O)2R20、-OS(＝O)2OR20、-OS(＝O)2NR22R23、-S(＝O)nR20、和–S(＝O)
2NR22R23；或者R7和R8可以与连接它们的原子一起形成任选被1-3个R19取代的C6-10芳基、任选被1-3个R19取代的C3-7环烷基、任选被1-3个R19取代的3-7元杂环烷基或任选被1-3个R19取代的5-6元杂芳基。

[0262] 实施方式205.实施方式1-156任一项的化合物，其中R7、R8、和R9独立地选自H、任选被1-3个R19取代的C1-6烷基、任选被1-3个R19取代的C2-6烯基、任选被1-3个R19取代的C2-6炔基、任选被1-3个R19取代的C6-10芳基、任选被1-3个R19取代的C7-11芳基烷基、任选被1-3个R19取代的C3-7环烷基、任选被1-3个R19取代的C4-8环烷基烷基、任选被1-3个R19取代的3-7元杂环烷基、任选被1-3个R19取代的4-8元杂环烷基烷基、任选被1-3个R19取代的5-6元杂芳基、任选被1-3个R19取代的6-21元杂芳基烷基、卤素、–CN、-C(＝O)R20、-C(＝O)OR20、-C(＝O)NR22R23、-NO2、-NR22R23、-NR24C(＝O)R20、-NR24C(＝O)OR21、-NR24C(＝O)NR22R23、-NR24S(＝O)2R21、-NR24S(＝O)2NR22R23、-OR20、-OC(＝O)R20、-OC(＝O)NR22R23、-OS(＝O)2R20、-OS(＝O)
2NR22R23、-S(＝O)nR20、和–S(＝O)2NR22R23；或者R7和R8可以与连接它们的原子一起形成任选
19 19 19
被1-3个R 取代的C6-10芳基、任选被1-3个R 取代的C3-7环烷基、任选被1-3个R 取代的3-7元杂环烷基或任选被1-3个R19取代的5-6元杂芳基。

[0263] 实施方式206.实施方式1-156任一项的化合物，其中R7、R8、和R9独立地选自H、任选被1-3个R19取代的C1-6烷基、任选被1-3个R19取代的C2-6烯基、任选被1-3个R19取代的C2-6炔19 19 19
基、任选被1-3个R 取代的C6-10芳基、任选被1-3个R 取代的C7-11芳基烷基、任选被1-3个R取代的C3-7环烷基、任选被1-3个R19取代的C4-8环烷基烷基、任选被1-3个R19取代的3-7元杂环烷基、任选被1-3个R19取代的4-8元杂环烷基烷基、任选被1-3个R19取代的5-6元杂芳基、任选被1-3个R19取代的6-21元杂芳基烷基、卤素、–CN、-C(＝O)R20、-C(＝O)OR20、-C(＝O)
22 23 22 23 24 20 24 21 20 20
NR R 、-NO2、-NR R 、-NR C(＝O)R 、–NR S(＝O)2R 、-OR 、-S(＝O)nR 、和–S(＝O)
2NR22R23；或者R7和R8可以与连接它们的原子一起形成任选被1-3个R19取代的C6-10芳基、任选被1-3个R19取代的C3-7环烷基、任选被1-3个R19取代的3-7元杂环烷基或任选被1-3个R19取代的5-6元杂芳基。

[0264] 实施方式207.实施方式1-156任一项的化合物，其中R7、R8、和R9独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C7-11芳基烷基、C3-7环烷基、C4-8环烷基烷基、3-7元杂环烷基、4-8元杂环烷基烷基、5-6元杂芳基、6-21元杂芳基烷基、卤素、–CN、-C(＝O)R20、-C(＝O)OR20、-C(＝O)NR22R23、-NO2、-NR22R23、-NR24C(＝O)R20、–NR24S(＝O)2R21、-OR20、-S(＝O)nR20、和–S(＝O)2NR22R23；或者R7和R8可以与连接它们的原子一起形成C6-10芳基、C3-7环烷基、3-7元杂环烷基或5-6元杂芳基。

[0265] 实施方式208.实施方式1-156任一项的化合物，其中R7、R8、和R9独立地选自H、任选被1-3个R19取代的C1-6烷基、任选被1-3个R19取代的C2-6烯基、任选被1-3个R19取代的C2-6炔基、任选被1-3个R19取代的C6-10芳基、任选被1-3个R19取代的C7-11芳基烷基、任选被1-3个R19取代的C3-7环烷基、任选被1-3个R19取代的C4-8环烷基烷基、任选被1-3个R19取代的3-7元杂环烷基、任选被1-3个R19取代的4-8元杂环烷基烷基、任选被1-3个R19取代的5-6元杂芳基、任选被1-3个R19取代的6-21元杂芳基烷基、卤素、–CN、-C(＝O)R20、-C(＝O)NR22R23、-NO2、-NR22R23、-NR24S(＝O)2R21、-OR20、-S(＝O)nR20、和–S(＝O)2NR22R23；或者R7和R8可以与连接它们19 19
的原子一起形成任选被1-3个R 取代的C6-10芳基、任选被1-3个R 取代的C3-7环烷基、任选被
1-3个R19取代的3-7元杂环烷基或任选被1-3个R19取代的5-6元杂芳基。

[0266] 实施方式209.实施方式1-156任一项的化合物，其中R7、R8、和R9独立地选自H、任选被1-3个R19取代的C1-6烷基、任选被1-3个R19取代的C2-6炔基、任选被1-3个R19取代的C6-10芳19 19
基、任选被1-3个R 取代的C3-7环烷基、任选被1-3个R 取代的3-7元杂环烷基、任选被1-3个R19取代的5-6元杂芳基、卤素、–CN、-C(＝O)R20、-C(＝O)NR22R23、-NO2、-NR22R23、-NR24S(＝O)
2R21、-OR20、-S(＝O)nR20、和–S(＝O)2NR22R23；或者R7和R8可以与连接它们的原子一起形成任选被1-3个R19取代的C6-10芳基、任选被1-3个R19取代的C3-7环烷基、任选被1-3个R19取代的3-
7元杂环烷基或任选被1-3个R19取代的5-6元杂芳基。

[0267] 实施方式210.实施方式1-156任一项的化合物，其中R7、R8、和R9独立地选自H、任选被1-3个R19取代的C1-6烷基、任选被1-3个R19取代的C2-6炔基、任选被1-3个R19取代的C6-10芳基、任选被1-3个R19取代的C3-7环烷基、任选被1-3个R19取代的3-7元杂环烷基、任选被1-3个R19取代的5-6元杂芳基、卤素、–CN、-C(＝O)R20、-C(＝O)NR22R23、-NO2、-NR22R23、-NR24S(＝O)2R21、-OR20、-S(＝O)nR20、和–S(＝O)2NR22R23；或者R7和R8可以与连接它们的原子一起形成任
19 19
选被1-3个R 取代的C3-7环烷基、或任选被1-3个R 取代的3-7元杂环烷基。

[0268] 实施方式211.实施方式1-156任一项的化合物，其中R7、R8、和R9独立地选自H、C1-6烷基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、3-7元杂环烷基、5-6元杂芳基、卤素、–CN、-C(＝O)R20、-C(＝O)NR22R23、-NO2、-NR22R23、-NR24S(＝O)2R21、-OR20、-S(＝O)nR20、和–S(＝O)2NR22R23；7 8
或者R和R可以与连接它们的原子一起形成C3-7环烷基、或3-7元杂环烷基。

[0269] 实施方式212.实施方式1-156任一项的化合物，其中R7、R8、和R9独立地选自H、任选被1-13个R19取代的C1-6烷基、任选被1-11个R19取代的C2-6烯基、任选被1-9个R19取代的C2-6炔基、任选被1-11个R19取代的C6-11芳基、任选被1-19个R19取代的C7-16芳基烷基、任选被1-21个19 19 19
R 取代的C3-11环烷基、任选被1-32个R 取代的C4-17环烷基烷基、任选被1-28个R 取代的3-
15元杂环烷基、任选被1-40个R19取代的4-21元杂环烷基烷基、任选被1-15个R19取代的5-15元杂芳基、任选被1-27个R19取代的6-21元杂芳基烷基、卤素、–CN、-C(＝O)R20、-C(＝O)OR20、-C(＝O)NR22R23、-NO2、-NR22R23、和–OR20；或者R7和R8可以与连接它们的原子一起形成任选被1-11个R19取代的C6-11芳基、任选被1-21个R19取代的C3-11环烷基、任选被1-28个R19取代的3-15元杂环烷基或任选被1-15个R19取代的5-15元杂芳基。

[0270] 实施方式213.实施方式1-156任一项的化合物，其中R7、R8、和R9独立地选自H、任选被1-13个R19取代的C1-6烷基、任选被1-11个R19取代的C2-6烯基、任选被1-9个R19取代的C2-6炔基、任选被1-11个R19取代的C6-11芳基、任选被1-19个R19取代的C7-16芳基烷基、任选被1-21个R19取代的C3-11环烷基、任选被1-32个R19取代的C4-17环烷基烷基、任选被1-28个R19取代的3-15元杂环烷基、任选被1-40个R19取代的4-21元杂环烷基烷基、任选被1-15个R19取代的5-15元杂芳基、任选被1-27个R19取代的6-21元杂芳基烷基、卤素、–CN、-C(＝O)NR22R23、-NO2、-NR22R23、和–OR20；或者R7和R8可以与连接它们的原子一起形成任选被1-11个R19取代的C6-11芳基、任选被1-21个R19取代的C3-11环烷基、任选被1-28个R19取代的3-15元杂环烷基或任选被
1-15个R19取代的5-15元杂芳基。

[0271] 实施方式214.实施方式1-156任一项的化合物，其中R7、R8、和R9独立地选自H、任选被1-13个R19取代的C1-6烷基、任选被1-11个R19取代的C2-6烯基、任选被1-9个R19取代的C2-6炔19 19
基、任选被1-11个R 取代的C6-11芳基、任选被1-19个R 取代的C7-16芳基烷基、任选被1-21个R19取代的C3-11环烷基、任选被1-28个R19取代的3-15元杂环烷基、任选被1-15个R19取代的5-
15元杂芳基、任选被1-27个R19取代的6-21元杂芳基烷基、卤素、–CN、-C(＝O)R20、-C(＝O)NR22R23、-NR22R23、-NR24C(＝O)R20、和–OR20；或者R7和R8可以与连接它们的原子一起形成任选
19 19 19
被1-11个R 取代的C6-11芳基、任选被1-21个R 取代的C3-11环烷基、任选被1-28个R 取代的
3-15元杂环烷基或任选被1-15个R19取代的5-15元杂芳基。

[0272] 实施方式215.实施方式1-156任一项的化合物，其中R7、R8、和R9独立地选自H、任选被1-13个R19取代的C1-6烷基、任选被1-11个R19取代的C2-6烯基、任选被1-9个R19取代的C2-6炔基、任选被1-11个R19取代的C6-11芳基、任选被1-19个R19取代的C7-16芳基烷基、任选被1-21个R19取代的C3-11环烷基、任选被1-28个R19取代的3-15元杂环烷基、任选被1-15个R19取代的5-15元杂芳基、任选被1-27个R19取代的6-21元杂芳基烷基、卤素、–CN、-C(＝O)R20、-C(＝O)NR22R23、-NR22R23、-NR24C(＝O)R20、和–OR20；R8选自H、任选被1-13个R19取代的C1-6烷基、任选被
1-11个R19取代的C2-6烯基、任选被1-9个R19取代的C2-6炔基、任选被1-19个R19取代的C7-16芳基烷基、任选被1-21个R19取代的C3-11环烷基、任选被1-28个R19取代的3-15元杂环烷基、任选
19 20 22 23 22 23
被1-27个R 取代的6-21元杂芳基烷基、卤素、–CN、-C(＝O)R 、-C(＝O)NR R 、-NR R 、-NR24C(＝O)R20、和–OR20；或者R7和R8可以与连接它们的原子一起形成任选被1-11个R19取代的C6-11芳基、任选被1-21个R19取代的C3-11环烷基、任选被1-28个R19取代的3-15元杂环烷基或任选被1-15个R19取代的5-15元杂芳基。

[0273] 实施方式216.实施方式1-156任一项的化合物，其中R7、R8、和R9独立地选自H、任选被1-13个R19取代的C1-6烷基、任选被1-11个R19取代的C2-6烯基、任选被1-9个R19取代的C2-6炔基、任选被1-11个R19取代的C6-11芳基、任选被1-21个R19取代的C3-11环烷基、任选被1-28个R19取代的3-15元杂环烷基、任选被1-15个R19取代的5-15元杂芳基、卤素、–CN、-C(＝O)R20、-C20 22 23 22 23 24 22 23 24 24 26 24
(＝O)OR 、-C(＝O)NR R 、-NC、-NO2、-NR R 、-NR NR R 、-N＝NR 、-NR OR 、-NR C(＝O)R20、-NR24C(＝O)C(＝O)R20、-NR24C(＝O)OR21、-NR24C(＝O)NR22R23、-NR24S(＝O)2R21、-NR24S(＝O)2NR22R23、-NR24P(＝O)R78R78、-NR24P(＝O)(NR22R23)(NR22R23)、-NR24P(＝O)(OR20)(OR20)、-NR24P(＝O)(SR20)(SR20)、-OR20、-OCN、-OC(＝O)R20、-OC(＝O)NR22R23、-OC(＝O)OR20、-OS(＝O)R20、-OS(＝O)2R20、-OS(＝O)2OR20、-OS(＝O)2NR22R23、-OP(＝O)R78R78、-OP(＝O)(NR22R23)(NR22R23)、-OP(＝O)(OR20)(OR20)、-OP(＝O)(SR20)(SR20)、-Si(R24)3、-SCN、-S(＝O)nR20、-S(＝O)2OR20、-SO3R27、-S(＝O)2NR22R23、-S(＝O)NR22R23、-SP(＝O)R78R78、-SP(＝O)(NR22R23)(NR22R23)、-SP(＝O)(OR20)(OR20)、-SP(＝O)(SR20)(SR20)、-P(＝O)R78R78、-P(＝O)(NR22R23)(NR22R23)、-P(＝O)(OR20)(OR20)、和–P(＝O)(SR20)(SR20)；或者R7和R8可以与连接它们的原子一起形成任选被1-11个R19取代的C6-11芳基、任选被1-21个R19取代的C3-11环烷基、任选被1-28个R19取代的3-15元杂环烷基或任选被1-15个R19取代的5-15元杂芳基。

[0274] 实施方式217.实施方式1-156任一项的化合物，其中R7、R8、和R9独立地选自H、任选被1-13个R19取代的C1-6烷基、任选被1-11个R19取代的C2-6烯基、任选被1-9个R19取代的C2-6炔基、任选被1-11个R19取代的C6-11芳基、任选被1-21个R19取代的C3-11环烷基、任选被1-28个R19取代的3-15元杂环烷基、任选被1-15个R19取代的5-15元杂芳基、卤素、–CN、-C(＝O)R20、-C(＝O)OR20、-C(＝O)NR22R23、-NC、-NO2、-NR22R23、-NR24NR22R23、-NR24OR26、-NR24C(＝O)R20、-NR24C(＝O)OR21、-NR24C(＝O)NR22R23、-NR24S(＝O)2R21、-NR24S(＝O)2NR22R23、-OR20、-OCN、-OC20 22 23 20 20 20 22 23
(＝O)R 、-OC(＝O)NR R 、-OS(＝O)R 、-OS(＝O)2R 、-OS(＝O)2OR 、-OS(＝O)2NR R 、-Si(R24)3、-SCN、-S(＝O)nR20、-S(＝O)2OR20、-SO3R27、-S(＝O)2NR22R23、和–S(＝O)NR22R23；或者R7和R8可以与连接它们的原子一起形成任选被1-6个R19取代的C6-10芳基、任选被1-6个R19取代的C3-10环烷基、任选被1-6个R19取代的3-10元杂环烷基或任选被1-6个R19取代的5-10元杂芳基。

[0275] 实施方式218.实施方式1-156任一项的化合物，其中R7、R8、和R9独立地选自H、任选被1-6个R19取代的C1-6烷基、任选被1-6个R19取代的C2-6烯基、任选被1-6个R19取代的C2-6炔基、任选被1-6个R19取代的C6-10芳基、任选被1-6个R19取代的C3-10环烷基、任选被1-6个R19取代的3-10元杂环烷基、任选被1-10个R19取代的5-10元杂芳基、卤素、–CN、-C(＝O)R20、-C(＝O)OR20、-C(＝O)NR22R23、-NC、-NO2、-NR22R23、-NR24NR22R23、-NR24OR26、-NR24C(＝O)R20、-NR24C(＝O)OR21、-NR24C(＝O)NR22R23、-NR24S(＝O)2R21、-NR24S(＝O)2NR22R23、-OR20、-OCN、-OC(＝O)R20、-OC(＝O)NR22R23、-OS(＝O)R20、-OS(＝O)2R20、-OS(＝O)2OR20、-OS(＝O)2NR22R23、-Si(R24)3、-SCN、-S(＝O)nR20、-S(＝O)2OR20、-SO3R27、-S(＝O)2NR22R23、和–S(＝O)NR22R23；或者R7和R8可以与连接它们的原子一起形成任选被1-6个R19取代的C6-10芳基、任选被1-6个R19取代19 19
的C3-10环烷基、任选被1-6个R 取代的3-10元杂环烷基或任选被1-6个R 取代的5-10元杂芳基。

[0276] 实施方式219.实施方式1-156任一项的化合物，其中R7、R8、和R9独立地选自H、任选被1-6个R19取代的C1-6烷基、任选被1-6个R19取代的C2-6烯基、任选被1-6个R19取代的C2-6炔19 19 19
基、任选被1-6个R 取代的C6-10芳基、任选被1-6个R 取代的C3-10环烷基、任选被1-6个R 取代的3-10元杂环烷基、任选被1-6个R19取代的5-10元杂芳基、卤素、–CN、-C(＝O)R20、-C(＝O)OR20、-C(＝O)NR22R23、-NC、-NO2、-NR22R23、-NR24C(＝O)R20、-NR24C(＝O)NR22R23、-NR24S(＝O)2R21、-NR24S(＝O)2NR22R23、-OR20、-OC(＝O)R20、-Si(R24)3、-S(＝O)nR20、和–S(＝O)2NR22R23；
7 8 19
或者R 和R 可以与连接它们的原子一起形成任选被1-6个R 取代的C6-10芳基、任选被1-6个R19取代的C3-10环烷基、任选被1-6个R19取代的3-10元杂环烷基或任选被1-6个R19取代的5-
10元杂芳基。

[0277] 实施方式220.实施方式1-156任一项的化合物，其中R7、R8、和R9独立地选自H、任选被1-13个R19取代的C1-6烷基、任选被1-11个R19取代的C2-6烯基、任选被1-9个R19取代的C2-6炔基、任选被1-11个R19取代的C6-11芳基、任选被1-21个R19取代的C3-11环烷基、任选被1-28个R19取代的3-15元杂环烷基、任选被1-15个R19取代的5-15元杂芳基、卤素、–CN、-C(＝O)R20、-C(＝O)OR20、-C(＝O)NR22R23、-NC、-NO2、-NR22R23、-NR24C(＝O)R20、-NR24C(＝O)NR22R23、-NR24S(＝O)2R21、-NR24S(＝O)2NR22R23、-OR20、-OC(＝O)R20、-Si(R24)3、-S(＝O)nR20、和–S(＝O)2NR22R23。

[0278] 实施方式221.实施方式1-156任一项的化合物，其中R7、R8、和R9独立地选自H、任选被1-13个R19取代的C1-6烷基、任选被1-11个R19取代的C2-6烯基、任选被1-9个R19取代的C2-6炔基、任选被1-11个R19取代的C6-11芳基、任选被1-21个R19取代的C3-11环烷基、任选被1-28个R19取代的3-15元杂环烷基、任选被1-15个R19取代的5-15元杂芳基、卤素、–NR22R23、-NR24C(＝O)R20、-NR24S(＝O)2R21、-OR20、-OC(＝O)R20、-S(＝O)nR20、和–S(＝O)2NR22R23。

[0279] 实施方式222.实施方式1-156任一项的化合物，其中R7、R8、和R9独立地选自H、任选被1-6个R19取代的C1-6烷基、任选被1-6个R19取代的C2-6烯基、任选被1-6个R19取代的C2-6炔19 19 19
基、任选被1-6个R 取代的C6-10芳基、任选被1-6个R 取代的C3-10环烷基、任选被1-6个R 取代的3-10元杂环烷基、任选被1-6个R19取代的5-10元杂芳基、卤素、–NR22R23、-NR24C(＝O)R20、-NR24S(＝O)2R21、-OR20、-OC(＝O)R20、-S(＝O)nR20、和–S(＝O)2NR22R23。

[0280] 实施方式222.实施方式1-156任一项的化合物，其中R7、R8、和R9独立地选自H、任选19 19 19
被1-6个R 取代的C1-6烷基、任选被1-6个R 取代的C2-6烯基、任选被1-6个R 取代的C2-6炔基、任选被1-6个R19取代的C6-10芳基、任选被1-6个R19取代的C3-10环烷基、任选被1-6个R19取代的3-10元杂环烷基、任选被1-6个R19取代的5-10元杂芳基、卤素、–NR22R23、-OR20、和–S(＝O)nR20。

[0281] 实施方式223.实施方式1-156或200-222任一项的化合物，其中R8不是苯基或吗啉基。

[0282] 实施方式224.实施方式1-156任一项的化合物，其中R7选自H、任选被1-13个R19取代的C1-6烷基、任选被1-11个R19取代的C2-6烯基、任选被1-11个R19取代的C6-11芳基、任选被1-
21个R19取代的C3-11环烷基、任选被1-28个R19取代的3-15元杂环烷基、任选被1-15个R19取代的5-15元杂芳基、卤素、–CN、-C(＝O)R20、-C(＝O)OR20、-C(＝O)NR22R23、-NO2、-NR22R23、-NR24C
20 24 21 24 22 23 20 20 20
(＝O)R 、-NR S(＝O)2R 、-NR S(＝O)2NR R 、-OR 、-OC(＝O)R 、-S(＝O)nR 、和–S(＝O)2NR22R23；R8选自H、任选被1-13个R19取代的C1-6烷基、卤素、–NR22R23、和–OR20；并且R9选自H、任选被1-13个R19取代的C1-6烷基、任选被1-11个R19取代的C2-6烯基、任选被1-9个R19取代的C2-6炔基、任选被1-11个R19取代的C6-11芳基、任选被1-21个R19取代的C3-11环烷基、任选被1-
19 19
28个R 取代的3-15元杂环烷基、任选被1-15个R 取代的5-15元杂芳基、卤素、–CN、-C(＝O)R20、-C(＝O)OR20、-C(＝O)NR22R23、-NC、-NO2、-NR22R23、-NR24C(＝O)R20、-NR24C(＝O)OR21、-NR24C(＝O)NR22R23、-NR24S(＝O)2R21、-NR24S(＝O)2NR22R23、-OR20、-OC(＝O)R20、-OC(＝O)NR22R23、-S(＝O)nR20、和–S(＝O)2NR22R23。

[0283] 实施方式225.实施方式1-156任一项的化合物，其中R7选自H、任选被1-6个R19取代的C1-6烷基、任选被1-6个R19取代的C2-6烯基、任选被1-6个R19取代的C6-10芳基、任选被1-6个R19取代的C3-10环烷基、任选被1-6个R19取代的3-10元杂环烷基、任选被1-6个R19取代的5-10元杂芳基、卤素、–CN、-C(＝O)R20、-C(＝O)OR20、-C(＝O)NR22R23、-NO2、-NR22R23、-NR24C(＝O)R20、-NR24S(＝O)2R21、-NR24S(＝O)2NR22R23、-OR20、-OC(＝O)R20、-S(＝O)nR20、和–S(＝O)2NR22R23；R8选自H、任选被1-6个R19取代的C1-6烷基、卤素、–NR22R23、和–OR20；并且R9选自H、任选被1-6个R19取代的C1-6烷基、任选被1-6个R19取代的C2-6烯基、任选被1-6个R19取代的C2-6炔基、任选被1-6个R19取代的C6-10芳基、任选被1-6个R19取代的C3-10环烷基、任选被1-6个R19取代的3-10元杂环烷基、任选被1-6个R19取代的5-10元杂芳基、卤素、–CN、-C(＝O)R20、-C(＝O)OR20、-C(＝O)NR22R23、-NC、-NO2、-NR22R23、-NR24C(＝O)R20、-NR24C(＝O)OR21、-NR24C(＝O)NR22R23、-NR24S(＝O)2R21、-NR24S(＝O)2NR22R23、-OR20、-OC(＝O)R20、-OC(＝O)NR22R23、-S(＝O)nR20、和–S(＝O)2NR22R23。

[0284] 实施方式226.实施方式1-156任一项的化合物，其中R7选自H、任选被1-6个R19取代的C1-6烷基、任选被1-6个R19取代的C2-6烯基、任选被1-6个R19取代的C6-10芳基、任选被1-6个R19取代的C3-10环烷基、任选被1-6个R19取代的3-10元杂环烷基、任选被1-6个R19取代的5-10元杂芳基、卤素、–CN、-C(＝O)R20、-C(＝O)OR20、-C(＝O)NR22R23、-NO2、-NR22R23、-NR24C(＝O)R20、-NR24S(＝O)2R21、-NR24S(＝O)2NR22R23、-OR20、-OC(＝O)R20、-S(＝O)nR20、和–S(＝O)22 23 8 19 22 23 20 9
2NR R ；R选自H、任选被1-6个R 取代的C1-6烷基、卤素、–NR R 、和–OR ；并且R选自H、任选被1-6个R19取代的C1-6烷基、任选被1-6个R19取代的C2-6烯基、任选被1-6个R19取代的C2-6炔基、任选被1-6个R19取代的C6-10芳基、任选被1-6个R19取代的C3-10环烷基、任选被1-6个R19取代的3-10元杂环烷基、任选被1-6个R19取代的5-10元杂芳基、卤素、–CN、-C(＝O)R20、-C(＝
20 22 23 22 23 24 20 24 21 24
O)OR 、-C(＝O)NR R 、-NC、-NO2、-NR R 、-NR C(＝O)R 、-NR C(＝O)OR 、-NR C(＝O)NR22R23、-NR24S(＝O)2R21、-NR24S(＝O)2NR22R23、-OR20、-OC(＝O)R20、-OC(＝O)NR22R23、-S(＝O)nR20、和–S(＝O)2NR22R23。

[0285] 实施方式227.实施方式1-156任一项的化合物，其中R7选自H、任选被1-6个R19取代的C1-6烷基、任选被1-6个R19取代的C2-6烯基、任选被1-6个R19取代的C3-10环烷基、任选被1-6个R19取代的3-10元杂环烷基、卤素、–CN、-C(＝O)R20、-C(＝O)OR20、-C(＝O)NR22R23、-NO2、-NR22R23、-NR24C(＝O)R20、-NR24S(＝O)2R21、-OR20、-OC(＝O)R20、-S(＝O)nR20、和–S(＝O)2NR22R23；R8选自H、任选被1-6个R19取代的C1-6烷基、和卤素；并且R9选自H、任选被1-6个R19取代的C1-6烷基、任选被1-6个R19取代的C2-6烯基、任选被1-6个R19取代的C2-6炔基、任选被1-6个R19取代的C6-10芳基、任选被1-6个R19取代的C3-10环烷基、任选被1-6个R19取代的3-10元杂
19 20 20
环烷基、任选被1-6个R 取代的5-10元杂芳基、卤素、–CN、-C(＝O)R 、-C(＝O)OR 、-C(＝O)NR22R23、-NC、-NO2、-NR22R23、-NR24C(＝O)R20、-NR24C(＝O)NR22R23、-NR24S(＝O)2R21、-NR24S(＝O)2NR22R23、-OR20、-OC(＝O)R20、-S(＝O)nR20、和–S(＝O)2NR22R23。

[0286] 实施方式228.实施方式1-156任一项的化合物，其中R7选自H、任选被1-6个R19取代19 19
的C1-6烷基、任选被1-6个R 取代的C2-6烯基、任选被1-6个R 取代的C3-10环烷基、任选被1-6个R19取代的3-10元杂环烷基、卤素、–NR22R23、-NR24C(＝O)R20、-NR24S(＝O)2R21、-OR20、和–OC(＝O)R20；R8选自H、任选被1-6个R19取代的C1-6烷基、和卤素；并且R9选自H、任选被1-6个R19取代的C1-6烷基、任选被1-6个R19取代的C2-6炔基、任选被1-6个R19取代的C6-10芳基、任选被1-6
19 19 19
个R 取代的C3-10环烷基、任选被1-6个R 取代的3-10元杂环烷基、任选被1-6个R 取代的5-
10元杂芳基、卤素、–CN、-C(＝O)R20、-C(＝O)OR20、-C(＝O)NR22R23、-NO2、-NR22R23、-NR24C(＝O)R20、-NR24S(＝O)2R21、-OR20、-OC(＝O)R20、-S(＝O)nR20、和–S(＝O)2NR22R23。

[0287] 实施方式229.实施方式1-156任一项的化合物，其中R7选自H、任选被1-6个R19取代的C1-6烷基、任选被1-6个R19取代的C2-6烯基、任选被1-6个R19取代的C3-10环烷基、卤素、–NR22R23、和–OR20；R8选自H和卤素；并且R9选自H、任选被1-6个R19取代的C1-6烷基、任选被1-6个R19取代的C2-6炔基、任选被1-6个R19取代的C6-10芳基、任选被1-6个R19取代的3-10元杂环烷基、任选被1-6个R19取代的5-10元杂芳基、卤素、–C(＝O)R20、-C(＝O)OR20、-C(＝O)NR22R23、-NO2、-NR22R23、-NR24C(＝O)R20、-NR24S(＝O)2R21、-OR20、-OC(＝O)R20、和–S(＝O)nR20。

[0288] 实施方式230.实施方式1-156任一项的化合物，其中R7选自H、任选被1-6个R19取代的C1-6烷基、任选被1-6个R19取代的C2-6烯基、任选被1-6个R19取代的C3-10环烷基、卤素、–NR22R23、和–OR20；R8选自H和卤素；并且R9选自H、任选被1-6个R19取代的C1-6烷基、任选被1-6个R19取代的C2-6炔基、任选被1-6个R19取代的C6-10芳基、任选被1-6个R19取代的3-10元杂环烷基、任选被1-6个R19取代的5-10元杂芳基、卤素、–NR22R23、-OR20、和–S(＝O)nR20。

[0289] 实施方式231.实施方式1-156任一项的化合物，其中R7选自H、任选被1-3个R19取代的C1-6烷基、任选被1-3个R19取代的C2-6烯基、任选被1-3个R19取代的C3-10环烷基、卤素、–NR22R23、和–OR20；R8选自H和卤素；并且R9选自H、任选被1-3个R19取代的C2-6炔基、任选被1-319 19 19
个R 取代的C6-10芳基、任选被1-3个R 取代的3-10元杂环烷基、任选被1-3个R 取代的5-10元杂芳基、卤素、–NR22R23、-OR20、和–S(＝O)nR20。

[0290] 实施方式232.实施方式1-156任一项的化合物，其中R7选自H、任选被1-3个R19取代的C1-6烷基、任选被1-3个R19取代的C2-6烯基、任选被1-3个R19取代的C3-6环烷基、卤素、–22 23 20 8 9 19
NR R 、和–OR ；R 选自H和卤素；并且R选自H、任选被1-3个R 取代的C2-6炔基、任选被1-3个R19取代的C6-10芳基、任选被1-3个R19取代的3-6元杂环烷基、任选被1-3个R19取代的5-9元杂芳基、卤素、–NR22R23、-OR20、和–S(＝O)nR20。

[0291] 实施方式233.实施方式1-156任一项的化合物，其中R7选自H、任选被1-3个R19取代的C1-6烷基、任选被1-3个R19取代的C2-6烯基、任选被1-3个R19取代的C3-6环烷基、卤素、–NR22R23、和–OR20；R8选自H和卤素；并且R9选自H、任选被1-3个R19取代的C2-6炔基、任选被1-3个R19取代的苯基、任选被1-3个R19取代的3-6元杂环烷基、任选被1-3个R19取代的5、6或9元杂芳基、卤素、–NR22R23、-OR20、和–S(＝O)nR20。

[0292] 实施方式234.实施方式1-156或200-233任一项的化合物，其中R8为H。

[0293] 实施方式235.实施方式1-156任一项的化合物，其中R7选自H、任选被1-6个R19取代19 19
的C1-6烷基、任选被1-6个R 取代的C2-6烯基、任选被1-6个R 取代的C3-10环烷基、卤素、–NR22R23、和–OR20；R8选自H和卤素；并且R9选自H、C1-6烷基、任选被1-6个R19取代的C2-6炔基、任选被1-6个R19取代的C6-10芳基、任选被1-6个R19取代的3-10元杂环烷基、任选被1-6个R19取代的5-10元杂芳基、卤素、–NR22R23、-OR20、和–SR20。

[0294] 实施方式236.实施方式1-156任一项的化合物，其中R7选自H、C1-6烷基、C3-6环烷基、卤素、–NR22R23、和–OR20；R8选自H和卤素；并且R9选自H、C2-6炔基、C6-10芳基、3-10元杂环烷基、5-10元杂芳基、卤素、–NR22R23、-OR20、和–SR20。

[0295] 实施方式237.实施方式1-156任一项的化合物，其中R7选自H、C3-6环烷基、和–OR20；8 9 19 19
R选自H和卤素；并且R选自H、任选被1-3个R 取代的C2-6炔基、任选被1-3个R 取代的C6-10芳基、任选被1-3个R19取代的3-6元杂环烷基、任选被1-3个R19取代的5-9元杂芳基、卤素、–NR22R23、-OR20、和–SR20。

[0296] 实施方式238.实施方式1-156任一项的化合物，其中R7选自H、C3-6环烷基、和–OR20；R8选自H和卤素；并且R9选自H、任选被1-3个R19取代的C2-6炔基、任选被1-3个R19取代的苯基、任选被1-3个R19取代的3-6元杂环烷基、任选被1-3个R19取代的5、6或9元杂芳基、卤素、–NR22R23、-OR20、和–SR20。

[0297] 实施方式239.实施方式1-156任一项的化合物，其中R7选自H、C3-6环烷基、和–O(C1-6烷基)；R8选自H和卤素；并且R9选自H、任选被1-3个R19取代的C2-6炔基、任选被1-3个R19取代的苯基、任选被1-3个R19取代的3-6元杂环烷基、任选被1-3个R19取代的5、6或9元杂芳基、卤素、–NR22R23、-OR20、和–SR20。

[0298] 实施方式240.实施方式1-156任一项的化合物，其中R7选自H、C3-6环烷基、和–OR20；R8为H；并且R9为H。

[0299] 实施方式241.实施方式1-156任一项的化合物，其中R7选自H、C3-6烷基环烷基、和–O(C1-6烷基)；R8为H；并且R9为H。

[0300] 实施方式242.实施方式1-156任一项的化合物，其中R7选自H、环丙基、和–O(C1-6烷基)；R8选自H和卤素；并且R9选自H、任选被1-3个R19取代的C2-6炔基、任选被1-3个R19取代的19 19
苯基、任选被1-3个R 取代的3-6元杂环烷基、任选被1-3个R 取代的5、6或9元杂芳基、卤
素、–NR22R23、-OR20、和–SR20。

[0301] 实施方式243.实施方式1-156任一项的化合物，其中R7选自H、环丙基、和–OR20；R8为H；并且R9为H。

[0302] 实施方式244.实施方式1-156任一项的化合物，其中R7选自H、环丙基、和–O(C1-6烷基)；R8为H；并且R9为H。

[0303] 实施方式245.实施方式1-156任一项的化合物，其中R7选自H、环丙基、和–O(CH3)；R8为H；并且R9为H。

[0304] 实施方式246.实施方式1-156任一项的化合物，其中R7为H；R8为H；并且R9为H。

[0305] 实施方式247.实施方式1-156任一项的化合物，其中R7为环丙基；R8为H；并且R9为H。

[0306] 实施方式248.实施方式1-156任一项的化合物，其中R7为–O(CH3)；R8为H；并且R9为H。

[0307] 实施方式249.实施方式1-156任一项的化合物，其中R7选自H、环丙基、和–O(C1-6烷8 9 19 19
基)；R 选自H和卤素；并且R选自H、任选被1-3个R 取代的C2-6炔基、任选被1-3个R 取代的苯基、任选被1-3个R19取代的3-6元杂环烷基、任选被1-3个R19取代的5、6或9元杂芳基、卤素、–NR22R23、-OR20、和–SR20。

[0308] 实施方式250.实施方式1-156任一项的化合物，其中R7选自H、C3-6环烷基、和–O8 9 19 19
(CH3)；R选自H和卤素；并且R 选自H、任选被1-3个R 取代的C2-6炔基、任选被1-3个R 取代的苯基、任选被1-3个R19取代的3-6元杂环烷基、任选被1-3个R19取代的5、6或9元杂芳基、卤素、–NR22R23、-OR20、和–SR20。

[0309] 实施方式300.实施方式1、2、4-156、或200-250任一项的化合物，其中R12、R13、R14、15 19 19
和R 独立地选自H、任选被1-6个R 取代的C1-6烷基、任选被1-6个R 取代的C2-6烯基、任选被
1-6个R19取代的C2-6炔基、任选被1-6个R19取代的C6-11芳基、任选被1-6个R19取代的C7-16芳基烷基、任选被1-6个R19取代的C3-11环烷基、任选被1-6个R19取代的C4-17环烷基烷基、任选被1-
6个R19取代的3-15元杂环烷基、任选被1-6个R19取代的4-21元杂环烷基烷基、任选被1-6个R19取代的5-15元杂芳基、任选被1-6个R19取代的6-21元杂芳基烷基、卤素、–CN、-C(＝O)R20、-C(＝O)OR20、-C(＝O)NR22R23、-C(＝O)C(＝O)R20、-C(＝NR25)R20、-C(＝NR25)NR22R23、-C(＝NOH)NR22R23、-C(＝NOR26)R20、-C(＝NNR22R23)R20、-C(＝NNR24C(＝O)R21)R20、-C(＝NNR24C(＝O)OR21)R20、-C(＝S)NR22R23、-NC、-NO2、-NR22R23、-NR24NR22R23、-N＝NR24、-NR24OR26、-NR24C(＝O)R20、-NR24C(＝O)C(＝O)R20、-NR24C(＝O)OR21、-NR24C(＝O)C(＝O)OR21、-NR24C(＝O)NR22R23、-NR24C(＝O)NR24C(＝O)R20、-NR24C(＝O)NR24C(＝O)OR20、-NR24C(＝NR25)NR22R23、-NR24C(＝O)C(＝O)NR22R23、-NR24C(＝S)R20、-NR24C(＝S)OR20、-NR24C(＝S)NR22R23、-NR24S(＝O)2R21、-NR24S(＝O)2NR22R23、-NR24P(＝O)R78R78、-NR24P(＝O)(NR22R23)(NR22R23)、-NR24P(＝O)(OR20)(OR20)、-NR24P(＝O)(SR20)(SR20)、-OR20、-OCN、-OC(＝O)R20、-OC(＝O)NR22R23、-OC(＝O)OR20、-OC(＝NR25)NR22R23、-OS(＝O)R20、-OS(＝O)2R20、-OS(＝O)2OR20、-OS(＝O)2NR22R23、-OP(＝O)R78R78、-OP(＝O)(NR22R23)(NR22R23)、-OP(＝O)(OR20)(OR20)、-OP(＝O)(SR20)(SR20)、-Si(R24)3、-SCN、-S(＝O)nR20、-S(＝O)2OR20、-SO3R27、-S(＝O)2NR22R23、-S(＝O)NR22R23、-SP(＝O)R78R78、-SP(＝O)(NR22R23)(NR22R23)、-SP(＝O)(OR20)(OR20)、-SP(＝O)(SR20)(SR20)、-P(＝
78 78 22 23 22 23 20 20 20 20 12
O)R R 、-P(＝O)(NR R )(NR R )、-P(＝O)(OR )(OR )、和–P(＝O)(SR )(SR )；或者R
和R13和/或R14和R15中的任一组或两组可以与连接它们的原子一起形成任选被1-6个R19取代的C6-11芳基、任选被1-6个R19取代的C3-11环烷基、任选被1-6个R19取代的3-15元杂环烷基或任选被1-6个R19取代的5-15元杂芳基。

[0310] 实施方式301.实施方式1、2、4-156、或200-250任一项的化合物，其中R12、R13、R14、和R15独立地选自H、任选被1-6个R19取代的C1-6烷基、任选被1-6个R19取代的C2-6烯基、任选被1-6个R19取代的C2-6炔基、任选被1-6个R19取代的C6-11芳基、任选被1-6个R19取代的C7-16芳基烷基、任选被1-6个R19取代的C3-11环烷基、任选被1-6个R19取代的C4-17环烷基烷基、任选被1-
6个R19取代的3-15元杂环烷基、任选被1-6个R19取代的4-21元杂环烷基烷基、任选被1-6个R19取代的5-15元杂芳基、任选被1-6个R19取代的6-21元杂芳基烷基、卤素、–CN、-C(＝O)R20、-C(＝O)OR20、-C(＝O)NR22R23、-NC、-NO2、-NR22R23、-NR24NR22R23、-N＝NR24、-NR24OR26、-NR24C(＝O)R20、-NR24C(＝O)OR21、-NR24C(＝O)NR22R23、-NR24S(＝O)2R21、-NR24S(＝O)2NR22R23、-NR24P(＝O)R78R78、-NR24P(＝O)(NR22R23)(NR22R23)、-NR24P(＝O)(OR20)(OR20)、-OR20、-OCN、-OC(＝O)R20、-OC(＝O)NR22R23、-OC(＝O)OR20、-OS(＝O)R20、-OS(＝O)2R20、-OS(＝O)2OR20、-OS
22 23 78 78 22 23 22 23 20 20
(＝O)2NR R 、-OP(＝O)R R 、-OP(＝O)(NR R )(NR R )、-OP(＝O)(OR )(OR )、-SCN、-S(＝O)nR20、-S(＝O)2OR20、-SO3R27、-S(＝O)2NR22R23、-S(＝O)NR22R23、-P(＝O)R78R78、-P(＝O)(NR22R23)(NR22R23)、和–P(＝O)(OR20)(OR20)；或者R12和R13和/或R14和R15中的任一组或两组可以与连接它们的原子一起形成任选被1-6个R19取代的C6-11芳基、任选被1-6个R19取代的C3-11
19 19
环烷基、任选被1-6个R 取代的3-15元杂环烷基或任选被1-6个R 取代的5-15元杂芳基。

[0311] 实施方式302.实施方式1、2、4-156、或200-250任一项的化合物，其中R12、R13、R14、和R15独立地选自H、任选被1-6个R19取代的C1-6烷基、任选被1-6个R19取代的C2-6烯基、任选被1-6个R19取代的C2-6炔基、任选被1-6个R19取代的C6-11芳基、任选被1-6个R19取代的C7-16芳基
19 19
烷基、任选被1-6个R 取代的C3-11环烷基、任选被1-6个R 取代的3-15元杂环烷基、任选被1-
6个R19取代的5-15元杂芳基、卤素、–CN、-C(＝O)R20、-C(＝O)OR20、-C(＝O)NR22R23、-NC、-NO2、-NR22R23、-NR24NR22R23、-N＝NR24、-NR24OR26、-NR24C(＝O)R20、-NR24C(＝O)OR21、-NR24C(＝O)NR22R23、-NR24S(＝O)2R21、-NR24S(＝O)2NR22R23、-NR24P(＝O)R78R78、-NR24P(＝O)(NR22R23)(NR22R23)、-NR24P(＝O)(OR20)(OR20)、-OR20、-OCN、-OC(＝O)R20、-OC(＝O)NR22R23、-OC(＝O)OR20、-OS(＝O)R20、-OS(＝O)2R20、-OS(＝O)2OR20、-OS(＝O)2NR22R23、-OP(＝O)R78R78、-OP(＝O)(NR22R23)(NR22R23)、-OP(＝O)(OR20)(OR20)、-SCN、-S(＝O)nR20、-S(＝O)2OR20、-SO3R27、-S(＝O)2NR22R23、-S(＝O)NR22R23、-P(＝O)R78R78、-P(＝O)(NR22R23)(NR22R23)、和–P(＝O)(OR20)(OR20)；或者R12和R13和/或R14和R15中的任一组或两组可以与连接它们的原子一起形成任选被1-6个R19取代的C6-11芳基、任选被1-6个R19取代的C3-11环烷基、任选被1-6个R19取代的3-15元杂环烷基或任选被1-6个R19取代的5-15元杂芳基。

[0312] 实施方式303.实施方式1、2、4-156、或200-250任一项的化合物，其中R12、R13、R14、和R15独立地选自H、任选被1-6个R19取代的C1-6烷基、任选被1-6个R19取代的C2-6烯基、任选被1-6个R19取代的C2-6炔基、任选被1-6个R19取代的C6-11芳基、任选被1-6个R19取代的C7-16芳基烷基、任选被1-6个R19取代的C3-11环烷基、任选被1-6个R19取代的3-15元杂环烷基、任选被1-
6个R19取代的5-15元杂芳基、卤素、–CN、-C(＝O)R20、-C(＝O)OR20、-C(＝O)NR22R23、-NO2、-NR22R23、-NR24C(＝O)R20、-NR24C(＝O)OR21、-NR24C(＝O)NR22R23、-NR24S(＝O)2R21、-NR24S(＝O)
22 23 20 20 22 23 20 20 20
2NR R 、-OR 、-OC(＝O)R 、-OC(＝O)NR R 、-OC(＝O)OR 、-S(＝O)nR 、-S(＝O)2OR 、-SO3R27、-S(＝O)2NR22R23、-S(＝O)NR22R23、-P(＝O)R78R78、-P(＝O)(NR22R23)(NR22R23)、和–P(＝O)(OR20)(OR20)；或者R12和R13和/或R14和R15中的任一组或两组可以与连接它们的原子一起形成任选被1-6个R19取代的C6-11芳基、任选被1-6个R19取代的C3-11环烷基、任选被1-6个R19取
19
代的3-15元杂环烷基或任选被1-6个R 取代的5-15元杂芳基。

[0313] 实施方式304.实施方式1、2、4-156、或200-250任一项的化合物，其中R12、R13、R14、和R15独立地选自H、任选被1-3个R19取代的C1-6烷基、任选被1-3个R19取代的C2-6烯基、任选被1-3个R19取代的C2-6炔基、任选被1-3个R19取代的C6-11芳基、任选被1-3个R19取代的C7-16芳基烷基、任选被1-3个R19取代的C3-11环烷基、任选被1-3个R19取代的3-15元杂环烷基、任选被1-
3个R19取代的5-15元杂芳基、卤素、–CN、-C(＝O)R20、-C(＝O)OR20、-C(＝O)NR22R23、-NO2、-NR22R23、-NR24C(＝O)R20、-NR24C(＝O)OR21、-NR24C(＝O)NR22R23、-NR24S(＝O)2R21、-NR24S(＝O)
2NR22R23、-OR20、-OC(＝O)R20、-OC(＝O)NR22R23、-OC(＝O)OR20、-S(＝O)nR20、-S(＝O)2OR20、-SO3R27、-S(＝O)2NR22R23、-S(＝O)NR22R23、-P(＝O)R78R78、-P(＝O)(NR22R23)(NR22R23)、和–P(＝O)(OR20)(OR20)；或者R12和R13和/或R14和R15中的任一组或两组可以与连接它们的原子一起
19 19 19
形成任选被1-3个R 取代的C6-11芳基、任选被1-3个R 取代的C3-11环烷基、任选被1-3个R 取代的3-15元杂环烷基或任选被1-3个R19取代的5-15元杂芳基。

[0314] 实施方式305.实施方式1、2、4-156、或200-250任一项的化合物，其中R12、R13、R14、和R15独立地选自H、任选被1-3个R19取代的C1-6烷基、任选被1-3个R19取代的C2-6烯基、任选被19 19 19
1-3个R 取代的C2-6炔基、任选被1-3个R 取代的C6-10芳基、任选被1-3个R 取代的C3-10环烷基、任选被1-3个R19取代的3-10元杂环烷基、任选被1-3个R19取代的5-10元杂芳基、卤素、–CN、-C(＝O)R20、-C(＝O)OR20、-C(＝O)NR22R23、-NO2、-NR22R23、-NR24C(＝O)R20、-NR24C(＝O)OR21、-NR24C(＝O)NR22R23、-NR24S(＝O)2R21、-NR24S(＝O)2NR22R23、-OR20、-OC(＝O)R20、-OC(＝
22 23 20 20 20 27 22 23
O)NR R 、-OC(＝O)OR 、-S(＝O)nR 、-S(＝O)2OR 、-SO3R 、-S(＝O)2NR R 、-S(＝O)
NR22R23、-P(＝O)R78R78、-P(＝O)(NR22R23)(NR22R23)、和–P(＝O)(OR20)(OR20)；或者R12和R13和/或R14和R15中的任一组或两组可以与连接它们的原子一起形成任选被1-3个R19取代的C6-10芳基、任选被1-3个R19取代的C3-10环烷基、任选被1-3个R19取代的3-10元杂环烷基或任选被
1-3个R19取代的5-10元杂芳基。

[0315] 实施方式306.实施方式1、2、4-156、或200-250任一项的化合物，其中R12、R13、R14、和R15独立地选自H、任选被1-3个R19取代的C1-6烷基、任选被1-3个R19取代的C2-6烯基、任选被1-3个R19取代的C2-6炔基、任选被1-3个R19取代的C6-10芳基、任选被1-3个R19取代的C3-7环烷基、任选被1-3个R19取代的3-7元杂环烷基、任选被1-3个R19取代的5-6元杂芳基、卤素、–CN、-C(＝O)R20、-C(＝O)OR20、-C(＝O)NR22R23、-NO2、-NR22R23、-NR24C(＝O)R20、-NR24C(＝O)OR21、-NR24C(＝O)NR22R23、-NR24S(＝O)2R21、-NR24S(＝O)2NR22R23、-OR20、-OC(＝O)R20、-OC(＝O)NR22R23、-OC(＝O)OR20、-S(＝O)nR20、-S(＝O)2OR20、-SO3R27、-S(＝O)2NR22R23、-S(＝O)NR22R23、-P(＝O)R78R78、-P(＝O)(NR22R23)(NR22R23)、和–P(＝O)(OR20)(OR20)；或者R12和R13和/或R14和R15中的任一组或两组可以与连接它们的原子一起形成任选被1-3个R19取代的C6-10芳基、任选被1-3个R19取代的C3-7环烷基、任选被1-3个R19取代的3-7元杂环烷基或任选被1-
3个R19取代的5-6元杂芳基。

[0316] 实施方式307.实施方式1、2、4-156、或200-250任一项的化合物，其中R12、R13、R14、15 19 19
和R 独立地选自H、任选被1-3个R 取代的C1-6烷基、任选被1-3个R 取代的C2-6烯基、任选被
1-3个R19取代的C2-6炔基、任选被1-3个R19取代的C6-10芳基、任选被1-3个R19取代的C3-10环烷基、任选被1-3个R19取代的3-10元杂环烷基、任选被1-3个R19取代的5-10元杂芳基、卤素、–CN、-C(＝O)R20、-C(＝O)NR22R23、-NO2、-NR22R23、-NR24C(＝O)R20、-NR24S(＝O)2R21、-OR20、-S
20 22 23 12 13 14 15
(＝O)nR 、和–S(＝O)2NR R ；或者R 和R 和/或R 和R 中的任一组或两组可以与连接它
们的原子一起形成任选被1-3个R19取代的C6-11芳基、任选被1-3个R19取代的C3-11环烷基、任选被1-3个R19取代的3-15元杂环烷基或任选被1-3个R19取代的5-15元杂芳基。

[0317] 实施方式308.实施方式1、2、4-156、或200-250任一项的化合物，其中R12、R13、R14、和R15独立地选自H、任选被1-3个R19取代的C1-6烷基、任选被1-3个R19取代的苯基、任选被1-3个R19取代的C3-7环烷基、任选被1-3个R19取代的3-7元杂环烷基、任选被1-3个R19取代的5-6元杂芳基、卤素、–CN、-C(＝O)R20、-C(＝O)NR22R23、-NO2、-NR22R23、-NR24C(＝O)R20、-NR24S(＝O)2R21、-OR20、-S(＝O)nR20、和–S(＝O)2NR22R23；或者R12和R13和/或R14和R15中的任一组或两组可以与连接它们的原子一起形成任选被1-3个R19取代的苯基、任选被1-3个R19取代的C3-7环烷基、任选被1-3个R19取代的3-7元杂环烷基或任选被1-3个R19取代的5-6元杂芳基。

[0318] 实施方式309.实施方式1、2、4-156、或200-250任一项的化合物，其中R12、R14、和R15独立地选自H、任选被1-3个R19取代的C1-6烷基、和卤素；R13选自H、任选被1-6个R19取代的C1-6烷基、任选被1-6个R19取代的C2-6烯基、任选被1-6个R19取代的C2-6炔基、任选被1-6个R19取代的C6-11芳基、任选被1-6个R19取代的C3-11环烷基、任选被1-6个R19取代的3-15元杂环烷基、任19 20 20 22 23
选被1-6个R 取代的5-15元杂芳基、卤素、–CN、-C(＝O)R 、-C(＝O)OR 、-C(＝O)NR R 、-NC、-NO2、-NR22R23、-NR24NR22R23、-N＝NR24、-NR24OR26、-NR24C(＝O)R20、-NR24C(＝O)C(＝O)R20、-NR24C(＝O)OR21、-NR24C(＝O)C(＝O)OR21、-NR24C(＝O)NR22R23、-NR24C(＝O)NR24C(＝O)R20、-NR24C(＝O)NR24C(＝O)OR20、-NR24C(＝NR25)NR22R23、-NR24C(＝O)C(＝O)NR22R23、-NR24C
20 24 20 24 22 23 24 21 24 22 23 24
(＝S)R 、-NR C(＝S)OR 、-NR C(＝S)NR R 、-NR S(＝O)2R 、-NR S(＝O)2NR R 、-NR P(＝O)R78R78、-NR24P(＝O)(NR22R23)(NR22R23)、-NR24P(＝O)(OR20)(OR20)、-NR24P(＝O)(SR20)(SR20)、-OR20、-OCN、-OC(＝O)R20、-OC(＝O)NR22R23、-OC(＝O)OR20、-Si(R24)3、-SCN、-S(＝O)nR20、-S(＝O)2OR20、-SO3R27、-S(＝O)2NR22R23、和–S(＝O)NR22R23；或者R12和R13和/或R14和R15中的任一组或两组可以与连接它们的原子一起形成任选被1-6个R19取代的C6-11芳基、任选被
1-6个R19取代的C3-11环烷基、任选被1-6个R19取代的3-15元杂环烷基或任选被1-6个R19取代的5-15元杂芳基。

[0319] 实施方式310.实施方式1、2、4-156、或200-250任一项的化合物，其中R12、R14、和R15独立地选自H、任选被1-3个R19取代的C1-6烷基、和卤素；R13选自H、任选被1-6个R19取代的C1-6烷基、任选被1-6个R19取代的C2-6烯基、任选被1-6个R19取代的C2-6炔基、任选被1-6个R19取代的C6-10芳基、任选被1-6个R19取代的C3-10环烷基、任选被1-6个R19取代的3-10元杂环烷基、任选被1-6个R19取代的5-10元杂芳基、卤素、–CN、-C(＝O)R20、-C(＝O)OR20、-C(＝O)NR22R23、-NC、-NO2、-NR22R23、-NR24NR22R23、-N＝NR24、-NR24OR26、-NR24C(＝O)R20、-NR24C(＝O)C(＝O)R20、-NR24C(＝O)OR21、-NR24C(＝O)C(＝O)OR21、-NR24C(＝O)NR22R23、-NR24C(＝O)NR24C(＝O)R20、-NR24C(＝O)NR24C(＝O)OR20、-NR24C(＝NR25)NR22R23、-NR24C(＝O)C(＝O)NR22R23、-NR24C(＝S)R20、-NR24C(＝S)OR20、-NR24C(＝S)NR22R23、-NR24S(＝O)2R21、-NR24S(＝O)2NR22R23、-NR24P(＝O)R78R78、-NR24P(＝O)(NR22R23)(NR22R23)、-NR24P(＝O)(OR20)(OR20)、-NR24P(＝O)(SR20)20 20 20 22 23 20 24
(SR )、-OR 、-OCN、-OC(＝O)R 、-OC(＝O)NR R 、-OC(＝O)OR 、-Si(R )3、-SCN、-S(＝O)nR20、-S(＝O)2OR20、-SO3R27、-S(＝O)2NR22R23、和–S(＝O)NR22R23；或者R12和R13可以与连接它们的原子一起形成任选被1-6个R19取代的C6-10芳基、任选被1-6个R19取代的C3-10环烷基、任选被1-6个R19取代的3-10元杂环烷基或任选被1-6个R19取代的5-10元杂芳基。

[0320] 实施方式311.实施方式1、2、4-156、或200-250任一项的化合物，其中R12、R14、和R15独立地选自H、任选被1-3个R19取代的C1-6烷基、和卤素；R13选自H、任选被1-6个R19取代的C1-6烷基、任选被1-6个R19取代的C2-6烯基、任选被1-6个R19取代的C2-6炔基、任选被1-6个R19取代的C6-10芳基、任选被1-6个R19取代的C3-10环烷基、任选被1-6个R19取代的3-10元杂环烷基、任选被1-6个R19取代的5-10元杂芳基、卤素、–CN、-C(＝O)R20、-C(＝O)OR20、-C(＝O)NR22R23、-NC、-NO2、-NR22R23、-NR24NR22R23、-NR24OR26、-NR24C(＝O)R20、-NR24C(＝O)C(＝O)R20、-NR24C(＝O)OR21、-NR24C(＝O)NR22R23、-NR24S(＝O)2R21、-NR24S(＝O)2NR22R23、-OR20、-OCN、-OC(＝O)R20、-OC(＝O)NR22R23、-OC(＝O)OR20、-SCN、-S(＝O)nR20、和–S(＝O)2NR22R23；或者R12和R13可以与连接它们的原子一起形成任选被1-6个R19取代的C6-10芳基、任选被1-6个R19取代的C3-10环烷基、任选被1-6个R19取代的3-10元杂环烷基或任选被1-6个R19取代的5-10元杂芳基。

[0321] 实施方式312.实施方式1、2、4-156、或200-250任一项的化合物，其中R12、R14、和R15独立地选自H、任选被1-3个R19取代的C1-6烷基、和卤素；R13选自H、任选被1-3个R19取代的C1-6烷基、任选被1-3个R19取代的苯基、任选被1-3个R19取代的C3-7环烷基、任选被1-3个R19取代的3-7元杂环烷基、任选被1-3个R19取代的5-6元杂芳基、卤素、–CN、-C(＝O)R20、-C(＝O)20 22 23 22 23 24 22 23 24 26 24 20 24
OR 、-C(＝O)NR R 、-NO2、-NR R 、-NR NR R 、-NR OR 、-NR C(＝O)R 、-NR C(＝O)
OR21、-NR24C(＝O)NR22R23、-NR24S(＝O)2R21、-NR24S(＝O)2NR22R23、-OR20、-OC(＝O)R20、-S(＝O)nR20、和–S(＝O)2NR22R23；或者R12和R13可以与连接它们的原子一起形成任选被1-3个R19取代的苯基、任选被1-3个R19取代的C3-7环烷基、任选被1-3个R19取代的3-7元杂环烷基或任选
19
被1-6个R 取代的5-10元杂芳基。

[0322] 实施方式313.实施方式1、2、4-156、或200-250任一项的化合物，其中R12、R14、和R15独立地选自H、任选被1-3个R19取代的C1-6烷基、和卤素；R13选自H、任选被1-3个R19取代的C1-6烷基、任选被1-3个R19取代的苯基、任选被1-3个R19取代的5-6元杂芳基、卤素、–CN、-C(＝O)R20、-C(＝O)OR20、-C(＝O)NR22R23、-NO2、-NR22R23、-NR24NR22R23、-NR24OR26、-NR24C(＝O)R20、-NR24C(＝O)OR21、-NR24C(＝O)NR22R23、-NR24S(＝O)2R21、-NR24S(＝O)2NR22R23、-OR20、-OC(＝O)R20、-S(＝O)nR20、和–S(＝O)2NR22R23；或者R12和R13可以与连接它们的原子一起形成任选被1-3个R19取代的苯基或任选被1-6个R19取代的5-10元杂芳基。

[0323] 实施方式314.实施方式1、2、4-156、或200-250任一项的化合物，其中R12和R14为H；R15选自H、任选被1-3个R19取代的C1-6烷基、和卤素；R13选自H、任选被1-6个R19取代的C1-6烷基、任选被1-6个R19取代的C2-6烯基、任选被1-6个R19取代的C2-6炔基、任选被1-6个R19取代的C6-10芳基、任选被1-6个R19取代的C3-10环烷基、任选被1-6个R19取代的3-10元杂环烷基、任选被1-6个R19取代的5-10元杂芳基、卤素、–CN、-C(＝O)R20、-C(＝O)OR20、-C(＝O)NR22R23、-NC、-NO2、-NR22R23、-NR24NR22R23、-NR24OR26、-NR24C(＝O)R20、-NR24C(＝O)C(＝O)R20、-NR24C(＝O)OR21、-NR24C(＝O)NR22R23、-NR24S(＝O)2R21、-NR24S(＝O)2NR22R23、-OR20、-OCN、-OC(＝O)R20、-OC(＝O)NR22R23、-OC(＝O)OR20、-SCN、-S(＝O)nR20、和–S(＝O)2NR22R23；或者R12和R13可以与连接它们的原子一起形成任选被1-6个R19取代的C6-10芳基、任选被1-6个R19取代的C3-10环
19 19
烷基、任选被1-6个R 取代的3-10元杂环烷基或任选被1-6个R 取代的5-10元杂芳基。

[0324] 实施方式315.实施方式1、2、4-156、或200-250任一项的化合物，其中R12和R14为H；R15选自H、任选被1-3个R19取代的C1-6烷基、和卤素；R13选自H、任选被1-3个R19取代的C1-6烷基、任选被1-3个R19取代的苯基、任选被1-3个R19取代的C3-7环烷基、任选被1-3个R19取代的
19 20 20
3-7元杂环烷基、任选被1-3个R 取代的5-6元杂芳基、卤素、–CN、-C(＝O)R 、-C(＝O)OR 、-C(＝O)NR22R23、-NO2、-NR22R23、-NR24NR22R23、-NR24OR26、-NR24C(＝O)R20、-NR24C(＝O)OR21、-NR24C(＝O)NR22R23、-NR24S(＝O)2R21、-NR24S(＝O)2NR22R23、-OR20、-OC(＝O)R20、-S(＝O)nR20、和–S(＝O)2NR22R23；或者R12和R13可以与连接它们的原子一起形成任选被1-3个R19取代的苯基、任选被1-3个R19取代的C3-7环烷基、任选被1-3个R19取代的3-7元杂环烷基或任选被1-6个R19取代的5-10元杂芳基。

[0325] 实施方式316.实施方式1、2、4-156、或200-250任一项的化合物，其中R12和R14为H；R15选自H和卤素；R13选自H、任选被1-3个R19取代的C1-6烷基、任选被1-3个R19取代的苯基、任选被1-3个R19取代的5-6元杂芳基、卤素、–CN、-C(＝O)R20、-C(＝O)OR20、-C(＝O)NR22R23、-NO2、-NR22R23、-NR24NR22R23、-NR24OR26、-NR24C(＝O)R20、-NR24C(＝O)OR21、-NR24C(＝O)NR22R23、-
24 21 24 22 23 20 20 20 22 23
NR S(＝O)2R 、-NR S(＝O)2NR R 、-OR 、-OC(＝O)R 、-S(＝O)nR 、和–S(＝O)2NR R ；或者R12和R13可以与连接它们的原子一起形成任选被1-3个R19取代的苯基或任选被1-6个R19取代的5-10元杂芳基。

[0326] 实施方式317.实施方式1、2、4-156、或200-250任一项的化合物，其中R14为H；R12和15 19 13 19
R 独立地选自H、任选被1-3个R 取代的C1-6烷基、和卤素；R 选自H、任选被1-3个R 取代的C1-6烷基、任选被1-3个R19取代的苯基、任选被1-3个R19取代的C3-7环烷基、任选被1-3个R19取代的3-7元杂环烷基、任选被1-3个R19取代的5-6元杂芳基、卤素、–CN、-C(＝O)R20、-C(＝O)OR20、-C(＝O)NR22R23、-NO2、-NR22R23、-NR24NR22R23、-NR24OR26、-NR24C(＝O)R20、-NR24C(＝O)
21 24 22 23 24 21 24 22 23 20 20
OR 、-NR C(＝O)NR R 、-NR S(＝O)2R 、-NR S(＝O)2NR R 、-OR 、-OC(＝O)R 、-S(＝
O)nR20、和–S(＝O)2NR22R23；或者R12和R13可以与连接它们的原子一起形成任选被1-3个R19取代的苯基、任选被1-3个R19取代的C3-7环烷基、任选被1-3个R19取代的3-7元杂环烷基或任选被1-6个R19取代的5-10元杂芳基。

[0327] 实施方式318.实施方式1、2、4-156、或200-250任一项的化合物，其中R14为H；R12和R15独立地选自H、任选被1-3个R19取代的C1-6烷基、和卤素；R13选自H、任选被1-3个R19取代的C1-6烷基、任选被1-3个R19取代的苯基、任选被1-3个R19取代的5-6元杂芳基、卤素、–CN、-C(＝O)R20、-C(＝O)OR20、-C(＝O)NR22R23、-NO2、-NR22R23、-NR24NR22R23、-NR24OR26、-NR24C(＝O)R20、-NR24C(＝O)OR21、-NR24C(＝O)NR22R23、-NR24S(＝O)2R21、-NR24S(＝O)2NR22R23、-OR20、-OC(＝O)R20、-S(＝O)nR20、和–S(＝O)2NR22R23；或者R12和R13可以与连接它们的原子一起形成任选被1-3个R19取代的苯基或任选被1-6个R19取代的5-10元杂芳基。

[0328] 实施方式319.实施方式1、2、4-156、或200-250任一项的化合物，其中R14为H；R12和R15独立地选自H和卤素；R13选自H、任选被1-3个R19取代的C1-6烷基、卤素、–CN、-C(＝O)R20、-C(＝O)OR20、-C(＝O)NR22R23、-NO2、-NR22R23、-NR24NR22R23、-NR24OR26、-NR24C(＝O)R20、-NR24C(＝O)OR21、-NR24C(＝O)NR22R23、-NR24S(＝O)2R21、-NR24S(＝O)2NR22R23、-OR20、-OC(＝O)R20、-S(＝O)nR20、和–S(＝O)2NR22R23；或者R12和R13可以与连接它们的原子一起形成任选被1-3个R19取代的苯基或任选被1-6个R19取代的5-10元杂芳基。

[0329] 实施方式320.实施方式1、2、4-156、或200-250任一项的化合物，其中R14为H；R12和R15独立地选自H和卤素；R13选自H、任选被1-3个R19取代的C1-6烷基、卤素、–CN、-C(＝O)NR22R23、-NO2、-NR22R23、-NR24C(＝O)R20、-NR24C(＝O)OR21、-NR24C(＝O)NR22R23、-NR24S(＝O)2R21、-NR24S(＝O)2NR22R23、-OR20、-OC(＝O)R20、-S(＝O)nR20、和–S(＝O)2NR22R23；或者R12和R13
19 19
可以与连接它们的原子一起形成任选被1-3个R 取代的苯基或任选被1-6个R 取代的5-10
元杂芳基。

[0330] 实施方式321.实施方式1、2、4-156、或200-250任一项的化合物，其中R14为H；R12和R15独立地选自H和卤素；R13选自H、任选被1-3个R19取代的C1-6烷基、卤素、–C(＝O)NR22R23、-NO2、-NR22R23、-NR24C(＝O)R20、-NR24C(＝O)OR21、-NR24C(＝O)NR22R23、-NR24S(＝O)2R21、和–NR24S(＝O)2NR22R23；或者R12和R13可以与连接它们的原子一起形成任选被1-3个R19取代的苯基或任选被1-6个R19取代的5-10元杂芳基。

[0331] 实施方式322.实施方式1、2、4-156、或200-250任一项的化合物，其中R14为H；R12和R15独立地选自H和卤素；R13选自H、任选被1-3个R19取代的C1-6烷基、卤素、–C(＝O)NR22R23、-NO2、-NR22R23、-NR24C(＝O)R20、-NR24C(＝O)OR21、-NR24C(＝O)NR22R23、-NR24S(＝O)2R21、和–24 22 23 12 13 19
NR S(＝O)2NR R ；或者R 和R 可以与连接它们的原子一起形成任选被1-3个R 取代的苯
基或任选被1-6个R19取代的5-6元杂芳基。

[0332] 实施方式323.实施方式1、2、4-156、或200-250任一项的化合物，其中R14为H；R12和R15独立地选自H和卤素；R13选自H、任选被1-3个R19取代的C1-6烷基、–NR22R23、-NR24C(＝O)20 24 21 24 22 23 24 21 24 22 23 12
R 、-NR C(＝O)OR 、-NR C(＝O)NR R 、-NR S(＝O)2R 、和–NR S(＝O)2NR R ；或者R 和R13可以与连接它们的原子一起形成任选被1-3个R19取代的苯基或任选被1-6个R19取代的5-
6元杂芳基。

[0333] 实施方式324.实施方式1、2、4-156、或200-250任一项的化合物，其中R14为H；R12和15 13 22 23 24 20 24 21 24
R 独立地选自H和卤素；R 选自H、–NR R 、-NR C(＝O)R 、-NR C(＝O)OR 、-NR C(＝O)
NR22R23、-NR24S(＝O)2R21、和–NR24S(＝O)2NR22R23；或者R12和R13可以与连接它们的原子一起形成任选被1-6个R19取代的5-6元杂芳基。

[0334] 实施方式325.实施方式1、2、4-156、或200-250任一项的化合物，其中R14为H；R12和R15独立地选自H和卤素；R13选自H、–NR22R23、和–NR24C(＝O)R20；或者R12和R13可以与连接它们的原子一起形成任选被1-6个R19取代的5-6元杂芳基。

[0335] 实施方式326.实施方式1、2、4-156、或200-250任一项的化合物，其中R14为H；R12和R15独立地选自H和卤素；R13选自H、–NR22R23、和–NR24C(＝O)R20；或者R12和R13可以与连接它们的原子一起形成任选被1-3个R19取代的5-6元杂芳基。

[0336] 实施方式327.实施方式1、2、4-156、或200-250任一项的化合物，其中R12和R14为H；R15选自H和卤素；R13选自H、–NR22R23、和–NR24C(＝O)R20；或者R12和R13可以与连接它们的原子一起形成任选被1-3个R19取代的5-6元杂芳基。

[0337] 实施方式328.实施方式1、2、4-156、或200-250任一项的化合物，其中R14和R15为H；R12选自H和卤素；R13选自H、–NR22R23、和–NR24C(＝O)R20；或者R12和R13可以与连接它们的原子一起形成任选被1-3个R19取代的5-6元杂芳基。

[0338] 实施方式329.实施方式1、2、4-156、或200-250任一项的化合物，其中R14为H；R12和R15独立地选自H和卤素；R13选自H、–NR22R23、和–NR24C(＝O)R20；或者R12和R13可以与连接它们19
的原子一起形成任选被1-3个R 取代的5元杂芳基。

[0339] 实施方式330.实施方式1、2、4-156、或200-250任一项的化合物，其中R12和R14为H；R15选自H和卤素；R13选自H、–NR22R23、和–NR24C(＝O)R20；或者R12和R13可以与连接它们的原子一起形成任选被1-3个R19取代的5元杂芳基。

[0340] 实施方式331.实施方式1、2、4-156、或200-250任一项的化合物，其中R14和R15为H；R12选自H和卤素；R13选自H、–NR22R23、和–NR24C(＝O)R20；或者R12和R13可以与连接它们的原子一起形成任选被1-3个R19取代的5元杂芳基。

[0341] 实施方式332.实施方式1、2、4-156、或200-250任一项的化合物，其中R14为H；R12和R15独立地选自H和卤素；R13选自H、–NR22R23、和–NR24C(＝O)R20；或者R12和R13可以与连接它们的原子一起形成任选被1-2个R19取代的5元杂芳基。

[0342] 实施方式333.实施方式1、2、4-156、或200-250任一项的化合物，其中R12和R14为H；R15选自H和卤素；R13选自H、–NR22R23、和–NR24C(＝O)R20；或者R12和R13可以与连接它们的原子一起形成任选被1-2个R19取代的5元杂芳基。

[0343] 实施方式334.实施方式1、2、4-156、或200-250任一项的化合物，其中R14和R15为H；12 13 22 23 24 20 12 13
R 选自H和卤素；R 选自H、–NR R 、和–NR C(＝O)R ；或者R 和R 可以与连接它们的原子一起形成任选被1-2个R19取代的5元杂芳基。

[0344] 实施方式335.实施方式1、2、4-156、或200-250任一项的化合物，其中R14为H；R12和R15独立地选自H和卤素；R13选自H、–NR22R23、和–NR24C(＝O)R20；或者R12和R13可以与连接它们19
的原子一起形成任选被1个R 取代的5元杂芳基。

[0345] 实施方式336.实施方式1、2、4-156、或200-250任一项的化合物，其中R12和R14为H；R15选自H和卤素；R13选自H、–NR22R23、和–NR24C(＝O)R20；或者R12和R13可以与连接它们的原子一起形成任选被1个R19取代的5元杂芳基。

[0346] 实施方式337.实施方式1、2、4-156、或200-250任一项的化合物，其中R14和R15为H；R12选自H和卤素；R13选自H、–NR22R23、和–NR24C(＝O)R20；或者R12和R13可以与连接它们的原子一起形成任选被1个R19取代的5元杂芳基。

[0347] 实施方式338.实施方式1、2、4-156、或200-250任一项的化合物，其中R14为H；R12和R15独立地选自H和卤素；R13选自H、–NR22R23、和–NR24C(＝O)R20；或者R12和R13可以与连接它们的原子一起形成任选被1个R19取代的吡咯基环。

[0348] 实施方式339.实施方式1、2、4-156、或200-250任一项的化合物，其中R12和R14为H；R15选自H和卤素；R13选自H、–NR22R23、和–NR24C(＝O)R20；或者R12和R13可以与连接它们的原子一起形成任选被1个R19取代的吡咯基环。

[0349] 实施方式340.实施方式1、2、4-156、或200-250任一项的化合物，其中R14和R15为H；R12选自H和卤素；R13选自H、–NR22R23、和–NR24C(＝O)R20；或者R12和R13可以与连接它们的原子一起形成任选被1个R19取代的吡咯基环。

[0350] 实施方式341.实施方式300-340任一项的化合物，其中R14为H。

[0351] 实施方式342.实施方式300-341任一项的化合物，其中R15为H。

[0352] 实施方式343.实施方式300-342任一项的化合物，其中R12为H。

[0353] 实施方式344.实施方式300-343任一项的化合物，其中R13为H。

[0354] 实施方式345.实施方式300-340任一项的化合物，其中R14和R15为H。

[0355] 实施方式346.实施方式300-340任一项的化合物，其中R12和R15为H。

[0356] 实施方式347.实施方式300-340任一项的化合物，其中R12、R14、和R15为H。

[0357] 实施方式348.实施方式300-340任一项的化合物，其中R12和R14为H。

[0358] 实施方式349.实施方式1、2、4-156、200-250、或300-340任一项的化合物，其中R12、13 14 15
R 、R 、和R 为H。

[0359] 实施方式350.实施方式300-342任一项的化合物，其中R12和R13，与连接它们的原子一起形成任选被1-2个R19取代的5元杂芳基。

[0360] 实施方式351.实施方式300-342任一项的化合物，其中R12和R13，与连接它们的原子一起形成任选被1个R19取代的5元杂芳基。

[0361] 实施方式352.实施方式300-342任一项的化合物，其中R12和R13，与连接它们的原子一起形成任选被1个R19取代的吡咯基环。

[0362] 实施方式353.实施方式300-342任一项的化合物，其中R12和R13，与连接它们的原子一起形成吡咯基环。

[0363] 实施方式354.实施方式1、2、4-156、或200-250任一项的化合物，其中R12、R14、和R1513 19 19
为H，并且R 选自H、任选被1-6个R 取代的C7-16芳基烷基、任选被1-6个R 取代的5-15元杂芳基、卤素、–NR22R23、和–NR24C(＝O)R20；或者R12和R13可以与连接它们的原子一起形成任选被1-6个R19取代的C6-11芳基、任选被1-6个R19取代的3-15元杂环烷基、或任选被1-6个R19取代的5-15元杂芳基。

[0364] 实施方式355.实施方式1、2、4-156、或200-250任一项的化合物，其中R12、R14、和R15为H，并且R13选自H、任选被1-6个R19取代的C7-16芳基烷基、任选被1-6个R19取代的5-10元杂芳基、卤素、–NR22R23、和–NR24C(＝O)R20；或者R12和R13可以与连接它们的原子一起形成任选被1-6个R19取代的C6-11芳基、任选被1-6个R19取代的5-10元杂环烷基，或任选被1-6个R19取代的5-10元杂芳基。

[0365] 实施方式356.实施方式1、2、4-156、或200-250任一项的化合物，其中R12、R14、和R15为H，并且R13选自H、任选被1-3个R19取代的C7-16芳基烷基、任选被1-3个R19取代的5-10元杂芳基、卤素、–NR22R23、和–NR24C(＝O)R20；或者R12和R13可以与连接它们的原子一起形成任选被1-3个R19取代的C6-11芳基、任选被1-3个R19取代的5-10元杂环烷基、或任选被1-3个R19取代的5-10元杂芳基。

[0366] 实施方式357.实施方式1、2、4-156、或200-250任一项的化合物，其中R12、R14、和R15为H，并且R13选自H、卤素、–NR22R23、和–NR24C(＝O)R20；或者R12和R13可以与连接它们的原子一起形成任选被1-3个R19取代的C6-11芳基、任选被1-3个R19取代的5-10元杂环烷基、或任选被1-3个R19取代的5-10元杂芳基。

[0367] 实施方式358.实施方式1、2、4-156、或200-250任一项的化合物，其中R12、R14、和R15为H，并且R13选自H、卤素、–NR22R23、和–NR24C(＝O)R20；或者R12和R13可以与连接它们的原子一起形成任选被1-3个R19取代的苯基，任选被1-3个R19取代的5-10元杂环烷基，其中所述杂环烷基包含碳原子和1或2个氮原子，或任选被1-3个R19取代的5-10元杂芳基，其中所述杂芳基包含碳原子和1或2个氮原子。

[0368] 实施方式359.实施方式1、2、4-156、或200-250任一项的化合物，其中R12、R14、和R15为H，并且R13选自H、卤素、–NR22R23、和–NR24C(＝O)R20；或者R12和R13可以与连接它们的原子一19 19
起形成任选被1-3个R 取代的苯基，任选被1-3个R 取代的5-10元杂环烷基，其中所述杂环
烷基包含碳原子和1个氮原子，或任选被1-3个R19取代的5-10元杂芳基，其中所述杂芳基包含碳原子和1个氮原子。

[0369] 实施方式360.实施方式1、2、4-156、或200-250任一项的化合物，其中R12、R14、和R1513 22 23 24 20 12 13
为H，并且R 选自H、–NR R 、和–NR C(＝O)R ；或者R 和R 可以与连接它们的原子一起形成任选被1-3个R19取代的C6-11芳基、任选被1-3个R19取代的5-10元杂环烷基、或任选被1-3个R19取代的5-10元杂芳基。

[0370] 实施方式361.实施方式1、2、4-156、或200-250任一项的化合物，其中R12、R14、和R15为H，并且R13选自H、–NR22R23、和–NR24C(＝O)R20；或者R12和R13可以与连接它们的原子一起形成任选被1-3个R19取代的苯基，任选被1-3个R19取代的5-10元杂环烷基，其中所述杂环烷基包含碳原子和1或2个氮原子，或任选被1-3个R19取代的5-10元杂芳基，其中所述杂芳基包含碳原子和1或2个氮原子。

[0371] 实施方式362.实施方式1、2、4-156、或200-250任一项的化合物，其中R12、R14、和R15为H，并且R13选自H、–NR22R23、和–NR24C(＝O)R20；或者R12和R13可以与连接它们的原子一起形19 19
成任选被1-3个R 取代的苯基，任选被1-3个R 取代的5-10元杂环烷基，其中所述杂环烷基
包含碳原子和1个氮原子，或任选被1-3个R19取代的5-10元杂芳基，其中所述杂芳基包含碳原子和1个氮原子。

[0372] 实施方式363.实施方式1、2、4-156、或200-250任一项的化合物，其中R12、R14、和R1513 23 20 12 13
为H，并且R 选自H、–NHR 、和–NHC(＝O)R ；或者R 和R 可以与连接它们的原子一起形成任选被1-3个R19取代的C6-11芳基、任选被1-3个R19取代的5-10元杂环烷基、或任选被1-3个R19取代的5-10元杂芳基。

[0373] 实施方式364.实施方式1、2、4-156、或200-250任一项的化合物，其中R12、R14、和R1513 23 20 12 13
为H，并且R 选自H、–NHR 、和–NHC(＝O)R ；或者R 和R 可以与连接它们的原子一起形成任选被1-3个R19取代的苯基，任选被1-3个R19取代的5-10元杂环烷基，其中所述杂环烷基包含碳原子和1或2个氮原子，或任选被1-3个R19取代的5-10元杂芳基，其中所述杂芳基包含碳原子和1或2个氮原子。

[0374] 实施方式365.实施方式1、2、4-156、或200-250任一项的化合物，其中R12、R14、和R15为H，并且R13选自H、–NHR23、和–NHC(＝O)R20；或者R12和R13可以与连接它们的原子一起形成任选被1-3个R19取代的苯基，任选被1-3个R19取代的5-10元杂环烷基，其中所述杂环烷基包含碳原子和1个氮原子，或任选被1-3个R19取代的5-10元杂芳基，其中所述杂芳基包含碳原子和1个氮原子。

[0375] 实施方式366.实施方式1、2、4-156、或200-250任一项的化合物，其中R12、R14、和R15为H，并且R13选自H、–NHR23、和–NHC(＝O)R20；或者R12和R13可以与连接它们的原子一起形成任选被1-3个R19取代的5-10元杂芳基。

[0376] 实施方式367.实施方式1、2、4-156、或200-250任一项的化合物，其中R12、R14、和R15为H，并且R13选自H、–NHR23、和–NHC(＝O)R20；或者R12和R13可以与连接它们的原子一起形成任选被1-3个R19取代的5-10元杂芳基，其中所述杂芳基包含碳原子和1或2个氮原子。

[0377] 实施方式368.实施方式1、2、4-156、或200-250任一项的化合物，其中R12、R14、和R15为H，并且R13选自H、–NHR23、和–NHC(＝O)R20；或者R12和R13可以与连接它们的原子一起形成19
任选被1-3个R 取代的5-10元杂芳基，其中所述杂芳基包含碳原子和1个氮原子。

[0378] 实施方式369.实施方式1、2、4-156、或200-250任一项的化合物，其中R12、R14、和R15为H，并且R13选自H和–NHR23；或者R12和R13可以与连接它们的原子一起形成任选被1-3个R19取代的5-10元杂芳基。

[0379] 实施方式370.实施方式1、2、4-156、或200-250任一项的化合物，其中R12、R14、和R15为H，并且R13选自H和–NHR23；或者R12和R13可以与连接它们的原子一起形成任选被1-3个R19取代的5-10元杂芳基，其中所述杂芳基包含碳原子和1或2个氮原子。

[0380] 实施方式371.实施方式1、2、4-156、或200-250任一项的化合物，其中R12、R14、和R15为H，并且R13选自H和–NHR23；或者R12和R13可以与连接它们的原子一起形成任选被1-3个R19取代的5-10元杂芳基，其中所述杂芳基包含碳原子和1个氮原子。

[0381] 实施方式400.实施方式1、3-156、200-250、或300-371任一项的化合物，其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、和Rh独立地选自H、任选被1-6个R19取代的C1-6烷基、任选被1-6个R19取代的C2-6烯基、任选被1-6个R19取代的C2-6炔基、任选被1-6个R19取代的C6-11芳基、任选被1-6个R19取代的C7-16芳基烷基、任选被1-6个R19取代的C3-11环烷基、任选被1-6个R19取代的C4-17环烷19 19
基烷基、任选被1-6个R 取代的3-15元杂环烷基、任选被1-6个R 取代的4-21元杂环烷基烷
基、任选被1-6个R19取代的5-15元杂芳基、任选被1-6个R19取代的6-21元杂芳基烷基、卤
素、–CN、-C(＝O)R20、-C(＝O)OR20、-C(＝O)NR22R23、-C(＝O)C(＝O)R20、-C(＝NR25)R20、-C(＝NR25)NR22R23、-C(＝NOH)NR22R23、-C(＝NOR26)R20、-C(＝NNR22R23)R20、-C(＝NNR24C(＝O)R21)
20 24 21 20 22 23 22 23 24 22 23 24
R 、-C(＝NNR C(＝O)OR )R 、-C(＝S)NR R 、-NC、-NO2、-NR R 、-NR NR R 、-N＝NR 、-NR24OR26、-NR24C(＝O)R20、-NR24C(＝O)C(＝O)R20、-NR24C(＝O)OR21、-NR24C(＝O)C(＝O)OR21、-NR24C(＝O)NR22R23、-NR24C(＝O)NR24C(＝O)R20、-NR24C(＝O)NR24C(＝O)OR20、-NR24C(＝NR25)NR22R23、-NR24C(＝O)C(＝O)NR22R23、-NR24C(＝S)R20、-NR24C(＝S)OR20、-NR24C(＝S)NR22R23、-
24 21 24 22 23 24 78 78 24 22 23 22 23
NR S(＝O)2R 、-NR S(＝O)2NR R 、-NR P(＝O)R R 、-NR P(＝O)(NR R )(NR R )、-
NR24P(＝O)(OR20)(OR20)、-NR24P(＝O)(SR20)(SR20)、-OR20、-OCN、-OC(＝O)R20、-OC(＝O)NR22R23、-OC(＝O)OR20、-OC(＝NR25)NR22R23、-OS(＝O)R20、-OS(＝O)2R20、-OS(＝O)2OR20、-OS(＝O)2NR22R23、-OP(＝O)R78R78、-OP(＝O)(NR22R23)(NR22R23)、-OP(＝O)(OR20)(OR20)、-OP(＝O)(SR20)(SR20)、-Si(R24)3、-SCN、-S(＝O)nR20、-S(＝O)2OR20、-SO3R27、-S(＝O)2NR22R23、-S(＝O)NR22R23、-SP(＝O)R78R78、-SP(＝O)(NR22R23)(NR22R23)、-SP(＝O)(OR20)(OR20)、-SP(＝O)(SR20)(SR20)、-P(＝O)R78R78、-P(＝O)(NR22R23)(NR22R23)、-P(＝O)(OR20)(OR20)、和–P(＝O)(SR20)(SR20)；或者Ra和Rb、Ra和Rc、Ra和Re、Ra和Rg、Rb和Rd、Rb和Rf、Rb和Rh、Rc和Rd、Rc和Re、Rc和Rg、Rd和Rf、Rd和Rh、Re和Rf、Re和Rg、Rf和Rh、以及Rg和Rh中的任一组可以与连接它们的原子一起形成任选被1-6个R19取代的C6-11芳基、任选被1-6个R19取代的C3-11环烷基、任选被1-6个R19取代的3-15元杂环烷基或任选被1-6个R19取代的5-15元杂芳基。

[0382] 实施方式401.实施方式1、3-156、200-250、或300-371任一项的化合物，其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、和Rh独立地选自H、任选被1-6个R19取代的C1-6烷基、任选被1-6个R19取代的C2-6烯基、任选被1-6个R19取代的C2-6炔基、任选被1-6个R19取代的C6-11芳基、任选被1-6个R19取代的C7-16芳基烷基、任选被1-6个R19取代的C3-11环烷基、任选被1-6个R19取代的C4-17环烷基烷基、任选被1-6个R19取代的3-15元杂环烷基、任选被1-6个R19取代的4-21元杂环烷基烷基、任选被1-6个R19取代的5-15元杂芳基、任选被1-6个R19取代的6-21元杂芳基烷基、卤20 20 22 23 20 22 23
素、–CN、-C(＝O)R 、-C(＝O)OR 、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)C(＝O)R 、-NC、-NO2、-NR R 、-NR24NR22R23、-N＝NR24、-NR24OR26、-NR24C(＝O)R20、-NR24C(＝O)C(＝O)R20、-NR24C(＝O)OR21、-NR24C(＝O)C(＝O)OR21、-NR24C(＝O)NR22R23、-NR24C(＝O)NR24C(＝O)R20、-NR24C(＝O)NR24C(＝O)OR20、-NR24C(＝O)C(＝O)NR22R23、-NR24S(＝O)2R21、-NR24S(＝O)2NR22R23、-NR24P(＝O)
78 78 24 22 23 22 23 24 20 20 24 20 20
R R 、-NR P(＝O)(NR R )(NR R )、-NR P(＝O)(OR )(OR )、-NR P(＝O)(SR )(SR )、-
OR20、-OCN、-OC(＝O)R20、-OC(＝O)NR22R23、-OC(＝O)OR20、-OC(＝NR25)NR22R23、-OS(＝O)R20、-OS(＝O)2R20、-OS(＝O)2OR20、-OS(＝O)2NR22R23、-OP(＝O)R78R78、-OP(＝O)(NR22R23)(NR22R23)、-OP(＝O)(OR20)(OR20)、-OP(＝O)(SR20)(SR20)、-Si(R24)3、-SCN、-S(＝O)nR20、-S(＝O)2OR20、-SO3R27、-S(＝O)2NR22R23、-S(＝O)NR22R23、-SP(＝O)R78R78、-SP(＝O)(NR22R23)(NR22R23)、-SP(＝O)(OR20)(OR20)、-SP(＝O)(SR20)(SR20)、-P(＝O)R78R78、-P(＝O)(NR22R23)(NR22R23)、-P(＝O)(OR20)(OR20)、和–P(＝O)(SR20)(SR20)；或者Ra和Rb、Ra和Rc、Ra和Re、Ra和Rg、Rb和Rd、Rb和Rf、Rb和Rh、Rc和Rd、Rc和Re、Rc和Rg、Rd和Rf、Rd和Rh、Re和Rf、Re和Rg、Rf和Rh、以及Rg和Rh中的任一组可以与连接它们的原子一起形成任选被1-6个R19取代的C6-11芳基、任选被1-6个R19取代的C3-11环烷基、任选被1-6个R19取代的3-15元杂环烷基或任选被1-6个R19取代的
5-15元杂芳基。

[0383] 实施方式402.实施方式1、3-156、200-250、或300-371任一项的化合物，其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、和Rh独立地选自H、任选被1-6个R19取代的C1-6烷基、任选被1-6个R19取代的C2-6烯基、任选被1-6个R19取代的C2-6炔基、任选被1-6个R19取代的C6-11芳基、任选被1-6个R1919 19
取代的C7-16芳基烷基、任选被1-6个R 取代的C3-11环烷基、任选被1-6个R 取代的3-15元杂环烷基、任选被1-6个R19取代的5-15元杂芳基、卤素、–CN、-C(＝O)R20、-C(＝O)OR20、-C(＝O)NR22R23、-NC、-NO2、-NR22R23、-NR24NR22R23、-NR24OR26、-NR24C(＝O)R20、-NR24C(＝O)C(＝O)R20、-NR24C(＝O)OR21、-NR24C(＝O)C(＝O)OR21、-NR24C(＝O)NR22R23、-NR24C(＝O)NR24C(＝O)R20、-
24 24 20 24 22 23 24 21 24
NR C(＝O)NR C(＝O)OR 、-NR C(＝O)C(＝O)NR R 、-NR S(＝O)2R 、-NR S(＝O)
2NR22R23、-OR20、-OCN、-OC(＝O)R20、-OC(＝O)NR22R23、-OC(＝O)OR20、-OS(＝O)R20、-OS(＝O)
2R20、-OS(＝O)2OR20、-OS(＝O)2NR22R23、-Si(R24)3、-SCN、-S(＝O)nR20、-S(＝O)2OR20、-SO3R27、和–S(＝O)2NR22R23；或者Ra和Rb、Ra和Rc、Ra和Re、Ra和Rg、Rb和Rd、Rb和Rf、Rb和Rh、Rc和Rd、Rc和Re、Rc和Rg、Rd和Rf、Rd和Rh、Re和Rf、Re和Rg、Rf和Rh、以及Rg和Rh中的任一组可以与连接它们的原子一起形成任选被1-6个R19取代的C6-11芳基、任选被1-6个R19取代的C3-11环烷基、任选被1-6个R19取代的3-15元杂环烷基或任选被1-6个R19取代的5-15元杂芳基。

[0384] 实施方式403.实施方式1、3-156、200-250、或300-371任一项的化合物，其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、和Rh独立地选自H、任选被1-6个R19取代的C1-6烷基、任选被1-6个R19取代的C2-6烯基、任选被1-6个R19取代的C2-6炔基、任选被1-6个R19取代的C6-10芳基、任选被1-6个R19取代的C7-11芳基烷基、任选被1-6个R19取代的C3-10环烷基、任选被1-6个R19取代的3-10元杂环烷基、任选被1-6个R19取代的5-10元杂芳基、卤素、–CN、-C(＝O)R20、-C(＝O)OR20、-C(＝O)NR22R23、-NC、-NO2、-NR22R23、-NR24NR22R23、-NR24OR26、-NR24C(＝O)R20、-NR24C(＝O)C(＝O)R20、-NR24C(＝O)OR21、-NR24C(＝O)C(＝O)OR21、-NR24C(＝O)NR22R23、-NR24C(＝O)NR24C(＝O)R20、-NR24C(＝O)NR24C(＝O)OR20、-NR24C(＝O)C(＝O)NR22R23、-NR24S(＝O)2R21、-NR24S(＝O)2NR22R23、-OR20、-OCN、-OC(＝O)R20、-OC(＝O)NR22R23、-OC(＝O)OR20、-OS(＝O)R20、-OS(＝O)
2R20、-OS(＝O)2OR20、-OS(＝O)2NR22R23、-Si(R24)3、-SCN、-S(＝O)nR20、-S(＝O)2OR20、-SO3R27、
22 23 a b a c a e a g b d b f b h c d c e
和–S(＝O)2NR R ；或者R和R、R和R、R和R、R和R、R和R 、R 和R 、R 和R 、R 和R 、R 和R 、Rc和Rg、Rd和Rf、Rd和Rh、Re和Rf、Re和Rg、Rf和Rh、以及Rg和Rh中的任一组可以与连接它们的原子一起形成任选被1-6个R19取代的C6-10芳基、任选被1-6个R19取代的C3-10环烷基、任选被1-6个R19取代的3-10元杂环烷基或任选被1-6个R19取代的5-10元杂芳基。

[0385] 实施方式404.实施方式1、3-156、200-250、或300-371任一项的化合物，其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、和Rh独立地选自H、任选被1-6个R19取代的C1-6烷基、任选被1-6个R19取代的C2-6烯基、任选被1-6个R19取代的C2-6炔基、任选被1-6个R19取代的C6-10芳基、任选被1-6个R19取代的C7-11芳基烷基、任选被1-6个R19取代的C3-10环烷基、任选被1-6个R19取代的3-10元杂环烷基、任选被1-6个R19取代的5-10元杂芳基、卤素、–CN、-C(＝O)R20、-C(＝O)OR20、-C(＝O)NR22R23、-NC、-NO2、-NR22R23、-NR24C(＝O)R20、-NR24C(＝O)NR22R23、-NR24S(＝O)2R21、-NR24S(＝O)2NR22R23、-OR20、-OC(＝O)R20、-OC(＝O)NR22R23、-OC(＝O)OR20、-S(＝O)nR20、和–S(＝O)2NR22R23；或者Ra和Rb、Ra和Rc、Ra和Re、Ra和Rg、Rb和Rd、Rb和Rf、Rb和Rh、Rc和Rd、Rc和Re、Rc和Rg、Rd和Rf、Rd和Rh、Re和Rf、Re和Rg、Rf和Rh、以及Rg和Rh中的任一组可以与连接它们的原子一起形成任选被1-6个R19取代的C6-10芳基、任选被1-6个R19取代的C3-10环烷基、任选被1-6个R19取代的
19
3-10元杂环烷基或任选被1-6个R 取代的5-10元杂芳基。

[0386] 实施方式405.实施方式1、3-156、200-250、或300-371任一项的化合物，其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、和Rh独立地选自H、任选被1-3个R19取代的C1-6烷基、任选被1-3个R19取代的C2-6烯基、任选被1-3个R19取代的C2-6炔基、任选被1-3个R19取代的C6-10芳基、任选被1-3个R1919 19
取代的C7-11芳基烷基、任选被1-3个R 取代的C3-10环烷基、任选被1-3个R 取代的3-10元杂环烷基、任选被1-3个R19取代的5-10元杂芳基、卤素、–CN、-C(＝O)R20、-C(＝O)OR20、-C(＝O)NR22R23、-NC、-NO2、-NR22R23、-NR24C(＝O)R20、-NR24C(＝O)NR22R23、-NR24S(＝O)2R21、-NR24S(＝O)2NR22R23、-OR20、-OC(＝O)R20、-OC(＝O)NR22R23、-OC(＝O)OR20、-S(＝O)nR20、和–S(＝O)
22 23 a b a c a e a g b d b f b h c d c e c g d
2NR R ；或者R和R、R 和R、R和R 、R 和R、R和R 、R和R、R 和R 、R和R、R 和R、R和R 、R和Rf、Rd和Rh、Re和Rf、Re和Rg、Rf和Rh、以及Rg和Rh中的任一组可以与连接它们的原子一起形成任选被1-3个R19取代的C6-10芳基、任选被1-3个R19取代的C3-10环烷基、任选被1-3个R19取代的
3-10元杂环烷基或任选被1-3个R19取代的5-10元杂芳基。

[0387] 实施方式406.实施方式1、3-156、200-250、或300-371任一项的化合物，其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、和Rh独立地选自H、任选被1-3个R19取代的C1-6烷基、任选被1-3个R19取代的C6-10芳基、任选被1-3个R19取代的C7-11芳基烷基、任选被1-3个R19取代的5-10元杂芳基、卤素、–CN、-C(＝O)R20、-C(＝O)OR20、-C(＝O)NR22R23、-NO2、-NR22R23、-NR24C(＝O)R20、-NR24C(＝O)NR22R23、-NR24S(＝O)2R21、-NR24S(＝O)2NR22R23、-OR20、-OC(＝O)R20、-OC(＝O)NR22R23、-OC(＝O)OR20、-S(＝O)nR20、和–S(＝O)2NR22R23。

[0388] 实施方式407.实施方式1、3-156、200-250、或300-371任一项的化合物，其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、和Rh独立地选自H、任选被1-3个R19取代的C1-6烷基、任选被1-3个R19取代的C7-11芳基烷基、卤素、–CN、-C(＝O)R20、-C(＝O)OR20、-C(＝O)NR22R23、-NO2、-NR22R23、-NR24C(＝O)R20、-NR24S(＝O)2R21、-OR20、-OC(＝O)R20、-OC(＝O)OR20、-S(＝O)nR20、和–S(＝O)2NR22R23。

[0389] 实施方式408.实施方式1、3-156、200-250、或300-371任一项的化合物，其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、和Rh独立地选自H、任选被1-3个R19取代的C1-6烷基、任选被1-3个R19取代的22 23 24 20 24 21
C7-11芳基烷基、卤素、–NO2、-NR R 、-NR C(＝O)R 、和–NR S(＝O)2R 。

[0390] 实施方式409.实施方式1、3-156、200-250、或300-371任一项的化合物，其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、和Rh独立地选自H、任选被1-3个R19取代的C1-6烷基、任选被1-3个R19取代的C7-11芳基烷基、–NR22R23、-NR24C(＝O)R20、和–NR24S(＝O)2R21。

[0391] 实施方式410.实施方式1、3-156、200-250、或300-371任一项的化合物，其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、和Rh独立地选自H、任选被1-3个R19取代的C1-6烷基、任选被1-3个R19取代的C7-11芳基烷基、–NR22R23、和–NR24C(＝O)R20。

[0392] 实施方式411.实施方式1、3-156、200-250、或300-371任一项的化合物，其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、和Rh独立地选自H、任选被1-3个R19取代的C1-6烷基、和任选被1-3个R19取代的C7-11芳基烷基。

[0393] 实施方式412.实施方式1、3-156、200-250、或300-371任一项的化合物，其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、和Rh独立地选自H、任选被1-3个R19取代的C1-6烷基、和任选被1-3个R19取代的苄基。

[0394] 实施方式413.实施方式1、3-156、200-250、或300-371任一项的化合物，其中Ra、Rb、c d e f g h 19 19R、R 、R 、R 、R 、和R独立地选自H、任选被1个R 取代的C1-6烷基、和任选被1个R 取代的苄基。

[0395] 实施方式414.实施方式1、3-156、200-250、或300-371任一项的化合物，其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、和Rh独立地选自H、任选被1个R19取代的C1-6烷基、和苄基。

[0396] 实施方式415.实施方式1、3-156、200-250、或300-371任一项的化合物，其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、和Rh独立地选自H、任选被1个R19取代的甲基、和任选被1个R19取代的苄基。

[0397] 实施方式416.实施方式1、3-156、200-250、或300-371任一项的化合物，其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、和Rh独立地选自H、任选被1个R19取代的甲基、和苄基。

[0398] 实施方式417.实施方式400-416任一项的化合物，其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、和Rh中的至少三项为H。

[0399] 实施方式418.实施方式400-416任一项的化合物，其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、和Rh中的至少四项为H。

[0400] 实施方式419.实施方式400-416任一项的化合物，其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、和Rh中的至少五项为H。

[0401] 实施方式420.实施方式400-416任一项的化合物，其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、和Rh中的至少六项为H。

[0402] 实施方式421.实施方式400-416任一项的化合物，其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、和Rh中的至少八项为H。

[0403] 实施方式422.实施方式400-416任一项的化合物，其中Ra、Rb、Rc、Re、Rf、Rg、和Rh为H。

[0404] 实施方式423.实施方式1、3-156、200-250、或300-371任一项的化合物，其中Ra、Rb、Rc、Re、Rf、Rg、和Rh为H；并且Rd选自H、任选被1-6个R19取代的C1-6烷基、任选被1-6个R19取代的C2-6烯基、任选被1-6个R19取代的C2-6炔基、任选被1-6个R19取代的C6-11芳基、任选被1-6个R19取代的C7-16芳基烷基、任选被1-6个R19取代的C3-11环烷基、任选被1-6个R19取代的C4-17环烷基烷基、任选被1-6个R19取代的3-15元杂环烷基、任选被1-6个R19取代的4-21元杂环烷基烷19 19
基、任选被1-6个R 取代的5-15元杂芳基、任选被1-6个R 取代的6-21元杂芳基烷基、卤
素、–CN、-C(＝O)R20、-C(＝O)OR20、-C(＝O)NR22R23、-C(＝O)C(＝O)R20、-C(＝NR25)R20、-C(＝NR25)NR22R23、-C(＝NOH)NR22R23、-C(＝NOR26)R20、-C(＝NNR22R23)R20、-C(＝NNR24C(＝O)R21)R20、-C(＝NNR24C(＝O)OR21)R20、-C(＝S)NR22R23、-NC、-NO2、-NR22R23、-NR24NR22R23、-N＝NR24、-
24 26 24 20 24 20 24 21 24 21
NR OR 、-NR C(＝O)R 、-NR C(＝O)C(＝O)R 、-NR C(＝O)OR 、-NR C(＝O)C(＝O)OR 、-NR24C(＝O)NR22R23、-NR24C(＝O)NR24C(＝O)R20、-NR24C(＝O)NR24C(＝O)OR20、-NR24C(＝NR25)NR22R23、-NR24C(＝O)C(＝O)NR22R23、-NR24C(＝S)R20、-NR24C(＝S)OR20、-NR24C(＝S)NR22R23、-NR24S(＝O)2R21、-NR24S(＝O)2NR22R23、-NR24P(＝O)R78R78、-NR24P(＝O)(NR22R23)(NR22R23)、-NR24P(＝O)(OR20)(OR20)、-NR24P(＝O)(SR20)(SR20)、-OR20、-OCN、-OC(＝O)R20、-OC(＝O)NR22R23、-OC(＝O)OR20、-OC(＝NR25)NR22R23、-OS(＝O)R20、-OS(＝O)2R20、-OS(＝O)2OR20、-OS(＝O)2NR22R23、-OP(＝O)R78R78、-OP(＝O)(NR22R23)(NR22R23)、-OP(＝O)(OR20)(OR20)、-OP(＝O)(SR20)(SR20)、-Si(R24)3、-SCN、-S(＝O)nR20、-S(＝O)2OR20、-SO3R27、-S(＝O)2NR22R23、-S(＝O)NR22R23、-SP(＝O)R78R78、-SP(＝O)(NR22R23)(NR22R23)、-SP(＝O)(OR20)(OR20)、-SP(＝O)(SR20)(SR20)、-P(＝O)R78R78、-P(＝O)(NR22R23)(NR22R23)、-P(＝O)(OR20)(OR20)、和–P(＝O)
20 20 a b a c a e a g b d b f b h c d c e c
(SR )(SR )；或者R 和R 、R和R、R 和R、R和R 、R 和R、R 和R 、R和R、R 和R 、R和R 、R 和Rg、Rd和Rf、Rd和Rh、Re和Rf、Re和Rg、Rf和Rh、以及Rg和Rh中的任一组可以与连接它们的原子一起形成任选被1-6个R19取代的C6-11芳基、任选被1-6个R19取代的C3-11环烷基、任选被1-6个R19取代的3-15元杂环烷基或任选被1-6个R19取代的5-15元杂芳基。

[0405] 实施方式424.实施方式1、3-156、200-250、或300-371任一项的化合物，其中Ra、Rb、Rc、Re、Rf、Rg、和Rh为H；并且Rd选自H、任选被1-6个R19取代的C1-6烷基、任选被1-6个R19取代的C2-6烯基、任选被1-6个R19取代的C2-6炔基、任选被1-6个R19取代的C6-11芳基、任选被1-6个R19取代的C7-16芳基烷基、任选被1-6个R19取代的C3-11环烷基、任选被1-6个R19取代的C4-17环烷19 19
基烷基、任选被1-6个R 取代的3-15元杂环烷基、任选被1-6个R 取代的4-21元杂环烷基烷
基、任选被1-6个R19取代的5-15元杂芳基、任选被1-6个R19取代的6-21元杂芳基烷基、卤
素、–CN、-C(＝O)R20、-C(＝O)OR20、-C(＝O)NR22R23、-C(＝O)C(＝O)R20、-NC、-NO2、-NR22R23、-NR24NR22R23、-N＝NR24、-NR24OR26、-NR24C(＝O)R20、-NR24C(＝O)C(＝O)R20、-NR24C(＝O)OR21、-NR24C(＝O)C(＝O)OR21、-NR24C(＝O)NR22R23、-NR24C(＝O)NR24C(＝O)R20、-NR24C(＝O)NR24C(＝O)OR20、-NR24C(＝O)C(＝O)NR22R23、-NR24S(＝O)2R21、-NR24S(＝O)2NR22R23、-NR24P(＝O)R78R78、-NR24P(＝O)(NR22R23)(NR22R23)、-NR24P(＝O)(OR20)(OR20)、-NR24P(＝O)(SR20)(SR20)、-OR20、-OCN、-OC(＝O)R20、-OC(＝O)NR22R23、-OC(＝O)OR20、-OC(＝NR25)NR22R23、-OS(＝O)R20、-OS(＝O)2R20、-OS(＝O)2OR20、-OS(＝O)2NR22R23、-OP(＝O)R78R78、-OP(＝O)(NR22R23)(NR22R23)、-OP(＝O)(OR20)(OR20)、-OP(＝O)(SR20)(SR20)、-Si(R24)3、-SCN、-S(＝O)nR20、-S(＝O)2OR20、-SO3R27、-S(＝O)2NR22R23、-S(＝O)NR22R23、-SP(＝O)R78R78、-SP(＝O)(NR22R23)(NR22R23)、-SP(＝O)(OR20)(OR20)、-SP(＝O)(SR20)(SR20)、-P(＝O)R78R78、-P(＝O)(NR22R23)(NR22R23)、-P(＝O)(OR20)(OR20)、和–P(＝O)(SR20)(SR20)；或者Ra和Rb、Ra和Rc、Ra和Re、Ra和Rg、Rb和Rd、Rb和Rf、Rb和Rh、Rc和Rd、Rc和Re、Rc和Rg、Rd和Rf、Rd和Rh、Re和Rf、Re和Rg、Rf和Rh、以及Rg和Rh中的任一组可以与连接它们的原子一起形成任选被1-6个R19取代的C6-11芳基、任选被1-6个R19取代的C3-11环烷基、任选被1-6个R19取代的3-15元杂环烷基或任选被1-6个R19取代的
5-15元杂芳基。

[0406] 实施方式425.实施方式1、3-156、200-250、或300-371任一项的化合物，其中Ra、Rb、Rc、Re、Rf、Rg、和Rh为H；并且Rd选自H、任选被1-6个R19取代的C1-6烷基、任选被1-6个R19取代的C2-6烯基、任选被1-6个R19取代的C2-6炔基、任选被1-6个R19取代的C6-11芳基、任选被1-6个R19取代的C7-16芳基烷基、任选被1-6个R19取代的C3-11环烷基、任选被1-6个R19取代的3-15元杂19 20 20
环烷基、任选被1-6个R 取代的5-15元杂芳基、卤素、–CN、-C(＝O)R 、-C(＝O)OR 、-C(＝O)NR22R23、-NC、-NO2、-NR22R23、-NR24NR22R23、-NR24OR26、-NR24C(＝O)R20、-NR24C(＝O)C(＝O)R20、-NR24C(＝O)OR21、-NR24C(＝O)C(＝O)OR21、-NR24C(＝O)NR22R23、-NR24C(＝O)NR24C(＝O)R20、-NR24C(＝O)NR24C(＝O)OR20、-NR24C(＝O)C(＝O)NR22R23、-NR24S(＝O)2R21、-NR24S(＝O)
2NR22R23、-OR20、-OCN、-OC(＝O)R20、-OC(＝O)NR22R23、-OC(＝O)OR20、-OS(＝O)R20、-OS(＝O)
2R20、-OS(＝O)2OR20、-OS(＝O)2NR22R23、-Si(R24)3、-SCN、-S(＝O)nR20、-S(＝O)2OR20、-SO3R27、和–S(＝O)2NR22R23；或者Ra和Rb、Ra和Rc、Ra和Re、Ra和Rg、Rb和Rd、Rb和Rf、Rb和Rh、Rc和Rd、Rc和Re、Rc和Rg、Rd和Rf、Rd和Rh、Re和Rf、Re和Rg、Rf和Rh、以及Rg和Rh中的任一组可以与连接它们的原子一起形成任选被1-6个R19取代的C6-11芳基、任选被1-6个R19取代的C3-11环烷基、任选被1-6个R19取代的3-15元杂环烷基或任选被1-6个R19取代的5-15元杂芳基。

[0407] 实施方式426.实施方式1、3-156、200-250、或300-371任一项的化合物，其中Ra、Rb、Rc、Re、Rf、Rg、和Rh为H；并且Rd选自H、任选被1-6个R19取代的C1-6烷基、任选被1-6个R19取代的C2-6烯基、任选被1-6个R19取代的C2-6炔基、任选被1-6个R19取代的C6-10芳基、任选被1-6个R19取代的C7-11芳基烷基、任选被1-6个R19取代的C3-10环烷基、任选被1-6个R19取代的3-10元杂19 20 20
环烷基、任选被1-6个R 取代的5-10元杂芳基、卤素、–CN、-C(＝O)R 、-C(＝O)OR 、-C(＝O)NR22R23、-NC、-NO2、-NR22R23、-NR24NR22R23、-NR24OR26、-NR24C(＝O)R20、-NR24C(＝O)C(＝O)R20、-NR24C(＝O)OR21、-NR24C(＝O)C(＝O)OR21、-NR24C(＝O)NR22R23、-NR24C(＝O)NR24C(＝O)R20、-NR24C(＝O)NR24C(＝O)OR20、-NR24C(＝O)C(＝O)NR22R23、-NR24S(＝O)2R21、-NR24S(＝O)
22 23 20 20 22 23 20 20
2NR R 、-OR 、-OCN、-OC(＝O)R 、-OC(＝O)NR R 、-OC(＝O)OR 、-OS(＝O)R 、-OS(＝O)
2R20、-OS(＝O)2OR20、-OS(＝O)2NR22R23、-Si(R24)3、-SCN、-S(＝O)nR20、-S(＝O)2OR20、-SO3R27、和–S(＝O)2NR22R23；或者Ra和Rb、Ra和Rc、Ra和Re、Ra和Rg、Rb和Rd、Rb和Rf、Rb和Rh、Rc和Rd、Rc和Re、Rc和Rg、Rd和Rf、Rd和Rh、Re和Rf、Re和Rg、Rf和Rh、以及Rg和Rh中的任一组可以与连接它们的原子一起形成任选被1-6个R19取代的C6-10芳基、任选被1-6个R19取代的C3-10环烷基、任选被1-6个R19取代的3-10元杂环烷基或任选被1-6个R19取代的5-10元杂芳基。

[0408] 实施方式427.实施方式1、3-156、200-250、或300-371任一项的化合物，其中Ra、Rb、Rc、Re、Rf、Rg、和Rh为H；并且Rd选自H、任选被1-6个R19取代的C1-6烷基、任选被1-6个R19取代的C2-6烯基、任选被1-6个R19取代的C2-6炔基、任选被1-6个R19取代的C6-10芳基、任选被1-6个R19取代的C7-11芳基烷基、任选被1-6个R19取代的C3-10环烷基、任选被1-6个R19取代的3-10元杂环烷基、任选被1-6个R19取代的5-10元杂芳基、卤素、–CN、-C(＝O)R20、-C(＝O)OR20、-C(＝O)NR22R23、-NC、-NO2、-NR22R23、-NR24C(＝O)R20、-NR24C(＝O)NR22R23、-NR24S(＝O)2R21、-NR24S(＝O)2NR22R23、-OR20、-OC(＝O)R20、-OC(＝O)NR22R23、-OC(＝O)OR20、-S(＝O)nR20、和–S(＝O)2NR22R23；或者Ra和Rb、Ra和Rc、Ra和Re、Ra和Rg、Rb和Rd、Rb和Rf、Rb和Rh、Rc和Rd、Rc和Re、Rc和Rg、Rd和Rf、Rd和Rh、Re和Rf、Re和Rg、Rf和Rh、以及Rg和Rh中的任一组可以与连接它们的原子一起形成任选被1-6个R19取代的C6-10芳基、任选被1-6个R19取代的C3-10环烷基、任选被1-6个R19取代的
3-10元杂环烷基或任选被1-6个R19取代的5-10元杂芳基。

[0409] 实施方式428.实施方式1、3-156、200-250、或300-371任一项的化合物，其中Ra、Rb、Rc、Re、Rf、Rg、和Rh为H；并且Rd选自H、任选被1-3个R19取代的C1-6烷基、任选被1-3个R19取代的C2-6烯基、任选被1-3个R19取代的C2-6炔基、任选被1-3个R19取代的C6-10芳基、任选被1-3个R19取代的C7-11芳基烷基、任选被1-3个R19取代的C3-10环烷基、任选被1-3个R19取代的3-10元杂19 20 20
环烷基、任选被1-3个R 取代的5-10元杂芳基、卤素、–CN、-C(＝O)R 、-C(＝O)OR 、-C(＝O)NR22R23、-NC、-NO2、-NR22R23、-NR24C(＝O)R20、-NR24C(＝O)NR22R23、-NR24S(＝O)2R21、-NR24S(＝O)2NR22R23、-OR20、-OC(＝O)R20、-OC(＝O)NR22R23、-OC(＝O)OR20、-S(＝O)nR20、和–S(＝O)
2NR22R23；或者Ra和Rb、Ra和Rc、Ra和Re、Ra和Rg、Rb和Rd、Rb和Rf、Rb和Rh、Rc和Rd、Rc和Re、Rc和Rg、Rd和Rf、Rd和Rh、Re和Rf、Re和Rg、Rf和Rh、以及Rg和Rh中的任一组可以与连接它们的原子一起形成任选被1-3个R19取代的C6-10芳基、任选被1-3个R19取代的C3-10环烷基、任选被1-3个R19取代的
3-10元杂环烷基或任选被1-3个R19取代的5-10元杂芳基。

[0410] 实施方式429.实施方式1、3-156、200-250、或300-371任一项的化合物，其中Ra、Rb、Rc、Re、Rf、Rg、和Rh为H；并且Rd选自H、任选被1-3个R19取代的C1-6烷基、任选被1-3个R19取代的C6-10芳基、任选被1-3个R19取代的C7-11芳基烷基、任选被1-3个R19取代的5-10元杂芳基、卤20 20 22 23 22 23 24 20 24
素、–CN、-C(＝O)R 、-C(＝O)OR 、-C(＝O)NR R 、-NO2、-NR R 、-NR C(＝O)R 、-NR C(＝O)NR22R23、-NR24S(＝O)2R21、-NR24S(＝O)2NR22R23、-OR20、-OC(＝O)R20、-OC(＝O)NR22R23、-OC(＝O)OR20、-S(＝O)nR20、和–S(＝O)2NR22R23。

[0411] 实施方式430.实施方式1、3-156、200-250、或300-371任一项的化合物，其中Ra、Rb、c e f g h d 19 19R、R、R 、R 、和R为H；并且R 选自H、任选被1-3个R 取代的C1-6烷基、任选被1-3个R 取代的C7-11芳基烷基、卤素、–CN、-C(＝O)R20、-C(＝O)OR20、-C(＝O)NR22R23、-NO2、-NR22R23、-NR24C(＝O)R20、-NR24S(＝O)2R21、-OR20、-OC(＝O)R20、-OC(＝O)OR20、-S(＝O)nR20、和–S(＝O)
2NR22R23。

[0412] 实施方式431.实施方式1、3-156、200-250、或300-371任一项的化合物，其中Ra、Rb、Rc、Re、Rf、Rg、和Rh为H；并且Rd选自H、任选被1-3个R19取代的C1-6烷基、任选被1-3个R19取代的C7-11芳基烷基、卤素、–NO2、-NR22R23、-NR24C(＝O)R20、和–NR24S(＝O)2R21。

[0413] 实施方式432.实施方式1、3-156、200-250、或300-371任一项的化合物，其中Ra、Rb、Rc、Re、Rf、Rg、和Rh为H；并且Rd选自H、任选被1-3个R19取代的C1-6烷基、任选被1-3个R19取代的C7-11芳基烷基、–NR22R23、-NR24C(＝O)R20、和–NR24S(＝O)2R21。

[0414] 实施方式433.实施方式1、3-156、200-250、或300-371任一项的化合物，其中Ra、Rb、Rc、Re、Rf、Rg、和Rh为H；并且Rd选自H、任选被1-3个R19取代的C1-6烷基、任选被1-3个R19取代的C7-11芳基烷基、–NR22R23、和–NR24C(＝O)R20。

[0415] 实施方式434.实施方式1、3-156、200-250、或300-371任一项的化合物，其中Ra、Rb、Rc、Re、Rf、Rg、和Rh为H；并且Rd选自H、任选被1-3个R19取代的C1-6烷基、和任选被1-3个R19取代的C7-11芳基烷基。

[0416] 实施方式435.实施方式1、3-156、200-250、或300-371任一项的化合物，其中Ra、Rb、Rc、Re、Rf、Rg、和Rh为H；并且Rd选自H、任选被1-3个R19取代的C1-6烷基、和任选被1-3个R19取代的苄基。

[0417] 实施方式436.实施方式1、3-156、200-250、或300-371任一项的化合物，其中Ra、Rb、Rc、Re、Rf、Rg、和Rh为H；并且Rd选自H、任选被1个R19取代的C1-6烷基、和任选被1个R19取代的苄基。

[0418] 实施方式437.实施方式1、3-156、200-250、或300-371任一项的化合物，其中Ra、Rb、Rc、Re、Rf、Rg、和Rh为H；并且Rd选自H、任选被1个R19取代的C1-6烷基、和苄基。

[0419] 实施方式438.实施方式1、3-156、200-250、或300-371任一项的化合物，其中Ra、Rb、c e f g h d 19 19R、R、R、R、和R为H；并且R选自H、任选被1个R 取代的甲基、和任选被1个R 取代的苄基。

[0420] 实施方式439.实施方式1、3-156、200-250、或300-371任一项的化合物，其中Ra、Rb、Rc、Re、Rf、Rg、和Rh为H；并且Rd选自H、任选被1个R19取代的甲基、和苄基。

[0421] 实施方式440.实施方式1、3-156、200-250、或300-371任一项的化合物，其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、和Rh为H。

[0422] 实施方式500.实施方式1-156、200-250、300-371、或400-440任一项的化合物，其中R19在每次出现时都独立地选自任选被1-13个R39取代的C1-6烷基、任选被1-11个R39取代的C2-6烯基、任选被1-9个R39取代的C2-6炔基、任选被1-11个R39取代的C6-11芳基、任选被1-19个R39取代的C7-16芳基烷基、任选被1-21个R39取代的C3-11环烷基、任选被1-32个R39取代的C4-17环烷基烷基、任选被1-28个R39取代的3-15元杂环烷基、任选被1-40个R39取代的4-21元杂环39 39
烷基烷基、任选被1-15个R 取代的5-15元杂芳基、任选被1-27个R 取代的6-21元杂芳基烷
基、卤素、–CN、-C(＝O)R30、-C(＝O)OR30、-C(＝O)NR32R33、-C(＝O)C(＝O)R30、-C(＝NR35)R30、-C(＝NR35)NR32R33、-C(＝NOH)NR32R33、-C(＝NOR36)R30、-C(＝NNR32R33)R30、-C(＝NNR34C(＝O)R31)R30、-C(＝NNR34C(＝O)OR31)R30、-C(＝S)NR32R33、-NC、-NO2、-NR32R33、-NR34NR32R33、-N＝
34 30 30 34 36 34 30 34 30 34 31
NR 、＝NR 、＝NOR 、-NR OR 、-NR C(＝O)R 、-NR C(＝O)C(＝O)R 、-NR C(＝O)OR 、-NR34C(＝O)C(＝O)OR31、-NR34C(＝O)NR32R33、-NR34C(＝O)NR34C(＝O)R30、-NR34C(＝O)NR34C(＝O)OR30、-NR34C(＝NR35)NR32R33、-NR34C(＝O)C(＝O)NR32R33、-NR34C(＝S)R30、-NR34C(＝S)OR30、-NR34C(＝S)NR32R33、-NR34S(＝O)2R31、-NR34S(＝O)2NR32R33、-NR34P(＝O)R78R78、-NR34P
32 33 32 33 34 30 30 34 30 30 30
(＝O)(NR R )(NR R )、-NR P(＝O)(OR )(OR )、-NR P(＝O)(SR )(SR )、-OR 、＝O、-
OCN、-OC(＝O)R30、-OC(＝O)NR32R33、-OC(＝O)OR30、-OC(＝NR35)NR32R33、-OS(＝O)R30、-OS(＝O)2R30、-OS(＝O)2OR30、-OS(＝O)2NR32R33、-OP(＝O)R78R78、-OP(＝O)(NR32R33)(NR32R33)、-OP(＝O)(OR30)(OR30)、-OP(＝O)(SR30)(SR30)、-Si(R34)3、-SCN、＝S、–S(＝O)nR30、-S(＝O)
2OR30、-SO3R37、-S(＝O)2NR32R33、-S(＝O)NR32R33、-SP(＝O)R78R78、-SP(＝O)(NR32R33)(NR32R33)、-SP(＝O)(OR30)(OR30)、-SP(＝O)(SR30)(SR30)、-P(＝O)R78R78、-P(＝O)(NR32R33)(NR32R33)、-P(＝O)(OR30)(OR30)、和–P(＝O)(SR30)(SR30)。

[0423] 实施方式501.实施方式1-156、200-250、300-371、或400-440任一项的化合物，其中R19在每次出现时都独立地选自任选被1-6个R39取代的C1-6烷基、任选被1-6个R39取代的C2-6烯基、任选被1-6个R39取代的C2-6炔基、任选被1-6个R39取代的C6-11芳基、任选被1-6个R39取代的C7-16芳基烷基、任选被1-6个R39取代的C3-11环烷基、任选被1-6个R39取代的C4-17环烷基烷基、任选被1-6个R39取代的3-15元杂环烷基、任选被1-6个R39取代的4-21元杂环烷基烷基、任选被1-6个R39取代的5-15元杂芳基、任选被1-6个R39取代的6-21元杂芳基烷基、卤素、–CN、-C(＝O)R30、-C(＝O)OR30、-C(＝O)NR32R33、-C(＝O)C(＝O)R30、-C(＝NR35)R30、-C(＝NR35)NR32R33、-C(＝NOH)NR32R33、-C(＝NOR36)R30、-C(＝NNR32R33)R30、-C(＝NNR34C(＝O)R31)R30、-C(＝NNR34C(＝O)OR31)R30、-C(＝S)NR32R33、-NC、-NO2、-NR32R33、-NR34NR32R33、-N＝NR34、＝NR30、＝NOR30、-NR34OR36、-NR34C(＝O)R30、-NR34C(＝O)C(＝O)R30、-NR34C(＝O)OR31、-NR34C
31 34 32 33 34 34 30 34 34
(＝O)C(＝O)OR 、-NR C(＝O)NR R 、-NR C(＝O)NR C(＝O)R 、-NR C(＝O)NR C(＝O)
OR30、-NR34C(＝NR35)NR32R33、-NR34C(＝O)C(＝O)NR32R33、-NR34C(＝S)R30、-NR34C(＝S)OR30、-NR34C(＝S)NR32R33、-NR34S(＝O)2R31、-NR34S(＝O)2NR32R33、-NR34P(＝O)R78R78、-NR34P(＝O)(NR32R33)(NR32R33)、-NR34P(＝O)(OR30)(OR30)、-NR34P(＝O)(SR30)(SR30)、-OR30、＝O、-OCN、-
30 32 33 30 35 32 33 30
OC(＝O)R 、-OC(＝O)NR R 、-OC(＝O)OR 、-OC(＝NR )NR R 、-OS(＝O)R 、-OS(＝O)
2R30、-OS(＝O)2OR30、-OS(＝O)2NR32R33、-OP(＝O)R78R78、-OP(＝O)(NR32R33)(NR32R33)、-OP(＝O)(OR30)(OR30)、-OP(＝O)(SR30)(SR30)、-Si(R34)3、-SCN、＝S、–S(＝O)nR30、-S(＝O)2OR30、-SO3R37、-S(＝O)2NR32R33、-S(＝O)NR32R33、-SP(＝O)R78R78、-SP(＝O)(NR32R33)(NR32R33)、-SP(＝O)(OR30)(OR30)、-SP(＝O)(SR30)(SR30)、-P(＝O)R78R78、-P(＝O)(NR32R33)(NR32R33)、-P(＝O)(OR30)(OR30)、和–P(＝O)(SR30)(SR30)。

[0424] 实施方式502.实施方式1-156、200-250、300-371、或400-440任一项的化合物，其中R19在每次出现时都独立地选自任选被1-6个R39取代的C1-6烷基、任选被1-6个R39取代的C2-6烯基、任选被1-6个R39取代的C2-6炔基、任选被1-6个R39取代的C6-11芳基、任选被1-6个R39取代的C7-16芳基烷基、任选被1-6个R39取代的C3-11环烷基、任选被1-6个R39取代的C4-17环烷39 39
基烷基、任选被1-6个R 取代的3-15元杂环烷基、任选被1-6个R 取代的4-21元杂环烷基烷
基、任选被1-6个R39取代的5-15元杂芳基、任选被1-6个R39取代的6-21元杂芳基烷基、卤
素、–CN、-C(＝O)R30、-C(＝O)OR30、-C(＝O)NR32R33、-C(＝O)C(＝O)R30、-NC、-NO2、-NR32R33、-NR34NR32R33、-NR34OR36、-NR34C(＝O)R30、-NR34C(＝O)C(＝O)R30、-NR34C(＝O)OR31、-NR34C(＝O)
31 34 32 33 34 34 30 34 34 30
C(＝O)OR 、-NR C(＝O)NR R 、-NR C(＝O)NR C(＝O)R 、-NR C(＝O)NR C(＝O)OR 、-
NR34C(＝NR35)NR32R33、-NR34C(＝O)C(＝O)NR32R33、-NR34S(＝O)2R31、-NR34S(＝O)2NR32R33、-OR30、＝O、-OCN、-OC(＝O)R30、-OC(＝O)NR32R33、-OC(＝O)OR30、-OC(＝NR35)NR32R33、-Si(R34)3、-SCN、＝S、–S(＝O)nR30、-S(＝O)2OR30、-SO3R37、-S(＝O)2NR32R33、-S(＝O)NR32R33、-P
78 78 32 33 32 33 30 30 30 30
(＝O)R R 、-P(＝O)(NR R )(NR R )、-P(＝O)(OR )(OR )、和–P(＝O)(SR )(SR )。

[0425] 实施方式503.实施方式1-156、200-250、300-371、或400-440任一项的化合物，其中R19在每次出现时都独立地选自任选被1-3个R39取代的C1-6烷基、任选被1-3个R39取代的C2-6烯基、任选被1-3个R39取代的C2-6炔基、任选被1-3个R39取代的C6-11芳基、任选被1-3个R39取代的C7-16芳基烷基、任选被1-3个R39取代的C3-11环烷基、任选被1-3个R39取代的C4-17环烷基烷基、任选被1-3个R39取代的3-15元杂环烷基、任选被1-3个R39取代的4-21元杂环烷基烷基、任选被1-3个R39取代的5-15元杂芳基、任选被1-3个R39取代的6-21元杂芳基烷基、卤素、–CN、-C(＝O)R30、-C(＝O)OR30、-C(＝O)NR32R33、-C(＝O)C(＝O)R30、-NC、-NO2、-NR32R33、-NR34NR32R33、-NR34OR36、-NR34C(＝O)R30、-NR34C(＝O)C(＝O)R30、-NR34C(＝O)OR31、-NR34C(＝O)C(＝O)OR31、-NR34C(＝O)NR32R33、-NR34C(＝O)NR34C(＝O)R30、-NR34C(＝O)NR34C(＝O)OR30、-NR34C(＝NR35)NR32R33、-NR34C(＝O)C(＝O)NR32R33、-NR34S(＝O)2R31、-NR34S(＝O)2NR32R33、-OR30、＝O、-OCN、-OC(＝O)R30、-OC(＝O)NR32R33、-OC(＝O)OR30、-OC(＝NR35)NR32R33、-Si(R34)3、-SCN、＝S、–S(＝O)nR30、-S(＝O)2OR30、-SO3R37、-S(＝O)2NR32R33、-S(＝O)NR32R33、-P(＝O)R78R78、-P(＝O)(NR32R33)(NR32R33)、-P(＝O)(OR30)(OR30)、和–P(＝O)(SR30)(SR30)。

[0426] 实施方式504.实施方式1-156、200-250、300-371、或400-440任一项的化合物，其中R19在每次出现时都独立地选自任选被1-3个R39取代的C1-6烷基、任选被1-3个R39取代的C2-6烯基、任选被1-3个R39取代的C2-6炔基、任选被1-3个R39取代的C6-10芳基、任选被1-3个R3939 39
取代的C7-11芳基烷基、任选被1-3个R 取代的C3-10环烷基、任选被1-3个R 取代的3-10元杂环烷基、任选被1-3个R39取代的5-10元杂芳基、卤素、–CN、-C(＝O)R30、-C(＝O)OR30、-C(＝O)NR32R33、-C(＝O)C(＝O)R30、-NC、-NO2、-NR32R33、-NR34NR32R33、-NR34OR36、-NR34C(＝O)R30、-NR34C(＝O)C(＝O)R30、-NR34C(＝O)OR31、-NR34C(＝O)C(＝O)OR31、-NR34C(＝O)NR32R33、-NR34C
34 30 34 34 30 34 35 32 33 34
(＝O)NR C(＝O)R 、-NR C(＝O)NR C(＝O)OR 、-NR C(＝NR )NR R 、-NR C(＝O)C(＝O)
NR32R33、-NR34S(＝O)2R31、-NR34S(＝O)2NR32R33、-OR30、＝O、-OCN、-OC(＝O)R30、-OC(＝O)NR32R33、-OC(＝O)OR30、-OC(＝NR35)NR32R33、-Si(R34)3、-SCN、＝S、–S(＝O)nR30、-S(＝O)
2OR30、-SO3R37、-S(＝O)2NR32R33、-S(＝O)NR32R33、-P(＝O)R78R78、-P(＝O)(NR32R33)(NR32R33)、-P(＝O)(OR30)(OR30)、和–P(＝O)(SR30)(SR30)。

[0427] 实施方式505.实施方式1-156、200-250、300-371、或400-440任一项的化合物，其中R19在每次出现时都独立地选自任选被1-3个R39取代的C1-6烷基、任选被1-3个R39取代的C2-6烯基、任选被1-3个R39取代的C2-6炔基、任选被1-3个R39取代的C6-10芳基、任选被1-3个R39取代的C7-11芳基烷基、任选被1-3个R39取代的C3-10环烷基、任选被1-3个R39取代的3-10元杂环烷基、任选被1-3个R39取代的5-10元杂芳基、卤素、–CN、-C(＝O)R30、-C(＝O)OR30、-C(＝O)32 33 32 33 34 30 34 31 34 32 33 34
NR R 、-NO2、-NR R 、-NR C(＝O)R 、-NR C(＝O)OR 、-NR C(＝O)NR R 、-NR S(＝O)
2R31、-NR34S(＝O)2NR32R33、-OR30、＝O、-OC(＝O)R30、-OC(＝O)NR32R33、-Si(R34)3、＝S、–S(＝O)nR30、-S(＝O)2OR30、-SO3R37、-S(＝O)2NR32R33、-S(＝O)NR32R33、-P(＝O)R78R78、-P(＝O)(NR32R33)(NR32R33)、-P(＝O)(OR30)(OR30)、和–P(＝O)(SR30)(SR30)。

[0428] 实施方式506.实施方式1-156、200-250、300-371、或400-440任一项的化合物，其中R19在每次出现时都独立地选自任选被1-3个R39取代的C1-6烷基、任选被1-3个R39取代的C2-6烯基、任选被1-3个R39取代的C2-6炔基、任选被1-3个R39取代的C6-10芳基、任选被1-3个R39取代的C7-11芳基烷基、任选被1-3个R39取代的C3-10环烷基、任选被1-3个R39取代的3-10元杂39 30 30
环烷基、任选被1-3个R 取代的5-10元杂芳基、卤素、–CN、-C(＝O)R 、-C(＝O)OR 、-C(＝O)NR32R33、-NO2、-NR32R33、-NR34C(＝O)R30、-NR34C(＝O)OR31、-NR34C(＝O)NR32R33、-NR34S(＝O)
2R31、-NR34S(＝O)2NR32R33、-OR30、＝O、-OC(＝O)R30、-OC(＝O)NR32R33、-Si(R34)3、＝S、–S(＝O)nR30、-S(＝O)2NR32R33、和–S(＝O)NR32R33。

[0429] 实施方式507.实施方式1-156、200-250、300-371、或400-440任一项的化合物，其中R19在每次出现时都独立地选自任选被1-3个R39取代的C1-6烷基、任选被1-3个R39取代的C2-6烯基、任选被1-3个R39取代的C2-6炔基、任选被1-3个R39取代的C6-10芳基、任选被1-3个R39取代的C7-11芳基烷基、任选被1-3个R39取代的C3-10环烷基、任选被1-3个R39取代的3-10元杂环烷基、任选被1-3个R39取代的5-10元杂芳基、卤素、–CN、-C(＝O)R30、-C(＝O)OR30、-C(＝O)NR32R33、-NO2、-NR32R33、-NR34C(＝O)R30、-NR34C(＝O)NR32R33、-NR34S(＝O)2R31、-NR34S(＝O)2NR32R33、-OR30、＝O、-OC(＝O)R30、-OC(＝O)NR32R33、-Si(R34)3、＝S、–S(＝O)nR30、和–S(＝O)
2NR32R33。

[0430] 实施方式508.实施方式1-156、200-250、300-371、或400-440任一项的化合物，其中R19在每次出现时都独立地选自任选被1-3个R39取代的C1-6烷基、任选被1-3个R39取代的C2-6烯基、任选被1-3个R39取代的C2-6炔基、任选被1-3个R39取代的C6-10芳基、任选被1-3个R39取代的C7-11芳基烷基、任选被1-3个R39取代的C3-6环烷基、任选被1-3个R39取代的3-6元杂环烷基、任选被1-3个R39取代的5-6元杂芳基、卤素、–CN、-C(＝O)R30、-C(＝O)OR30、-C(＝O)32 33 32 33 34 30 34 32 33 34 31 34
NR R 、-NO2、-NR R 、-NR C(＝O)R 、-NR C(＝O)NR R 、-NR S(＝O)2R 、-NR S(＝O)
2NR32R33、-OR30、＝O、-OC(＝O)R30、-OC(＝O)NR32R33、-Si(R34)3、＝S、–S(＝O)nR30、和–S(＝O)
2NR32R33。

[0431] 实施方式509.实施方式1-156、200-250、300-371、或400-440任一项的化合物，其19 39 39
中R 在每次出现时都独立地选自任选被1-3个R 取代的C1-6烷基、任选被1-3个R 取代的
C6-10芳基、任选被1-3个R39取代的C7-11芳基烷基、任选被1-3个R39取代的C3-6环烷基、任选被
1-3个R39取代的3-6元杂环烷基、任选被1-3个R39取代的5-6元杂芳基、卤素、–CN、-C(＝O)R30、-C(＝O)OR30、-C(＝O)NR32R33、-NO2、-NR32R33、-NR34C(＝O)R30、-NR34S(＝O)2R31、-OR30、＝O、-OC(＝O)R30、-OC(＝O)NR32R33、-Si(R34)3、-S(＝O)nR30、和–S(＝O)2NR32R33。

[0432] 实施方式510.实施方式1-156、200-250、300-371、或400-440任一项的化合物，其中R19在每次出现时都独立地选自任选被1-3个R39取代的C1-6烷基、任选被1-3个R39取代的C6-10芳基、任选被1-3个R39取代的C7-11芳基烷基、任选被1-3个R39取代的C3-6环烷基、任选被1-3个R39取代的3-6元杂环烷基、任选被1-3个R39取代的5-6元杂芳基、卤素、–CN、-C(＝O)R30、-C(＝O)NR32R33、-NR32R33、-NR34C(＝O)R30、-NR34S(＝O)2R31、-OR30、＝O、-S(＝O)nR30、和–S
32 33
(＝O)2NR R 。

[0433] 实施方式511.实施方式1-156、200-250、300-371、或400-440任一项的化合物，其中R19在每次出现时都独立地选自任选被1-3个R39取代的C1-6烷基、任选被1-3个R39取代的C6-10芳基、任选被1-3个R39取代的C7-11芳基烷基、任选被1-3个R39取代的C3-6环烷基、任选被39 39
1-3个R 取代的3-6元杂环烷基、任选被1-3个R 取代的5-6元杂芳基、卤素、–CN、-C(＝O)R30、-C(＝O)NR32R33、-NR32R33、-NR34C(＝O)R30、-OR30、和＝O。

[0434] 实施方式512.实施方式1-156、200-250、300-371、或400-440任一项的化合物，其中R19在每次出现时都独立地选自C1-6烷基、C6-10芳基、C7-11芳基烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环30 32 33 32 33 34 30 30
烷基、5-6元杂芳基、卤素、–CN、-C(＝O)R 、-C(＝O)NR R 、-NR R 、-NR C(＝O)R 、-OR 、和＝O。

[0435] 实施方式513.实施方式1-156、200-250、300-371、或400-440任一项的化合物，其中R19在每次出现时都独立地选自C1-6烷基、C6-10芳基、C7-11芳基烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、卤素、–C(＝O)R30、-C(＝O)OR30、-C(＝O)NR32R33、-NR32R33、和–OR30。

[0436] 实施方式514.实施方式1-156、200-250、300-371、或400-440任一项的化合物，其中R19在每次出现时都独立地选自任选被1-13个R39取代的C1-6烷基、任选被1-11个R39取代的C2-6烯基、任选被1-9个R39取代的C2-6炔基、任选被1-11个R39取代的C6-11芳基、任选被1-19个R39取代的C7-16芳基烷基、任选被1-21个R39取代的C3-11环烷基、任选被1-32个R39取代的C4-17环烷基烷基、任选被1-28个R39取代的3-15元杂环烷基、任选被1-40个R39取代的4-21元杂环烷基烷基、任选被1-15个R39取代的5-15元杂芳基、任选被1-27个R39取代的6-21元杂芳基烷基、卤素、–CN、-C(＝O)NR32R33、-NO2、-NR32R33、和–OR30。

[0437] 实施方式515.实施方式1-156、200-250、300-371、或400-440任一项的化合物，其中R19在每次出现时都独立地选自任选被1-13个R39取代的C1-6烷基。

[0438] 实施方式516.实施方式1-156、200-250、300-371、或400-440任一项的化合物，其中R19在每次出现时都独立地选自任选被1-3个R39取代的C1-6烷基、任选被1-3个R39取代的C6-10芳基、任选被1-3个R39取代的C3-6环烷基、任选被1-3个R39取代的3-6元杂环烷基、任选被39 30 32 33 30
1-3个R 取代的5-6元杂芳基、卤素、–C(＝O)OR 、–NR R 、和–OR 。

[0439] 实施方式517.实施方式1-156、200-250、300-371、或400-440任一项的化合物，其中R19在每次出现时都独立地选自任选被1-3个R39取代的C1-6烷基、任选被1-3个R39取代的苯基、任选被1-3个R39取代的C3-6环烷基、任选被1-3个R39取代的3-6元杂环烷基、任选被1-3个39 30 32 33 30
R 取代的5-6元杂芳基、卤素、–C(＝O)OR 、–NR R 、和–OR 。

[0440] 实施方式518.实施方式1-156、200-250、300-371、或400-440任一项的化合物，其中R19在每次出现时都独立地选自C1-6烷基、任选被1-3个R39取代的苯基、C3-6环烷基、任选被1-3个R39取代的3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、卤素、–C(＝O)OR30、–NR32R33、和–OR30。

[0441] 实施方式519.实施方式1-156、200-250、300-371、或400-440任一项的化合物，其中R19在每次出现时都独立地选自C1-6烷基、任选被1个R39取代的苯基、C3-6环烷基、任选被1个R39取代的3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、卤素、–C(＝O)OR30、–NR32R33、和–OR30。

[0442] 实施方式520.实施方式1-156、200-250、300-371、或400-440任一项的化合物，其中R19在每次出现时都独立地选自C1-6烷基、苯基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、卤素、–C(＝O)OR30、–NR32R33、和–OR30。

[0443] 实施方式521.实施方式1-156、200-250、300-371、或400-440任一项的化合物，其中R19在每次出现时都独立地选自任选被1-3个R39取代的C1-6烷基、任选被1-3个R39取代的C2-6炔基、任选被1-3个R39取代的C7-11芳基烷基、任选被1-3个R39取代的C3-6环烷基、任选被1-3个R39取代的3-6元杂环烷基、任选被1-3个R39取代的5-6元杂芳基、卤素、–CN、-C(＝O)R30、-
30 32 33 32 33 34 30 34 32 33 34
C(＝O)OR 、-C(＝O)NR R 、-NO2、-NR R 、-NR C(＝O)R 、-NR C(＝O)NR R 、-NR S(＝
O)2R31、-NR34S(＝O)2NR32R33、-OR30、＝O、-OC(＝O)R30、-OC(＝O)NR32R33、-Si(R34)3、＝S、–S(＝O)nR30、和–S(＝O)2NR32R33。

[0444] 实施方式522.实施方式1-156、200-250、300-371、或400-440任一项的化合物，其19 39 39
中R 在每次出现时都独立地选自任选被1-3个R 取代的C1-6烷基、任选被1-3个R 取代的
C2-6炔基、任选被1-3个R39取代的C7-11芳基烷基、任选被1-3个R39取代的C3-6环烷基、任选被1-
3个R39取代的3-6元杂环烷基、任选被1-3个R39取代的5-6元杂芳基、卤素、–CN、-C(＝O)OR30、-C(＝O)NR32R33、-NR32R33、-NR34C(＝O)R30、-NR34S(＝O)2R31、-OR30、＝O、-OC(＝O)R30、-S(＝O)nR30、和–S(＝O)2NR32R33。

[0445] 实施方式523.实施方式1-156、200-250、300-371、或400-440任一项的化合物，其中R19在每次出现时都独立地选自任选被1-3个R39取代的C1-6烷基、任选被1-3个R39取代的C2-6炔基、任选被1-3个R39取代的C7-11芳基烷基、任选被1-3个R39取代的C3-6环烷基、任选被1-3个R39取代的3-6元杂环烷基、任选被1-3个R39取代的5-6元杂芳基、-CN、-C(＝O)OR30、-C(＝O)NR32R33、-NR32R33、-NR34S(＝O)2R31、-OR30、和＝O。

[0446] 实施方式524.实施方式1-156、200-250、300-371、或400-440任一项的化合物，其中R19在每次出现时都独立地选自任选被1-3个R39取代的C1-6烷基、任选被1-3个R39取代的C2-6炔基、任选被1-3个R39取代的C7-11芳基烷基、任选被1-3个R39取代的C3-6环烷基、任选被1-3个R39取代的3-6元杂环烷基、任选被1-3个R39取代的5-6元杂芳基、-CN、-C(＝O)OR30、-C(＝O)NR32R33、-NR32R33、-NR34S(＝O)2R31、和–OR30。

[0447] 实施方式525.实施方式1-156、200-250、300-371、或400-440任一项的化合物，其中R19在每次出现时都独立地选自任选被1-3个R39取代的C1-6烷基、任选被1-3个R39取代的39 39 39
C2-6炔基、任选被1-3个R 取代的苄基、任选被1-3个R 取代的环丙基、任选被1-3个R 取代的6元杂环烷基、任选被1-3个R39取代的5元杂芳基、–CN、-C(＝O)OR30、-C(＝O)NR32R33、-NR32R33、-NR34S(＝O)2R31、-OR30、和＝O。

[0448] 实施方式526.实施方式1-156、200-250、300-371、或400-440任一项的化合物，其19 39 39
中R 在每次出现时都独立地选自任选被1-3个R 取代的C1-6烷基、任选被1-3个R 取代的
C2-6炔基、任选被1-3个R39取代的苄基、任选被1-3个R39取代的环丙基、任选被1-3个R39取代的6元杂环烷基、任选被1-3个R39取代的5元杂芳基、–CN、-C(＝O)OR30、-C(＝O)NR32R33、-NR32R33、-NR34S(＝O)2R31、和–OR30。

[0449] 实施方式527.实施方式1-156、200-250、300-371、或400-440任一项的化合物，其中R19在每次出现时都独立地选自任选被1-3个R39取代的C1-6烷基、任选被1-3个R39取代的C2-6炔基、任选被1-3个R39取代的苄基、任选被1-3个R39取代的环丙基、任选被1-3个R39取代的吗啉基、任选被1-3个R39取代的吡唑基、–CN、-C(＝O)OR30、-C(＝O)NR32R33、-NR32R33、-NR34S(＝O)2R31、-OR30、和＝O。

[0450] 实施方式528.实施方式1-156、200-250、300-371、或400-440任一项的化合物，其19 39 39
中R 在每次出现时都独立地选自任选被1-3个R 取代的C1-6烷基、任选被1-3个R 取代的
C2-6炔基、任选被1-3个R39取代的苄基、任选被1-3个R39取代的环丙基、任选被1-3个R39取代的吗啉基、任选被1-3个R39取代的吡唑基、–CN、-C(＝O)OR30、-C(＝O)NR32R33、-NR32R33、-NR34S(＝O)2R31、和–OR30。

[0451] 实施方式529.实施方式1-156、200-250、300-371、或400-440任一项的化合物，其中R19在每次出现时都独立地选自任选被1-3个R39取代的C1-6烷基、C2-6炔基、任选被1-3个R39取代的C7-11芳基烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、–CN、-C(＝O)OR30、-C(＝O)NR32R33、-NR32R33、-NR34S(＝O)2R31、-OR30、和＝O。

[0452] 实施方式530.实施方式1-156、200-250、300-371、或400-440任一项的化合物，其中R19在每次出现时都独立地选自任选被1-3个R39取代的C1-6烷基、C2-6炔基、任选被1-3个R39取代的C7-11芳基烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、–CN、-C(＝O)OR30、-C(＝O)NR32R33、-NR32R33、-NR34S(＝O)2R31、和–OR30。

[0453] 实施方式531.实施方式1-156、200-250、300-371、或400-440任一项的化合物，其中R19在每次出现时都独立地选自任选被1-3个R39取代的C1-6烷基、C2-6炔基、任选被1-3个R39取代的苄基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、–CN、-C(＝O)OR30、-C(＝O)NR32R33、-NR32R33、-NR34S(＝O)2R31、-OR30、和＝O。

[0454] 实施方式532.实施方式1-156、200-250、300-371、或400-440任一项的化合物，其中R19在每次出现时都独立地选自任选被1-3个R39取代的C1-6烷基、C2-6炔基、任选被1-3个R39取代的苄基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、–CN、-C(＝O)OR30、-C(＝O)NR32R33、-NR32R33、-NR34S(＝O)2R31、和–OR30。

[0455] 实施方式533.实施方式1-156、200-250、300-371、或400-440任一项的化合物，其中R19在每次出现时都独立地选自任选被1-3个R39取代的C1-6烷基、C2-6炔基、任选被1-3个R39取代的苄基、环丙基、吗啉基、吡唑基、–CN、-C(＝O)OR30、-C(＝O)NR32R33、-NR32R33、-NR34S(＝O)2R31、-OR30、和＝O。

[0456] 实施方式600.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、或500-533任一项的化20 21 24 25 26 27 30 31 34 35 36 37
合物，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 在每次出现时都独立地选自H、任选被1-6个R49取代的C1-6烷基、任选被1-6个R49取代的C2-6烯基、任选被1-6个R49取代的C2-6炔基、任选被1-6个R49取代的C6-11芳基、任选被1-6个R49取代的C7-16芳基烷基、任选被1-6个R49取代的C3-11环烷基、任选被1-6个R49取代的C4-17环烷基烷基、任选被1-6个R49取代的3-15元
49 49
杂环烷基、任选被1-6个R 取代的4-21元杂环烷基烷基、任选被1-6个R 取代的5-15元杂芳
基、和任选被1-6个R49取代的6-21元杂芳基烷基。

[0457] 实施方式601.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、或500-533任一项的化合物，其中R20、R21、R24、R25、R26、R27、R30、R31、R34、R35、R36和R37在每次出现时都独立地选自H、任选被1-6个R49取代的C1-6烷基、任选被1-6个R49取代的C2-6烯基、任选被1-6个R49取代的C2-6炔基、任选被1-6个R49取代的C6-10芳基、任选被1-6个R49取代的C7-11芳基烷基、任选被1-6个R49取代的C3-10环烷基、任选被1-6个R49取代的3-10元杂环烷基、和任选被1-6个R49取代的5-10元杂芳基。

[0458] 实施方式602.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、或500-533任一项的化合物，其中R20、R21、R24、R25、R26、R27、R30、R31、R34、R35、R36和R37在每次出现时都独立地选自H、任49 49 49
选被1-3个R 取代的C1-6烷基、任选被1-3个R 取代的C2-6烯基、任选被1-3个R 取代的C2-6炔基、任选被1-3个R49取代的C6-10芳基、任选被1-3个R49取代的C7-11芳基烷基、任选被1-3个R49取代的C3-10环烷基、任选被1-3个R49取代的3-10元杂环烷基、和任选被1-3个R49取代的5-10元杂芳基。

[0459] 实施方式603.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、或500-533任一项的化合物，其中R20、R21、R24、R25、R26、R27、R30、R31、R34、R35、R36和R37在每次出现时都独立地选自H、任选被1-3个R49取代的C1-6烷基、任选被1-3个R49取代的C6-10芳基、任选被1-3个R49取代的C7-11芳基烷基、任选被1-3个R49取代的C3-10环烷基、任选被1-3个R49取代的3-10元杂环烷基、和任49
选被1-3个R 取代的5-10元杂芳基。

[0460] 实施方式604.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、或500-533任一项的化合物，其中R20、R21、R24、R25、R26、R27、R30、R31、R34、R35、R36和R37在每次出现时都独立地选自H、任选被1-3个R49取代的C1-6烷基、任选被1-3个R49取代的C6-10芳基、任选被1-3个R49取代的C7-11芳基烷基、任选被1-3个R49取代的C3-6环烷基、任选被1-3个R49取代的3-6元杂环烷基、和任选被1-3个R49取代的5-6元杂芳基。

[0461] 实施方式605.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、或500-533任一项的化合物，其中R20、R21、R24、R25、R26、R27、R30、R31、R34、R35、R36和R37在每次出现时都独立地选自H、任选被1-3个R49取代的C1-6烷基、任选被1-3个R49取代的苯基、任选被1-3个R49取代的苄基、任选被1-3个R49取代的C3-6环烷基、任选被1-3个R49取代的3-6元杂环烷基、和任选被1-3个R49取代的5-6元杂芳基。

[0462] 实施方式606.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、或500-533任一项的化合物，其中R20、R21、R24、R25、R26、R27、R30、R31、R34、R35、R36和R37在每次出现时都独立地选自H、任选被1-3个R49取代的C1-6烷基、任选被1-3个R49取代的苯基、任选被1-3个R49取代的苄基、和任选被1-3个R49取代的C3-6环烷基。

[0463] 实施方式607.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、或500-533任一项的化合物，其中R20在每次出现时都独立地选自H、任选被1-3个R49取代的C1-6烷基、任选被1-3个49 49
R 取代的苯基、任选被1-3个R 取代的苄基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、和5-6元杂芳基；
R21、R24、R25、R26、R27、R30、R31、R34、R35、R36和R37在每次出现时都独立地选自H和任选被1-3个R49取代的C1-6烷基。

[0464] 实施方式608.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、或500-533任一项的化20 49
合物，其中R 在每次出现时都独立地选自H、任选被1-3个R 取代的C1-6烷基、任选被1-3个R49取代的苯基、任选被1-3个R49取代的苄基、和任选被1-3个R49取代的C3-6环烷基；R21、R24、R25、R26、R27、R30、R31、R34、R35、R36和R37在每次出现时都独立地选自H和C1-6烷基。

[0465] 实施方式609.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、或500-533任一项的化合物，其中R20在每次出现时都独立地选自H、任选被1-3个R49取代的C1-6烷基、任选被1-3个R49取代的苯基、任选被1-3个R49取代的苄基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、和5-6元杂芳基；R21、R24、R25、R26、R27、R30、R31、R34、R35、R36和R37在每次出现时都为H。

[0466] 实施方式610.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、或500-533任一项的化合物，其中R20、R21、R24、R25、R26、R27、R30、R31、R34、R35、R36和R37在每次出现时都独立地选自H和任选被1-6个R49取代的C1-6烷基。

[0467] 实施方式611.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、或500-533任一项的化合物，其中R20、R21、R24、R25、R26、R27、R30、R31、R34、R35、R36和R37在每次出现时都独立地选自H和C1-6烷基。

[0468] 实施方式612.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、或500-533任一项的化20 21 24 25 26 27 30 31 34 35 36 37
合物，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 在每次出现时都独立地选自H、任选被1-3个R49取代的C1-6烷基、任选被1-3个R49取代的C6-10芳基、任选被1-3个R49取代的C3-6环烷基、任选被1-3个R49取代的3-6元杂环烷基、和任选被1-3个R49取代的5-6元杂芳基。

[0469] 实施方式613.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、或500-533任一项的化20 21 24 25 26 27 30 31 34 35 36 37
合物，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 在每次出现时都独立地选自H、任选被1-3个R49取代的C6-10芳基、任选被1-3个R49取代的苄基、任选被1-3个R49取代的C3-6环烷基、和任选被1-3个R49取代的5-6元杂芳基。

[0470] 实施方式614.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、或500-533任一项的化合物，其中R20、R21、R24、R25、R26、R27、R30、R31、R34、R35、R36和R37在每次出现时都独立地选自H、任选被1-3个R49取代的C1-6烷基、任选被1-3个R49取代的苯基、任选被1-3个R49取代的苄基、任选被1-3个R49取代的C3-6环烷基、和任选被1-3个R49取代的5-6元杂芳基。

[0471] 实施方式615.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、或500-533任一项的化合物，其中R20、R21、R24、R25、R26、R27、R30、R31、R34、R35、R36和R37在每次出现时都独立地选自H、任选被1-3个R49取代的C1-6烷基、任选被1-3个R49取代的苯基、任选被1-3个R49取代的苄基、和任选被1-3个R49取代的环丙基。

[0472] 实施方式616.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、或500-533任一项的化合物，其中R20、R21、R24、R25、R26、R27、R30、R31、R34、R35、R36和R37在每次出现时都独立地选自H、任选被1-3个R49取代的C1-6烷基、任选被1-3个R49取代的苯基、任选被1-3个R49取代的苄基、环丙基、噻吩基、和吡嗪基。

[0473] 实施方式617.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、或500-533任一项的化合物，其中R20、R21、R24、R25、R26、R27、R30、R31、R34、R35、R36和R37在每次出现时都独立地选自H、49
C1-6烷基、苯基、任选被1-3个R 取代的苄基、环丙基、噻吩基、和吡嗪基。

[0474] 实施方式618.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、或500-533任一项的化合物，其中R20、R21、R24、R25、R26、R27、R30、R31、R34、R35、R36和R37在每次出现时都独立地选自H、C1-6烷基、任选被1-3个R49取代的苯基、环丙基、5元杂环烷基、和5元杂芳基。

[0475] 实施方式619.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、或500-533任一项的化合物，其中R20、R21、R24、R25、R26、R27、R30、R31、R34、R35、R36和R37在每次出现时都独立地选自H、任选被1-3个R49取代的苯基、环丙基、5元杂环烷基、和5元杂芳基。

[0476] 实施方式620.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、或500-533任一项的化合物，其中R20、R21、R24、R25、R26、R27、R30、R31、R34、R35、R36和R37在每次出现时都独立地选自H、C1-6烷基、任选被1个R49取代的苯基、C3-6环烷基、5-6元杂环烷基、和5-6元杂芳基。

[0477] 实施方式621.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、或500-533任一项的化合物，其中R20、R21、R24、R25、R26、R27、R30、R31、R34、R35、R36和R37在每次出现时都独立地选自H、任选被1个R49取代的苯基、C3-6环烷基、5-6元杂环烷基、和5-6元杂芳基。

[0478] 实施方式622.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、或500-533任一项的化20 21 24 25 26 27 30 31 34 35 36 37
合物，其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 在每次出现时都独立地选自H、C1-6烷基、苯基、C3-6环烷基、5-6元杂环烷基、和5-6元杂芳基。

[0479] 实施方式623.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、或500-533任一项的化合物，其中R20、R21、R24、R25、R26、R27、R30、R31、R34、R35、R36和R37在每次出现时都独立地选自H、苯基、C3-6环烷基、5-6元杂环烷基、和5-6元杂芳基。

[0480] 实施方式624.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、或500-533任一项的化合物，其中R20、R21、R24、R25、R26、R27、R30、R31、R34、R35、R36和R37在每次出现时都独立地选自H、C1-6烷基、苯基、环丙基、5元杂环烷基、和5元杂芳基。

[0481] 实施方式625.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、或500-533任一项的化合物，其中R20、R21、R24、R25、R26、R27、R30、R31、R34、R35、R36和R37在每次出现时都独立地选自H、苯基、环丙基、5元杂环烷基、和5元杂芳基。

[0482] 实施方式626.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、或500-533任一项的化合物，其中R20在每次出现时都独立地选自H、任选被1-3个R49取代的C1-6烷基、任选被1-3个R49取代的C6-10芳基、任选被1-3个R49取代的C3-6环烷基、任选被1-3个R49取代的3-6元杂环烷基、和任选被1-3个R49取代的5-6元杂芳基；R21、R24、R25、R26、R27、R30、R31、R34、R35、R36和R37在每次出现时都独立地选自H和任选被1-3个R49取代的C1-6烷基。

[0483] 实施方式627.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、或500-533任一项的化合物，其中R20在每次出现时都独立地选自H、任选被1-3个R49取代的C6-10芳基、任选被1-3个R49取代的苄基、任选被1-3个R49取代的环丙基、和任选被1-3个R49取代的5-6元杂芳基；R21、R24、R25、R26、R27、R30、R31、R34、R35、R36和R37在每次出现时都独立地选自H和任选被1-3个R49取代的C1-6烷基。

[0484] 实施方式628.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、或500-533任一项的化合物，其中R20在每次出现时都独立地选自H、任选被1-3个R49取代的C1-6烷基、任选被1-3个R49取代的苯基、任选被1-3个R49取代的苄基、任选被1-3个R49取代的环丙基、和任选被1-3个R49取代的5-6元杂芳基；R21、R24、R25、R26、R27、R30、R31、R34、R35、R36和R37在每次出现时都独立地49
选自H和任选被1-3个R 取代的C1-6烷基。

[0485] 实施方式629.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、或500-533任一项的化合物，其中R20在每次出现时都独立地选自H、任选被1-3个R49取代的苯基、任选被1-3个R49取代的C3-6环烷基、任选被1-3个R49取代的5-6元杂环烷基、和任选被1-3个R49取代的5-6元杂21 24 25 26 27 30 31 34 35 36 37
芳基；R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 在每次出现时都独立地选自H和任选被1-
3个R49取代的C1-6烷基。

[0486] 实施方式630.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、或500-533任一项的化合物，其中R20在每次出现时都独立地选自H、C1-6烷基、任选被1-3个R49取代的苯基、C3-6环烷基、5-6元杂环烷基、和5-6元杂芳基；R21、R24、R25、R26、R27、R30、R31、R34、R35、R36和R37在每次出现时都独立地选自H和任选被1-3个R49取代的C1-6烷基。

[0487] 实施方式631.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、或500-533任一项的化合物，其中R20在每次出现时都独立地选自H、任选被1-3个R49取代的苯基、C3-6环烷基、5-6元杂环烷基、和5-6元杂芳基；R21、R24、R25、R26、R27、R30、R31、R34、R35、R36和R37在每次出现时都独立地选自H和任选被1-3个R49取代的C1-6烷基。

[0488] 实施方式632.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、或500-533任一项的化合物，其中R20在每次出现时都独立地选自H、C1-6烷基、任选被1-3个R49取代的苯基、环丙基、5元杂环烷基、和5元杂芳基；R21、R24、R25、R26、R27、R30、R31、R34、R35、R36和R37在每次出现时都独立地选自H和任选被1-3个R49取代的C1-6烷基。

[0489] 实施方式633.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、或500-533任一项的化合物，其中R20在每次出现时都独立地选自H、任选被1-3个R49取代的苯基、任选被1-3个R49取代的苄基、和环丙基；R21、R24、R25、R26、R27、R30、R31、R34、R35、R36和R37在每次出现时都独立地选自H和任选被1-3个R49取代的C1-6烷基。

[0490] 实施方式634.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、或500-533任一项的化合物，其中R20在每次出现时都独立地选自H、C1-6烷基、任选被1个R49取代的苯基、C3-6环烷基、5-6元杂环烷基、和5-6元杂芳基；R21、R24、R25、R26、R27、R30、R31、R34、R35、R36和R37在每次出现时都独立地选自H和任选被1-3个R49取代的C1-6烷基。

[0491] 实施方式635.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、或500-533任一项的化合物，其中R20在每次出现时都独立地选自H、任选被1个R49取代的苯基、C3-6环烷基、5-6元杂环烷基、和5-6元杂芳基；R21、R24、R25、R26、R27、R30、R31、R34、R35、R36和R37在每次出现时都独立地选自H和任选被1-3个R49取代的C1-6烷基。

[0492] 实施方式636.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、或500-533任一项的化合物，其中R20在每次出现时都独立地选自H、C1-6烷基、苯基、C3-6环烷基、5-6元杂环烷基、和5-6元杂芳基；R21、R24、R25、R26、R27、R30、R31、R34、R35、R36和R37在每次出现时都独立地选自H和任选被1-3个R49取代的C1-6烷基。

[0493] 实施方式637.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、或500-533任一项的化合物，其中R20在每次出现时都独立地选自H、苯基、C3-6环烷基、5-6元杂环烷基、和5-6元杂芳基；R21、R24、R25、R26、R27、R30、R31、R34、R35、R36和R37在每次出现时都独立地选自H和任选被1-3个R49取代的C1-6烷基。

[0494] 实施方式638.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、或500-533任一项的化20
合物，其中R 在每次出现时都独立地选自H、C1-6烷基、苯基、环丙基、5元杂环烷基、和5元杂芳基；R21、R24、R25、R26、R27、R30、R31、R34、R35、R36和R37在每次出现时都独立地选自H和任选被1-
3个R49取代的C1-6烷基。

[0495] 实施方式639.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、或500-533任一项的化20 21
合物，其中R 在每次出现时都独立地选自H、苯基、环丙基、5元杂环烷基、和5元杂芳基；R 、R24、R25、R26、R27、R30、R31、R34、R35、R36和R37在每次出现时都独立地选自H和任选被1-3个R49取代的C1-6烷基。

[0496] 实施方式640.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、或500-533任一项的化合物，其中R20在每次出现时都独立地选自H、任选被1-3个R49取代的C1-6烷基、任选被1-3个R49取代的C6-10芳基、任选被1-3个R49取代的C3-6环烷基、任选被1-3个R49取代的3-6元杂环烷基、和任选被1-3个R49取代的5-6元杂芳基；R21、R24、R25、R26、R27、R30、R31、R34、R35、R36和R37在每次出现时都独立地选自H和C1-6烷基。

[0497] 实施方式641.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、或500-533任一项的化合物，其中R20在每次出现时都独立地选自H、任选被1-3个R49取代的C6-10芳基、任选被1-3个49 49 49
R 取代的C3-6环烷基、任选被1-3个R 取代的3-6元杂环烷基、和任选被1-3个R 取代的5-6
元杂芳基；R21、R24、R25、R26、R27、R30、R31、R34、R35、R36和R37在每次出现时都独立地选自H和C1-6烷基。

[0498] 实施方式642.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、或500-533任一项的化20 49
合物，其中R 在每次出现时都独立地选自H、任选被1-3个R 取代的C1-6烷基、任选被1-3个R49取代的苯基、任选被1-3个R49取代的苄基、和任选被1-3个R49取代的C3-6环烷基；R21、R24、R25、R26、R27、R30、R31、R34、R35、R36和R37在每次出现时都独立地选自H和C1-6烷基。

[0499] 实施方式643.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、或500-533任一项的化20 49 49
合物，其中R 在每次出现时都独立地选自H、任选被1-3个R 取代的苯基、任选被1-3个R 取代的C3-6环烷基、任选被1-3个R49取代的5-6元杂环烷基、和任选被1-3个R49取代的5-6元杂芳基；R21、R24、R25、R26、R27、R30、R31、R34、R35、R36和R37在每次出现时都独立地选自H和C1-6烷基。

[0500] 实施方式644.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、或500-533任一项的化合物，其中R20在每次出现时都独立地选自H、C1-6烷基、任选被1-3个R49取代的苯基、任选被1-3个R49取代的苄基、和C3-6环烷基；R21、R24、R25、R26、R27、R30、R31、R34、R35、R36和R37在每次出现时都独立地选自H和C1-6烷基。

[0501] 实施方式645.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、或500-533任一项的化合物，其中R20在每次出现时都独立地选自H、任选被1-3个R49取代的苯基、C3-6环烷基、5-6元杂环烷基、和5-6元杂芳基；R21、R24、R25、R26、R27、R30、R31、R34、R35、R36和R37在每次出现时都独立地选自H和C1-6烷基。

[0502] 实施方式646.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、或500-533任一项的化合物，其中R20在每次出现时都独立地选自H、C1-6烷基、任选被1-3个R49取代的苯基、环丙基、5元杂环烷基、和5元杂芳基；R21、R24、R25、R26、R27、R30、R31、R34、R35、R36和R37在每次出现时都独立地选自H和C1-6烷基。

[0503] 实施方式647.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、或500-533任一项的化合物，其中R20在每次出现时都独立地选自H、任选被1-3个R49取代的苯基、任选被1-3个R49取49 21 24 25 26 27 30 31
代的苄基、C3-6环烷基、和任选被1-3个R 取代的5-6元杂芳基；R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R34、R35、R36和R37在每次出现时都独立地选自H和C1-6烷基。

[0504] 实施方式648.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、或500-533任一项的化合物，其中R20在每次出现时都独立地选自H、C1-6烷基、苯基、任选被1-3个R49取代的苄基、21 24 25 26 27 30 31 34 35 36 37
C3-6环烷基、和5-6元杂芳基；R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 在每次出现时都独立地选自H和C1-6烷基。

[0505] 实施方式649.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、或500-533任一项的化合物，其中R20在每次出现时都独立地选自H、C1-6烷基、苯基、任选被1-3个R49取代的苄基、环丙基、噻吩基、和吡嗪基；R21、R24、R25、R26、R27、R30、R31、R34、R35、R36和R37在每次出现时都独立地选自H和C1-6烷基。

[0506] 实施方式650.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、或500-533任一项的化合物，其中R20在每次出现时都独立地选自H、C1-6烷基、苯基、C3-6环烷基、5-6元杂环烷基、和5-6元杂芳基；R21、R24、R25、R26、R27、R30、R31、R34、R35、R36和R37在每次出现时都独立地选自H和C1-6烷基。

[0507] 实施方式651.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、或500-533任一项的化合物，其中R20在每次出现时都独立地选自H、苯基、C3-6环烷基、5-6元杂环烷基、和5-6元杂芳基；R21、R24、R25、R26、R27、R30、R31、R34、R35、R36和R37在每次出现时都独立地选自H和C1-6烷基。

[0508] 实施方式652.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、或500-533任一项的化20
合物，其中R 在每次出现时都独立地选自H、C1-6烷基、苯基、环丙基、5元杂环烷基、和5元杂芳基；R21、R24、R25、R26、R27、R30、R31、R34、R35、R36和R37在每次出现时都独立地选自H和C1-6烷基。

[0509] 实施方式653.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、或500-533任一项的化合物，其中R20在每次出现时都独立地选自H、苯基、环丙基、5元杂环烷基、和5元杂芳基；R21、24 25 26 27 30 31 34 35 36 37
R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 在每次出现时都独立地选自H和C1-6烷基。

[0510] 实施方式654.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、或500-533任一项的化合物，其中R20在每次出现时都独立地选自H、任选被1-3个R49取代的C1-6烷基、任选被1-3个R49取代的C6-10芳基、任选被1-3个R49取代的C3-6环烷基、任选被1-3个R49取代的3-6元杂环烷基、和任选被1-3个R49取代的5-6元杂芳基；R21、R24、R25、R26、R27、R30、R31、R34、R35、R36和R37在每次出现时都为H。

[0511] 实施方式655.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、或500-533任一项的化合物，其中R20在每次出现时都独立地选自H、任选被1-3个R49取代的C6-10芳基、任选被1-3个R49取代的苄基、任选被1-3个R49取代的C3-6环烷基、任选被1-3个R49取代的3-6元杂环烷基、和任选被1-3个R49取代的5-6元杂芳基；R21、R24、R25、R26、R27、R30、R31、R34、R35、R36和R37在每次出现时都为H。

[0512] 实施方式656.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、或500-533任一项的化合物，其中R20在每次出现时都独立地选自H、任选被1-3个R49取代的苯基、任选被1-3个R49取代的苄基、任选被1-3个R49取代的C3-6环烷基、和任选被1-3个R49取代的5-6元杂芳基；R21、R24、R25、R26、R27、R30、R31、R34、R35、R36和R37在每次出现时都为H。

[0513] 实施方式657.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、或500-533任一项的化合物，其中R20在每次出现时都独立地选自H、任选被1-3个R49取代的苯基、任选被1-3个R49取21 24 25 26 27 30 31 34 35 36 37
代的苄基、C3-6环烷基、和5-6元杂芳基；R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 在每次出现时都为H。

[0514] 实施方式658.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、或500-533任一项的化合物，其中R20在每次出现时都独立地选自H、苯基、任选被1-3个R49取代的苄基、C3-6环烷基、21 24 25 26 27 30 31 34 35 36 37
和5-6元杂芳基；R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 在每次出现时都为H。

[0515] 实施方式659.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、或500-533任一项的化合物，其中R20在每次出现时都独立地选自H、任选被1-3个R49取代的苯基、任选被1-3个R49取代的苄基、任选被1-3个R49取代的环丙基；R21、R24、R25、R26、R27、R30、R31、R34、R35、R36和R37在每次出现时都为H。

[0516] 实施方式660.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、或500-533任一项的化合物，其中R20在每次出现时都独立地选自H、任选被1-3个R49取代的苯基、任选被1-3个R49取代的苄基、和环丙基；R21、R24、R25、R26、R27、R30、R31、R34、R35、R36和R37在每次出现时都为H。

[0517] 实施方式661.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、或500-533任一项的化合物，其中R20在每次出现时都独立地选自H、苯基、任选被1-3个R49取代的苄基、环丙基、噻21 24 25 26 27 30 31 34 35 36 37
吩基、和吡嗪基；R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 在每次出现时都为H。

[0518] 实施方式662.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、或500-533任一项的化合物，其中R20在每次出现时都独立地选自H、C1-6烷基、任选被1个R49取代的苯基、C3-6环烷基、5-6元杂环烷基、和5-6元杂芳基；R21、R24、R25、R26、R27、R30、R31、R34、R35、R36和R37在每次出现时都为H。

[0519] 实施方式663.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、或500-533任一项的化合物，其中R20在每次出现时都独立地选自H、任选被1个R49取代的苯基、C3-6环烷基、和5-6元杂芳基；R21、R24、R25、R26、R27、R30、R31、R34、R35、R36和R37在每次出现时都为H。

[0520] 实施方式664.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、或500-533任一项的化合物，其中R20在每次出现时都独立地选自H、C1-6烷基、苯基、C3-6环烷基、5-6元杂环烷基、和5-6元杂芳基；R21、R24、R25、R26、R27、R30、R31、R34、R35、R36和R37在每次出现时都为H。

[0521] 实施方式665.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、或500-533任一项的化合物，其中R20在每次出现时都独立地选自H、苯基、C3-6环烷基、和5-6元杂芳基；R21、R24、R25、R26、R27、R30、R31、R34、R35、R36和R37在每次出现时都为H。

[0522] 实施方式666.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、或500-533任一项的化合物，其中R20在每次出现时都独立地选自H、C1-6烷基、苯基、环丙基、5元杂环烷基、和5元杂芳基；R21、R24、R25、R26、R27、R30、R31、R34、R35、R36和R37在每次出现时都为H。

[0523] 实施方式667.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、或500-533任一项的化合物，其中R20在每次出现时都独立地选自H、苯基、环丙基、5元杂环烷基、和5元杂芳基；R21、R24、R25、R26、R27、R30、R31、R34、R35、R36和R37在每次出现时都为H。

[0524] 实施方式668.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、或500-533任一项的化合物，其中R20、R21、R24、R25、R26、R27、R30、R31、R34、R35、R36和R37在每次出现时都为H。

[0525] 实施方式700.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、或600-668任一项的化合物，其中R28在每次出现时都独立地选自任选被1-13个R49取代的C1-6烷基、任选被1-11个R49取代的C2-6烯基、任选被1-9个R49取代的C2-6炔基、任选被1-11个R49取代的C6-1149 49
芳基、任选被1-19个R 取代的C7-16芳基烷基、任选被1-21个R 取代的C3-11环烷基、任选被1-
32个R49取代的C4-17环烷基烷基、任选被1-28个R49取代的3-15元杂环烷基、任选被1-40个R49取代的4-21元杂环烷基烷基、任选被1-15个R49取代的5-15元杂芳基、和任选被1-27个R49取代的6-21元杂芳基烷基。

[0526] 实施方式701.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、或600-668任一项的化合物，其中R28在每次出现时都独立地选自任选被1-6个R49取代的C1-6烷基、任选被1-3个R49取代的C2-6烯基、任选被1-3个R49取代的C2-6炔基、任选被1-3个R49取代的C6-11芳基、任选被1-3个R49取代的C7-16芳基烷基、任选被1-3个R49取代的C3-11环烷基、任选被1-3个R49取代的C4-17环烷基烷基、任选被1-3个R49取代的3-15元杂环烷基、任选被1-3个R49取代的4-21元杂环烷基烷基、任选被1-3个R49取代的5-15元杂芳基、和任选被1-3个R49取代的6-21元杂芳基烷基。

[0527] 实施方式702.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、或600-668任一项的化合物，其中R28在每次出现时都独立地选自任选被1-6个R49取代的C1-6烷基、任选被1-3个R49取代的C2-6烯基、任选被1-3个R49取代的C2-6炔基、任选被1-3个R49取代的C6-10芳基、
49 49 49
任选被1-3个R 取代的C7-11芳基烷基、任选被1-3个R 取代的C3-10环烷基、任选被1-3个R 取代的3-10元杂环烷基、和任选被1-3个R49取代的5-10元杂芳基。

[0528] 实施方式703.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、或600-668任一项的化合物，其中R28在每次出现时都独立地选自任选被1-6个R49取代的C1-6烷基、任选被49 49 49
1-3个R 取代的C6-10芳基、任选被1-3个R 取代的C7-11芳基烷基、任选被1-3个R 取代的C3-10环烷基、任选被1-3个R49取代的3-10元杂环烷基、和任选被1-3个R49取代的5-10元杂芳基。

[0529] 实施方式704.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、或600-668任一项的化合物，其中R28在每次出现时都独立地选自任选被1-6个R49取代的C1-6烷基、任选被49 49 49
1-3个R 取代的苯基、任选被1-3个R 取代的苄基、任选被1-3个R 取代的C3-6环烷基、任选被1-3个R49取代的3-6元杂环烷基、和任选被1-3个R49取代的5-6元杂芳基。

[0530] 实施方式705.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、或600-668任一项的化合物，其中R28在每次出现时都独立地选自任选被1-6个R49取代的C1-6烷基、任选被1-3个R49取代的苯基、苄基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、和5-6元杂芳基。

[0531] 实施方式706.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、或600-668任一项的化合物，其中R28在每次出现时都独立地选自任选被1-6个R49取代的C1-6烷基和任选被1-3个R49取代的3-6元杂环烷基。

[0532] 实施方式707.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、或600-668任一项的化合物，其中R28在每次出现时都独立地选自任选被1-6个R49取代的C1-6烷基和任选被1-3个R49取代的5-6元杂环烷基。

[0533] 实施方式708.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、或600-668任一项的化合物，其中R28在每次出现时都独立地选自任选被1-6个R49取代的C1-6烷基和5-6元杂环烷基。

[0534] 实施方式709.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、或600-668任一项的化合物，其中R28在每次出现时都独立地选自任选被1-6个R49取代的C1-6烷基和任选被1-6个R49取代的5元杂环烷基。

[0535] 实施方式710.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、或600-668任一项的化合物，其中R28在每次出现时都独立地选自任选被1-6个R49取代的C1-6烷基和5元杂环烷基。

[0536] 实施方式711.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、或600-668任28 49
一项的化合物，其中R 在每次出现时都独立地选自任选被1-6个R 取代的C1-6烷基和吡咯
烷基。

[0537] 实施方式712.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、或600-668任一项的化合物，其中R28在每次出现时都独立地选自任选被1-3个R49取代的C1-6烷基和5元杂环烷基。

[0538] 实施方式713.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、或600-668任一项的化合物，其中R28在每次出现时都为任选被1-6个R49取代的C1-6烷基。

[0539] 实施方式714.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、或600-668任一项的化合物，其中R28在每次出现时都为任选被1-3个R49取代的C1-6烷基。

[0540] 实施方式750.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、或22 23 32 33
700-714任一项的化合物，其中R 、R 、R 和R 在每次出现时都独立地选自H、任选被1-13个R59取代的C1-6烷基、任选被1-11个R59取代的C2-6烯基、任选被1-9个R59取代的C2-6炔基、任选被1-11个R59取代的C6-11芳基、任选被1-19个R59取代的C7-16芳基烷基、任选被1-21个R59取代的C3-11环烷基、任选被1-32个R59取代的C4-17环烷基烷基、任选被1-28个R59取代的3-15元杂
59 59
环烷基、任选被1-40个R 取代的4-21元杂环烷基烷基、任选被1-15个R 取代的5-15元杂芳
基、和任选被1-27个R59取代的6-21元杂芳基烷基；或者任意R22和R23和/或R32和R33可以与它们连接的氮原子一起形成任选被1-28个R69取代的3-15元杂环烷基或任选被1-15个R69取代
的5-15元杂芳基。

[0541] 实施方式751.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、或700-714任一项的化合物，其中R22、R23、R32和R33在每次出现时都独立地选自H、任选被1-3个R59取代的C1-6烷基、任选被1-3个R59取代的C2-6烯基、任选被1-3个R59取代的C2-6炔基、任选被
1-3个R59取代的C6-11芳基、任选被1-3个R59取代的C7-16芳基烷基、任选被1-3个R59取代的C3-11环烷基、任选被1-3个R59取代的C4-17环烷基烷基、任选被1-3个R59取代的3-15元杂环烷基、任选被1-3个R59取代的4-21元杂环烷基烷基、任选被1-3个R59取代的5-15元杂芳基、和任选被
1-3个R59取代的6-21元杂芳基烷基；或者任意R22和R23和/或R32和R33可以与它们连接的氮原子一起形成任选被1-3个R59取代的3-15元杂环烷基或任选被1-3个R69取代的5-15元杂芳
基。

[0542] 实施方式752.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、或700-714任一项的化合物，其中R22、R23、R32和R33在每次出现时都独立地选自H、任选被1-3个R59取代的C1-6烷基、任选被1-3个R59取代的C2-6烯基、任选被1-3个R59取代的C2-6炔基、任选被
1-3个R59取代的C6-10芳基、任选被1-3个R59取代的C7-11芳基烷基、任选被1-3个R59取代的C3-10环烷基、任选被1-3个R59取代的3-10元杂环烷基、和任选被1-3个R59取代的5-10元杂芳基；
或者R22和R23和/或R32和R33中的任一组可以与它们连接的氮原子一起形成任选被1-3个R69取代的3-10元杂环烷基或任选被1-3个R69取代的5-10元杂芳基。

[0543] 实施方式753.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、或22 23 32 33
700-714任一项的化合物，其中R 、R 、R 和R 在每次出现时都独立地选自H、任选被1-3个R59取代的C1-6烷基、任选被1-3个R59取代的C2-6烯基、任选被1-3个R59取代的C2-6炔基、任选被
1-3个R59取代的C6-10芳基、任选被1-3个R59取代的C7-11芳基烷基、任选被1-3个R59取代的C3-10环烷基、任选被1-3个R59取代的3-10元杂环烷基、和任选被1-3个R59取代的5-10元杂芳基。

[0544] 实施方式754.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、或700-714任一项的化合物，其中R22、R23、R32和R33在每次出现时都独立地选自H、任选被1-3个R59取代的C1-6烷基、任选被1-3个R59取代的C6-10芳基、任选被1-3个R59取代的C7-11芳基烷基、任选被1-3个R59取代的C3-10环烷基、任选被1-3个R59取代的3-10元杂环烷基、和任选被1-3个R59取代的5-10元杂芳基。

[0545] 实施方式755.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、或700-714任一项的化合物，其中R22、R23、R32和R33在每次出现时都独立地选自H、任选被1-3个R59取代的C1-6烷基、任选被1-3个R59取代的C6-10芳基、任选被1-3个R59取代的C3-10环烷基、任选被1-3个R59取代的3-10元杂环烷基、和任选被1-3个R59取代的5-10元杂芳基。

[0546] 实施方式756.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、或22 23 32 33
700-714任一项的化合物，其中R 、R 、R 和R 在每次出现时都独立地选自H、任选被1-3个R59取代的C1-6烷基、任选被1-3个R59取代的苯基、任选被1-3个R59取代的C3-10环烷基、任选被
1-3个R59取代的3-6元杂环烷基、和任选被1-3个R59取代的5-10元杂芳基。

[0547] 实施方式757.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、或22 23 32 33
700-714任一项的化合物，其中R 、R 、R 和R 在每次出现时都独立地选自H、任选被1-3个R59取代的C1-6烷基、任选被1-3个R59取代的苯基、任选被1-3个R59取代的C3-10环烷基、任选被
1-3个R59取代的4-5元杂环烷基、和任选被1-3个R59取代的5-9元杂芳基。

[0548] 实施方式758.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、或22 23 32 33
700-714任一项的化合物，其中R 、R 、R 和R 在每次出现时都独立地选自H、任选被1-3个R59取代的C1-6烷基、任选被1-3个R59取代的苯基、C3-10环烷基、3-6元杂环烷基、和任选被1-3个R59取代的5-10元杂芳基。

[0549] 实施方式759.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、或700-714任一项的化合物，其中R22、R23、R32和R33在每次出现时都独立地选自H、任选被1-3个R59取代的C1-6烷基、任选被1-3个R59取代的苯基、C3-10环烷基、4-5元杂环烷基、和任选被1-3个R59取代的5-9元杂芳基。

[0550] 实施方式760.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、或700-714任一项的化合物，其中R22、R23、R32和R33在每次出现时都独立地选自H、任选被1-3个R59取代的C1-6烷基、任选被1-3个R59取代的苯基、和任选被1-3个R59取代的5-6元杂芳基。

[0551] 实施方式761.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、或700-714任一项的化合物，其中R22、R23、R32和R33在每次出现时都独立地选自H、任选被1-3个R59取代的C1-6烷基、任选被1-3个R59取代的苯基、和任选被1-3个R59取代的6元杂芳基。

[0552] 实施方式762.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、或700-714任一项的化合物，其中R22、R23、R32和R33在每次出现时都独立地选自H、任选被1-3个R59取代的C1-6烷基、任选被1个R59取代的苯基、和任选被1个R59取代的6元杂芳基。

[0553] 实施方式763.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、或22 32 59
700-714任一项的化合物，其中R 和R 在每次出现时都独立地选自H、任选被1-13个R 取代
的C1-6烷基、任选被1-11个R59取代的C2-6烯基、任选被1-9个R59取代的C2-6炔基、任选被1-11个R59取代的C6-11芳基、任选被1-19个R59取代的C7-16芳基烷基、任选被1-21个R59取代的C3-11环烷基、任选被1-32个R59取代的C4-17环烷基烷基、任选被1-28个R59取代的3-15元杂环烷基、
59 59
任选被1-40个R 取代的4-21元杂环烷基烷基、任选被1-15个R 取代的5-15元杂芳基、和任
选被1-27个R59取代的6-21元杂芳基烷基；R23和R33在每次出现时都独立地选自H和C1-6烷基；
或者任意R22和R23和/或R32和R33可以与它们连接的氮原子一起形成任选被1-28个R69取代的
3-15元杂环烷基或任选被1-15个R69取代的5-15元杂芳基。

[0554] 实施方式764.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、或700-714任一项的化合物，其中R22和R32在每次出现时都独立地选自H、任选被1-3个R59取代的C1-6烷基、任选被1-3个R59取代的C2-6烯基、任选被1-3个R59取代的C2-6炔基、任选被1-3个R59取代的C6-11芳基、任选被1-3个R59取代的C7-16芳基烷基、任选被1-3个R59取代的C3-11环烷基、任选被1-3个R59取代的C4-17环烷基烷基、任选被1-3个R59取代的3-15元杂环烷基、任选被
1-3个R59取代的4-21元杂环烷基烷基、任选被1-3个R59取代的5-15元杂芳基、和任选被1-3
59 23 33
个R 取代的6-21元杂芳基烷基；R 和R 在每次出现时都独立地选自H和C1-6烷基；或者任意R22和R23和/或R32和R33可以与它们连接的氮原子一起形成任选被1-3个R59取代的3-15元杂环烷基或任选被1-3个R69取代的5-15元杂芳基。

[0555] 实施方式765.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、或22 32 59
700-714任一项的化合物，其中R 和R 在每次出现时都独立地选自H、任选被1-3个R 取代
的C1-6烷基、任选被1-3个R59取代的C6-10芳基、任选被1-3个R59取代的苄基、任选被1-3个R59取代的C3-10环烷基、任选被1-3个R59取代的3-6元杂环烷基、和任选被1-3个R59取代的5-10元杂芳基；R23和R33在每次出现时都独立地选自H和C1-6烷基。

[0556] 实施方式766.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、或700-714任一项的化合物，其中R22和R32在每次出现时都独立地选自H、任选被1-3个R59取代的C1-6烷基、任选被1-3个R59取代的苯基、任选被1-3个R59取代的C3-10环烷基、任选被1-3个R59取代的3-6元杂环烷基、和任选被1-3个R59取代的5-10元杂芳基；R23和R33在每次出现时都独立地选自H和C1-6烷基。

[0557] 实施方式767.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、或700-714任一项的化合物，其中R22和R32在每次出现时都独立地选自H、任选被1-3个R59取代的C1-6烷基、任选被1-3个R59取代的苯基、任选被1-3个R59取代的苄基、任选被1-3个R59取代的C3-10环烷基、任选被1-3个R59取代的3-10元杂环烷基、和任选被1-3个R59取代的5-10元杂芳基；R23和R33在每次出现时都独立地选自H和C1-6烷基。

[0558] 实施方式768.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、或700-714任一项的化合物，其中R22在每次出现时都独立地选自H、任选被1-3个R59取代的C1-6烷基、任选被1-3个R59取代的苯基、任选被1-3个R59取代的C3-10环烷基、任选被1-3个R59取代的4-5元杂环烷基、和任选被1-3个R59取代的5-9元杂芳基；R23、R32和R33在每次出现时都独立地选自H和C1-6烷基。

[0559] 实施方式769.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、或700-714任一项的化合物，其中R22和R32在每次出现时都独立地选自H、C1-6烷基、苯基、苄基、
23 33
C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、和5-6元杂芳基；R 和R 在每次出现时都独立地选自H和C1-6烷基。

[0560] 实施方式770.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、或700-714任一项的化合物，其中R22在每次出现时都独立地选自H、任选被1-3个R59取代的C1-6
59 59
烷基、任选被1-3个R 取代的苯基、C3-10环烷基、3-6元杂环烷基、和任选被1-3个R 取代的5-
10元杂芳基；R23、R32和R33在每次出现时都独立地选自H和任选被1-3个R59取代的C1-6烷基。

[0561] 实施方式771.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、或700-714任一项的化合物，其中R22和R32在每次出现时都独立地选自H、任选被1-3个R59取代的C1-6烷基、任选被1-3个R59取代的苯基、苄基、C3-10环烷基、4-5元杂环烷基、和任选被1-3个R59取代的5-9元杂芳基；R23和R33在每次出现时都独立地选自H和任选被1-3个R59取代的C1-6烷基。

[0562] 实施方式772.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、或700-714任一项的化合物，其中R22在每次出现时都独立地选自H、任选被1-3个R59取代的C6-10芳基、和任选被1-3个R59取代的5-10元杂芳基；R23、R32和R33在每次出现时都独立地选自H和C1-6烷基。

[0563] 实施方式773.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、或700-714任一项的化合物，其中R22在每次出现时都独立地选自H、任选被1-3个R59取代的苯基、和任选被1-3个R59取代的5-6元杂芳基；R23、R32和R33在每次出现时都独立地选自H和C1-6烷基。

[0564] 实施方式774.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、或700-714任一项的化合物，其中R22和R32在每次出现时都独立地选自H、任选被1-3个R59取代的苯基、苄基、和任选被1-3个R59取代的6元杂芳基；R23和R33在每次出现时都独立地选自H和C1-6烷基。

[0565] 实施方式775.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、或700-714任一项的化合物，其中R22在每次出现时都独立地选自H、任选被1个R59取代的苯基、和任选被1个R59取代的6元杂芳基；R23、R32和R33在每次出现时都独立地选自H和C1-6烷基。

[0566] 实施方式776.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、或700-714任一项的化合物，其中R22在每次出现时都独立地选自H、任选被1-13个R59取代的
C1-6烷基、任选被1-11个R59取代的C2-6烯基、任选被1-9个R59取代的C2-6炔基、任选被1-11个R59取代的C6-11芳基、任选被1-19个R59取代的C7-16芳基烷基、任选被1-21个R59取代的C3-11环烷基、任选被1-32个R59取代的C4-17环烷基烷基、任选被1-28个R59取代的3-15元杂环烷基、任选被1-40个R59取代的4-21元杂环烷基烷基、任选被1-15个R59取代的5-15元杂芳基、和任选被1-27个R59取代的6-21元杂芳基烷基；R23、R32和R33在每次出现时都为H；或者任意R22和R23和/或R32和R33可以与它们连接的氮原子一起形成任选被1-28个R69取代的3-15元杂环烷基
或任选被1-15个R69取代的5-15元杂芳基。

[0567] 实施方式777.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、或700-714任一项的化合物，其中R22在每次出现时都独立地选自H、任选被1-3个R59取代的C1-6烷基、任选被1-3个R59取代的C2-6烯基、任选被1-3个R59取代的C2-6炔基、任选被1-3个R59取代的C6-11芳基、任选被1-3个R59取代的C7-16芳基烷基、任选被1-3个R59取代的C3-11环烷基、任选
59 59
被1-3个R 取代的C4-17环烷基烷基、任选被1-3个R 取代的3-15元杂环烷基、任选被1-3个
R59取代的4-21元杂环烷基烷基、任选被1-3个R59取代的5-15元杂芳基、和任选被1-3个R59取代的6-21元杂芳基烷基；R23、R32和R33在每次出现时都为H；或者任意R22和R23和/或R32和R33可以与它们连接的氮原子一起形成任选被1-3个R59取代的3-15元杂环烷基或任选被1-3个R69
取代的5-15元杂芳基。

[0568] 实施方式778.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、或700-714任一项的化合物，其中R22在每次出现时都独立地选自H、任选被1-3个R59取代的C1-6烷基、任选被1-3个R59取代的C2-6烯基、任选被1-3个R59取代的C2-6炔基、任选被1-3个R59取代的C6-10芳基、任选被1-3个R59取代的C7-11芳基烷基、任选被1-3个R59取代的C3-10环烷基、任选被1-3个R59取代的3-10元杂环烷基、和任选被1-3个R59取代的5-10元杂芳基；R23、R32和R33在每次出现时都为H；或者任意R22和R23和/或R32和R33可以与它们连接的氮原子一起形成任选被1-3个R69取代的3-10元杂环烷基或任选被1-3个R69取代的5-10元杂芳基。

[0569] 实施方式779.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、或700-714任一项的化合物，其中R22在每次出现时都独立地选自H、任选被1-3个R59取代的C1-6
59 59 59
烷基、任选被1-3个R 取代的苯基、任选被1-3个R 取代的C3-10环烷基、任选被1-3个R 取代的3-6元杂环烷基、和任选被1-3个R59取代的5-10元杂芳基；R23、R32和R33在每次出现时都为H。

[0570] 实施方式780.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、或22 59
700-714任一项的化合物，其中R 在每次出现时都独立地选自H、任选被1-3个R 取代的C1-6烷基、任选被1-3个R59取代的苯基、C3-10环烷基、3-6元杂环烷基、和任选被1-3个R59取代的5-
10元杂芳基；R23、R32和R33在每次出现时都为H；或者任意R22和R23和/或R32和R33可以与它们连接的氮原子一起形成任选被1-3个R69取代的3-10元杂环烷基或任选被1-3个R69取代的5-10
元杂芳基。

[0571] 实施方式781.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、或700-714任一项的化合物，其中R22在每次出现时都独立地选自H、任选被1-3个R59取代的C1-6烷基、任选被1-3个R59取代的苯基、C3-10环烷基、3-6元杂环烷基、和任选被1-3个R59取代的5-
10元杂芳基；R23、R32和R33在每次出现时都为H。

[0572] 实施方式782.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、或700-714任一项的化合物，其中R22在每次出现时都独立地选自H、任选被1-3个R59取代的C1-6烷基、任选被1-3个R59取代的苯基、C3-10环烷基、4-5元杂环烷基、和任选被1-3个R59取代的5-
10元杂芳基；R23、R32和R33在每次出现时都为H。

[0573] 实施方式783.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、或700-714任一项的化合物，其中R22在每次出现时都独立地选自H、任选被1-3个R59取代的C1-6烷基、任选被1-3个R59取代的苯基、C3-10环烷基、任选被1-3个R59取代的4-5元杂环烷基、和任选被1-3个R59取代的5-9元杂芳基；R23、R32和R33在每次出现时都为H。

[0574] 实施方式784.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、或700-714任一项的化合物，其中R22在每次出现时都独立地选自H、任选被1-3个R59取代的C1-6烷基、任选被1-3个R59取代的苯基、C3-10环烷基、4-5元杂环烷基、和任选被1-3个R59取代的5-
9元杂芳基；R23、R32和R33在每次出现时都为H。

[0575] 实施方式785.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、或700-714任一项的化合物，其中R22在每次出现时都独立地选自H、任选被1-3个R59取代的C6-10芳基、和任选被1-3个R59取代的5-10元杂芳基；R23、R32和R33在每次出现时都为H。

[0576] 实施方式786.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、或22 59
700-714任一项的化合物，其中R 在每次出现时都独立地选自H、任选被1-3个R 取代的苯
基、和任选被1-3个R59取代的5-6元杂芳基；R23、R32和R33在每次出现时都为H。

[0577] 实施方式787.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、或700-714任一项的化合物，其中R22在每次出现时都独立地选自H、任选被1-3个R59取代的苯基、和任选被1-3个R59取代的6元杂芳基；R23、R32和R33在每次出现时都为H。

[0578] 实施方式788.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、或700-714任一项的化合物，其中R22在每次出现时都独立地选自H、任选被1个R59取代的苯基、和任选被1个R59取代的6元杂芳基；R23、R32和R33在每次出现时都为H。

[0579] 实施方式789.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、或700-714任一项的化合物，其中R22、R23、R32和R33在每次出现时都独立地选自H和C1-6烷基。

[0580] 实施方式790.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、或700-714任一项的化合物，其中R22、R23、R32和R33在每次出现时都为H。

[0581] 实施方式791.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、或700-714任一项的化合物，其中R22、R23、R32和R33在每次出现时都独立地选自H和任选被1-13
59 22 23 32 33
个R 取代的C1-6烷基；或者任意R 和R 和/或R 和R 可以与它们连接的氮原子一起形成任
选被1-28个R69取代的3-15元杂环烷基或任选被1-15个R69取代的5-15元杂芳基。

[0582] 实施方式792.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、或700-714任一项的化合物，其中R22、R23、R32和R33在每次出现时都独立地选自H和任选被1-6个
59 22 23 32 33
R 取代的C1-6烷基；或者任意R 和R 和/或R 和R 可以与它们连接的氮原子一起形成任选
被1-6个R69取代的3-15元杂环烷基或任选被1-6个R69取代的5-15元杂芳基。

[0583] 实施方式793.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、或700-714任一项的化合物，其中R22、R23、R32和R33在每次出现时都独立地选自H和任选被1-6个R59取代的C1-6烷基；或者任意R22和R23和/或R32和R33可以与它们连接的氮原子一起形成任选被1-6个R69取代的3-10元杂环烷基或任选被1-6个R69取代的5-10元杂芳基。

[0584] 实施方式794.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、或700-714任一项的化合物，其中R22、R23、R32和R33在每次出现时都独立地选自H和任选被1-6个R59取代的C1-6烷基；或者任意R22和R23和/或R32和R33可以与它们连接的氮原子一起形成任选被1-6个R69取代的3-6元杂环烷基或任选被1-6个R69取代的5-6元杂芳基。

[0585] 实施方式795.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、或700-714任一项的化合物，其中R22、R23、R32和R33在每次出现时都独立地选自H和C1-6烷基；或者任意R22和R23和/或R32和R33可以与它们连接的氮原子一起形成3-6元杂环烷基或5-6元杂芳基。

[0586] 实施方式800.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、或750-795任一项的化合物，其中R39、R49、R59和R69在每次出现时都独立地选自任选被1-6个R79取代的C1-6烷基、任选被1-6个R79取代的C2-6烯基、任选被1-6个R79取代的C2-6炔
79 79 79
基、任选被1-6个R 取代的C6-11芳基、任选被1-6个R 取代的C7-16芳基烷基、任选被1-6个R取代的C3-11环烷基、任选被1-6个R79取代的C4-17环烷基烷基、任选被1-6个R79取代的3-15元杂环烷基、任选被1-6个R79取代的4-21元杂环烷基烷基、任选被1-6个R79取代的5-15元杂芳基、任选被1-6个R79取代的6-21元杂芳基烷基、卤素、–CN、-C(＝O)R70、-C(＝O)OR70、-C(＝O)
72 73 70 75 70 75 72 73 72 73
NR R 、-C(＝O)C(＝O)R 、-C(＝NR )R 、-C(＝NR )NR R 、-C(＝NOH)NR R 、-C(＝
NOR76)R70、-C(＝NNR72R73)R70、-C(＝NNR74C(＝O)R71)R70、-C(＝NNR74C(＝O)OR71)R70、-C(＝S)NR72R73、-NC、-NO2、-NR72R73、-NR74NR72R73、-N＝NR74、＝NR70、＝NOR70、-NR74OR76、-NR74C(＝O)R70、-NR74C(＝O)C(＝O)R70、-NR74C(＝O)OR71、-NR74C(＝O)C(＝O)OR71、-NR74C(＝O)NR72R73、-NR74C(＝O)NR74C(＝O)R70、-NR74C(＝O)NR74C(＝O)OR70、-NR74C(＝NR75)NR72R73、-NR74C(＝O)C(＝O)NR72R73、-NR74C(＝S)R70、-NR74C(＝S)OR70、-NR74C(＝S)NR72R73、-NR74S(＝O)2R71、-NR74S(＝O)2NR72R73、-NR74P(＝O)R78R78、-NR74P(＝O)(NR72R73)(NR72R73)、-NR74P(＝O)(OR70)(OR70)、-NR74P(＝O)(SR70)(SR70)、-OR70、＝O、-OCN、-OC(＝O)R70、-OC(＝O)NR72R73、-OC(＝O)OR70、-OC(＝NR75)NR72R73、-OS(＝O)R70、-OS(＝O)2R70、-OS(＝O)2OR70、-OS(＝O)2NR72R73、-OP(＝O)R78R78、-OP(＝O)(NR72R73)(NR72R73)、-OP(＝O)(OR70)(OR70)、-OP(＝O)(SR70)(SR70)、-Si
74 70 70 77 72 73 72 73
(R )3、-SCN、＝S、–S(＝O)nR 、-S(＝O)2OR 、-SO3R 、-S(＝O)2NR R 、-S(＝O)NR R 、-SP(＝O)R78R78、-SP(＝O)(NR72R73)(NR72R73)、-SP(＝O)(OR70)(OR70)、-SP(＝O)(SR70)(SR70)、-P(＝O)R78R78、-P(＝O)(NR72R73)(NR72R73)、-P(＝O)(OR70)(OR70)、和–P(＝O)(SR70)(SR70)。

[0587] 实施方式801.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、39 49 59 69
700-714、或750-795任一项的化合物，其中R 、R 、R 和R 在每次出现时都独立地选自任选被1-6个R79取代的C1-6烷基、任选被1-6个R79取代的C6-11芳基、任选被1-6个R79取代的C7-16芳基烷基、任选被1-6个R79取代的C3-11环烷基、任选被1-6个R79取代的3-15元杂环烷基、任选被
1-6个R79取代的5-15元杂芳基、卤素、–CN、-C(＝O)R70、-C(＝O)OR70、-C(＝O)NR72R73、-NC、-
72 73 74 72 73 74 76 74 70 74 71 74 72 73
NO2、-NR R 、-NR NR R 、-NR OR 、-NR C(＝O)R 、-NR C(＝O)OR 、-NR C(＝O)NR R 、-NR74C(＝O)NR74C(＝O)R70、-NR74S(＝O)2R71、-NR74S(＝O)2NR72R73、-OR70、＝O、-OCN、-OC(＝O)R70、-OC(＝O)NR72R73、-OC(＝O)OR70、-Si(R74)3、-SCN、＝S、-S(＝O)nR70、和–S(＝O)2NR72R73。

[0588] 实施方式802.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、或750-795任一项的化合物，其中R39、R49、R59和R69在每次出现时都独立地选自任选被1-6个R79取代的C1-6烷基、任选被1-6个R79取代的C6-10芳基、任选被1-6个R79取代的C7-11芳基烷基、任选被1-6个R79取代的C3-10环烷基、任选被1-6个R79取代的3-10元杂环烷基、任选被
1-6个R79取代的5-10元杂芳基、卤素、–CN、-C(＝O)R70、-C(＝O)OR70、-C(＝O)NR72R73、-NO2、-NR72R73、-NR74C(＝O)R70、-NR74C(＝O)OR71、-NR74C(＝O)NR72R73、-NR74C(＝O)NR74C(＝O)R70、-NR74S(＝O)2R71、-NR74S(＝O)2NR72R73、-OR70、＝O、-OC(＝O)R70、-OC(＝O)NR72R73、-OC(＝O)OR70、-Si(R74)3、-S(＝O)nR70、和–S(＝O)2NR72R73。

[0589] 实施方式803.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、或750-795任一项的化合物，其中R39、R49、R59和R69在每次出现时都独立地选自任选被1-3个R79取代的C1-6烷基、任选被1-3个R79取代的C6-10芳基、任选被1-3个R79取代的C7-11芳基烷基、任选被1-3个R79取代的C3-10环烷基、任选被1-3个R79取代的3-10元杂环烷基、任选被
1-3个R79取代的5-10元杂芳基、卤素、–CN、-C(＝O)R70、-C(＝O)OR70、-C(＝O)NR72R73、-NO2、-NR72R73、-NR74C(＝O)R70、-NR74C(＝O)OR71、-NR74C(＝O)NR72R73、-NR74C(＝O)NR74C(＝O)R70、-
74 71 74 72 73 70 70 72 73
NR S(＝O)2R 、-NR S(＝O)2NR R 、-OR 、＝O、-OC(＝O)R 、-OC(＝O)NR R 、-OC(＝O)
OR70、-Si(R74)3、-S(＝O)nR70、和–S(＝O)2NR72R73。

[0590] 实施方式804.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、或750-795任一项的化合物，其中R39、R49、R59和R69在每次出现时都独立地选自任选
79 79 79
被1-3个R 取代的C1-6烷基、任选被1-3个R 取代的苯基、任选被1-3个R 取代的苄基、任选被1-3个R79取代的C3-6环烷基、任选被1-3个R79取代的3-6元杂环烷基、任选被1-3个R79取代的5-6元杂芳基、卤素、–CN、-C(＝O)R70、-C(＝O)OR70、-C(＝O)NR72R73、-NO2、-NR72R73、-NR74C(＝O)R70、-NR74C(＝O)OR71、-NR74C(＝O)NR72R73、-NR74C(＝O)NR74C(＝O)R70、-NR74S(＝O)
2R71、-NR74S(＝O)2NR72R73、-OR70、＝O、-OC(＝O)R70、-OC(＝O)NR72R73、-OC(＝O)OR70、-Si(R74)3、-S(＝O)nR70、和–S(＝O)2NR72R73。

[0591] 实施方式805.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、或750-795任一项的化合物，其中R39、R49、R59和R69在每次出现时都独立地选自任选被1-3个R79取代的C1-6烷基、任选被1-3个R79取代的苯基、任选被1-3个R79取代的苄基、任选被1-3个R79取代的C3-6环烷基、任选被1-3个R79取代的3-6元杂环烷基、任选被1-3个R79取代
70 70 72 73 72 73 74
的5-6元杂芳基、卤素、–CN、-C(＝O)R 、-C(＝O)OR 、-C(＝O)NR R 、-NO2、-NR R 、-NR C(＝O)R70、-NR74S(＝O)2R71、-OR70、-OC(＝O)R70、-OC(＝O)NR72R73、-S(＝O)nR70、和–S(＝O)
2NR72R73。

[0592] 实施方式806.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、39 49 59 69
700-714、或750-795任一项的化合物，其中R 、R 、R 和R 在每次出现时都独立地选自任选被1-3个R79取代的C1-6烷基、任选被1-3个R79取代的苯基、任选被1-3个R79取代的苄基、任选被1-3个R79取代的C3-6环烷基、任选被1-3个R79取代的3-6元杂环烷基、任选被1-3个R79取代的5-6元杂芳基、卤素、–CN、-C(＝O)NR72R73、-NR72R73、-OR70、和–S(＝O)nR70。

[0593] 实施方式807.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、或750-795任一项的化合物，其中R39、R49、R59和R69在每次出现时都独立地选自任选被1-3个R79取代的C1-6烷基、任选被1-3个R79取代的苯基、任选被1-3个R79取代的苄基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、卤素、–CN、-C(＝O)NR72R73、-NR72R73、-OR70、和–S(＝O)nR70。

[0594] 实施方式808.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、或750-795任一项的化合物，其中R39、R49、R59和R69在每次出现时都独立地选自任选被1-3个R79取代的C1-6烷基、任选被1-3个R79取代的苯基、任选被1-3个R79取代的苄基、环丙基、5-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、卤素、–CN、-C(＝O)NR72R73、-NR72R73、-OR70、和–S(＝O)nR70。

[0595] 实施方式809.实施方式800-808任一项的化合物，其中R39在每次出现时都独立地选自任选被1-3个R79取代的C1-6烷基、任选被1-3个R79取代的苄基、和5-6元杂芳基。

[0596] 实施方式810.实施方式800-808任一项的化合物，其中R39在每次出现时都独立地选自任选被1-3个R79取代的C1-6烷基、任选被1-3个R79取代的苄基、和6元杂芳基。

[0597] 实施方式811.实施方式800-810任一项的化合物，其中R49在每次出现时都独立地选自任选被1-3个R79取代的C1-6烷基、任选被1-3个R79取代的苯基、5-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、卤素、–C(＝O)NR72R73、和–NR72R73。

[0598] 实施方式812.实施方式800-810任一项的化合物，其中R49在每次出现时都独立地选自任选被1-3个R79取代的C1-6烷基、任选被1-3个R79取代的苯基、5-6元杂环烷基、6元杂芳基、卤素、–C(＝O)NR72R73、和–NR72R73。

[0599] 实施方式813.实施方式800-812任一项的化合物，其中R59在每次出现时都独立地79 79
选自任选被1-3个R 取代的C1-6烷基、任选被1-3个R 取代的苯基、环丙基、5-6元杂环烷基、
5-6元杂芳基、卤素、–CN、-NR72R73、-OR70、和–S(＝O)nR70。

[0600] 实施方式814.实施方式800-812任一项的化合物，其中R59在每次出现时都独立地选自任选被1-3个R79取代的C1-6烷基、任选被1-3个R79取代的苯基、环丙基、6元杂环烷基、5-
6元杂芳基、卤素、–CN、-NR72R73、-OR70、和–S(＝O)nR70。

[0601] 实施方式815.实施方式800-814任一项的化合物，其中R69在每次出现时都独立地选自任选被1-3个R79取代的C1-6烷基。

[0602] 实施方式816.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、或750-795任一项的化合物，其中R39、R49、R59和R69在每次出现时都独立地选自任选被1-3个R79取代的C1-6烷基。

[0603] 实施方式817.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、或750-795任一项的化合物，其中R39、R49、R59和R69在每次出现时都独立地为C1-6烷基。

[0604] 实施方式850.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、70 71 74 75 76 77
700-714、750-795、或800-817任一项的化合物，其中R 、R 、R 、R 、R 和R 在每次出现时都独立地选自H、任选被1-13个R89取代的C1-6烷基、任选被1-11个R89取代的C2-6烯基、任选被
1-9个R89取代的C2-6炔基、任选被1-11个R89取代的C6-11芳基、任选被1-19个R89取代的C7-16芳基烷基、任选被1-21个R89取代的C3-11环烷基、任选被1-32个R89取代的C4-17环烷基烷基、任选
89 89
被1-28个R 取代的3-15元杂环烷基、任选被1-40个R 取代的4-21元杂环烷基烷基、任选被
1-15个R89取代的5-15元杂芳基、和任选被1-27个R89取代的6-21元杂芳基烷基。

[0605] 实施方式851.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、或800-817任一项的化合物，其中R70、R71、R74、R75、R76和R77在每次出现时都独立地选自H、任选被1-6个R89取代的C1-6烷基、任选被1-6个R89取代的C2-6烯基、任选被1-
6个R89取代的C2-6炔基、任选被1-6个R89取代的C6-10芳基、任选被1-6个R89取代的C7-11芳基烷基、任选被1-6个R89取代的C3-10环烷基、任选被1-6个R89取代的3-10元杂环烷基、和任选被1-
6个R89取代的5-10元杂芳基。

[0606] 实施方式852.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、或800-817任一项的化合物，其中R70、R71、R74、R75、R76和R77在每次出现时都独立地选自H、任选被1-3个R89取代的C1-6烷基、任选被1-3个R89取代的C2-6烯基、任选被1-
3个R89取代的C2-6炔基、任选被1-3个R89取代的C6-10芳基、任选被1-3个R89取代的C7-11芳基烷基、任选被1-3个R89取代的C3-10环烷基、任选被1-3个R89取代的3-10元杂环烷基、和任选被1-
3个R89取代的5-10元杂芳基。

[0607] 实施方式853.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、或800-817任一项的化合物，其中R70、R71、R74、R75、R76和R77在每次出现时都独立地选自H、任选被1-3个R89取代的C1-6烷基、任选被1-3个R89取代的苯基、任选被1-3个
89 89 89
R 取代的苄基、任选被1-3个R 取代的C3-10环烷基、任选被1-3个R 取代的3-10元杂环烷
基、和任选被1-3个R89取代的5-10元杂芳基。

[0608] 实施方式854.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、或800-817任一项的化合物，其中R70、R71、R74、R75、R76和R77在每次出现时都独立地选自H、C1-6烷基、苯基、苄基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、和5-10元杂芳基。

[0609] 实施方式855.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、或800-817任一项的化合物，其中R70、R71、R74、R75、R76和R77在每次出现时都独立地选自H、任选被1-3个R89取代的C1-6烷基、任选被1-3个R89取代的苯基、任选被1-3个R89取代的苄基、任选被1-3个R89取代的C5-6环烷基、任选被1-3个R89取代的5-6元杂环烷基、和任选被1-3个R89取代的5-6元杂芳基。

[0610] 实施方式856.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、或800-817任一项的化合物，其中R70、R71、R74、R75、R76和R77在每次出现时都独立地选自H、C1-6烷基、苯基、苄基、C5-6环烷基、5-6元杂环烷基、和5-6元杂芳基。

[0611] 实施方式857.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、70 71 74 75 76 77
700-714、750-795、或800-817任一项的化合物，其中R 、R 、R 、R 、R 和R 在每次出现时都独立地选自H、C1-6烷基、苯基、C5-6环烷基、5-6元杂环烷基、和5-6元杂芳基。

[0612] 实施方式858.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、或800-817任一项的化合物，其中R70、R71、R74、R75、R76和R77在每次出现时
89
都独立地选自H、C1-6烷基、苯基、苄基、C5-6环烷基、任选被1个R 取代的5-6元杂环烷基、和5-
6元杂芳基。

[0613] 实施方式859.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、或800-817任一项的化合物，其中R70、R71、R74、R75、R76和R77在每次出现时
89
都独立地选自H和任选被1-3个R 取代的C1-6烷基。

[0614] 实施方式860.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、或800-817任一项的化合物，其中R70、R71、R74、R75、R76和R77在每次出现时都独立地选自H和C1-6烷基。

[0615] 实施方式861.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、或800-817任一项的化合物，其中R70、R71、R74、R75、R76和R77在每次出现时都为H。

[0616] 实施方式862.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、或850-861任一项的化合物，其中R72和R73在每次出现时都独立地选自H、任选被1-13个R99取代的C1-6烷基、任选被1-11个R99取代的C2-6烯基、任选被1-9个R99取代的C2-6炔基、任选被1-11个R99取代的C6-11芳基、任选被1-19个R99取代的C7-16芳基烷基、任选被1-21个R99取代的C3-11环烷基、任选被1-32个R99取代的C4-17环烷基烷基、任选被1-
28个R99取代的3-15元杂环烷基、任选被1-40个R99取代的4-21元杂环烷基烷基、任选被1-15个R99取代的5-15元杂芳基、和任选被1-27个R99取代的6-21元杂芳基烷基；或者任意R72和R73可以与它们连接的氮原子一起形成任选被1-28个R109取代的3-15元杂环烷基或任选被1-15
个R109取代的5-15元杂芳基。

[0617] 实施方式863.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、72 73
700-714、750-795、800-817、或850-861任一项的化合物，其中R 和R 在每次出现时都独立地选自H、任选被1-6个R99取代的C1-6烷基、任选被1-6个R99取代的C2-6烯基、任选被1-6个R99取代的C2-6炔基、任选被1-6个R99取代的C6-11芳基、任选被1-6个R99取代的C7-16芳基烷基、任选被1-6个R99取代的C3-11环烷基、任选被1-6个R99取代的C4-17环烷基烷基、任选被1-6个R99取
99 99
代的3-15元杂环烷基、任选被1-6个R 取代的4-21元杂环烷基烷基、任选被1-6个R 取代的
5-15元杂芳基、和任选被1-6个R99取代的6-21元杂芳基烷基；或者任意R72和R73可以与它们连接的氮原子一起形成任选被1-6个R109取代的3-15元杂环烷基或任选被1-6个R109取代的
5-15元杂芳基。

[0618] 实施方式864.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、或850-861任一项的化合物，其中R72和R73在每次出现时都独立地选自H、任选被1-3个R99取代的C1-6烷基、任选被1-3个R99取代的苯基、任选被1-3个R99取代的苄基、任选被1-3个R99取代的C3-10环烷基、任选被1-3个R99取代的3-10元杂环烷基、和任选被1-3个R99取代的5-10元杂芳基；或者任意R72和R73可以与它们连接的氮原子一起形成任选被1-3个R109取代的3-15元杂环烷基或任选被1-3个R109取代的5-15元杂芳基。

[0619] 实施方式865.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、或850-861任一项的化合物，其中R72和R73在每次出现时都独立地选自H、任选被1-3个R99取代的C1-6烷基、任选被1-3个R99取代的苯基、任选被1-3个R99取代的苄基、任选被1-3个R99取代的C3-10环烷基、任选被1-3个R99取代的3-10元杂环烷基、和任选
99
被1-3个R 取代的5-10元杂芳基。

[0620] 实施方式866.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、或850-861任一项的化合物，其中R72和R73在每次出现时都独立地选自H、任选被1-3个R99取代的C1-6烷基、任选被1-3个R99取代的苯基、任选被1-3个R99取代
99 99
的苄基、任选被1-3个R 取代的C3-6环烷基、任选被1-3个R 取代的3-6元杂环烷基、和任选被1-3个R99取代的5-6元杂芳基；或者任意R72和R73可以与它们连接的氮原子一起形成任选被1-3个R109取代的3-10元杂环烷基或任选被1-3个R109取代的5-10元杂芳基。

[0621] 实施方式867.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、或850-861任一项的化合物，其中R72和R73在每次出现时都独立地选自H、任选被1-3个R99取代的C1-6烷基、任选被1-3个R99取代的苯基、任选被1-3个R99取代的苄基、任选被1-3个R99取代的C5-6环烷基、任选被1-3个R99取代的5-6元杂环烷基、和任选被1-3个R99取代的5-6元杂芳基。

[0622] 实施方式868.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、或850-861任一项的化合物，其中R72和R73在每次出现时都独立地选自H、任选被1-3个R99取代的C1-6烷基、任选被1-3个R99取代的苯基、任选被1-3个R99取代的苄基、任选被1-3个R99取代的5-6元杂环烷基、和任选被1-3个R99取代的5-6元杂芳基。

[0623] 实施方式869.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、或850-861任一项的化合物，其中R72和R73在每次出现时都独立地选自H、C1-6烷基、苯基、苄基、C5-6环烷基、5-6元杂环烷基、和5-6元杂芳基；或者任意R72和R73可以与它们连接的氮原子一起形成5-6元杂环烷基或5-6元杂芳基。

[0624] 实施方式870.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、72 73
700-714、750-795、800-817、或850-861任一项的化合物，其中R 和R 在每次出现时都独立地选自H、C1-6烷基、苯基、苄基、C5-6环烷基、5-6元杂环烷基、和5-6元杂芳基。

[0625] 实施方式871.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、或850-861任一项的化合物，其中R72和R73在每次出现时都独立
99 99 99
地选自H、任选被1-3个R 取代的C1-6烷基、任选被1-3个R 取代的苯基、和任选被1-3个R 取代的苄基。

[0626] 实施方式872.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、或850-861任一项的化合物，其中R72和R73在每次出现时都独立地选自H和任选被1-3个R99取代的C1-6烷基。

[0627] 实施方式873.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、或850-861任一项的化合物，其中R72和R73在每次出现时都独立地选自H、C1-6烷基、苯基、和苄基。

[0628] 实施方式874.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、或850-861任一项的化合物，其中R72和R73在每次出现时都独立地选自H和C1-6烷基。

[0629] 实施方式875.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、或850-861任一项的化合物，其中R72和R73在每次出现时都为H。

[0630] 实施方式876.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、78
700-714、750-795、800-817、或850-875任一项的化合物，其中R 在每次出现时都独立地选自任选被1-13个R89取代的C1-6烷基、任选被1-11个R89取代的C2-6烯基、任选被1-9个R89取代的C2-6炔基、任选被1-11个R89取代的C6-11芳基、任选被1-19个R89取代的C7-16芳基烷基、任选被1-21个R89取代的C3-11环烷基、任选被1-32个R89取代的C4-17环烷基烷基、任选被1-28个R89
89 89
取代的3-15元杂环烷基、任选被1-40个R 取代的4-21元杂环烷基烷基、任选被1-15个R 取
代的5-15元杂芳基、和任选被1-27个R89取代的6-21元杂芳基烷基；或者连接到相同磷原子的任意两个R78可以与连接它们的磷原子一起形成任选被1-6个R89取代的3-10元杂环烷基。

[0631] 实施方式877.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、或850-875任一项的化合物，其中R78在每次出现时都独立地选自任选被1-3个R89取代的C1-6烷基、任选被1-3个R89取代的C2-6烯基、任选被1-3个R89取代的C2-6炔基、任选被1-3个R89取代的C6-11芳基、任选被1-3个R89取代的C7-16芳基烷基、任选被1-3个R89取代的C3-11环烷基、任选被1-3个R89取代的C4-17环烷基烷基、任选被1-3个R89取代的3-
15元杂环烷基、任选被1-3个R89取代的4-21元杂环烷基烷基、任选被1-3个R89取代的5-15元杂芳基、和任选被1-3个R89取代的6-21元杂芳基烷基；或者连接到相同磷原子的任意两个
R78可以与连接它们的磷原子一起形成任选被1-6个R89取代的3-10元杂环烷基。

[0632] 实施方式878.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、或850-875任一项的化合物，其中R78在每次出现时都独立地选自任选被1-3个R89取代的C1-6烷基、任选被1-3个R89取代的C2-6烯基、任选被1-3个R89取代的C2-6炔基、任选被1-3个R89取代的C6-10芳基、任选被1-3个R89取代的C7-11芳基烷基、任选被1-3个R89取代的C3-10环烷基、任选被1-3个R89取代的3-10元杂环烷基、和任选被1-3个R89取代的
5-10元杂芳基；或者连接到相同磷原子的任意两个R78可以与连接它们的磷原子一起形成任
89
选被1-3个R 取代的3-6元杂环烷基。

[0633] 实施方式879.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、或850-875任一项的化合物，其中R78在每次出现时都独立地选自任选被1-3个R89取代的C1-6烷基、任选被1-3个R89取代的C6-10芳基、任选被1-3个R89取代的
89 89
C7-11芳基烷基、任选被1-3个R 取代的C3-10环烷基、任选被1-3个R 取代的3-10元杂环烷基、和任选被1-3个R89取代的5-10元杂芳基；或者连接到相同磷原子的任意两个R78可以与连接它们的磷原子一起形成任选被1-3个R89取代的3-6元杂环烷基。

[0634] 实施方式880.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、或850-875任一项的化合物，其中R78在每次出现时都独立地选自任选被1-3个R89取代的C1-6烷基、任选被1-3个R89取代的苯基、任选被1-3个R89取代的苄基、任选被1-3个R89取代的C3-6环烷基、任选被1-3个R89取代的3-6元杂环烷基、和任选被1-3个R89取代的5-6元杂芳基；或者连接到相同磷原子的任意两个R78可以与连接它们的磷原子一起形成任选被1-3个R89取代的3-6元杂环烷基。

[0635] 实施方式881.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、78
700-714、750-795、800-817、或850-875任一项的化合物，其中R 在每次出现时都独立地选自C1-6烷基、苯基、苄基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、和5-6元杂芳基；或者连接到相同磷原子的任意两个R78可以与连接它们的磷原子一起形成任选被1-3个R89取代的6元杂环烷基。

[0636] 实施方式882.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、78
700-714、750-795、800-817、或850-875任一项的化合物，其中R 在每次出现时都独立地选自任选被1-3个R89取代的C1-6烷基、苯基、和苄基。

[0637] 实施方式883.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、或850-875任一项的化合物，其中R78在每次出现时都独立地选
89 89 89
自任选被1-3个R 取代的C1-6烷基、任选被1-3个R 取代的苯基、和任选被1-3个R 取代的苄基；或者连接到相同磷原子的任意两个R78可以与连接它们的磷原子一起形成任选被1-3个
R89取代的6元杂环烷基。

[0638] 实施方式884.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、或850-875任一项的化合物，其中R78在每次出现时都独立地选自C1-6烷基、苯基、和苄基；或者连接到相同磷原子的任意两个R78可以与连接它们的磷原子一起形成任选被1-3个C1-6烷基取代的氮杂膦烷环。

[0639] 实施方式885.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、或850-875任一项的化合物，其中R78在每次出现时都为任选被
1-3个R89取代的C1-6烷基；或者连接到相同磷原子的任意两个R78可以与连接它们的磷原子一起形成任选被1-3个R89取代的氮杂膦烷环。

[0640] 实施方式886.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、或850-875任一项的化合物，其中R78在每次出现时都为C1-6烷基。

[0641] 实施方式900.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、或850-886任一项的化合物，其中R79、R89、R99和R109在每次出现时都独立地选自任选被1-6个R119取代的C1-6烷基、任选被1-6个R119取代的C2-6烯基、任选被
119 119 119
1-6个R 取代的C2-6炔基、任选被1-6个R 取代的C6-11芳基、任选被1-6个R 取代的C7-16芳基烷基、任选被1-6个R119取代的C3-11环烷基、任选被1-6个R119取代的C4-17环烷基烷基、任选被1-6个R119取代的3-15元杂环烷基、任选被1-6个R119取代的4-21元杂环烷基烷基、任选被
1-6个R119取代的5-15元杂芳基、任选被1-6个R119取代的6-21元杂芳基烷基、卤素、–CN、-C
110 110 112 113 110 115 110 115
(＝O)R 、-C(＝O)OR 、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)C(＝O)R 、-C(＝NR )R 、-C(＝NR )
NR112R113、-C(＝NOH)NR112R113、-C(＝NOR116)R110、-C(＝NNR112R113)R110、-C(＝NNR114C(＝O)R111)R110、-C(＝NNR114C(＝O)OR111)R110、-C(＝S)NR112R113、-NC、-NO2、-NR112R113、-NR114NR112R113、-N＝NR114、＝NR110、＝NOR110、-NR114OR116、-NR114C(＝O)R110、-NR114C(＝O)C(＝O)R110、-NR114C(＝O)OR111、-NR114C(＝O)C(＝O)OR111、-NR114C(＝O)NR112R113、-NR114C(＝O)NR114C(＝O)R110、-NR114C(＝O)NR114C(＝O)OR110、-NR114C(＝NR115)NR112R113、-NR114C(＝O)C(＝O)NR112R113、-NR114C(＝S)R110、-NR114C(＝S)OR110、-NR114C(＝S)NR112R113、-NR114S(＝O)2R111、-NR114S(＝O)2NR112R113、-NR114P(＝O)R118R118、-NR114P(＝O)(NR112R113)(NR112R113)、-NR114P(＝O)(OR110)(OR110)、-NR114P(＝O)(SR110)(SR110)、-OR110、＝O、-OCN、-OC(＝O)R110、-OC(＝O)NR112R113、-OC(＝O)OR110、-OC(＝NR115)NR112R113、-OS(＝O)R110、-OS(＝O)2R110、-OS(＝O)
110 112 113 118 118 112 113 112 113
2OR 、-OS(＝O)2NR R 、-OP(＝O)R R 、-OP(＝O)(NR R )(NR R )、-OP(＝O)
(OR110)(OR110)、-OP(＝O)(SR110)(SR110)、-Si(R114)3、-SCN、＝S、–S(＝O)nR110、-S(＝O)
2OR110、-SO3R1111、-S(＝O)2NR112R113、-S(＝O)NR112R113、-SP(＝O)R118R118、-SP(＝O)(NR112R113)(NR112R113)、-SP(＝O)(OR110)(OR110)、-SP(＝O)(SR110)(SR110)、-P(＝O)R118R118、-P(＝O)
112 113 112 113 110 110 110 110
(NR R )(NR R )、-P(＝O)(OR )(OR )、和–P(＝O)(SR )(SR )。

[0642] 实施方式901.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、或850-886任一项的化合物，其中R79、R89、R99和R109在每次出现时都独立地选自任选被1-6个R119取代的C1-6烷基、任选被1-6个R119取代的C6-11芳基、任选被
119 119 119
1-6个R 取代的C7-16芳基烷基、任选被1-6个R 取代的C3-11环烷基、任选被1-6个R 取代的
3-15元杂环烷基、任选被1-6个R119取代的5-15元杂芳基、卤素、–CN、-C(＝O)R110、-C(＝O)OR110、-C(＝O)NR112R113、-NC、-NO2、-NR112R113、-NR114NR112R113、-NR114OR116、-NR114C(＝O)R110、-NR114C(＝O)OR111、-NR114C(＝O)NR112R113、-NR114C(＝O)NR114C(＝O)R110、-NR114S(＝O)2R111、-NR114S(＝O)2NR112R113、-OR110、＝O、-OCN、-OC(＝O)R110、-OC(＝O)NR112R113、-OC(＝O)OR110、-Si(R114)3、-SCN、＝S、-S(＝O)nR110、和–S(＝O)2NR112R113。

[0643] 实施方式902.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、或850-886任一项的化合物，其中R79、R89、R99和R109在每次出现时都独立地选自任选被1-6个R119取代的C1-6烷基、任选被1-6个R119取代的C6-10芳基、任选被
1-6个R119取代的C7-11芳基烷基、任选被1-6个R119取代的C3-10环烷基、任选被1-6个R119取代的
3-10元杂环烷基、任选被1-6个R119取代的5-10元杂芳基、卤素、–CN、-C(＝O)R110、-C(＝O)OR110、-C(＝O)NR112R113、-NO2、-NR112R113、-NR114C(＝O)R110、-NR114C(＝O)OR111、-NR114C(＝O)NR112R113、-NR114C(＝O)NR114C(＝O)R110、-NR114S(＝O)2R111、-NR114S(＝O)2NR112R113、-OR110、＝O、-OC(＝O)R110、-OC(＝O)NR112R113、-OC(＝O)OR110、-Si(R114)3、-S(＝O)nR110、和–S(＝O)
2NR112R113。

[0644] 实施方式903.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、或850-886任一项的化合物，其中R79、R89、R99和R109在每次出现
119 119
时都独立地选自任选被1-3个R 取代的C1-6烷基、任选被1-3个R 取代的C6-10芳基、任选被
1-3个R119取代的C7-11芳基烷基、任选被1-3个R119取代的C3-10环烷基、任选被1-3个R119取代的
3-10元杂环烷基、任选被1-3个R119取代的5-10元杂芳基、卤素、–CN、-C(＝O)R110、-C(＝O)OR110、-C(＝O)NR112R113、-NO2、-NR112R113、-NR114C(＝O)R110、-NR114C(＝O)OR111、-NR114C(＝O)
112 113 114 114 110 114 111 114 112 113 110
NR R 、-NR C(＝O)NR C(＝O)R 、-NR S(＝O)2R 、-NR S(＝O)2NR R 、-OR 、＝
O、-OC(＝O)R110、-OC(＝O)NR112R113、-OC(＝O)OR110、-Si(R114)3、-S(＝O)nR110、和–S(＝O)
2NR112R113。

[0645] 实施方式904.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、或850-886任一项的化合物，其中R79、R89、R99和R109在每次出现时都独立地选自任选被1-3个R119取代的C1-6烷基、任选被1-3个R119取代的苯基、任选被1-3个R119取代的苄基、任选被1-3个R119取代的C3-6环烷基、任选被1-3个R119取代的3-6元杂环烷基、任选被1-3个R119取代的5-6元杂芳基、卤素、–CN、-C(＝O)R110、-C(＝O)OR110、-C(＝O)NR112R113、-NO2、-NR112R113、-NR114C(＝O)R110、-NR114C(＝O)OR111、-NR114C(＝O)NR112R113、-NR114C(＝O)NR114C(＝O)R110、-NR114S(＝O)2R111、-NR114S(＝O)2NR112R113、-OR110、＝O、-OC(＝O)
110 112 113 110 114 110 112 113
R 、-OC(＝O)NR R 、-OC(＝O)OR 、-Si(R )3、-S(＝O)nR 、和–S(＝O)2NR R 。

[0646] 实施方式905.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、或850-886任一项的化合物，其中R79、R89、R99和R109在每次出现时都独立地选自任选被1-3个R119取代的C1-6烷基、任选被1-3个R119取代的苯基、任选被1-3
119 119 119
个R 取代的苄基、任选被1-3个R 取代的C3-6环烷基、任选被1-3个R 取代的3-6元杂环烷
基、任选被1-3个R119取代的5-6元杂芳基、卤素、–CN、-C(＝O)R110、-C(＝O)OR110、-C(＝O)NR112R113、-NO2、-NR112R113、-NR114C(＝O)R110、-NR114S(＝O)2R111、-OR110、-OC(＝O)R110、-OC(＝O)NR112R113、-S(＝O)nR110、和–S(＝O)2NR112R113。

[0647] 实施方式906.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、或850-886任一项的化合物，其中R79、R89、R99和R109在每次出现时都独立地选自C1-6烷基、苯基、苄基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、卤素、–CN、-C(＝O)R110、-C(＝O)OR110、-C(＝O)NR112R113、-NO2、-NR112R113、-NR114C(＝O)R110、-NR114S(＝O)2R111、-OR110、-OC(＝O)R110、-OC(＝O)NR112R113、-S(＝O)nR110、和–S(＝O)2NR112R113。

[0648] 实施方式907.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、或850-886任一项的化合物，其中R79、R89、R99和R109在每次出现时都独立地选自C1-6烷基、苯基、苄基、卤素、–CN、-C(＝O)OR110、-C(＝O)NR112R113、-NO2、-NR112R113、-OR110、和–S(＝O)nR110。

[0649] 实施方式908.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、或850-886任一项的化合物，其中R79、R89、R99和R109在每次出现时都独立地选自任选被1-3个R119取代的C1-6烷基、任选被1-3个R119取代的苯基、任选被1-3个R119取代的苄基、卤素、–CN、-C(＝O)OR110、-C(＝O)NR112R113、-NO2、-NR112R113、-OR110、和–S(＝O)nR110。

[0650] 实施方式909.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、或850-886任一项的化合物，其中R79、R89、R99和R109在每次出现时都独立地选自C1-6烷基、苯基、苄基、卤素、–NR112R113、和–OR110。

[0651] 实施方式910.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、或850-886任一项的化合物，其中R79、R89、R99和R109在每次出现时都独立地选自C1-6烷基、卤素、–NR112R113、和–OR110。

[0652] 实施方式911.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、79 89 99 109
700-714、750-795、800-817、或850-886任一项的化合物，其中R 、R 、R 和R 在每次出现时都独立地选自任选被1-3个R119取代的C1-6烷基和卤素。

[0653] 实施方式912.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、或850-886任一项的化合物，其中R79、R89、R99和R109在每次出现时都独立地选自任选被1-3个R119取代的C1-6烷基。

[0654] 实施方式913.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、或850-886任一项的化合物，其中R79、R89、R99和R109在每次出现时都独立地为C1-6烷基。

[0655] 实施方式914.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-913任一项的化合物，其中R110、R111、R114、R115、
116 117 129
R 和R 在每次出现时都独立地选自H、任选被1-13个R 取代的C1-6烷基、任选被1-11个
R129取代的C2-6烯基、任选被1-9个R129取代的C2-6炔基、任选被1-11个R129取代的C6-11芳基、任选被1-19个R129取代的C7-16芳基烷基、任选被1-21个R129取代的C3-11环烷基、任选被1-32个R129取代的C4-17环烷基烷基、任选被1-28个R129取代的3-15元杂环烷基、任选被1-40个R129取
129 129
代的4-21元杂环烷基烷基、任选被1-15个R 取代的5-15元杂芳基、和任选被1-27个R 取
代的6-21元杂芳基烷基。

[0656] 实施方式915.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-913任一项的化合物，其中R110、R111、R114、R115、
116 117 129 129
R 和R 在每次出现时都独立地选自H、任选被1-6个R 取代的C1-6烷基、任选被1-6个R
取代的C2-6烯基、任选被1-6个R129取代的C2-6炔基、任选被1-6个R129取代的C6-10芳基、任选被
1-6个R129取代的C7-11芳基烷基、任选被1-6个R129取代的C3-10环烷基、任选被1-6个R129取代的
3-10元杂环烷基、和任选被1-6个R129取代的5-10元杂芳基。

[0657] 实施方式916.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-913任一项的化合物，其中R110、R111、R114、R115、R116和R117在每次出现时都独立地选自H、任选被1-3个R129取代的C1-6烷基、任选被1-3个R129取代的C2-6烯基、任选被1-3个R129取代的C2-6炔基、任选被1-3个R129取代的C6-10芳基、任选被
1-3个R129取代的C7-11芳基烷基、任选被1-3个R129取代的C3-10环烷基、任选被1-3个R129取代的
3-10元杂环烷基、和任选被1-3个R129取代的5-10元杂芳基。

[0658] 实施方式917.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-913任一项的化合物，其中R110、R111、R114、R115、R116和R117在每次出现时都独立地选自H、任选被1-3个R129取代的C1-6烷基、任选被1-3个R129取代的苯基、任选被1-3个R129取代的苄基、任选被1-3个R129取代的C3-10环烷基、任选被1-3个R129取代的3-10元杂环烷基、和任选被1-3个R129取代的5-10元杂芳基。

[0659] 实施方式918.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-913任一项的化合物，其中R110、R111、R114、R115、
116 117
R 和R 在每次出现时都独立地选自H、C1-6烷基、苯基、苄基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、和5-10元杂芳基。

[0660] 实施方式919.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-913任一项的化合物，其中R110、R111、R114、R115、
116 117 129 129
R 和R 在每次出现时都独立地选自H、任选被1-3个R 取代的C1-6烷基、任选被1-3个R
取代的苯基、任选被1-3个R129取代的苄基、任选被1-3个R129取代的C5-6环烷基、任选被1-3个R129取代的5-6元杂环烷基、和任选被1-3个R129取代的5-6元杂芳基。

[0661] 实施方式920.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-913任一项的化合物，其中R110、R111、R114、R115、R116和R117在每次出现时都独立地选自H、C1-6烷基、苯基、苄基、C5-6环烷基、5-6元杂环烷基、和5-6元杂芳基。

[0662] 实施方式921.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-913任一项的化合物，其中R110、R111、R114、R115、R116和R117在每次出现时都独立地选自H、C1-6烷基、苯基、C5-6环烷基、5-6元杂环烷基、和5-6元杂芳基。

[0663] 实施方式922.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-913任一项的化合物，其中R110、R111、R114、R115、R116和R117在每次出现时都独立地选自H、C1-6烷基、苯基、苄基、C5-6环烷基、任选被1个R129取代的5-6元杂环烷基、和5-6元杂芳基。

[0664] 实施方式923.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-913任一项的化合物，其中R110、R111、R114、R115、R116和R117在每次出现时都独立地选自H和任选被1-3个R129取代的C1-6烷基。

[0665] 实施方式924.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-913任一项的化合物，其中R110、R111、R114、R115、R116和R117在每次出现时都独立地选自H和C1-6烷基。

[0666] 实施方式925.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-913任一项的化合物，其中R110、R111、R114、R115、R116和R117在每次出现时都为H。

[0667] 实施方式926.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-925任一项的化合物，其中R112和R113在每次出现时都独立地选自H、任选被1-13个R139取代的C1-6烷基、任选被1-11个R139取代的C2-6烯基、任选被1-9个R139取代的C2-6炔基、任选被1-11个R139取代的C6-11芳基、任选被1-19个R139取代的C7-16芳基烷基、任选被1-21个R139取代的C3-11环烷基、任选被1-32个R139取代的C4-17环烷基烷基、任选被1-28个R139取代的3-15元杂环烷基、任选被1-40个R139取代的4-21元杂环烷基烷基、任选被1-15个R139取代的5-15元杂芳基、和任选被1-27个R139取代的6-21元杂芳基烷基；或者任意R112和R113可以与它们连接的氮原子一起形成任选被1-28个R149取代的3-15元杂环烷基或任选被1-15个R149取代的5-15元杂芳基。

[0668] 实施方式927.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-925任一项的化合物，其中R112和R113在每次出
139 139
现时都独立地选自H、任选被1-6个R 取代的C1-6烷基、任选被1-6个R 取代的C2-6烯基、任选被1-6个R139取代的C2-6炔基、任选被1-6个R139取代的C6-11芳基、任选被1-6个R139取代的C7-16芳基烷基、任选被1-6个R139取代的C3-11环烷基、任选被1-6个R139取代的C4-17环烷基烷基、任选被1-6个R139取代的3-15元杂环烷基、任选被1-6个R139取代的4-21元杂环烷基烷基、
139 139
任选被1-6个R 取代的5-15元杂芳基、和任选被1-6个R 取代的6-21元杂芳基烷基；或者
任意R112和R113可以与它们连接的氮原子一起形成任选被1-6个R149取代的3-15元杂环烷基或任选被1-6个R149取代的5-15元杂芳基。

[0669] 实施方式928.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-925任一项的化合物，其中R112和R113在每次出现时都独立地选自H、任选被1-3个R139取代的C1-6烷基、任选被1-3个R139取代的苯基、任选被
1-3个R139取代的苄基、任选被1-3个R139取代的C3-10环烷基、任选被1-3个R139取代的3-10元杂环烷基、和任选被1-3个R139取代的5-10元杂芳基；或者任意R112和R113可以与它们连接的氮原子一起形成任选被1-3个R149取代的3-15元杂环烷基或任选被1-3个R149取代的5-15元
杂芳基。

[0670] 实施方式929.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-925任一项的化合物，其中R112和R113在每次出现时都独立地选自H、任选被1-3个R139取代的C1-6烷基、任选被1-3个R139取代的苯基、任选被
1-3个R139取代的苄基、任选被1-3个R139取代的C3-10环烷基、任选被1-3个R139取代的3-10元
139
杂环烷基、和任选被1-3个R 取代的5-10元杂芳基。

[0671] 实施方式930.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-925任一项的化合物，其中R112和R113在每次出现时都独立地选自H、任选被1-3个R139取代的C1-6烷基、任选被1-3个R139取代的苯基、任选被
139 139 139
1-3个R 取代的苄基、任选被1-3个R 取代的C3-6环烷基、任选被1-3个R 取代的3-6元杂
环烷基、和任选被1-3个R139取代的5-6元杂芳基；或者任意R112和R113可以与它们连接的氮原子一起形成任选被1-3个R149取代的3-10元杂环烷基或任选被1-3个R149取代的5-10元杂芳
基。

[0672] 实施方式931.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-925任一项的化合物，其中R112和R113在每次出现时都独立地选自H、任选被1-3个R139取代的C1-6烷基、任选被1-3个R139取代的苯基、任选被
1-3个R139取代的苄基、任选被1-3个R139取代的C5-6环烷基、任选被1-3个R139取代的5-6元杂环烷基、和任选被1-3个R139取代的5-6元杂芳基。

[0673] 实施方式932.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-925任一项的化合物，其中R112和R113在每次出现时都独立地选自H、任选被1-3个R139取代的C1-6烷基、任选被1-3个R139取代的苯基、任选被
1-3个R139取代的苄基、任选被1-3个R139取代的5-6元杂环烷基、和任选被1-3个R139取代的5-
6元杂芳基。

[0674] 实施方式933.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-925任一项的化合物，其中R112和R113在每次出现时都独立地选自H、C1-6烷基、苯基、苄基、C5-6环烷基、5-6元杂环烷基、和5-6元杂芳基；或
112 113
者任意R 和R 可以与它们连接的氮原子一起形成5-6元杂环烷基或5-6元杂芳基。

[0675] 实施方式934.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-925任一项的化合物，其中R112和R113在每次出现时都独立地选自H、C1-6烷基、苯基、苄基、C5-6环烷基、5-6元杂环烷基、和5-6元杂芳基。

[0676] 实施方式935.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-925任一项的化合物，其中R112和R113在每次出现时都独立地选自H、任选被1-3个R139取代的C1-6烷基、任选被1-3个R139取代的苯基、和任选被1-3个R139取代的苄基。

[0677] 实施方式936.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-925任一项的化合物，其中R112和R113在每次出现时都独立地选自H和任选被1-3个R139取代的C1-6烷基。

[0678] 实施方式937.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-925任一项的化合物，其中R112和R113在每次出现时都独立地选自H、C1-6烷基、苯基、和苄基。

[0679] 实施方式938.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-925任一项的化合物，其中R112和R113在每次出现时都独立地选自H和C1-6烷基。

[0680] 实施方式939.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、112 113
700-714、750-795、800-817、850-886、或900-925任一项的化合物，其中R 和R 在每次出现时都为H。

[0681] 实施方式940.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-939任一项的化合物，其中R118在每次出现时都
129 129
独立地选自任选被1-13个R 取代的C1-6烷基、任选被1-11个R 取代的C2-6烯基、任选被1-9个R129取代的C2-6炔基、任选被1-11个R129取代的C6-11芳基、任选被1-19个R129取代的C7-16芳基烷基、任选被1-21个R129取代的C3-11环烷基、任选被1-32个R129取代的C4-17环烷基烷基、任选被1-28个R129取代的3-15元杂环烷基、任选被1-40个R129取代的4-21元杂环烷基烷基、任选被1-15个R129取代的5-15元杂芳基、和任选被1-27个R129取代的6-21元杂芳基烷基。

[0682] 实施方式941.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-939任一项的化合物，其中R118在每次出现时都独立地选自任选被1-3个R129取代的C1-6烷基、任选被1-3个R129取代的C2-6烯基、任选被1-3个R129取代的C2-6炔基、任选被1-3个R129取代的C6-11芳基、任选被1-3个R129取代的C7-16芳基烷基、任选被1-3个R129取代的C3-11环烷基、任选被1-3个R129取代的C4-17环烷基烷基、任选被1-3个R129取代的3-15杂环烷基、任选被1-3个R129取代的4-21元杂环烷基烷基、任选被1-3个R129取代的5-15元杂芳基、和任选被1-3个R129取代的6-21元杂芳基烷基。

[0683] 实施方式942.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-939任一项的化合物，其中R118在每次出现时都独立地选自任选被1-3个R129取代的C1-6烷基、任选被1-3个R129取代的C2-6烯基、任选被1-3个R129取代的C2-6炔基、任选被1-3个R129取代的C6-10芳基、任选被1-3个R129取代的C7-11芳基烷基、任选被1-3个R129取代的C3-10环烷基、任选被1-3个R129取代的3-10元杂环烷基、和任选被
129
1-3个R 取代的5-10元杂芳基。

[0684] 实施方式943.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-939任一项的化合物，其中R118在每次出现时都独立地选自任选被1-3个R129取代的C1-6烷基、任选被1-3个R129取代的C6-10芳基、任选被1-3
129 129 129
个R 取代的C7-11芳基烷基、任选被1-3个R 取代的C3-10环烷基、任选被1-3个R 取代的3-
10元杂环烷基、和任选被1-3个R129取代的5-10元杂芳基。

[0685] 实施方式944.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-939任一项的化合物，其中R118在每次出现时都独立地选自任选被1-3个R129取代的C1-6烷基、任选被1-3个R129取代的苯基、任选被1-3个R129取代的苄基、任选被1-3个R129取代的C3-6环烷基、任选被1-3个R129取代的3-6元杂环烷基、和任选被1-3个R129取代的5-6元杂芳基。

[0686] 实施方式945.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-939任一项的化合物，其中R118在每次出现时都独立地选自C1-6烷基、苯基、苄基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、和5-6元杂芳基。

[0687] 实施方式946.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-939任一项的化合物，其中R118在每次出现时都独立地选自任选被1-3个R129取代的C1-6烷基、苯基、和苄基。

[0688] 实施方式947.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、118
700-714、750-795、800-817、850-886、或900-939任一项的化合物，其中R 在每次出现时都独立地选自任选被1-3个R129取代的C1-6烷基、任选被1-3个R129取代的苯基、和任选被1-3个R129取代的苄基。

[0689] 实施方式948.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、118
700-714、750-795、800-817、850-886、或900-939任一项的化合物，其中R 在每次出现时都独立地选自C1-6烷基、苯基、和苄基。

[0690] 实施方式949.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-939任一项的化合物，其中R118在每次出现时都为任选被1-3个R129取代的C1-6烷基。

[0691] 实施方式950.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-939任一项的化合物，其中R118在每次出现时都为C1-6烷基。

[0692] 实施方式951.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-950任一项的化合物，其中R119、R129、R139和R149在每次出现时都独立地选自任选被1-6个R159取代的C1-6烷基、任选被1-6个R159取代的C2-6烯基、任选被1-6个R159取代的C2-6炔基、任选被1-6个R159取代的C6-11芳基、任选被1-6个R159取代的C7-16芳基烷基、任选被1-6个R159取代的C3-11环烷基、任选被1-6个R159取代的C4-17环烷基烷基、任选被1-6个R159取代的3-15元杂环烷基、任选被1-6个R159取代的4-21元杂环烷基烷基、任选被1-6个R159取代的5-15元杂芳基、任选被1-6个R159取代的6-21元杂芳基烷基、卤素、–CN、-C(＝O)R150、-C(＝O)OR150、-C(＝O)NR152R153、-C(＝O)C(＝O)R150、-C(＝NR155)R150、-C(＝NR155)NR152R153、-C(＝NOH)NR152R153、-C(＝NOR156)R150、-C(＝NNR152R153)R150、-C(＝
154 151 150 154 151 150 152 153
NNR C(＝O)R )R 、-C(＝NNR C(＝O)OR )R 、-C(＝S)NR R 、-NC、-NO2、-
NR152R153、-NR154NR152R153、-N＝NR154、＝NR150、＝NOR150、-NR154OR156、-NR154C(＝O)R150、-NR154C(＝O)C(＝O)R150、-NR154C(＝O)OR151、-NR154C(＝O)C(＝O)OR151、-NR154C(＝O)NR152R153、-NR154C(＝O)NR154C(＝O)R150、-NR154C(＝O)NR154C(＝O)OR150、-NR154C(＝NR155)NR152R153、-
154 152 153 154 150 154 150 154 152 153
NR C(＝O)C(＝O)NR R 、-NR C(＝S)R 、-NR C(＝S)OR 、-NR C(＝S)NR R 、-
NR154S(＝O)2R151、-NR154S(＝O)2NR152R153、-NR154P(＝O)R158R158、-NR154P(＝O)(NR152R153)(NR152R153)、-NR154P(＝O)(OR150)(OR150)、-NR154P(＝O)(SR150)(SR150)、-OR150、＝O、-OCN、-OC(＝O)R150、-OC(＝O)NR152R153、-OC(＝O)OR150、-OC(＝NR155)NR152R153、-OS(＝O)R150、-OS(＝O)2R150、-OS(＝O)2OR150、-OS(＝O)2NR152R153、-OP(＝O)R158R158、-OP(＝O)(NR152R153)(NR152R153)、-OP(＝O)(OR150)(OR150)、-OP(＝O)(SR150)(SR150)、-Si(R154)3、-SCN、＝S、–S(＝O)nR150、-S(＝O)2OR150、-SO3R1515、-S(＝O)2NR152R153、-S(＝O)NR152R153、-SP(＝O)R158R158、-SP(＝O)(NR152R153)(NR152R153)、-SP(＝O)(OR150)(OR150)、-SP(＝O)(SR150)(SR150)、-P(＝O)R158R158、-P(＝O)(NR152R153)(NR152R153)、-P(＝O)(OR150)(OR150)、和–P(＝O)(SR150)(SR150)。

[0693] 实施方式952.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、119 129 139 149
700-714、750-795、800-817、850-886、或900-950任一项的化合物，其中R 、R 、R 和R
在每次出现时都独立地选自任选被1-6个R159取代的C1-6烷基、任选被1-6个R159取代的C6-11芳基、任选被1-6个R159取代的C7-16芳基烷基、任选被1-6个R159取代的C3-11环烷基、任选被1-6个R159取代的3-15元杂环烷基、任选被1-6个R159取代的5-15元杂芳基、卤素、–CN、-C(＝O)
150 150 152 153 152 153 154 152 153 154 156
R 、-C(＝O)OR 、-C(＝O)NR R 、-NC、-NO2、-NR R 、-NR NR R 、-NR OR 、-
NR154C(＝O)R150、-NR154C(＝O)OR151、-NR154C(＝O)NR152R153、-NR154C(＝O)NR154C(＝O)R150、-NR154S(＝O)2R151、-NR154S(＝O)2NR152R153、-OR150、＝O、-OCN、-OC(＝O)R150、-OC(＝O)NR152R153、-OC(＝O)OR150、-Si(R154)3、-SCN、＝S、-S(＝O)nR150、和–S(＝O)2NR152R153。

[0694] 实施方式953.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-950任一项的化合物，其中R119、R129、R139和R149在每次出现时都独立地选自任选被1-6个R159取代的C1-6烷基、任选被1-6个R159取代的C6-10芳基、任选被1-6个R159取代的C7-11芳基烷基、任选被1-6个R159取代的C3-10环烷基、任选被1-6个R159取代的3-10元杂环烷基、任选被1-6个R159取代的5-10元杂芳基、卤素、–CN、-C(＝O)R150、-C(＝O)OR150、-C(＝O)NR152R153、-NO2、-NR152R153、-NR154C(＝O)R150、-NR154C(＝O)OR151、-NR154C(＝O)NR152R153、-NR154C(＝O)NR154C(＝O)R150、-NR154S(＝O)2R151、-NR154S(＝O)
2NR152R153、-OR150、＝O、-OC(＝O)R150、-OC(＝O)NR152R153、-OC(＝O)OR150、-Si(R154)3、-S(＝O)nR150、和–S(＝O)2NR152R153。

[0695] 实施方式954.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-950任一项的化合物，其中R119、R129、R139和R149在每次出现时都独立地选自任选被1-3个R159取代的C1-6烷基、任选被1-3个R159取代的C6-10芳基、任选被1-3个R159取代的C7-11芳基烷基、任选被1-3个R159取代的C3-10环烷基、任选被1-3个R159取代的3-10元杂环烷基、任选被1-3个R159取代的5-10元杂芳基、卤素、–CN、-C(＝O)R150、-C(＝O)OR150、-C(＝O)NR152R153、-NO2、-NR152R153、-NR154C(＝O)R150、-NR154C(＝O)OR151、-NR154C(＝O)NR152R153、-NR154C(＝O)NR154C(＝O)R150、-NR154S(＝O)2R151、-NR154S(＝O)
2NR152R153、-OR150、＝O、-OC(＝O)R150、-OC(＝O)NR152R153、-OC(＝O)OR150、-Si(R154)3、-S(＝O)
150 152 153
nR 、和–S(＝O)2NR R 。

[0696] 实施方式955.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-950任一项的化合物，其中R119、R129、R139和R149在每次出现时都独立地选自任选被1-3个R159取代的C1-6烷基、任选被1-3个R159取代的苯基、
159 159 159
任选被1-3个R 取代的苄基、任选被1-3个R 取代的C3-6环烷基、任选被1-3个R 取代的3-
6元杂环烷基、任选被1-3个R159取代的5-6元杂芳基、卤素、–CN、-C(＝O)R150、-C(＝O)OR150、-C(＝O)NR152R153、-NO2、-NR152R153、-NR154C(＝O)R150、-NR154C(＝O)OR151、-NR154C(＝O)NR152R153、-NR154C(＝O)NR154C(＝O)R150、-NR154S(＝O)2R151、-NR154S(＝O)2NR152R153、-OR150、＝O、-OC(＝O)R150、-OC(＝O)NR152R153、-OC(＝O)OR150、-Si(R154)3、-S(＝O)nR150、和–S(＝O)
2NR152R153。

[0697] 实施方式956.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-950任一项的化合物，其中R119、R129、R139和R149在每次出现时都独立地选自任选被1-3个R159取代的C1-6烷基、任选被1-3个R159取代的苯基、任选被1-3个R159取代的苄基、任选被1-3个R159取代的C3-6环烷基、任选被1-3个R159取代的3-
159 150 150
6元杂环烷基、任选被1-3个R 取代的5-6元杂芳基、卤素、–CN、-C(＝O)R 、-C(＝O)OR 、-C(＝O)NR152R153、-NO2、-NR152R153、-NR154C(＝O)R150、-NR154S(＝O)2R151、-OR150、-OC(＝O)R150、-OC(＝O)NR152R153、-S(＝O)nR150、和–S(＝O)2NR152R153。

[0698] 实施方式957.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、119 129 139 149
700-714、750-795、800-817、850-886、或900-950任一项的化合物，其中R 、R 、R 和R
在每次出现时都独立地选自C1-6烷基、苯基、苄基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、卤素、–CN、-C(＝O)R150、-C(＝O)OR150、-C(＝O)NR152R153、-NO2、-NR152R153、-NR154C(＝O)R150、-NR154S(＝O)2R151、-OR150、-OC(＝O)R150、-OC(＝O)NR152R153、-S(＝O)nR150、和–S(＝O)
152 153
2NR R 。

[0699] 实施方式958.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-950任一项的化合物，其中R119、R129、R139和R149在每次出现时都独立地选自C1-6烷基、苯基、苄基、卤素、–CN、-C(＝O)OR150、-C(＝O)NR152R153、-NO2、-NR152R153、-OR150、和–S(＝O)nR150。

[0700] 实施方式959.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-950任一项的化合物，其中R119、R129、R139和R149在每次出现时都独立地选自任选被1-3个R159取代的C1-6烷基、任选被1-3个R159取代的苯基、任选被1-3个R159取代的苄基、卤素、–CN、-C(＝O)OR150、-C(＝O)NR152R153、-NO2、-NR152R153、-OR150、和–S(＝O)nR150。

[0701] 实施方式960.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-950任一项的化合物，其中R119、R129、R139和R149在每次出现时都独立地选自C1-6烷基、苯基、苄基、卤素、–NR152R153、和–OR150。

[0702] 实施方式961.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-950任一项的化合物，其中R119、R129、R139和R149在每次出现时都独立地选自C1-6烷基、卤素、–NR152R153、和–OR150。

[0703] 实施方式962.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、119 129 139 149
700-714、750-795、800-817、850-886、或900-950任一项的化合物，其中R 、R 、R 和R
在每次出现时都独立地选自任选被1-3个R159取代的C1-6烷基和卤素。

[0704] 实施方式963.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-950任一项的化合物，其中R119、R129、R139和R149
159
在每次出现时都独立地选自任选被1-3个R 取代的C1-6烷基。

[0705] 实施方式964.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-950任一项的化合物，其中R119、R129、R139和R149在每次出现时都独立地为C1-6烷基。

[0706] 实施方式965.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-964任一项的化合物，其中R150、R151、R154、R155、R156和R157在每次出现时都独立地选自H、任选被1-13个R169取代的C1-6烷基、任选被1-11个R169取代的C2-6烯基、任选被1-9个R169取代的C2-6炔基、任选被1-11个R169取代的C6-11芳基、任选被1-19个R169取代的C7-16芳基烷基、任选被1-21个R169取代的C3-11环烷基、任选被1-32个R169取代的C4-17环烷基烷基、任选被1-28个R169取代的3-15元杂环烷基、任选被1-40个R169取
169 169
代的4-21元杂环烷基烷基、任选被1-15个R 取代的5-15元杂芳基、和任选被1-27个R 取
代的6-21元杂芳基烷基。

[0707] 实施方式966.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-964任一项的化合物，其中R150、R151、R154、R155、
156 157 169 169
R 和R 在每次出现时都独立地选自H、任选被1-6个R 取代的C1-6烷基、任选被1-6个R
取代的C2-6烯基、任选被1-6个R169取代的C2-6炔基、任选被1-6个R169取代的C6-10芳基、任选被
1-6个R169取代的C7-11芳基烷基、任选被1-6个R169取代的C3-10环烷基、任选被1-6个R169取代的
3-10元杂环烷基、和任选被1-6个R169取代的5-10元杂芳基。

[0708] 实施方式967.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-964任一项的化合物，其中R150、R151、R154、R155、R156和R157在每次出现时都独立地选自H、任选被1-3个R169取代的C1-6烷基、任选被1-3个R169取代的C2-6烯基、任选被1-3个R169取代的C2-6炔基、任选被1-3个R169取代的C6-10芳基、任选被
1-3个R169取代的C7-11芳基烷基、任选被1-3个R169取代的C3-10环烷基、任选被1-3个R169取代的
3-10元杂环烷基、和任选被1-3个R169取代的5-10元杂芳基。

[0709] 实施方式968.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-964任一项的化合物，其中R150、R151、R154、R155、R156和R157在每次出现时都独立地选自H、任选被1-3个R169取代的C1-6烷基、任选被1-3个R169取代的苯基、任选被1-3个R169取代的苄基、任选被1-3个R169取代的C3-10环烷基、任选被1-3个R169取代的3-10元杂环烷基、和任选被1-3个R169取代的5-10元杂芳基。

[0710] 实施方式969.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-964任一项的化合物，其中R150、R151、R154、R155、R156和R157在每次出现时都独立地选自H、C1-6烷基、苯基、苄基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、和5-10元杂芳基。

[0711] 实施方式970.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-964任一项的化合物，其中R150、R151、R154、R155、
156 157 169 169
R 和R 在每次出现时都独立地选自H、任选被1-3个R 取代的C1-6烷基、任选被1-3个R
取代的苯基、任选被1-3个R169取代的苄基、任选被1-3个R169取代的C5-6环烷基、任选被1-3个R169取代的5-6元杂环烷基、和任选被1-3个R169取代的5-6元杂芳基。

[0712] 实施方式971.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、150 151 154 155
700-714、750-795、800-817、850-886、或900-964任一项的化合物，其中R 、R 、R 、R 、R156和R157在每次出现时都独立地选自H、C1-6烷基、苯基、苄基、C5-6环烷基、5-6元杂环烷基、和5-6元杂芳基。

[0713] 实施方式972.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-964任一项的化合物，其中R150、R151、R154、R155、R156和R157在每次出现时都独立地选自H、C1-6烷基、苯基、C5-6环烷基、5-6元杂环烷基、和5-6元杂芳基。

[0714] 实施方式973.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-964任一项的化合物，其中R150、R151、R154、R155、R156和R157在每次出现时都独立地选自H、C1-6烷基、苯基、苄基、C5-6环烷基、任选被1个R169取代的5-6元杂环烷基、和5-6元杂芳基。

[0715] 实施方式974.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-964任一项的化合物，其中R150、R151、R154、R155、R156和R157在每次出现时都独立地选自H和任选被1-3个R169取代的C1-6烷基。

[0716] 实施方式975.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-964任一项的化合物，其中R150、R151、R154、R155、R156和R157在每次出现时都独立地选自H和C1-6烷基。

[0717] 实施方式976.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、150 151 154 155
700-714、750-795、800-817、850-886、或900-964任一项的化合物，其中R 、R 、R 、R 、R156和R157在每次出现时都为H。

[0718] 实施方式977.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-976任一项的化合物，其中R152和R153在每次出现时都独立地选自H、任选被1-13个R179取代的C1-6烷基、任选被1-11个R179取代的C2-6烯基、任选被1-9个R179取代的C2-6炔基、任选被1-11个R179取代的C6-11芳基、任选被1-19个R179取代的C7-16芳基烷基、任选被1-21个R179取代的C3-11环烷基、任选被1-32个R179取代的C4-17环烷基烷基、任选被1-28个R179取代的3-15元杂环烷基、任选被1-40个R179取代的4-21元杂环烷基烷基、任选被1-15个R179取代的5-15元杂芳基、和任选被1-27个R179取代的6-21元杂芳基烷基；或者任意R152和R153可以与它们连接的氮原子一起形成任选被1-28个R189取代的3-15元杂环烷基或任选被1-15个R189取代的5-15元杂芳基。

[0719] 实施方式978.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-976任一项的化合物，其中R152和R153在每次出现时都独立地选自H、任选被1-6个R179取代的C1-6烷基、任选被1-6个R179取代的C2-6烯基、任选被1-6个R179取代的C2-6炔基、任选被1-6个R179取代的C6-11芳基、任选被1-6个R179取代的C7-16芳基烷基、任选被1-6个R179取代的C3-11环烷基、任选被1-6个R179取代的C4-17环烷基烷基、任选被1-6个R179取代的3-15元杂环烷基、任选被1-6个R179取代的4-21元杂环烷基烷基、
179 179
任选被1-6个R 取代的5-15元杂芳基、和任选被1-6个R 取代的6-21元杂芳基烷基；或者
任意R152和R153可以与它们连接的氮原子一起形成任选被1-6个R189取代的3-15元杂环烷基或任选被1-6个R189取代的5-15元杂芳基。

[0720] 实施方式979.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、152 153
700-714、750-795、800-817、850-886、或900-976任一项的化合物，其中R 和R 在每次出现时都独立地选自H、任选被1-3个R179取代的C1-6烷基、任选被1-3个R179取代的苯基、任选被
1-3个R179取代的苄基、任选被1-3个R179取代的C3-10环烷基、任选被1-3个R179取代的3-10元杂环烷基、和任选被1-3个R179取代的5-10元杂芳基；或者任意R152和R153可以与它们连接的氮原子一起形成任选被1-3个R189取代的3-15元杂环烷基或任选被1-3个R189取代的5-15元
杂芳基。

[0721] 实施方式980.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-976任一项的化合物，其中R152和R153在每次出现时都独立地选自H、任选被1-3个R179取代的C1-6烷基、任选被1-3个R179取代的苯基、任选被
1-3个R179取代的苄基、任选被1-3个R179取代的C3-10环烷基、任选被1-3个R179取代的3-10元
179
杂环烷基、和任选被1-3个R 取代的5-10元杂芳基。

[0722] 实施方式981.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-976任一项的化合物，其中R152和R153在每次出现时都独立地选自H、任选被1-3个R179取代的C1-6烷基、任选被1-3个R179取代的苯基、任选被
179 179 179
1-3个R 取代的苄基、任选被1-3个R 取代的C3-6环烷基、任选被1-3个R 取代的3-6元杂
环烷基、和任选被1-3个R179取代的5-6元杂芳基；或者任意R152和R153可以与它们连接的氮原子一起形成任选被1-3个R189取代的3-10元杂环烷基或任选被1-3个R189取代的5-10元杂芳
基。

[0723] 实施方式982.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-976任一项的化合物，其中R152和R153在每次出现时都独立地选自H、任选被1-3个R179取代的C1-6烷基、任选被1-3个R179取代的苯基、任选被
1-3个R179取代的苄基、任选被1-3个R179取代的C5-6环烷基、任选被1-3个R179取代的5-6元杂环烷基、和任选被1-3个R179取代的5-6元杂芳基。

[0724] 实施方式983.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-976任一项的化合物，其中R152和R153在每次出现时都独立地选自H、任选被1-3个R179取代的C1-6烷基、任选被1-3个R179取代的苯基、任选被
1-3个R179取代的苄基、任选被1-3个R179取代的5-6元杂环烷基、和任选被1-3个R179取代的5-
6元杂芳基。

[0725] 实施方式984.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-976任一项的化合物，其中R152和R153在每次出现时都独立地选自H、C1-6烷基、苯基、苄基、C5-6环烷基、5-6元杂环烷基、和5-6元杂芳基；或者任意R152和R153可以与它们连接的氮原子一起形成5-6元杂环烷基或5-6元杂芳基。

[0726] 实施方式985.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-976任一项的化合物，其中R152和R153在每次出现时都独立地选自H、C1-6烷基、苯基、苄基、C5-6环烷基、5-6元杂环烷基、和5-6元杂芳基。

[0727] 实施方式986.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-976任一项的化合物，其中R152和R153在每次出现时都独立地选自H、任选被1-3个R179取代的C1-6烷基、任选被1-3个R179取代的苯基、和任选被1-3个R179取代的苄基。

[0728] 实施方式987.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-976任一项的化合物，其中R152和R153在每次出现时都独立地选自H和任选被1-3个R179取代的C1-6烷基。

[0729] 实施方式988.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-976任一项的化合物，其中R152和R153在每次出现时都独立地选自H、C1-6烷基、苯基、和苄基。

[0730] 实施方式989.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-976任一项的化合物，其中R152和R153在每次出现时都独立地选自H和C1-6烷基。

[0731] 实施方式990.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、152 153
700-714、750-795、800-817、850-886、或900-976任一项的化合物，其中R 和R 在每次出现时都为H。

[0732] 实施方式991.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-990任一项的化合物，其中R158在每次出现时都
169 169
独立地选自任选被1-13个R 取代的C1-6烷基、任选被1-11个R 取代的C2-6烯基、任选被1-9个R169取代的C2-6炔基、任选被1-11个R169取代的C6-11芳基、任选被1-19个R169取代的C7-16芳基烷基、任选被1-21个R169取代的C3-11环烷基、任选被1-32个R169取代的C4-17环烷基烷基、任选被1-28个R169取代的3-15元杂环烷基、任选被1-40个R169取代的4-21元杂环烷基烷基、任选
169 169
被1-15个R 取代的5-15元杂芳基、和任选被1-27个R 取代的6-21元杂芳基烷基。

[0733] 实施方式992.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-990任一项的化合物，其中R158在每次出现时都独立地选自任选被1-3个R169取代的C1-6烷基、任选被1-3个R169取代的C2-6烯基、任选被1-3个R169取代的C2-6炔基、任选被1-3个R169取代的C6-11芳基、任选被1-3个R169取代的C7-16芳基烷基、任选被1-3个R169取代的C3-11环烷基、任选被1-3个R169取代的C4-17环烷基烷基、任选被1-3个R169取代的3-15元杂环烷基、任选被1-3个R169取代的4-21元杂环烷基烷基、任选被1-3个R169取代的5-15元杂芳基、和任选被1-3个R169取代的6-21元杂芳基烷基。

[0734] 实施方式993.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-990任一项的化合物，其中R158在每次出现时都独立地选自任选被1-3个R169取代的C1-6烷基、任选被1-3个R169取代的C2-6烯基、任选被1-3个R169取代的C2-6炔基、任选被1-3个R169取代的C6-10芳基、任选被1-3个R169取代的C7-11芳基烷基、任选被1-3个R169取代的C3-10环烷基、任选被1-3个R169取代的3-10元杂环烷基、和任选被
1-3个R169取代的5-10元杂芳基。

[0735] 实施方式994.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-990任一项的化合物，其中R158在每次出现时都独立地选自任选被1-3个R169取代的C1-6烷基、任选被1-3个R169取代的C6-10芳基、任选被1-3
169 169 169
个R 取代的C7-11芳基烷基、任选被1-3个R 取代的C3-10环烷基、任选被1-3个R 取代的3-
10元杂环烷基、和任选被1-3个R169取代的5-10元杂芳基。

[0736] 实施方式995.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-990任一项的化合物，其中R158在每次出现时都
169 169 169
独立地选自任选被1-3个R 取代的C1-6烷基、任选被1-3个R 取代的苯基、任选被1-3个R
取代的苄基、任选被1-3个R169取代的C3-6环烷基、任选被1-3个R169取代的3-6元杂环烷基、和任选被1-3个R169取代的5-6元杂芳基。

[0737] 实施方式996.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-990任一项的化合物，其中R158在每次出现时都独立地选自C1-6烷基、苯基、苄基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、和5-6元杂芳基。

[0738] 实施方式997.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-990任一项的化合物，其中R158在每次出现时都独立地选自任选被1-3个R169取代的C1-6烷基、苯基、和苄基。

[0739] 实施方式998.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、158
700-714、750-795、800-817、850-886、或900-990任一项的化合物，其中R 在每次出现时都独立地选自任选被1-3个R169取代的C1-6烷基、任选被1-3个R169取代的苯基、和任选被1-3个R169取代的苄基。

[0740] 实施方式999.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、158
700-714、750-795、800-817、850-886、或900-990任一项的化合物，其中R 在每次出现时都独立地选自C1-6烷基、苯基、和苄基。

[0741] 实施方式1000.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-990任一项的化合物，其中R158在每次出现时都
169
为任选被1-3个R 取代的C1-6烷基。

[0742] 实施方式1001.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-990任一项的化合物，其中R158在每次出现时都为C1-6烷基。

[0743] 实施方式1002.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-1001任一项的化合物，其中R159、R169、R179和R189在每次出现时都独立地选自任选被1-6个R199取代的C1-6烷基、任选被1-6个R199取代的C2-6烯基、任选被1-6个R199取代的C2-6炔基、任选被1-6个R199取代的C6-11芳基、任选被1-6个R199取代的C7-16芳基烷基、任选被1-6个R199取代的C3-11环烷基、任选被1-6个R199取代的C4-17环烷基烷基、任选被1-6个R199取代的3-15元杂环烷基、任选被1-6个R199取代的4-21元杂环烷基烷基、任选被1-6个R199取代的5-15元杂芳基、任选被1-6个R199取代的6-21元杂芳基烷基、卤素、–CN、-C(＝O)R190、-C(＝O)OR190、-C(＝O)NR192R193、-C(＝O)C(＝O)R190、-C(＝NR195)R190、-C(＝NR195)NR192R193、-C(＝NOH)NR192R193、-C(＝NOR196)R190、-C(＝NNR192R193)R190、-C(＝NNR194C(＝O)R191)R190、-C(＝NNR194C(＝O)OR191)R190、-C(＝S)NR192R193、-NC、-NO2、-NR192R193、-NR194NR192R193、-N＝NR194、＝NR190、＝NOR190、-NR194OR196、-NR194C(＝O)R190、-NR194C(＝O)C(＝O)R190、-NR194C(＝O)OR191、-NR194C(＝O)C(＝O)OR191、-NR194C(＝O)NR192R193、-NR194C(＝O)NR194C(＝O)R190、-NR194C(＝O)NR194C(＝O)OR190、-NR194C(＝NR195)NR192R193、-
194 192 193 194 190 194 190 194 192 193
NR C(＝O)C(＝O)NR R 、-NR C(＝S)R 、-NR C(＝S)OR 、-NR C(＝S)NR R 、-
NR194S(＝O)2R191、-NR194S(＝O)2NR192R193、-NR194P(＝O)R198R198、-NR194P(＝O)(NR192R193)(NR192R193)、-NR194P(＝O)(OR190)(OR190)、-NR194P(＝O)(SR190)(SR190)、-OR190、＝O、-OCN、-OC(＝O)R190、-OC(＝O)NR192R193、-OC(＝O)OR190、-OC(＝NR195)NR192R193、-OS(＝O)R190、-OS(＝
190 190 192 193 198 198 192 193
O)2R 、-OS(＝O)2OR 、-OS(＝O)2NR R 、-OP(＝O)R R 、-OP(＝O)(NR R )
(NR192R193)、-OP(＝O)(OR190)(OR190)、-OP(＝O)(SR190)(SR190)、-Si(R194)3、-SCN、＝S、–S(＝O)nR190、-S(＝O)2OR190、-SO3R1919、-S(＝O)2NR192R193、-S(＝O)NR192R193、-SP(＝O)R198R198、-SP(＝O)(NR192R193)(NR192R193)、-SP(＝O)(OR190)(OR190)、-SP(＝O)(SR190)(SR190)、-P(＝O)R198R198、-P(＝O)(NR192R193)(NR192R193)、-P(＝O)(OR190)(OR190)、和–P(＝O)(SR190)(SR190)。

[0744] 实施方式1003.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-1001任一项的化合物，其中R159、R169、R179和R189在每次出现时都独立地选自任选被1-6个R199取代的C1-6烷基、任选被1-6个R199取代的C6-11芳基、任选被1-6个R199取代的C7-16芳基烷基、任选被1-6个R199取代的C3-11环烷基、任选被1-6个R199取代的3-15元杂环烷基、任选被1-6个R199取代的5-15元杂芳基、卤素、–CN、-C(＝O)
190 190 192 193 192 193 194 192 193 194 196
R 、-C(＝O)OR 、-C(＝O)NR R 、-NC、-NO2、-NR R 、-NR NR R 、-NR OR 、-
NR194C(＝O)R190、-NR194C(＝O)OR191、-NR194C(＝O)NR192R193、-NR194C(＝O)NR194C(＝O)R190、-NR194S(＝O)2R191、-NR194S(＝O)2NR192R193、-OR190、＝O、-OCN、-OC(＝O)R190、-OC(＝O)NR192R193、-OC(＝O)OR190、-Si(R194)3、-SCN、＝S、-S(＝O)nR190、和–S(＝O)2NR192R193。

[0745] 实施方式1004.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-1001任一项的化合物，其中R159、R169、R179和R189在每次出现时都独立地选自任选被1-6个R199取代的C1-6烷基、任选被1-6个R199取代的C6-10芳基、任选被1-6个R199取代的C7-11芳基烷基、任选被1-6个R199取代的C3-10环烷基、任选被1-6
199 199
个R 取代的3-10元杂环烷基、任选被1-6个R 取代的5-10元杂芳基、卤素、–CN、-C(＝O)
R190、-C(＝O)OR190、-C(＝O)NR192R193、-NO2、-NR192R193、-NR194C(＝O)R190、-NR194C(＝O)OR191、-NR194C(＝O)NR192R193、-NR194C(＝O)NR194C(＝O)R190、-NR194S(＝O)2R191、-NR194S(＝O)
2NR192R193、-OR190、＝O、-OC(＝O)R190、-OC(＝O)NR192R193、-OC(＝O)OR190、-Si(R194)3、-S(＝O)nR190、和–S(＝O)2NR192R193。

[0746] 实施方式1005.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-1001任一项的化合物，其中R159、R169、R179和R189在每次出现时都独立地选自任选被1-3个R199取代的C1-6烷基、任选被1-3个R199取代的C6-10芳基、任选被1-3个R199取代的C7-11芳基烷基、任选被1-3个R199取代的C3-10环烷基、任选被1-3个R199取代的3-10元杂环烷基、任选被1-3个R199取代的5-10元杂芳基、卤素、–CN、-C(＝O)R190、-C(＝O)OR190、-C(＝O)NR192R193、-NO2、-NR192R193、-NR194C(＝O)R190、-NR194C(＝O)OR191、-NR194C(＝O)NR192R193、-NR194C(＝O)NR194C(＝O)R190、-NR194S(＝O)2R191、-NR194S(＝O)
2NR192R193、-OR190、＝O、-OC(＝O)R190、-OC(＝O)NR192R193、-OC(＝O)OR190、-Si(R194)3、-S(＝O)nR190、和–S(＝O)2NR192R193。

[0747] 实施方式1006.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-1001任一项的化合物，其中R159、R169、R179和R189在每次出现时都独立地选自任选被1-3个R199取代的C1-6烷基、任选被1-3个R199取代的苯基、
199 199 199
任选被1-3个R 取代的苄基、任选被1-3个R 取代的C3-6环烷基、任选被1-3个R 取代的3-
6元杂环烷基、任选被1-3个R199取代的5-6元杂芳基、卤素、–CN、-C(＝O)R190、-C(＝O)OR190、-C(＝O)NR192R193、-NO2、-NR192R193、-NR194C(＝O)R190、-NR194C(＝O)OR191、-NR194C(＝O)NR192R193、-NR194C(＝O)NR194C(＝O)R190、-NR194S(＝O)2R191、-NR194S(＝O)2NR192R193、-OR190、＝
190 192 193 190 194 190
O、-OC(＝O)R 、-OC(＝O)NR R 、-OC(＝O)OR 、-Si(R )3、-S(＝O)nR 、和–S(＝O)
2NR192R193。

[0748] 实施方式1007.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-1001任一项的化合物，其中R159、R169、R179和R189在每次出现时都独立地选自任选被1-3个R199取代的C1-6烷基、任选被1-3个R199取代的苯基、任选被1-3个R199取代的苄基、任选被1-3个R199取代的C3-6环烷基、任选被1-3个R199取代的3-
6元杂环烷基、任选被1-3个R199取代的5-6元杂芳基、卤素、–CN、-C(＝O)R190、-C(＝O)OR190、-C(＝O)NR192R193、-NO2、-NR192R193、-NR194C(＝O)R190、-NR194S(＝O)2R191、-OR190、-OC(＝O)R190、-OC(＝O)NR192R193、-S(＝O)nR190、和–S(＝O)2NR192R193。

[0749] 实施方式1008.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、159 169 179 189
700-714、750-795、800-817、850-886、或900-1001任一项的化合物，其中R 、R 、R 和R在每次出现时都独立地选自C1-6烷基、苯基、苄基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、卤素、–CN、-C(＝O)R190、-C(＝O)OR190、-C(＝O)NR192R193、-NO2、-NR192R193、-NR194C(＝O)R190、-NR194S(＝O)2R191、-OR190、-OC(＝O)R190、-OC(＝O)NR192R193、-S(＝O)nR190、和–S(＝O)
192 193
2NR R 。

[0750] 实施方式1009.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-1001任一项的化合物，其中R159、R169、R179和R189在每次出现时都独立地选自C1-6烷基、苯基、苄基、卤素、–CN、-C(＝O)OR190、-C(＝O)
192 193 192 193 190 190
NR R 、-NO2、-NR R 、-OR 、和–S(＝O)nR 。

[0751] 实施方式1010.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-1001任一项的化合物，其中R159、R169、R179和R189在每次出现时都独立地选自任选被1-3个R199取代的C1-6烷基、任选被1-3个R199取代的苯基、任选被1-3个R199取代的苄基、卤素、–CN、-C(＝O)OR190、-C(＝O)NR192R193、-NO2、-NR192R193、-OR190、和–S(＝O)nR190。

[0752] 实施方式1011.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-1001任一项的化合物，其中R159、R169、R179和R189在每次出现时都独立地选自C1-6烷基、苯基、苄基、卤素、–NR192R193、和–OR190。

[0753] 实施方式1012.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-1001任一项的化合物，其中R159、R169、R179和R189在每次出现时都独立地选自C1-6烷基、卤素、–NR192R193、和–OR190。

[0754] 实施方式1013.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-1001任一项的化合物，其中R159、R169、R179和R189在每次出现时都独立地选自任选被1-3个R199取代的C1-6烷基和卤素。

[0755] 实施方式1014.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-1001任一项的化合物，其中R159、R169、R179和R189
199
在每次出现时都独立地选自任选被1-3个R 取代的C1-6烷基。

[0756] 实施方式1015.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-1001任一项的化合物，其中R159、R169、R179和R189在每次出现时都独立地为C1-6烷基。

[0757] 实施方式1016.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-1015任一项的化合物，其中R190、R191、R194、R195、R196和R197在每次出现时都独立地选自H、任选被1-13个R209取代的C1-6烷基、任选被1-11个R209取代的C2-6烯基、任选被1-9个R209取代的C2-6炔基、任选被1-11个R209取代的C6-11芳基、任选被1-19个R209取代的C7-16芳基烷基、任选被1-21个R209取代的C3-11环烷基、任选被1-32个R209取代的C4-17环烷基烷基、任选被1-28个R209取代的3-15元杂环烷基、任选被1-40个R209取代的4-21元杂环烷基烷基、任选被1-15个R209取代的5-15元杂芳基、和任选被1-27个R209取代的6-21元杂芳基烷基。

[0758] 实施方式1017.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-1015任一项的化合物，其中R190、R191、R194、R195、
196 197 209 209
R 和R 在每次出现时都独立地选自H、任选被1-6个R 取代的C1-6烷基、任选被1-6个R
取代的C2-6烯基、任选被1-6个R209取代的C2-6炔基、任选被1-6个R209取代的C6-10芳基、任选被
1-6个R209取代的C7-11芳基烷基、任选被1-6个R209取代的C3-10环烷基、任选被1-6个R209取代的
3-10元杂环烷基、和任选被1-6个R209取代的5-10元杂芳基。

[0759] 实施方式1018.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-1015任一项的化合物，其中R190、R191、R194、R195、R196和R197在每次出现时都独立地选自H、任选被1-3个R209取代的C1-6烷基、任选被1-3个R209取代的C2-6烯基、任选被1-3个R209取代的C2-6炔基、任选被1-3个R209取代的C6-10芳基、任选被
209 209 209
1-3个R 取代的C7-11芳基烷基、任选被1-3个R 取代的C3-10环烷基、任选被1-3个R 取代的
3-10元杂环烷基、和任选被1-3个R209取代的5-10元杂芳基。

[0760] 实施方式1019.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-1015任一项的化合物，其中R190、R191、R194、R195、R196和R197在每次出现时都独立地选自H、任选被1-3个R209取代的C1-6烷基、任选被1-3个R209取代的苯基、任选被1-3个R209取代的苄基、任选被1-3个R209取代的C3-10环烷基、任选被1-3个R209取代的3-10元杂环烷基、和任选被1-3个R209取代的5-10元杂芳基。

[0761] 实施方式1020.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-1015任一项的化合物，其中R190、R191、R194、R195、R196和R197在每次出现时都独立地选自H、C1-6烷基、苯基、苄基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、和5-10元杂芳基。

[0762] 实施方式1021.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-1015任一项的化合物，其中R190、R191、R194、R195、R196和R197在每次出现时都独立地选自H、任选被1-3个R209取代的C1-6烷基、任选被1-3个R209取代的苯基、任选被1-3个R209取代的苄基、任选被1-3个R209取代的C5-6环烷基、任选被1-3个R209取代的5-6元杂环烷基、和任选被1-3个R209取代的5-6元杂芳基。

[0763] 实施方式1022.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、190 191 194 195
700-714、750-795、800-817、850-886、或900-1015任一项的化合物，其中R 、R 、R 、R 、R196和R197在每次出现时都独立地选自H、C1-6烷基、苯基、苄基、C5-6环烷基、5-6元杂环烷基、和5-6元杂芳基。

[0764] 实施方式1023.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、190 191 194 195
700-714、750-795、800-817、850-886、或900-1015任一项的化合物，其中R 、R 、R 、R 、R196和R197在每次出现时都独立地选自H、C1-6烷基、苯基、C5-6环烷基、5-6元杂环烷基、和5-6元杂芳基。

[0765] 实施方式1024.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-1015任一项的化合物，其中R190、R191、R194、R195、R196和R197在每次出现时都独立地选自H、C1-6烷基、苯基、苄基、C5-6环烷基、任选被1个R209取代的5-6元杂环烷基、和5-6元杂芳基。

[0766] 实施方式1025.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-1015任一项的化合物，其中R190、R191、R194、R195、R196和R197在每次出现时都独立地选自H和任选被1-3个R209取代的C1-6烷基。

[0767] 实施方式1026.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-1015任一项的化合物，其中R190、R191、R194、R195、R196和R197在每次出现时都独立地选自H和C1-6烷基。

[0768] 实施方式1027.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、190 191 194 195
700-714、750-795、800-817、850-886、或900-1015任一项的化合物，其中R 、R 、R 、R 、R196和R197在每次出现时都为H。

[0769] 实施方式1028.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-1027任一项的化合物，其中R192和R193在每次出
219 219
现时都独立地选自H、任选被1-13个R 取代的C1-6烷基、任选被1-11个R 取代的C2-6烯基、任选被1-9个R219取代的C2-6炔基、任选被1-11个R219取代的C6-11芳基、任选被1-19个R219取代的C7-16芳基烷基、任选被1-21个R219取代的C3-11环烷基、任选被1-32个R219取代的C4-17环烷基烷基、任选被1-28个R219取代的3-15元杂环烷基、任选被1-40个R219取代的4-21元杂环烷基烷基、任选被1-15个R219取代的5-15元杂芳基、和任选被1-27个R219取代的6-21元杂芳基烷基；或者任意R192和R193可以与它们连接的氮原子一起形成任选被1-28个R229取代的3-15元杂环烷基或任选被1-15个R229取代的5-15元杂芳基。

[0770] 实施方式1029.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-1027任一项的化合物，其中R192和R193在每次出现时都独立地选自H、任选被1-6个R219取代的C1-6烷基、任选被1-6个R219取代的C2-6烯基、任选被1-6个R219取代的C2-6炔基、任选被1-6个R219取代的C6-11芳基、任选被1-6个R219取代的C7-16芳基烷基、任选被1-6个R219取代的C3-11环烷基、任选被1-6个R219取代的C4-17环烷基烷基、任选被1-6个R219取代的3-15元杂环烷基、任选被1-6个R219取代的4-21元杂环烷基烷基、任选被1-6个R219取代的5-15元杂芳基、和任选被1-6个R219取代的6-21元杂芳基烷基；或者任意R192和R193可以与它们连接的氮原子一起形成任选被1-6个R229取代的3-15元杂环烷基、或任选被1-6个R229取代的5-15元杂芳基。

[0771] 实施方式1030.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、192 193
700-714、750-795、800-817、850-886、或900-1027任一项的化合物，其中R 和R 在每次出现时都独立地选自H、任选被1-3个R219取代的C1-6烷基、任选被1-3个R219取代的苯基、任选被
1-3个R219取代的苄基、任选被1-3个R219取代的C3-10环烷基、任选被1-3个R219取代的3-10元杂环烷基、和任选被1-3个R219取代的5-10元杂芳基；或者任意R192和R193可以与它们连接的
229 229
氮原子一起形成任选被1-3个R 取代的3-15元杂环烷基或任选被1-3个R 取代的5-15元
杂芳基。

[0772] 实施方式1031.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-1027任一项的化合物，其中R192和R193在每次出现时都独立地选自H、任选被1-3个R219取代的C1-6烷基、任选被1-3个R219取代的苯基、任选被
1-3个R219取代的苄基、任选被1-3个R219取代的C3-10环烷基、任选被1-3个R219取代的3-10元杂环烷基、和任选被1-3个R219取代的5-10元杂芳基。

[0773] 实施方式1032.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-1027任一项的化合物，其中R192和R193在每次出现时都独立地选自H、任选被1-3个R219取代的C1-6烷基、任选被1-3个R219取代的苯基、任选被
219 219 219
1-3个R 取代的苄基、任选被1-3个R 取代的C3-6环烷基、任选被1-3个R 取代的3-6元杂
环烷基、和任选被1-3个R219取代的5-6元杂芳基；或者任意R192和R193可以与它们连接的氮原子一起形成任选被1-3个R229取代的3-10元杂环烷基或任选被1-3个R229取代的5-10元杂芳
基。

[0774] 实施方式1033.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-1027任一项的化合物，其中R192和R193在每次出现时都独立地选自H、任选被1-3个R219取代的C1-6烷基、任选被1-3个R219取代的苯基、任选被
1-3个R219取代的苄基、任选被1-3个R219取代的C5-6环烷基、任选被1-3个R219取代的5-6元杂
219
环烷基、和任选被1-3个R 取代的5-6元杂芳基。

[0775] 实施方式1034.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-1027任一项的化合物，其中R192和R193在每次出现时都独立地选自H、任选被1-3个R219取代的C1-6烷基、任选被1-3个R219取代的苯基、任选被
1-3个R219取代的苄基、任选被1-3个R219取代的5-6元杂环烷基、和任选被1-3个R219取代的5-
6元杂芳基。

[0776] 实施方式1035.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-1027任一项的化合物，其中R192和R193在每次出现时都独立地选自H、C1-6烷基、苯基、苄基、C5-6环烷基、5-6元杂环烷基、和5-6元杂芳基；或者任意R192和R193可以与它们连接的氮原子一起形成5-6元杂环烷基或5-6元杂芳基。

[0777] 实施方式1036.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-1027任一项的化合物，其中R192和R193在每次出现时都独立地选自H、C1-6烷基、苯基、苄基、C5-6环烷基、5-6元杂环烷基、和5-6元杂芳基。

[0778] 实施方式1037.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-1027任一项的化合物，其中R192和R193在每次出现时都独立地选自H、任选被1-3个R219取代的C1-6烷基、任选被1-3个R219取代的苯基、和任选被1-3个R219取代的苄基。

[0779] 实施方式1038.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-1027任一项的化合物，其中R192和R193在每次出现时都独立地选自H和任选被1-3个R219取代的C1-6烷基。

[0780] 实施方式1039.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、192 193
700-714、750-795、800-817、850-886、或900-1027任一项的化合物，其中R 和R 在每次出现时都独立地选自H、C1-6烷基、苯基、和苄基。

[0781] 实施方式1040.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-1027任一项的化合物，其中R192和R193在每次出现时都独立地选自H和C1-6烷基。

[0782] 实施方式1041.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-1027任一项的化合物，其中R192和R193在每次出现时都为H。

[0783] 实施方式1042.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-1041任一项的化合物，其中R198在每次出现时
209 209
都独立地选自任选被1-13个R 取代的C1-6烷基、任选被1-11个R 取代的C2-6烯基、任选被
1-9个R209取代的C2-6炔基、任选被1-11个R209取代的C6-11芳基、任选被1-19个R209取代的C7-16芳基烷基、任选被1-21个R209取代的C3-11环烷基、任选被1-32个R209取代的C4-17环烷基烷基、任选被1-28个R209取代的3-15元杂环烷基、任选被1-40个R209取代的4-21元杂环烷基烷基、
209 209
任选被1-15个R 取代的5-15元杂芳基、和任选被1-27个R 取代的6-21元杂芳基烷基。

[0784] 实施方式1043.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-1041任一项的化合物，其中R198在每次出现时都独立地选自任选被1-3个R209取代的C1-6烷基、任选被1-3个R209取代的C2-6烯基、任选被1-3
209 209 209
个R 取代的C2-6炔基、任选被1-3个R 取代的C6-11芳基、任选被1-3个R 取代的C7-16芳基烷基、任选被1-3个R209取代的C3-11环烷基、任选被1-3个R209取代的C4-17环烷基烷基、任选被1-3个R209取代的3-15元杂环烷基、任选被1-3个R209取代的4-21元杂环烷基烷基、任选被1-3个R209取代的5-15元杂芳基、和任选被1-3个R209取代的6-21元杂芳基烷基。

[0785] 实施方式1044.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-1041任一项的化合物，其中R198在每次出现时都独立地选自任选被1-3个R209取代的C1-6烷基、任选被1-3个R209取代的C2-6烯基、任选被1-3个R209取代的C2-6炔基、任选被1-3个R209取代的C6-10芳基、任选被1-3个R209取代的C7-11芳基烷基、任选被1-3个R209取代的C3-10环烷基、任选被1-3个R209取代的3-10元杂环烷基、和任选被
1-3个R209取代的5-10元杂芳基。

[0786] 实施方式1045.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-1041任一项的化合物，其中R198在每次出现时都独立地选自任选被1-3个R209取代的C1-6烷基、任选被1-3个R209取代的C6-10芳基、任选被1-
3个R209取代的C7-11芳基烷基、任选被1-3个R209取代的C3-10环烷基、任选被1-3个R209取代的3-
10元杂环烷基、和任选被1-3个R209取代的5-10元杂芳基。

[0787] 实施方式1046.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-1041任一项的化合物，其中R198在每次出现时
209 209
都独立地选自任选被1-3个R 取代的C1-6烷基、任选被1-3个R 取代的苯基、任选被1-3个
R209取代的苄基、任选被1-3个R209取代的C3-6环烷基、任选被1-3个R209取代的3-6元杂环烷基、和任选被1-3个R209取代的5-6元杂芳基。

[0788] 实施方式1047.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、198
700-714、750-795、800-817、850-886、或900-1041任一项的化合物，其中R 在每次出现时都独立地选自C1-6烷基、苯基、苄基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、和5-6元杂芳基。

[0789] 实施方式1048.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-1041任一项的化合物，其中R198在每次出现时都独立地选自任选被1-3个R209取代的C1-6烷基、苯基、和苄基。

[0790] 实施方式1049.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-1041任一项的化合物，其中R198在每次出现时都独立地选自任选被1-3个R209取代的C1-6烷基、任选被1-3个R209取代的苯基、和任选被1-3个R209取代的苄基。

[0791] 实施方式1050.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、198
700-714、750-795、800-817、850-886、或900-1041任一项的化合物，其中R 在每次出现时都独立地选自C1-6烷基、苯基、和苄基。

[0792] 实施方式1051.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-1041任一项的化合物，其中R198在每次出现时
209
都为任选被1-3个R 取代的C1-6烷基。

[0793] 实施方式1052.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-1041任一项的化合物，其中R198在每次出现时都为C1-6烷基。

[0794] 实施方式1053.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-1052任一项的化合物，其中R199、R209、R219和R229在每次出现时都独立地选自任选被1-13个卤素取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-11芳基、C7-16芳基烷基、C3-11环烷基、C4-17环烷基烷基、3-15元杂环烷基、4-21元杂环烷基烷基、5-
15元杂芳基、6-21元杂芳基烷基、卤素、–CN、-C(＝O)R230、-C(＝O)OR230、-C(＝O)NR230R230、-C(＝O)C(＝O)R230、-C(＝NR230)R230、-C(＝NR230)NR230R230、-C(＝NOH)NR230R230、-C(＝NOR230)R230、-C(＝NNR230R230)R230、-C(＝NNR230C(＝O)R230)R230、-C(＝NNR230C(＝O)OR230)R230、-C(＝S)NR230R230、-NC、-NO2、-NR230R230、-NR230NR230R230、-N＝NR230、＝NR230、＝NOR230、-NR230OR230、-NR230C(＝O)R230、-NR230C(＝O)C(＝O)R230、-NR230C(＝O)OR230、-NR230C(＝O)C(＝O)OR230、-NR230C(＝O)NR230R230、-NR230C(＝O)NR230C(＝O)R230、-NR230C(＝O)NR230C(＝O)OR230、-NR230C(＝NR230)NR230R230、-NR230C(＝O)C(＝O)NR230R230、-NR230C(＝S)R230、-NR230C(＝S)OR230、-NR230C(＝S)NR230R230、-NR230S(＝O)2R230、-NR230S(＝O)2NR230R230、-NR230P(＝O)R231R231、-NR230P(＝O)(NR230R230)(NR230R230)、-NR230P(＝O)(OR230)(OR230)、-NR230P(＝O)(SR230)(SR230)、-OR230、＝O、-OCN、-OC(＝O)R230、-OC(＝O)NR230R230、-OC(＝O)OR230、-OC(＝NR230)NR230R230、-OS(＝O)R230、-OS(＝O)2R230、-OS(＝O)2OR230、-OS(＝O)2NR230R230、-OP(＝O)R231R231、-OP(＝O)(NR230R230)(NR230R230)、-OP(＝O)(OR230)(OR230)、-OP(＝O)(SR230)(SR230)、-Si(R230)3、-SCN、＝S、–S(＝O)nR230、-S(＝O)2OR230、-SO3R230、-S(＝O)2NR230R230、-S(＝O)NR230R230、-SP(＝O)
231 231 230 230 230 230 230 230 230 230
R R 、-SP(＝O)(NR R )(NR R )、-SP(＝O)(OR )(OR )、-SP(＝O)(SR )(SR )、-
P(＝O)R231R231、-P(＝O)(NR230R230)(NR230R230)、-P(＝O)(OR230)(OR230)、和–P(＝O)(SR230)(SR230)。

[0795] 实施方式1054.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、199 209 219 229
700-714、750-795、800-817、850-886、或900-1052任一项的化合物，其中R 、R 、R 和R在每次出现时都独立地选自任选被1-6个卤素取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-11芳基、C7-16芳基烷基、C3-11环烷基、C4-17环烷基烷基、3-15元杂环烷基、4-15元杂环烷基烷基、5-
15元杂芳基、6-15元杂芳基烷基、卤素、–CN、-C(＝O)R230、-C(＝O)OR230、-C(＝O)NR230R230、-C(＝O)C(＝O)R230、-NC、-NO2、-NR230R230、-NR230NR230R230、-NR230OR230、-NR230C(＝O)R230、-NR230C(＝O)C(＝O)R230、-NR230C(＝O)OR230、-NR230C(＝O)C(＝O)OR230、-NR230C(＝O)NR230R230、-NR230C(＝O)NR230C(＝O)R230、-NR230C(＝O)NR230C(＝O)OR230、-NR230C(＝O)C(＝O)NR230R230、-NR230S(＝O)2R230、-NR230S(＝O)2NR230R230、-NR230P(＝O)R231R231、-NR230P(＝O)(NR230R230)(NR230R230)、-NR230P(＝O)(OR230)(OR230)、-OR230、＝O、-OCN、-OC(＝O)R230、-OC(＝O)NR230R230、-OC(＝O)OR230、-OS(＝O)R230、-OS(＝O)2R230、-OS(＝O)2OR230、-OS(＝O)2NR230R230、-
231 231 230 230 230 230 230 230 230
OP(＝O)R R 、-OP(＝O)(NR R )(NR R )、-OP(＝O)(OR )(OR )、-Si(R )3、-SCN、
＝S、–S(＝O)nR230、-S(＝O)2OR230、-SO3R230、-S(＝O)2NR230R230、-S(＝O)NR230R230、-P(＝O)R231R231、-P(＝O)(NR230R230)(NR230R230)、和–P(＝O)(OR230)(OR230)。

[0796] 实施方式1055.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、199 209 219 229
700-714、750-795、800-817、850-886、或900-1052任一项的化合物，其中R 、R 、R 和R在每次出现时都独立地选自任选被1-3个卤素取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C7-11芳基烷基、C3-10环烷基、C4-17环烷基烷基、3-10元杂环烷基、4-10元杂环烷基烷基、5-
10元杂芳基、6-10元杂芳基烷基、卤素、–CN、-C(＝O)R230、-C(＝O)OR230、-C(＝O)NR230R230、-
230 230 230 230 230 230 230 230 230
NC、-NO2、-NR R 、-NR OR 、-NR C(＝O)R 、-NR C(＝O)OR 、-NR C(＝O)
NR230R230、-NR230C(＝O)NR230C(＝O)R230、-NR230S(＝O)2R230、-NR230S(＝O)2NR230R230、-NR230P(＝O)R231R231、-NR230P(＝O)(NR230R230)(NR230R230)、-NR230P(＝O)(OR230)(OR230)、-OR230、＝O、-OCN、-OC(＝O)R230、-OC(＝O)NR230R230、-OS(＝O)2NR230R230、-OP(＝O)R231R231、-OP(＝O)(NR230R230)(NR230R230)、-SCN、＝S、–S(＝O)nR230、-S(＝O)2NR230R230、-S(＝O)NR230R230、-P(＝O)R231R231、和–P(＝O)(NR230R230)(NR230R230)。

[0797] 实施方式1056.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-1052任一项的化合物，其中R199、R209、R219和R229在每次出现时都独立地选自任选被1-3个卤素取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C7-11芳基烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、5-10元杂芳基、卤素、–CN、-C(＝O)R230、-C(＝O)OR230、-C(＝O)NR230R230、-NO2、-NR230R230、-NR230OR230、-NR230C(＝O)R230、-NR230C(＝O)NR230R230、-NR230S(＝O)2R230、-NR230S(＝O)2NR230R230、-OR230、＝O、-OCN、-OC(＝O)R230、-S(＝O)nR230、-S(＝O)2NR230R230、和–S(＝O)NR230R230。

[0798] 实施方式1057.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-1052任一项的化合物，其中R199、R209、R219和R229在每次出现时都独立地选自任选被1-3个卤素取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、苄基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、卤素、–CN、-C(＝O)R230、-C(＝O)OR230、-C(＝
230 230 230 230 230 230 230 230 230 230 230
O)NR R 、-NO2、-NR R 、-NR C(＝O)R 、-NR C(＝O)NR R 、-NR S(＝O)2R 、-
NR230S(＝O)2NR230R230、-OR230、＝O、-S(＝O)nR230、和–S(＝O)2NR230R230。

[0799] 实施方式1058.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-1052任一项的化合物，其中R199、R209、R219和R229在每次出现时都独立地选自任选被1-3个卤素取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、苄基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、卤素、–CN、-C(＝O)R230、-C(＝O)OR230、-C(＝O)NR230R230、-NR230R230、-NR230C(＝O)R230、-NR230S(＝O)2R230、-OR230、＝O、-S(＝O)nR230、和–S(＝O)2NR230R230。

[0800] 实施方式1059.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-1052任一项的化合物，其中R199、R209、R219和R229在每次出现时都独立地选自任选被1-3个卤素取代的C1-6烷基、苯基、苄基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、卤素、–CN、-C(＝O)R230、-C(＝O)OR230、-C(＝O)NR230R230、-NR230R230、-OR230、＝O、-S(＝O)nR230、和–S(＝O)2NR230R230。

[0801] 实施方式1060.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、199 209 219 229
700-714、750-795、800-817、850-886、或900-1052任一项的化合物，其中R 、R 、R 和R在每次出现时都独立地选自任选被1-3个卤素取代的C1-6烷基、卤素、和–NR230R230。

[0802] 实施方式1061.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-1052任一项的化合物，其中R199、R209、R219和R229
230 230
在每次出现时都独立地选自C1-6烷基、卤素、和–NR R 。

[0803] 实施方式1062.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-1052任一项的化合物，其中R199、R209、R219和R229在每次出现时都独立地选自C1-6烷基和–NR230R230。

[0804] 实施方式1063.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-1052任一项的化合物，其中R199、R209、R219和R229在每次出现时都为–NR230R230。

[0805] 实施方式1064.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-1052任一项的化合物，其中R199、R209、R219和R229在每次出现时都为C1-6烷基。

[0806] 实施方式1065.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-1052任一项的化合物，其中R199在每次出现时都独立地选自C1-6烷基和–NR230R230；R209、R219和R229在每次出现时都为C1-6烷基。

[0807] 实施方式1066.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-1052任一项的化合物，其中R199在每次出现时都独立地选自C1-6烷基和–NR230R230；R209、R219和R229在每次出现时都为–NR230R230。

[0808] 实施方式1067.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-1052任一项的化合物，其中R199在每次出现时都为–NR230R230；R209、R219和R229在每次出现时都为C1-6烷基。

[0809] 实施方式1068.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-1067任一项的化合物，其中R230在每次出现时都独立地选自H、C1-6烷基和C1-6-卤代烷基。

[0810] 实施方式1069.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-1067任一项的化合物，其中R230在每次出现时都独立地选自H和C1-6烷基。

[0811] 实施方式1070.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-1067任一项的化合物，其中R230在每次出现时都为C1-6烷基。

[0812] 实施方式1071.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-1067任一项的化合物，其中R230在每次出现时都为H。

[0813] 实施方式1072.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-1071任一项的化合物，其中R231在每次出现时都独立地选自C1-6烷基和C1-6-卤代烷基。

[0814] 实施方式1073.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、231
700-714、750-795、800-817、850-886、或900-1071任一项的化合物，其中R 在每次出现时都为C1-6烷基。

[0815] 实施方式1074.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-1071任一项的化合物，其中R231在每次出现时都为C1-6-卤代烷基。

[0816] 实施方式1075.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-1074任一项的化合物，其中n在每次出现时都独立地选自0、1、和2。

[0817] 实施方式1076.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-1074任一项的化合物，其中n在每次出现时都独立地选自0和2。

[0818] 实施方式1077.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-1074任一项的化合物，其中n在每次出现时都独立地选自1和2。

[0819] 实施方式1078.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-1074任一项的化合物，其中n在每次出现时都独立地选自0和1。

[0820] 实施方式1079.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-1074任一项的化合物，其中n在每次出现时都为0。

[0821] 实施方式1080.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-1074任一项的化合物，其中n在每次出现时都为1。

[0822] 实施方式1081.实施方式1-156、200-250、300-371、400-440、500-533、600-668、700-714、750-795、800-817、850-886、或900-1074任一项的化合物，其中n在每次出现时都为2。

[0823] 上述实施方式包括式(I)的酸性和碱性化合物的盐。优选地，所述盐是可药用的。式(I)的碱性化合物的可药用的酸加成盐包括但不限于：源自无机酸的盐，所述无机酸例如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、以及亚磷酸；以及源自有机酸的盐，所述有机酸例如脂肪族单羧酸和二羧酸、苯基-取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷双酸、芳香族酸、以及脂肪族和芳香族磺酸。因此这样的盐包括但不限于硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、一氢磷酸盐、二氢磷酸盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、盐酸盐、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、马来酸盐、酒石酸盐和甲磺酸盐。参见例如Berge等，“药用盐(Pharmaceutical Salts)”，J.of
Pharmaceutical Science，1977；66:1-19。

[0824] 酸加成盐可通过以常规方式将式(I)的化合物与足够量的所需酸接触以生成盐而制备。式(I)的化合物的游离碱的形式可通过以常规方式将盐形式与碱接触并分离游离碱
而再生。

[0825] 用金属或胺形成式(I)的酸性化合物的可药用的碱性盐，所述金属或胺例如碱金属和碱土金属氢氧化物、或有机胺的氢氧化物。用作阳离子的金属的实例包括但不限于钠、钾、镁、和钙。合适的胺的实例包括但不限于N,N'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺(乙烷-1,2-二胺)、N-甲葡糖胺、和普鲁卡因。参见例如Berge等，“药用盐
(Pharmaceutical Salts)”，J.of Pharmaceutical Science，1977；66:1-19。

[0826] 碱性盐可通过以常规方式将式(I)的化合物与足够量的所需碱接触以生成盐而制备。式(I)的化合物的酸性形式可通过以常规方式将盐形式与酸接触并分离酸而再生。

[0827] 本发明的一些化合物可以以立体异构体存在，包括对映异构体、非对映异构体、和几何异构体。几何异构体包括具有烯基基团的本发明的化合物，其可以以E型(entgegen)或Z型(zusammen)构型存在，在此情况下，所述化合物的所有几何形式，E型和Z型、顺式和反式、及其混合物，均在本发明的范围内。本发明的一些化合物具有环烷基基团，其可能在多于一个碳原子处被取代，在此情况下，所述化合物的所有几何形式，顺式和反式二者、及其混合物，均在本发明的范围内。所有这些形式，包括(R)、(S)、差向异构体、非对映异构体、顺式、反式、顺、反、(E)、(Z)、互变异构体、及其混合物，均被包括在本发明的化合物中。

[0828] 本发明的化合物可以是任何物理形式，包括任何纯度状态下的任何多晶型的结晶固体或无定形固体。结晶多晶型包括非溶剂化形式以及溶剂化形式，例如水合形式。

[0829] III.药物组合物

[0830] 本发明还提供了包含上述实施方式任一项的化合物(例如式(I)的化合物或其可药用的盐)及可药用赋形剂的药物组合物。为了从本发明的化合物制备药物组合物，可药用赋形剂可以是固体或液体。赋形剂可以是可充当例如载体、稀释剂、调味剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或囊封材料的一种或多种物质。所述药物组合物可以包含两种或更多种本
发明的化合物(例如式(I)的化合物的两种不同的盐形式可以一起用在相同的药物组合物
中)。优选地，所述药物组合物包含治疗有效量的式(I)的化合物或其可药用的盐形式。在一个实施方式中，所述组合物包含对治疗非典型蛋白激酶C(aPKC)-依赖性病症或症状有效的
量的式(I)的化合物或其可药用的盐形式。优选地，本发明的化合物将导致与aPKC-依赖性
病症有关的症状或疾病征象的减少，如通过定量或定性方式测量到的。除了式(I)的化合物或其可药用的盐形式和可药用赋形剂之外，所述组合物还可包含另一种治疗性化合物，例
如在癌症治疗中有用的化合物。

[0831] 本发明的化合物可被配制为任何递送形式的药物组合物，所述递送形式例如糖浆剂、酏剂、混悬剂、粉剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、锭剂、糖锭、水溶液、霜剂、软膏剂、洗剂、凝胶剂、乳剂等。固体形式制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂、和可分散的颗粒剂。
优选地，所述药物组合物为片剂或胶囊剂。在一个实施方式中，所述药物组合物为片剂。在另一个实施方式中，所述药物组合物为胶囊剂。

[0832] 在粉剂中，赋形剂可以是含有细碎的活性组分(即本发明的化合物)的混合物中的细碎的固体。在片剂中，所述活性组分可以与具有必要粘合性的赋形剂以合适比例混合并
压缩成所需形状和大小。合适的赋形剂包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。

[0833] 所述药物组合物优选包含1％到95％(w/w)的活性化合物(即本发明的化合物)。更优选地，所述药物组合物包含5％到70％(w/w)的活性化合物。

[0834] 为了制备栓剂，可以熔化低熔点蜡，例如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物，并将活性组分通过搅拌均匀分散在其中。然后可以将熔化的均匀混合物注入合适大小的模具中，使其冷却，从而固化。

[0835] 液体形式制剂包括溶液、混悬剂和乳剂。适于例如通过静脉、肌内、皮内和皮下途径进行肠胃外给药的制剂包括：水性和非水性的等渗的无菌注射溶液，其可包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂以及使得制剂与预期接受者的血液等渗的溶质；以及水性和非水性的无菌混悬剂，其可包含悬浮剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂、和防腐剂。在本发明的实践中，组合物可例如通过静脉注射、口服、局部、腹膜内、膀胱内或鞘内进行给药。化合物的制剂可以以单位剂量或多剂量密封容器例如安瓿和小瓶存在。注射溶液和混悬剂可由前面描述过的无菌粉
剂、颗粒剂和片剂类型制备。

[0836] 本发明的化合物单独或与其它合适组分组合可被制成气雾剂(例如它们可以被“雾化”)以通过吸入给药。气雾剂可被置入增压的可接受的推进剂例如二氯二氟甲烷、丙烷、氮气等中。

[0837] 可药用赋形剂部分由正在给药的具体组合物以及由用于给药所述组合物的具体方法决定。因此，有大量合适的本发明的药物组合物的制剂(例如参见《雷明顿：药学科学与实践(Remington:The Science and Practice of Pharmacy)》，第20版,Gennaro等主编，
Lippincott Williams and Wilkins，2000)。

[0838] 药物组合物中活性组分的量可以根据具体应用和所需大小的剂型在例如1mg到1,000mg、5mg到500mg、10mg到300mg、或25mg到250mg之间变化或调整。

[0839] 给药到受试者的剂量优选足以在受试者中随着时间推移诱导有益的治疗反应。有益剂量根据例如受试者的状况、体重、表面积和副作用敏感性而在受试者与受试者之间变
化。可以通过单剂量或分剂量完成给药。

[0840] IV.治疗方法

[0841] 在另一方面，本发明提供了一种治疗受试者中aPKC-依赖性病症或症状的方法，其包括：向所述受试者给药在上述实施方式任一项中限定的式(I)的化合物或其可药用的盐
形式。在另一方面，本发明提供了一种在上述实施方式任一项中限定的式(I)的化合物或其可药用的盐形式，用于治疗受试者中的aPKC-依赖性病症或症状。在另一方面，本发明提供了一种在上述实施方式任一项中限定的式(I)的化合物或其可药用的盐形式，用于制备用
于治疗受试者中的aPKC-依赖性病症或症状的药物。优选地，所述化合物以包含可药用赋形剂的药物组合物给药到所述受试者。优选地，所述化合物以可药用的量给药到所述受试者。
在一个实施方式中，所述aPKC-依赖性症状或病症为癌症。在另一个实施方式中，aPKC-依赖性症状选自非小细胞肺癌(NSCLC)、鳞状细胞癌(例如食道鳞状细胞癌)、白血病、前列腺癌、非霍奇金氏淋巴瘤(例如滤泡性淋巴瘤)、子宫内膜癌、肺癌和乳腺癌。

[0842] aPKC-依赖性病症或症状可以根据所述病症或症状的性质而使用本发明的化合物预防性、急性或慢性地治疗。通常，在每一种所述方中的受试者为人，尽管其他哺乳类动物也可受益于本发明的化合物的给药。

[0843] 在另一个实施方式中，本发明提供了一种治疗受试者中增生性病症的方法，其包括向所述受试者给药在上述实施方式任一项中限定的式(I)的化合物或其可药用的盐形
式。在另一方面，本发明提供了一种在上述实施方式任一项中限定的式(I)的化合物或其可药用的盐形式，用于治疗受试者中的增生性病症。在另一方面，本发明提供了一种在上述实施方式任一项中限定的式(I)的化合物或其可药用的盐形式，用于制备用于治疗受试者中
的增生性病症的药物。优选地，所述化合物以包含可药用赋形剂的药物组合物给药到所述
受试者。优选地，所述化合物以可药用的量给药到所述受试者。在一些实施方式中，所述增生性病症为aPKC-依赖性的。在一些实施方式中，所述增生性病症为癌症。在一些实施方式中，所述增生性病症选自非小细胞肺癌(NSCLC)、鳞状细胞癌(例如食道鳞状细胞癌)、白血病、前列腺癌、非霍奇金氏淋巴瘤(例如滤泡性淋巴瘤)、子宫内膜癌、肺癌和乳腺癌。

[0844] 所述增生性病症可以根据所述病症或症状的性质而使用本发明的化合物预防性、急性或慢性地治疗。通常，在每一种所述方法中的受试者为人，尽管其他哺乳类动物也可受益于本发明的化合物的给药。

[0845] 在治疗性应用中，本发明的化合物可以制备成多种口服和肠胃外剂型并以所述剂型给药。因此，本发明的化合物可通过注射，即静脉注射、肌内注射、皮内注射、皮下注射、十二指肠内注射、或腹膜内注射进行给药。同样，本文中描述的化合物可通过吸入给药，例如鼻内给药。另外，本发明的化合物可经皮给药。在另一个实施方式中，本发明的化合物通过口服递送。化合物也可通过直肠、颊部或通过吹入递送。

[0846] 对用于具体情况的合适剂量的确定在本领域技术人员的能力范围内。通常，以低于所述化合物的最佳剂量的较小剂量开始治疗。其后，将剂量以小的增量逐渐增加，直至达到在所述情形下的最佳效果。为方便起见，如果需要的话，总的每日剂量可以在一天中分开并分批给药。典型的剂量为每日约1mg到约1,000mg，例如每日约5mg到约500mg。在一些实施方式中，所述剂量为每日约10mg到约300mg，例如每日约25mg到约250mg。

[0847] V.化学

[0848] 缩写

[0849] 为方便起见，在本文中使用了下列常用缩写：

[0850] LCMS表示液相色谱-质谱分析法。

[0851] HPLC表示高压液相色谱法。

[0852] NMR表示核磁共振。

[0853] RT表示保留时间。

[0854] MI表示分子离子

[0855] h表示小时

[0856] min表示分钟

[0857] AlCl3表示氯化铝

[0858] BBr3表示三溴化硼

[0859] Boc表示叔丁氧羰基

[0860] cataCXium C表示反式-双(乙酸根)双[正-(二-邻甲苯基膦基)苄基]二钯(II)。

[0861] Cs2CO3表示碳酸铯

[0862] CuI表示碘化铜(I)

[0863] DAST表示三氟化二乙氨基硫

[0864] DBU表示1,8-二氮杂二环(5.4.0)十一-7-烯

[0865] DMAP表示4-(二甲氨基)吡啶

[0866] DCE表示1,1-二氯乙烷或乙叉二氯

[0867] DCM表示二氯甲烷或甲叉二氯

[0868] DEA表示二乙醇胺

[0869] DIPEA表示N,N,-二-异丙基乙胺，Hunig碱

[0870] DMA表示N,N-二甲基乙酰胺

[0871] DMF表示N,N-二甲基甲酰胺

[0872] DMSO表示二甲亚砜

[0873] Et3N表示三乙胺

[0874] EtOH表示乙醇

[0875] Ex表示实施例

[0876] HCl表示盐酸

[0877] H2SO4表示硫酸

[0878] Int表示中间体

[0879] KOH表示氢氧化钾

[0880] MW表示微波

[0881] mCPBA表示间氯过氧苯甲酸

[0882] MeOH表示甲醇

[0883] Mo(CO)6表示六羰基钼

[0884] MP-BH4表示大孔甲基聚苯乙烯氢硼化三乙基铵

[0885] NaOH表示氢氧化钠

[0886] Na2CO3表示碳酸钠

[0887] Na2SO4表示硫酸钠

[0888] NaOAc表示乙酸钠

[0889] NaOtBu表示叔丁醇钠

[0890] NMP表示1-甲基-2-吡咯烷酮

[0891] NMM表示N-甲基吗啉

[0892] Pd(dba)2表示双(二亚苄基丙酮)钯

[0893] Pd(OAc)2表示二乙酸钯

[0894] Pd(Ph3)4表示四(三苯基膦)钯

[0895] Pd(PPh3)2Cl2表示双(三苯基膦)二氯化钯(II)

[0896] POCl3表示磷酰氯

[0897] PPh3表示三苯基膦

[0898] PS-TsCl表示聚苯乙烯磺酰氯

[0899] PS-PPh3-Pd表示聚苯乙烯三苯基膦-Pd(0)

[0900] SCX-2表示含化学结合的丙磺酸官能团的基于二氧化硅的吸附剂

[0901] TBAF表示四-正-丁基氟化铵

[0902] TBDMS表示叔丁基二甲基甲硅烷基

[0903] TCA表示三氯乙酸

[0904] TFA表示三氟乙酸

[0905] THF表示四氢呋喃

[0906] TMS叠氮化物表示三甲基甲硅烷基叠氮化物

[0907] Xantphos表示4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨

[0908] XPhos表示2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯

[0909] LCMS方法

[0910] 通过高效液相色谱-质谱法分析的样品采用了下列条件。除非另作说明，否则使用方法X。

[0911] 方法1

[0912] 方法1使用了Gilson 306泵、Gilson 811C混合器、Gilson 806测压模块、以及254nm波长下的Gilson UV/VIS 152检测器。质谱仪为Finnigan AQA，使用的柱子是Waters SunFire，5μm孔径，C18的尺寸为50x4.60mm。注射体积为10μl。流动相由含0.1％甲酸的水与乙腈的混合物组成。洗脱流速为1.5mL/min，使用95％水：5％乙腈，在5.5分钟内线性变化为
5％水：95％乙腈，然后在该混合物下维持2分钟。

[0913] 方法2

[0914] 方法2使用了Waters 515泵，Waters 2525混合器和Waters 2996二极管列阵检测器。检测在210nm和650nm之间进行。质谱仪为Waters micromass ZQ，使用的柱子为Waters SunFire，5μm孔径，C18的尺寸为50x4.60mm。注射体积为10μl。流动相由含0.1％甲酸的水与乙腈的混合物组成。洗脱流速为1.5mL/min，使用95％水：5％乙腈，在5.5分钟内线性变化为
5％水：95％乙腈，然后在该混合物下维持2分钟。

[0915] 方法3

[0916] 方法3使用了Waters 515泵，Waters 2525混合器和Waters 2487UV检测器(单波长254nm)。质谱仪为Waters micromass ZQ，使用的柱子为Waters SunFire，5μm孔径，C18的尺寸为50x4.60mm。注射体积为10μl。流动相由含0.1％甲酸的水与乙腈的混合物组成。洗脱流速为1.5mL/min，使用95％水：5％乙腈，在5.5分钟内线性变化为5％水：95％乙腈，然后在该混合物下维持2分钟。

[0917] 方法4

[0918] 方法4使用了Waters 515泵，阀门指向不同柱子的Waters 2545混合器和Waters 2996二极管列阵检测器。检测在210nm和650nm之间进行。使用的质谱仪为Waters 3100，其检测的质量在100和700g/mol之间。使用的柱子为XBridge，5微米孔径，C18，50x4.60mm。注射体积为10μl溶液(大约1mg/ml)。流速为1.5mL/min，流动相为水pH 10 0.03％氢氧化铵
(3ml/10l)和乙腈0.03％氢氧化铵(3ml/10l)。洗脱起始于95％水：5％乙腈，在5.50分钟内匀变至5％水：95％乙腈。在6秒内将洗脱液水平回到起始条件的95％水：5％乙腈。将这些条件维持1.4分钟以在注射下个样品前使柱子平衡。运行总共持续7分钟。

[0919] 方法5

[0920] 方法5使用了Waters 515泵，阀门指向不同柱子的Waters 2525混合器和Waters 2487UV检测器。检测在254nm下进行。使用的质谱仪为Waters micromass ZQ，其检测的质量在100和700g/mol之间。使用的柱子为SunFire，5微米孔径，使用了尺寸为50x4.60mm的C18柱子。注射体积为10μL溶液(大约1mg/mL)。流速为1.5mL/min，流动相为含0.1％甲酸的水和甲醇。洗脱起始于85％水：15％甲醇，在4.5分钟内匀变至15％水：85％甲醇，将这些条件维持1分钟，随后在6秒内将洗脱液水平回到起始条件的85％水：15％甲醇。将这些条件维持
1.4分钟以在注射下个样品前使柱子平衡。运行总共持续7分钟。

[0921] 方法6

[0922] 方法6使用了Waters 515泵，阀门指向不同柱子的Waters 2545混合器和Waters 2996二极管列阵检测器。检测在210nm和650nm之间进行。使用的质谱仪为Waters 3100，其检测的质量在100和700g/mol之间。使用的柱子为XBridge，5微米孔径，C18，50x4.60mm。注射体积为10μL溶液(大约1mg/mL)。流速为1.5mL/min，流动相为水pH10 0.03％氢氧化铵)
(3ml/10l)和甲醇0.03％氢氧化铵(3ml/10l)。洗脱起始于85％水：15％甲醇，在4.5分钟内匀变至15％水：85％甲醇。将这些条件维持1分钟，然后在6秒内将洗脱液水平回到起始条件的85％水：15％甲醇。将这些条件维持1.4分钟以在注射下个样品前使柱子平衡。运行总共持续7分钟。

[0923] 方法7

[0924] 方法7使用了Waters 515泵，阀门指向不同柱子的Waters 2545混合器和Waters 2487UV检测器。检测在254nm下进行。使用的质谱仪为Waters micromass ZQ，其检测的质量在100和700g/mol之间。使用的柱子为SunFire，5微米孔径，使用了尺寸为50x4.60mm的C18柱子。注射体积为10μL溶液(大约1mg/mL)。流速为1.5mL/min，流动相为含0.1％甲酸的水和甲醇。洗脱起始于85％水：15％甲醇，在4.5分钟内匀变至15％水：85％甲醇，将这些条件维持1分钟，随后在6秒内将洗脱液水平回到起始条件的85％水：15％甲醇。将这些条件维持
1.4分钟以在注射下个样品前使柱子平衡。运行总共持续7分钟。

[0925] 方法8

[0926] 方法8使用了Waters 515泵，阀门指向不同柱子的Waters 2525混合器和Waters 2487UV检测器。检测在254nm下进行。使用的质谱仪为Waters micromass ZQ，其检测的质量在100和700g/mol之间。使用的柱子为SunFire，5微米孔径，使用了尺寸为50x4.60mm的C18柱子。注射体积为10μL溶液(大约1mg/mL)。流速为1.5mL/min，流动相为含0.1％甲酸的水和甲醇。洗脱起始于85％水：15％甲醇，在3分钟内匀变至15％水：85％甲醇，将这些条件维持
2.5分钟，随后在6秒内将洗脱液水平回到起始条件的85％水：15％甲醇。将这些条件维持
1.4分钟以在注射下个样品前使柱子平衡。运行总共持续7分钟。

[0927] 方法9

[0928] 方法9使用了Waters 515泵，阀门指向不同柱子的Waters 2545混合器和Waters 2487UV检测器。检测在254nm下进行。使用的质谱仪为Waters micromass ZQ，其检测的质量在100和700g/mol之间。使用的柱子为XBridge，5微米孔径，C18，50x4.60mm。注射体积为10μL溶液(大约1mg/mL)。流速为1.5mL/min，流动相为水pH 10 0.03％氢氧化铵)(3ml/10l)和
甲醇0.03％氢氧化铵(3ml/10l)。洗脱起始于85％水：15％甲醇，在4.5分钟内匀变至15％
水：85％甲醇。将这些条件维持1分钟，然后在6秒内将洗脱液水平回到起始条件的85％水：
15％甲醇。将这些条件维持1.4分钟以在注射下个样品前使柱子平衡。运行总共持续7分钟。

[0929] 方法10

[0930] 在两个仪器的任一个上获得LCMS结果。在带有2.1mm x 50mm Waters Aquity UPLC BEH C181.7μm柱子的Waters Aquity Ultra Performance LC上进行LCMS分析。目标
柱温为45℃，运行时间为二(2)分钟，流速为0.600mL/min，溶剂混合物为5％(0.1％甲酸/
水)：95％(乙腈/0.1％甲酸)。在Micromass LC-ZQ 2000四极杆质谱仪上获得质谱数据。可选地，在Bruker Esquire 200离子阱上进行LCMS分析。

[0931] 制备型HPLC方法

[0932] 通过质谱法引导的高效液相色谱法纯化的样品使用了下列条件。

[0933] 方法A

[0934] 方法A使用了Waters 515泵，Waters 2525混合器和Waters 2487UV检测器(单波长254nm)。质谱仪为Waters micromass ZQ，使用的柱子为Waters SunFire，5μm孔径，C18的尺寸为50x19mm。注射体积为最多500μL溶液，最高浓度为50mg/mL。流动相由含0.1％甲酸的水与乙腈的混合物组成。洗脱液流速为25mL/min，使用95％水、5％乙腈，在5.3分钟内线性变化为95％乙腈、5％水，并维持0.5分钟。

[0935] 方法B

[0936] 方法B使用了Waters 515泵、阀门指向不同柱子的Waters 2545混合器和Waters 2996二极管列阵检测器。检测在210nm和650nm之间进行。使用的质谱仪为Waters 3100，其检测的质量在100和700g/mol之间。使用的柱子为XBridge，5微米孔径，C18，50x19mm。注射体积由用户选择，可以最多为500μL溶液(最大50mg/mL)。流速为25mL/min，流动相为水pH
10 0.03％氢氧化铵(3ml/10l)和乙腈0.03％氢氧化铵(3ml/10l)。洗脱起始于95％水：5％
乙腈，在5.30分钟内匀变至5％水：95％乙腈。在0.6分钟内将洗脱液水平回到起始条件的
95％水：5％乙腈。将这些条件维持1.4分钟以在注射下个样品前使柱子平衡。运行总共持续
7分钟。

[0937] 分析型HPLC方法

[0938] 方法X

[0939] 方法X使用了在Agilent 1100系列HPLC上，在5分钟内以2.5ml/min在4.6X 75mm(2.5微米)Zorbax XDB-C8柱子上进行梯度洗脱，(0到100％)乙腈(包含0.1％三氟乙酸)：水(含0.1％三氟乙酸)。

[0940] 合成

[0941] 本文中描述了用于化学合成本发明的4-取代的-2-(吡啶-4-基)-氮杂喹唑啉化合物(为方便起见，在本文中统称为“4PAZ化合物”)的数种方法。这些方法和/或其他已知方法可以以已知方式修改和/或调整，以利于本发明范围内的其他化合物的合成。

[0942]

[0943] 在一种方法中，通式[F-001]的4PAZ化合物(其中A＝NH或N烷基)通过将式[F-002]的化合物(其中X为卤素例如氯或磺酸酯)与式[F-003]的化合物(其中A为NH或NH2，末端氮
上的Z为H、烷基或合适的氮保护基，例如Boc、Alloc、Cbz或Fmoc)在合适溶剂例如DMF中在存在合适的碱例如三乙胺的条件下反应而制备。反应适宜在高温例如40℃下进行。当Z为合适的氮保护基例如Boc、Alloc、Cbz或Fmoc时，式[F-001]的化合物通过合适的脱保护反应而制备。例如，Z为Boc保护基团时，与酸例如TFA在合适的溶剂例如DCM中反应。反应适宜在环境温度下进行。在一种方法中，式[F-001]的化合物(其中A＝O)通过将式[F-002]的化合物(其中X为卤素例如氯或磺酸酯)与式[F-003]的化合物(其中A为OH，末端氮上的Z为H、烷基或合适的氮保护基例如Boc、Alloc、Cbz或Fmoc)在合适溶剂例如DMA中在存在合适的碱例如氢化钠的条件下反应而制备。反应适宜在环境温度下进行。当Z为合适的氮保护基例如Boc、
Alloc、Cbz或Fmoc时，式[F-001]的化合物通过合适的脱保护反应而制备。例如，Z为Boc保护基团时，与酸例如TFA在合适的溶剂例如DCM中反应。反应适宜在环境温度下进行。

[0944]

[0945] 在一种方法中，式[F-002]的化合物(其中X为卤素例如氯)通过将式[F-004]的化合物与合适的卤化剂例如磷酰氯反应而制备。反应适宜在高温例如125℃下进行。式[F-
002]的化合物(其中X为磺酸酯)通过将式[F-004]的化合物与合适取代的磺酰氯在合适的
溶剂例如DMA中在存在合适的碱例如三乙胺和催化量的DMAP的条件下反应而制备。反应适
宜在环境温度下进行。

[0946]

[0947] 在一种方法中，式[F-004]的化合物通过将式[F-005]的化合物(其中Rx为烷基基团例如甲基或乙基)与式[F-006]的化合物在合适的溶剂中在无水的非非质子溶剂例如二
氧六环或THF中在存在位阻醇盐碱例如甲苯中的叔戊醇钾1.7M或叔丁醇钾的条件下反应而
制备。反应适宜在环境温度下进行。

[0948] 在一种方法中，式[F-004]的化合物通过将式[F-007]的化合物与式[F-006]的化合物在合适的溶剂中在质子溶剂例如甲醇中在存在碱例如甲醇钠的条件下反应而制备。反
应适宜首先在环境温度下进行，然后回流过夜。

[0949]

[0950] 如上所述的方法的一个实例在下面的方案中示出。

[0951]

[0952] 通式[F-001]的4-取代的-1-基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶衍生物的总体合成方案A1

[0953] 通式[F-001]的取代的2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇衍生物通过将通式[F-005]的2-氨基-吡啶基衍生物与通式[F-006]的4-氰基吡啶基衍生物在存在碱例如甲醇
钠的条件下在极性非质子溶剂例如甲醇中反应而制备。所述反应适宜在高温下进行以得到
通式[F-004]的环化的2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇产物。通式[F-001]的4-取代
的-1-基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶衍生物通过如下制备：将通式[F-004]的2-吡
啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇衍生物与氯化剂例如磷酰氯反应得到通式[F-008]的4-
氯-1-基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶衍生物，其在极性非质子溶剂例如DMA、DMF、NMP中在存在叔胺碱例如Et3N、DIPEA或NMM的条件下在环境温度下与通式[F-003]的伯胺或仲
胺衍生物反应[方法A]。在通常通过液-液萃取进行反应后处理后，或通过酸性离子交换捕
捉-释放进行纯化后，将N-Boc衍生物在酸性条件下用强酸例如TFA、TCA、甲磺酸、HCl或H2SO4在溶剂例如DCM、DCE、THF、EtOH或MeOH中进行脱保护，将粗反应产物通过正相硅胶层析或反相制备型HPLC纯化。通式[F-001]的4-取代的-1-基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶衍生
物通过通式[F-004]的2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇衍生物与2,4,6-三异丙基苯
磺酰氯在含烷基叔胺碱例如Et3N、DIPEA或NMM和催化量的DMAP的极性非质子溶剂例如DMA、DMF、NMP中反应而制备[方法B]。然后将中间体6,7-取代的-(2,4,6-三异丙基-苯磺酸)-2-
吡啶-4-基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基酯与通式[F-003]的伯胺或仲胺衍生物在极性非质子
溶剂例如DMA、DMF、NMP中在存在叔胺碱例如Et3N、DIPEA或NMM的条件下在环境温度下反应。
在通常通过液-液萃取进行反应后处理后，或通过酸性离子交换捕捉-释放进行纯化后，将
N-Boc衍生物在酸性条件下用强酸例如TFA、TCA、甲磺酸、HCl或H2SO4在溶剂例如DCM、DCE、THF、EtOH或MeOH中进行脱保护，将粗反应产物通过反相制备型HPLC纯化。

[0954] 方案A1

[0955]

[0956] 4-哌嗪-1-基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶[1]的合成方法A

[0957]

[0958] 2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇[A001]的合成

[0959] 将4-氰基吡啶(8.25g，79.2mmol)、甲醇钠(891mg，16.5mmol)和甲醇(400mL)的混合物在室温下搅拌60分钟。加入3-氨基-异烟酸(9.12g，66.0mmol)，将混合物加热回流3天。
在冷却至室温后，通过过滤收集固体沉淀物，然后在真空干燥箱中干燥以得到灰白色固体
的标题化合物(6.02g)：(1H,300MHz,d6-dmso)13.10(1H,br s),9.16(1H,s),8.80(2H,dd),
8.70(1H,d),8.10(2H,dd),8.00(1H,dd)

[0960] 4-氯-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶[A002]的合成

[0961] 将POCl3(50mL，538mmol)中的2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇[A001](4g，17.8mmol)加热至110℃3小时。将反应混合物在真空下浓缩，用饱和NaHCO3溶液淬灭，萃取进DCM中，用水洗涤，随后用盐水洗涤，经过相分离筒并蒸发，以得到黄色/褐色固体的标题化合物[A002](2.6g)，其使用无需进一步纯化：LCMS方法：1，RT：4.09min，MI 243[M+H]。

[0962] 1-[2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]哌嗪[1]的合成

[0963] 将4-氯-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶[A002](100mg，0.43mmol)、哌嗪(172mg，2mmol)在无水DMA(5mL)中的溶液在室温下搅拌3天。反应混合物在NaOH(2M水溶液)和乙酸乙酯之间分配。将有机层进一步用水洗涤，然后用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，经过相分离筒并蒸发，以得到粗物质，将其通过制备型HPLC纯化(方法A)以得到标题化合物
(1.87mg)。LCMS方法:1,RT:3.49min,MI 293[M+H]；1H-NMR(300MHz；DMSO-d6):9.26(1H,s),
8.76(2H,d),8.58(1H,d),8.32(2H,d),8.24(1H,s),7.92(1H,d),3.96(4H,br tr),2.99
(4H,br tr)

[0964] (5-甲氧基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-(R)-吡咯烷-3-基-胺[2]的合成方法B

[0965]

[0966] 5-甲氧基-2-吡啶-4-基-3H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮[A003]的合成

[0967] 向甲醇(20mL)中的2-氯-4-吡啶腈(1g，9.6mmol)的搅拌的溶液中加入0.5M NaOMe(2mmol，4mL)，然后加入3-氨基-5-甲氧基-异烟酸(1.35g，8mmol)。将反应物质在75℃下加热过夜。将反应物质放置冷却，形成固体沉淀物，将其通过过滤收集，用冷甲醇洗涤并在真空干燥箱中干燥，以得到浅褐色固体的标题化合物(610mg，30％收率)。LCMS方法:1,RT:
3.82min,MI 255.09[M+H]。

[0968]

[0969] (5-甲氧基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-(R)-吡咯烷-3-基-胺[2]的合成

[0970] 将5-甲氧基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-[A003](0.157mmol，0.04g)、2,4,6-三异丙基苯磺酰氯(0.173mmol，0.052g)溶于无水DMA(2mL)中，并且顺序加入Et3N
(0.314mmol，0.045mL)和DMAP(5mg)。将混合物在室温下搅拌1小时并加入(R)-3-氨基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.236mmol，0.044g)。将混合物在室温下搅拌过夜。然后在减压下除去溶剂，将残渣在三氟乙酸(1mL)中在室温下搅拌3小时。将溶液倒在SCX-2筒(5g)上，用甲醇(10mL)洗涤，然后用氨(甲醇中2N，2.0mL)洗涤。将氨洗涤物在真空中浓缩至褐色残渣，将所述残渣通过制备型HPLC(方法A)纯化以得到标题化合物(0.016g)。LCMS方法:1,RT:
1.47min,MI 323[M+H]；1H-NMR 300MHz(1H d6-dmso)8.81(1H,s),8.76(2H,dd),8.35(1H,
s),8.32(2H,dd),8.23(1H,d),6.42(1H,s),4.98(1H,m),4.14(3H,s),3.19-3.07(2H,m),
2.41-2.29(2H,m),2.07-1.95(2H,m)。

[0971] 2-(3-氟-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇[A004]的合成

[0972]

[0973] 2-(3-氟-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇[A004]

[0974] 将3-氨基-2-氯-异烟酰胺(0.5g，3.64mmol)、3-氟异烟醛(0.54g，4.37mmol)、NaHSO3(0.75g，7.29mmol)和DMA(5mL)顺序加入到微波小瓶中。将小瓶密封，然后在160℃下加热6分钟。加入水(10mL)，过滤并使用生成的固体而无需进一步纯化。LCMS方法:1,RT:
3.07min,MI 243[M+H]

[0975] 8-氯-2-吡啶-4-基-3H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮[A005]的合成

[0976]

[0977] 8-氯-2-吡啶-4-基-3H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮[A005]

[0978] 将3-氨基-2-氯-异烟酰胺(0.5g，2.91mmol)和4-吡啶甲醛(0.35g，3.32mmol)在DMA(10mL)中的溶液在微波下加热(100℃，2h)。然后加入亚硫酸氢钠(0.606g，5.83mmol)，将混合物在微波下加热(150℃，1h)。然后向混合物中加入水，收集生成的固体(0.34g，
45％)，用水洗涤，然后用甲醇洗涤。LCMS方法:1,RT:3.89min,MI 258[M+H]

[0979] 8-氯-2-吡啶-4-基-3H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮[A005]的合成

[0980]

[0981] 2-氯-3-[(吡啶-4-羰基)-氨基]-异烟酰胺[A006]的合成

[0982] 向3-氨基-2-氯-异烟酰胺(0.5g，2.913mmol)和K2CO3(1g，7.28mmol)在回流的Et2O(25mL)中的混悬液中分批加入异烟酰氯盐酸盐(0.622g，3.5mmol)。将混合物在回流下搅拌4小时。在减压下除去溶剂，加入水(50mL)。过滤生成的固体，用H2O洗涤并随后收集，用含甲苯的共沸物干燥，以得到标题化合物(0.78g，96％)，其使用无需进一步纯化。LCMS方法:1,RT:2.55min,MI 277[M+H]

[0983]

[0984] 8-氯-2-吡啶-4-基-3H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮[A004]的合成

[0985] 向2-氯-3-[(吡啶-4-羰基)-氨基]-异烟酰胺[A006](0.2g，0.723mmol)在甲醇(20mL)中的溶液中加入碳酸铯(0.47g，1.44mmol)在H2O(2mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌过夜。在减压下除去甲醇，加入水(10mL)。缓慢加入乙酸，收集生成的固体，用甲苯共沸物干燥，以得到标题化合物，其使用无需进一步纯化。LCMS方法:1,RT:3.43min,MI 259[M+H]

[0986] 6-氯-2-吡啶-4-基-3H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮[A007]的合成

[0987]

[0988] 6-氯-2-吡啶-4-基-3H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮[A007]

[0989] 将五氧化二钾的溶液(2.6mL，5.1mmol，25％溶液在甲苯中)逐滴加入(～0.5mL/min)到在冰浴中冷却的5-氨基-2-氯-异烟酸乙酯(0.4g，2mmol)和4-氰基吡啶(0.25g，
2.4mmol)在无水THF(5mL)中的溶液里。使反应升温至室温，并放置在室温下搅拌过夜。加入水(9mL)，将混合物在室温下搅拌20分钟。然后加入乙酸(～1mL)，将混合物放置在室温下搅拌，将生产的黄色沉淀物过滤并用去离子水(2x3mL)洗涤固体，以得到标题化合物(0.43g，
83％收率)。LCMS方法:1,RT:2.21min,MI 259[M+H]

[0990] 2-(3-氟-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇[A008]的合成

[0991]

[0992] 2-(3-氟-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇[A008]

[0993] 向3-氟异烟腈(0.088g，0.71mmol)在甲醇(5mL)中的搅拌的溶液中加入NaOMe(0.008g，0.15mmol)。1小时后加入3-氨基-5-甲氧基-异烟酸(0.1g，0.54mmol)，将反应物质加热到85℃18小时。溶液颜色变为黄色。使反应混合物冷却至室温，通过过滤收集白色固体，并用甲醇洗涤，以得到标题化合物(0.07g，43％收率)。LCMS方法:1,RT:1.19min,MI 271.24[M+H][0994] 下列化合物按照在方案[A1]中示出的总体合成进行合成：

[0995]

[0996]

[0997]

[0998]

[0999]

[1000]

[1001]

[1002]

[1003] (S)-N2,N2-二甲基-3-苯基-丙烷-1,2-二胺[A009]的合成

[1004]

[1005] [(S)-1-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-2-苯基-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯[A010]的合成将Boc-L-苯丙氨醇(25g，99.5mmol)、三苯基膦(31.3g，119.4mmol)、邻苯二甲酰亚胺(16.1mg，109.5mmol)和THF(300mL)的混合物冷却至0℃。在15分钟内加入在
THF(100mL)中的偶氮二甲酸二异丙酯(19.5mL，99.5mmol)的溶液。使生成的浅黄色溶液返
回到室温过夜。将反应混合物浓缩至大约100mL，然后在乙酸乙酯和水之间分配。形成白色沉淀物，将其通过过滤收集。将有机层用更多的水(x1)洗涤，然后用盐水(x1)洗涤，干燥
(MgSO4)，过滤并蒸发，以得到作为第二白色固体的标题化合物，将这一物质无需进一步分析用于接下来的反应中。

[1006] ((S)-1-氨甲基-2-苯基-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯[A011]的合成在室温下搅拌[(S)-1-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-2-苯基-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯
[A010](2g，5.25mmol)、在二氧六环(5mL，20mmol)中的4M HCl、和甲醇(50mL)的混合物。将反应混合物直接装载到甲醇条件下的SCX-2筒上。将所述筒用甲醇(2col cols)洗涤，然后
用甲醇中的2N氨(2CV)洗脱。LCMS分析显示，目标物质主要在甲醇洗涤物中，但也有部分在NH3洗脱物中。将收集的级分放置3天。在该时间之后，在甲醇级分中开始形成针状晶体。通过过滤收集晶体，并在真空干燥箱中干燥，以得到标题化合物[A011](400mg)：NMR:(1H,
300MHz,d6-DMSO)8.08(2H,br s),7.04(4H,s),7.35-7.29(4H,m),7.26-7.17(1H,m),3.83-
3.66(2H,m),3.61(1H,dd),3.06(1H,dd),2.86(1H,dd)；LCMS方法:1,RT:2.50min,MI 281[M
+H]

[1007] 2-((S)-2-二甲氨基-3-苯基-丙基)-异吲哚-1,3-二酮[A012]的合成

[1008] 将2-((S)-2-氨基-3-苯基-丙基)-异吲哚-1,3-二酮[A011](200mg，0.71mmol)、甲醛(2mL，xs)和甲酸(2mL，xs)的混合物加热到100℃2小时。将反应混合物在真空下浓缩，然后在2M K2CO3和DCM之间分配。将有机层用水洗涤，然后用盐水洗涤，经过相分离器并蒸发，以得到标题化合物[A012](200mg)，其使用无需进一步纯化：LCMS方法：1，RT：2.42min，MI
309[M+H]

[1009] (S)-N2,N2-二甲基-3-苯基-丙烷-1,2-二胺[A009]的合成

[1010] 将2-((S)-2-二甲氨基-3-苯基-丙基)-异吲哚-1,3-二酮[A012](350mg)、一水合肼(66.1ul，1.36mmol)和甲醇(50mL)的溶液在室温下搅拌20小时。在真空下除去溶剂，以得到白色固体。然后将其在10％柠檬酸和异丙醇之间分配。过滤水层，用2M NaOH碱化，萃取进异丙醇中，用盐水洗涤，经过相分离器并蒸发，以得到标题化合物[A009](93mg)：LCMS方法：
1，RT：0.53min，MI 179[M+H]

[1011] ((S)-1-甲基氨甲基-2-苯基-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯[A013]的合成

[1012]

[1013] 甲苯-4-磺酸(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丙基酯[A014]的合成

[1014] 在0℃下向DCM(10mL)中的Boc-L-苯丙氨醇(0.5g，1.989mmol)的溶液中加入三乙胺(0.83mL，5.968mmol)。将反应混合物在该温度下搅拌5分钟。以在DCM(5mL)中的溶液逐滴加入对-甲苯磺酰氯(2.188mmol，0.42g)，使反应混合物缓慢升温至室温。将反应混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物用DCM(20mL)稀释并用水洗涤。将层分开并将有机层在无
水硫酸镁上干燥。在减压下将DCM蒸发至干，以得到澄清油状的标题化合物[A014](0.8g)。
不进行进一步的纯化，将粗产物立即用于下一步骤。

[1015] ((S)-1-甲基氨甲基-2-苯基-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯[A013]的合成

[1016] 将甲苯-4-磺酸(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丙基酯[A014](0.80g，1.973mmol)溶于THF(10mL)中，一次性加入甲基胺(THF中2N，10mL)。将反应混合物在60℃下搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯稀释并用盐水洗涤。将层分开并将乙酸乙酯在无水硫酸镁
上干燥。在减压下除去溶剂，以得到澄清油状的标题化合物[A013]。在该阶段不进行进一步纯化。粗物质无需进一步纯化直接用于后续反应。

[1017] (2S,4S)-4-氨基-2-羟甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯[A015]的合成

[1018]

[1019] (2S,4R)-4-甲磺酰基氧基-吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲酯[A016]的合成

[1020] 将N-Boc-反式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯(12.28mmol，3g)溶于DCM(30mL)中，加入三乙胺(13.45mmol，1.87mL)。将反应冷却至0℃，在5分钟内逐滴加入甲磺酰氯(24.46mmol，
1.89mL)。使反应混合物在该温度下搅拌45分钟，然后升温至室温2小时。加入盐水，将层分开，用二氯甲烷(x2)萃取水相。将有机相用盐水(x1)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发，以得到澄清油状的标题化合物(3.95g)：NMR(1H,300MHz,CDCl3):5.22(m,1H),4.39(m,1H),3.74
(s,3H),3.73(m,2H),3.65(s,3H),3.07(s,3H),2.51(m,1H),2.22(m,2H),1.41(d,9H)

[1021] 步骤2：(2S,4S)-4-叠氮基-吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲酯[A017]的合成

[1022] 将(2S,4R)-4-甲磺酰基氧基-吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲酯[A016](12.28mmol，3.95g)溶于无水DMF(20mL)中，一次性加入叠氮化钠(61.14mmol，3.97g)。将反应加热至80℃，持续3小时。冷却后，将反应混合物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取(x3)。将有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发成无色油。通过快速柱层析法，使用0到40％的乙酸乙酯/环己烷纯化，以得到标题化合物[A017](2.24g)：NMR(1H,300MHz,CDCl3):4.36(m,
1H),4.13(m,1H),3.74(s,3H),3.67(m,1H),3.48(dt,1H),2.47(m,1H),2.14(m,2H),1.43
(d,9H)

[1023] (2S,4S)-4-氨基-2-羟甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯[A015]的合成

[1024] 将水(5mL)加入到在甲苯(40mL)中的(2S,4S)-4-叠氮基-吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲酯[A017](4.44mmol，1.2g)和三苯基膦(9.32mmol，2.45g)的搅拌溶液中，将反应加热到60℃过夜。冷却后加入水，将层分开。加入2M NaOH将水相碱化，用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，在无水MgSO4上干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到标题化合物(200mg):
NMR(1H,300MHz,CDCl3):4.20(m,1H),3.71(s,3H),3.62(m,1H),3.50(m,1H),3.22(m,1H),
2.43(m,1H),1.78(m,1H),1.43(d,9H)

[1025] ((1R,2R)-1-氨甲基-2-氟-2-苯基-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯[A018]的合成

[1026]

[1027] ((1R,2R)-2-羟基-1-羟甲基-2-苯基-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯[A019]的合成

[1028] 将(1R,2R)-(-)-2-氨基-1-苯基-丙烷-1,3-二醇(5.98mmol，1.0g)溶于甲醇(10mL)中并冷却至0℃。加入在甲醇(4mL)中的二叔丁基二碳酸酯的溶液，将反应升温至室
温并搅拌2小时。在真空中除去溶剂，通过快速层析，用0到70％乙酸乙酯/环己烷洗脱而将产物纯化，以得到标题化合物[A019](1.20g)：NMR(1H,300MHz,CDCl3):7.29(m,5H),5.19
(m,1H),4.96(m,1H),3.35(m,1H),2.66(m,1H),1.33(s,9H)；LCMS方法:1,RT:4.35min,MI:
无痕。

[1029] ((1R,2R)-2-羟基-1-羟甲基-2-苯基-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯[A020]的合成

[1030]

[1031] 将氯甲酸烯丙酯(11.222mmol，1.35g)逐滴加入到0℃下的在DCM(50mL)中的((1R,2R)-2-羟基-1-羟甲基-2-苯基-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯[A019](1.20g，4.48mmol)和吡啶
(15.711mmol，1.27mL)的搅拌溶液中。使反应升温至室温并搅拌1小时。加入水，将层分开。
将水相用DCM萃取两次。合并有机相，用盐水洗涤，在无水MgSO4上干燥，过滤并在真空下浓缩。通过快速层析，使用0到100％乙酸乙酯/环己烷纯化粗产物，以得到标题化合物[A020](0.93g)：NMR(1H,300MHz,CDCl3):7.28(m,5H),5.91(m,1H),5.34(d,1H),5.27(d,1H),4.99
(m,1H),4.84(t,1H),4.61(d,2H),4.27(dd,1H),4.07(dd,1H),4.01(m,1H),3.09(bs,1H),
1.33(s,9H)；LCMS:LC-MS17QC 94％352+[M+H]5.17min

[1032] 碳酸烯丙基酯(2R,3R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-3-(四氢-吡喃-2-基氧基)-丙基酯[A021]的合成

[1033]

[1034] 将在DCM(20mL)中的((1R,2R)-2-羟基-1-羟甲基-2-苯基-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯[A020](1.42mmol，0.50g)和DIPEA(4.97mmol，0.865mL)的溶液在-78℃下在氮气下逐滴
加入到(二乙氨基)三氟化硫(DAST)(4.97mmol，0.610mL)的溶液中。将反应缓慢升温至室温并搅拌2小时。加入水，然后用DCM萃取两次。合并有机相，用盐水洗涤，在无水MgSO4上干燥，过滤并在真空下浓缩，以得到标题化合物[A021]，其无需进一步纯化直接用于下一步骤：
LCMS方法：1，RT:3.27min，MI未见到。

[1035] ((1R,2R)-2-氟-1-羟甲基-2-苯基-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯[A022]的合成

[1036]

[1037] 在氮气下，向在无水THF(15mL)中的碳酸烯丙基酯(2R,3R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-氟-3-苯基-丙基酯[A021](2.0mmol，0.71g)的溶液加入四(三苯基膦)钯(0)(0.08mmol，
0.093g)和吗啉(3.014mmol，0.26mL)。在氮气氛下，在室温下搅拌反应1小时。加入盐水，用乙酸乙酯萃取混合物两次。合并有机相，在MgSO4上干燥，过滤并在真空下浓缩。通过快速层析，使用0到10％甲醇/DCM纯化产物，以得到标题化合物[A022](0.19g)：NMR(1H,300MHz,
CDCl3):7.32(m,5H),5.68(d,1H),5.11(m,1H),3.99(m,1H),3.86(m,1H),3.67(m,1H),1.39
(s,9H)

[1038] [(1R,2R)-1-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-2-氟-2-苯基-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯[A023]的合成

[1039]

[1040] 将((1R,2R)-2-氟-1-羟甲基-2-苯基-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯[A022](0.705mmol，0.19g)、三苯基膦(0.988mmol，0.259g)和邻苯二甲酰亚胺(0.988mmol，
0.145g)的溶液冷却至0℃，逐滴加入偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)(0.988mmol，0.193mL)。使反应升温至室温并搅拌1小时。在真空中除去溶剂，将残渣溶于DCM中。加入2M NaOH(水溶
液)，使用相分离器将层分开。在真空中浓缩有机相。通过快速层析，使用0到30％乙酸乙酯/环己烷纯化产物，以得到标题化合物[A023](0.28g)：1LCMS1；98％,399.15+[M+H]+,
5.45min；NMR(1H,300MHz,CDCl3):7.80(m,2H),7.65(m,2H),7.40(m,4H),7.31(m,1H),5.72
(dd,1H),5.06(d,1h),4.47(m,1H),3.83(dd,1H),3.57(dd,1H),1.20(s,9H)

[1041] ((1R,2R)-1-氨甲基-2-氟-2-苯基-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯[A018]的合成

[1042]

[1043] 将[(1R,2R)-1-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-2-氟-2-苯基-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯[A023](0.705mmol，0.28g)溶于甲醇(5mL)中，加入一水合肼
(0.916mmol，0.045mL)。将反应在室温下搅拌1小时，然后在60℃过夜。冷却后，在真空中除去溶剂，将残渣溶于DCM中。加入2M NaOH(水溶液)，将混合物萃取两次。合并有机相，在无水MgSO4上干燥，过滤并在真空下浓缩。使用SCX-2筒纯化产物，将粗物质用作DCM溶液，用甲醇和DCM洗涤。然后通过用氨(甲醇中2N)洗涤而将所述物质从SCX-2筒上洗掉，将氨洗涤物在
真空中浓缩，以得到标题化合物[A018](0.12g)：NMR(1H,300MHz,CDCl3):7.34(m,5H),5.62(d,1H),5.19(d,1H),3.89(m,1H),2.83(m,2H),1.40(s,9H)

[1044] 2-氟甲基-哌嗪[A024]的合成

[1045]

[1046] (1,4-二苄基-哌嗪-2-基)-甲醇[A026]

[1047] 将在THF(10mL)中的1,4-二苄基-哌嗪-2-羧酸乙酯[A025](3.7g，10.9mmol)的溶液在0℃下逐滴加入到LiAlH4(2.24g，59mmol)在THF(20mL)中的悬浮液中。将反应升温至室温并搅拌过夜。用乙醚稀释反应，冷却至0℃并用水(2.25mL)和2M NaOH(4.5ml)和水
(4.5mL)淬灭。将悬浮液搅拌15分钟，加入无水MgSO4并再搅拌15分钟。滤出白色固体(硅藻土)，在真空中除去溶剂。通过快速层析，使用0到100％乙酸乙酯/环己烷纯化产物，以得到标题化合物[A026](3.03g，94％收率)。LCMS方法：1，RT：2.16分钟，MI 297.23[M+H]；NMR(1H,300MHz,CDCl3):3.43(m,3H),2.63(m,3H),2.95(m,1H),3.49(m,3H),3.61(d,1H),4.04
(dd,2H),7.31(m,10H)

[1048] 1,4-二苄基-2-氟甲基-哌嗪[A027]

[1049] 将DCM(5mL)中的(1,4-二苄基-哌嗪-2-基)-甲醇[A026](1.09g，3.6mmol)逐滴加入0℃下的DCM(10mL)中的DAST(0.9mL，7.35mmol)的搅拌溶液中。将反应升温至室温并搅拌过夜。加入2M NaOH水溶液(10mL)，通过相分离器将层分开。在真空中除去溶剂，通过快速层析，使用0到30％乙酸乙酯/环己烷而将产物纯化，以得到标题化合物[A027](0.42g,38％收率)。LCMS方法:1,RT:5.88min,MI 299.38[M+H]；NMR(1H,300MHz,CDCl3):2.28(m,3H),2.50(m,2H),2.70(m,2H),2.83(m,1H),3.49(m,3H),4.11(d,1H),4.53(ddd,1H),4.68(ddd,1H),
7.25(m,10H)

[1050] 2-氟甲基-哌嗪[A024]

[1051] 将1,4-二苄基-2-氟甲基-哌嗪[A027](0.32g，1.07mmol)溶于DCE(10mL)中，加入1-氯乙基氯甲酸酯(0.35mL，3.21mmol)。将反应加热回流过夜。冷却后，在真空中除去溶剂，并通过快速层析，用0到50％乙酸乙酯/环己烷洗脱而纯化中间体二氨基甲酸酯。将残渣溶
于甲醇(10mL)中，加热回流1小时。在真空中除去溶剂，以得到标题化合物[A024]，其用于下一步骤，并且其使用无需进一步纯化。

[1052] 哌嗪-2-基-乙腈[A028]的合成

[1053]

[1054] (1,4-二苄基-哌嗪-2-基)-乙腈[A029]

[1055] 将DCM(10mL)中的(1,4-二苄基-哌嗪-2-基)-甲醇[A026](1g，3.37mmol)的溶液逐滴加入DCM(5mL)中的氯化亚砜(0.32mL，4.4mmol)的溶液中，将反应在室温下搅拌过夜。在真空中除去溶剂，加入水。用醚萃取水溶液，然后用饱和Na2CO3碱化。将其用DCM萃取两次，在无水MgSO4上干燥，过滤并在真空下浓缩，将粗品用于下一步骤并且其使用无需进一步纯
化。

[1056] 向水(10mL)中的KCN(0.244g，3.7mmol)的回流溶液中逐滴加入乙醇(10mL)中的1,4-二苄基-2-氯甲基-哌嗪(0.91g，2.9mmol)。将反应加热回流3小时。在冷却后，在真空中除去溶剂，将残渣溶于DCM中，用水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤并在真空下浓缩。通过快速层析，使用0到40％乙酸乙酯/环己烷纯化产物，以得到标题化合物[A029](0.52g,59％收率)。
LCMS方法:1,RT:2.87min,MI 306.26[M+H]；NMR(1H,300MHz,CDCl3):2.43(m,3H),2.58(m,
4H),2.87(dd,1H),3.00(m,1H),3.48(m,3H),3.80(d,1H),7.28(m,10H)。

[1057] 哌嗪-2-基-乙腈[A028]

[1058] 将(1,4-二苄基-哌嗪-2-基)-乙腈[A029](0.52g，1.7mmol)溶于DCE(10mL)中，加入1-氯乙基氯甲酸酯(0.55mL，5.1mmol)。将反应加热回流2天。冷却后，在真空中除去溶剂，并通过快速层析，用0到40％乙酸乙酯/环己烷洗脱而纯化中间体二氨基甲酸酯。将残渣溶
于甲醇(10mL)中，加热回流一小时。在真空中除去溶剂，以得到干净产物。NMR(1H,300MHz,d6-dmso):3.16(m,3H),3.03(t,1H),3.49(m,4H),3.89(m,1H),10.06(m,2H)

[1059] 2-乙炔基-哌嗪[A030]的合成

[1060]

[1061] (R)-2-羟甲基-哌嗪-1,4-二羧酸二叔丁基酯[A031]的合成

[1062] 在0℃下，向在二氧六环(8ml)和水(2ml)的混合物中的(R)-1-Boc-2-羟甲基-哌嗪(1g，4.62mmol)和Na2CO3(990mg，9.25mmol)的搅拌溶液中加入二叔丁基二碳酸酯，将反应混合物升温至室温。18小时后，在真空中除去所有溶剂，将生成的残渣在DCM和水之间分配。将DCM相经过相分离筒并蒸发，以提供白色固体。通过柱层析(0-50％乙酸乙酯：环己烷)纯化，得到白色固体的标题化合物[A031](1.26g，86％)。1H-NMR(1H,300MHz,CDCl3):4.17(2H,s,br),3.93(1H,s,br),3.84(1H,d,br),3.59(2H,s,br),2.95(3H,s,br),1.46(18H,s)。

[1063] 2-甲酰基-哌嗪-1,4-二羧酸二叔丁基酯[A032]的合成

[1064] 将在DCM(5ml)中的草酰氯(165μl，1.90mmol)溶液冷却至-78℃。逐滴加入DMSO(270μl，3.79mmol)，将反应混合物搅拌15分钟。逐滴加入在DCM(1ml)中的(R)-2-羟甲基-哌嗪-1,4-二羧酸二叔丁基酯[A031](500mg，0.58mmol)的溶液，将反应混合物搅拌1小时。加入三乙胺(1.1ml，7.90mmol)，将反应混合物升温至室温。加入饱和NaHCO3，将层分开，收集有机相并蒸发，以得到白色粉末的标题化合物[A032](480mg，97％)。1H-NMR(1H,300MHz,
CDCl3):9.58(1H,s),4.63-4.45(2H,m,br),3.95-3.79(2H,m,br),3.15-3.11(2H,m,br),
2.88(1H,d,br),1.44(18H,s)。

[1065] 2-乙炔基-哌嗪-1,4-二羧酸二叔丁基酯[A033]的合成

[1066] 向在甲醇(20ml)中的2-甲酰基-哌嗪-1,4-二羧酸二叔丁基酯[A032](480mg，0.530mmol)和K2CO3(425mg，3.06mmol)的搅拌溶液加入二甲基(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸酯(350mg，1.83mmol)。18小时后在真空中除去溶剂，分配生成的残渣(DCM：水)。分离有机相并浓缩，以得到白色固体的标题化合物[A033](430mg，91％)。1H-NMR(1H,300MHz,CDCl3):
4.88(1H,s,br),4.25-4.01(2H,m,br),3.80(1H,d,br),3.18(1H,t,br),3.02-2.74(2H,m),
2.23(1H,d),1.47(18H,s)。

[1067] 2-乙炔基-哌嗪[A030]的合成

[1068] 将2-乙炔基-哌嗪-1,4-二羧酸二叔丁基酯[A033](430mg，1.39mmol)在4N HCl：二氧六环(1ml)中搅拌4小时。通过过滤收集浅黄色固体(226mg，89％)，用Et2O洗涤，然后在真空干燥箱中在40℃下干燥，以得到标题化合物[A030]：1H-NMR(1H,300MHz,d6-dmso):4.57
(1H,dt),4.04(1H,d),3.63(1H,dd),3.42-3.23(5H,m)。

[1069] 2-苄基-吗啉[A034]的合成

[1070]

[1071] 1-氯-3-苯基-丙-2-醇[A035]的合成

[1072] 在0℃下，向在Et2O(14ml)中的苯基溴化镁(3M在Et2O中，4.4ml，13mmol)的搅拌溶液加入CuI(210mg，1.08mmol)。然后加入在乙醚(14ml)中的表氯醇(1g，10.8mmol)，使反应混合物升温至室温，然后搅拌2小时。加入饱和NH4Cl，将溶液用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取(x2)。将合并的有机相用盐水洗涤，在MgSO4上干燥并浓缩。通过柱层析(0-20％乙醚：环己烷)纯化，得到无色油状的标题化合物[A035](1.66g，90％)。1H-NMR(1H,300MHz,CDCl3):7.36-7.22(5H,m),4.11-4.01(1H,m),3.59(1H,dd),3.50(1H,dd),2.90(2H,d),2.18(1H,
d)。

[1073] 2-苄基-吗啉[A034]的合成

[1074] 向在水(3.5ml)中的NaOH(1.63g，40.8mmol)的搅拌溶液加入在甲醇(7ml)中的1-氯-3-苯基-丙-2-醇[A035](1.16g，6.8mmol)。5分钟后加入2-氨基乙烷硫酸氢盐(3.84g，
27.2mmol)，将反应混合物在40℃下搅拌2小时。然后加入NaOH(粉末状，1.63g，40.8mmol)和PhMe(18ml)，将反应加热到65℃18小时。用水(10ml)稀释，随后用PhMe萃取(x2)。洗涤合并的有机相(水，然后盐水)，干燥并浓缩。通过柱层析(0-10％甲醇：DCM)纯化，得到无色油状的标题化合物(360mg，30％)。1H-NMR(1H,300MHz,CDCl3):7.31-7.19(5H,m),3.86(1H,dd),
3.70-3.54(2H,m),2.92-2.77(4H,m),2.67-2.55(2H,m)。

[1075] (R)-2-(氟-苯基-甲基)-哌嗪[A036]的合成

[1076]

[1077] (R)-哌嗪-1,2,4-三羧酸1,4-二-叔丁基酯2-甲酯[A037]的合成

[1078] 在0℃下，向在二氧六环(16ml)和水(4ml)中的(R)-1-N-Boc-哌嗪-2-羧酸甲酯盐酸盐(2g，7.12mmol)和Na2CO3(2.26g，21.4mmol)的搅拌悬浮液中加入二-叔丁基-碳酸氢酯(1.55g，7.12mmol)。18小时后，在真空中除去所有溶剂，将生成的残渣在DCM和水之间分配。
收集有机相并蒸发，以得到无色油。通过柱层析(0-30％乙酸乙酯：环己烷)纯化，得到白色粉末的标题化合物[A037](2.33g，95％)。1H-NMR(1H,300MHz,CDCl3):5.30(1H,s),4.72
(1H,s,br),4.54(1H,t,br),4.08-3.80(1H,m),3.73(3H,s),3.27-2.73(3H,m),1.44(18H,
s)。

[1079] (R)-哌嗪-1,2,4-三羧酸1,4-二-叔丁基酯[A038]的合成

[1080] 将(R)-哌嗪-1,2,4-三羧酸1,4-二-叔丁基酯2-甲酯[A037](2.33g，6.77mmol)和KOH(1.14g，20.3mmol)在EtOH(50ml)中加热回流18小时。冷却至室温后，在真空中除去溶
剂，将残渣通过柱层析纯化(0-10％甲醇：DCM；0.1％TEA)，以得到浅橙色泡沫的标题化合物[A038](2.1g，94％)。1H-NMR(1H,300MHz,CDCl3):4.66-4.50(2H,m,br),3.96-3.74(2H,m,
br),3.47(1H,s),3.23(1H,s,br),2.85(1H,s,br),1.42(18H,s)。

[1081] (R)-2-(甲氧基-甲基-氨甲酰基)-哌嗪-1,4-二羧酸二叔丁基酯[A039]的合成

[1082] 将(R)-哌嗪-1,2,4-三羧酸1,4-二-叔丁基酯[A038](2.10g，6.36mmol)、O-(7-氮杂苯丙三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(2.9g，7.63mmol)、N,O-二甲基羟胺盐酸盐(750mg，7.63mmol)和TEA(2.2ml，15.3mmol)在DMA中搅拌18小时。然后将反应混合物在乙酸乙酯和NaOH(1M)之间分配，用乙酸乙酯再萃取水相。将合并的有机相在MgSO4上干燥并浓缩。通过柱层析(0-50％乙酸乙酯：环己烷)纯化，得到粘性浅黄色油状的标题化合物
[A039](2.15g，91％)。1H-NMR(1H,300MHz,CDCl3):5.30(1H,s),4.86-4.71(1H,m),4.47-
4.32(1H,m),4.06-3.75(2H,m),3.85(3H,s),3.18(3H,s),3.18-2.85(2H,m),1.45(9H,s),
1.42(9H,s)。LCMS方法:1,RT:3.46min,MI 374.26[M+H]。

[1083] (R)-2-苯甲酰基-哌嗪-1,4-二羧酸二叔丁基酯[A040]的合成

[1084] 在0℃下，向在THF中的(R)-2-(甲氧基-甲基-氨甲酰基)-哌嗪-1,4-二羧酸二叔丁基酯[A039](500mg，1.34mmol)的搅拌溶液加入苯基氯化镁溶液(3.4ml，6.7mmol，2.0M在
THF中)，使反应混合物升温至室温。搅拌4小时后，将溶液淬灭(1N NaOH)，在真空中除去溶剂。将残渣在DCM和罗谢尔(Rochelles)盐(10％水溶液)之间分配，分离有机相并用DCM再萃取水相。然后将合并的有机相干燥(MgSO4)并浓缩。通过柱层析(0-50％乙酸乙酯：环己烷)纯化，得到白色固体的标题化合物[A040](416mg，80％)。1H-NMR(1H,300MHz,CDCl3):7.89(2H,s,br),7.57(1H,s,br),7.47(2H,s,br),5.53(0.6H,s,br),5.35(0.4H,s,br),4.53-
4.38(1H,m,br),4.06(0.6H,m,br),3.87-3.80(1.4H,m,br),3.67-3.53(1H,m,br),3.41-
3.29(1H,m,br),2.94-2.81(1H,m,br),1.55-1.12(19H,m,br)；LCMS方法:1,RT:3.75min,MI
391.32[M+H]

[1085] (R)-2-(羟基-苯基-甲基)-哌嗪-1,4-二羧酸二叔丁基酯[A041]的合成

[1086] 向在甲醇(4ml)中的(R)-2-苯甲酰基-哌嗪-1,4-二羧酸二叔丁基酯[A040](220mg，0.553mmol)的搅拌溶液加入硼氢化钠(41mg，1.11mmol)。两小时后，将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配，分离有机相并在真空中浓缩，得到白色结晶固体的标题化合物
[A041](210mg，97％)。1H-NMR(1H,300MHz,CDCl3):7.43-7.26(5H,m),4.74(1H,s,br),
4.31-3.65(4H,m),3.25-2.81(3H,m),1.55-1.46(18H,m),1.13(1H,s,br)；LCMS方法:1,RT:
3.86min,MI 393.32[M+H]

[1087] (R)-2-(氟-苯基-甲基)-哌嗪-1,4-二羧酸二叔丁基酯[A042]的合成

[1088] 向0℃下在CHCl3(3ml)中的(R)-2-(羟基-苯基-甲基)-哌嗪-1,4-二羧酸二叔丁基酯[A041](210mg，0.535mmol)的搅拌溶液加入(二乙氨基)三氟化硫(330μl，2.68mmol)。2小时后，用冰淬灭反应混合物，用NaHCO3碱化(至pH8)，然后将产物萃取进DCM中，将DCM蒸发以得到无色油。通过柱层析(0-50％乙酸乙酯：环己烷)实现纯化，以得到白色固体的标题化合物[A042](85mg，40％)。1H-NMR(1H,300MHz,CDCl3):7.34(5H,m,br),5.53(1H,d,br),4.38-
3.84(4H,m,br),3.08-2.84(3H,m,br),1.49(9H,s,br),1.25(9H,s,br)；LCMS方法:1,RT:
3.68min,MI 295.21[M+H]

[1089] (R)-2-(氟-苯基-甲基)-哌嗪[A036]的合成

[1090] 将(R)-2-(氟-苯基-甲基)-哌嗪-1,4-二羧酸二叔丁基酯[A042](85mg，0.215mmol)在4N HCl：二氧六环(2ml)中搅拌。2小时后，将溶液溶于甲醇中并装载到SCX筒中，用甲醇洗涤该筒，随后用2N NH3：甲醇洗涤。蒸发得到黄色胶状的标题化合物[A036]
(35mg，83％)。1H-NMR(1H,300MHz,d4-MeOH):7.49-7.43(5H,m),5.25(1H,d),3.85(1H,dd),
3.79-3.726(1H,m),3.20-3.14(2H,m),3.00-2.82(3H,m)。

[1091] (4-氟-苯基)-(R)-哌嗪-2-基-甲醇[A043]的合成

[1092]

[1093] (R)-2-(4-氟-苯甲酰基)-哌嗪-1,4-二羧酸二叔丁基酯[A044]的合成

[1094] 向在THF(24ml)中的(R)-2-(甲氧基-甲基-氨甲酰基)-哌嗪-1,4-二羧酸二叔丁基酯[A043](1.15g，3.08mmol)的搅拌溶液加入4-氟苯基溴化镁溶液(2.0M在Et2O中，7.7ml，
15.4mmol)，使反应混合物升温至室温。搅拌4小时后，将反应淬灭(1N NaOH)，在真空中除去溶剂。将残渣在DCM和罗谢尔盐(10％水溶液)之间分配。分离有机相，用DCM再萃取水相。蒸发合并的有机相，随后通过柱层析(0-50％乙酸乙酯：环己烷)纯化得到浅黄色油状的标题
化合物[A044](800mg，64％)。1H-NMR(1H,300MHz,CDCl3):7.94(2H,s,br),7.15(2H,s,br),
5.47(1H,m,br),4.48-4.32(1H,m,br),4.07-4.03(1H,m,br),3.91-3.76(1H,m,br),3.61-
3.51(1H,m,br),3.43-3.31(1H,m,br),3.18-3.24(1H,m,br),1.56-1.17(18H,m,br)；LCMS
方法:1,RT:3.79min,MI 409.32[M+H]

[1095] (R)-2-[(4-氟-苯基)-羟基-甲基]-哌嗪-1,4-二羧酸二叔丁基酯[A045]的合成

[1096] 在0℃下，向在甲醇(8ml)中的(R)-2-(4-氟-苯甲酰基)-哌嗪-1,4-二羧酸二叔丁基酯[A044](520mg，1.28mmol)的搅拌溶液加入硼氢化钠，使反应混合物升温至室温。2小时后，将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配，分离有机相并真空浓缩，以得到浅黄色油。通过柱层析(0-50％乙酸乙酯：环己烷)纯化得到白色结晶固体的标题化合物[A045](330mg，
63％)。1H-NMR(1H,300MHz,CDCl3):7.41-7.08(5H,m),4.74(1H,m),4.27-3.93(3H,m),3.64
(1H,m),3.23-2.84(1H,m),1.45(18H,m),1.18(1H,s,br)。

[1097] (4-氟-苯基)-(R)-哌嗪-2-基-甲醇[A043]的合成

[1098] 将(R)-2-[(4-氟-苯基)-羟基-甲基]-哌嗪-1,4-二羧酸二叔丁基酯[A045](330mg，0.808mmol)在4N HCl：二氧六环(2ml)中搅拌。2小时后，将溶液溶于甲醇中并装载到SCX筒中，用甲醇洗涤该筒，随后用2N NH3：甲醇洗涤。蒸发得到黄色胶状的标题化合物[A043]，其使用无需进一步纯化(170mg，100％)。

[1099] N-[(S)-1-苄基-2-(2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-甲酰胺[78]的合成

[1100]

[1101] 将(S)-3-苯基-N1-(2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-丙烷-1,2-二胺[6](70mg，0.21mmol)和甲酸乙酯(1.5mL，18.6mmol)的混合物在微波下在100℃加热1小时。将反应混合物在真空下浓缩，重溶于甲醇中，然后装载到甲醇条件下的SCX-2筒(5g)上。将所述筒用甲醇(2Col Vols)洗涤，然后用甲醇中的2N NH3(2CV)洗脱。蒸发氨洗涤物，以得到标题化合物[78]：LCMS方法:1,RT:3.87min,MI 385[M+H]；NMR:(1H,300MHz,d6-dmso)9.17
(1H,s),8.90-8.87(1H,br t),8.73(2H,d),8.63(1H,d),8.25(2H,dd),8.14(1H,d),8.04
(1H,br d),7.97(1H,br s),7.327.20(5H,m),4.55-4.46(1H,m),3.98-3.90(1H,m),3.70-
3.62(1H,m),3.00-2.93(1H,dd),2.85-2.77(1H,dd)

[1102] N-[(S)-1-苄基-2-(2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺[79]的合成

[1103]

[1104] 在室温下，向(S)-3-苯基-N1-(2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-丙烷-1,2-二胺[6](70mg，0.21mmol)、DIPEA(73ul，0.42mmol)和无水DCM(5mL)的搅拌溶液加入乙酸酐(29μl，0.31mmol)。将反应混合物在真空下浓缩，然后重溶于甲醇加甲酸(2滴)中，并装载到甲醇条件下的SCX-2筒(5g)上。将所述筒用甲醇(2CV)洗涤，然后用甲醇中的2N NH3(2CV)洗脱。蒸发氨洗涤物，以得到标题化合物[79]：LCMS方法:1,RT:3.92min,MI 399[M+H]；NMR:
(1H,300MHz,d6-dmso)9.17(1H,s),8.85(1H,br t),8.72(2H,dd),8.63(1H,d),7.85(1H,
dd),7.30-7.17(5H,m),4.43-4,33(1H,m),4.01-3.92(1H,m),3.63-3.55(1H,m),2.90(1H,
dd),2.80(1H,dd),1.70(3H,s)

[1105] 甲基[(2S)-1-苯基-3-{[2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}丙-2-基]胺[80]的合成

[1106]

[1107] 将在无水THF(2.5mL)中的氢化铝锂(19mg，0.5mmol)的搅拌悬浮液冷却至0℃。在5分钟内加入在THF(2.5mL)中的N-[(S)-1-苄基-2-(2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基
氨基)-乙基]-甲酰胺[78](40mg，0.1mmol)。使反应混合物升温至室温并搅拌18小时。向反应混合物中加入另一份氢化铝锂(10.5mg，0.28mmol)，在室温下持续搅拌18小时。向反应混合物中加入另一份氢化铝锂(30mg，0.79mmol)，在室温下持续搅拌另外18小时。在第二批的N-[(S)-1-苄基-2-(2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-甲酰胺[78]
(40mg，0.234mmol)上重复该程序，合并粗反应混合物并用乙醚(20mL)稀释，冷却至0℃，通过逐滴加入水(大约150μL)、NaOH(大约300μL的2M溶液)和再次加入水(大约300μL的2M溶液)而将其淬灭。加入MgSO4，过滤混合物，通过旋转蒸发浓缩。通过制备型HPLC纯化粗残渣(方法A)。合并合适的级分，蒸发溶剂，将残渣溶于MeOD中，以使杂质沉淀，通过过滤除去杂质，以得到标题化合物[80](2.5mg)。LCMS方法:1,RT:2.39min,MI 371[M+H]。1H NMR(1H,
300MHz,d6-dmso)9.13(1H,s),8.64–8.62(2H,m),8.54(1H,d),8.21–8.19(2H,m),7.99(1H,d),7.32–7.21(5H,m),3.97–3.91(1H,m),3.78–3.71(1H,m),3.29–3.22(1H,m),3.05–2.99(1H,m),2.77–2.70(1H,m)。

[1108] (2S)-2-苄基-4-[5-甲氧基-2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-1-甲基哌嗪；甲酸的合成[81]

[1109]

[1110] 制备在CH2Cl2(2mL)中的4-((S)-3-苄基-哌嗪-1-基)-5-甲氧基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶[30]的搅拌溶液。加入多聚甲醛(55mg)、乙酸(6mL，0.121mmol)和CNBH3
(180mg MP-CNBH3，载量为2mmol/g，0.360mmol)，在室温下振摇反应过夜。滤掉树脂，将产物装载到CSX筒上，用甲醇洗涤并用甲醇中的氨洗脱。浓缩述氨级分，然后通过制备型LCMS纯化残渣。将适当的级分合并并浓缩，以得到标题化合物[81]。LCMS方法:1,RT:2.74min,MI
427.22[M+H]；1H NMR(1H,300MHz,CDCl3)8.95(s,1H),8.73–8.71(d,2H),8.29(s,1H),8.13-
8.11(d,2H),8.06(s,1H),7.37–7.35(m,3H),7.22–7.19(m,2H),4.28(d,1H),4.07(d,1H),
3.82(s,3H),3.72–3.63(m,1H),3.34(dd,1H),3.23–3.15(m,2H),2.76–2.69(m,1H),2.63
(s,3H),2.60–2.51(m,2H)。

[1111] 2-{[(2S)-1-苯基-3-{[2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}丙-2-基]氨基}乙酰胺[82]的合成

[1112]

[1113] 将在DMF(5mL)中的N-[(2S)-2-氨基-3-苯丙基]-2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺[6](100mg，0.28mmol)、2-溴乙酰胺(38.5mg，0.28mmol)和碳酸钾(77.5mg，
0.56mmol)的混合物在室温下搅拌3天。加入另一份2-溴乙酰胺(38.5mg，0.28mmol)，将反应混合物搅拌另外24小时。通过旋转蒸发除去溶剂，将残渣溶于甲醇(2mL)中，过滤并随后通过制备型HPLC进行纯化(方法B)。合并合适的级分，蒸发，用乙醚研磨并在真空干燥箱中干燥，以得到标题化合物[82]：49min,MI 414[M+H]；1H NMR(1H,300MHz,d6-dmso)9.16(1H,
s),9.00(1H,br m),8.72–8.70(2H,m),8.64–8.62(1H,m),8.23–8.21(1H,m),8.10–8.08
(2H,m),7.32–7.26(5H,m),7.03(1H,br s),3.89–3.81(1H,m),3.53–3.45(1H,m)。

[1114] N-(1-苯基-3-{[2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}丙-2-基)甲磺酰胺[83]的合成

[1115]

[1116] 在室温下，向CH2Cl2(10mL)中的N-[(2S)-2-氨基-3-苯丙基]-2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺[6](100mg，0.28mmol)和DIPEA(98mL，0.56mmol)的溶液加入甲磺酰氯(22mL，0.28mmol)。在室温下搅拌反应混合物30分钟，用水稀释并分离有机相，在MgSO4上干燥，通过柱层析法在二氧化硅上纯化，用含0–10％甲醇的CH2Cl2洗脱。将适当的级分合并并浓缩，以得到标题化合物[83]∶LCMS方法:1,RT:4.04min,MI 435[M+H]；1H NMR(1H,300MHz,d6-dmso)9.18(1H,s),8.92(1H,br t),8.73–8.71(2H,m),8.65(1H,d),8.22–8.20(2H,m),
8.16(1H,d),7.39(1H,br s),7.33–7.31(4H,m),7.30–7.24(1H,m),3.93–3.88(2H,m),
3.69–3.61(1H,m),2.99–2.92(1H,m),2.83–2.76(1H,m),2.35(3H,s)。

[1117] (1-苯基-3-{[2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}丙-2-基)脲[84]的合成

[1118]

[1119] 将在水(4mL)中的N-[(2S)-2-氨基-3-苯丙基]-2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺[6](100mg，0.28mmol)、氰酸钾(227mg，2.8mmol)和乙酸(4mL)的混合物在50℃下搅拌3小时。加入另一份氰酸钾(227mg，2.8mmol)，在封闭管中在微波下在100℃加热反应混合物30分钟。将反应混合物在真空下浓缩，然后在乙酸乙酯和水之间分配。发现目标物质部分沉淀在分离漏斗的内表面上。收集该固体，与有机层合并，将其蒸发至干，然后溶于DMSO/甲醇(1mL)中，目标物质开始沉淀，加入水(2mL)，通过过滤收集固体，然后在真空干燥箱中干燥，以得到标题化合物[84]：LCMS方法:1,RT:4.54min,MI 398[M+H]；.1H NMR(1H,300MHz,d6-dmso)9.18(1H,s),8.99(1H,br t),8.74–8.72(2H,m),8.64(1H,d),8.28–8.25(2H,m),
8.12(1H,d),7.32–7.19(5H,m),6.05(1H,d),5.48(2H,s),4.29–4.23(1H,m),3.88–3.80
(1H,m),3.69–3.60(1H,m),2.94–2.88(1H,m),2.83–2.76(1H,m)。

[1120] 3-乙基-1-(1-苯基-3-{[2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}丙-2-基)脲的合成[85]

[1121]

[1122] 将在CH2Cl2(5mL)中的N-[(2S)-2-氨基-3-苯丙基]-2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺[6](100mg，0.28mmol)和异氰酸乙酯(19mg，0.27mmol)的溶液在室温下搅拌1小
时。通过旋转蒸发浓缩反应混合物，通过在二氧化硅上柱层析、用含0–10％甲醇的CH2Cl2洗脱而纯化残渣。合并合适的级分，蒸发并用乙醚研磨残渣，然后在真空干燥箱中干燥，以得到标题化合物[85]。LCMS方法:1,RT:4.20min,MI 428[M+H]；1H NMR(1H,300MHz,d6-dmso)
9.17(1H,s),8.94(1H,br t),8.74–8.72(2H,m),8.64(1H,d),8.28–8.24(2H,m),8.13(1H,
d),7.32–7.20(5H,m),5.86(1H,d),5.79(1H,t),4.29–4.22(1H,m),3.90–3.83(1H,m),
3.70–3.61(1H,m),2.94–2.77(2H,m),0.84(3H,t)。

[1123] (3aR)-5-[5-甲氧基-2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-六氢-1H-[1,3]唑并[3,4-a]哌嗪-1-酮[86]的合成

[1124]

[1125] (R)-2-苄基-4-(5-甲氧基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯[A046]

[1126] 向在DMA(93mL)中的2-吡啶-4-基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-醇[A003](0.2g，0.78mmol)的溶液顺序加入2,4,6-三异丙基苯磺酰氯(0.26g，0.86mmol)、Et3N(0.22mL，
1.57mmol)和DMAP(10mg)。在室温下搅拌混合物2小时，加入(R)-2-羟甲基-哌嗪-1-羧酸叔
丁基酯(0.2g，0.94mmol)。将反应搅拌过夜，在减压下除去溶剂。通过快速层析，使用0到8％甲醇/DCM纯化产物，以得到标题化合物[A046](0.14g，39％收率)。LCMS方法:1,RT:
4.41min,MI 453.27[M+H]。

[1127] (3aR)-5-[5-甲氧基-2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-六氢-1H-[1,3]唑并[3,4-a]哌嗪-1-酮[86]

[1128] 在0℃下，将在CH2Cl2中的(R)-2-羟甲基-4-(5-甲氧基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯[A046](20mg，0.044mmol)的溶液逐滴加入到在CH2Cl2(3mL)中的DAST(11mL，0.088mmol)的搅拌溶液中。将反应混合物升温至室温并搅拌过夜。加入NaHCO3水溶液，分离有机相，装载到SCX筒上，用甲醇洗涤并用甲醇中的氨洗脱。通过制备型HPLC纯化产物(方法A)。将适当的级分合并并浓缩，以得到标题化合物[86]∶LCMS方法:1,RT:2.95min,MI 379[M+H]；1H,NMR(1H,300MHz,CDCl3):9.03(s,1H),8.60(d,2H),8.29(d,
2H),8.24(s,1H),4.50(m,2H),4.18(d,1H),4.09(m,4H),3.97(dd,1H),3.31(td,1H),3.16
(td,1H),3.10(dd,1H)。

[1129] 实施例[87]:2-{4-[5-甲氧基-2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基}乙腈[87]的合成

[1130]

[1131] 向在DMA(2mL)中的1-[5-甲氧基-2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]哌嗪[31](90mg，0.28mmol)和NEt3(78mL，0.56mmol)的搅拌混合物加入氯乙腈(26mL，
0.42mmol)，将混合物在室温下搅拌过夜。将粗反应混合物用水稀释并用CH2Cl2(2x5mL)萃
取，合并有机萃取物，用饱和NaHCO3(2x10mL)、盐水(10mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发，以得到褐色油，所述褐色油通过SXC-2离子交换(1g)纯化，以得到浅黄色固体的标题化合物
1
(0.085g，90％收率)。LCMS方法:1,RT:4.90min,MI 362[M+H]；H NMR(1H,300MHz,CDCl3):
9.02(1H,s),8.97–8.77(2H,m),8.36–8.34(2H,m),8.22(s,1H),4.11(3H,s),3.81(4H,br
t),3.65(2H,s),2.83(4H,br t)。

[1132] 通式[F-008b]的2-取代的-哌嗪衍生物的总体合成方案A2

[1133] 通过(R)-1,1-二氧代-四氢-2-氧杂1λ6-硫杂-5,7a-二氮杂-茚-5-羧酸叔丁基酯[A049]与苯酚在极性非质子溶剂例如DMF中在存在强碱例如氢化钠或氰化钾的条件下反应
得到通式[F-008a]的2-取代的哌嗪衍生物而制备通式[F-008b]的2-取代的哌嗪衍生物。在
通常通过液-液萃取进行反应后处理后，或通过酸性离子交换捕捉-释放树脂纯化后，接着
进行层析纯化。在酸性条件下，用强酸例如TFA、TCA、甲磺酸、HCl或H2SO4在溶剂例如DCM、DCE、THF、EtOH或MeOH中将通式[F-008a]的N-Boc衍生物脱保护，通过正相硅胶层析或反相制备型HPLC纯化粗反应产物，以得到通式[F-008b]的2-取代的-哌嗪衍生物。

[1134] 方案A2

[1135]

[1136] (R)-2-苯氧基甲基-哌嗪[A047]的合成

[1137]

[1138] (R)-1-氧代-四氢-2-氧杂-1λ4-硫杂-5,7a-二氮杂-茚-5-羧酸叔丁基酯[A048]

[1139] 制备在CH2Cl2(330mL)中的(R)-3-羟甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(5.00g，23.118mmol)的溶液并冷却至0℃。加入咪唑(6.295g，92.472mmol)和三乙胺(7.06mL，
50.860mmol)，接着在20分钟内逐滴加入作为在CH2Cl2(20mL)中的溶液的氯化亚砜(1.94mL，
26.586mmol)。使反应混合物升温至室温(不移除冰浴)，将反应混合物在室温下搅拌3天。将反应混合物用水(250mL)稀释，分离有机相。用CH2Cl2(3x50mL)萃取水相，将合并的有机部分在MgSO4上干燥，过滤并通过旋转蒸发浓缩。通过在二氧化硅上层析、用含0-50％乙酸乙酯的环己烷洗脱而纯化残渣。合并合适的级分并浓缩，以得到静置时固化的浅黄色油状的标
题化合物[A048](5.196g，86％)。1H NMR(1H,400MHz,d6-dmso)4.81(1H,dd),4.58(1H,dd),
4.44(1H,dd),4.28(1H,br d),4.12(1H,br d),4.02(1H,br d),3.93–3.87(2H,m),3.67–
3.56(2H,m),3.46–3.34(2H,m),3.14–3.06(1H,d),3.01–2.69(4H,br m),2.55(1H,dt),
1.42(s,9H),1.41(s,9H)。

[1140] (R)-1,1-二氧代-四氢-2-氧杂-1λ6-硫杂-5,7a-二氮杂-茚-5-羧酸叔丁基酯[A049]

[1141] 在氮气下制备无水MeCN(25mL)中的(R)-1-氧代-四氢-2-氧杂-1λ4-硫杂-5,7a-二氮杂-茚-5-羧酸叔丁基酯[A048](2.99g，11.409mmol)的搅拌溶液并冷却至0℃。加入(偏)
高碘酸钠(2.464g，11.523mmol)，然后加入氯化钌(III)水合物(24mg，0.114mmol)(反应混合物变为褐色)和水(25mL)。在0℃下搅拌反应混合物10分钟，然后从冰浴取出，在室温下搅拌10分钟。TLC显示完全转化为一个新的、稍微更极性的斑点。将反应混合物用饱和NaHCO3(水溶液)(100mL)稀释并用CH2Cl2萃取(3x40mL)。将合并的有机萃取物干燥并通过旋转蒸发浓缩。通过层析在二氧化硅上纯化残渣，用含0-50％乙酸乙酯的环己烷洗脱，以得到浅黄色固体的标题化合物[A049](1.72g，54％)。1H NMR(1H,500MHz,CDCl3)4.63(1H,dd,),4.25-
4.07(3H,重叠的t和宽m),3.67-3.61(1H,m),3.45(1H,br.d,J＝11.2Hz),3.13(1H,br.s),
2.98-2.94(2H,br.m),1.47(9H,s)。

[1142] (R)-3-苯氧基甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯[A050]

[1143] 在氮气下制备在无水DMF(5mL)中的(R)-1,1-二氧代-四氢-2-氧杂-1λ6-硫杂-5,7a-二氮杂-茚-5-羧酸叔丁基酯[A049](200mg，0.719mmol)的溶液。加入苯酚钠(88mg，
0.754mmol)并将反应混合物加热至50℃过夜。加入另外0.25当量的苯酚钠并继续加热另外
5小时。将反应混合物冷却至室温并加入2mL的2M HCl(水溶液)。将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物装载到10g SCX筒上，用甲醇洗涤并用甲醇中的7N氨洗脱。合并氨级分并在减压下浓缩。通过层析在二氧化硅上纯化残渣，用含0-10％甲醇的CH2Cl2洗脱。合并合适的级分并浓缩，以得到无色油状的标题化合物[A00？](75mg，36％)。LCMS方法:1,RT:
2.85min,MI 293[M+H]；1H NMR(1H,500MHz,CDCl3)7.31–7.24(2H,m),6.97(1H,t),6.91(2H,d),4.05(1H,br s),3.97–3.95(2H,m),3.88–3.85(1H,m),3.09(1H,br s),3.04–3.01(1H,br m),2.96–2.91(1H,br m),2.83–2.74(1H,br m),2.74(1H,br s),2.14(1H,br s)1.48
(9H,s)。

[1144] (R)-2-苯氧基甲基-哌嗪[A047]

[1145] 制备在无水二氧六环(1mL)中的(R)-3-苯氧基甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯[A050](98mg，0.332mmol)的溶液，并加入在二氧六环(5mL)中的4M HCl。将反应混合物在室温下搅拌2小时。通过旋转蒸发浓缩反应混合物，以得到浅粉色固体。将产物溶于甲醇并装载到SCX筒上，用甲醇洗涤并用甲醇中的7N氨洗脱。将氨级分通过旋转蒸发浓缩，以得到静置时结晶的灰白色油状的标题化合物[A047](58mg，91％)。LCMS方法:1,RT:0.56min,MI 193[M+H]；
1H NMR(1H,500MHz,CDCl3)7.30–7.27(2H,m),6.97–6.94(1H,m),6.91–6.90(2H,m),3.92–
3.90(1H,m),3.83–3.83(1H,m),3.17–3.12(1H,m),3.07–3.03(2H,m),2.99–2.96(1H,m),
2.92–2.87(1H,m),2.84–2.79(1H,m)2.63(1H,dd)。

[1146] (R)-2-(2-氟-苯氧基甲基)-哌嗪[A051]的合成

[1147]

[1148] (R)-3-(2-氟-苯氧基甲基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯[A052]

[1149] 制备在无水DMF(5mL)中的氢化钠(69mg，1.726mmol)的悬浮液并逐滴加入2-氟苯酚(0.15mL，1.726mmol)。在室温下搅拌反应混合物10分钟，然后加入(R)-1,1-二氧代-四
氢-2-氧杂-1λ6-硫杂-5,7a-二氮杂-茚-5-羧酸叔丁基酯[A051](400mg，1.438mmol)。将反应混合物加热至50℃过夜。将反应混合物冷却至室温，加入2M HCl(水溶液)(1.4mL，
2.875mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1.5小时。将反应混合物装载到SCX筒上，用甲醇洗涤并用甲醇中的7N氨洗脱。合并氨级分并通过旋转蒸发浓缩。通过层析在二氧化硅上纯化
残渣，用含0-10％甲醇的CH2Cl2洗脱。合并合适的级分并浓缩，以得到无色油状的标题化合物[A052](318mg，71％)。LCMS方法:1,RT:2.92min,MI 311[M+H]；1H NMR(1H,500MHz,CDCl3)
7.10–7.04(2H,m),6.99–6.91(2H,m),4.04–3.89(4H,m和重叠的br s),3.14–3.11(1H,m),
3.03(1H,br d),2.96(1H,br t),2.83–2.79(1H,m),2.75(1H,br s),2.23(1H,br s),1.48
(9H,s)。

[1150] (R)-2-(2-氟-苯氧基甲基)-哌嗪[A051]

[1151] 按照方案A2中描述的程序，用在二氧六环(2mL)中的4M HCl处理(R)-3-(2-氟-苯氧基甲基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯[A052](310mg，1.00mmol)，以得到浅黄色油状的标题化
合物[A051](196mg，93％)。LCMS方法:1,RT:0.75min,MI 211[M+H]；LCMS方法1LCMS5,RT:
0.75min,MI:211[M+1]。1H NMR(1H,500MHz,CDCl3)7.10–7.03(2H,m),6.98–6.89(2H,m),
4.00–3.97(1H,m),3.91–3.88(1H,m),3.23–3.18(1H,m),3.08–3.03(2H,m),3.00–2.98(1H,m),2.94–2.89(1H,m),2.85–2.80(1H,m),2.66–2.61(1H,m)。

[1152] (R)-2-(4-氟-苯氧基甲基)-哌嗪[A053]的合成

[1153]

[1154] (R)-3-(4-氟-苯氧基甲基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯[A054]

[1155] 按照方案A2步骤1中描述的程序，将(R)-1,1-二氧代-四氢-2-氧杂-1λ6-硫杂-5,7a-二氮杂-茚-5-羧酸叔丁基酯[A048](400mg，1.438mmol)与4-氟苯酚(193mg，1.726mmol)反应，以得到无色油状的标题化合物[A054](100mg，22％)。LCMS方法:1,RT:3.00min,MI
311[M+H]；.1H NMR(1H,500MHz,CDCl3)6.99–6.96(2H,m),6.85–6.83(2H,m),4.06(1H,br s),3.95(1H,br s),3.95–3.90(1H,m),3.84–3.80(1H,m),3.10–3.05(1H,m),3.03(1H,br d),2.93(1H,br t),2.83–2.78(1H,m),2.72(1H,br s),2.10(1H,br s),1.48(9H,s)。

[1156] (R)-2-(4-氟-苯氧基甲基)-哌嗪[A053]

[1157] 按照示例方案A2步骤4中描述的程序，用在二氧六环(2mL)中的4M HCl处理(R)-3-(4-氟-苯氧基甲基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯[A054](100mg，0.322mmol)，以得到静置时固化的无色油状的标题化合物[A053](68mg，100％)。LCMS方法:1,RT:0.59min,MI 211[M+H]；1H NMR(1H,500MHz,CDCl3)6.99–6.95(2H,m),6.85–6.82(2H,m),3.88–3.86(1H,m),3.81–3.78(1H,m),3.15–3.10(1H,m),3.05–3.02(2H,m),2.98–2.96(1H,m),2.91–2.86(1H,m),2.83–
2.78(1H,m),2.63–2.58(1H,m)。

[1158] (S)-哌嗪-2-基-乙腈[A055]的合成

[1159]

[1160] (S)-3-氰基甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯[A056]

[1161] 按照方案A1步骤3中描述的程序，将(R)-1,1-二氧代-四氢-2-氧杂-1λ6-硫杂-5,7a-二氮杂-茚-5-羧酸叔丁基酯[A048](1.52g，5.46mmol)与KCN(356mg，5.46mmol)反应，以得到标题化合物[A056](850mg，69％)。1H NMR(1H,500MHz,CDCl3)3.95(1H,br s),3.84(1H,br d),3.03–2.92(3H,m),2.82–2.75(1H,m),2.70(1H,br s),2.51–2.41(2H,m),1.49(9H,s)。LCMS方法:1,RT:1.39min,MI 226[M+H]。

[1162] (S)-哌嗪-2-基-乙腈[A055]

[1163] 按照示例方案A2步骤4中描述的程序，用在二氧六环中的4M HCl处理(S)-3-氰基甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯[A056](800mg，3.55mmol)，以得到浅橙色固体的标题化合物
1
[A055](434mg，98％)。LCMS方法:1,RT:0.49min,MI 126[M+H]；H NMR(1H,500MHz,CDCl3)
3.06–2.99(3H,m),2.93–2.90(1H,m),2.87–2.82(1H,m),2.77–2.72(1H,m),2.56–2.51(1H,m),2.44–2.42(2H,m)。

[1164] 苯基-(S)-哌啶-3-基-胺[A057]的合成

[1165]

[1166] (S)-3-苯基氨基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯[A058]

[1167] 在氮气下制备在甲苯(5mL)中的(S)-3-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(500mg，2.497mmol)、Pd2(dba)3(95mg，0.104mmol)和2-二环己基膦基-2'-(N,N-二甲氨基)联苯
(61mg，0.156mmol)的溶液。将溶剂脱气，加入叔丁醇钠(280mg，2.912mmol)，接着加入溴苯(0.22mL，2.080mmol)。将反应混合物加热到100℃24小时。将反应混合物冷却至室温并通过旋转蒸发浓缩。通过二氧化硅塞过滤残渣，用CH2Cl2洗脱。将洗脱液通过旋转蒸发浓缩。通过层析在二氧化硅上纯化粗残渣，用含5-50％乙酸乙酯的环己烷洗脱。合并合适的级分并浓
缩，以得到静置时固化的浅黄色油状的标题化合物[A058](535mg，78％)。LCMS方法:1,RT:
5.51min,MI 227[M+H]；1H NMR(1H,500MHz,CDCl3)7.20–7.17(2H,m),6.71(1H,t),6.64(2H,d),4.02(1H,br s),3.74–3.70(1H,m),3.63(1H,br s),3.39(1H,br m),3.09(1H,br m),
2.89(1H,br s),2.02–1.99(1H,m),1.78–1.73(1H,m),1.59–1.51(2H,m),1.46(9H,s)。

[1168] 苯基-(S)-哌啶-3-基-胺[A057]

[1169] 按照方案A2步骤4中描述的程序，用在二氧六环(2mL)中的4M HCl处理(S)-3-苯基氨基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯[A058](138mg，0.5mmol)，以得到浅黄色油状的标题化合物
[A057](85mg，97％)。LCMS方法:1,RT:0.96min,MI 177[M+H]。

[1170] 通式[F-011]的8-取代的-1-基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶衍生物的总体合成方案A3

[1171] 通式[F-010]的4-取代的8-氯-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶衍生物通过如下制备：将通式[F-009]的8-氯-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇衍生物与2,4,6-三异
丙基苯磺酰氯在含烷基叔胺碱例如Et3N、DIPEA或NMM和催化量的DMAP的极性非质子溶剂例
如DMA、DMF、NMP中反应。然后将中间体6,7-取代的-(2,4,6-三异丙基-苯磺酸)-8-氯-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基酯与通式[F-003]的伯胺或仲胺衍生物在极性非质子溶
剂例如DMA、DMF、NMP中在存在叔胺碱例如Et3N、DIPEA或NMM的条件下在环境温度下反应。在通常通过液-液萃取进行反应后处理后，或通过酸性离子交换捕捉-释放进行纯化后，通过
正相层析或反相制备型HPLC纯化粗反应产物。利用通式[F-012]的合适的硼酸或硼酸酯，钯催化剂例如Pd(PPh3)4或Pd(PPh3)2Cl2，碱例如Et3N、KOH、Na2CO3或NaOH，在极性溶剂例如EtOH、THF、DMA或二氧六环中，在通过加热或使用微波反应器获得的高温下，使通式[F-010]的4-取代的8-氯-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶衍生物以Suzuki类型的反应进行反应。
在通常通过液-液萃取进行反应后处理后，或通过酸性离子交换捕捉-释放进行纯化后，将
N-Boc衍生物在酸性条件下用强酸例如TFA、TCA、甲磺酸、HCl或H2SO4在溶剂例如DCM、DCE、THF、EtOH或MeOH中进行脱保护，将粗反应产物通过正相层析或反相制备型HPLC纯化。

[1172] 方案A3

[1173]

[1174] N-{3-[4-((S)-2-氨基-3-苯基-丙氨基)-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基]-苯基}-甲磺酰胺[88]的合成

[1175]

[1176] [(S)-1-苄基-2-(8-氯-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基-]-氨基甲酸叔丁基酯[A059]

[1177] 向在DMA(15mL)中的2-吡啶-4-基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-醇[A005](1g，3.8mmol)的溶液顺序加入2,4,6-三异丙基苯磺酰氯(1.3g，4.25mmol)、Et3N(1.1mL，7.73mmol)和
DMAP(0.1g)。在室温下搅拌混合物1小时，然后加入((S)-2-氨基-1-苄基-乙基)-氨基甲酸
叔丁基酯(1.16g，4.64mmol)。将反应搅拌过夜，在减压下除去溶剂，通过快速层析纯化粗混合物(SP1[洗脱液：DCM/甲醇：1/0然后95/5然后9/1])，以得到标题化合物：LCMS方法:1,RT:
5.76min,MI 492[M+H]

[1178] N-{3-[4-((S)-2-氨基-3-苯基-丙氨基)-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基]-苯基}-甲磺酰胺[88]

[1179] 向微波小瓶装载[(S)-1-苄基-2-(8-氯-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯[A059](0.07g，0.142mmol)、3-(甲磺酰基氨基)苯基硼酸
频哪醇酯(0.06g，0.2mmol)、Pd(Ph3P)4(0.017g，0.014mmol)、K3PO4水溶液(0.5M，0.57mL，
0.28mmol)和DMA(1mL)。将小瓶在微波照射下加热(150℃，10分钟)。在减压下除去溶剂。通过柱层析(洗脱液：DCM/甲醇：1:0到9/1)纯化粗品。将纯化过的化合物溶于DCM(2mL)并加入TFA(0.5mL)。将溶液搅拌3小时，然后倒在SCX2柱上，用甲醇洗涤，使用溶液甲醇/NH32M释放预期的产物，其使用无需进一步纯化，以得到标题化合物[88]：LCMS方法:1,RT:3.01min,MI
526[M+H]；NMR 1H(1H,300MHz,d6-dmso)8.70(d,2H),8.68(d,1H),8.25(d,2H),8.14(d,
1H),8.04(d,2H),7.37-7.24(m,7H),3.91-3.86(m,1H),3.46-3.33(m,2H),3.10(s,3H),
2.77-2.69(m,2H)。

[1180] 下列化合物按照在方案[A3]中示出的总体合成进行合成：

[1181]

[1182]

[1183]

[1184]

[1185]

[1186] 通式[F011]的8-取代的-1-基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4d]嘧啶衍生物的总体合成方案A4

[1187] 在Stille类型的反应中，利用通式[F013]的合适的锡烷、钯催化剂例如Pd(PPh3)4或Pd(PPh3)2Cl2、碱例如K3PO4，在极性溶剂例如DMA或二氧六环中，在通过加热或使用微波反应器获得的高温下，通过通式[F-010]的4-取代的8-氯-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶
衍生物的反应来制备通式[F011]的8-取代的-1-基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶衍生
物。在通常通过液-液萃取进行反应后处理后，或通过酸性离子交换捕捉-释放进行纯化后，将N-Boc衍生物在酸性条件下用强酸例如TFA、TCA、甲磺酸、HCl或H2SO4在溶剂例如DCM、DCE、THF、EtOH或MeOH中进行脱保护，将粗反应产物通过正相硅胶层析或反相制备型HPLC纯化。

[1188] 方案A4

[1189]

[1190] (R)-3-苯基-N1-(2-吡啶-4-基-8-吡啶-2-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-丙烷-1,2-二胺[122]的合成

[1191]

[1192] (R)-3-苯基-N1-(2-吡啶-4-基-8-吡啶-2-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-丙烷-1,2-二胺[122]

[1193] 向微波小瓶装载[(S)-1-苄基-2-(8-氯-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯[A059](0.07g，0.142mmol)、2-(三丁基甲锡烷基)吡啶
(0.068g，0.185mmol)、Pd(Ph3P)4(0.016g，0.014mmol)、LiCl(0.018g，0.428mmol)和DMA(1.5mL)。将混合物在微波照射(150℃，10分钟)下加热，在减压下除去溶剂。通过柱层析(洗脱液：DCM/甲醇：1:0到9:1)纯化粗品。将纯化的化合物溶于DCM，加入0.5mL的TFA。将溶液搅拌3小时，然后倒在SCX柱上，用甲醇洗涤，使用甲醇/NH32M的溶液释放预期的产物，在减压下浓缩碱性溶剂，以得到黄色固体的标题化合物，其使用无需进一步纯化：LCMS方法:1,RT:
2.34min,MI 434[M+H]；1H NMR(1H,500MHz,CDCl3)；8.70-8.76(m,2H),8.63(d,2H),8.42
(brs,1H),8.27(d,1H),7.96(dd,1H),7.93(m,1H),7.81(d,2H),7.50(td,1H),7.32-7.52
(m,5H),4.00(d,1H),3.51-3.60(m,2H),3.01(dd,1H),2.83(dd,1H)。

[1194] 通式[F-014]的8-取代的-1-基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶衍生物的总体合成方案A5

[1195] 在Buchwald类型的反应中，利用通式[F-015]的合适的胺、钯催化剂例如Pd(dba)2或Pd(OAc)2、配体例如Xantphos和碱例如NaOtBu或Cs2CO3，在极性溶剂例如二氧六环或二氧六环与DMA的组合中，在通过加热或使用微波反应器获得的高温下，通过通式[F-010]的4-
取代的8-氯-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶衍生物的反应来制备通式[014]的8-取代
的-1-基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶衍生物。在通常通过液-液萃取进行反应后处理
后，或通过酸性离子交换捕捉-释放进行纯化后，中间体通过柱层析纯化，并在酸性条件下用强酸例如TFA、HCl在溶剂例如DCM、DCE或1,4-二氧六环中将N-Boc衍生物脱保护，或通过捕捉和释放磺酸树脂例如聚合物负载的甲苯磺酸而将N-Boc衍生物脱保护，通过正相层析
法或反相制备型HPLC而纯化粗反应产物。

[1196]

[1197] N4-((R)-2-氨基-3-苯基-丙基)-N8-苯基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,8-二胺[123]的合成

[1198]

[1199] N4-((R)-2-氨基-3-苯基-丙基)-N8-苯基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,8-二胺[123]

[1200] 在微波小瓶中顺序加入[(S)-1-苄基-2-(8-氯-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯[A059](0.05g，0.1mmol)、苯胺(0.015g，
0.15mmol)、Pd(dba)2(0.003g，0.005mmol)、Xantphos(0.006g，0.01mmol)、叔丁醇钠
(0.02g，0.2mmol)和二氧六环(1.3mL)。将微波小瓶在微波下加热(150℃，10分钟)。然后在减压下除去溶剂，顺序加入DCM(2mL)和TFA(0.5mL)，将溶液搅拌3小时。将溶液倒在SCX2柱上，并用甲醇洗涤。使用2M NH3/甲醇溶液释放化合物，然后在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化粗品(方法A)，以得到标题化合物[123]：LCMS方法:1,RT:3.53min,MI 448[M+H]；NMR
(1H,300MHz,d6-dmso):峰可能在2.5和3.3ppm处的溶剂峰下面。9.35(s,1H),8.71(d,2H),
8.35(d,2H),8.03-8.08(m,3H),7.46(d,1H),7.27-7.38(m,7H),7.02(t,1H),3.86(d,1H),
2.70-2.78(m,2H)。

[1201] 下列化合物按照在方案[A5]中示出的总体合成进行合成：

[1202]

[1203] 通式[F-014]的8-取代的-1-基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶衍生物的总体合成方案A6

[1204] 在亲核性芳香取代类型的反应中，利用合适的胺[方法A]、硫醇[方法B]或通式[F-015]的苯酚[方法C]、和碱例如NaH，在极性非质子溶剂例如DMA或DMF中，在通过加热或使用微波反应器获得的高温下，通过通式[F-010]的4-取代的8-氯-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-
d]嘧啶衍生物的反应来制备通式[F-014]的8-取代的-1-基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]
嘧啶衍生物。在通常通过液-液萃取进行反应后处理后，或通过酸性离子交换捕捉-释放进
行纯化后，中间体通过柱层析纯化，并在酸性条件下用强酸例如TFA、HCl在溶剂例如DCM、DCE或1,4-二氧六环中将N-Boc衍生物脱保护，或通过捕捉和释放磺酸树脂例如聚合物负载
的甲苯磺酸而将N-Boc衍生物脱保护，通过正相层析法或反相制备型HPLC而纯化粗反应产
物。

[1205] 方案A6

[1206]

[1207] (R)-N1-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-3-苯基-丙烷-1,2-二胺[127]的合成

[1208]

[1209] (R)-N1-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-3-苯基-丙烷-1,2-二胺[127]

[1210] 向微波小瓶装载[(S)-1-苄基-2-(8-氯-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯[A059](0.07g，0.142mmol)、N-甲基哌嗪(0.031mL，
0.285mmol)和DMA(2mL)。将溶液在微波下加热(150℃，10分钟)。加入另外2当量的N-甲基哌嗪(0.031mL，0.285mmol)，在微波下再次加热小瓶(150℃，10分钟)。在减压下除去溶剂，顺序加入DCM(2mL)和TFA(0.5mL)。将溶液搅拌3小时，然后倒在SCX-2柱上，用甲醇洗涤，使用溶液甲醇/NH32M释放预期产物。然后通过制备型HPLC纯化粗品(方法A)，以得到标题化合物[127]：LCMS方法:1,RT:1.55min,MI 455[M+H]；NMR(1H,300MHz,d6-dmso):9.17(brs,1H),
8.86(d,2H),8.30(s,3H),8.10(d,1H),7.86(d,2H),7.48(d,1H),7.35-7.41(m,5H),3.83-
4.04(m,5H),3.66-3.76(m,1H),3.54-3.64(m,1H),3.12(dd,1H),2.86(dd,1H),2.67-2.72
(m,4H),2.53(s,3H)。

[1211] (R)-3-苯基-N1-(8-苯硫基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-丙烷-1,2-二胺[128]的合成

[1212]

[1213] (R)-3-苯基-N1-(8-苯硫基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-丙烷-1,2-二胺[128]

[1214] 向DMF(2mL)中的NaH(矿物油中60％，0.008g，0.2mmol)的悬浮液加入苯硫酚(0.02g，0.185mmol)。将混合物搅拌1小时，加入[(S)-1-苄基-2-(8-氯-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯[A059](0.07g，0.142mmol)。将混合
物搅拌过夜，加入水(0.3mL)。在减压下除去溶剂，顺序加入DCM(2mL)和TFA(0.5mL)。将溶液搅拌3小时，然后倒在SCX-2柱上，用甲醇洗涤，使用溶液甲醇/NH32M释放预期产物。然后通过制备型HPLC纯化粗品(方法A)，以得到标题化合物[128]：LCMS方法:1,RT:4.06min,MI
465[M+H]；NMR(1H,300MHz,d6-dmso):9.38(brs,1H),8.72(d,2H),8.23(s,3H),8.03(d,
2H),7.89(d,1H),7.58-7.61(m,2H),7.36-7.47(m,6H),3.98(d,1H),3.56-3.73(m,2H),
3.05(dd,1H),2.87(dd,1H)。

[1215] 下列化合物按照在方案[A6]中示出的总体合成进行合成：

[1216]

[1217] 4-(4-{[(2S)-2-氨基-3-苯丙基]-氨基}-2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇[[131]的合成

[1218]

[1219] 4-(4-{[(2S)-2-氨基-3-苯丙基]-氨基}-2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇[[131]

[1220] 向微波小瓶装载[(S)-1-苄基-2-(8-氯-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯[A059](0.05g，0.1mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.007g，
0.01mmol)、CuI(0.002g,0.01mmol)，2-甲基-3-丁炔-2-醇(0.035g，0.037mmol)、三苯基膦(0.005g，0.02mmol)、三乙胺(0.2mL)和DMF(0.8mL)。将小瓶在微波下加热(150℃，10分钟)。
在减压下除去溶剂，加入DCM(2mL)和TFA(1mL)，将混合物搅拌3小时。将溶液倒在SCX2柱上，并用甲醇洗涤。使用2M NH3/甲醇溶液释放化合物，然后在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化粗品(方法A)，以得到标题化合物[131]：LCMS方法:1,RT:3.12min,MI 439[M+H]；NMR(1H,
300MHz,d6-dmso):8.71(d,2H),8.56(d,1H),8.31(brs,1H),8.15(d,1H),8.08(d,2H),
7.41-7.31(m,5H),3.97-3.92(m,1H),3.59-3.50(m,2H),2.99-2.90(m,1H),2.86-2.79(m,
1H),1.59(s,6H)。

[1221] 通式[F-001]的取代的5-取代的-1-基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶衍生物的总体合成方案A7

[1222] 通式[F-004]的2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4醇通过如下制备：在极性非质子溶剂例如DMA或DMF中用合适的偶联剂例如O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲
基脲六氟磷酸酯(HATU)将通式[F-016]的邻-卤代-异烟酸衍生物与通式[F-018]的合适取
代的4-甲脒基-吡啶偶联。然后将通式[F-017]的异烟酰基-脒衍生物环化以置换相关的卤
素基团，以得到希望的通式[F-004]的2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇衍生物。通式[F-001]的4-取代的-1-基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶衍生物通过如下制备：将通式
[F-004]的2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇衍生物与氯化剂例如磷酰氯反应，然后
将中间体4-氯衍生物与通式[F-015]的伯胺或仲胺衍生物在极性非质子溶剂例如DMA、DMF、NMP中在存在叔胺碱例如Et3N、DIPEA或NMM的条件下在环境温度下反应[方法A]。在通常通
过液-液萃取进行反应后处理后，或通过酸性离子交换捕捉-释放进行纯化后，将N-Boc衍生物在酸性条件下用强酸例如TFA、TCA、甲磺酸、HCl或H2SO4在溶剂例如DCM、DCE、THF、EtOH或MeOH中进行脱保护，将粗反应产物通过正相硅胶层析或反相制备型HPLC纯化。通式[F-001]的4-取代的-1-基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶衍生物通过通式[F-004]的2-吡啶-4-
基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇衍生物与2,4,6-三异丙基苯磺酰氯在含烷基叔胺碱例如
Et3N、DIPEA或NMM和催化量的DMAP的极性非质子溶剂例如DMA、DMF、NMP中反应而制备[方法B]。然后将中间体6,7-取代的-(2,4,6-三异丙基-苯磺酸)-2-吡啶-4-基-噻吩并[3,2-d]嘧
啶-4-基酯与通式[F-015]的伯胺或仲胺衍生物在极性非质子溶剂例如DMA、DMF、NMP中在存在叔胺碱例如Et3N、DIPEA或NMM的条件下在环境温度下反应。在通常通过液-液萃取进行反应后处理后，或通过酸性离子交换捕捉-释放进行纯化后，将N-Boc衍生物在酸性条件下用
强酸例如TFA、TCA、甲磺酸、HCl或H2SO4在溶剂例如DCM、DCE、THF、EtOH或MeOH中进行脱保护，将粗反应产物通过反相制备型HPLC纯化。

[1223] 方案A7

[1224]

[1225] 5-氯-4-哌嗪-1-基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶[132]的合成

[1226]

[1227] 3,5-二氯-N-(亚氨基-吡啶-4-基-甲基)-异烟酰胺[A060]的合成

[1228] 在室温下将3,5-二氯-异烟酸(10.4mmol，1.997g)溶于无水DMF(50mL)中，一次性加入HATU(10.4mmol，3.95g)，搅拌混合物5分钟。然后一次性加入DIPEA(28.6mmol，5.0mL)，将反应搅拌40分钟。一次性加入吡啶-4-甲脒盐酸盐(9.52mmol，1.5g)，在室温下搅拌反应
18小时。

[1229] 然后将反应混合物倒入锥形烧瓶的水(总共～250mL，包括反应容器的漂洗液)中。在室温下搅拌得到的混合物90分钟，过滤形成的沉淀物，用水(x2)和乙醚(x2)洗涤。然后将固体在真空干燥箱中干燥4小时，以得到浅褐色粉末的标题化合物[A060](2.359g)。LCMS方法:1,RT:3.31min,MI 295[M+H]。

[1230] 5-氯-2-吡啶-4-基-3H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮[A061]的合成

[1231] 在25mL Biotage微波容器中在氮气下加入3,5-二氯-N-(亚氨基-吡啶-4-基-甲基)-异烟酰胺[A060](1.5mmol，0.443g)、碳酸铯(3.0mmol，0.978g)和N,N'-二苄基乙二胺(0.3mmol，0.071mL)。将混合物在无水DMA(10mL)中剧烈搅拌，一次性加入氯化铁(III)
(0.15mmol，0.024g)。然后将混合物在微波中在120℃下加热90分钟。使反应冷却至室温，在约5分钟内逐滴加入乙酸(12.0mmol，0.69mL)，用甲醇(10mL)稀释生成的混合物，在室温下搅拌30分钟。将混合物加入10g SCX-2筒中，用甲醇(～25-30mL)洗涤。然后将筒用氨(甲醇中2N，40mL)洗涤，在真空中浓缩氨洗涤物，以得到5-氯-2-吡啶-4-基-3H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮(130mg)。将SCX-2筒的非碱性甲醇洗涤物静置过夜，形成沉淀物。将其过滤，用甲醇(x1)洗涤，并在真空干燥箱中干燥过夜，以得到灰白色固体的标题化合物[A061](13mg)。
LCMS方法:1,RT:2.12min,MI 259[M+H]。

[1232] 4-(5-氯-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯[A062]的合成

[1233] 将5-氯-2-吡啶-4-基-3H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮[A061](0.553mmol，0.143g)在室温下在氮气中悬浮于无水DCM(14mL)中，顺序加入三乙胺(1.38mmol，0.193mL)、DMAP
(大约0.005g)和2,4,6-三异丙基苯磺酰氯(0.663mmol，0.201g)。在室温下将灰白色悬浮液的反应搅拌2小时。混合物缓慢变为浅绿色悬浮液，将其搅拌过夜。然后加入吡啶(4mL)，将反应容器超声5分钟以试图改善引起反应从绿色变为褐色悬浮液的溶解性。将生成的混合
物在室温下搅拌1小时。一次性加入Boc-哌嗪(0.608mmol，0.113g)，将混合物搅拌18小时。

[1234] 将反应用水稀释并用DCM(x3)萃取。将合并的有机相用盐水(x1)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空下浓缩，以得到标题化合物[A062]，其无需进一步纯化便用于下一反应：LCMS方法:1,RT:5.69min,MI 427[M+H]。

[1235] 5-氯-4-哌嗪-1-基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶[132]的合成在室温下，向无水DCM(8mL)中的4-(5-氯-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基
酯[A062](0.47mmol，0.201g)的溶液加入HCl(二氧六环中的4.0N，2mL)，以得到橙色悬浮
液，将所述悬浮液在室温下搅拌3小时。然后将混合物在真空中浓缩，重溶于DCM/甲醇(1:1，共6mL)，加入到SCX-2 10g筒中。将筒用DCM和甲醇(共～35mL，各自比例为～2:3)洗涤。然后将筒用甲醇中的氨(2N，40mL)洗涤，在真空中浓缩氨洗涤物，以得到92mg褐色油。通过柱层析(SP1 4g VWR柱，0-20％甲醇/DCM 15倍体积)纯化粗物质，以得到橙色-黄色泡沫的标题
化合物[138](0.044g)。LCMS方法:1,RT:1.60min,MI 327[M+H]；NMR:(1H,300MHz,d6-
dmso)；9.15(1H,s),8.77(2H,d),8.61(1H,s),8.29(2H,d),3.69(4H,br s),2.85(4H,br s)

[1236] 5,8-二氯-2-吡啶-4-基-3H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮[A063]的合成

[1237]

[1238] 在室温下，通过2,3,5-三氯-异烟酸、吡啶-4-甲脒盐酸盐、HATU、DIPEA和DMF的反应制备2,3,5-三氯-N-(亚氨基-吡啶-4-基-甲基)-异烟酰胺[A064]，以得到标题化合物。LCMS方法:1,RT:4.37min,MI 330[M+H]；NMR:(1H,300MHz,d6-dmso)；10.24(1H,br s),
10.14(1H,br s),8.75(2H,d),8.60(1H,s),7.89(2H,d)。

[1239]

[1240] 通过2,3,5-三氯-N-(亚氨基-吡啶-4-基-甲基)-异烟酰胺[A064]、FeCl3、Ce2CO3、HCl(二氧六环中4N)和DMA在微波中在120℃下反应2小时而制备5,8-二氯-2-吡啶-4-基-3H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮[A063]。冷却反应混合物，加入水(0.5mL)，然后加入甲醇
(2mL)和HCl(4当量wrt碳酸盐，2.4mmol，0.6mL二氧六环中的4N HCl)，将混合物搅拌10分
钟。通过过滤收集黄色沉淀物，将固体用甲醇(2x，2mL)洗涤，然后在真空干燥箱中干燥，以得到黄色固体的标题化合物(51mg，56％收率)：LCMS方法:1,RT:4.80min,MI 293[M+H]；
NMR:(1H,300MHz,d6-dmso)；13.36(1H,br s),8.92(2H,d),8.49(1H,s),8.14(2H,br d)。

[1241] 3-溴-5-氟-N-(亚氨基-吡啶-4-基-甲基)-异烟酰胺[A065]的合成

[1242]

[1243] 通过3-溴-4-羧基-5-氟-吡啶盐酸盐、吡啶-4-甲脒盐酸盐、HATU、DIPEA和DMF在室温下的反应而制备2-溴-5-氟-N-(亚氨基-吡啶-4-基-甲基)-异烟酰胺[A066]，以得到
标题化合物。LCMS方法:1,RT:3.20min,MI 325[M+H]。

[1244]

[1245] 将2-溴-5-氟-N-(亚氨基-吡啶-4-基-甲基)-异烟酰胺[A066](0.05g，0.155mmol)、DMA(0.5mL)、K2CO3(0.022g，0.16mmol)、DIPEA(0.28mL，0.16mmol)和DBA
(0.024mL，0.16mmol)在微波中在150℃下加热45分钟。将粗反应混合物在减压下蒸发，通过柱层析(SP1 4gVWR柱，在0.5％Et3N/DCM/0-20％甲醇中)纯化粗物质，以得到橙色-黄色泡
沫的标题化合物[A065](0.044g，80％收率)：LCMS方法:1,RT:11.57min,MI 304[M+H]。

[1246] 下列化合物按照在方案[A7]中示出的总体合成进行合成：

[1247]

[1248]

[1249] 通式[F-001]的取代的5-取代的-1-基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶衍生物的总体合成方案A8

[1250] 通过通式[F-019]的二卤代异烟酸衍生物与通式[F-021]的格林亚(grindard)试剂在极性非质子溶剂例如THF或Et2O中的反应而制备通式[F-020]的邻-卤代-异烟酸衍生
物。通式[F-004]的2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇衍生物通过用合适的偶联剂例
如O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)将通式[F-020]的
邻-卤代-异烟酸衍生物与通式[F-018]的合适取代的4-甲脒基-吡啶在极性非质子溶剂例
如DMA或DMF中偶联而制备。将通式[F-022]的异烟酰基-脒衍生物环化以置换相关的卤素基
团，得到希望的通式[F-004]的-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇衍生物。通式[F-001]的4-取代的-1-基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶衍生物通过如下制备：将通式[F-004]
的2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇衍生物与氯化剂例如磷酰氯反应，然后将中间体
4-氯衍生物与通式[F-015]的伯胺或仲胺衍生物在极性非质子溶剂例如DMA、DMF、NMP中在
存在叔胺碱例如Et3N、DIPEA或NMM的条件下在环境温度下反应[方法A]。在通常通过液-液
萃取进行反应后处理后，或通过酸性离子交换捕捉-释放进行纯化后，将N-Boc衍生物在酸
性条件下用强酸例如TFA、TCA、甲磺酸、HCl或H2SO4在溶剂例如DCM、DCE、THF、EtOH或MeOH中进行脱保护，将粗反应产物通过正相硅胶层析或反相制备型HPLC纯化。通式[F-001]的4-取代的-1-基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶衍生物通过通式[F-004]的2-吡啶-4-基-吡
啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇衍生物与2,4,6-三异丙基苯磺酰氯在含烷基叔胺碱例如Et3N、
DIPEA或NMM和催化量的DMAP的极性非质子溶剂例如DMA、DMF、NMP中反应而制备[方法B]。然后将中间体6,7-取代的-(2,4,6-三异丙基-苯磺酸)-2-吡啶-4-基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-
基酯与通式[F-015]的伯胺或仲胺衍生物在极性非质子溶剂例如DMA、DMF、NMP中在存在叔
胺碱例如Et3N、DIPEA或NMM的条件下在环境温度下反应。在通常通过液-液萃取进行反应后处理后，或通过酸性离子交换捕捉-释放进行纯化后，将N-Boc衍生物在酸性条件下用强酸
例如TFA、TCA、甲磺酸、HCl或H2SO4在溶剂例如DCM、DCE、THF、EtOH或MeOH中进行脱保护，将粗反应产物通过反相制备型HPLC纯化。

[1251] 方案A8

[1252]

[1253] 5-丁基-4-哌嗪-1-基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶[135]的合成

[1254]

[1255] 3-丁基-5-氟-异烟酸[A067]的合成

[1256] 在氮气氛下，在0℃将3,5-二氟-异烟酸(0.557g，3.5mmol)悬浮在无水THF(8mL)中。在10分钟内向其逐滴加入丁基氯化镁(乙醚中2.0M，5.25mL，10.5mmol)。在缓慢添加期间悬浮液缓慢改变形式，形成初步固体结块，然后固体开始缓慢溶解，在试剂添加完成附近变成全溶液。使反应混合物升温至室温，搅拌超过72小时，形成浓稠的黄色悬浮液。用水稀释，转移到单颈烧瓶并在真空浓缩。将黄色固体用水(10mL)和乙酸乙酯(10mL)稀释。通过逐滴加入HCl(浓)将pH调节至pH～2，并用乙酸乙酯萃取(x3-一部分黄色进入有机相中)。将合并的有机相用盐水(x1)洗涤，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩，以得到缓慢固化的橙色胶状/
固体的标题化合物[A067](0.402g)：NMR:(1H,300MHz,d6-dmso)；8.52(1H,s),8.42(1H,s),
2.67(2H,t),1.58-1.48(2H,m),1.35-1.22(2H,m),0.87(3H,t)；LCMS方法:1,RT:1.22min,
MI 198[M+H]。

[1257] 3-丁基-5-氟-N-(亚氨基-吡啶-4-基-甲基)-异烟酰胺[A068]的合成

[1258] 将3-丁基-5-氟-异烟酸[A067](2.05mmol，0.402g)溶于无水DMF(8mL)中，加入二异丙基乙胺(DIPEA)(5.95mmol，1.04mL)，在室温下搅拌混合物5分钟。然后一次性加入O-
(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(2.05mmol，0.78g)，将生成的混合物搅拌1小时。然后在5分钟内向反应分批加入吡啶-4-甲脒盐酸盐(1.95mmol，0.307g)。
在室温下将生成的溶液搅拌18小时。将反应混合物倒入水(85mL)中并搅拌30分钟，然后用
乙酸乙酯(x3)萃取。将合并的有机相用水(x4)、盐水(x1)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空下浓缩，以得到褐色固体的标题化合物[A068](480mg)。将所述物质以粗品用于下一反应：
NMR:(1H,300MHz,d6-dmso)；10.28(1H,br s),9.93(1H,br s),8.74(2H,d),8.45(1H,s),
8.37(1H,s),7.90(2H,d),2.72-2.66(2H,m),1.58-1.48(2H,m),1.28-1.15(2H,m),0.79
(3H,t)；LCMS方法:1,RT:3.90min,MI 301[M+H]。

[1259] 5-丁基-2-吡啶-4-基-3H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮[A069]的合成

[1260] 将3-丁基-5-氟-N-(亚氨基-吡啶-4-基-甲基)-异烟酰胺[A068]以在无水DMA(5mL)中的溶液的形式投入25mL Biotage微波容器中，并在微波中在150℃下加热45分钟。
将反应混合物通过SCX-2 25g筒过滤。将筒用甲醇(50mL)洗涤。然后将筒用氨(2N，40mL)洗涤，将氨洗涤物在真空中浓缩，以得到浅褐色固体的标题化合物[A069](390mg)：NMR:(1H,
300MHz,d6-dmso)；8.95(1H,s),8.79(2H,dd),8.46(1H,s),8.10(2H,dd),3.21(2H,t),
1.63-1.50(2H,m),1.43-1.27(2H,m),0.91(3H,t)–also shows one equivalent of DMA；
LCMS方法:1,RT:3.29min,MI 281[M+H]。

[1261] 5-丁基-4-氯-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶[A070]的合成

[1262] 将5-丁基-2-吡啶-4-基-3H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮[A069](1.35mmol，0.378g)悬浮于无水1,2-二氯乙烷(DCE)(10mL)中，在2-3分钟内逐滴加入磷酰氯(POCl3)(1.4mmol，
0.131mL)。最后加入DIPEA(2.0mmol，0.348mL)，在氮气下并在室温下将混合物搅拌过夜。在加入POCl3后褐色固体缓慢改变外观，然后在加入DIPEA后颜色进一步加深，变为暗褐色外
观的溶液。在氮气下将反应在室温下搅拌过夜。20小时后加入POCl3(65μL)，在室温下搅拌过夜。将粗混合物在真空中浓缩，然后用甲苯(x2)共沸至干。将残渣用碳酸钠(水溶液，2N，
20mL)稀释，并用DCM(x2)、乙酸乙酯(x1)萃取。将合并的有机相用盐水(x1)洗涤，干燥
(MgSO4)，通过二氧化硅垫过滤并在真空中浓缩，以得到浅褐色固体的标题化合物[A070]
(180mg)，其无需进一步纯化而用在下面的反应中：LCMS方法:1,RT:5.66min,MI 299[M+H]。

[1263] 4-(5-丁基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯[A071]的合成

[1264] 在氮气下，在室温下将5-丁基-4-氯-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶[A070](0.615mmol，0.180g)溶于无水DCM(5mL)中，一次性地用三乙胺(0.868mmol，0.121mL)和N-Boc-哌嗪(0.682mmol，0.127g)处理。将生成的混合物在室温下搅拌2小时。然后加入碳酸钠(1N水溶液，20mL)，用DCM(x2)和乙酸乙酯(x1)萃取。将合并的有机相用盐水(x1)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空下浓缩至暗褐色固体，将所述固体通过柱层析(25g VWR筒上SP1，在
0-10％甲醇/DCM中，15col vols)纯化，以得到褐色胶状的标题化合物[A071]，其无需进一步纯化而用在下面的反应中：NMR:(1H,300MHz,d6-dmso)；9.24(1H,s),8.79(2H,d),8.49
(1H,s),8.36(2H,d),3.77-3.48(8H,m),3.19-3.07(2H,m),1.64-1.23(4H,m),1.48(9H,s),
0.96-0.87(3H,t)

[1265] 5-丁基-4-哌嗪-1-基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶[135]的合成

[1266] 将4-(5-丁基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯[A071](0.20mmol，0.09g)溶于无水DCM(4mL)中，在室温下用氯化氢(二氧六环中4N，4mL)处理并搅拌2小时。将反应用甲醇稀释并倒在SCX-2筒(5g)上，用甲醇/DCM(20mL)洗涤。然后将筒用氨(2N，20mL)洗涤，将氨洗涤物在真空中浓缩，以得到褐色胶(0.059g)。通过柱层析
(SP1 4g柱，在5-20％甲醇/DCM梯度中，15col vols)纯化残渣，以得到橙色-褐色胶状的标题化合物[133](0.020g)：NMR:(1H,300MHz,d6-dmso)；9.09(1H,s),8.76(2H,d),8.51(1H,
s),8.31(2H,d),3.73-3.58(2H,br s),3.50-3.37(2H,br s),3.07(2H,t),2.90-2.79(4H,
br s),1.51-1.38(2H,m),1.28-1.15pm(2H,m),0.84(3H,t)；LCMS方法:1,RT:2.58min,MI
349[M+H]。

[1267] 下列化合物按照在方案[A8]中示出的总体合成进行合成：

[1268]

[1269] 通式[F-001]的取代的5-取代的-1-基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶衍生物的总体合成方案A9

[1270] 通式[F-004]的5-取代的2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇衍生物通过如下制备：在钯催化交叉偶联反应中将通式[F-024]的5-卤取代的2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]
嘧啶-4-醇衍生物(在方案A7中制备)与通式[F-023]的硼酸或硼酸酯衍生物在存在钯催化
剂例如Pd(PPh3)4或Pd(OAc)2以及碱例如K2CO3或Cs2CO3的条件下，在极性溶剂例如二氧六环或二氧六环和DMA的组合中通过加热或使用微波反应器而在高温下反应，或者将通式[F-
024]的5-卤取代的2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇衍生物(在方案A7中制备)与通
式[F-025]的氟硼酸酯衍生物在存在催化剂例如Pd(PPh3)4或Pd(OAc)2、配体例如RuPhos和
碱例如K2CO3或Cs2CO3的条件下，在极性溶剂例如二氧六环或二氧六环和DMA的组合中通过
加热或使用微波反应器而在高温下进行钯催化的交叉偶联反应。通式[F-001]的5-取代的-
1-基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶衍生物通过如下制备：将通式[F-004]的5-取代的
2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇衍生物与氯化剂例如磷酰氯反应，然后将中间体4-
氯衍生物与通式[F-015]的伯胺或仲胺衍生物在极性非质子溶剂例如DMA、DMF、NMP中在存
在叔胺碱例如Et3N、DIPEA或NMM的条件下在环境温度下反应[方法A]。在通常通过液-液萃
取进行反应后处理后，或通过酸性离子交换捕捉-释放进行纯化后，将N-Boc衍生物在酸性
条件下用强酸例如TFA、TCA、甲磺酸、HCl或H2SO4在溶剂例如DCM、DCE、THF、EtOH或MeOH中进行脱保护，将粗反应产物通过正相硅胶层析或反相制备型HPLC纯化。通式[F-001]的4-取代的-1-基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶衍生物通过通式[F-004]的2-吡啶-4-基-吡啶
并[3,4-d]嘧啶-4-醇衍生物与2,4,6-三异丙基苯磺酰氯在含烷基叔胺碱例如Et3N、DIPEA
或NMM和催化量的DMAP的极性非质子溶剂例如DMA、DMF、NMP中反应而制备[方法B]。然后将中间体6,7-取代的-(2,4,6-三异丙基-苯磺酸)-2-吡啶-4-基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基酯
与通式[F-015]的伯胺或仲胺衍生物在极性非质子溶剂例如DMA、DMF、NMP中在存在叔胺碱
例如Et3N、DIPEA或NMM的条件下在环境温度下反应。在通常通过液-液萃取进行反应后处理后，或通过酸性离子交换捕捉-释放进行纯化后，将N-Boc衍生物在酸性条件下用强酸例如
TFA、TCA、甲磺酸、HCl或H2SO4在溶剂例如DCM、DCE、THF、EtOH或MeOH中进行脱保护，将粗反应产物通过反相制备型HPLC纯化。

[1271] 方案A9

[1272]

[1273] 1-[5-环丙基-2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]哌嗪[139]的合成

[1274]

[1275] 5-环丙基-2-吡啶-4-基-3H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮[A060]

[1276] 将5-氯-2-吡啶-4-基-3H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮[A061](0.670mmol，0.173g)、碳酸钾(2.01mmol，0.278g)和环丙基硼酸(1.34mmol，0.115g)悬浮在无水DMA(3mL)中，然后进行真空/氩气球鼓泡(x3)。然后一次性加入四(三苯基膦)钯(0.067mmol，0.077g)，将反应容器密封并在微波中在150℃下加热1小时。在氮气下将反应冷却至室温。加入碳酸钾
(2.01mmol，0.278g)和环丙基硼酸(1.34mmol，0.115g)，将反应混合物进行真空/氩气球鼓泡(x3)。然后一次性加入四(三苯基膦)钯(0.067mmol，0.077g)，将反应容器密封并在微波中在180℃下加热1小时。在空气下将反应冷却至室温并放置超过48小时。然后将反应混合
物倒在SCX-2筒(10g)上并用甲醇洗涤(共～40mL)。然后将筒用氨(甲醇中2N，～40mL)洗涤，将氨洗涤物在真空中浓缩，以得到黄色固体的标题化合物[A072](78mg)，其无需纯化即用
于下一反应。

[1277]

[1278] 4-(5-环丙基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯[A073]

[1279] 在室温下在氮气中搅拌5-环丙基-2-吡啶-4-基-3H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮[A072](0.08g，0.3mmol)、DIPEA(0.16mL，0.9mmol)、2,4,6-三异丙基苯磺酰氯(0.11g，
0.36mmol)、DMAP(3mg)和DMA(2mL)的混合物并将其在室温下持续搅拌2小时。加入Boc-哌嗪(0.062g，0.33mmol)，将混合物放置在室温下搅拌过夜。加入水，用乙酸乙酯(x4)萃取混合物。合并萃取物，用水(x4)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。通过快速柱层析(SP1，乙酸乙酯：环己烷洗脱)纯化粗反应产物，以得到标题化合物[A073]：,方法:1,RT:5.57min,MI 433[M+H]。

[1280] 1-[5-环丙基-2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]哌嗪[139]

[1281] 将在DCM(3mL)和4N HCl二氧六环(1mL)中的4-(5-环丙基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯[A073](0.9g，0.2mmol)的混合物在室温下搅拌
过夜。在减压下蒸发粗反应混合物，然后溶于甲醇中并洗涤到SCX-2(5g)筒上，并用甲醇/
DCM(1:1，～4mL)、然后用MeOH(10mL)洗涤。然后用氨(甲醇中2N，15mL)洗脱。在真空中浓缩氨洗脱液，通过正相层析法(SiO2，甲醇(0-15％)/CHCl3中SP1)纯化粗产物，以得到标题化合物[139](30mg，43％收率)：LCMS方法:1,RT:1.65min,MI 333[M+H]；NMR:(1H,300MHz,d6-
dmso)；8.99(1H,s),8.76(2H,dd),8.30(2H,dd),8.09(1H,s),3.87-3.54(4H,m),2.87(4H,
br s),2.63-2.57(1H,m),1.24(2H,ddd),1.01(2H,ddd)

[1282] 5-苄氧基甲基-2-吡啶-4-基-3H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮[A074]的合成

[1283]

[1284] 5-苄氧基甲基-2-吡啶-4-基-3H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮[A074]

[1285] 将5-氯-2-吡啶-4-基-3H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮[A061](0.1g，0.4mmol)、苄氧基甲基三氟硼酸钾(0.1g，0.45mmol)、碳酸铯(0.4g，1.2mmol)和RuPhos(12mg，0.028mmol)的混合物投入Biotage 5mL容器中并悬浮在二氧六环(1.8mL)和水(0.2mL)中。将混合物用
真空/氩(x3)起泡，然后加入Pd(OAc)2(3mg，0.014mmol)，将容器密封并在104℃加热过夜。
加入DMA(1mL)，将混合物在微波中在150℃下加热1小时。冷却反应物质并加入乙酸
(0.57mL)，将混合物搅拌10分钟。然后冲洗进SCX-2筒(10g)，用甲醇(30-40mL)洗涤。然后用氨(甲醇中2N，40mL)洗涤。在真空中浓缩氨洗涤物，以得到标题化合物[A074]，其使用无需进一步纯化：方法:1,RT:3.31min,MI 345[M+H]。

[1286] 下列化合物按照在方案[A9]中示出的总体合成进行合成：

[1287]

[1288] 5-氯-4-哌嗪-1-基-8-(1H-吡唑-3-基)-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶[141]的合成

[1289]

[1290] 4-(5,8-二氯-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯[A075]

[1291] 将5,8-二氯-2-吡啶-4-基-3H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮[A063](0.43g，1.47mmol)、Et3N(0.51mL，3.6mmol)、DCM(10mL)、吡啶(2mL)的混合物超声2分钟。然后加入DMAP(5mg)，随后加入2,4,6-三异丙基苯磺酰氯(0.53g，1.77mmol)。将反应混合物在室温下持续搅拌过夜。将暗褐色溶液用水稀释并用DCM(x3)和乙酸乙酯(x1)萃取。将合并的有机相用盐水(x1)洗涤。用乙酸乙酯(x1)重萃取盐水。干燥合并的有机相(MgSO4)，过滤并在真空下浓缩。通过正相层析法(SiO2[SP1(25g vwr筒，0-10％甲醇/DCM])纯化粗物质，以得到标题化合物[A075](0.19g，28％收率)：LCMS方法:1,RT:4.17min,MI 461[M+H]；NMR:(1H,
300MHz,d6-dmso)；8.81(2H,d),8.45(1H,s),8.33(2H,d),3.76(4H,br s),3.33(4H,br s),
1.40(9H,br s)。

[1292] 4-[5-氯-8-(1H-吡唑-3-基)-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯[A076]

[1293] 将4-(5,8-二氯-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯[A075](0.07g，0.15mmol)、磷酸三钾[K3PO4212.27g/mol，100mL去离子水中21.2g](0.3mL，
0.3mmol)、四(三苯基膦)钯(17mg，0.015mmol)、1H-吡唑-5-硼酸(24mg，0.21mmol)和DMA
(1mL)的混合物在微波中在150℃下加热30分钟。加入乙酸(0.52mL)，将混合物在室温下持
续搅拌20分钟，然后将粗产物装载到SCX筒上，用甲醇洗涤该筒，然后用2M氨/甲醇洗脱产
物。在减压下浓缩洗脱液，通过正相层析法(SiO2，乙酸乙酯：环己烷洗脱)纯化粗反应混合物，以得到标题化合物[A076]：LCMS方法:1,RT:5.62min,MI 493[M+H]。

[1294] 氯-4-哌嗪-1-基-8-(1H-吡唑-3-基)-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶[141]

[1295] 将4-[5-氯-8-(1H-吡唑-3-基)-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯[A076]和HCl二氧六环(4N，1mL)的混合物在室温下搅拌48小时。在减压下
蒸发粗反应混合物，将粗产物装载到SCX-2筒(1g)上并用甲醇洗涤。使用2M氨/甲醇的溶液
将产物从筒中释放。在减压下浓缩氨/甲醇洗脱液，通过制备型HPLC纯化粗产物(方法A)，以得到标题化合物：LCMS:方法:1,RT:1.98min,MI 393[M+H]；NMR:(1H,300MHz,d6-dmso)；
8.76-8.75(3H,m),8.50(1H,s),8.17(2H,dd),7.90(1H,d),6.67pm(1H,dd),3.76(4H,br
s),2.93(2H,br s),2.80(2H,br s)

[1296] 5-氯-N,N-二甲基-4-(哌嗪-1-基)-2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-胺[142]的合成

[1297]

[1298] 4-(5-氯-8-二甲氨基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯[A077]

[1299] 将乙醇(0.5mL)中的4-[5-氯-8-(1H-吡唑-3-基)-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯[A075](0.046g，0.1mmol)、DMF(2mL)和二甲胺在密封容器中升温至50℃并持续搅拌24小时。在减压下蒸发粗反应混合物，以得到标题化合物[A077]，其无需进一步纯化而用于下一步骤：LCMS:方法:1,RT:4.41min,MI 470[M+H]。

[1300] 5-氯-N,N-二甲基-4-(哌嗪-1-基)-2-(吡啶-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-胺[142]

[1301] 将4-(5-氯-8-二甲氨基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯[A077](0.1g，0.22mmol)、DCM(3mL)和HCl(1mL在二氧六环中的4N溶液)的混合物
在室温下搅拌2小时。在减压下蒸发粗反应混合物，然后将粗产物装载到SCX筒上，将筒用甲醇洗涤，然后用2M氨/甲醇洗脱产物。在减压下浓缩洗脱液，通过正相层析法(SiO2，4g筒上的SP1，0-15％甲醇/DCM)纯化粗反应混合物，以得到标题化合物：LCMS:方法:1,RT:
5.40min,MI 370[M+H]；NMR:(1H,300MHz,d6-dmso)；8.73(2H,dd),8.22(2H,dd),7.97(1H,
s),3.76-3.68(2H,m),3.56-3.49(2H,m),3.16(3H,s),3.15(3H,s),2.95-2.87(2H,m),
2.86.2-77(2H,m)

[1302] 5-异丙烯基-4-哌嗪-1-基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶[143]的合成

[1303]

[1304] 步骤1：4-(5-溴-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯[A078]的合成

[1305] 将在DMF(15mL)中的5-溴-2-吡啶-4-基-3H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮[A065](0.74g，2.45mmol)、DIPEA(1.3mL，7.3mmol)和DMAP(5mg)的混合物在室温下搅拌10分钟。加入2,4,6-三异丙基苯磺酰氯(0.89g，2.94mmol)，将混合物在室温下持续搅拌80分钟，然后一次性加入boc-哌嗪(0.5g，2.94mmol)，将反应物质在室温下持续搅拌过夜。加入水
(30mL)，在室温下搅拌混合物20分钟。通过过滤收集生成的固体，通过柱层析(SP1(25g筒)，
0-10％甲醇/DCM(～20倍体积，在10％甲醇/DCM时4倍体积))纯化粗产物，以得到标题化合
物[A078](0.69g，60％收率)：LCMS:方法:1,RT:5.83min,MI 473[M+H]；NMR:(1H,300MHz,
d6-dmso)；9.22(1H,s),8.78(3H,m),8.32(2H,d),3.79(4H,br s),3.61(4H,br s),1.41
(9H,br s)。

[1306] 步骤2：4-(5-异丙烯基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯[A079]的合成

[1307] 在氮气下，将4-(5-溴-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯[A078](0.2mmol，0.094g)、磷酸钾(三元)(0.60mmol，0.127g)和异丙烯基硼酸频哪醇酯(0.30mmol，0.057mL)悬浮在5mL Biotage容器的无水二氧六环(2mL)中。将容器进行真空/氩(气球)鼓泡(x3)，然后加入二氯[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合
物(0.01mmol，0.008g)，将反应密封并升温至96℃达18小时。在空气下将反应混合物冷却至室温，加入用于层析的二氧化硅(1g)，在真空中浓缩混合物至褐色粉末。将其干燥装载到二氧化硅筒上，通过层析(SP1，0-10％甲醇/DCM，15col vols)纯化，以得到85mg褐色玻璃状的
4-(5-异丙烯基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯[A079]
(85mg)：NMR:(1H,500MHz,CDCl3)；9.31(1H,s),8.79(2H,d),8.50(1H,s),8.36(2H,d),5.40(1H,s),5.32(1H,s),3.58(8H,br s),2.21(3H,s),1.24(9H,s)；LCMS:方法:1,RT:5.66min,
MI 433[M+H]。

[1308] 步骤3：5-异丙烯基-4-哌嗪-1-基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶[143]的合成在室温下，向在DCM(2mL)中的4-(5-异丙烯基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-哌
嗪-1-羧酸叔丁基酯[A079](0.105mmol，0.045g)的溶液加入氯化氢(二氧六环中4N，1mL)，以得到浓稠的黄色-褐色悬浮液，将其搅拌过夜。然后在真空中浓缩反应混合物，将残渣重溶于甲醇中并洗涤到SCX-2筒上。用DCM和甲醇(1:1，共20mL)洗涤该筒。然后用氨(甲醇中
2N，15mL)洗涤SCX-2。将合并的氨洗涤物浓缩至橙色-褐色固体，通过柱层析(SP1，4g筒，0-
20％甲醇/DCM，15col vols)纯化，以得到黄色玻璃状的5-异丙烯基-4-哌嗪-1-基-2-吡啶-
4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶[143](0.011g)：NMR:(1H,500MHz,d4-MeOH)9.15(1H,s),8.76
(2H,dd),8.49(1H,s),8.31(2H,dd),5.40(1H,s),5.20(1H,s),3.56(4H,br s),2.79(4H,
t),2.17(3H,s)；LCMS:方法:1,RT:1.88min,MI 333[M+H]。LC-MS.

[1309] 实施例151. 5-甲氧基-4-哌啶-1-基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶

[1310] 151a)3-叔丁氧羰基氨基-吡咯烷-1,3-二羧酸1-(9H-芴-9-基甲基)酯：将3-叔丁氧羰基氨基-吡咯烷-3-羧酸(1.50g，6.50mmol)加入到碳酸钠(1.65g，15.6mmol)在水
(16.7mL，926mmol)和1,4-二氧六环(9mL，100mmol)中的溶液里。将生成的溶液搅拌并在冰浴上冷却。向搅拌的反应溶液加入在1,4-二氧六环(13mL，160mmol)中的氯甲酸-9-芴基甲
酯(1.76g，6.82mmol)。在室温下搅拌混合物2小时，将其倒入水(300mL)中并用乙醚萃取两次。在冰浴中冷却水相并用水中的3M氯化氢(7.80mL，23.4mmol)缓慢处理至中和。用乙酸乙酯(2x)萃取生成的混合物，将合并的有机相在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。在高真空下抽吸残渣4小时，剩下3.12g(106％)的泡沫，其无需进一步处理而用于后续步骤。

[1311] 151b)3-叔丁氧羰基氨基-3-氨甲酰基-吡咯烷-1-羧酸9H-芴-9-基甲基酯：在室温下将二叔丁基二碳酸酯(655mg，3.00mmol)加入到在1,4-二氧六环(5mL，60mmol)中的3-叔
丁氧羰基氨基-吡咯烷-1,3-二羧酸1-(9H-芴-9-基甲基)酯(905mg，2.00mmol)和吡啶
(0.324mL，4.00mmol)的混合物中。15分钟后，加入碳酸氢铵(0.474g，6.00mmol)，将反应混合物搅拌72小时。向生成的固体物质加入水(10mL)并涡旋。滤出固体并用水大量漂洗。风干后，在高真空下在室温下干燥生成的固体。得到暗褐色固体1.12g(124％)。无需进一步处理而继续使用该暗褐色固体用于后续步骤。

[1312] 151c)(3-氨甲酰基-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔丁基酯将3-叔丁氧羰基氨基-3-氨甲酰基-吡咯烷-1-羧酸9H-芴-9-基甲基酯(410mg，0.91mmol)悬浮在甲醇(5mL，100mmol)
中，然后在室温下加入纯哌啶(1mL，10mmol)。16小时后在减压下浓缩反应，然后在高真空下抽吸残渣过夜(以尽可能多得除去哌啶)，将粗品直接用于后续反应。

[1313] 151d)：将在N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL，26mmol)中的5-甲氧基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇(127mg，0.501mmol)、三乙胺(216uL，1.55mmol)、2,4,6-三异丙基苯磺酰氯(167mg，0.552mmol)和4-二甲氨基吡啶(6.9mg，0.057mmol)在室温下搅拌1小时。观察到起始物质逐渐溶解，通过HPLC观察到中间体磺酸酯。然后以在N,N-二甲基甲酰胺中的溶
液加入(3-氨甲酰基-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔丁基酯(126mg，0.550mmol)，在室温下搅拌反应。45分钟后，在减压下浓缩反应，然后在乙酸乙酯和水之间分配残渣。取出有机相并用
3mL的1N HCl洗涤。取出水溶液，加入少量DMSO并用制备型反相HPLC运行两次进行纯化。合并每个主要产物的最纯的级分并冻干。得到32mg(14％)的前面运行物质[3-氨甲酰基-1-
(5-甲氧基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯
(LC/MS：M+H＝466.2)的黄色冻干物。还得到了35mg(22％)副产物5-甲氧基-4-哌啶-1-基-
2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶(LC/MS：M+H＝322.1)，其由制备起始物质(3-氨甲酰基-
吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔丁基酯时留下的吡啶生成。[3-氨甲酰基-1-(5-甲氧基-2-吡啶-
4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯无需进一步处理而继
续用于后续反应。

[1314] 实施例152. 3-氨基-1-(5-甲氧基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-羧酸酰胺

[1315] 室温下将甲叉二氯(2mL，30mmol)中的三氟乙酸(1mL，10mmol)溶液加入到[3-氨甲酰基-1-(5-甲氧基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔
丁基酯(30mg，0.06mmol)中。30分钟后，在减压下浓缩反应混合物，然后用乙醚研磨残渣，以得到固体。过滤固体并用乙醚大量洗涤。得到17mg固体的标题化合物(LC/MS：M+H＝366.1)。

[1316] 实施例153. 3-氨基-1-(5-甲氧基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-羧酸苯酰胺

[1317] 153a)3-叔丁氧羰基氨基-3-苯基氨甲酰基-吡咯烷-1-羧酸-9H-芴-9-基甲基酯：将N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(575mg，3.00mmol)加入到在四氢呋喃
(25mL，310mmol)中的3-叔丁氧羰基氨基-吡咯烷-1,3-二羧酸1-(9H-芴-9-基甲基)酯
(905mg，2.00mmol)、1-羟基苯并三唑(2.70E2mg，2.00mmol)和苯胺(228uL，2.50mmol)的混合物中。10分钟后加入N,N-二甲基甲酰胺(10mL，100mmol)以促进溶解。1.5小时后在减压下浓缩反应混合物。将残渣在乙酸乙酯(2x)和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将合并的有机相
在Na2SO4上干燥、过滤并在减压下浓缩，以得到0.97g(92％)的泡沫(LC/MS：M+H＝528.1)，其无需进一步处理而用于后续步骤。

[1318] 153b)(3-苯基氨甲酰基-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔丁基酯：将3-叔丁氧羰基氨基-3-苯基氨甲酰基-吡咯烷-1-羧酸9H-芴-9-基甲基酯(960mg，1.8mmol)与甲醇(10mL，
200mmol)合并，然后在室温下加入纯哌啶(2mL，20mmol)，将反应搅拌72小时。在减压下浓缩反应混合物并得到固体物质。用乙醚研磨整个样品，过滤并用乙醚大量漂洗固体。风干后剩下0.55g(99％)的暗褐色固体。无需进一步处理而在后续反应中继续使用该物质。

[1319] 153c)[1-(5-甲氧基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-苯基氨甲酰基-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯：将在N,N-二甲基甲酰胺(4.0mL，52mmol)中的5-甲氧基-
2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇(254mg，1.00mmol)、三乙胺(431uL，3.10mmol)、2,
4,6-三异丙基苯磺酰氯(334mg，1.10mmol)和4-二甲氨基吡啶(14mg，0.11mmol)在室温下搅拌1小时。加入纯(3-苯基氨甲酰基-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔丁基酯(335mg，1.10mmol)，将反应在室温下搅拌过夜。然后将反应在减压下浓缩并在乙酸乙酯和水之间分配。必须在
将层分开之前过滤，因为沉淀的固体会在层之间引起问题。将有机相在Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到500mg的粗产物。将粗品溶于DMSO(3.6mL)，过滤，并通过制备型反相HPLC纯化。取出最纯的级分并用饱和NaHCO3水溶液碱化。过滤从溶液中沉下的固体并用
水漂洗。风干后剩下50mg(9％)的灰白色固体。(LC/MS:M+H＝542.1)。无需进一步处理而将该物质继续用于后续步骤。

[1320] 153d)在室温下将[1-(5-甲氧基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-苯基氨甲酰基-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯(50.0mg，0.0923mmol)溶解在甲叉二氯
(2.0mL，31mmol)中，然后加入纯三氟乙酸(1.0mL，13mmol)。2.5小时后在减压下浓缩反应，将残渣溶于0.80mL DMSO中，过滤，通过制备型反相HPLC纯化。合并并冻干最纯的级分。得到
32mg(78％)黄色冻干物的标题化合物(LC/MS：M+H＝442.1)。

[1321] 实施例154. 4-氨基-1-(5-甲氧基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-羧酸[(S)-1-(4-氯-苯基)-3-羟基-丙基]-酰胺

[1322] 154a)4-叔丁氧羰基氨基-1-(5-甲氧基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-羧酸甲酯：在N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL，26mmol)中合并5-甲氧基-2-吡啶-4-
基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇(254mg，1.00mmol)、三乙胺(0.432mL，3.10mmol)、2,4,6-三异丙基苯磺酰氯(334mg，1.10mmol)和4-二甲氨基吡啶(14mg，0.11mmol)，并在室温下搅拌。45分钟后加入纯4-叔丁氧羰基氨基-哌啶-4-羧酸甲酯(284mg，1.10mmol；供应商＝Oakwood)
并搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，将残渣在CH2Cl2和水之间分配。将有机相在
Na2SO4上干燥、过滤并在减压下浓缩。生成的380mg(77％)残渣无需进一步处理而用于后续步骤。

[1323] 154b)4-叔丁氧羰基氨基-1-(5-甲氧基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-羧酸：将在水(3mL，200mmol)中的氢氧化锂(180mg，7.5mmol)溶液和在甲醇
(10mL，200mmol)中的4-叔丁氧羰基氨基-1-(5-甲氧基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-
4-基)-哌啶-4-羧酸甲酯(370mg，0.75mmol)的溶液在室温下合并，并在室温下将均匀的溶
液搅拌16小时。冷却后，用在水(7.5mL，7.5mmol)中的1M氯化氢处理反应混合物，然后浓缩掉大多数甲醇，剩下主要为水的溶剂。过滤生成的固体，然后取出滤液水溶液并浓缩。得到
292mg。加入2.5mL DMSO，过滤，然后通过制备型反相HPLC纯化，冻干最纯的级分，以得到
45mg(12％)的黄色冻干物的所需产物，其无需进一步处理而用于后续步骤。

[1324] 154c)[4-[(S)-1-(4-氯-苯基)-3-羟基-丙基氨甲酰基]-1-(5-甲氧基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁基酯：将4-叔丁氧羰基氨基-1-
(5-甲氧基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-羧酸(30.0mg，0.0624mmol)
与N,N-二甲基甲酰胺(1mL，10mmol)合并，然后加入1-羟基苯并三唑(8.44mg，0.0624mmol)和(S)-3-氨基-3-(4-氯-苯基)-丙-1-醇盐酸盐(27.7mg，0.125mmol；供应商＝Oakwood)，然后加入N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(35.9mg，0.187mmol)。3小时后，在减压下浓缩反应，然后将残渣在乙酸乙酯和水之间分配。然后用饱和NaHCO3水溶液洗涤有机
相，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。粗残渣无需进一步处理而用于后续步骤。

[1325] 154d)室温下将[4-[(S)-1-(4-氯-苯基)-3-羟基-丙基氨甲酰基]-1-(5-甲氧基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁基酯(70mg，0.1mmol)
溶于甲叉二氯(2.0mL)中，然后加入纯三氟乙酸(1.0mL，13mmol)。2小时后，在减压下浓缩反应，将残渣溶于1mL DMSO，过滤并通过制备型反相HPLC纯化。合并最纯的级分并冻干过夜。
得到15mg(20％)黄色冻干物的标题化合物(LC/MS：M+H＝548.1)。

[1326] 实施例155. 4-(5-甲氧基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-哌嗪-2-羧酸甲酯

[1327] 155a)4-(5-甲氧基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-哌嗪-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲酯：将在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的5-甲氧基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,
4-d]嘧啶-4-醇(508mg，2.00mmol)、三乙胺(863uL，6.19mmol)、2,4,6-三异丙基苯磺酰氯(668mg，2.20mmol)和4-二甲氨基吡啶(28mg，0.23mmol)在室温下搅拌2小时。观察到起始物质逐渐溶解，并且溶液颜色明显加深。加入哌嗪-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲酯(536mg，
2.20mmol)，在室温下搅拌反应2小时。加入水，通过过滤收集生成的固体产物，用水洗涤并干燥。得到448mg(47％)暗褐色固体产物，其无需进一步处理而用于后续步骤。

[1328] 155b)在室温下将4-(5-甲氧基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-哌嗪-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲酯(50mg，0.1mmol)溶于甲叉二氯(2.0mL)，然后加入纯三氟乙
酸(1.0mL，13mmol)。2.5小时后在减压下浓缩反应溶液，然后将残渣溶于1mL DMSO并通过制备型反相HPLC纯化合并所需的级分并冻干过夜。得到23mg(60％)黄色冻干物的标题化合物
(LC/MS：M+H＝381.1)。

[1329] 实施例156. 4-(5-甲氧基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-哌嗪-2-羧酸苯酰胺

[1330] 156a)4-(5-甲氧基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2-苯基氨甲酰基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯：在室温下将4-(5-甲氧基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-
基)-哌嗪-1,2-二羧酸1-叔丁基酯(77.0mg，0.165mmol)与N,N-二甲基甲酰胺(3mL)合并，然后加入1-羟基苯并三唑(22.3mg，0.165mmol)、4-甲基吗啉(36.3uL，0.330mmol)和苯胺
(22.6uL，0.247mmol)，然后加入N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(94.9mg，
0.495mmol)。2小时后在减压下浓缩反应混合物，将生成的残渣在乙酸乙酯和饱和的NaHCO3水溶液之间分配。将有机相在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。将粗残渣溶于0.95mL DMSO，过滤并通过制备型反相HPLC纯化。合并希望的级分并冻干，以得到42mg(47％)的黄色冻干物的
所需产物(LC/MS：M+H＝542.2)。

[1331] 156b)在室温下将三氟乙酸(1mL，10mmol)和甲叉二氯(2mL，30mmol)与4-(5-甲氧基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2-苯基氨甲酰基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯
(42.0mg，0.0775mmol)合并。1.5小时后，在减压下浓缩反应溶液，随后将生成的残渣溶于
1.3mL DMSO，过滤并通过制备型反相HPLC纯化。合并所需的级分并冻干过夜，以得到29mg
(85％)黄色冻干物的标题化合物(LC/MS：M+H＝442.1)。

[1332] 实施例157. 4-(5-甲氧基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-哌嗪-2-羧酸苯甲酰胺

[1333] 157a)2-苄基氨甲酰基-4-(5-甲氧基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯：在室温下将4-(5-甲氧基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-
基)-哌嗪-1,2-二羧酸1-叔丁基酯(77.0mg，0.165mmol)与N,N-二甲基甲酰胺(3mL)合并，然后加入1-羟基苯并三唑(22.3mg，0.165mmol)、4-甲基吗啉(36.3uL，0.330mmol)和苄胺
(27.0uL，0.247mmol)，然后加入N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(94.9mg，
0.495mmol)。1.5小时后在减压下浓缩反应混合物，将生成的残渣在乙酸乙酯和饱和的
NaHCO3水溶液之间分配。将有机相在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。将粗残渣溶于0.85mL
DMSO，过滤并通过制备型反相HPLC纯化。合并希望的级分并冻干，以得到48mg(52％)的黄色冻干物的所需产物(LC/MS：M+H＝556.2)。

[1334] 157b)在室温下将三氟乙酸(1mL，10mmol)和甲叉二氯(2mL，30mmol)的溶液与2-苄基氨甲酰基-4-(5-甲氧基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基
酯(47.0mg，0.0846mmol)合并。1.5小时后在减压下浓缩混合物，然后将残渣溶于1.15mL
DMSO中，过滤，通过制备型反相HPLC纯化。合并所需的级分并冻干，以得到38mg(99％)黄色冻干物的标题化合物(LC/MS：M+H＝456.1)。

[1335] 实施例158. 4-(5-甲氧基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-哌嗪-2-羧酸苯乙基-酰胺

[1336] 158a)4-(5-甲氧基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2-苯乙基氨甲酰基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯：在室温下将4-(5-甲氧基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-
基)-哌嗪-1,2-二羧酸1-叔丁基酯(77.0mg，0.165mmol)与N,N-二甲基甲酰胺(3mL,30mmol)
合并，然后加入1-羟基苯并三唑(22.3mg，0.165mmol)、4-甲基吗啉(36.3uL，0.330mmol)和苯乙胺(31.1uL，0.248mmol)，然后加入N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐
(94.9mg，0.495mmol)。16小时后在减压下浓缩反应混合物，将生成的残渣在乙酸乙酯和饱和的NaHCO3水溶液之间分配。将有机相在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。将粗残渣溶于0.9mL DMSO，过滤并通过制备型反相HPLC纯化。合并希望的级分并冻干，以得到53mg(56％)的黄色冻干物的所需产物(LC/MS：M+H＝570.2)。

[1337] 158b)在室温下将三氟乙酸(1mL，10mmol)和甲叉二氯(2mL)的溶液与4-(5-甲氧基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2-苯乙基氨甲酰基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯
(48.2mg，0.0846mmol)合并。1.5小时后在减压下浓缩混合物，然后将残渣溶于1.2mL DMSO中，过滤，并通过制备型反相HPLC纯化。合并所需的级分并冻干，以得到38mg(96％)黄色冻干物的标题化合物(LC/MS：M+H＝470.2)。

[1338] 4-(2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯[A080]的合成

[1339]

[1340] 在室温下，在氮气下搅拌2-吡啶-4-基-3H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮[A001](1.0g，4.5mmol)、DMF(30mL)和DIPEA(2.35mL，13.5mmol)的混合物。加入DMAP(5mg)，然后加入2,4,6-三异丙基苯磺酰氯(1.64g，5.4mmol)，将混合物持续搅拌2小时。加入1-Boc哌嗪
(0.83g，4.5mmol)，将混合物在室温下持续搅拌过夜。加入水(50mL)，将混合物持续搅拌20分钟，过滤并用水(x3)洗涤。将固体溶于DCM(50mL)并干燥(MgSO4)，过滤并在减压下蒸发，以得到标题化合物(1.2g，68％收率)，其无需进一步处理而以粗品用于下一步骤。

[1341] 4-(8-丙基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯[A081]和4-(8-甲基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯
[A082]的合成

[1342]

[1343] 向在DMSO(5mL)中的4-(2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯[A080](0.196g，0.5mmol)、丁醛(0.090mL，1.0mmol)、浓硫酸(0.054mL，1.0mmol)和硫酸铁七水合物(0.04g，0.15mmol)的溶液在2分钟内逐滴加入过氧化氢(35％水溶液，
0.146mL，1.5mmol)。将反应混合物在室温下持续搅拌过夜，然后加入水(5mL)，通过逐滴加入NaOH(1N)而将混合物碱化至pH～7-8。然后用DCM(x3)萃取混合物，合并有机相并用水
(x1)、盐水(x1)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下蒸发。通过柱层析(SiO2柱，用50-90％乙酸乙酯/cHex在120g柱上ISCO洗脱)纯化粗残渣，以得到：4-(8-丙基-2-吡啶-4-基-吡啶并
[3,4-d]嘧啶-4-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(46mg)：LCMS:方法:5,RT:5.79min,MI 435[M+
1
H]；H NMR(1H,CDCl3,500MHz),8.77(2H,dd),8.50(1H,d),8.38(2H,dd),7.46(1H,d),
3.91-3.89(4H,m),3.71-3.69(4H,m),3.49(2H,dd),2.00-1.92(2H,dq),1.51(9H,s),1.09
(3H,t)和无色玻璃状的4-(8-甲基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-哌嗪-1-羧酸
叔丁基酯(44mg)：LCMS:方法:5,RT:5.11min,MI 407[M+H]；1H NMR(CDCl3,500MHz)8.78
(2H,dd),8.46(1H,d),8.39(2H,dd),7.47(1H,d),3.91-3.89(4H,m),3.71-3.69(4H,m),
3.09(3H,s),1.51(9H,s)。

[1344] 实施例159. 4-哌嗪-1-基-8-丙基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶

[1345] 将4-(8-丙基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-哌嗪-1-羧酸[A081](0.046g，0.105mmol)、DCM(3mL)和HCl(二氧六环中4N，1mL)的混合物在室温下搅拌90分钟。
在减压下蒸发混合物，然后将粗产物溶于甲醇中并加入到SCX-2筒(10g)中，用DCM/甲醇(1:
110mL)和甲醇(20mL)洗涤，然后用氨(甲醇中7N，30mL)洗脱。在减压下蒸发氨洗涤物，以得到黄色固体的标题化合物(34mg，75％收率)：LCMS:方法:5,RT:2.0min,MI 335[M+H]；1H
NMR(d6-dmso,500MHz),8.76(2H,dd),8.45(1H,d),8.32(2H,dd),7.71(1H,d),3.89(4H,t),
3.37(2H,t),2.95(4H,t),1.86(2H,dq),0.99(3H,t)。

[1346] 实施例160. 8-甲基-4-哌嗪-1-基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶

[1347] 将4-(8-甲基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-哌嗪-1-羧酸[A082](0.045g，0.11mmol)、DCM(3mL)和HCl(二氧六环中4N，1mL)的混合物在室温下搅拌90分钟。
在减压下蒸发混合物，然后将粗产物溶于甲醇中并加入到SCX-2筒(10g)中，用DCM/甲醇(1:
110mL)和甲醇(20mL)洗涤，然后用氨(甲醇中7N，30mL)洗脱。在减压下蒸发氨洗涤物，以得到褐色胶状的标题化合物(29mg，75％收率)：LCMS:方法:5,RT:2.17min,MI 307[M+H]；1H NMR(d6-dmso,500MHz),8.76(2H,dd),8.40(1H,d),8.33(2H,dd),7.70(1H,d),3.88(4H,t),
2.94-2.92(4H,m),2.93(3H,s)

[1348] 通式[G-003]的取代的2-氨基吡啶基取代的2-(2-氨基-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基胺衍生物的总体合成方案B1

[1349] 通式[G-002]的2-(2-氯-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基胺衍生物通过如下制备：将通式[G-001]的2-(2-氯-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇衍生物与2,4,6-
三异丙基苯磺酰氯在含烷基叔胺碱例如Et3N、DIPEA或NMM和催化量的DMAP的极性非质子溶
剂例如DMA、DMF、NMP中反应。然后将中间体6,7-取代的-(2,4,6-三异丙基-苯磺酸)-2-(2-氯-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基酯与通式[G-004]的伯胺或仲胺衍生物在极性非
质子溶剂例如DMA、DMF、NMP中在存在叔胺碱例如Et3N、DIPEA或NMM的条件下在环境温度下反应。利用通式[G-005]的合适的胺、钯催化剂例如Pd(dba)2或Pd(OAc)2、配体例如Xantphos和碱例如NaOtBu或Cs2CO3，在极性溶剂例如二氧六环或二氧六环和DMA的组合中，在通过加热或使用微波反应器获得的高温下，使通式[G-002]的2-(2-氯-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-
d]嘧啶-4-基胺衍生物进行Buchwald类型的反应，以得到通式[G-003]的取代的2-氨基吡啶
基取代的2-(2-氨基-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基胺衍生物。在通常通过液-液萃
取进行反应后处理后，或通过酸性离子交换捕捉-释放进行纯化后，中间体通过柱层析纯
化，在酸性条件下用强酸例如TFA、HCl在溶剂例如DCM、DCE或1,4-二氧六环中将N-Boc衍生物脱保护，或通过捕捉和释放磺酸树脂例如聚合物负载的甲苯磺酸而将N-Boc衍生物脱保
护，通过正相层析法或反相制备型HPLC而纯化粗反应产物。

[1350] 方案B1

[1351]

[1352] [4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-苯基-胺[200]的合成

[1353]

[1354] 2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇[B001]

[1355] 在室温下，在氮气下向甲醇(35mL)中的2-氯-4-吡啶腈(0.97g，7.03mmol)的溶液加入NaOMe(0.08g，1.46mmol)并持续搅拌60分钟。然后在5-10分钟内(通过注射器)向暗棕
色混合物逐滴加入在甲醇(15mL)中的3-氨基-5-甲氧基-异烟酸(1g，5.86mmol)的溶液。将
溶液在室温下搅拌2小时，然后在85℃下过夜。冷却后，过滤固体，并用甲醇洗涤，其使用无需进一步纯化，以得到标题化合物[B001](0.97g，57％收率)：LCMS:方法:5,RT:6.32min,MI
287.34[M+H]。

[1356]

[1357] 4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯[B002]

[1358] 将2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇[B001](0.58g，2mmol)、无水DMA(5mL)、三乙胺(0.58mL，4mmol)和DMAP(20mg，0.16mmol)的混合物超声10分钟，然后在室温下搅拌10分钟。加入2,4,6-三异丙基-苯磺酰氯(0.67g，2.2mmol)，将混合物超声5分钟，并在室温下持续搅拌2小时。在此期间物质进入溶液中形成粘稠溶液。加入无水DMA(1mL)中的Boc哌嗪(0.56g，3mmol)溶液，将反应混合物在室温下持续搅拌过夜。加入水(20mL)，用DCM(2x30mL)萃取反应混合物，合并萃取物并用水(20mL)、饱和碳酸氢盐溶液
(2x20mL)和水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下蒸发，以得到浅黄色油，其通过快速柱层析(SP1，50g SiO2筒，100％乙酸乙酯到95％乙酸乙酯：5％甲醇梯度)纯化，以得到无色固体的标题化合物[B002](0.22g，24％收率)。LCMS:方法:5,RT:10.86min,MI 457[M+H]；
NMR:(1H,500MHz,CDCl3)；9.0(1H,s),8.53(1H,d),8.35(1H,s),8.28(1H,1H,d),8.23(1H,
s),3.70(4H,br s),3.64(4H,br s),1.50(9H,s)

[1359]

[1360] 4-(5-甲氧基-2-(2-苯基氨基-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯[B003]

[1361] 向微波小瓶中加入4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯[B002](0.100g，0.22mmol)、Pd(dba)2(10mg，0.013mmol)、
Xantphos(17.5mg，0.025mmol)、NaOtBu(43mg，0.440mmol)和无水二氧六环(4ml)的混合物。
然后加入苯胺，将小瓶密封并在150℃下加热20分钟。加入水(10mL)，用DCM(2x10mL)萃取反应混合物，合并萃取物并用水(10mL)、饱和碳酸氢盐(2x10mL)和水(10mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发，以得到浅黄色油，将所述油通过快速柱层析(SP1，25g SiO2筒，100％乙酸乙酯到95％乙酸乙酯：5％甲醇梯度)纯化，以得到无色固体的标题化合物[B003](0.04g，
36％收率)。LCMS:方法:5,RT:7.80min,MI 514[M+H]；NMR:(1H,500MHz,CDCl3)；8.93(1H,
s),8.65(1H,d),8.41(1H,s),7.39(1H,d),7.58(5H,m),6.55(1H,br s),3.63(4H,m),3.57
(4H,m),1.49(9H,s)。

[1362]

[1363] [4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-苯基-胺[200]

[1364] 向DCM(1ml)中的4-[5-甲氧基-2-(2-苯基氨基-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯[B003](0.040g，0.080mmol)的混合物加入TFA(1ml)，将混合
物在室温下持续搅拌2小时。完成后用DCM(5mL)稀释粗反应混合物并倒在1g SCX-2筒上，用DCM和甲醇洗涤，然后用2N NH3/甲醇洗脱，蒸发得到浅黄色油，将所述油在Genevac中蒸发得到浅黄色固体(25mg)。LCMS:方法:5,RT:3.12min,MI:414.22[M+H]；NMR:(1H,500MHz,d6-dmso)；9.32(1H,br s),8.8(1H,s),8.29(2H,m),7.88(1H,s),7.76(2H,d),7.64(1H,d),
7.29(2H,m),6.88(2H,m),4.04(3H,s),3.64(4H,m),2.88(4H,m)。

[1365]

[1366] 2-(2-氯-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇[B004]

[1367] 向无水THF(20mL)中的2-氯-4-吡啶腈(2.18g，15.77mmol)的溶液加入3-氨基-异烟酸甲酯(2g，13.1mmol)，然后加入叔戊醇钾(15.5mL，26.3mmol，甲苯中1.7M)。将反应在室温下搅拌过夜。通过过滤收集沉淀物，以得到标题化合物，其使用无需进一步纯化：LCMS:方法:5,RT:4.05min,MI 259[M+H]。

[1368]

[1369] (R)-3-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯[B005]

[1370] 将2-(2-氯-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇[B003](1g，3.86mmol)、无水DMA(10mL)、三乙胺(1.1mL，7.73mmol)、2,4,6-三异丙基苯磺酰氯(1.29g，3.25mmol)和DMAP(47mg，0.386mmol)的混合物在室温下搅拌1小时，加入(R)-3-氨基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基
酯(940mg，5.02mmol)。将反应混合物搅拌过夜，在减压下蒸发溶剂。加入DCM和乙醚，收集生成的固体，其无需进一步纯化而用于下一步骤。LCMS:方法:5,RT 6.19min,MI 427[M+H]。

[1371] 下列化合物按照在方案[B1](实施例1)中示出的总体合成进行合成：

[1372]

[1373]

[1374]

[1375]

[1376]

[1377]

[1378]

[1379]

[1380]

[1381]

[1382]

[1383]

[1384] {1-[5-甲氧基-2-(2-苯基氨基-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-甲醇[244]的合成

[1385]

[1386] 5-甲氧基-2-(2-苯基氨基-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇[B006]

[1387] 将4 2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇[B003](0.100g，0.346mmol)、Pd(OAc)2(4mg，0.018mmol)、Xantphos(21mg，0.035mmol)、碳酸铯(225mg，
0.695mmol)和无水二氧六环(1ml)的混合物在90℃加热过夜。加入水(5mL)，将反应混合物
研磨30分钟，之后通过过滤收集黄色固体并用水(20ml)和DCM(20ml)洗涤，以得到黄色固体的标题化合物(0.07g，59％收率)，其无需进一步纯化而用于下一步骤。LCMS方法:1,RT:
2.23min,MI 346.24[M+H]；NMR:(1H,300MHz,d6-dmso)；9.30(1H,s),8.60(1H,s),8.25(1H,d),7.71(2H,d),7.65(1H,s),7.45(1H,dd),7.26(2H,t),6.89(1H,t),3.96(3H,s)。

[1388] {1-[5-甲氧基-2-(2-苯基氨基-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-甲醇[244]

[1389] 将5-甲氧基-2-(2-苯基氨基-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇[B003](70mg，0.203mmol)、TEA(84μl，0.609mmol)和DMAP(25mg，0.203mmol)在DMF(1.5ml)中超声
30分钟。然后加入2,4,6-三异丙基苯磺酰氯(74mg，0.243mmol)，将反应混合物在室温下搅拌3小时。然后加入4-哌啶甲醇(28mg，0.243mmol)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。在减压下蒸发溶剂，以得到浅黄色固体，将所述固体通过快速柱层析(SP1，12g SiO2筒，100％DCM到95％DCM：5％甲醇梯度)纯化，以得到黄色固体的标题化合物(38mg，42％收率)。LCMS方法:1,RT:5.26min,MI 443.35[M+H]；NMR:(1H,300MHz,d6-dmso)；9.30(1H,s),8.79(1H,
s),8.31(1H,s),8.28(1H,d),7.89(1H,s),7.74(2H,d),7.65(1H,d),7.27(2H,t),6.88(1H,
t),4.52(1H,t),4.30(2H,d,br),4.07(3H,s),3.16(1H,d),3.11(2H,t,br),1.83(2H,d,
br),1.72(1H,s,br),1.33(2H,q,br),1.13(2H,dd)

[1390] 2-{3-[5-甲氧基-2-(2-苯基氨基-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基]-R-吡咯烷-1-基}-乙酰胺[245]的合成

[1391]

[1392] 向DMF(1mL)中的[5-甲氧基-2-(2-苯基氨基-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-(R)-吡咯烷-3-基-胺[238](50mg，0.121mmol)和K2CO3(50mg，0.363mmol)的混合物加入
2-溴乙酰胺(17mg，0.121mmol)。将反应混合物在80℃下加热4小时。加入水(10mL)，将反应混合物用乙酸乙酯(2x10mL)萃取，合并萃取物并用盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下蒸发，以得到浅黄色油，将所述油用甲醇(5mL)稀释并倒在1g SCX-2筒上，用甲醇洗涤，随后用2N NH3/甲醇洗脱，将其蒸发。将生成的油在乙醚中研磨，以得到白色固体的标题化合物(12mg，17％收率)。LCMS方法:1,RT:2.17min,MI 471[M+H]；NMR:(1H,300MHz,d6-dmso)；9.32(1H,s),8.78(1H,s),8.35(1H,s),8.31(1H,d),8.23(1H,d),7.76(2H,d),7.70
(1H,d),7.28(2H,t),7.13(1H,s),6.90(1H,t),4.82(1H,s),4.15(3H,s),3.10(2H,d),3.00
(1H,m),2.89(1H,m),2.81(1H,m),2.57(1H,m),2.40(1H,m),1.88(1H,m)。

[1393] 通式[G-008]的5-氯取代的2-氨基吡啶基取代的2-(2-氨基-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基胺衍生物的总体合成方案B2

[1394] 通式[G-007]的5-氯2-(2-氯-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基胺衍生物通过如下制备：将通式[G-006]的5-氯2-(2-氯-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇衍生物
与2,4,6-三异丙基苯磺酰氯在含烷基叔胺碱例如Et3N、DIPEA或NMM和催化量的DMAP的极性
非质子溶剂例如DMA、DMF、NMP中反应。然后将中间体6,7-取代的-(2,4,6-三异丙基-苯磺
酸)-2-(2-氯-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基酯与通式[G-004]的伯胺或仲胺衍生
物在极性非质子溶剂例如DMA、DMF、NMP中在存在叔胺碱例如Et3N、DIPEA或NMM的条件下在环境温度下反应。利用通式[G-005]的合适的胺、钯催化剂例如Pd(dba)2或Pd(OAc)2、配体例如Xantphos和碱例如NaOtBu或Cs2CO3，在极性溶剂例如二氧六环或二氧六环和DMA的组合
中，在通过加热或使用微波反应器获得的高温下，使通式[G-007]的5-氯2-(2-氯-吡啶-4-
基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基胺衍生物进行Buchwald类型的反应。在通常通过液-液萃取
进行反应后处理后，或通过酸性离子交换捕捉-释放进行纯化后，中间体通过柱层析纯化，在酸性条件下用强酸例如TFA、HCl在溶剂例如DCM、DCE或1,4-二氧六环中将N-Boc衍生物脱保护，或通过捕捉和释放磺酸树脂例如聚合物负载的甲苯磺酸将N-Boc衍生物脱保护，通过正相层析法或反相制备型HPLC而纯化粗反应产物。

[1395] 方案B2

[1396]

[1397] [4-(5-氯-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-苯基-胺[246]的合成

[1398]

[1399] 3,5-二氯-N-[(2-氯-吡啶-4-基)-亚氨基-甲基]-异烟酰胺[B007]

[1400] 将在DMF(400mL)中的3,5-二氯吡啶-4-羧酸(15g，78.12mmol)、DIPEA(37.5mL，214mmol)的混合物在室温下搅拌，然后一次性加入HATU(29.7g，78.12mmol)，将混合物持续搅拌45分钟。加入2-氯-异烟酰胺(14.25g，74.2mmol)，将混合物持续搅拌另外2个小时。然后将粗反应混合物倒在水(800mL)上，持续搅拌过夜。过滤粗反应混合物，用水洗涤固体，然后在真空干燥箱中干燥过夜，以得到灰白色固体的标题化合物(22g，85％收率)：LCMS方法:
1,RT:4.89min,MI 330[M+H]；NMR:(1H,300MHz,d6-dmso)；10.25(1H,br s),10.10(1H,br
s),8.70(2H,s),8.57(1H,s),7.99(1H,s),7.88(1H,s)。

[1401]

[1402] 5-氯-2-(2-(2-氯-吡啶-4-基))-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇[B008]

[1403] 将3,5-二氯-N-[(2-氯-吡啶-4-基)-亚氨基-甲基]-异烟酰胺[B007](10g，30.34mmol)、碳酸铯(19.8g，60.69mmol)和DMA(180mL)在室温下搅拌。用氮气吹洗混合物，然后加入氯化铁(III)(0.98g，6.07mmol)，在氮气氛下将混合物在140℃加热过夜。冷却粗反应混合物，然后倒在冰水混合物上，通过加入冰醋酸而将混合物酸化，然后将混合物在室温下持续搅拌2小时。通过过滤收集固体沉淀物，用水洗涤，然后在真空干燥箱中干燥过夜，以得到浅褐色固体的标题化合物(5.26g，59％收率)：LCMS方法:1,RT:4.83min,MI 293[M+
H]；

[1404]

[1405] 4-(5-氯-2-(2-氯-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯[B009]

[1406] 将5-氯-2-(2-氯-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇[B008](1.05g，3.58mmol)、无水DMF(40mL)、三乙胺(1.5mL，10.7mmol)和DMAP(440mg，3.58mmol)的混合物超声45分钟。加入2,4,6-三异丙基-苯磺酰氯(1.3g，4.3mmol)，将反应混合物在室温下持续搅拌2小时。在此期间物质进入溶液中形成粘稠溶液。加入1-Boc-哌嗪(0.800g，4.3mmol)，将反应混合物在室温下持续搅拌过夜。在减压下蒸发溶剂，在DCM中研磨残渣，以得到褐色固体，将所述固体通过快速柱层析(SP1，20g SiO2筒，100％DCM到95％DCM：5％甲醇梯度)纯化，以得到米黄色固体的标题化合物(1.1g，67％收率)。LCMS方法:1,RT:5.50min,MI:461[M+H]；NMR:(1H,300MHz,d6-dmso)；9.20(1H,s),8.67(1H,s),8.62(1H,d),8.33(1H,d),8.32
(1H,s),7.94(1H,s),3.72(4H,m,br),3.53(4H,m,br),1.41(9H,s)。

[1407]

[1408] 4-[5-氯-2-(2-苯基氨基-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯[B010]

[1409] 将4-[5-氯-2-(2-氯-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯[B009](0.150g，0.325mmol)、苯胺(61μL，0.650mml)、Pd(OAc)2(4mg，0.017mmol)、Xantphos(19mg，0.033mmol)、碳酸铯(212mg，0.650mmol)和无水二氧六环(1ml)的混合物在
90℃加热过夜。在减压下蒸发溶剂，通过快速柱层析(SP1，20g SiO2筒，100％DCM到97％
DCM：3％甲醇梯度)纯化残渣，以得到米黄色固体的标题化合物[B010](65mg，39％收率)。
LCMS方法:1,RT:4.34min,MI:518.31[M+H]。

[1410]

[1411] [4-(5-氯-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-苯基-胺[246]

[1412] 将在二氧六环mL)中的4N HCl中的4-[5-氯-2-(2-苯基氨基-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯[B010](60mg，0.125mmol)的混合物在室温下搅
拌2小时。完成后在真空中蒸发溶剂，用甲醇(5mL)稀释残渣并倒在1g SCX-2筒上，用DCM和甲醇洗涤，然后用2N NH3/甲醇洗脱，在减压下蒸发。通过快速柱层析(SP1，20gSiO2筒，100％DCM到90％DCM：10％甲醇梯度)纯化残渣，以得到黄色固体的标题化合物[246](23mg，44％收率)。LCMS方法:1,RT:5.48min,MI:418.29[M+H]；NMR:(1H,300MHz,d6-dmso)；9.33(1H,
s),9.12(1H,s),8.60(1H,s),8.32(1H,d),7.89(1H,s),7.74(2H,d),7.65(1H,dd),7.27
(2H,t),6.89(1H,t),3.68(4H,m),3.15(1H,d),2.86(4H,m)。

[1413] 下列化合物按照在方案[B2]中示出的总体合成进行合成：

[1414]

[1415]

[1416]

[1417]

[1418] 通式[G-003]的取代的2-氨基吡啶基取代的2-(2-氨基-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基胺衍生物的总体合成方案B3

[1419] 通式[G-007]的5-氯2-(2-氯-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基胺衍生物通过如下制备：将通式[G-006]的5-氯2-(2-氯-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇衍生物
与2,4,6-三异丙基苯磺酰氯在含烷基叔胺碱例如Et3N、DIPEA或NMM和催化量的DMAP的极性
非质子溶剂例如DMA、DMF、NMP中反应。然后将中间体6,7-取代的-(2,4,6-三异丙基-苯磺
酸)-2-(2-氯-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基酯与通式[G-004]的伯胺或仲胺衍生
物在极性非质子溶剂例如DMA、DMF、NMP中在存在叔胺碱例如Et3N、DIPEA或NMM的条件下在环境温度下反应。利用通式[G-005]的合适的胺、钯催化剂例如Pd(dba)2或Pd(OAc)2、配体例如Xantphos和碱例如NaOtBu或Cs2CO3，在极性溶剂例如二氧六环或二氧六环和DMA的组合
中，在通过加热或使用微波反应器获得的高温下，使通式[G-007]的5-氯2-(2-氯-吡啶-4-
基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基胺衍生物进行Buchwald类型的反应。利用通式[G-009]的合
适的硼酸或硼酸酯，钯催化剂例如Pd(PPh3)4或Pd(PPh3)2Cl2，碱例如Et3N、KOH、Na2CO3或NaOH，在极性溶剂例如EtOH、THF、DMA或二氧六环中，在通过加热或使用微波反应器获得的高温下，使通式[G-008]的5-氯2-氨基-吡啶基取代的2-(2-氨基-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-
d]嘧啶-4-基胺衍生物以Suzuki类型的反应进行反应。在通常通过液-液萃取进行反应后处
理后，或通过酸性离子交换捕捉-释放进行纯化后，中间体通过柱层析纯化，在酸性条件下用强酸例如TFA、HCl在溶剂例如DCM、DCE或1,4-二氧六环中将N-Boc衍生物脱保护，或通过捕捉和释放磺酸树脂例如聚合物负载的甲苯磺酸而将N-Boc衍生物脱保护，通过正相层析
法或反相制备型HPLC纯化粗反应产物。

[1420] 方案B3

[1421]

[1422] [4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(2-氟-苯基)-胺[263]的合成

[1423]

[1424] 4-{5-氯-2-[2-(2-氟-苯基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯[B010]

[1425] 将4-[5-氯-2-(2-氯-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯[B009](3g，6.48mmol)、2-氟苯胺(654μL，6.48mml)、Pd(OAc)2(79mg，0.324mmol)、Xantphos(375mg，0.648mmol)、碳酸铯(4.11g，12.6mmol)和无水二氧六环(20ml)的混合物在90℃加热过夜。在减压下蒸发溶剂，通过快速柱层析(ISCO，120g SiO2筒，100％环己烷到
70％环己烷：30％乙酸乙酯梯度)纯化残渣，以得到黄色固体的标题化合物[B010](1.2g，
52％收率)。LCMS方法:5,RT:4.19min,MI 516.57[M+H]。

[1426]

[1427] 4-{5-环丙基-2-[2-(2-氟-苯基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯[B011]

[1428] 向微波小瓶中加入4-{5-氯-2-[2-(2-氟-苯基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯[B010](1.8g，3.36mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(137mg，
0.168mmol)、K3PO4(2.14g，10.075mmol)、环丙基硼酸(578mg，6.72mmol)和无水二氧六环(30ml)的混合物并滴加几滴DMA。在减压下蒸发溶剂，通过快速柱层析(ISCO，40g SiO2筒，
100％环己烷到70％环己烷：30％乙酸乙酯梯度)纯化残渣，以得到黄色固体的标题化合物
[B011](950mg，52％收率)。LCMS方法:5,RT:4.72min,MI 542[M+H]。

[1429]

[1430] [4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(2-氟-苯基)-胺[263]

[1431] 将在二氧六环1.5mL)中的4N HCl中的4-{5-环丙基-2-[2-(2-氟-苯基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯[B011](300mg，0.554mmol)的
混合物在室温下搅拌2小时。在减压下蒸发溶剂，通过反相快速柱层析(ISCO，24g SiO2筒，
100％H2O：0.1％甲酸到20％H2O：0.1％甲酸：80％甲醇：0.1％甲酸梯度)纯化残渣。将残渣用甲醇(5mL)稀释并倒在1g SCX-2筒上，用DCM和甲醇洗涤，然后用2N NH3/甲醇洗脱，在减压下蒸发，以得到黄色固体的标题化合物[263](110mg，45％收率)。LCMS方法:1,RT:4.03min,MI 442[M+H]；NMR:(1H,500MHz,d6-dmso)；8.95(1H,s),8.27(1H,d),8.21(1H,m),8.08(1H,s),8.03(1H.s),7.70-7.69(1H,dd),7.23(1H,m),7.14(1H,m),6.99(1H,m),3.78-3.62(4H,
m),2.84(4H,s),2.61(1H,m),1.25-1.24(2H,m),1.02-1.01(2H,m)。

[1432] 下列化合物按照在方案[B3]中示出的总体合成进行合成：

[1433]

[1434]

[1435]

[1436] 通式[G-012]的5-环丙基取代的2-氨基吡啶基取代的2-(2-氨基-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基胺衍生物的总体合成

[1437] 方案B4

[1438]

[1439] 通式[G-011]的5-环丙基2-(2-氯-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基胺衍生物通过如下制备:将通式[G-010]的5-环丙基2-(2-氯-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-
醇衍生物与2,4,6-三异丙基苯磺酰氯在含烷基叔胺碱例如Et3N、DIPEA或NMM和催化量的
DMAP的极性非质子溶剂例如DMA、DMF、NMP中反应。然后将中间体6,7-取代的-(2,4,6-三异丙基-苯磺酸)-2-(2-氯-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基酯与通式[G-004]的伯胺或
仲胺衍生物在极性非质子溶剂例如DMA、DMF、NMP中在存在叔胺碱例如Et3N、DIPEA或NMM的条件下在环境温度下反应。利用通式[G-005]的合适的胺、钯催化剂例如Pd(dba)2或Pd
(OAc)2、配体例如Xantphos和碱例如NaOtBu或Cs2CO3，在极性溶剂例如二氧六环或二氧六环和DMA的组合中，在通过加热或使用微波反应器获得的高温下，使通式[G-011]的5-环丙基
2-(2-氯-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基胺衍生物进行Buchwald类型的反应。在通
常通过液-液萃取进行反应后处理后，或通过酸性离子交换捕捉-释放进行纯化后，中间体
通过柱层析纯化，在酸性条件下用强酸例如TFA、HCl在溶剂例如DCM、DCE或1,4-二氧六环中将N-Boc衍生物脱保护，或通过捕捉和释放磺酸树脂例如聚合物负载的甲苯磺酸而将N-Boc
衍生物脱保护，通过正相层析法或反相制备型HPLC纯化粗反应产物。

[1440] [4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(4,5-二甲基- 唑-2-基)-胺[272]的合成

[1441]

[1442] 3-溴-5-氟-异烟酸叔丁基酯[B012]的合成

[1443] 向冷却至大约-70℃的THF(100mL)中的LDA(2M，72mL，144mmol)溶液通过导管逐滴加入预冷却至-70℃的无水THF(50mL)中的3-溴-5-氟吡啶(21.12g，120mmol)的溶液。控制
加入速率，使得内部温度不升至高于-65℃。搅拌暗红-褐色溶液1小时。将THF(50mL)中的二叔丁基二碳酸酯(52.4g，240mmol)在甲醇/冰浴中冷却到-10℃，然后通过导管逐滴加入到
暗红-褐色溶液中。搅拌混合物2小时，然后使其升温至室温并搅拌又1小时。缓慢加入饱和氯化铵水溶液(100mL)，然后加入水(200mL)和乙酸乙酯(200mL)，剧烈搅拌混合物45分钟。
将混合物转移到分液漏斗并将层分开。用乙酸乙酯(200mL)萃取水层。合并THF和乙酸乙酯
层，在硫酸镁上干燥，过滤并蒸发。通过柱层析(环己烷/AcOEt：1/0到97/3)纯化回收的暗红-褐色油。将含所需物质的级分在真空中浓缩，以得到浅黄色油状的标题化合物[B012]
(14g，85％)。LCMS方法:1,RT:5.44min,MI:277[M+H]；NMR:(1H,300MHz,d6-dmso)；8.56(s,
1H),8.43(s,1H),1.62(s,9H)。

[1444]

[1445] 3-环丙基-5-氟-异烟酸叔丁基酯[B013]的合成

[1446] 将无水二氧六环(100mL)中含3-溴-5-氟-异烟酸叔丁基酯[B012](5.52g，20mmol)、磷酸三钾(12.74g，60mmol)和环丙基硼酸(2.58g，30mmol)的溶液进行真空/氩气球(三次)处理。加入二氯[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(0.408g，
0.5mmol)，在氮气正压下将反应在96℃加热过夜。将混合物冷却至室温，通过200g二氧化硅垫过滤并用乙酸乙酯(1L)洗涤。在真空中浓缩滤液，粗品通过柱层析(环己烷/AcOEt：98:2到96:4)纯化。在减压下浓缩合并的级分，以得到无色油状的标题化合物[B013](3.42g，
72％)。LCMS方法:1,RT:5.36min,MI:238[M+H]。

[1447]

[1448] 3-环丙基-5-氟-异烟酸[B014]的合成

[1449] 在微波小瓶中，将3-环丙基-5-氟-异烟酸叔丁基酯[B013](1.186g，5mmol)溶于无水甲醇中，然后在微波中在140℃加热1小时。在真空中浓缩反应，以得到白色结晶固体的标题化合物[B014]0.84g(92％)。LCMS方法:1,RT:1.51min,MI:182[M+H]。

[1450]

[1451] 2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-环丙基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇[B015]的合成

[1452] 在DMF(35mL)中搅拌3-环丙基-5-氟-异烟酸[B014](5g，27.6mmol)和HATU(10.5g，82.86mmol)的混合物，加入DIPEA(14.5mL，82.86mmol)。将混合物在室温下持续搅拌1小时，然后一次性加入2-氯-异烟酰脒盐酸盐(5.3g，27.52mmol)，将混合物在室温下持续搅拌18
小时。将粗反应混合物倒在水(180mL)上，持续搅拌2小时，然后通过过滤收集米黄色固体，用水洗涤并在真空干燥箱中干燥，以得到N-[(2-氯-吡啶-4-基)-亚氨基-甲基]-3-环丙基-
5-氟-异烟酰胺(6.60g，75％收率)，其无需进一步纯化而用于下一步骤：LCMS方法:1,RT:
3.45min,MI:319[M+H]；NMR:(1H,300MHz,d6-dmso)；10.25(s,br,1H),9.92(s,br,1H),8.59(d,1H),8.42(s,1H),8.11(s,1H),8.00(s,1H),7.92(dd,1H),2.01(m,1H),0.98(m,2H),
0.85(m,2H)。

[1453] 将N-[(2-氯-吡啶-4-基)-亚氨基-甲基]-3-环丙基-5-氟-异烟酰胺(6.60g，20.70mmol)和Cs2CO3(6.7g，20.7mmol)和DMA(90mL)的混合物在90℃下加热过夜。将反应混合物倒进冰/水(100ml)中，然后通过逐滴加入冰醋酸而酸化，将混合物在0℃下持续搅拌1
小时。通过过滤收集米黄色沉淀物，用水洗涤，然后在真空干燥箱中干燥，以得到标题化合物[B015](4.8g，78％收率)。LCMS方法:1,RT:3.90min,MI:299[M+H]；NMR:(1H,300MHz,d6-dmso)；.12.92(s,1H),8.88(s,1H),8.66(d,1H),8.25(dd,2H),8.16(dd,1H),3.39(m,1H),
1.11(m,2H),0.94(m,2H)。

[1454]

[1455] 4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-环丙基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯[B016]

[1456] 将2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-环丙基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇[B015](280mg，0.937mmol)、无水DMF(9mL)、三乙胺(0.390mL，2.81mmol)和DMAP(115mg，0.937mmol)的混合物超声10分钟，然后在室温下搅拌10分钟。加入2,4,6-三异丙基-苯磺酰氯(340mg，
1.12mmol)，将混合物超声5分钟，然后在室温下持续搅拌2小时。在此期间物质进入溶液中形成粘稠溶液。加入1-Boc-哌嗪(190mg，1.03mmol)，将反应混合物在室温下持续搅拌过夜。
在减压下蒸发溶剂，通过快速柱层析(SP1，20g SiO2筒，100％DCM到95％DCM：5％甲醇梯度)纯化残渣，以得到黄色固体的标题化合物[B016](276mg，63％收率)。LCMS方法:5,RT:
5.16min,MI:467[M+H]；NMR:(1H,500MHz,d6-dmso)；.9.02(1H,s),8.61(1H,dd),8.34(2H,
m),8.15(1H,s),3.68-3.83(4H,非常宽的s),3.51(4H,br s),2.59(1H,m),1.24(2H,m),
1.16(2H,m)。

[1457]

[1458] 4-{5-环丙基-2-[2-(4,5-二甲基- 唑-2-基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯[B017]

[1459] 将4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-环丙基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯[B016](280mg，0.591mmol)、4,5-二甲基- 唑-2-基胺(132mg，1.18mml)、Pd
(OAc)2(7mg，0.030mmol)、Xantphos(35mg，0.060mmol)、碳酸铯(384mg，1.18mmol)和无水二氧六环(1.5ml)的混合物在90℃加热过夜。在减压下蒸发溶剂，通过快速柱层析(SP1，20g SiO2筒，100％DCM到96％DCM：4％甲醇梯度)纯化残渣，以得到米黄色固体的标题化合物
[B017](61mg，19％收率)。LCMS方法:5,RT:4.07min,MI:543[M+H]。

[1460]

[1461] [4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(4,5-二甲基- 唑-2-基)-胺[272]

[1462] 将在二氧六环(1mL)中的4N HCl中的4-{5-环丙基-2-[2-(4,5-二甲基- 唑-2-基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯[B017](60mg，
0.112mmol)的混合物在室温下搅拌2小时。完成后在减压下蒸发溶剂，用甲醇(5mL)稀释残
渣并倒在1g SCX-2筒上，用DCM和甲醇洗涤，然后用2N NH3/甲醇洗脱，在减压下蒸发。然后通过快速柱层析(SP1，10g SiO2筒，100％DCM到90％DCM：10％甲醇梯度)纯化残渣，以得到黄色固体的标题化合物[272](22mg，44％收率)。LCMS方法:5,RT:2.70min,MI:443[M+H]；
NMR:(1H,500MHz,d6-dmso)；10.61(1H,s),9.17(1H,s),9.05(1H,s),8.38(1H,d),8.16(1H,
s),7.87(1H,d),3.94(1H,s,br),3.26(4H,m,br),2.69(2H,m),2.19(3H,s),2.04(3H,s),
1.25-1.22(3H,m),1.06-1.05(2H,m)。

[1463] 下列化合物按照在方案[B4]中示出的总体合成进行合成：

[1464]

[1465]

[1466] 环戊基-[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-胺[281]的合成

[1467]

[1468] 4-[2-(2-环戊基氨基-吡啶-4-基)-5-环丙基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯[B018]

[1469] 将4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-环丙基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯[B016][按照方案B4中示出的总体合成而制备](170mg，0.364mmol)、环戊胺(73μL，0.728mmol)、Pd(t-Bu3P)2(38mg，0.073mmol)、叔丁醇钠(54mg，0.546mmol)和无水二氧六环(2ml)的混合物在110℃下加热过夜。在减压下蒸发溶剂，通过快速柱层析(SP1，20g SiO2筒，100％DCM到96％DCM：4％甲醇梯度)纯化残渣，以得到黄色固体的标题化合物[B018]
(92mg，48％收率)。LCMS:方法:5,RT:4.19min,MI 516.57[M+H]。

[1470]

[1471] 环戊基-[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-胺[281]

[1472] 将在二氧六环(2mL)中的4N HCl中的4-[2-(2-环戊基氨基-吡啶-4-基)-5-环丙基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯[B018](90mg，0.178mmol)的混合物
在室温下搅拌2小时。在减压下蒸发溶剂，用甲醇(5mL)稀释残渣并倒在1g SCX-2筒上，用
DCM和甲醇洗涤，然后用2N NH3/甲醇洗脱，在减压下蒸发。然后通过快速柱层析(SP1，10g SiO2筒，100％DCM到95％DCM：5％甲醇梯度)纯化残渣，以得到黄色固体的标题化合物[281](26mg，37％收率)。LCMS:方法:5,RT:2.22min,MI 416.25[M+H]；NMR:(1H,500MHz,d6-
dmso)；8.95(1H,s),8.10(2H,d),8.08(1H,s),7.51(1H,s),7.38(1H,dd),6.75(1H,d),4.17
(1H,m),3.84-3.65(4H,m),3.11(4H,m),2.91(1H,m),2.62(2H,m),1.98-1.92(2H,m),1.69
(2H,m),1.55(2H,m),1.46(2H,m),1.24-1.22(2H,m),1.03(2H,m)。

[1473] 下列化合物按照在方案[B4]中示出的总体合成进行合成：

[1474]

[1475]

[1476] 实施例303. 2-氨基-N-{4-[4-((R)-吡咯烷-3-基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯甲酰胺

[1477] 303a)以与实施例1a类似的方式从2-氯-异烟腈(0.60g，4.3mmol)和3-氨基-异烟酸(0.50g，3.6mmol)制备2-(2-氯-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇。分离出暗褐色固体的产物(0.479g，51％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):13.13(br s,1H),9.19(s,1H),
8.74(d,J＝4.2Hz,1H),8.66(d,J＝5.1Hz,1H),8.24(s,1H),8.15(d,J＝5.1Hz,1H),8.02
(d,J＝4.8Hz,1H)。MS＝259,261(MH)+。

[1478] 303b)以类似于[B016]的方式从2-(2-氯-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇(1.50g，5.80mmol)和(R)-3-氨基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(1.1mL，6.6mmol)制备(R)-3-
[2-(2-氯-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯。分离出
黄色泡沫的产物(2.15g，87％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):9.22(s,1H),8.76(d,J＝
5.7Hz,1H),8.69(d,J＝5.4Hz,1H),8.61(d,J＝4.6Hz,1H),8.37-8.29(m,3H),4.94(br s,
1H),3.88-3.71(m,1H),3.55-3.29(m,3H),2.37-2.25(m,1H),2.19-2.04(m,1H),1.46-1.39
(m,9H)。MS＝427,429(MH)+。

[1479] 303c)在氮气氛下向管中装入(R)-3-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(100.0mg，0.2342mmol)、2-氨基-苯甲酰胺(35.0mg，
0.257mmol)、乙酸钯(5.0mg，0.022mmol)、4,5-双-(二叔丁基-膦基)-9,9-二甲基-9H-呫吨(12.0mg，0.0241mmol)、碳酸铯(115.0mg，0.3530mmol)和1,4-二氧六环(1mL，10mmol)。将管小心抽真空并用氮气反冲一次。将管密封并在100℃下加热并搅拌过夜。将混合物冷却至室温，用二氯甲烷(10mL)稀释，通过硅藻土塞过滤并蒸发成暗树脂。向残渣添加三氟乙酸
(0.5mL)和二氯甲烷(0.5mL)。将混合物搅拌1小时，蒸发挥发物。使用Gilson仪器通过反相层析(10％→30％乙腈：水w/TFA修饰剂)纯化残渣。分离出黄色冻干物的作为三氟乙酸盐的
2-氨基-N-{4-[4-((R)-吡咯烷-3-基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯甲
1
酰胺(0.009g，9％)。HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):9.28(s,1H),9.15(s,1H),8.88(br s,
2H),8.75-8.70(m,2H),8.55(d,J＝5.1Hz,1H),8.27(d,J＝5.4Hz,1H),8.13(d,J＝4.3Hz,
1H),7.77(d,J＝8.4Hz,1H),7.24(t,J＝8.4Hz,1H),6.80(d,J＝8.6Hz,1H),6.60(t,J＝
7.2Hz,1H),4.93(br s,1H),3.80-3.70(m,1H),3.52-3.35(m,3H),2.53-2.40(m,2H),2.32-
2.24(m,1H)。MS＝427(MH)+。

[1480] 实施例304. 4-{4-[4-((R)-吡咯烷-3-基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基氨基}-苯甲酰胺

[1481] 以类似于实施例303c的方式从(R)-3-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(100.0mg，0.2342mmol)和4-氨基-苯甲酰胺
(35.0mg，0.257mmol)制备4-{4-[4-((R)-吡咯烷-3-基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-
吡啶-2-基氨基}-苯甲酰胺。分离出黄色冻干物的作为三氟乙酸盐的产物(0.008g，8％)。
1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):9.67(s,1H),9.24(s,1H),8.87(br s,2H),8.74-8.69(m,
1H),8.40(d,J＝5.2Hz,1H),8.26(d,J＝5.7Hz,1H),8.02(s,1H),7.84-7.74(m,6H),7.13
(br s,1H),4.95(br s,1H),3.80-3.30(m,3H),2.52-2.38(m,2H),2.31-2.22(m,1H)。MS＝
427(MH)+。

[1482] 实施例305. 4-氨基-N-{4-[4-((R)-吡咯烷-3-基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯甲酰胺

[1483] 4-氨基-N-{4-[4-((R)-吡咯烷-3-基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯甲酰胺是从实施例304以三氟乙酸盐的橙-褐色冻干物而分离到的副产物(0.012g，
12％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):10.41(s,1H),9.28(s,1H),9.23(s,1H),8.87(br
s,2H),8.75-8.70(m,2H),8.54-8.50(m,1H),8.27(d,J＝5.2Hz,1H),8.10(d,J＝4.8Hz,
1H),7.85(d,J＝8.1Hz,2H),6.61(d,J＝7.7Hz,2H),4.95-4.88(m,1H),3.82-3.30(m,3H),
2.55-2.40(m,2H),2.33-2.25(m,1H)。MS＝427(MH)+。

[1484] 实施例306.{4-[(1S,4S)-4-(2,5-二氮杂-二环[2.2.1]庚-2-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯基-胺

[1485] 306a)以类似于实施例301b的方式从2-(2-氯-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇(250.0mg，0.9665mmol)和(1S,4S)-2,5-二氮杂-二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯
(215.0mg，1.084mmol)制备(1S,4S)-5-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-
2,5-二氮杂-二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯。分离出作为黄色树脂的产物(0.110g，
26％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):9.22(s,1H),8.62-8.55(m,2H),8.37-8.32(m,2H),
8.07-8.03(m,1H),5.53(d,J＝18.5Hz,1H),4.62(d,J＝18.5Hz,1H),4.33(br s,1H),3.92
(br s,1H),3.62-3.44(m,2H),2.08-2.00(m,2H),1.45-1.30(m,9H)。MS＝439,441(MH)+。

[1486] 306b)以类似于实施例303c的方式从(1S,4S)-5-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-2,5-二氮杂-二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯(115.0mg，
0.2620mmol)和苯胺(27.0μL，0.296mmol)制备{4-[(1S,4S)-4-(2,5-二氮杂-二环[2.2.1]
庚-2-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯基-胺。分离出黄色冻干物的作为三
氟乙酸盐的产物(0.133g，128％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):9.49(br s,1H),9.28
(s,1H),9.23(br s,1H),8.65(d,J＝5.4Hz,1H),8.45(br s,1H),8.33-8.29(m,1H),8.03
(d,J＝5.6Hz,1H),7.99(s,1H),7.76-7.70(m,3H),7.32(t,J＝7.4Hz,2H),7.00-6.93(m,
1H),5.49(s,1H),4.62(s,1H),4.44(d,J＝10.8Hz,1H),4.12(d,J＝11.1Hz,1H),3.61-3.41
(m,2H),2.34(d,J＝10.4Hz,1H),2.07(d,J＝10.9Hz,1H)。MS＝396(MH)+。

[1487] 实施例307.吡嗪-2-羧酸{4-[4-((R)-吡咯烷-3-基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-酰胺

[1488] 以类似于实施例303c的方式从(R)-3-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(100.0mg，0.2342mmol)和吡嗪-2-羧酸酰胺
(32.0mg，0.260mmol)制备吡嗪-2-羧酸{4-[4-((R)-吡咯烷-3-基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧
啶-2-基]-吡啶-2-基}-酰胺。分离出浅黄色冻干物的作为三氟乙酸盐的产物(0.099g，
100％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):10.50(s,1H),9.40(s,1H),9.34(s,1H),9.30(s,
1H),9.02-8.86(m,4H),8.77(d,J＝4.4Hz,1H),8.74(d,J＝5.4Hz,1H),8.60(d,J＝5.0Hz,
1H),8.28(d,J＝5.5Hz,1H),8.21(d,J＝5.1Hz,1H),4.98-4.90(m,1H),3.84-3.74(m,2H),
3.54-3.38(m,3H),2.53-2.42(m,1H),2.35-2.25(m,1H)。MS＝414(MH)+。

[1489] 实施例308. 3-{4-[4-((R)-吡咯烷-3-基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基氨基}-苯甲酰胺

[1490] 以类似于实施例303c的方式从(R)-3-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(100.0mg，0.2342mmol)和3-氨基-苯甲酰胺
(35.0mg，0.257mmol)制备3-{4-[4-((R)-吡咯烷-3-基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-
吡啶-2-基氨基}-苯甲酰胺。分离出黄色冻干物的作为双-三氟乙酸盐的产物(0.005g，
5％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):9.49(s,1H),9.24(s,1H),8.85(br s,1H),8.72(d,J＝5.1Hz,1H),8.70-8.67(m,1H),8.36(d,J＝5.4Hz,1H),8.24(d,J＝5.0Hz,1H),8.18(s,
1H),7.99(s,1H),7.95-7.88(m,2H),7.77(d,J＝4.5Hz,1H),7.41(d,J＝7.2Hz,1H),7.37
(d,J＝8.1Hz,1H),7.34-7.29(m,1H),4.99-4.91(m,1H),3.76-3.69(m,1H),3.51-3.45(m,
1H),3.43-3.34(m,3H),2.50-2.38(m,2H),2.31-2.22(m,1H)。MS＝427(MH)+。

[1491] 实施例309. 3-氨基-N-{4-[4-((R)-吡咯烷-3-基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯甲酰胺

[1492] 3-氨基-N-{4-[4-((R)-吡咯烷-3-基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯甲酰胺是从实施例309以游离碱分离到的灰白色固体的副产物(0.007g，7％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):10.53(s,1H),9.21(s,2H),8.66(d,J＝5.3Hz,1H),8.54(br s,
1H),8.53(d,J＝4.5Hz,1H),8.35-8.30(m,1H),8.12(d,J＝4.8Hz,1H),7.24-7.19(m,2H),
7.15(t,J＝7.5Hz,1H),6.77(d,J＝7.7Hz,1H),5.31(s,2H),4.77(br s,1H),3.24(br s,
1H),3.05-2.80(m,3H),2.23(br s,1H),1.90(br s,1H)。MS＝427(MH)+。

[1493] 实施例310. 2-(4-{4-[4-((R)-吡咯烷-3-基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基氨基}-苯氧基)-乙酰胺

[1494] 310a)向丙酮(20mL，300mmol)中的4-硝基酚(2.00g，14.4mmol)和碳酸钾(3.0g，22mmol)的搅拌悬浮液中加入溴乙酸乙酯(1.60mL，14.4mmol)。将混合物在30℃下加热过
夜。将混合物冷却至室温，用乙醚(50mL)稀释并通过硅藻土的塞子过滤并蒸发。分离到灰白色固体的(4-硝基-苯氧基)-乙酸乙酯(3.20g，99％)。1HNMR(400MHz,CDCl3,δ,ppm):8.22
(d,J＝7.8Hz,2H),6.98(d,J＝7.8Hz,2H),4.72(s,2H),4.29(q,J＝7.1Hz,2H),1.31(t,J＝
7.1Hz,3H)。MS＝226(MH)+。

[1495] 310b)向帕尔(Paar)瓶(500mL)装入10％碳载钯(50％湿)(5:45:50，钯：炭黑：水，3.0g，1.4mmol)，随后装入2:1乙酸乙酯：甲醇(2:1，乙酸乙酯：甲醇，75mL，510mmol)中的(4-硝基苯氧基)-乙酸乙酯(3.20g，14.2mmol)的溶液。将混合物脱气并用氢气(50psi)装载。在帕尔仪上振摇混合物直至氢气吸附停止。将混合物脱气并用氮气反冲。通过硅藻土塞过滤
1
混合物并蒸发。分离出暗褐色固体的(4-氨基-苯氧基)-乙酸乙酯(2.65g，96％)。HNMR
(400MHz,CDCl3,δ,ppm):6.77(d,J＝7.9Hz,1H),6.63(d,J＝7.8Hz,1H),4.54(s,2H),4.26
(q,J＝7.1Hz,2H),3.40(br s,2H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H)。MS＝196(MH)+。

[1496] 310c)以类似于实施例303c的方式从(R)-3-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(200.0mg，0.4685mmol)和(4-氨基-苯氧基)-
乙酸乙酯(100.0mg，0.5122mmol)制备(R)-3-{2-[2-(4-乙氧基羰基甲氧基-苯基氨基)-吡
啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯。将橙色残渣悬浮在甲
醇(1mL，20mmol)和水(1mL，60mmol)中，加入氢氧化锂一水化物(25.0mg，0.596mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。蒸发挥发物以得到橙色固体。将橙色固体悬浮在1,4-二氧六环
(5mL，60mmol)。加入吡啶(0.1mL，1mmol)，然后加入二叔丁基二碳酸酯(105.0mg，
0.4811mmol)和碳酸铵(70.0mg，0.728mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。用二氯甲烷
(25mL)稀释混合物，通过硅藻土塞过滤，将滤液蒸发。将固体溶于二氯甲烷(1mL)，加入三氟乙酸(0.5mL)。将混合物在室温下搅拌1小时，然后蒸发挥发物。使用Gilson仪通过反相层析(5％→30％乙腈：水w/0.1％TFA修饰剂)纯化残渣。分离出橙黄色冻干物的作为三氟乙酸盐的2-(4-{4-[4-((R)-吡咯烷-3-基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基氨基}-苯
氧基)-乙酰胺(0.118g，55％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):9.62(br s,1H),9.24(s,
1H),8.98(br s,2H),8.76(d,J＝4.5Hz,1H),8.73(d,J＝5.3Hz,1H),8.27(d,J＝5.6Hz,
1H),8.21(d,J＝5.3Hz,1H),7.96(s,1H),7.74(d,J＝5.5Hz,1H),7.57(d,J＝8.1Hz,2H),
7.54(s,1H),7.42(s,1H),6.99(d,J＝8.4Hz,2H),4.96-4.86(m,1H),4.43(s,2H),3.74-
3.64(m,1H),3.54-3.34(m,3H),2.45-2.35(m,1H),2.31-2.21(m,1H)。MS＝457(MH)+。

[1497] 实施例311. 2-(3-{4-[4-((R)-吡咯烷-3-基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基氨基}-苯氧基)-乙酰胺

[1498] 311a)以类似于实施例310a的方式从间硝基苯酚(2.00g，14.4mmol)和溴乙酸乙酯(1.60mL，14.4mmol)制备(3-硝基苯氧基)-乙酸乙酯。分离出黄色油的产物(3.20g，99％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3,δ,ppm):7.88(d,J＝8.1Hz,1H),7.73(s,1H),7.46(t,J＝8.3Hz,1H),
7.27(d,J＝8.5Hz,1H),4.71(s,2H),4.30(q,J＝7.1Hz,2H),1.32(t,J＝7.1Hz,3H)。LC/MS
＝248(M+Na)+。

[1499] 311b)以类似于实施例310b的方式从(3-硝基苯氧基)-乙酸乙酯(3.20g，14.2mmol)制备(3-氨基苯氧基)-乙酸乙酯。分离出橙色油的产物(2.60g，94％)。1HNMR
(400MHz,CDCl3,δ,ppm):7.05(t,J＝7.8Hz,1H),6.35-6.26(m,3H),4.57(s,2H),4.27(q,J
＝7.2Hz,2H),3.67(br s,2H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H)。MS＝196(MH)+。

[1500] 311c)以类似于实施例310c的方式从(R)-3-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(200.0mg，0.4685mmol)和(3-氨基苯氧基)-乙
酸乙酯(100.0mg，0.5122mmol)制备2-(3-{4-[4-((R)-吡咯烷-3-基氨基)-吡啶并[3,4-d]
嘧啶-2-基]-吡啶-2-基氨基}-苯氧基)-乙酰胺。分离出黄色冻干物的作为三氟乙酸盐的产
1
物(0.011g，5％)。HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):9.40(br s,1H),9.23(s,1H),8.85(br
s,2H),8.72(d,J＝5.3Hz,1H),8.69D,J＝5.1Hz,1H),8.35(d,J＝4.8Hz,1H),8.26(d,J＝
5.3Hz,1H),7.98(s,1H),7.75(d,J＝5.2Hz,1H),7.55(s,1H),7.52(s,1H),7.39(s,1H),
7.28(d,J＝7.9Hz,1H),7.20(t,J＝7.9Hz,1H),6.51(d,J＝8.3Hz,1H),4.98-4.90(m,1H),
4.41(s,2H),3.76-3.70(m,1H),3.52-3.33(m,3H),2.45-2.38(m,1H),2.30-2.23(m,1H)。MS
＝457(MH)+。

[1501] 实施例313. 2-(4-{4-[4-((R)-吡咯烷-3-基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基氨基}-苯基)-乙酰胺

[1502] 313a)向1,4-二氧六环(10mL，100mmol)中的[A]4-硝基苯乙酸(1.0g，5.5mmol)和吡啶(0.27mL，3.3mmol)的搅拌悬浮液加入二叔丁基二碳酸酯(1.3g，6.1mmol)。将混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入碳酸铵(0.80g，8.3mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。蒸发挥发物，剩下灰白色固体。用甲醇将固体研磨，过滤并用甲醇漂洗。蒸发甲醇滤液。分离到灰白色固体的2-(4-硝基-苯基)-乙酰胺(0.65g，65％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):8.18(d,J＝7.9Hz,2H),7.59(br s,1H),7.54(d,J＝7.9Hz,2H),7.01(br s,1H),3.55(s,2H)。
LC/MS＝181(MH)+。

[1503] 313b)以类似于实施例310b的方式从2-(4-硝基-苯基)-乙酰胺(0.65g，3.6mmol)制备2-(4-氨基-苯基)-乙酰胺。分离出浅黄色固体的产物(0.57g，99％)。1HNMR(400MHz,
d6-DMSO,δ,ppm):7.25(br s,1H),6.89(d,J＝8.1Hz,2H),6.74(br s,1H),6.47(d,J＝
8.2Hz,2H),4.89(br s,2H),3.14(s,2H)。MS＝151(MH)+。

[1504] 313c).以类似于实施例303c的方式从[A](R)-3-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(200.0mg，0.4685mmol)和2-(4-氨基-苯
基)-乙酰胺(85.0mg，0.566mmol)制备2-(4-{4-[4-((R)-吡咯烷-3-基氨基)-吡啶并[3,4-
d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基氨基}-苯基)-乙酰胺。分离出黄色冻干物的作为三氟乙酸盐的产
物(0.029g，14％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):9.36(br s,1H),9.23(s,1H),8.85(br s,2H),8.72(d,J＝5.6Hz,1H),8.70-8.67(m,1H),8.30(d,J＝5.1Hz,1H),8.25(d,J＝
5.5Hz,1H),7.96(s,1H),7.72(d,J＝5.2Hz,1H),7.63(d,J＝7.4Hz,2H),7.42(br s,1H),
7.20(d,J＝8.3Hz,2H),6.86(br s,1H),4.96-4.87(m,1H),3.75-3.65(m,1H),3.51-3.30
(m,5H),2.46-2.36(m,1H),2.31-2.21(m,1H)。MS＝441(MH)+。

[1505] 实施例314. 2-(4-氨基-苯基)-N-{4-[4-((R)-吡咯烷-3-基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-乙酰胺

[1506] 2-(4-氨基-苯基)-N-{4-[4-((R)-吡咯烷-3-基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-乙酰胺是来自实施例313的副产物。分离出黄色冻干物的作为三氟乙酸盐
的产物(0.018g，8％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):10.84(s,1H),9.24(s,1H),9.12(s,
1H),8.94(br s,2H),8.71(d,J＝5.5Hz,2H),8.50(d,J＝5.2Hz,1H),8.26(d,J＝5.7Hz,
1H),8.09(d,J＝4.6Hz,1H),7.34(d,J＝8.0Hz,2H),7.08(d,J＝7.5Hz,2H),4.95-4.87(m,
1H),3.77-3.65(m,3H),3.51-3.33(m,3H),2.47-2.36(m,1H),2.31-2.21(m,1H)。MS＝441
(MH)+。

[1507] 实施例316. 2-(3-{4-[4-((R)-吡咯烷-3-基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基氨基}-苯基)-乙酰胺

[1508] 316a)以类似于实施例13a的方式从(3-硝基-苯基)-乙酸(1.0g，5.5mmol)制备2-(3-硝基-苯基)-乙酰胺。分离出灰白色固体的粗产物(1.2g，50％)。1HNMR(400MHz,d6-
DMSO,δ,ppm):8.15(s,1H),8.10(d,J＝8.2Hz,1H),7.71(d,J＝7.7Hz,1H),7.63-7.54(m,
2H),7.01(br s,1H),3.56(s,2H)。MS＝181(MH)+。

[1509] 316b)以类似于实施例10b的方式从2-(3-硝基-苯基)-乙酰胺(1.2g，6.7mmol)制备2-(3-氨基-苯基)-乙酰胺。分离出灰白色固体的产物(1.0g，70％)。1HNMR(400MHz,d6-
DMSO,δ,ppm):7.32(br s,1H),6.90(t,J＝7.7Hz,1H),6.79(br s,1H),6.46(s,1H),6.42-
6.37(m,2H),4.97(br s,2H),3.18(s,2H)。MS＝151(MH)+。

[1510] 316c)以类似于实施例303c的方式从(R)-3-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(200.0mg，0.4685mmol)和2-(3-氨基-苯基)-
乙酰胺(85.0mg，0.566mmol)制备2-(3-{4-[4-((R)-吡咯烷-3-基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧
啶-2-基]-吡啶-2-基氨基}-苯基)-乙酰胺。分离出黄色冻干物的作为三氟乙酸盐的产物
(0.055g，26％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):9.50(br s,1H),9.24(s,1H),8.91(br s,
2H),8.72(d,J＝5.5Hz,1H),8.31(d,J＝5.4Hz,1H),8.26(d,J＝5.7Hz,1H),7.99(s,1H),
7.75(d,J＝5.4HZ,1H),7.66(d,J＝8.6Hz,1H),7.54(s,1H),7.48(br s,1H),7.25(t,J＝
7.7Hz,1H),6.93-6.86(m,2H),4.97-4.87(m,1H),3.76-3.66(m,1H),3.54-3.34(m,5H),
2.46-2.36(m,1H),2.31-2.21(m,1H)。MS＝441(MH)+。

[1511] 实施例317. 2-(3-氨基-苯基)-N-{4-[4-((R)-吡咯烷-3-基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-乙酰胺

[1512] 2-(3-氨基-苯基)-N-{4-[4-((R)-吡咯烷-3-基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-乙酰胺是来自实施例16的副产物。分离出浅黄色冻干物的作为三氟乙酸
1
盐的产物(0.047g，23％)。HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):10.90(s,1H),9.24(s,1H),9.14(s,1H),8.94(br s,2H),8.75-8.70(m,2H),8.51(d,J＝5.1Hz,1H),8.26(d,J＝5.5Hz,1H),
8.10(dd,J＝5.1,1.1Hz,1H),7.28(t,J＝7.8Hz,1H),7.10-7.02(m,3H),6.94(d,J＝6.6Hz,
1H),6.40-4.00(m,3H),3.76(s,2H),3.75-3.65(m,1H),3.52-3.32(m,3H),2.47-2.36(m,
1H),2.31-2.21(m,1H)。MS＝441(MH)+。

[1513] 实施例318. {2-[2-(5-苯基-吡啶-2-基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(R)-吡咯烷-3-基-胺

[1514] 以类似于实施例303c的方式从(R)-3-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(75.0mg，0.176mmol)和5-苯基-吡啶-2-基胺
(36.0mg，0.212mmol)制备2-[2-(5-苯基-吡啶-2-基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧
啶-4-基}-(R)-吡咯烷-3-基-胺。分离出黄色冻干物的作为三氟乙酸盐的产物(0.098g，
97％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):9.28(s,1H),8.92(br s,2H),8.78-8.74(m,2H),
8.66-8.63(m,2H),8.49(d,J＝5.8Hz,1H),8.29(d,J＝5.2Hz,1H),8.24-8.18(m,1H),8.04-
8.01(m,1H),7.80-7.71(m,3H),7.55-7.49(m,2H),7.44-7.39(m,1H),5.00-4.92(m,1H),
3.80-3.71(m,1H),3.55-3.35(m,3H),2.48-2.40(m,1H),2.34-2.25(m,1H)。MS＝461(MH)+。

[1515] 实施例319.{2-[2-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(R)-吡咯烷-3-基-胺

[1516] 以类似于实施例303c的方式从(R)-3-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(75.0mg，0.176mmol)和6-吗啉-4-基-吡啶-3-基胺
(39.0mg，0.218mmol)制备{2-[2-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,
4-d]嘧啶-4-基}-(R)-吡咯烷-3-基-胺。分离出橙-褐色冻干物的作为三氟乙酸盐的产物
(0.082g，80％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):9.71(br s,1H),9.24(s,1H),9.01(br s,
2H),8.77(d,J＝5.5Hz,1H),8.73(d,J＝5.5Hz,1H),8.62(br s,1H),8.29-8.24(m,2H),
8.01-7.95(m,2H),7.78(dd,J＝5.5,1.3Hz,1H),7.15(d,J＝9.2Hz,1H),4.98-4.90(m,1H),
3.78-3.67(m,5H),3.55-3.34(m,8H),2.46-2.36(m,1H),2.31-2.21(m,1H)。MS＝470(MH)+。

[1517] 实施例320.(2-{2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基氨基]-吡啶-4-基}-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-(R)-吡咯烷-3-基-胺

[1518] 以类似于实施例303c的方式从(R)-3-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d}嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(75.0mg，0.176mmol)和6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡
啶-3-基胺(41.0mg，0.213mmol)制备(2-{2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基氨基]-吡
啶-4-基}-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-(R)-吡咯烷-3-基-胺。分离出褐色冻干物的作为三
氟乙酸盐的产物(0.094g，90％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):9.86(br s,1H),9.45(br s,1H),9.22(s,1H),9.04(br s,2H),8.76(d,J＝5.4Hz,1H),8.72(d,J＝5.6Hz,1H),8.51
(d,J＝2.7Hz,1H),8.27(d,J＝5.8Hz,1H),8.24(d,J＝5.6Hz,1H),8.02(dd,J＝9.0,2.6Hz,
1H),7.93(s,1H),7.73(dd,J＝5.4,1.2Hz,1H),7.02(d,J＝9.2Hz,1H),4.99-4.90(m,1H),
4.38-4.25(m,2H),3.78-3.68(m,1H),3.59-3.34(m,5H),3.18-3.02(m,4H),2.87(s,3H),
2.47-2.36(m,1H),2.31-2.22(m,1H)。MS＝483(MH)+。

[1519] 实施例321. 2-{4-[4-((R)-吡咯烷-3-基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基氨基}-异烟腈

[1520] 以类似于实施例303c的方式从(R)-3-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(75.0mg，0.176mmol)和2-氨基-异烟腈(25.0mg，
0.210mmol)制备2-{4-[4-((R)-吡咯烷-3-基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基
氨基}-异烟腈。分离出浅黄色冻干物的作为三氟乙酸盐的产物(0.012g，13％)。

[1521] 实施例322.{2-[2-(4-咪唑-1-基甲基-苯基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(R)-吡咯烷-3-基-胺

[1522] 以类似于实施例303c的方式从(R)-3-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(75.0mg，0.176mmol)和4-咪唑-1-基甲基-苯胺
(37.0mg，0.214mmol)制备{2-[2-(4-咪唑-1-基甲基-苯基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-
d]嘧啶-4-基}-(R)-吡咯烷-3-基-胺。分离出黄色冻干物的作为三氟乙酸盐的产物
(0.097g，95％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):9.56(s,1H),9.24(t,J＝1.4Hz,1H),9.22(s,1H),9.06(br s,2H),8.77(d,J＝5.4Hz,1H),8.71(d,J＝5.5Hz,1H),8.33(d,J＝5.5Hz,
1H),8.27(d,J＝5.8Hz,1H),7.97(s,1H),7.83-7.76(m,4H),7.70(t,J＝1.7Hz,1H),7.38
(d,J＝8.7Hz,2H),5.36(s,2H),5.01-4.92(m,1H),3.78-3.69(m,1H),3.55-3.34(m,3H),
2.47-2.36(m,1H),2.31-2.22(m,1H)。MS＝464(MH)+。

[1523] 实施例323. 2-(3-{4-[5-甲氧基-4-((R)-吡咯烷-3-基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基氨基}-苯氧基)-乙酰胺

[1524] 以类似于实施例303c和实施例10c和实施例1c的方式从(R)-3-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(150.0mg，
0.3283mmol)和(3-氨基苯氧基)-乙酸乙酯(75.0mg，0.384mmol)制备2-3-{4-[5-甲氧基-4-
((R)-吡咯烷-3-基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基氨基}-苯氧基)-乙酰胺。
分离出黄色冻干物的作为三氟乙酸盐的产物(0.082g，41％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,
ppm):9.42(s,1H),8.94(br s,1H),8.89-8.80(m,2H),8.41(s,1H),8.34(d,J＝5.2Hz,1H),
8.16(d,J＝6.2Hz,1H),7.95(s,1H),7.72(dd,J＝5.4,1.3Hz,1H),7.54(t,J＝2.1Hz,1H),
7.52(s,1H),7.38(s,1H),7.30-7.25(m,1H),7.20(t,J＝8.2Hz,1H),6.51(dd,J＝7.8,
1.7Hz,1H),5.05-4.95(m,1H),4.41(s,2H),4.16(m,3H),3.73-3.64(m,1H),3.52-3.30(m,
3H),2.53-2.45(m,1H),2.27-2.16(m,1H)。MS＝487(MH)+。

[1525] 实施例324. 2-(3-{4-[5-甲氧基-4-((R)-吡咯烷-3-基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基氨基}-苯基)-乙酰胺

[1526] 以类似于实施例303c的方式从(R)-3-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(150.0mg，0.3283mmol)和2-(3-氨基-苯
基)-乙酰胺(60.0mg，0.400mmol)制备2-(3-{4-[5-甲氧基-4-((R)-吡咯烷-3-基氨基)-吡
啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基氨基}-苯基)-乙酰胺。分离出黄色冻干物的作为三氟
乙酸盐的产物(0.043g，22％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):9.36(s,1H),9.00-8.77(m,
3H),8.40(s,1H),8.31(d,J＝5.4Hz,1H),8.15(d,J＝6.2Hz,1H),7.94(s,1H),7.72-7.65
(m,2H),7.56(s,1H),7.46(s,1H),7.22(t,J＝7.7Hz,1H),6.90-6.83(m,2H),5.05-4.95(m,
1H),4.16(s,3H),3.73-3.63(m,1H),3.50-3.23(m,5H),2.55-2.45(m,1H),2.26-2.16(m,
1H)。MS＝471(MH)+。

[1527] 实施例325. 2-(3-氨基-苯基)-N-{4-[5-甲氧基-4-((R)-吡咯烷-3-基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-乙酰胺

[1528] 2-(3-氨基-苯基)-N-{4-[5-甲氧基-4-((R)-吡咯烷-3-基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-乙酰胺是来自实施例24的副产物。分离出黄色冻干物的作为三氟
乙酸盐的产物(0.033g，17％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):10.84(s,1H),9.11(s,1H),
9.00-8.78(m,3H),8.50(d,J＝5.5Hz,1H),8.40(s,1H),8.15(d,J＝5.9Hz,1H),8.06(dd,J
＝5.2,1.4Hz,1H),7.25-7.10(m,1H),7.00-6.65(m,3H),5.00-4.01(m,1H),4.15(s,3H),
3.80-3.28(m,8H),2.55-2.45(m,1H),2.26-2.16(m,1H)。MS＝471(MH)+

[1529] 实施例326. 2-(4-{4-[5-甲氧基-4-((R)-吡咯烷-3-基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基氨基}-苯基)-乙酰胺

[1530] 以类似于实施例303c的方式从(R)-3-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(150.0mg，0.3283mmol)和2-(4-氨基-苯
基)-乙酰胺(60.0mg，0.400mmol)制备2-(4-{4-[5-甲氧基-4-((R)-吡咯烷-3-基氨基)-吡
啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基氨基}-苯基)-乙酰胺。分离出黄色冻干物的作为三氟
乙酸盐的产物(0.072g，37％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):9.29(s,1H),9.10-8.80(m,
3H),8.40(s,1H),8.31(d,J＝5.3Hz,1H),8.15(d,J＝6.1Hz,1H),7.92(s,1H),7.68(dd,J＝
5.3,1.3Hz,1H),7.63(d,J＝8.5Hz,2H),7.43-7.39(m,1H),7.18(d,J＝8.5Hz,2H),6.84(s,
1H),5.05-4.95(m,1H),4.16(s,3H),3.72-3.63(m,1H),3.50-3.20(m,5H),2.54-2.45(m,
1H),2.26-2.16(m,1H)。MS＝471(MH)+。

[1531] 实施例327. 2-(4-氨基-苯基)-N-{4-[5-甲氧基-4-((R)-吡咯烷-3-基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-乙酰胺

[1532] 2-(4-氨基-苯基)-N-{4-[5-甲氧基-4-((R)-吡咯烷-3-基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-乙酰胺是来自实施例26的副产物。分离出黄色冻干物的作为三氟
1
乙酸盐的产物(0.025g，13％)。HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):10.81(s,1H),9.09(s,1H),
9.02-8.83(m,3H),8.49(dd,J＝5.2,0.70Hz,1H),8.40(s,1H),8.16(d,J＝6.0Hz,1H),8.05
(dd,J＝5.2,1.5Hz,1H),7.28(d,J＝7.8Hz,2H),7.00-6.93(m,2H),5.01-4.91(m,1H),4.15
(s,3H),3.72-3.61(m,3H),3.47-3.28(m,3H),2.54-2.44(m,1H),2.26-2.16(m,1H)。MS＝
471(MH)+。

[1533] 实施例328. 1-{4-[4-((R)-吡咯烷-3-基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-腈

[1534] 以类似于实施例303c的方式从(R)-3-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(75.0mg，0.176mmol)和1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-
腈(30.0mg，0.210mmol)制备1-{4-[4-((R)-吡咯烷-3-基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-
基]-吡啶-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-腈。分离出灰白色冻干物的作为三氟乙酸盐的
产物(0.068g，71％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):9.83(s,1H),9.31(s,1H),8.89(br s,2H),8.79-8.75(m,4H),8.72(d,J＝4.9Hz,1H),8.37(d,J＝5.2Hz,1H),8.30(d,J＝
5.6Hz,1H),7.87(d,J＝4.9Hz,1H),7.04(d,J＝3.9Hz,1H),5.00-4.91(m,1H),3.83-3.74
(m,1H),3.57-3.39(m,3H),2.54-2.44(m,1H),2.37-2.30(m,1H)。MS＝434(MH)+。

[1535] 实施例329.{5-甲氧基-2-[2-(5-苯基-吡啶-2-基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(R)-吡咯烷-3-基-胺

[1536] 以类似于实施例303c的方式从(R)-3-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(75.0mg，0.164mmol)和5-苯基-吡啶-2-
基胺(31.0mg，0.182mmol)制备{5-甲氧基-2-[2-(5-苯基-吡啶-2-基氨基)-吡啶-4-基]-吡
啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(R)-吡咯烷-3-基-胺。分离出黄色冻干物的作为三氟乙酸盐的产
1
物(0.043g，43％)。HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):9.04-8.85(m,3H),8.66-8.61(m,2H),
8.48(d,J＝5.5Hz,1H),8.44(s,1H),8.23-8.15(m,2H),8.00-7.95(m,1H),7.82-7.75(m,
1H),7.74-7.71(m,2H),7.51(t,J＝7.6Hz,2H),7.41(t,J＝7.1Hz,1H),5.07-5.00(m,1H),
4.18(s,3H),3.76-3.66(m,1H),3.54-3.30(m,3H),2.55-2.45(m,1H),2.30-2.20(m,1H)。MS
＝491(MH)+。

[1537] 实施例330.{5-甲氧基-2-[2-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(R)-吡咯烷-3-基-胺

[1538] 以类似于实施例303c的方式从(R)-3-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(75.0mg，0.164mmol)和6-吗啉-4-基-吡
啶-3-基胺(33.0mg，0.184mmol)制备{5-甲氧基-2-[2-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基氨基)-吡
啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(R)-吡咯烷-3-基-胺。分离出暗褐色冻干物的作为
三氟乙酸盐的产物(0.033g，33％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):9.02-8.82(m,3H),
8.60-8.52(m,1H),8.41(s,1H),8.26(d,J＝4.8Hz,1H),8.17(d,J＝4.4Hz,1H),8.00-7.95
(m,1H),7.89(s,1H),7.72-7.68(m,1H),7.10-6.98(m,1H),5.05-4.95(m,1H),4.16(s,3H),
3.76-3.63(m,5H),3.50-3.29(m,7H),2.54-2.45(m,1H),2.26-2.16(m,1H)。MS＝500(MH)+。

[1539] 实施例331.(5-甲氧基-2-{2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基氨基]-吡啶-4-基}-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-(R)-吡咯烷-3-基-胺

[1540] 以类似于实施例303c的方式从(R)-3-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(75.0mg，0.164mmol)和6-(4-甲基-哌
嗪-1-基)-吡啶-3-基胺(35.0mg，0.182mmol)制备(5-甲氧基-2-{2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-
基)-吡啶-3-基氨基]-吡啶-4-基}-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-(R)-吡咯烷-3-基-胺。分离
出褐色冻干物的作为双-三氟乙酸盐的产物(0.036g，29％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,
ppm):9.69(br s,1H),9.26(br s,1H),9.06-8.81(m,3H),8.51(d,J＝2.6Hz,1H),8.40(s,
1H),8.25(d,J＝5.5Hz,1H),8.16(d,J＝6.0Hz,1H),8.04(dd,J＝9.1,2.6Hz,1H),7.86(s,
1H),7.67(d,J＝5.3Hz,1H),6.98(d,J＝9.0Hz,1H),5.04-4.98(m,1H),4.32-4.26(m,2H),
4.16(s,3H),3.71-3.65(m,1H),3.55-3.50(m,2H),3.50-3.30(m,3H),3.16-3.01(m,4H),
2.86(d,J＝4.3Hz,3H),2.53-2.43(m,1H),2.26-2.16(m,1H)。MS＝513(MH)+。

[1541] 实施例332. 2-{4-[5-甲氧基-4-((R)-吡咯烷-3-基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基氨基}-异烟腈

[1542] 以类似于实施例303c的方式从(R)-3-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(75.0mg，0.164mmol)和2-氨基-异烟腈
(22.0mg，0.185mmol)制备2-{4-[5-甲氧基-4-((R)-吡咯烷-3-基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧
啶-2-基]-吡啶-2-基氨基}-异烟腈。分离出黄色冻干物的作为三氟乙酸盐的产物(0.014g，
15％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):10.42(s,1H),8.98-8.80(m,3H),8.60(s,1H),8.51(d,J＝5.1Hz,1H),8.48(d,J＝5.3Hz,1H),8.42(s,1H),8.34(s,1H),8.16(d,J＝5.8Hz,
1H),7.92(dd,J＝5.2,1.3Hz,1H),7.32(dd,J＝5.0,1.3Hz,1H),5.03-4.95(m,1H),4.17(s,
3H),3.75-3.66(m,1H),3.50-3.30(m,3H),2.55-2.45(m,1H),2.28-2.18(m,1H)。MS＝440
(MH)+。

[1543] 实施例333.{2-[2-(4-咪唑-1-基甲基-苯基氨基)-吡啶-4-基]-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(R)-吡咯烷-3-基-胺

[1544] 以类似于实施例303c的方式从(R)-3-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(75.0mg，0.164mmol)和4-咪唑-1-基甲
基-苯胺(32.0mg，0.185mmol)制备{2-[2-(4-咪唑-1-基甲基-苯基氨基)-吡啶-4-基]-5-甲
氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(R)-吡咯烷-3-基-胺。分离出黄-橙色冻干物的作为三氟
乙酸盐的产物(0.037g，37％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):9.53(s,1H),9.24-9.22(m,
1H),9.18-8.92(m,2H),8.82(s,1H),8.40(s,1H),8.33(d,J＝5.3Hz,1H),8.18(d,J＝
6.3Hz,1H),7.94(s,1H),7.81(d,J＝8.6Hz,2H),7.78(t,J＝1.7Hz,1H),7.74(dd,J＝5.2,
1.3Hz,1H),7.70(t,J＝1.7Hz,1H),7.37(d,J＝8.7Hz,2H),5.36(s,2H),5.08-4.99(m,1H),
4.16(s,3H),3.74-3.64(m,1H),3.52-3.29(m,3H),2.53-2.43(m,1H),2.26-2.16(m,1H)。MS
＝494(MH)+。

[1545] 实施例334. 2-苯基-N-{4-[4-((R)-吡咯烷-3-基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-乙酰胺

[1546] 以类似于实施例303c的方式从(R)-3-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(75.0mg，0.176mmol)和苯乙酰胺(27.0mg，
0.200mmol)制备2-苯基-N-{4-[4-((R)-吡咯烷-3-基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡
啶-2-基}-乙酰胺。分离出暗褐色冻干物的作为三氟乙酸盐的产物(0.036g，38％)。1HNMR
(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):10.89(s,1H),9.25(s,1H),9.14(s,1H),8.90(br s,2H),8.73-
8.69(m,2H),8.50(dd,J＝5.2,0.6Hz,1H),8.25(d,J＝5.2Hz,1H),8.09(dd,J＝5.2,1.4Hz,
1H),7.41-7.24(m,5H),4.93-4.85(m,1H),3.79(s,2H),3.75-3.65(m,1H),3.51-3.33(m,
3H),2.47-2.37(m,1H),2.31-2.21(m,1H)。MS＝426(MH)+。

[1547] 实施例335. 2-(4-甲氧基-苯基)-N-{4-[4-((R)-吡咯烷-3-基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-乙酰胺

[1548] 以类似于实施例303c的方式从(R)-3-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(75.0mg，0.176mmol)和4-甲氧基苯基乙酰胺
(33.0mg，0.200mmol)制备2-(4-甲氧基-苯基)-N-{4-[4-((R)-吡咯烷-3-基氨基)-吡啶并
[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-乙酰胺。分离出黄色冻干物的作为三氟乙酸盐的产物
(0.021g，21％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):10.81(s,1H),9.24(s,1H),9.13(s,1H),
8.88(br s,2H),8.71(d,J＝5.6Hz,1H),8.69(d,J＝4.8Hz,1H),8.49(d,J＝5.2Hz,1H),
8.25(d,J＝5.3Hz,1H),8.08(dd,J＝5.1,1.5Hz,1H),7.30(d,J＝8.7Hz,2H),6.91(d,J＝
8.7Hz,2H),4.93-4.85(m,1H),3.75-3.65(m,6H),3.49-3.34(m,3H),2.47-2.37(m,1H),
2.31-2.21(m,1H)。MS＝456(MH)+。

[1549] 实施例336. 2-(2-甲氧基-苯基)-N-{4-[4-((R)-吡咯烷-3-基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-乙酰胺

[1550] 336a)以类似于实施例13a的方式从2-甲氧基苯乙酸(1.0g，6.0mmol)制备2-(2-甲1
氧基-苯基)-乙酰胺。分离出白色固体的产物(0.64g，64％)。HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,
ppm):7.24-7.18(m,2H),7.15(dd,J＝7.5,1.6Hz,1H),6.95(d,J＝7.7Hz,1H),6.90-6.84
(m,1H),6.81(br s,1H),3.75(s,3H),3.35(s,2H)。MS＝166(MH)+。

[1551] 336b)以类似于实施例303c的方式从(R)-3-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(75.0mg，0.176mmol)和2-(2-甲氧基-苯基)-
乙酰胺(32.0mg，0.194mmol)制备2-(2-甲氧基-苯基)-N-{4-[4-((R)-吡咯烷-3-基氨基)-
吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-乙酰胺。分离出暗褐色冻干物的作为三氟乙酸盐
的产物(0.048g，48％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):10.66(s,1H),9.24(s,1H),9.12
(s,1H),8.84(br s,2H),8.71(d,J＝5.7Hz,1H),8.69-8.65(m,1H),8.50(d,J＝5.2Hz,1H),
8.25(d,J＝5.3Hz,1H),8.08(dd,J＝5.3,1.3Hz,1H),7.30-7.23(m,2H),7.01(d,J＝7.8Hz,
1H),6.95-6.90(m,1H),4.93-4.85(m,1H),3.80-3.74(m,5H),3.72-3.63(m,1H),3.49-3.30
(m,3H),2.45-2.37(m,1H),2.30-2.20(m,1H)。MS＝456(MH)+。

[1552] 实施例337. 2-(3-甲氧基-苯基)-N-{4-[4-((R)-吡咯烷-3-基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-乙酰胺

[1553] 以类似于实施例303c的方式从(R)-3-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(75.0mg，0.176mmol)和2-(3-甲氧基-苯基)-乙酰
胺(32.0mg，0.194mmol)制备2-(3-甲氧基-苯基)-N-{4-[4-((R)-吡咯烷-3-基氨基)-吡啶
并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-乙酰胺。分离出暗褐色冻干物的作为三氟乙酸盐的产
1
物(0.099g)。HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):10.86(s,1H),9.25(s,1H),9.13(s,1H),8.89
(br s,2H),8.73-8.68(m,2H),8.50(d,J＝5.2Hz,1H),8.25(d,J＝5.2Hz,1H),8.09(dd,J＝
5.2,1.5Hz,1H),7.26(t,J＝7.8Hz,1H),6.98-6.94(m,2H),6.86-6.82(m,1H),4.94-4.85
(m,1H),3.77-3.65(m,6H),3.51-3.34(m,3H),2.47-2.37(m,1H),2.31-2.21(m,1H)。MS＝
456(MH)+。

[1554] 实施例338.{2-[2-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(R)-吡咯烷-3-基-胺

[1555] 以类似于实施例303c的方式从(R)-3-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(100.0mg，0.2342mmol)和4-甲基-吡啶-2-基胺
(31.0mg，0.287mmol)制备{2-[2-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧
啶-4-基}-(R)-吡咯烷-3-基-胺。分离出浅黄色冻干物的作为三氟乙酸盐的产物(0.107g)
。1HNMR＝31550651(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):9.28-9.27(m,1H),8.99(br s,2H),8.84-
8.79(m,1H),8.77-8.74(m,1H),8.55(d,J＝5.4Hz,1H),8.42-8.36(m,1H),8.31-8.26(m,
2H),8.18-8.14(m,1H),7.27(s,1H),7.16-7.12(m,1H),5.04-4.94(m,1H),3.78-3.68(m,
1H),3.54-3.34(m,3H),2.48(s,3H),2.46-2.36(m,1H),2.32-2.22(m,1H)。MS＝399(MH)+。

[1556] 实施例339.{2-[2-(4-氯-吡啶-2-基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(R)-吡咯烷-3-基-胺

[1557] 以类似于实施例303c的方式从(R)-3-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(105.0mg，0.2460mmol)和4-氯-吡啶-2-基胺
(37.0mg，0.288mmol)制备{2-[2-(4-氯-吡啶-2-基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧
啶-4-基}-(R)-吡咯烷-3-基-胺。分离出浅黄色冻干物的作为三氟乙酸盐的产物(0.124g，
1
96％)。HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):10.43(br s,1H),9.26(s,1H),8.90(br s,2H),
8.75-8.70(m,2H),8.64(s,1H),8.46(d,J＝5.6Hz,1H),8.30-8.25(m,2H),8.01(s,1H),
7.95(d,J＝5.4Hz,1H),7.07(d,J＝5.3Hz,1H),4.97-4.89(m,1H),3.80-3.70(m,1H),3.53-
3.35(m,3H),2.49-2.39(m,1H),2.34-2.24(m,1H)。MS＝419(MH)+。

[1558] 实施例340.[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-吡嗪-2-基-胺

[1559] 以类似于实施例303c的方式从4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(352.0mg，0.7704mmol)和2-氨基吡嗪(81mg，
0.85mmol)制备[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-吡
嗪-基-胺。分离出灰白色固体的作为游离碱的产物(0.050g，16％)。1HNMR(400MHz,d6-
DMSO,δ,ppm):10.22(s,1H),9.17(d,J＝1.4Hz,1H),8.83(s,1H),8.72(s,1H),8.43(d,J＝
5.2Hz,1H),8.33(s,1H),8.28(dd,J＝1.6,2.6Hz,1H),8.12(d,J＝2.7Hz,1H),7.86(dd,J＝
1.3,5.2Hz,1H),4.07(s,3H),3.70-3.65(m,4H),2.90-2.85(m,4H)。MS＝416(MH)+。

[1560] 实施例341. 6-{4-[4-((R)-吡咯烷-3-基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基氨基}-烟腈

[1561] 以类似于实施例303c的方式从(R)-3-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(100.0mg，0.2342mmol)和6-氨基-烟腈(33.0mg，
0.277mmol)制备6-{4-[4-((R)-吡咯烷-3-基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基
1
氨基}-烟腈。分离出浅黄色冻干物的作为三氟乙酸盐的产物(0.016g，13％)。HNMR
(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):10.60(s,1H),9.26(s,1H),8.92-8.80(m,3H),8.75-8.72(m,
2H),8.69(d,J＝4.6Hz,1H),8.48(d,J＝5.3Hz,1H),8.28(d,J＝5.2Hz,1H),8.10(dd,J＝
8.9,2.3Hz,1H),8.00(dd,J＝5.2,1.3Hz,1H),7.90(d,J＝8.9Hz,1H),4.94-4.89(m,1H),
3.78-3.70(m,1H),3.51-3.35(m,3H),2.46-2.40(m,1H),2.35-2.25(m,1H)。MS＝410(MH)+。

[1562] 实施例342. 2-[4-(4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基氨基]-异烟腈

[1563] 342a)以类似于[B016]的方式从2-(2-氯-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇(500.0mg，1.933mmol)和叔丁基1-哌嗪羧酸酯(432.0mg，2.320mmol)制备4-[2-(2-氯-吡
啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。分离出黄色泡沫的产物
(0.817g，99％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):9.30(s,1H),8.64-8.60(m,2H),8.38-
8.35(m,2H),8.01-7.98(m,1H),4.06-4.01(m,4H),3.67-3.62(m,4H),3.32(s,3H),1.45(s,
9H)。MS＝427(MH)+。

[1564] 342b)以类似于实施例303c的方式从4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(100.0mg，0.2342mmol)和2-氨基-异烟腈(31.0mg，
0.260mmol)制备2-[4-(4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基氨基]-异烟
腈。分离出浅黄色冻干物的作为三氟乙酸盐的产物(0.015g，12％)。1HNMR(400MHz,d6-
DMSO,δ,ppm):10.44(s,1H),9.36(s,1H),8.90(br s,2H),8.69-8.66(m,2H),8.53-8.48(m,
2H),8.36(s,1H),8.04(d,J＝5.7Hz,1H),7.95(dd,J＝5.3,1.3Hz,1H),7.33(dd,J＝5.1,
1.3Hz,1H),4.18-4.13(m,4H),3.42-3.37(m,4H)。MS＝410(MH)+。

[1565] 实施例343.{2-[2-(4-吗啉-4-基-吡啶-2-基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(R)-吡咯烷-3-基-胺

[1566] 以类似于实施例303c的方式从(R)-3-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(100.0mg，0.2342mmol)和4-吗啉-4-基-吡啶-2-基
胺(47.0mg，0.262mmol)[按WO2006/040520中所描述的制备]制备{2-[2-(4-吗啉-4-基-吡
啶-2-基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(R)-吡咯烷-3-基-胺。分离出浅黄
色固体的作为游离碱的产物(0.016g，14％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):9.51(s,1H),
9.17(s,1H),8.86(s,1H),8.67-8.52(m,2H),8.35-8.27(m,2H),7.95(d,J＝6.0Hz,1H),
7.81-7.78(m,1H),7.30-7.27(m,1H),6.52-6.47(m,1H),4.97-4.75(m,1H),3.77-3.72(m,
4H),3.35-3.30(m,1H),3.26-3.22(m,4H),3.06-2.98(m,1H),2.92-2.84(m,2H),2.31-2.21
(m,1H),1.93-1.83(m,1H)。MS＝470(MH)+。

[1567] 实施例344. 6-{4-[5-甲氧基-4-((R)-吡咯烷-3-基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基氨基}-烟腈

[1568] 344a)以与实施例1501a类似的方式从2-氯-异烟腈(0.96g，6.9mmol)和3-氨基-5-甲氧基-异烟酸(0.97g，5.8mmol)制备2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧
1
啶-4-醇。分离出暗褐色固体的产物(0.774g，46％)。HNMR(400MHz,d1-TFA,δ,ppm):9.24
(s,1H),9.11(d,J＝6.2Hz,1H),8.93(s,1H),8.85(d,J＝6.0Hz,1H),8.71(s,1H),4.36(s,
3H)。MS＝289(MH)+。

[1569] 344b)以类似于[B016]的方式从2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇(0.50g，1.7mmol)和(R)-3-氨基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.32mL，1.9mmol)制
备(R)-3-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-羧
酸叔丁基酯。分离出浅褐色固体的产物(0.50g，63％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):
8.84(s,1H),8.61(d,J＝5.0Hz,1H),8.39(s,1H),8.36-8.32(m,2H),8.24-8.17(m,1H),
5.09-4.92(m,1H),4.14(s,3H),3.86-3.72(m,1H),3.55-3.32(m,3H),2.37-2.25(m,1H),
2.21-2.07(m,1H),1.45-1.38(m,9H)。MS＝457(MH)+。

[1570] 344c)以类似于实施例303c的方式从(R)-3-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(160.0mg，0.3502mmol)和6-氨基-
烟腈(50.0mg，0.420mmol)制备6-{4-[5-甲氧基-4-((R)-吡咯烷-3-基氨基)-吡啶并[3,4-
d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基氨基}-烟腈。分离出浅黄色冻干物的作为三氟乙酸盐的产物
(0.043g，22％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):10.60(s,1H),9.00-8.80(m,4H),8.72(d,J＝2.2Hz,1H),8.48(d,J＝5.3Hz,1H),8.42(s,1H),8.15(d,J＝5.8Hz,1H),8.10(dd,J＝
8.9,2.4Hz,1H),7.97(dd,J＝5.3,1.5Hz,1H),7.90(d,J＝9.0Hz,1H),5.01-4.93(m,1H),
4.17(s,3H),3.75-3.65(m,1H),3.52-3.30(m,3H),2.55-2.45(m,1H),2.29-2.19(m,1H)。MS
＝440(MH)+。

[1571] 实施例345.{2-[2-(5-甲基-吡啶-2-基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(R)-吡咯烷-3-基-胺

[1572] 以类似于实施例303c的方式从(R)-3-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(100.0mg，0.2342mmol)和5-甲基-吡啶-2-基胺
(30.0mg，0.277mmol)制备{2-[2-(5-甲基-吡啶-2-基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧
啶-4-基}-(R)-吡咯烷-3-基-胺。分离出浅黄色冻干物的作为三氟乙酸盐的产物(0.033g，
1
27％)。HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):9.27(s,1H),8.93(br s,2H),8.81-8.77(m,1H),
8.76(d,J＝5.6Hz,1H),8.52-8.45(m,2H),8.29(d,J＝5.5Hz,1H),8.20(s,1H),8.08(br s,
1H),7.87(br s,1H),7.49(br s,1H),5.00-4.90(m,1H),3.79-3.69(m,1H),3.55-3.35(m,
3H),2.47-2.37(m,1H),2.34-2.24(m,4H)。MS＝399(MH)+。

[1573] 实施例346.{2-[2-(5-氯-吡啶-2-基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(R)-吡咯烷-3-基-胺

[1574] 以类似于实施例303c的方式从(R)-3-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(100.0mg，0.2342mmol)和2-氨基-5-氯吡啶
(36.0mg，0.280mmol)制备{2-[2-(5-氯-吡啶-2-基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧
啶-4-基}-(R)-吡咯烷-3-基-胺。分离出黄色冻干物的作为三氟乙酸盐的产物(0.081g，
65％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):10.36(br s,1H),9.26(s,1H),8.89(br s,2H),
8.74(d,J＝5.6Hz,1H),8.71(d,J＝4.8Hz,1H),8.67(s,1H),8.42(d,J＝5.5Hz,1H),8.34-
8.32(m,1H),8.27(d,J＝5.1Hz,1H),7.93(d,J＝5.5Hz,1H),7.88-7.82(m,2H),4.97-4.87
(m,1H),3.79-3.70(m,1H),3.55-3.35(m,3H),2.50-2.40(m,1H),2.34-2.24(m,1H)。MS＝
419(MH)+。

[1575] 实施例347. 2-[2-(嘧啶-4-基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(R)-吡咯烷-3-基-胺

[1576] 以类似于实施例303c的方式从(R)-3-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(100.0mg，0.2342mmol)和嘧啶-4-基胺(27.0mg，
0.284mmol)制备{2-[2-(嘧啶-4-基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(R)-吡
咯烷-3-基-胺。分离出灰白色冻干物的作为三氟乙酸盐的产物(0.033g，28％)。1HNMR
(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):11.07(br s,1H),9.26(s,1H),9.07(br s,2H),8.95(s,1H),
8.87(d,J＝5.3Hz,1H),8.84(s,1H),8.73(d,J＝5.6Hz,1H),8.56-8.53(m,2H),8.35(d,J＝
5.5Hz,1H),8.10(d,J＝5.2,1.2Hz,1H),7.97-7.90(m,1H),5.00-4.92(m,1H),3.79-3.69
(m,1H),3.55-3.35(m,3H),2.49-2.39(m,1H),2.35-2.25(m,1H)。MS＝386(MH)+。

[1577] 实施例348. 2-(3-氰基-苯基)-N-{4-[4-((R)-吡咯烷-3-基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-乙酰胺

[1578] 348a)以类似于实施例313a的方式从(3-氰基-苯基)-乙酸(1.0g，6.2mmol)制备2-(3-氰基-苯基)-乙酰胺。分离出灰白色固体的产物(0.50g，50％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):7.72-7.69(m,2H),7.61-7.58(m,1H),7.56-7.50(m,2H),6.97(br s,1H),3.47(s,
2H)。MS＝161(MH)+。

[1579] 348b)以类似于实施例303c和实施例1c的方式从(R)-3-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(100.0mg，0.2342mmol)和2-(3-氰
基-苯基)-乙酰胺(45.0mg，0.281mmol)制备2-(3-氰基-苯基)-N-{4-[4-((R)-吡咯烷-3-基
氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-乙酰胺。分离出浅黄色冻干物的作为三氟
乙酸盐的产物(0.125g，94％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):10.97(s,1H),9.24(s,1H),
9.12(s,1H),8.90(br s,2H),8.73-8.69(m,2H),8.51(dd,J＝5.1,0.5Hz,1H),8.25(dd,J＝
5.6,0.7Hz,1H),8.10(dd,J＝5.2,1.5Hz,1H),7.84-7.82(m,1H),7.78-7.75(m,1H),7.74-
7.70(m,1H),7.58(t,J＝7.8Hz,1H),4.94-4.85(m,1H),3.90(s,2H),3.74-3.64(m,1H),
3.51-3.33(m,3H),2.47-2.37(m,1H),2.30-2.20(m,1H)。MS＝451(MH)+。

[1580] 实施例349. 2-(4-氰基-苯基)-N-{4-[4-((R)-吡咯烷-3-基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-乙酰胺

[1581] 349a)以类似于实施例313a的方式从(4-氰基-苯基)-乙酸(1.0g，6.2mmol)制备2-1
(4-氰基-苯基)-乙酰胺。分离出灰白色固体的产物(0.71g，71％)。HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):7.77(d,J＝8.3Hz,2H),7.55(br s,1H),7.45(d,J＝8.3Hz,2H),6.98(br s,1H),
3.49(s,2H)。MS＝161(MH)+。

[1582] 349b)以类似于实施例303c和实施例1c的方式从(R)-3-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(120.0mg，0.2811mmol)和2-(4-氰
基-苯基)-乙酰胺(45.0mg，0.281mmol)制备2-(4-氰基-苯基)-N-{4-[4-((R)-吡咯烷-3-基
氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-乙酰胺。分离出浅橙色冻干物的作为三氟
乙酸盐的产物(0.148g，93％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):10.98(s,1H),9.23(s,1H),
9.12(s,1H),8.87(br s,2H),8.73-8.68(m,2H),8.51(dd,J＝5.1,0.6Hz,1H),8.25(dd,J＝
5.7,0.6Hz,1H),8.10(dd,J＝5.1,1.4Hz,1H),7.83(d,J＝8.4Hz,2H),7.58(d,J＝8.4Hz,
2H),4.93-4.84(m,1H),3.92(s,2H),3.73-3.64(m,1H),3.51-3.32(m,3H),2.47-2.36(m,
1H),2.30-2.21(m,1H)。MS＝451(MH)+。

[1583] 实施例350.(R)-吡咯烷-3-基-{2-[2-(4-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-胺

[1584] 以类似于实施例303c和实施例1c的方式从(R)-3-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(100.0mg，0.2342mmol)和4-三氟甲基-
吡啶-2-基胺(46.0mg，0.284mmol)制备(R)-吡咯烷-3-基-{2-[2-(4-三氟甲基-吡啶-2-基
氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-胺。分离出浅黄色冻干物的作为三氟乙酸
1
盐的产物(0.127g，95％)。HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):10.57(s,1H),9.26(d,J＝
0.4Hz,1H),8.94(br s,2H),8.75-8.72(m,2H),8.69(s,1H),8.56(d,J＝5.1Hz,1H),8.47
(d,J＝5.4Hz,1H),8.28(dd,J＝5.7,0.6Hz,1H),8.26(s,1H),7.97(dd,J＝5.4,1.5Hz,1H),
7.25(dd,J＝5.9,1.0Hz,1H),4.99-4.90(m,1H),3.80-3.71(m,1H),3.55-3.35(m,3H),
2.48-2.40(m,1H),2.34-2.24(m,1H)。MS＝453(MH)+。

[1585] 实施例351.(R)-吡咯烷-3-基-{2-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-胺

[1586] 以类似于实施例303c和实施例1c的方式从(R)-3-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(100.0mg，0.2342mmol)和5-三氟甲基-
吡啶-2-基胺(46.0mg，0.284mmol)制备(R)-吡咯烷-3-基-{2-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基
氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-胺。分离出浅黄色冻干物的作为三氟乙酸
盐的产物(0.102g，76％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):10.64(s,1H),9.27(d,J＝
0.6Hz,1H),8.94(br s,2H),8.75-7.73(m,3H),8.66-8.63(m,1H),8.48(dd,J＝5.2,0.3Hz,
1H),8.28(dd,J＝5.6,0.7Hz,1H),8.08(dd,J＝9.1,2.5Hz,1H),8.03-7.98(m,2H),4.99-
4.90(m,1H),3.80-3.70(m,1H),3.55-3.35(m,3H),2.50-2.40(m,1H),2.34-2.24(m,1H)。MS
＝453(MH)+。

[1587] 实施例352. 2-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基氨基]-异烟腈

[1588] 352a)以类似于[B016]的方式从2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇(2.0g，6.9mmol)和叔丁基1-哌嗪羧酸酯(1.5g，8.3mmol；供应商＝Aldrich)制备
4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。分
1
离出灰白色固体的产物(1.35g，43％)。HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):8.88(s,1H),8.61
(dd,J＝4.9,0.8Hz,1H),8.39(s,1H),8.34-8.31(m,2H),4.09(s,3H),3.72-3.67(m,4H),
3.57-3.52(m,4H),1.44(s,9H)。MS＝457,459(MH)+。

[1589] 352b)以类似于实施例303c和实施例1c的方式从4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(100.0mg，0.2188mmol)和2-氨基-异
烟腈(31.0mg，0.260mmol)制备2-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-
吡啶-2-基氨基]-异烟腈。分离出浅黄色冻干物的作为三氟乙酸盐的产物(0.105g，86％)。
1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):10.49(s,1H),8.93(s,1H),8.88(br s,2H),8.64(s,1H),
8.51(dd,J＝5.1,0.6Hz,1H),8.48(d,J＝5.5Hz,1H),8.43(s,1H),8.34(s,1H),7.92(dd,J
＝5.4,1.4Hz,1H),7.34(dd,J＝5.0,1.3Hz,1H),4.11(s,3H),3.93-3.88(m,4H),3.37-3.30
(m,4H)。MS＝440(MH)+。

[1590] 实施例353. 6-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基氨基]-烟腈

[1591] 以类似于实施例303c和实施例1c的方式从4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(100.0mg，0.2188mmol)和6-氨基-烟腈
(31.0mg，0.260mmol)制备6-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡
啶-2-基氨基]-烟腈。分离出浅黄色冻干物的作为三氟乙酸盐的产物(0.109g，89％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):10.64(s,1H),8.93(s,1H),8.90-8.82(m,3H),8.72(d,J＝
2.2Hz,1H),8.49(d,J＝5.4Hz,1H),8.43(s,1H),8.11(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),7.96(dd,J＝
5.2,1.4Hz,1H),7.92(d,J＝8.9Hz,1H),4.11(s,3H),3.93-3.88(m,4H),3.37-3.31(m,4H)。
MS＝440(MH)+。

[1592] 实施例354.{4-[5-甲氧基-4-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯基-胺

[1593] 354a)以类似于[B016]的方式从2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇(190.0mg，0.6581mmol)和4-哌啶-4-基-吗啉(134.0mg，0.7871mmol)制备2-(2-
氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-4-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶。分离出红-
橙色固体的产物(0.146g，50％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):8.84(s,1H),8.60(dd,J＝4.9,0.6Hz,1H),8.36(s,1H),8.32-8.29(m,2H),4.28(d,J＝11.6Hz,2H),4.08(s,3H),
3.60-3.55(m,4H),3.15(t,J＝11.6Hz,2H),2.53-2.46(m,5H),1.96(d,J＝11.3Hz,2H),
1.61-1.49(m,2H)。(400MHz,CDCl3,δ,ppm):8.97(s,1H),8.52(d,J＝4.9Hz,1H),8.37(s,
1H),8.28(dd,J＝5.2,1.3Hz,1H),8.21(s,1H),4.36(d,J＝13.2Hz,2H),4.09(s,3H),3.77-
3.73(m,4H),3.18-3.09(m,2H),2.63-2.58(m,4H),2.53-2.43(m,1H),2.06(d,J＝12.7Hz,
2H),1.74-1.63(m,2H)。MS＝441,443(MH)+。

[1594] 354b)以类似于实施例303c和实施例1501c的方式从2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-4-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶(80.0mg，0.181mmol)和苯胺(18.6μ
L，0.204mmol)制备{4-[5-甲氧基-4-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-
基]-吡啶-2-基}-苯基-胺。分离出黄色冻干物的作为三氟乙酸盐的产物(0.108g，97％)。
1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):9.74(br s,1H),9.46(br s,1H),8.87(s,1H),8.39(s,
1H),8.31(d,J＝5.4Hz,1H),7.94(s,1H),7.75-7.73(m,2H),7.70(dd,J＝5.3,1.3Hz,1H),
7.31(t,J＝7.6Hz,2H),6.95(t,J＝7.2Hz,1H),4.42(d,J＝12.6Hz,2H),4.12(s,3H),4.04
(d,J＝11.7Hz,2H),3.67(t,J＝12.1Hz,2H),3.62-3.54(m,1H),3.51(d,J＝12.1Hz,2H),
3.22-3.10(m,4H),2.25(d,J＝10.4Hz,2H),1.85-1.72(m,2H)。MS＝498(MH)+。

[1595] 实施例355. 2-(4-氰基-苯基)-N-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-乙酰胺

[1596] 以类似于实施例303c和实施例1c的方式从4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(100.0mg，0.2188mmol)和2-(4-氰基-苯
基)-乙酰胺(45.0mg，0.281mmol)制备2-(4-氰基-苯基)-N-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡
啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-乙酰胺。分离出浅橙色冻干物的作为三氟乙酸盐的
产物(0.102g，78％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):10.99(s,1H),9.08(s,1H),8.90(s,
1H),8.83(br s,2H),8.51(dd,J＝5.2,0.6Hz,1H),8.41(s,1H),8.06(dd,J＝5.1,1.5Hz,
1H),7.83(d,J＝8.4Hz,2H),7.58(d,J＝8.4Hz,2H),4.09(s,3H),3.92(s,2H),3.87-3.83
(m,4H),3.31(br s,4H)。MS＝481(MH)+。

[1597] 实施例356. 2-(3-氰基-苯基)-N-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-乙酰胺

[1598] 以类似于实施例303c和实施例1501c的方式从4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(100.0mg，0.2188mmol)和2-(3-氰
基-苯基)-乙酰胺(45.0mg，0.281mmol)制备2-(3-氰基-苯基)-N-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-
基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-乙酰胺。分离出浅黄色冻干物的产物(0.125g，
96％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):10.97(s,1H),9.07(s,1H),8.91(s,1H),8.87(br
s,2H),8.52(dd,J＝5.1,0.4Hz,1H),8.41(s,1H),8.06(dd,J＝5.2,1.4Hz,1H),7.84-7.82
(m,1H),7.78-7.74(m,1H),7.73-7.70(m,1H),7.57(t,J＝7.7Hz,1H),4.09(s,3H),3.89(s,
2H),3.87-3.83(m,4H),3.31(br s,4H)。MS＝481(MH)+。

[1599] 实施例357.{2-[2-(5-吗啉-4-基-吡啶-2-基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(R)-吡咯烷-3-基-胺

[1600] 以类似于实施例303c和实施例1501c的方式从(R)-3-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(100.0mg，0.2342mmol)和5-吗啉-4-
基-吡啶-2-基胺(48.0mg，0.268mmol)[按Toogood,P.L.；等，J.Med.Chem.2005,48(7),
2388-2406.中所描述的制备]制备{2-[2-(5-吗啉-4-基-吡啶-2-基氨基)-吡啶-4-基]-吡
啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(R)-吡咯烷-3-基-胺。分离出橙色冻干物的作为三氟乙酸盐的产
物(0.103g，60％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):9.27(s,1H),8.93(br s,2H),8.83-
8.79(m,1H),8.76(d,J＝5.5Hz,1H),8.14(d,J＝5.9Hz,1H),8.40(s,1H),8.26(d,J＝
5.5Hz,1H),8.07-8.01(m,1H),7.94(d,J＝2.9Hz,1H),7.87-7.86(m,1H),7.49-7.40(m,
1H),5.00-4.91(m,1H),3.81-3.77(m,4H),3.76-3.69(m,1H),3.55-3.36(m,3H),3.17-3.13
(m,4H),2.47-2.37(m,1H),2.33-2.23(m,1H)。MS＝470(MH)+。

[1601] 实施例358.{2-[2-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(R)-吡咯烷-3-基-胺

[1602] 以类似于实施例303c和实施例1501c的方式从(R)-3-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(115.0mg，0.2694mmol)和2-甲氧基-
4-吗啉-4-基-苯胺(58.0mg，0.278mmol)[按WO2008/051547中所描述的制备]制备{2-[2-
(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(R)-吡咯
烷-3-基-胺。分离出橙-褐色冻干物的作为三氟乙酸盐的产物(0.155g，93％)。1HNMR
(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):10.25(br s,1H),9.27(s,1H),9.08(br s,2H),8.87(d,J＝
5.1Hz,1H),8.77(d,J＝5.6Hz,1H),8.30(d,J＝5.3Hz,1H),8.16(s,1H),7.98(d,J＝6.5Hz,
1H),7.81(dd,J＝6.6,1.3Hz,1H),7.31(d,J＝8.5Hz,1H),6.76(d,J＝2.3Hz,1H),6.64(dd,
J＝8.8,2.4Hz,1H),4.94-4.85(m,1H),3.82(s,3H),3.80-3.75(m,4H),3.73-3.63(m,1H),
3.55-3.33(m,3H),3.25-3.20(m,4H),2.43-2.34(m,1H),2.31-2.22(m,1H)。MS＝499(MH)+。

[1603] 实施例359.(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-胺

[1604] 以类似于实施例303c和实施例1501c的方式从4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(115.0mg，0.2517mmol)和2-甲氧基-
4-吗啉-4-基-苯胺(55.0mg，0.264mmol)制备(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-[4-(5-甲氧
基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-胺。分离出橙-褐色冻干物的作
1
为三氟乙酸盐的产物(0.150g，92％)。HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):10.25(br s,1H),
9.05(br s,2H),8.93(s,1H),8.47(s,1H),8.13(s,1H),8.00(d,J＝6.6Hz,1H),7.76(dd,J
＝6.5,1.3Hz,1H),7.31(d,J＝8.5Hz,1H),6.76(d,J＝2.4Hz,1H),6.64(dd,J＝8.7,2.4Hz,
1H),4.11(s,3H),3.91-3.86(m,4H),3.81(s,3H),3.80-3.76(m,4H),3.32(br s,4H),3.25-
3.21(m,4H)。MS＝529(MH)+。

[1605] 实施例360.{5-甲氧基-2-[2-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(R)-吡咯烷-3-基-胺

[1606] 以类似于实施例303c和实施例1501c的方式从(R)-3-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(100.0mg，0.2188mmol)和
2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯胺(55.0mg，0.264mmol)制备{5-甲氧基-2-[2-(2-甲氧基-4-吗
啉-4-基-苯基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(R)-吡咯烷-3-基-胺。分离
出橙-褐色冻干物的作为三氟乙酸盐的产物(0.057g，40％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,
ppm):10.13(br s,1H),9.21-9.00(m,2H),8.86(s,1H),8.46(s,1H),8.26(d,J＝6.2Hz,
1H),8.10(s,1H),7.99(d,J＝6.4Hz,1H),7.74(dd,J＝6.4,1.2Hz,1H),7.33(d,J＝8.2Hz,
1H),6.76(d,J＝2.4Hz,1H),6.63(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),5.01-4.91(m,1H),4.17(s,3H),
3.81(s,3H),3.80-3.75(m,4H),3.69-3.59(m,1H),3.53-3.40(m,2H),3.37-3.26(m,1H),
3.25-3.20(m,4H),2.51-2.41(m,1H),2.26-2.16(m,1H)。MS＝529(MH)+。

[1607] 实施例361.(5-甲氧基-2-{2-[4-(四氢-吡喃-4-基)-苯基氨基]-吡啶-4-基}-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-(R)-吡咯烷-3-基-胺

[1608] 以类似于实施例303c和实施例1501c的方式从(R)-3-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(100.0mg，0.2188mmol)和
4-(四氢-吡喃-4-基)-苯胺(43.0mg，0.243mmol)制备(5-甲氧基-2-{2-[4-(四氢-吡喃-4-
基)-苯基氨基]-吡啶-4-基}-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-(R)-吡咯烷-3-基-胺。分离出黄
色冻干物的作为三氟乙酸的盐的产物(0.109g，81％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):
9.41(br s,1H),8.99(br s,1H),8.88(br s,1H),8.83(s,1H),8.41(s,1H),8.28(d,J＝
5.5Hz,1H),8.16(d,J＝6.2Hz,1H),7.93(s,1H),7.69(dd,J＝5.5,1.2Hz,1H),7.64d,J＝
8.5Hz,2H),7.20(d,J＝8.5Hz,2H),5.05-4.95(m,1H),4.16(s,3H),3.98-3.92(m,2H),
3.72-3.63(m,1H),3.50-3.28(m,5H),2.76-2.68(m,1H),2.50-2.43(m,1H),2.27-2.17(m,
1H),1.73-1.60(m,4H)。MS＝498(MH)+。

[1609] 实施例362.[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-[4-(四氢-吡喃-4-基)-苯基]-胺

[1610] 以类似于实施例303c和实施例1501c的方式从4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(100.0mg，0.2188mmol)和4-(四氢-
吡喃-4-基)-苯胺(43.0mg，0.243mmol)制备[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧
啶-2-基)-吡啶-2-基]-[4-(四氢-吡喃-4-基)-苯基]-胺。分离出黄色冻干物的作为三氟乙
1
酸盐的产物(0.099g，74％)。HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm,):9.43(br s,1H),8.95-8.83
(m,3H),8.42(s,1H),8.28(d,J＝5.5Hz,1H),7.93(s,1H),7.68(dd,J＝5.4,1.2Hz,1H),
7.64(d,J＝8.4Hz,2H),7.20(d,J＝8.5Hz,2H),4.10(s,3H),3.98-3.92(m,2H),3.90-3.85
(m,4H),3.44(ddd,J＝11.2,11.2,3.0Hz,2H),3.35-3.29(m,4H),2.76-2.68(m,1H),1.72-
1.60(m,4H)。MS＝498(MH)+。

[1611] 实施例363.[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺

[1612] 以类似于实施例303c和实施例1501c的方式从4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(100.0mg，0.2188mmol)和4-甲基-吡
啶-2-基胺(27.0mg，0.250mmol)制备[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-
基)-吡啶-2-基]-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺。分离出黄色冻干物的作为三氟乙酸盐的产物
(0.100g，84％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):11.72(br s,1H),9.03-8.90(m,3H),8.55(d,J＝5.5Hz,1H),8.46(s,1H),8.37(s,1H),8.27(d,J＝6.1Hz,1H),8.12(d,J＝5.2Hz,
1H),7.27(s,1H),7.14(d,J＝4.5Hz,1H),4.12(s,3H),3.94-3.88(m,4H),3.37-3.30(m,
4H),2.47(s,3H)。MS＝429(MH)+。

[1613] 实施例364.[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(5-甲基-吡啶-2-基)-胺

[1614] 以类似于实施例303c和实施例1501c的方式从4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(110.0mg，0.2407mmol)和5-甲基-吡
啶-2-基胺(27.0mg，0.250mmol)制备[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-
基)-吡啶-2-基]-(5-甲基-吡啶-2-基)-胺。分离出黄色冻干物的作为三氟乙酸盐的产物
(0.122g，93％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):11.73(br s,1H),8.98(br s,2H),8.94
(s,1H),8.54(d,J＝5.7Hz,1H),8.46(s,1H),8.37(s,1H),8.22(s,1H),8.12-8.08(m,1H),
8.00-7.94(m,1H),7.42(d,J＝7.6Hz,1H),4.12(s,3H),3.94-3.88(m,4H),3.37-3.30(m,
4H),2.34(s,3H)。MS＝429(MH)+。

[1615] 实施例365.(4-氯-吡啶-2-基)-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-胺

[1616] 以类似于实施例303c和实施例1501c的方式从4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(100.0mg，0.2188mmol)和4-氯-吡
啶-2-基胺(32.0mg，0.249mmol)制备(4-氯-吡啶-2-基)-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶
并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-胺。分离出黄色冻干物的作为三氟乙酸盐的产物
(0.107g，86％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):10.56(br s,1H),9.00-8.85(m,3H),8.63(s,1H),8.46(d,J＝5.4Hz,1H),8.43(s,1H),8.29(d,J＝5.6Hz,1H),7.99(s,1H),7.92(dd,
J＝5.4,1.2Hz,1H),7.10(dd,J＝5.6,1.8Hz,1H),4.10(s,1H),3.94-3.88(m,4H),3.37-
3.29(m,4H)。MS＝449(MH)+。

[1617] 实施例366.(5-氯-吡啶-2-基)-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-胺

[1618] 以类似于实施例303c和实施例1501c的方式从4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(110.0mg，0.2407mmol)和2-氨基-5-
氯吡啶(32.0mg，0.249mmol)制备(5-氯-吡啶-2-基)-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并
[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-胺。分离出黄色冻干物的作为三氟乙酸盐的产物
(0.134g，98％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):10.45(br s,1H),8.93(s,1H),8.87(br s,2H),8.67(s,1H),8.44-8.41(m,2H),8.34-8.32(s,1H),7.90(d,J＝5.4Hz,1H),7.88-
7.81(m,2H),4.10(s,3H),3.94-3.87(m,4H),3.37-3.30(m,4H)。MS＝449(MH)+。

[1619] 实施例367.[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺

[1620] 以类似于实施例303c和实施例1501c的方式从4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(100.0mg，0.2188mmol)和4-三氟甲
基-吡啶-2-基胺(40.0mg，0.247mmol)制备[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧
啶-2-基)-吡啶-2-基]-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺。分离出黄色固体的作为三氟乙酸盐
的产物(0.116g，88％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):10.49(br s,1H),8.93(s,1H),
8.87(br s,2H),8.70(s,1H),8.54(d,J＝5.3Hz,1H),8.47(d,J＝5.3Hz,1H),8.42(s,1H),
8.30(s,1H),7.91(dd,J＝5.3,1.3Hz,1H),7.25(d,J＝4.4Hz,1H),4.11(s,3H),3.94-3.88
(m,4H),3.37-3.30(m,4H)。MS＝483(MH)+。

[1621] 实施例368.[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺

[1622] 以类似于实施例303c和实施例1501c的方式从4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(100.0mg，0.2188mmol)和5-三氟甲
基-吡啶-2-基胺(40.0mg，0.247mmol)制备[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧
啶-2-基)-吡啶-2-基]-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺。分离出黄色冻干物的作为三氟乙酸
盐的产物(0.116g，88％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):10.56(br s,1H),8.94(s,1H),
8.88(br s,2H),8.78(s,1H),8.64(s,1H),8.47(d,J＝5.3Hz,1H),8.43(s,1H),8.07(dd,J
＝9.0,2.3Hz,1H),8.01(d,J＝9.0Hz,1H),7.94(dd,J＝5.3,1.3Hz,1H),4.11(s,3H),3.94-
3.88(m,4H),3.37-3.30(m,4H)。MS＝483(MH)+。

[1623] 实施例369. 2-(4-氯-苯基)-N-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-乙酰胺

[1624] 369a)以类似于实施例313a的方式从(4-氯基-苯基)-乙酸(1.0g，5.9mmol)制备2-(4-氯-苯基)-乙酰胺。分离出白色固体的产物(0.97g，97％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):7.47(br s,1H),7.35(d,J＝8.5Hz,2H),7.27(d,J＝8.5Hz,2H),6.90(br s,1H),3.37
(s,2H)。MS＝170,172(MH)+。

[1625] 369b)以类似于实施例303c和实施例1501c的方式从4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(100.0mg，0.2188mmol)和2-(4-
氯-苯基)-乙酰胺(42.0mg，0.248mmol)制备2-(4-氯-苯基)-N-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-
基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-乙酰胺。分离出浅黄色冻干物的作为三氟乙酸
盐的产物(0.101g，76％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):10.92(s,1H),9.08(s,1H),8.91(s,1H),8.85(br s,2H),8.51(dd,J＝5.1,0.5Hz,1H),8.41(s,1H),8.05(dd,J＝5.1,
1.5Hz,1H),7.43-7.37(m,4H),4.09(s,3H),3.88-3.83(m,4H),3.79(s,2H),3.35-3.28(m,
4H)。MS＝490(MH)+。

[1626] 实施例370. 2-(3-氯-苯基)-N-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-乙酰胺

[1627] 370a)以类似于实施例313a的方式从(3-氯-苯基)-乙酸(1.0g，5.9mmol)制备2-(3-氯-苯基)-乙酰胺。分离出白色固体的产物(0.82g，82％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):7.50(br s,1H),7.35-7.27(m,3H),7.23-7.19(m,1H),6.93(br s,1H),3.39(s,2H)。
MS＝170,172(MH)+。

[1628] 370b)以类似于实施例303c和实施例1501c的方式从4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(100.0mg，0.2188mmol)和2-(3-
氯-苯基)-乙酰胺(42.0mg，0.248mmol)制备2-(3-氯-苯基)-N-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-
基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-乙酰胺。分离出黄色冻干物的作为三氟乙酸盐
的产物(0.103g，77％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):10.94(s,1H),9.08(s,1H),8.91
(s,1H),8.88(br s,2H),8.51(dd,J＝5.0,0.5Hz,1H),8.41(s,1H),8.06(dd,J＝5.1,
1.5Hz,1H),7.47-7.45(m,1H),7.41-7.32(m,3H),4.09(s,3H),3.88-3.83(m,4H),3.81(s,
2H),3.35-3.29(m,4H)。MS＝490(MH)+。

[1629] 实施例371. N-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-2-苯基-乙酰胺

[1630] 以类似于实施例303c和实施例1501c的方式从4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(100.0mg，0.2188mmol)和苯乙酰胺
(34.0mg，0.252mmol)制备N-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡
啶-2-基]-2-苯基-乙酰胺。分离出浅黄色冻干物的作为三氟乙酸盐的产物(0.120g，96％)
。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):10.90(s,1H),9.09(s,1H),8.91(s,1H),8.87(br s,2H),
8.51(d,J＝5.2Hz,1H),8.41(s,1H),8.05(dd,J＝5.0,1.3Hz,1H),7.40-7.32(m,4H),7.29-
7.23(m,1H),4.09(s,3H),3.88-3.83(m,4H),3.78(s,2H),3.35-3.28(m,4H)。MS＝456(MH)
+。

[1631] 实施例372. 2-(3-甲氧基-苯基)-N-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-乙酰胺

[1632] 以类似于实施例303c和实施例1501c的方式从4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(100.0mg，0.2188mmol)和2-(3-甲氧
基-苯基)-乙酰胺(43.0mg，0.260mmol)制备2-(3-甲氧基-苯基)-N-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-
1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-乙酰胺。分离出黄色冻干物的作为三氟乙酸
盐的产物(0.056g，42％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):10.87(s,1H),9.09(s,1H),8.91(s,1H),8.87(br s,2H),8.51(dd,J＝5.1,0.6Hz,1H),8.41(s,1H),8.05(dd,J＝5.1,
1.4Hz,1H),7.25(t,J＝7.8Hz,1H),6.97-6.93(m,2H),6.86-6.82(m,1H),4.09(s,3H),
3.88-3.83(m,4H),3.78(s,3H),3.74(s,2H),3.35-3.29(m,4H)。MS＝486(MH)+。

[1633] 实施例373. N-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺

[1634] 373a)以类似于实施例313a的方式从(3-三氟甲基-苯基)-乙酸(1.0g，4.9mmol)制备2-(3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺。分离出白色固体的产物(0.88g，88％)。1HNMR(400MHz,
d6-DMSO,δ,ppm):7.63-7.51(m,5H),6.96(br s,1H),3.50(s,2H)。MS＝204(MH)+。

[1635] 373b)以类似于实施例303c和实施例1501c的方式从4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(100.0mg，0.2188mmol)和2-(3-
三氟甲基-苯基)-乙酰胺(53.0mg，0.261mmol)制备N-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并
[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺。分离出黄色冻干物的作
1
为三氟乙酸盐的产物(0.037g，26％)。HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):10.98(s,1H),9.07
(s,1H),8.91(s,1H),8.87(br s,2H),8.52(dd,J＝5.1,0.4Hz,1H),8.41(s,1H),8.06(dd,J
＝5.1,1.4Hz,1H),7.75(s,1H),7.70-7.57(m,3H),4.09(s,3H),3.92(s,2H),3.88-3.83(m,
4H),3.35-3.28(m,4H)。MS＝524(MH)+。

[1636] 实施例374. 2-(4-甲氧基-苯基)-N-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-乙酰胺

[1637] 以类似于实施例303c和实施例1501c的方式从4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(100.0mg，0.2188mmol)和4-甲氧基
苯基乙酰胺(43.0mg，0.260mmol)制备2-(4-甲氧基-苯基)-N-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-
吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-乙酰胺。分离出黄色冻干物的作为三氟乙酸盐的
产物(0.067g，50％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):10.83(s,1H),9.08(s,1H),8.91(s,
1H),8.85(br s,2H),8.50(dd,J＝5.1,0.6Hz,1H),8.41(s,1H),8.04(dd,J＝5.1,1.4Hz,
1H),7.29(d,J＝8.8Hz,2H),6.90(d,J＝8.8Hz,2H),4.09(s,3H),3.88-3.83(m,4H),3.73
(s,3H),3.69(s,2H),3.35-3.29(m,4H)。MS＝486(MH)+。

[1638] 实施例375.[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-胺

[1639] 以类似于实施例303c和实施例1501c的方式从4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(106.0mg，0.2320mmol)和6-吗啉-4-
基-吡啶-3-基胺(48.0mg，0.268mmol)制备[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧
啶-2-基)-吡啶-2-基]-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-胺。分离出黄色冻干物的作为双-三氟
乙酸盐的产物(0.148g，87％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):9.52(br s,1H),8.98-8.85(m,3H),8.59(br s,1H),8.43(s,1H),8.26(d,J＝5.3Hz,1H),8.01-7.96(m,1H),7.90(s,
1H),7.70(d,J＝5.2Hz,1H),7.09(br s,1H),4.10(s,3H),3.90-3.85(m,4H),3.77-3.72(m,
4H),3.48-3.42(m,4H),3.36-3.29(m,4H)。MS＝500(MH)+。

[1640] 实施例376.{2-[2-(吡啶-3-基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(R)-吡咯烷-3-基-胺

[1641] 以类似于实施例303c和实施例1501c的方式从(R)-3-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(103.0mg，0.2413mmol)和3-氨基吡啶
(27.0mg，0.287mmol)制备{2-[2-(吡啶-3-基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-
基}-(R)-吡咯烷-3-基-胺。分离出浅黄色冻干物的作为双-三氟乙酸盐的产物(0.141g，
95％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):10.25(br s,1H),9.39(s,1H),9.24(d,J＝0.6Hz,
1H),8.97(br s,2H),8.76(d,J＝5.5Hz,1H),8.73(d,J＝5.6Hz,1H),8.51-8.45(m,2H),
8.38(d,J＝5.2Hz,1H),8.28(dd,J＝5.6,0.7Hz,1H),8.07(s,1H),7.93(dd,J＝5.3,1.2Hz,
1H),7.81(dd,J＝8.2,5.34Hz,1H),5.02-4.93(m,1H),3.78-3.69(m,1H),3.55-3.34(m,
3H),2.47-2.37(m,1H),2.32-2.22(m,1H)。MS＝385(MH)+。

[1642] 实施例377.{5-甲氧基-2-[2-(吡啶-3-基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(R)-吡咯烷-3-基-胺

[1643] 以类似于实施例303c和实施例1501c的方式从(R)-3-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(107.0mg，0.2342mmol)和
3-氨基吡啶(25.0mg，0.266mmol)制备{5-甲氧基-2-[2-(吡啶-3-基氨基)-吡啶-4-基]-吡
啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(R)-吡咯烷-3-基-胺。分离出浅黄色冻干物的作为双-三氟乙酸
盐的产物(0.063g，41％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):10.15(br s,1H),9.31(s,1H),
9.05(br s,1H),8.92(br s,1H),8.84(s,1H),8.48-8.41(m,3H),8.34(d,J＝5.0Hz,1H),
8.20(d,J＝6.3Hz,1H),8.03(s,1H),7.87(d,J＝5.3Hz,1H),7.74-7.71(m,1H),5.09-5.00
(m,1H),4.17(s,3H),3.74-3.65(m,1H),3.52-3.29(m,3H),2.54-2.44(m,1H),2.27-2.17
(m,1H)。MS＝415(MH)+。

[1644] 实施例378.[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-吡啶-3-基-胺

[1645] 以类似于实施例303c和实施例1501c的方式从4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(100.0mg，0.2188mmol)和3-氨基吡
啶(25.0mg，0.266mmol)制备[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡
啶-2-基]-吡啶-3-基-胺。分离出黄色冻干物的作为双三氟乙酸盐的产物(0.123g，87％)。
1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):10.17(br s,1H),9.33(s,1H),9.02-8.88(m,3H),8.49-
8.42(m,3H),8.34(d,J＝4.6Hz,1H),8.03(s,1H),7.87(dd,J＝5.2,1.3Hz,1H),7.74(dd,J
＝8.3,5.2Hz,1H),4.11(s,3H),3.92-3.86(m,4H),3.37-3.30(m,4H)。MS＝415(MH)+。

[1646] 实施例379. 2-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基氨基]-异烟酰胺

[1647] 以类似于实施例303c和实施例1501c的方式从4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(100.0mg，0.2188mmol)和2-氨基-异
烟酰胺(36.0mg，0.262mmol)制备2-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-
基)-吡啶-2-基氨基]-异烟酰胺。分离出黄色冻干物的作为三氟乙酸盐的产物(0.004g，
2％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):8.94(s,1H),8.86(br s,2H),8.69(s,1H),8.46(d,J＝5.5Hz,1H),8.44(s,1H),8.41(d,J＝5.3Hz,1H),8.19(br s,1H),8.09(br s,1H),7.95-
7.91(m,1H),7.71(br s,1H),7.36-7.33(m,1H),4.11(s,3H),3.93-3.89(m,4H),3.37-3.30
(m,4H)。MS＝458(MH)+。

[1648] 实施例380. 6-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基氨基]-烟酰胺

[1649] 以类似于实施例303c和实施例1501c的方式从4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(100.0mg，0.2188mmol)和6-氨基-烟
酰胺(36.0mg，0.262mmol)制备6-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-
吡啶-2-基氨基]-烟酰胺。分离出浅黄色冻干物的作为三氟乙酸盐的产物(0.047g，37％)。
1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):9.08(br s,2H),8.94(s,1H),8.83(s,1H),8.72(s,1H),
8.50(d,J＝5.4Hz,1H),8.45(s,1H),8.26(br s,1H),8.10-7.99(m,2H),7.72(br s,1H),
7.47(br s,1H),4.11(s,3H),3.96-3.92(m,4H),3.36-3.29(m,4H)。MS＝458(MH)+。

[1650] 实施例382.(3-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-胺

[1651] 以类似于实施例303c和实施例1501c的方式从4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(110.0mg，0.2407mmol)和3-甲氧基-
4-吗啉-4-基-苯胺(55.0mg，0.264mmol)(按WO2008/051547中描述的制备)制备(3-甲氧基-
4-吗啉-4-基-苯基)-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-
基]-胺。分离出橙色冻干物的作为三氟乙酸盐的产物(0.147g，95％)。1HNMR(400MHz,d6-
DMSO,δ,ppm):9.71(br s,1H),9.12-8.95(m,2H),8.91(s,1H),8.43(s,1H),8.25(d,J＝
5.3Hz,1H),7.99(s,1H),7.72(d,J＝4.9Hz,1H),7.44(br s,1H),7.25(d,J＝7.5Hz,1H),
7.06(br s,1H),4.11(s,3H),3.92-3.86(m,4H),3.84(s,3H),3.82-3.76(m,4H),3.35-3.29
(m,4H),3.17-3.00(m,4H)。MS＝529(MH)+。

[1652] 实施例383.[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(2-甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-胺

[1653] 以类似于实施例303c和实施例1501c的方式从4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(100.0mg，0.2188mmol)和2-甲基-4-
吗啉-4-基-苯胺(50.0mg，0.260mmol)[如在WO2008/051547中所描述的制备]制备[4-(5-甲
氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(2-甲基-4-吗啉-4-基-苯
基)-胺。分离出橙色冻干物的作为三氟乙酸盐的产物(0.125g，91％)。1HNMR(400MHz,d6-
DMSO,δ,ppm):10.06(br s,1H),9.07-8.95(m,2H),8.92(s,1H),8.46(s,1H),8.01(d,J＝
5.9Hz,1H),7.74(dd,J＝6.3,1.1Hz,1H),7.27(d,J＝8.7Hz,1H),7.00(d,J＝2.5Hz,1H),
6.92(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),4.11(s,3H),3.89-3.84(m,4H),3.79-3.75(m,4H),3.34-3.27
(m,4H),3.20-3.16(m,4H),2.20(s,3H)。MS＝513(MH)+。

[1654] 实施例384. 5-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基氨基]-吡啶-2-腈

[1655] 以类似于实施例303c和实施例1501c的方式从4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(100.0mg，0.2188mmol)和5-氨基-吡
啶-2-腈(32.0mg，0.269mmol)制备5-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-
基)-吡啶-2-基氨基]-吡啶-2-腈。分离出黄色冻干物的作为三氟乙酸盐的产物(0.093g，
76％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):10.24(s,1H),8.95(d,J＝2.4Hz,1H),8.91(s,1H),
8.88(br s,2H),8.56(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),8.47(d,J＝5.4Hz,1H),8.43(s,1H),8.05(s,
1H),7.93(d,J＝8.6Hz,1H),7.90(dd,J＝5.4,1.4Hz,1H),4.11(s,3H),3.91-3.87(m,4H),
3.36-3.30(m,4H)。MS＝440(MH)+。

[1656] 实施例385.{5-甲氧基-2-[2-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(R)-吡咯烷-3-基-胺

[1657] 以类似于实施例303c和实施例1501c的方式从(R)-3-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(108.0mg，0.2364mmol)和
嘧啶-5-基胺(25.0mg，0.263mmol)制备{5-甲氧基-2-[2-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-4-基]-吡
啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-(R)-吡咯烷-3-基-胺。分离出黄色冻干物的作为三氟乙酸盐的产
物(0.029g，22％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):9.77(s,1H),9.22-9.21(m,2H),9.00-
8.80(m,3H),8.74(s,1H),8.43-8.40(m,2H),8.18(d,J＝6.3Hz,1H),7.99(s,1H),7.83(dd,
J＝5.3,1.4Hz,1H),5.08-4.98(m,1H),4.17(s,3H),3.74-3.64(m,1H),3.50-3.30(m,3H),
2.52-2.44(m,1H),2.28-2.18(m,1H)。MS＝416(MH)+。

[1658] 实施例386.[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-嘧啶-5-基-胺

[1659] 以类似于实施例303c和实施例1501c的方式从4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(100.0mg，0.2188mmol)和嘧啶-5-基
胺(25.0mg，0.263mmol)制备[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡
啶-2-基]-嘧啶-5-基-胺。分离出黄色冻干物的作为三氟乙酸盐的产物(0.073g，62％)。
1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):9.79(s,1H),9.22-9.21(m,2H),8.98-8.95(m,3H),8.74
(s,1H),8.43-8.40(m,2H),7.99(s,1H),7.82(dd,J＝5.3,1.4Hz,1H),4.11(s,3H),3.92-
3.86(m,4H),3.37-3.29(m,4H)。MS＝416(MH)+。

[1660] 实施例387.[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-吡啶-2-基-胺

[1661] 以类似于实施例303c和实施例1501c的方式从4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(102.0mg，0.2232mmol)和2-吡啶胺
(25.0mg，0.266mmol)制备[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-
2-基]-吡啶-2-基-胺。分离出黄色冻干物的作为三氟乙酸盐的产物(0.056g，47％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):11.54(br s,1H),9.05-8.90(m,3H),8.53(d,J＝4.9Hz,1H),
8.50-8.45(m,2H),8.39(d,J＝5.2Hz,1H),8.11-8.00(m,2H),7.54(s,1H),7.21(s,1H),
4.12(s,3H),3.94-3.89(m,4H),3.37-3.30(m,4H)。MS＝415(MH)+。

[1662] 实施例388. 2-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基氨基]-异烟腈

[1663] 388a)以类似于[B016]的方式从2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇(0.25g，0.86mmol)和吗啉(0.10mL，1.1mmol)制备2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧
1
基-4-吗啉-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶。分离出暗褐色固体的产物(0.269g，87％)。HNMR
(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):8.87(s,1H),8.60(dd,J＝5.0,0.9Hz,1H),8.38(s,1H),8.33-
8.30(m,2H),4.08(s,3H),3.81-3.71(m,8H)。MS＝358(MH)+。

[1664] 388b)以类似于实施例303c和实施例1501c的方式从2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-4-吗啉-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶(100.0mg，0.2795mmol)和2-氨基-异烟腈(40.0mg，
0.336mmol)制备2-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基氨
基]-异烟腈。分离出黄色冻干物的作为三氟乙酸盐的产物(0.014g，9％)。1HNMR(400MHz,
d6-DMSO,δ,ppm):10.63(br s,1H),8.87(s,1H),8.58(s,1H),8.51(d,J＝5.0Hz,1H),8.47
(d,J＝5.4Hz,1H),8.37(s,1H),8.29(s,1H),7.92(d,J＝5.4Hz,1H),7.35(d,J＝4.9Hz,
1H),4.09(s,3H),3.82-3.74(m,8H)。MS＝441(MH)+。

[1665] 实施例389. 2-(3-氰基-苯基)-N-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-乙酰胺

[1666] 以类似于实施例303c和实施例1501c的方式从2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-4-吗啉-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶(110.0mg，0.3074mmol)和2-(3-氰基-苯基)-乙酰胺
(54.0mg，0.337mmol)制备2-(3-氰基-苯基)-N-[4-(5-甲氧基-4-吗啉-4-基-吡啶并[3,4-
d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-乙酰胺。分离出黄色冻干物的作为三氟乙酸盐的产物(0.082g，
44％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):10.96(s,1H),9.03(s,1H),8.85(s,1H),8.49(dd,J＝5.1,0.6Hz,1H),8.35(s,1H),8.04(dd,J＝5.1,1.5Hz,1H),7.84-7.82(m,1H),7.77-7.74
(m,1H),7.73-7.70(m,1H),7.57(t,J＝7.8Hz,1H),4.07(s,3H),3.89(s,2H),3.79-3.69(m,
8H)。MS＝482(MH)+。

[1667] 实施例390.[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-胺

[1668] 以类似于实施例303c和实施例1501c的方式从4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(106.0mg，0.2320mmol)和3,4,5-三
甲氧基苯胺(48.0mg，0.262mmol)制备[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-
基)-吡啶-2-基]-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-胺。分离出橙色冻干物的作为三氟乙酸盐的产
物(0.074g，52％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):9.45(br s,1H),8.98-8.84(m,3H),
8.42(s,1H),8.30(d,J＝5.4Hz,1H),7.94(s,1H),7.70(d,J＝5.6Hz,1H),7.13-7.10(m,
2H),4.10(s,3H),3.90-3.85(m,4H),3.79(s,6H),3.64(s,3H),3.36-3.29(m,4H)。MS＝504
(MH)+。

[1669] 实施例391.N-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺

[1670] 391a)以类似于实施例313a的方式从(4-三氟甲基-苯基)-乙酸(1.0g，4.9mmol)制备2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺。分离出白色固体的产物(0.92g，92％)。1HNMR(400MHz,
d6-DMSO,δ,ppm):7.66(d,J＝8.1Hz,2H),7.54(br s,1H),7.47(d,J＝8.0Hz,2H),6.96(br
s,1H),3.49(s,2H)。MS＝204(MH)+。

[1671] 391b)以类似于实施例303c和实施例1501c的方式从4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(100.0mg，0.2188mmol)和2-(4-
三氟甲基-苯基)-乙酰胺(54.0mg，0.266mmol)制备N-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并
[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺。分离出黄色冻干物的作
为三氟乙酸盐的产物(0.051g，36％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):10.99(s,1H),9.08(s,1H),8.91(s,1H),8.84(br s,2H),8.52(dd,J＝5.1,0.5Hz,1H),8.41(s,1H),8.06(dd,J
＝5.1,1.4Hz,1H),7.72(d,J＝8.1Hz,2H),7.60(d,J＝8.0Hz,2H),4.09(s,3H),3.92(s,
2H),3.87-3.83(m,4H),3.34-3.28(m,4H)。MS＝524(MH)+。

[1672] 实施例392.[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(6-苯基-吡啶-3-基)-胺

[1673] 以类似于实施例303c和实施例1501c的方式从4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(100.0mg，0.2188mmol)和6-苯基-吡
啶-3-基胺(45.0mg，0.264mmol)制备[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-
基)-吡啶-2-基]-(6-苯基-吡啶-3-基)-胺。分离出黄色冻干物的作为三氟乙酸盐的产物
(0.086g，65％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):9.82(s,1H),9.01(d,J＝2.3Hz,1H),
8.95-8.85(m,3H),8.46-8.40(m,3H),8.06-7.95(m,4H),7.80(dd,J＝5.3,1.3Hz,1H),7.49
(t,J＝7.4Hz,2H),7.42-7.37(m,1H),4.11(s,3H),3.92-3.87(m,4H),3.37-3.30(m,4H)。MS
＝491(MH)+。

[1674] 实施例393.[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺

[1675] 以类似于实施例303c和实施例1501c的方式从4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(100.0mg，0.2188mmol)和6-甲基-吡
啶-3-基胺(29.0mg，0.268mmol)制备[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-
基)-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-胺。分离出黄色冻干物的作为三氟乙酸盐的产物
(0.068g，56％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):10.22(s,1H),9.34(s,1H),8.96(br s,
2H),8.91(s,1H),8.46(d,J＝5.4Hz,1H),8.43(s,1H),8.38(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),8.02
(s,1H),7.88(dd,J＝5.3,1.4Hz,1H),7.73(d,J＝8.8Hz,1H),4.11(s,3H),3.91-3.87(m,
4H),3.36-3.30(m,4H),2.61(s,3H)。MS＝429(MH)+。

[1676] 实施例394.[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺

[1677] 以类似于实施例303c和实施例1501c的方式从4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(100.0mg，0.2188mmol)和5-氨基-2-
甲氧基吡啶(33.0mg，0.266mmol)制备[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶2-
基)-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺。分离出橙色冻干物的作为三氟乙酸盐的产物
(0.091g，74％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):9.43(s,1H),9.00-8.85(m,3H),8.48(d,J＝2.8Hz,1H),8.42(s,1H),8.26(d,J＝5.4Hz,1H),8.06(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),7.89(s,
1H),7.69(dd,J＝5.3,1.1Hz,1H),6.83(d,J＝8.8Hz,1H),4.10(s,3H),3.90-3.86(m,4H),
3.84(s,3H),3.35-3.29(m,4H)。MS＝445(MH)+。

[1678] 实施例395.[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-胺

[1679] 以类似于实施例303c和实施例1501c的方式从4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(100.0mg，0.2188mmol)和6-三氟甲
基-吡啶-3-基胺(43.0mg，0.265mmol)制备[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧
啶-2-基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-胺。分离出橙色冻干物的作为三氟乙酸
盐的产物(0.084g，64％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):10.09(s,1H),8.96(d,J＝
2.5Hz,1H),8.94-8.84(m,3H),8.61(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),8.46-8.42(m,2H),8.04(s,
1H),7.86(dd,J＝5.3,1.3Hz,1H),7.81(d,J＝8.9Hz,1H),4.11(s,3H),3.93-3.86(m,4H),
3.37-3.30(m,4H)。MS＝483(MH)+。

[1680] 实施例396. N-{4-[5-甲氧基-4-((R)-吡咯烷-3-基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-2-吡啶-3-基-乙酰胺

[1681] 以类似于实施例303c和实施例1501c的方式从(R)-3-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(100.0mg，0.2188mmol)和
2-吡啶-3-基-乙酰胺(35.0mg，0.257mmol)制备N-{4-[5-甲氧基-4-((R)-吡咯烷-3-基氨
基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-2-吡啶-3-基-乙酰胺。分离出黄色冻干物的
作为三氟乙酸盐的产物(0.008g，6％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):10.99(s,1H),9.09(s,1H),8.95-8.75(m,3H),8.64(s,1H),8.56(d,J＝4.7Hz,1H),8.51(d,J＝5.1Hz,1H),
8.40(s,1H),8.15(d,J＝6.1Hz,1H),8.07(dd,J＝5.2,1.4Hz,1H),7.93(d,J＝7.7Hz,1H),
7.54-7.48(m,1H),4.98-4.90(m,1H),4.15(s,3H),3.49(s,2H),3.70-3.60(m,1H),3.48-
3.28(m,3H),2.53-2.43(m,1H),2.25-2.15(m,1H)。MS＝457(MH)+。

[1682] 实施例397. 2-{4-[5-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基氨基}-异烟腈

[1683] 397a)以类似于[B016]的方式从2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇(0.25g，0.86mmol)和1-甲基哌嗪(0.12mL，1.0mmol)制备2-(2-氯-吡啶-4-基)-
5-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶。分离出暗褐色针状的产物
1
(0.283g，88％)。HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):8.85(s,1H),8.60(d,J＝5.1Hz,1H),8.37(s,1H),8.33-8.29(m,2H),4.07(s,3H),3.75-3.70(m,4H),2.52-2.48(m,4H),2.24(s,3H)。
MS＝371,373(MH)+。

[1684] 397b)以类似于实施例303c和实施例1501c的方式从2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶(100.0mg，0.2697mmol)和2-氨基-异烟腈
(39.0mg，0.327mmol)制备2-{4-[5-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-
2-基]-吡啶-2-基氨基}-异烟腈。分离出黄色冻干物的作为三氟乙酸盐的产物(0.123g，
80％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):10.46(s,1H),9.83(s,1H),8.94(s,1H),8.64(s,
1H),8.51(dd,J＝5.0,0.6Hz,1H),8.49(d,J＝5.3Hz,1H),8.44(s,1H),8.35(s,1H),7.93
(dd,J＝5.3,1.4Hz,1H),7.33(dd,J＝5.1,1.4Hz,1H),4.43(d,J＝13.4,2H),4.12(s,3H),
3.60(d,J＝11.8Hz,2H),3.46(t,J＝12.9Hz,2H),3.30-3.20(m,2H),2.97-2.85(m,3H)。MS
＝454(MH)+。

[1685] 实施例398. 2-(3-氯-苯基)-N-{4-[5-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-乙酰胺

[1686] 以类似于实施例303c和实施例1501c的方式从2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶(100.0mg，0.2697mmol)和2-(3-氯-苯基)-乙酰
胺(55.1mg，0.325mmol)制备2-(3-氯-苯基)-N-{4-[5-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡
啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-乙酰胺。分离出橙色冻干物的作为三氟乙酸盐的产
物(0.050g，29％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):10.94(s,1H),9.89(br s,1H),9.09(s,
1H),8.92(s,1H),8.52(dd,J＝5.1,0.6Hz,1H),8.42(s,1H),8.07(dd,J＝5.2,1.5Hz,1H),
7.47-7.75(m,1H),7.41-7.32(m,3H),4.37(d,J＝13.9Hz,2H),4.11(s,3H),3.81(s,2H),
3.59(d,J＝11.8Hz,2H),3.41(t,J＝13.1Hz,2H),3.29-3.17(m,2H),2.89(s,3H)。MS＝504,
506(MH)+。

[1687] 实施例399. N-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-2-吡啶-3-基-乙酰胺

[1688] 以类似于实施例303c和实施例1501c的方式从4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(100.0mg，0.2188mmol)和2-吡啶-3-
基-乙酰胺(36.0mg，0.264mmol)制备N-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-
2-基)-吡啶-2-基]-2-吡啶-3-基-乙酰胺。分离出黄色冻干物的作为三氟乙酸盐的产物
(0.115g，91％)。HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):11.03(s,1H),9.07(s,1H),8.92-8.83(m,
3H),8.71(d,J＝1.5Hz,1H),8.64(dd,J＝5.1,1.2Hz,1H),8.52(dd,J＝5.1,0.6Hz,1H),
8.41(s,1H),8.11-8.05(m,2H),7.68-7.63(m,1H),4.09(s,3H),3.96(s,2H),3.87-3.82(m,
4H),3.34-3.28(m,4H)。MS＝457(MH)+。

[1689] 实施例400. N-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-2-吡啶-4-基-乙酰胺

[1690] 以类似于实施例303c和实施例1501c的方式从4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(100.0mg，0.2188mmol)和2-吡啶-4-
基-乙酰胺(35.0mg，0.257mmol)制备N-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-
2-基)-吡啶-2-基]-2-吡啶-4-基-乙酰胺。分离出橙色冻干物树脂的作为三氟乙酸盐的产
1
物(0.113g，90％)。HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):11.06(s,1H),9.07(s,1H),8.90(s,
1H),8.86(br s,2H),8.71(s,2H),8.53(dd,J＝5.1,0.6Hz,1H),8.41(s,1H),8.08(dd.J＝
5.2,1.5Hz,1H),7.71(br s,2H),4.09(s,3H),4.03(s,2H),3.87-3.83(m,4H),3.34-3.28
(m,4H)。MS＝457(MH)+。

[1691] 实施例401.[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-胺

[1692] 以类似于实施例303c和实施例1501c的方式从4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(100.0mg，0.2188mmol)和4-甲氧基-
吡啶-2-基胺(33.0mg，0.266mmol)制备[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-
2-基)-吡啶-2-基]-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-胺。分离出黄色冻干物的作为三氟乙酸盐的产
物(0.098g，79％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):9.00-8.90(m,3H),8.55(d,J＝5.4Hz,
1H),8.45(s,1H),8.31(s,1H),8.24(d,J＝6.9Hz,1H),8.12-8.08(m,1H),6.92(br s,2H),
4.11(s,3H),4.00(s,3H),3.93-3.88(m,4H),3.37-3.30(m,4H)。MS＝445(MH)+。

[1693] 实施例402. 2-{4-[4-(4-羟基-哌啶-1-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基氨基}-异烟腈

[1694] 402a)以类似于[B016]的方式从2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇(0.40g，1.4mmol)和哌啶-4-醇(0.17g，1.7mmol)制备1-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-
5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-醇。分离出橙色固体的产物(0.317g，62％)
。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):8.84(s,1H),8.60(dd,J＝4.9,0.7Hz,1H),8.36(s,1H),
8.32-8.29(m,2H),4.81(d,J＝4.1Hz,1H),4.08(s,3H),4.05-3.97(m,2H),3.85-3.77(m,
1H),3.45-3.37(m,2H),1.96-1.88(m,2H),1.61-1.51(m,2H)。MS＝372,374(MH)+。

[1695] 402b)以类似于实施例303c和实施例1501c的方式从1-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-醇(100.0mg，0.2689mmol)和2-氨基-异烟腈
(39.0mg，0.327mmol)制备2-{4-[4-(4-羟基-哌啶-1-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-
2-基]-吡啶-2-基氨基}-异烟腈。分离出黄色冻干物的作为三氟乙酸盐的产物(0.082g，
53％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):10.76(br s,1H),8.84(s,1H),8.58(s,1H),8.52
(d,J＝5.2Hz,1H),8.47(d,J＝5.6Hz,1H),8.36(s,1H),8.23(s,1H),7.93(d,J＝5.6Hz,
1H),7.37(d,J＝4.3Hz,1H),4.09(s,3H),4.08-4.00(m,2H),3.87-3.80(m,1H),3.50-3.40
(m,2H),1.97-1.89(m,2H),1.64-1.54(m,2H)。MS＝455(MH)+。

[1696] 实施例403. 2-(3-氰基-苯基)-N-{4-[4-(4-羟基-哌啶-1-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-乙酰胺

[1697] 以类似于实施例303c和实施例1501c的方式从1-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-醇(100.0mg，0.2689mmol)和2-(3-氰基-苯基)-乙
酰胺(52.0mg，0.325mmol)制备2-(3-氰基-苯基)-N-{4-[4-(4-羟基-哌啶-1-基)-5-甲氧
基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-乙酰胺。分离出黄色冻干物的作为三氟乙酸盐
1
的产物(0.072g，43％)。HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):10.95(s,1H),9.03(s,1H),8.82
(s,1H),8.49(dd,J＝5.2,0.6Hz,1H),8.34(s,1H),8.03(dd,J＝5.2,1.6Hz,1H),7.84-7.82
(m,1H),7.77-7.74(m,1H),7.73-7.70(m,1H),7.57(t,J＝7.8Hz,1H),4.07(s,3H),4.03-
3.95(m,2H),3.89(s,2H),3.85-3.77(m,1H),3.45-3.36(m,2H),1.94-1.86(m,2H),1.60-
1.50(m,2H)。MS＝496(MH)+。

[1698] 实施例404. 2-(3-氰基-苯基)-N-{4-[5-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-乙酰胺

[1699] 以类似于实施例303c和实施例1501c的方式从2-(2-氰-吡啶-4-基)-5-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶(100.0mg，0.2697mmol)和2-(3-氰基-苯基)-乙
酰胺(52.0mg，0.325mmol)制备2-(3-氰基-苯基)-N-{4-[5-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-
基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-乙酰胺。分离出黄色冻干物的作为三氟乙酸
盐的产物(0.044g，26％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):10.97(s,1H),9.79(br s,1H),
9.08(s,1H),8.92(s,1H),8.52(dd,J＝5.1,0.6Hz,1H),8.42(s,1H),8.08(dd,J＝5.1,
1.5Hz,1H),7.84-7.82(m,1H),7.78-7.75(m,1H),7.73-7.70(m,1H),7.58(t,J＝7.8Hz,
1H),4.37(d,J＝13.9Hz,2H),4.11(s,3H),3.89(s,2H),3.59(d,J＝11.0Hz,2H),3.45-3.35
(m,2H),3.28-3.18(m,2H),2.91-2.87(m,3H)。MS＝495(MH)+。

[1700] 实施例405.(6-氯-吡啶-3-基)-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-胺

[1701] 以类似于实施例303c和实施例1501c的方式从4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(100.0mg，0.2188mmol)和6-氯-吡
啶-3-基胺(34.0mg，0.264mmol)制备(6-氯-吡啶-3-基)-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶
并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-胺。分离出黄色固体的作为游离碱的产物(0.010g，
9％)。MP＝206-208℃.1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):9.71(s,1H),8.81(s,1H),8.74(d,J＝2.8Hz,1H),8.37-8.32(m,3H),7.92(s,1H),7.75(dd,J＝5.4,1.1Hz,1H),7.42(d,J＝
8.7Hz,1H),4.07(s,3H),3.68-3.63(m,4H),2.90-2.85(m,4H)。MS＝449,451(MH)+。

[1702] 实施例406.(R)-N-{4-[5-甲氧基-4-((R)-吡咯烷-3-基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-2-苯基-丙酰胺

[1703] 406a)以类似于实施例313a的方式从(R)-2-苯基-丙酸(0.941g，6.27mmol)制备(R)-2-苯基-丙酰胺。分离出白色固体的产物(0.457g，48％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):7.35(s,1H),7.33-7.18(m,5H),6.79(s,1H),3.55(q,J＝7.0Hz,1H),1.30(d,J＝
7.0Hz,3H)。MS＝150(MH)+。

[1704] 406b)以类似于实施例303c和实施例4501c的方式从(R)-3-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(100.0mg，
0.2188mmol)和(R)-2-苯基-丙酰胺(45.0mg，0.302mmol)制备(R)-N-{4-[5-甲氧基-4-
((R)-吡咯烷-3-基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-2-苯基-丙酰胺。分离出
1
黄色冻干物的作为三氟乙酸盐的产物(0.100g，78％)。HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):
10.79(s,1H),9.12(s,1H),8.97-8.77(m,3H),8.47(dd,J＝5.3,0.6Hz,1H),8.41(s,1H),
8.15(d,J＝6.0Hz,1H),8.03(dd,J＝5.2,1.5Hz,1H),7.47-7.43(m,2H),7.37-7.32(m,2H),
7.27-7.22(m,1H),5.00-4.90(m,1H),4.16(s,3H),4.09(q,J＝6.9Hz,1H),3.72-3.62(m,
1H),3.50-3.30(m,3H),2.53-2.47(m,1H),2.27-2.17(m,1H),1.46(d,J＝7.0,3H)。MS＝470
(MH)+。

[1705] 实施例407.(S)-N-{4-[5-甲氧基-4-((R)-吡咯烷-3-基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-2-苯基-丙酰胺

[1706] 407a)以类似于实施例313a的方式从(S)-2-苯基-丙酸(1.25g，8.32mmol)制备(S)-2-苯基-丙酰胺。分离出白色固体的产物。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):7.35(s,
1H),7.33-7.18(m,5H),6.79(s,1H),3.55(q,J＝7.1Hz,1H),1.30(d,J＝7.1Hz,3H)。

[1707] 407b)以类似于实施例303c和实施例1501c的方式从(R)-3-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(100.0mg，
0.2188mmol)和(S)-2-苯基-丙酰胺(45.0mg，0.302mmol)制备(S)-N-{4-[5-甲氧基-4-
((R)-吡咯烷-3-基氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-2-苯基-丙酰胺。分离出
黄色冻干物的作为三氟乙酸盐的产物(0.100g，78％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):
10.79(s,1H),9.12(s,1H),8.99-8.79(m,3H),8.47(dd,J＝5.2,0.6Hz,1H),8.41(s,1H),
8.15(d,J＝5.9Hz,1H),8.04(dd,J＝5.2,1.5Hz,1H),7.47-7.43(m,2H),7.37-7.32(m,2H),
7.27-7.22(m,1H),5.00-4.90(m,1H),4.16(s,3H),4.09(q,J＝6.8Hz,1H),3.72-3.62(m,
1H),3.50-3.30(m,3H),2.53-2.47(m,1H),2.27-2.17(m,1H),1.46(d,J＝7.0Hz,3H)。MS＝
470(MH)+。

[1708] 实施例408.(R)-N-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-2-苯基-丙酰胺

[1709] 以类似于实施例303c和实施例1501c的方式从4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(100.0mg，0.2188mmol)和(R)-2-苯
基-丙酰胺(45.0mg，0.302mmol)制备(R)-N-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧
啶-2-基)-吡啶-2-基]-2-苯基-丙酰胺。分离出黄色冻干物的作为三氟乙酸盐的产物
(0.115g，89％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):10.82(s,1H),9.11(s,1H),8.93(s,1H),
8.88(br s,2H),8.48(dd,J＝5.1,0.7Hz,1H),8.42(s,1H),8.04(dd,J＝5.1,1.4Hz,1H),
7.46-7.43(m,2H),7.37-7.33(m,2H),7.27-7.22(m,1H),4.12-4.05(m,4H),3.90-3.86(m,
4H),3.36-3.29(m,4H),1.45(d,J＝7.0Hz,3H)。MS＝470(MH)+。

[1710] 实施例409.(S)-N-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-2-苯基-丙酰胺

[1711] 以类似于实施例303c和实施例1501c的方式从4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(100.0mg，0.2188mmol)和(S)-2-苯
基-丙酰胺(45.0mg，0.302mmol)制备(S)-N-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧
啶-2-基)-吡啶-2-基]-2-苯基-丙酰胺。分离出黄色冻干物的作为三氟乙酸盐的产物
(0.104g，81％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):10.81(s,1H),9.11(s,1H),8.93(s,1H),
8.88(br s,2H),8.48(dd,J＝5.1,0.5Hz,1H),8.42(s,1H),8.04(d,J＝5.1,1.4Hz,1H),
7.47-7.41(m,2H),7.37-7.32(m,2H),7.27-7.22(m,1H),4.12-4.05(m,4H),3.89-3.84(m,
4H),3.36-3.29(m,4H),1.45(d,J＝7.0Hz,3H)。MS＝470(MH)+。

[1712] 实施例410.[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(3-甲基-吡啶-2-基)-胺

[1713] 以类似于实施例303c和实施例1501c的方式从4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(90.0mg，0.197mmol)和3-甲基-吡
啶-2-基胺(30.0mg，0.277mmol)制备[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-
基)-吡啶-2-基]-(3-甲基-吡啶-2-基)-胺。分离出黄色泡沫的作为游离碱的产物(0.062g，
1
73％)。HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):8.97(s,1H),8.81(s,1H),8.52(s,1H),8.35(dd,J
＝5.2,0.5Hz,1H),8.32(s,1H),8.15(dd,J＝4.7,1.4Hz,1H),7.80(dd,J＝5.2,1.4Hz,1H),
7.59-7.55(m,1H),6.94(dd,J＝7.3,5.0Hz,1H),4.07(s,3H),3.68-3.64(m,4H),2.90-2.85
(m,4H),2.32(s,3H)。MS＝429(MH)+。

[1714] 实施例411.(3-氟-吡啶-2-基)-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-胺

[1715] 以类似于实施例303c和实施例1501c的方式从4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(90.0mg，0.197mmol)和3-氟-吡啶-
2-基胺(31.0mg，0.276mmol)制备(3-氟-吡啶-2-基)-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并
[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-胺。分离出黄色冻干物的作为双-三氟乙酸盐的产物
(0.110g，84％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):10.34(br s,1H),8.97-8.79(m,4H),
8.48-8.44(m,2H),8.27(d,J＝4.8Hz,1H),8.04(dd,J＝5.6,1.2Hz,1H),7.86-7.80(m,1H),
7.21-7.16(m,1H),4.11(s,3H),3.94-3.88(m,4H),3.37-3.30(m,4H)。MS＝433(MH)+。

[1716] 实施例412.[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(6-哌嗪-1-基吡啶-3-基)-胺

[1717] 以类似于实施例303c和实施例1501c的方式从4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(106mg，0.232mmol)和4-(5-氨基-吡
啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(73.0mg，0.262mmol)制备4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡
啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-胺。分离出褐色冻干物
的作为双-三氟乙酸盐的产物(0.107g，63％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):9.28(s,
1H),8.95-8.85(m,3H),8.73(br s,2H),8.51(d,J＝2.8Hz,1H),8.42(s,1H),8.25(d,J＝
5.4Hz,1H),8.03(dd,J＝9.1,2.8Hz,1H),7.59(s,1H),7.66(dd,J＝5.4,1.2Hz,1H),6.97
(d,J＝9.2Hz,1H),4.10(s,3H),3.90-3.85(m,4H),3.65-3.60(m,4H),3.36-3.29(m,4H),
3.25-3.19(m,4H)。MS＝499(MH)+。

[1718] 实施例413.[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-[2-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺

[1719] 以类似于实施例303c和实施例1501c的方式从4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(102.0mg，0.2232mmol)和2-甲基-4-
(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺(54.0mg，0.263mmol)[如在WO2008/051547中所描述的制备]制
备[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-[2-甲基-4-(4-甲
基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺。分离出褐色冻干物的作为双-三氟乙酸盐的产物(0.128g，
1
75％)。HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):10.00-9.30(m,2H),9.07(br s,2H),8.90(s,1H),
8.44(s,1H),8.06(d,J＝5.9Hz,1H),7.95(s,1H),7.70(d,J＝5.7Hz,1H),7.34(d,J＝
8.7Hz,1H),7.02(d,J＝2.3Hz,1H),6.94(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),4.11(s,3H),3.95-3.80
(m,6H),3.55(d,J＝11.5Hz,2H),3.35-3.28(m,4H),3.23-3.12(m,2H),2.99(t,J＝13.8Hz,
2H),2.89(s,3H),2.21(s,3H)。MS＝526(MH)+。

[1720] 实施例414.[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-胺

[1721] 以类似于实施例303c和实施例1501c的方式从4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(100.0mg，0.2188mmol)和4-(4-氨
基-吡唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(70.0mg，0.263mmol)制备[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-
基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-胺。分离出褐
色冻干物的作为双-三氟乙酸盐的产物(0.123g，78％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):
9.40(br s,1H),9.00(br s,2H),8.90(s,1H),8.75-8.65(m,1H),8.50-8.37(m,2H),8.25
(d,J＝5.6Hz,1H),8.10(s,1H),7.84(s,1H),7.62(d,J＝5.5Hz,1H),7.55(s,1H),4.54-
4.44(m,1H),4.10(s,3H),3.90-3.85(m,4H),3.47-3.40(m,2H),3.36-3.30(m,4H),3.15-
3.02(m,2H),2.23-2.06(m,4H)。MS＝487(MH)+。

[1722] 实施例415.[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-2-基)-胺

[1723] 以类似于实施例303c和实施例1501c的方式从4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(100.0mg，0.2188mmol)和6-甲基-吡
啶-2-基胺(30.0mg，0.277mmol)制备[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-
基)-吡啶-2-基]-(6-甲基-吡啶-2-基)-胺。分离出黄色冻干物的作为三氟乙酸盐的产物
(0.095g，80％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):8.96-8.87(m,3H),8.56(br s,1H),8.53(d,J＝5.6Hz,1H),8.45(s,1H),8.05-8.00(m,1H),7.85(br s,1H),7.45-7.39(m,1H),
7.04-6.99(m,1H),4.11(s,3H),3.93-3.88(m,4H),3.37-3.30(m,4H)。MS＝429(MH)+。

[1724] 实施例416.[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(5-甲基-吡啶-3-基)-胺

[1725] 以类似于实施例303c和实施例1501c的方式从4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(104.0mg，0.2276mmol)和5-甲基-吡
啶-3-基胺(30.0mg，0.277mmol)制备[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-
基)-吡啶-2-基]-(5-甲基-吡啶-3-基)-胺。分离出浅黄色冻干物的作为三氟乙酸盐的产物
(0.123g，99％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):10.13(br s,1H),9.17(br s,1H),8.95-
8.85(m,3H),8.46(d,J＝5.4Hz,1H),8.43(s,1H),8.30(s,1H),8.24(s,1H),8.02(s,1H),
7.87(dd,J＝5.4,1.3Hz,1H),4.11(s,3H),3.91-3.86(m,4H),3.36-3.30(m,4H),2.43(s,
3H)。MS＝429(MH)+。

[1726] 实施例417.(5-氯-吡啶-3-基)-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-胺

[1727] 以类似于实施例303c和实施例1501c的方式从4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(100.0mg，0.2188mmol)和5-氯-吡
啶-3-基胺(35.0mg，0.272mmol)制备(5-氯-吡啶-3-基)-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶
并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-胺。分离出浅黄色冻干物的作为三氟乙酸盐的产物
(0.112g，90％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):9.88(s,1H),8.91(s,1H),8.84(br s,
2H),8.69(d,J＝2.3Hz,1H),8.64(t,J＝2.2Hz,1H),8.45-8.42(m,2H),8.13(d,J＝2.2Hz,
1H),7.99(s,1H),7.82(dd,J＝5.3,1.3Hz,1H),4.11(s,3H),3.91-3.86(m,4H),3.36-3.30
(m,4H)。MS＝406,408(MH)+。

[1728] 实施例418.(2-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-胺

[1729] 418a)以类似于实施例10b的方式从4-(3-氟-4-硝基-苯基)-吗啉(0.52g，2.3mmol)[如在Quan,M.L.；等，J.Med.Chem.2005,48,1729-1744.中描述的制备]制备2-氟-
4-吗啉-4-基-苯胺。分离出浅粉色固体的产物(0.40g，88％)。1HNMR 400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):6.71-6.63(m,2H),6.53(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),4.56(br s,2H),3.71-3.67(m,4H),
2.93-2.89(m,4H)。MS＝197(MH)+。

[1730] 418b)以类似于实施例303c和实施例1501c的方式从4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(105.0mg，0.2298mmol)和2-氟-
4-吗啉-4-基-苯胺(52.0mg，0.265mmol)制备(2-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-[4-(5-甲氧基-4-
哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-胺。分离出橙色冻干物的作为双-三氟
乙酸盐的产物(0.120g，70％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):9.27(br s,1H),8.96-8.89(m,3H),8.43(s,1H),8.16(d,J＝5.7Hz,1H),7.94(s,1H),7.70(dd,J＝5.6,1.1Hz,1H),
7.61(t,J＝9.2Hz,1H),6.93(dd,J＝14.1,2.5Hz,1H),6.82(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),4.10
(s,3H),3.90-3.85(m,4H),3.77-3.73(m,4H),3.34-3.28(m,4H),3.17-3.08(m,4H)。MS＝
517(MH)+。

[1731] 实施例419. 3-氟-4-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基氨基]-苄腈

[1732] 以类似于实施例303c和实施例1501c的方式从4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(100.0mg，0.2188mmol)和4-氨基-3-
氟-苄腈(36.0mg，0.264mmol)制备3-氟-4-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧
啶-2-基)-吡啶-2-基氨基]-苄腈。分离出黄色固体的作为游离碱的产物(0.019g，19％)。
1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):9.58(d,J＝2.5Hz,1H),8.91(s,1H),8.85-8.70(m,2H),
8.45(m,2H),8.30(s,1H),7.89(dd,J＝5.3,1.3Hz,1H),7.83(dd,J＝11.7,1.9Hz,1H),
7.66-7.62(m,1H),4.10(s,3H),3.91-3.87(m,4H),3.33-3.30(m,4H)。MS＝457(MH)+。

[1733] 实施例420. 4-氟-3-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基氨基]-苄腈

[1734] 420a)向装有大磁性搅拌棒、回流冷凝器和氮气入口转接器的100mL圆底烧瓶装入4-氟-3-硝基苄腈(1.0g，6.0mmol)、氯化铵(1.6g，30mmol)、乙醇(20mL，300mmol)和水
(10mL，600mmol)。向悬浮液中加入铁粉(1.1g，20mmol)。剧烈搅拌悬浮液，使得铁分散进悬浮液中而不依附在搅拌棒上。将混合物维持在氮气氛下。观察诱导期(～20分钟)，随后反应开始变黑至锈褐色，在三个小时的过程中维持从23℃到26℃的温和放热。3小时后，通过
HPLC完成反应。通过硅藻土塞过滤反应。用甲醇(～100mL)漂洗滤垫。将滤液蒸干。用二氯甲烷(～100mL)研磨固体并过滤。蒸发滤液。分离到褐色固体的3-氨基-4-氟-苄腈(0.78g，
95％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):7.19(dd,J＝11.5,8.3Hz,1H),7.09(dd,J＝8.3,
2.1Hz,1H),6.96(ddd,J＝8.3,4.3,2.1Hz,1H),5.69(br s,2H)。MS＝137(MH)+。

[1735] 420b)以类似于实施例303c和实施例1501c的方式从4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(100.0mg，0.2188mmol)和3-氨
基-4-氟-苄腈(36.0mg，0.264mmol)制备4-氟-3-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-
d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基氨基]-苄腈。分离出黄色冻干物的作为双-三氟乙酸盐的产物
(0.096g)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):9.41(d,J＝2.0Hz,1H),8.99-8.85(m,1H),
8.93-8.84(m,3H),8.44-8.41(m,2H),8.22(s,1H),7.84(dd,J＝5.3,1.4Hz,1H),7.53-7.46
(m,2H),4.11(s,3H),3.92-3.87(m,4H),3.36-3.30(m,4H)。MS＝457(MH)+。

[1736] 实施例421.(2,6-二氟-苯基)-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-胺

[1737] 以类似于实施例303c和实施例1501c的方式从4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(100.0mg，0.2188mmol)和2,6-二氟-
苯胺(30.0μL，0.279mmol)制备(2,6-二氟-苯基)-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,
4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-胺。分离出黄色冻干物的作为双-三氟乙酸盐的产物
(0.132g，88％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):8.91-8.80(m,4H),8.41(s,1H),8.18(d,J＝5.6Hz,1H),7.82(s,1H),7.69-7.66(m,1H),7.33-7.25(m,1H),7.21-7.12(m,2H),4.10
(s,3H),3.89-3.84(m,4H),3.35-3.27(m,4H)。MS＝450(MH)+。

[1738] 实施例422.(2-氟-6-甲基-苯基)-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-胺

[1739] 以类似于实施例303c和实施例1501c的方式从4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(100.0mg，0.2188mmol)和2-氟-6-甲
基-苯胺(33.0mg，0.264mmol)制备(2-氟-6-甲基-苯基)-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶
并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-胺。分离出黄色冻干物的作为双-三氟乙酸盐的产物
1
(0.099g，67％)。HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):8.98-8.83(m,4H),8.42(s,1H),8.14(d,J＝5.5Hz,1H),7.75(br s,1H),7.65(d,J＝5.3Hz,1H),7.26-7.10(m,3H),4.10(s,3H),
3.88-3.82(m,4H),3.36-3.27(m,4H),2.25(s,3H)。MS＝446(MH)+。

[1740] 实施例423.[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-嘧啶-2-基-胺

[1741] 以类似于实施例303c和实施例1501c的方式从4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(100.0mg，0.2188mmol)和2-氨基-嘧
啶(25.0mg，0.263mmol)制备[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡
啶-2-基]-嘧啶-2-基-胺。分离出黄色固体的作为游离碱的产物(0.009g，10％)。MP＝200-
203℃.1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):9.94(s,1H),9.31(s,1H),8.39(s,1H),8.59(d,J＝
4.8Hz,2H),8.44-8.41(m,1H),8.33(s,1H),7.90(dd,J＝5.2,1.5Hz,1H),7.00(t,J＝
4.8Hz,1H),4.07(s,3H),3.71-3.66(m,4H),2.92-2.87(m,4H)。MS＝416(MH)+。

[1742] 实施例424.[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-胺

[1743] 以类似于实施例303c和实施例1501c的方式从4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(108.0mg，0.2364mmol)和5-甲氧基-
吡啶-3-基胺(33.0mg，0.266mmol)制备[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-
2-基)-吡啶-2-基]-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-胺。分离出黄色冻干物的作为三氟乙酸盐的产
1
物(0.104g，99％)。HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):9.84(s,1H),8.91(s,1H),8.85(br s,
2H),8.62(s,1H),8.44-8.41(m,2H),8.10(t,J＝2.2Hz,1H),7.99(s,2H),7.81(d,J＝
5.3Hz,1H),4.11(s,3H),3.91-3.86(m,7H),3.36-3.30(m,4H)。MS＝445(MH)+。

[1744] 实施例425.(S)-1-[5-甲氧基-2-(2-苯基氨基-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌啶-3-醇

[1745] 425a)以类似于[B016]的方式从2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇(1000.0mg，3.4639mmol)和(S)-哌啶-3-醇盐酸盐(570.0mg，4.142mmol)制备
(S)-1-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌啶-3-醇。分离出黄
色泡沫的产物(0.747g，58％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):8.83(s,1H),8.60(dd,J＝
5.0,0.6Hz,1H),8.35(s,1H),8.32-8.29(m,2H),4.88(d,J＝3.9Hz,1H),4.14-4.05(m,4H),
3.95-3.89(m,1H),3.69-3.61(m,1H),3.48-3.38(m,1H),3.09(dd,J＝12.4,8.3Hz,1H),
1.96-1.84(m,2H),1.62-1.40(m,2H)。MS＝372,374(MH)+。

[1746] 425b)以类似于实施例303c和实施例1501c的方式从(S)-1-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌啶-3-醇(101.0mg，0.2716mmol)和苯胺(30.0
μL，0.329mmol)制备(S)-1-[5-甲氧基-2-(2-苯基氨基-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-
4-基]-哌啶-3-醇。分离出黄色冻干物的作为三氟乙酸盐的产物(0.102g，69％)。1HNMR
(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):9.60(br s,1H),8.81(s,1H),8.35(s,1H),8.27(d,J＝5.6Hz,
1H),7.94(s,1H),7.72-7.68(m,3H),7.33(t,J＝7.7Hz,2H),6.99(t,J＝6.8Hz,1H),4.11-
4.04(m,5H),3.97-3.90(m,1H),3.70-3.62(m,1H),3.49-3.40(m,1H),3.11(dd,J＝12.8,
8.3Hz,1H),1.98-1.85(m,2H),1.65-1.43(m,2H)。MS＝429(MH)+。

[1747] 实施例426. 2-{4-[4-((S)-3-羟基-哌啶-1-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基氨基}-异烟腈

[1748] 以类似于实施例303c和实施例1501c的方式从(S)-1-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌啶-3-醇(109.0mg，0.2932mmol)和2-氨基-异烟腈
(39.0mg，0.327mmol)制备2-{4-[4-((S)-3-羟基-哌啶-1-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧
啶-2-基]-吡啶-2-基氨基}-异烟腈。分离出黄色冻干物的作为三氟乙酸盐的产物(0.121g，
72％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):10.60(br s,1H),8.83(s,1H),8.61(s,1H),8.52
(d,J＝5.2Hz,1H),8.46(d,J＝5.4Hz,1H),8.35(s,1H),8.26(s,1H),7.91(d,J＝5.1Hz,
1H),7.34(d,J＝4.9Hz,1H),4.15-4.05(m,5H),4.00-3.92(m,1H),3.70-3.62(m,1H),3.52-
3.40(m,1H),3.11(dd,J＝12.7,8.3Hz,1H),1.98-1.87(m,2H),1.67-1.43(m,2H)。MS＝455
(MH)+。

[1749] 实施例427. 1-[5-甲氧基-2-(2-苯基氨基-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-醇

[1750] 以类似于实施例303c和实施例1501c的方式从1-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-醇(104.0mg，0.2797mmol)和苯胺(30.0μL，
0.329mmol)制备1-[5-甲氧基-2-(2-苯基氨基-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌
啶-4-醇。分离出黄色冻干物的作为三氟乙酸盐的产物(0.093g，61％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):9.66(br s,1H),8.82(s,1H),8.36(s,1H),8.25(d,J＝5.6Hz,1H),7.96(s,
1H),7.72-7.67(m,3H),7.34(t,J＝7.8Hz,2H),7.02(t,J＝7.2Hz,1H),4.08(s,3H),4.05-
3.97(m,2H),3.87-3.79(m,1H),3.47-3.39(m,2H),1.96-1.88(m,2H),1.63-1.52(m,2H)。MS
＝429(MH)+。

[1751] 实施例428.(R)-1-[5-甲氧基-2-(2-苯基氨基-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌啶-3-醇

[1752] 428a)以类似于[B016]的方式从2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇(1000.0mg，3.4639mmol)和(R)-哌啶-3-醇盐酸盐(570.0mg，4.142mmol)制备
(R)-1-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌啶-3-醇。分离出暗
褐色固体的产物(0.561g，44％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):8.83(s,1H),8.60(dd,J＝5.0,0.5Hz,1H),8.35(s,1H),8.32-8.29(m,2H),4.88(d,J＝3.9Hz,1H),4.15-4.05(m,
4H),3.95-3.88(m,1H),3.70-3.60(m,1H),3.47-3.37(m,1H),3.09(dd,J＝12.7,8.3Hz,
1H),1.96-1.84(m,2H),1.60-1.40(m,2H)。MS＝372,374(MH)+。

[1753] 实施例429. 2-{4-[4-((R)-3-羟基-哌啶-1-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基氨基}-异烟腈

[1754] 以类似于实施例303c和实施例1501c的方式从(R)-1-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌啶-3-醇(105.0mg，0.2824mmol)和2-氨基-异烟腈
(39.0mg，0.327mmol)制备2-{4-[4-((R)-3-羟基-哌啶-1-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧
啶-2-基]-吡啶-2-基氨基}-异烟腈。分离出黄色冻干物的作为三氟乙酸盐的产物(0.013g，
8％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):10.60(br s,1H),8.83(s,1H),8.61(s,1H),8.52(d,J＝5.1Hz,1H),8.46(d,J＝5.7Hz,1H),8.35(s,1H),8.26(s,1H),7.91(d,J＝5.4Hz,1H),
7.34(d,J＝5.3Hz,1H),4.14-4.04(m,4H),4.00-3.92(m,1H),3.70-3.62(m,1H),3.51-3.41
(m,1H),3.12(dd,J＝12.9,8.2Hz,1H),1.98-1.88(m,2H),1.65-1.43(m,2H)。MS＝455(MH)
+。

[1755] 实施例430.[5-甲氧基-2-(2-苯基氨基-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-(S)-1-吡咯烷-2-基甲基-胺

[1756] 430a)以类似于[B016]的方式从2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇(1000.0mg，3.4639mmol)和(S)-2-氨甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(840.0mg，
4.194mmol)制备(S)-2-{[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氨
基]-甲基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯。分离出黄色泡沫的产物(0.817g，50％)。1HNMR
(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):8.87-8.25(m,6H),4.30-4.22(m,1H),4.14(s,3H),4.01-3.91
(m,1H),3.72-3.50(m,1H),3.37-3.27(m,1H),2.03-1.78(m,5H),1.45-1.10(m,9H)。MS＝
471,473(MH)+。

[1757] 430b)以类似于实施例303c和实施例1501c的方式从(S)-2-{[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基]-甲基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(108.0mg，
0.2293mmol)和苯胺(25.0μL，0.274mmol)制备[5-甲氧基-2-(2-苯基氨基-吡啶-4-基)-吡
啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-(S)-1-吡咯烷-2-基甲基-胺。分离出黄色冻干物的作为三氟乙酸
1
盐的产物(0.109g，87％)。HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):9.42(br s,1H),8.97(br s,
1H),8.82(s,1H),8.64(t,J＝5.7Hz,1H),8.54(br s,1H),8.40(s,1H),8.31(d,J＝5.4Hz,
1H),7.94(s,1H),7.75-7.70(m,3H),7.31(t,J＝7.7Hz,2H),6.95(t,J＝7.4Hz,1H),4.15
(s,3H),4.12-3.85(m,3H),3.34-3.14(m,2H),2.20-1.74(m,4H)。MS＝428(MH)+。

[1758] 实施例431.[5-甲氧基-2-(2-苯基氨基-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-(R)-1-吡咯烷-2-基甲基-胺

[1759] 431a)以类似于[B016]的方式从2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇(1000.0mg，3.4639mmol)和(R)-2-氨甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(840.0mg，
4.194mmol)制备(R)-2-{[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氨
基]-甲基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯。分离出黄色泡沫的产物(0.869g，53％)。1HNMR
(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):8.86-8.25(m,6H),4.31-4.21(m,1H),4.14(s,3H),4.00-3.90
(m,1H),3.72-3.50(m,1H),3.36-3.28(m,1H),2.02-1.78(m,5H),1.45-1.10(m,9H)。LC/MS
＝471,473(MH)+。

[1760] 431b)以类似于实施例303c和实施例1501c的方式从(R)-2-{[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基]-甲基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(105.0mg，
0.2230mmol)和苯胺(25.0μL，0.274mmol)制备[5-甲氧基-2-(2-苯基氨基-吡啶-4-基)-吡
啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-(R)-1-吡咯烷-2-基甲基-胺。分离出黄色冻干物的作为三氟乙酸
盐的产物(0.117g，97％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):9.42(br s,1H),8.97(br s,
1H),8.82(s,1H),8.64(t,J＝5.9Hz,1H),8.53(br s,1H),8.40(s,1H),8.31(d,J＝5.4Hz,
1H),7.94(s,1H),7.75-7.70(m,3H),7.31(t,J＝7.5Hz,2H),6.95(t,J＝7.4Hz,1H),4.15
(s,3H),4.12-3.85(m,3H),3.34-3.15(m,2H),2.20-1.74(m,4H)。MS＝428(MH)+。

[1761] 实施例432. 2-{4-[5-甲氧基-2-(2-苯基氨基-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-1-基}-乙醇

[1762] 432a)以类似于实施例303c和实施例1501c的方式从2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇(1000.0mg，3.4639mmol)和2-哌嗪-1-基-乙醇(550.0mg，
4.225mmol)制备2-{4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-
1-基}-乙醇。分离出黄色固体的产物(0.414g，30％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):8.84(s,1H),8.60(dd,J＝5.1,0.7Hz,1H),8.36(s,1H),8.32-8.29(m,2H),4.46(t,J＝5.4Hz,
1H),4.07(s,3H),3.75-3.70(m,4H),3.58-3.52(m,2H),2.63-2.58(m,4H),2.46(t,J＝
6.2Hz,2H)。LC/MS＝401,403(MH)+。

[1763] 实施例433.{1-[5-甲氧基-2-(2-苯基氨基-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-氮杂环丁烷-3-基}-甲醇

[1764] 433a)以类似于[B016]的方式从2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇(1000.0mg，3.4639mmol)和氮杂环丁烷-3-基-甲醇盐酸盐(550.0mg，4.450mmol)制备{1-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-氮杂环丁烷-3-基}-
甲醇。分离出暗褐色固体的产物(0.925g，75％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):8.80(s,
1H),8.59(dd,J＝4.8,1.1Hz,1H),8.33-8.29(m,3H),4.83(t.J＝5.5Hz,1H),4.60-4.53(m,
1H),4.41-4.34(m,1H),4.27-4.21(m,1H),4.16-4.10(m,1H),4.06(s,3H),3.59(t,J＝
5.7Hz,2H),2.85-2.75(m,1H)。MS＝358,360(MH)+。

[1765] 433b)以类似于实施例303c和实施例1501c的方式从{1-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-氮杂环丁烷-3-基}-甲醇(114.0mg，0.3186mmol)和苯
胺(31.0μL，0.340mmol)制备{1-[5-甲氧基-2-(2-苯基氨基-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-氮杂环丁烷-3-基}-甲醇。分离出黄色冻干物的作为三氟乙酸盐的产物(0.117g，
1
69％)。HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):9.65(br s,1H),8.79(s,1H),8.33(s,1H),8.25(d,
J＝5.5Hz,1H),7.97(s,1H),7.72-7.67(m,3H),7.34(t,J＝7.8Hz,2H),7.01(t,J＝7.3Hz,
1H),4.61-4.11(m,4H),4.07(s,3H),3.60(d,J＝6.2Hz,2H),2.87-2.76(m,1H)。MS＝415
(MH)+。

[1766] 实施例434.{(R)-4-[5-甲氧基-2-(2-苯基氨基-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-2-基}-甲醇

[1767] 434a)以类似于[B016]的方式从2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇(1.00g，3.46mmol)和(R)-2-羟甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(0.90g，4.2mmol)制
备(R)-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-2-羟甲基-哌嗪-1-
羧酸叔丁基酯。分离出灰白色固体的产物(1.23g，72％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):
8.86(s,1H),8.60(d,J＝5.4Hz,1H),8.38(s,1H),8.36-8.32(m,2H),4.78(t,J＝5.2Hz,
1H),4.48(d,J＝12.7Hz,1H),4.17-4.11(m,1H),4.09(s,3H),4.06-3.99(m,1H),3.88-3.80
(m,1H),3.47-3.35(m,3H),3.29-3.21(m,2H),1.42(s,9H)。LC/MS＝487,489(MH)+。

[1768] 434b)以类似于实施例303c和实施例1501c的方式从(R)-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-2-羟甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(104.0mg，
0.2136mmol)和苯胺(23.0μL，0.252mmol)制备{(R)-4-[5-甲氧基-2-(2-苯基氨基-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-2-基}-甲醇。分离出黄色泡沫的作为游离碱的产物
(0.033g，34％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):9.31(s,1H),8.81(s,1H),8.33(s,1H),
8.30(d,J＝5.3Hz,1H),7.89(s,1H),7.77-7.73(m,2H),7.66(dd,J＝5.3,1.3Hz,1H),7.30-
7.25(m,2H),6.92-6.87(m,1H),4.71(t,J＝5.5Hz,1H),4.24-4.15(m,2H),4.07(s,3H),
3.44-3.36(m,2H),3.16-3.02(m,2H),2.88-2.78(m,3H)。MS＝444(MH)+。

[1769] 实施例435.(R)-7-[5-甲氧基-2-(2-苯基氨基-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-六氢- 唑并[3,4-a]吡嗪-3-酮

[1770] (R)-7-[5-甲氧基-2-(2-苯基氨基-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-六氢- 唑并[3,4-a]吡嗪-3-酮是来自实施例434的副产物。分离出黄色泡沫的作为游离碱
的产物(0.023g，23％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):9.31(s,1H),8.87(s,1H),8.38(s,
1H),8.32(d,J＝5.2Hz,1H),7.91(s,1H),7.77-7.74(m,2H),7.69(dd,J＝5.3,1.4Hz,1H),
7.31-7.26(m,2H),6.93-6.88(m,1H),4.50-4.39(m,2H),4.29(d,J＝13.1Hz,1H),4.12-
4.03(m,6H),3.77(dd,J＝13.2,2.1Hz,1H),3.17-3.06(m,2H)。MS＝470(MH)+。

[1771] 实施例436.(±)-顺式-1-[5-甲氧基-2-(2-苯基氨基-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌啶-3,4-二醇

[1772] 436a)向丙酮(4mL)和水(4mL)中的3,6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸苄基酯(1.16g，5.34mmol)[如在Solares,F.L.；等，Tetrahedron 2006,62,3284-3291中描述的制备]的溶
液中加入N-甲基吗啉N-氧化物(0.88g，7.5mmol)，然后加入叔丁醇中的2.5重量％(重量/体积)OsO4(2.5：97.5，四氧化锇：叔丁醇，0.8mL，0.06mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。通过LC/MS完成反应。加入饱和硫代硫酸钠水溶液(50mL)，将混合物搅拌5分钟，然后用乙酸乙酯萃取(3x50mL)。将合并的有机层在硫酸钠上干燥，过滤并蒸发，以得到红褐色油。使用
ISCO仪通过层析(硅胶柱(24g)和2:1乙酸乙酯：己烷)纯化回收的油。分离出浅黄色油的
1
(±)-顺式-3,4-二羟基-哌啶-1-羧酸苄基酯(1.13g，84％)。HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,
ppm):7.43-7.27(m,5H),5.05(s,2H),4.66(d,J＝4.1Hz,1H),4.55(d,J＝3.7Hz,1H),3.75-
3.64(m,1H),3.51-3.18(m,5H),1.69-1.60(m,1H),1.52-1.43(m,1H)。MS＝274(M+Na)+。

[1773] 436b)向帕尔瓶(500mL)装入10％碳载钯(50％湿)(5:45:50，钯：炭黑：水，1.0g，0.47mmol)，然后加入2:1乙酸乙酯∶甲醇(50mL)中的(±)-顺式-3,4-二羟基-哌啶-1-羧酸
苄基酯(1.13g，4.50mmol)的溶液。将反应混合物脱气并充入氢气(50psi)。在帕尔(Paar)仪上振摇混合物4小时。将反应混合物脱气并维持在氮气氛下。通过硅藻土塞过滤混合物并用二氯甲烷漂洗。蒸发滤液。分离到浅黄色油的(±)-顺式-哌啶-3,4-二醇(0.569g，100％)。
1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):4.11(br s,3H),3.57-3.53(m,1H),3.46-3.42(m,1H),
2.79-2.67(m,2H),2.57-2.49(m,1H),2.47-2.37(m,1H),1.61-1.51(m,1H),1.47-1.39(m,
1H)。MS＝118(MH)+。

[1774] 436c)以类似于[B016]的方式从2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇(1.00g，3.46mmol)和(±)-顺式-哌啶-3,4-二醇(0.56g，4.8mmol)制备(±)-顺
式-1-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌啶-3,4-二醇。分离
出浅黄色固体的产物(0.927g，69％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):8.82(s,1H),8.60
(dd,J＝5.0,0.5Hz,1H),8.35(s,1H),8.32-8.29(m,2H),4.65-4.61(m,2H),4.07(s,3H),
3.94(br s,1H),3.83-3.74(m,2H),3.65-3.53(m,3H),1.94-1.85(m,1H),1.73-1.65(m,
1H)。MS＝388,390(MH)+。

[1775] 436d)以类似于实施例303c的方式从(±)顺式-1-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌啶-3,4-二醇(100.0mg，0.2578mmol)和苯胺(29.0μL，
0.318mmol)制备(±)顺式-1-[5-甲氧基-2-(2-苯基氨基-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧
啶-4-基]-哌啶-3,4-二醇。分离出黄色固体的作为游离碱的产物(0.039g，34％)。MP＝241-
243℃.1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):9.32(s,1H),8.79(s,1H),8.32-8.29(m,2H),7.90
(s,1H),7.77-7.74(m,2H),7.67(dd,J＝5.3,1.3Hz,1H),7.30-7.25(m,2H),6.92-6.87(m,
1H),4.64-4.60(m,2H),4.07(s,3H),3.98-3.88(m,1H),3.85-3.72(m,2H),3.66-3.53(m,
3H),1.97-1.87(m,1H),1.76-1.66(m,1H)。MS＝445(MH)+。

[1776] 实施例437.(±)-反式-1-[5-甲氧基-2-(2-苯基氨基-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌啶-3,4-二醇

[1777] 437a)以类似于实施例436a的方式从(±)-反式-3,4-二羟基-哌啶-1-羧酸苄基酯(1.0g，4.0mmol)[如在Solares,F.L.；等，Tetrahedron2006,62,3284-3291中描述的制备]制备(±)-反式-哌啶-3,4-二醇。分离出浅黄色油的产物(0.451g，97％)。1HNMR(400MHz,
d6-DMSO,δ,ppm):4.59(br s,2H),4.09(br s,1H),3.20-3.13(m,1H),3.11-3.04(m,1H),
2.88(ddd,J＝4.4,12.1,1.2Hz,1H),2.77(dddd,J＝12.6,4.1,4.1,1.2Hz,1H),2.35(dddd,
J＝14.1,11.3,2.9Hz,1H),2.15(dd,J＝12.2,9.1Hz,1H),1.71(dddd,J＝12.6,3.8,3.8,
3.8Hz,1H),1.25-1.15(m,1H)。MS＝118(MH)+。

[1778] 437b)以类似于[B016]的方式从2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇(1.00g，3.46mmol)和(±)-反式-哌啶-3,4-二醇(0.46g，3.9mmol)制备(±)-反
式-1-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌啶-3,4-二醇。分离
出暗褐色固体的产物(0.700g，52％)。MP＝213-216℃.1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):
8.83(s,1H),8.61(dd,J＝5.0,0.6Hz,1H),8.36(s,1H),8.32-8.29(m,2H),5.00(d,J＝
4.1Hz,1H),4.94(d,J＝4.2Hz,1H),4.11-4.03(m,4H),4.00-3.90(m,1H),3.59-3.47(m,
2H),3.44-3.37(m,1H),3.16(dd,J＝13.1,7.9Hz,1H),2.07-1.99(m,1H),1.54-1.44(m,
1H)。MS＝388,390(MH)+。

[1779] 437c)以类似于实施例303c和实施例1501c的方式从(±)-反式-1-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌啶-3,4-二醇(100.0mg，0.2578mmol)和
苯胺(29.0μL，0.318mmol)制备所希望的(±)-反式-1-[5-甲氧基-2-(2-苯基氨基-吡啶-4-
基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌啶-3,4-二醇。分离出暗褐色泡沫的作为游离碱的产物
(0.1126g，98％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):9.32(s,1H),8.80(s,1H),8.33(s,1H),
8.30(d,J＝5.4Hz,1H),7.90(s,1H),7.77-7.74(m,2H),7.67(dd,J＝5.3,1.3Hz,1H),7.40-
7.36(m,1H),7.30-7.25(m,2H),6.92-6.87(m,1H),5.00(d,J＝4.1Hz,1H),4.94(d,J＝
4.2Hz,1H),4.10-4.04(m,4H),3.98(d,J＝13.4Hz,1H),3.55-3.46(m,1H),3.40(dddd,J＝
7.7,7.7,4.2,4.2Hz,1H),3.13(dd,J＝13.0,7.7Hz,1H),2.09-2.00(m,1H),1.57-1.46(m,
1H)。MS＝445(MH)+。

[1780] 实施例438. 4-[5-甲氧基-2-(2-苯基氨基-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-2-酮

[1781] 438a)以类似于[B016]的方式从2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇(1.0g，3.5mmol)和哌嗪-2-酮(0.42g，4.2mmol)制备4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-2-酮。分离出暗褐色固体的产物(1.12g，87％)。
1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):8.89(s,1H),8.63-8.60(m,1H),8.41(s,1H),8.34-8.32
(m,2H),8.15(s,1H),4.23(s,2H),4.10(s,3H),3.95-3.90(m,2H),3.43-3.39(m,2H)。LC/MS
＝371,373(MH)+。

[1782] 438b)以类似于实施例303c和实施例1501c的方式从4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-2-酮(100.0mg，0.2697mmol)和苯胺(30.0μL，
0.329mmol)制备4-[5-甲氧基-2-(2-苯基氨基-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌
1
嗪-2-酮。分离出黄色冻干物的作为三氟乙酸盐的产物(0.022g，19％)。HNMR(400MHz,d6-
DMSO,δ,ppm):9.66(br s,1H),8.87(s,1H),8.40(s,1H),8.27(d,J＝5.5Hz,1H),8.18(s,
1H),7.97(s,1H),7.74-7.69(m,3H),7.34(t,J＝7.7Hz,2H),7.00(t,J＝7.0Hz,1H),4.23
(s,2H),4.10(s,3H),3.92-3.87(m,2H),3.46-3.41(m,2H)。MS＝428(MH)+。

[1783] 实施例439.(2,3-二氟-苯基)-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-胺

[1784] 以类似于实施例303c和实施例1501c的方式从4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(100.0mg，0.2188mmol)和2,3-二氟-
苯胺(27.0μL，0.266mmol)制备(2,3-二氟-苯基)-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,
4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-胺。分离出黄色冻干物的作为双-三氟乙酸盐的产物
1
(0.125g，84％)。HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):9.24(s,1H),8.91(s,1H),8.86(br s,
2H),8.42(s,1H),8.33(d,J＝5.4Hz,1H),8.10(s,1H),8.07-8.03(m,1H),7.78(dd,J＝5.3,
1.4Hz,1H),7.19-7.11(m,1H),7.06-6.98(m,1H),4.10(s,3H),3.91-3.86(m,4H),3.36-
3.29(m,4H)。MS＝450(MH)+。

[1785] 实施例440.(2,5-二氟-苯基)-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-胺

[1786] 以类似于实施例303c和实施例1501c的方式从4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(100.0mg，0.2188mmol)和2,5-二氟-
苯胺(27.0μL，0.268mmol)制备(2,5-二氟-苯基)-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,
4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-胺。分离出黄色冻干物的作为双-三氟乙酸盐的产物
(0.036g，24％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):9.25(s,1H),8.91(s,1H),8.89(br s,
2H),8.45-8.38(m,3H),8.21(s,1H),7.81(dd,J＝5.3,1.4Hz,1H),7.31-7.24(m,1H),6.80-
6.74(m,1H),4.11(s,3H),3.92-3.87(m,4H),3.36-3.30(m,4H)。MS＝450(MH)+。

[1787] 实施例441.[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(2,4,6-三氟-苯基)-胺

[1788] 以类似于实施例303c和实施例1501c的方式从4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(100.0mg，0.2188mmol)和2,4,6-三
氟-苯胺(39.0mg，0.265mmol)制备[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-
基)-吡啶-2-基]-(2,4,6-三氟-苯基)-胺。分离出黄色冻干物的作为双-三氟乙酸盐的产物
(0.092g，60％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):8.93(br s,2H),8.90(s,1H),8.82(s,
1H),8.42(s,1H),8.17(dd,J＝5.4,0.5Hz,1H),7.83(s,1H),7.68(dd,J＝5.3,1.4Hz,1H),
7.34-7.23(m,2H),4.10(s,3H),3.90-3.84(m,4H),3.35-3.29(m,4H)。MS＝468(MH)+。

[1789] 实施例442.((R)-4-{2-[2-(2,6-二氟-苯基氨基)-吡啶-4-基]-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-哌嗪-2-基)-甲醇

[1790] 以类似于实施例303c和实施例1501c的方式从(R)-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-2-羟甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(100.0mg，0.2054mmol)
和2,6-二氟-苯胺(32.0mg，0.248mmol)制备((R)-4-{2-[2-(2,6-二氟-苯基氨基)-吡啶-4-
基]-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-哌嗪-2-基)-甲醇。分离出暗褐色泡沫的作为游
离碱的产物(0.066g，66％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):8.80(s,1H),8.76(s,1H),
8.32(s,1H),8.15(d,J＝5.3Hz,1H),7.77(s,1H),7.64(d,J-5.2,1.3Hz,1H),7.31-7.10(m,
3H),4.70(t,J＝5.5Hz,1H),4.21-4.12(m,2H),4.06(s,3H),3.42-3.35(m,2H),3.15-3.00
(m,2H),2.86-2.77(m,3H)。MS＝480(MH)+。

[1791] 实施例443. 3-羟甲基-1-[5-甲氧基-2-(2-苯基氨基-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-醇

[1792] 443a)向在5℃下的水(50mL)中的4-氧代-哌啶-3-羧酸乙酯盐酸盐(5.0g，24mmol)和碳酸氢钠(4.40g，52.4mmol)的冷却溶液中逐滴加入氯甲酸苄酯(3.40mL，23.8mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。加入饱和碳酸钠水溶液(10mL)并搅拌30分钟。用二氯甲烷
(3x30mL)萃取反应混合物。将合并的有机层在硫酸镁上干燥，过滤并蒸发。使用ISCO仪通过层析(硅胶柱120g和10％→50％乙酸乙酯：己烷)纯化粗物质。分离出澄清油状的4-氧代-哌
1
啶-1,3-二羧酸1-苄基酯3-乙酯(7.30g，100％)。HNMR(400MHz,CDCl3,δ,ppm):12.07(s,
1H),7.43-7.29(m,5H),5.20-5.15(m,2H),4.24(q,J＝7.2Hz,2H),4.14(br s,2H),3.65(t,
J＝5.9Hz,2H),2.39(br s,2H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H)。MS＝328(M+Na)+。

[1793] 443b)在室温下，在氮气氛下向甲醇(30mL)中的4-氧代-哌啶-1,3-二羧酸1-苄基酯3-乙酯(3.0g，9.8mmol)的搅拌溶液中以每次0.5g在1小时内加入硼氢化钠(4.5g，
120mmol)。在每次加入时注意到有气体逸出和放热。在加入过程期间，缓慢的分批添加将反应温度维持在低于25℃。在室温下搅拌混合物1小时，然后缓慢升温。将反应回流4小时，冷却至室温并搅拌过夜。在1小时内向反应逐滴加入水：甲醇1:1的混合物(100mL)。没有注意到放热或气体逸出。将混合物搅拌4小时。在减压下蒸发甲醇。加入甲醇(50mL)，将白色悬浮液加热回流30分钟。在减压下蒸发甲醇。将这重复两次。将混合物蒸发至白色油状固体。用二氯甲烷(3x50mL)研磨固体并轻轻倒出。将合并的有机相在硫酸镁上干燥，过滤并蒸发。分离出澄清油状的4-羟基-3-羟甲基-哌啶-1-羧酸苯甲基酯(0.655g，25％)。1HNMR(400MHz,
d6-DMSO,δ,ppm):7.41-7.28(m,5H),5.13-5.00(m,2H),4.70-4.56(m,1H),4.50-4.39(m,
1H),4.09-3.60(m,3H),3.47-2.58(m,4H),1.80-1.20(m,3H)。MS＝288(M+Na)+。

[1794] 443c)以类似于实施例436b的方式从4-羟基-3-羟甲基-哌啶-1-羧酸苯甲基酯(0.655g，2.47mmol)制备3-羟甲基-哌啶-4-醇。分离出粘性油的产物(0.324g，100％)。
1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):4.60-3.18(m,7H),3.3-2.78(m,1H),2.70-2.56(m,1H),
2.43-2.10(m,1H),1.74-1.18(m,3H)。

[1795] 443d)以类似于[B016]的方式从2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇(0.70g，2.4mmol)和3-羟甲基-哌啶-4-醇(0.324g，2.47mmol)制备1-[2-(2-氯-
吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-3-羟甲基-哌啶-4-醇。分离出浅黄色泡
沫的产物(0.342g，35％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):8.83(d,J＝5.4Hz,1H),8.61-
5.85(m,1H),8.35(d,J＝6.2Hz,1H),8.33-8.29(m,2H),4.78-4.69(m,1H),4.58-4.46(m,
1H),4.36-3.70(m,6H),3.56-3.12(m,4H),2.02-1.45(m,3H)。MS＝402,404(MH)+。

[1796] 443e)以类似于实施例303c和实施例1501c的方式从1-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-3-羟甲基-哌啶-4-醇(100.0mg，0.2488mmol)和苯胺
(28.0μL，0.307mmol)制备3-羟甲基-1-[5-甲氧基-2-(2-苯基氨基-吡啶-4-基)-吡啶并[3,
4-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-醇。分离出黄色泡沫的作为对映异构体混合物的游离碱的产物
(0.071g，62％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):9.31(d,J＝3.0Hz,1H),8.80(d,J＝
4.5Hz,1H),8.34-8.29(m,2H),7.90(s,1H),7.75(d,J＝7.7H,2H),7.68(dd,J＝5.3,1.2Hz,
1H),7.31-7.25(m,2H),6.92-6.87(m,1H),4.79-4.69(m,1H),4.55-4.43(m,1H),4.30-3.70
(m,6H),3.56-3.25(m,3H),3.19-2.91(m,1H),2.04-1.50(m,3H)。MS＝459(MH)+。

[1797] 实施例444.[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(2,3,6-三氟-苯基)-胺

[1798] 以类似于实施例303c和实施例1501c的方式从4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(121.0mg，0.2648mmol)和2,3,6-三
氟-苯胺(33.9μL，0.320mmol)制备[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-
基)-吡啶-2-基]-(2,3,6-三氟-苯基)-胺。分离出黄色冻干物的作为双-三氟乙酸盐的产物
(0.155g，84％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):9.07(s,1H),8.94-8.84(m,3H),8.42(s,
1H),8.21(d,J＝5.3Hz,1H),7.89(s,1H),7.72(dd,J＝5.3,1.4Hz,1H),7.33(dddd,J＝9.7,
9.7,9.7,4.9Hz,1H),7.21(dddd,J＝9.6,4.7,4.7,2.2Hz,1H),4.10(s,3H),3.91-3.84(m,
4H),3.36-3.28(m,4H)。MS＝468(MH)+。

[1799] 实施例445.[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(2-三氟甲基-苯基)-胺

[1800] 以类似于实施例303c和实施例1501c的方式从4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(124.0mg，0.2714mmol)和2-(三氟甲
基)-苯胺(40.0μL，0.318mmol)制备[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-
基)-吡啶-2-基]-(2-三氟甲基-苯基)-胺。分离出黄色冻干物的作为双-三氟乙酸盐的产物
(0.134g，69％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):9.00-8.85(m,4H),8.42(d,J＝2.3Hz,
1H),8.19(dd,J＝5.4,1.4Hz,1H),7.99(s,1H),7.80-7.66(m,4H),7.44-7.37(m,1H),4.11
(s,3H),3.90-3.84(m,4H),3.35-3.28(m,4H)。MS＝482(MH)+。

[1801] 实施例446.[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(3-三氟甲基-苯基)-胺

[1802] 以类似于实施例303c和实施例1501c的方式从4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(140.0mg，0.3064mmol)和3-(三氟甲
基)-苯胺(46.2μL，0.370mmol)制备[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-
基)-吡啶-2-基]-(3-三氟甲基-苯基)-胺。分离出黄色冻干物的作为三氟乙酸盐的产物
(0.179g，98％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):9.76(s,1H),8.93-8.83(m,3H),8.42(s,
1H),8.41(d,J＝5.4Hz,1H),8.34(s,1H),7.97(s,1H),7.92(d,J＝8.3Hz,1H),7.78(dd,J＝
5.3,1.3Hz,1H),7.52(t,J＝7.9Hz,1H),7.23(d,J＝7.6Hz,1H),4.11(s,3H),3.91-3.86(m,
4H),3.36-3.30(m,4H)。MS＝482(MH)+。

[1803] 实施例447.(6-氟-吡啶-2-基)-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-胺

[1804] 以类似于实施例303c和实施例1501c的方式从4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(100.0mg，0.2188mmol)和6-氟-吡
啶-2-基胺(30.0mg，0.268mmol)制备(6-氟-吡啶-2-基)-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶
并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-胺。分离出灰白色固体的作为游离碱的产物(0.003g，
2％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):10.15(s,1H),8.81(s,1H),8.74(s,1H),8.40(d,J＝
5.1Hz,1H),8.32(s,1H),7.88-7.81(m,2H),7.75(dd,J＝8.1,2.6Hz,1H),6.59(dd,J＝7.7,
2.3Hz,1H),4.07(s,3H),3.71-3.66(m,4H),2.90-2.85(m,4H)。MS＝433(MH)+。

[1805] 实施例448.[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-胺

[1806] 以类似于实施例303c和实施例1501c的方式从4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(124.0mg，0.2714mmol)和6-甲氧基-
吡啶-2-基胺(40.0mg，0.322mmol)制备[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-
2-基)-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-胺。分离出灰白色固体的作为游离碱的产物
(0.098g，80％)。MP＝189-191℃.1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):9.79(s,1H),9.04(s,
1H),8.73(s,1H),8.37(d,J＝5.2Hz,1H),8.31(s,1H),7.79(dd,J＝5.2,1.4Hz,1H),7.58
(t,J＝7.9Hz,1H),7.16(d,J＝7.8Hz,1H),6.30(d,J＝7.7Hz,1H),4.07(s,3H),4.04(s,
3H),3.67-3.62(m,4H),2.89-2.84(m,4H)。MS＝445(MH)+。

[1807] 实施例449.[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺

[1808] 以类似于实施例303c和实施例1501c的方式从4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(100.0mg，0.2188mmol)和6-三氟甲
基-吡啶-2-基胺(43.0mg，0.265mmol)制备[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧
啶-2-基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺。分离出灰白色固体的作为游离碱的
1
产物(0.005g，5％)。HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):10.34(s,1H),8.80-8.78(m,2H),8.42(d,J＝4.7Hz,1H),8.32(s,1H),8.08(d,J＝8.1Hz,1H),7.94(t,J＝8.1Hz,1H),7.89(dd,J
＝5.1,1.3Hz,1H),7.36(d,J＝7.4Hz,1H),4.07(s,3H),3.68-3.63(m,4H),2.90-2.85(m,
4H)。MS＝483(MH)+。

[1809] 实施例450.(2-氟-吡啶-3-基)-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-胺

[1810] 以类似于实施例303c和实施例1501c的方式从4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(124.0mg，0.2714mmol)和2-氟-吡
啶-3-基胺(40.0mg，0.357mmol)制备(2-氟-吡啶-3-基)-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶
并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-胺。分离出黄色冻干物的作为双-三氟乙酸盐的产物
(0.156g，86％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):9.26(s,1H),8.91(br s,3H),8.86(ddd,J＝10.0,8.0,1.7Hz,1H),8.42(s,1H),8.36(dd,J＝5.5Hz,1H),8.19(s,1H),7.81(dd,J＝
5.3,1.3Hz,1H),7.77(ddd,J＝4.6,1.5,1.5Hz,1H),7.32(ddd,J＝7.9,4.8,0.9Hz,1H),
4.11(s,3H),3.93-3.87(m,4H),3.36-3.30(m,4H)。MS＝433(MH)+。

[1811] 实施例451.(2-氟-3-甲基-苯基)-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-胺

[1812] 以类似于实施例303c和实施例1501c的方式从4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(111.0mg，0.2429mmol)和2-氟-3-甲
基-苯胺(36.0mg，0.288mmol)制备(2-氟-3-甲基-苯基)-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶
并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-胺。分离出黄色冻干物的作为三-三氟乙酸盐的产物
(0.146g，76％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):9.04(br s,1H),8.90(s,1H),8.87(br s,
2H),8.42(s,1H),8.28(d,J＝5.3Hz,1H),8.06(s,1H),7.98(t,J＝7.8Hz,1H),7.73(dd,J＝
5.3,1.3Hz,1H),7.05(t,J＝7.8Hz,1H),6.93(t,J＝7.2Hz,1H),4.10(s,3H),3.91-3.86(m,
4H),3.35-3.29(m,4H),2.28(d,J＝1.8Hz,3H)。MS＝446(MH)+。

[1813] 实施例452.(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-胺

[1814] 以类似于实施例303c和实施例1501c的方式从4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(102.0mg，0.2232mmol)和2-氟-3-三
氟甲基-苯胺(48.0mg，0.268mmol)制备(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-
1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-胺。分离出黄色冻干物的作为双-三氟乙酸
盐的产物(0.050g，30％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):9.32(s,1H),8.91(s,1H),8.85(br s,2H),8.63(ddd,J＝7.8,7.8,2.3Hz,1H),8.42(s,1H),8.35(d,J＝5.3Hz,1H),8.14
(s,1H),7.81(dd,J＝5.3,1.4Hz,1H),7.39-7.30(m,2H),4.11(s,3H),3.92-3.86(m,4H),
3.36-3.29(m,4H)。MS＝500(MH)+。

[1815] 实施例453.(2,4-二氟-苯基)-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-胺

[1816] 以类似于实施例303c和实施例1501c的方式从4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(100.0mg，0.2188mmol)和2,4-二氟-
苯胺(27.0μL，0.265mmol)制备(2,4-二氟-苯基)-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,
4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-胺。分离出黄色冻干物的作为双-三氟乙酸盐的产物
(0.059g，39％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):9.03(s,1H),8.90(s,1H),8.87(br s,
2H),8.42(s,1H),8.27(d,J＝5.3Hz,1H),8.10(ddd,J＝9.3,9.3,6.3Hz,1H),8.00(s,1H),
7.72(dd,J＝5.4,1.3Hz,1H),7.31(ddd,J＝11.5,9.0,2.9Hz,1H),7.11-7.04(m,1H),4.10
(s,3H),3.90-3.85(m,4H),3.35-3.29(m,4H)。MS＝450(MH)+。

[1817] 实施例454.[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(2,3,4-三氟-苯基)-胺

[1818] 以类似于实施例303c和实施例1501c的方式从4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(100.0mg，0.2188mmol)和2,3,4-三
氟-苯胺(28.0μL，0.265mmol)制备[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-
基)-吡啶-2-基]-(2,3,4-三氟-苯基)-胺。分离出黄色冻干物的作为双-三氟乙酸盐的产物
(0.104g，68％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):9.21(s,1H),8.95-8.85(m,3H),8.42(s,
1H),8.30(d,J＝5.3Hz,1H),8.04(s,1H),7.99-7.91(m,1H),7.77(dd,J＝5.3,1.3Hz,1H),
7.33-7.24(m,1H),4.10(s,1H),3.91-3.86(m,4H),3.36-3.29(m,4H)。MS＝468(MH)+。

[1819] 实施例455.[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(2,4,5-三氟-苯基)-胺

[1820] 以类似于实施例303c和实施例1501c的方式从4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(100.0mg，0.2188mmol)和2,4,5-三
氟-苯胺(39.0mg，0.265mmol)制备[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-
基)-吡啶-2-基]-(2,4,5-三氟-苯基)-胺。分离出黄色冻干物的作为双-三氟乙酸盐的产物
(0.027g，17％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):9.21(s,1H),8.91(s,1H),8.86(br s,
2H),8.54(ddd,J＝13.6,8.5,8.5Hz,1H),8.42(s,1H),8.36(d,J＝5.4Hz,1H),8.14(s,1H),
7.79(dd,J＝5.3,1.4Hz,1H),7.60(ddd,J＝10.9,10.9,7.7Hz,1H),4.10(s,3H),3.91-3.86
(m,4H),3.36-3.29(m,4H)。MS＝468(MH)+。

[1821] 实施例456.(3S,4S)-1-[5-甲氧基-2-(2-苯基氨基-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌啶-3,4-二醇或(3R,4R)-1-[5-甲氧基-2-(2-苯基氨基-吡啶-4-基)-吡啶并
[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌啶-3,4-二醇

[1822] 从(±)-反式-1-[5-甲氧基-2-(2-苯基氨基-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌啶-3,4-二醇(67.52mg)通过超临界流体手性层析而制备(3S,4S)-或(3R,4R)-1-[5-
甲氧基-2-(2-苯基氨基-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌啶-3,4-二醇，所述手
性层析使用Chiralcel OJ-H(10x250mm)柱，使用30％甲醇(重量/0.1％二乙胺修饰剂)：
70％CO2洗脱液，以6.0mL/分钟进行150μL的4次注射，T＝35℃，P＝120巴，UV＝220nm。分离出作为初始峰的黄色固体的产物(0.0166g，24％)。纯度：〉99％ee@100％纯度。RT:8.6min,
1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):9.31(s,1H),8.80(s,1H),8.33(s,1H),8.31(d,J＝5.4Hz,
1H),7.90(s,1H),7.77-7.74(m,2H),7.67(dd,J＝5.3,1.3Hz,1H),7.30-7.25(m,2H),6.92-
6.87(m,1H),5.01-4.98(m,1H),4.94(d,J＝4.1Hz,1H),4.11-3.94(m,5H),3.55-3.38(m,
3H),3.16-3.10(m,1H),2.08-2.00(m,1H),1.57-1.47(m,1H)。MS＝445(MH)+。

[1823] 实施例457.(3R,4R)-1-[5-甲氧基-2-(2-苯基氨基-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌啶-3,4-二醇或(3S,4S)-1-[5-甲氧基-2-(2-苯基氨基-吡啶-4-基)-吡啶并
[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌啶-3,4-二醇

[1824] 从(±)-反式-1-[5-甲氧基-2-(2-苯基氨基-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌啶-3,4-二醇(67.52mg)通过超临界流体手性层析而制备(3R,4R)-或(3S,4S)-1-[5-
甲氧基-2-(2-苯基氨基-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌啶-3,4-二醇，所述手
性层析使用Chiralcel OJ-H(10x250mm)柱，使用30％甲醇(重量/0.1％二乙胺修饰剂)：
70％CO2洗脱液，以6.0mL/分钟进行150μL的4次注射，T＝35℃，P＝120巴，UV＝220nm。分离出作为第二峰的黄色固体的产物(0.0209g，31％)。纯度：〉97.6％ee@98％纯度。RT:
12.98min.1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):9.32(s,1H),8.80(s,1H),8.33(s,1H),8.31(d,
J＝5.2Hz,1H),7.90(s,1H),7.77-7.74(m,2H),7.67(dd,J＝5.4,1.3Hz,1H),7.30-7.25(m,
2H),6.92-6.87(m,1H),5.02-4.98(m,2H),4.11-3.93(m,5H),3.55-3.37(m,3H),3.16-3.10
(m,1H),2.08-2.00(m,1H),1.57-1.47(m,1H)。MS＝445(MH)+。

[1825] 实施例458. 3-[5-甲氧基-2-(2-苯基氨基-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基]-丙酰胺

[1826] 458a)以类似于[B016]的方式从2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇(1.00g，3.46mmol)和3-氨基-丙酰胺盐酸盐(0.52g，4.2mmol)制备3-[2-(2-氯-
吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基]-丙酰胺。分离出暗褐色固体的产物
(0.303g，24％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):8.93(t,J＝5.5Hz,1H),8.79(s,1H),
8.61-8.58(m,1H),8.35(s,1H),8.34-8.32(m,2H),7.50(br s,1H),7.00(br s,1H),4.11
(s,3H),3.94-3.87(m,2H),2.57-2.52(m,2H)。MS＝359,361(MH)+。

[1827] 458b)以类似于实施例303c和实施例1501c的方式从3-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基]-丙酰胺(100.0mg，0.2787mmol)和苯胺(30.0μL，
0.329mmol)制备3-[5-甲氧基-2-(2-苯基氨基-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氨
基]-丙酰胺。分离出黄色冻干物的作为三氟乙酸盐的产物(0.043g，28％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):9.55(br s,1H),8.88(t,J＝5.4Hz,1H),8.77(s,1H),8.34(s,1H),8.26
(d,J＝5.4Hz,1H),7.96(s,1H),7.74-7.69(m,3H),7.50(s,1H),7.33(t,J＝7.9Hz,2H),
7.04-6.95(m,2H),4.12(s,3H),3.95-3.89(m,2H),2.58-2.53(m,2H)。MS＝416(MH)+。

[1828] 实施例459.[4-(5-甲氧基-4-哌啶-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-苯基-胺

[1829] 459a)以类似于[B016]的方式从2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇(1.0g，3.5mmol)和哌啶(0.41mL，4.2mmol)制备2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-
4-哌啶-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶。分离出黄色-橙色固体的产物(0.61g，49％)。1HNMR
(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):8.83(s,1H),8.59(d,J＝5.0Hz,1H),8.35(s,1H),8.31-8.28(m,
2H),4.08(s,3H),3.71-3.65(m,4H),1.75-1.65(m,6H)。MS＝356,358(MH)+。

[1830] 459b)以类似于实施例303c和实施例1501c的方式从2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-4-哌啶-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶(100.0mg，0.2810mmol)和苯胺(31.0μL，0.340mmol)制备[4-(5-甲氧基-4-哌啶-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-苯基-胺。分离
出黄色固体的作为游离碱的产物(0.075g，64％)。MP＝221-223℃.1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):9.31(s,1H),8.80(s,1H),8.32(s,1H),8.30(d,J＝5.2Hz,1H),7.90(s,1H),7.77-
7.73(m,2H),7.66(dd,J＝5.2,1.3Hz,1H),7.30-7.25(m,2H),6.92-6.87(m,1H),4.08(s,
3H),3.70-3.65(m,4H),1.75-1.67(m,6H)。MS＝413(MH)+。

[1831] 实施例460.{4-[4-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯基-胺

[1832] 460a)以类似于[B016]的方式从2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇(1.0g，3.5mmol)和4,4-二氟-哌啶盐酸盐(0.66g，4.2mmol)制备2-(2-氯-吡啶-
4-基)-4-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶。分离出橙色固体的产物
(0.806g，59％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):8.90(s,1H),8.61(dd,J＝4.9,0.8Hz,
1H),8.41(s,1H),8.34-8.31(m,2H),4.10(s,3H),3.84-3.79(m,4H),2.26-2.14(m,4H)。MS
＝392,394(MH)+。

[1833] 460b)以类似于实施例303c和实施例1501c的方式从2-(2-氯-吡啶-4-基)-4-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶(100.0mg，0.2552mmol)和苯胺(28.0μ
L，0.307mmol)制备{4-[4-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-
吡啶-2-基}-苯基-胺。分离出橙色固体的作为游离碱的产物(0.027g，23％)。1HNMR
(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):9.32(s,1H),8.87(s,1H),8.38(s,1H),8.32(d,J＝5.2Hz,1H),
7.92(s,1H),7.78-7.74(m,2H),7.68(dd,J＝5.3,1.4Hz,1H),7.31-7.25(m,2H),6.93-6.88
(m,1H),4.10(s,3H),3.82-3.78(m,4H),2.27-2.15(m,4H)。MS＝449(MH)+。

[1834] 实施例461. 1-[5-甲氧基-2-(2-苯基氨基-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-腈

[1835] 461a)以类似于[B016]的方式从2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇(1.0g，3.5mmol)和哌啶-4-腈(0.46g，4.2mmol)制备1-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-腈。分离出橙色固体的产物(0.80g，61％)。
1
HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):8.87(s,1H),8.61(dd,J＝5.0,0.7Hz,1H),8.39(s,1H),
8.34-8.31(m,2H),4.10(s,3H),3.96-3.88(m,2H),3.57-3.49(m,2H),3.25-3.17(m,1H),
2.14-2.05(m,2H),1.96-1.86(m,2H)。MS＝381,383(MH)+。

[1836] 461b)以类似于实施例303c和实施例1501c的方式从1-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-腈(100.0mg，0.2626mmol)和苯胺(29.0μL，
0.318mmol)制备1-[5-甲氧基-2-(2-苯基氨基-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌
啶-4-腈。分离出黄色固体的作为游离碱的产物(0.090g，77％)。MP＝242-244℃.1HNMR
(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):9.32(s,1H),8.84(s,1H),8.36(s,1H),8.31(d,J＝5.2Hz,1H),
7.91(s,1H),7.77-7.74(m,2H),7.67(dd,J＝5.4,1.4Hz,1H),7.31-7.26(m,2H),6.93-6.88
(m,1H),4.09(s,3H),3.96-3.88(m,2H),3.56-3.48(m,2H),3.26-3.19(m,1H),2.15-2.06
(m,2H),1.98-1.88(m,2H)。MS＝438(MH)+。

[1837] 实施例462.{4-[4-(4-氟-哌啶-1-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基}-苯基-胺

[1838] 462a)以类似于[B016]的方式从2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇(1.0g，3.5mmol)和4-氟-哌啶盐酸盐(0.58g，4.2mmol)制备2-(2-氯-吡啶-4-
基)-4-(4-氟-哌啶-1-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶。分离出橙色固体的产物(0.61g，
47％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):8.87(s,1H),8.61(dd,J＝4.9,0.7Hz,1H),8.38(s,
1H),8.33-8.30(m,2H),5.08-4.90(m,1H),4.09(s,3H),3.83-3.68(m,4H),2.16-2.00(m,
2H),1.97-1.85(m,2H)。MS＝374,376(MH)+。

[1839] 462b)以类似于实施例303c和实施例1501c的方式从2-(2-氯-吡啶-4-基)-4-(4-氟-哌啶-1-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶(100.0mg，0.2675mmol)和苯胺(30.0μL，
0.329mmol)制备{4-[4-(4-氟-哌啶-1-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-
基}-苯基-胺。分离出黄色固体的作为游离碱的产物(0.057g，49％)。MP＝202-205℃.1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):9.32(s,1H),8.83(s,1H),8.35(s,1H),8.31(d,J＝5.3Hz,1H),
7.91(s,1H),7.77-7.74(m,2H),7.67(dd,J＝5.3,1.3Hz,1H),7.31-7.25(m,2H),6.92-6.87
(m,1H),5.10-4.90(m,1H),4.09(s,3H),3.84-3.67(m,4H),2.17-2.02(m,2H),1.98-1.85
(m,2H)。MS＝431(MH)+。

[1840] 实施例463.(3R,4S)-1-[5-甲氧基-2-(2-苯基氨基-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌啶-3,4-二醇或(3S,4R)-1-[5-甲氧基-2-(2-苯基氨基-吡啶-4-基)-吡啶并
[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌啶-3,4-二醇

[1841] 从(±)-顺式-1-[5-甲氧基-2-(2-苯基氨基-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌啶-3,4-二醇通过超临界流体手性层析而制备(3R,4S)-或(3S,4R)-1-[5-甲氧基-2-
(2-苯基氨基-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌啶-3,4-二醇，所述手性层析使用
Chiralpak AD-H(10x250mm)柱进行，使用40％甲醇(重量/0.1％二乙胺修饰剂)：60％CO2洗脱液，以6.0mL/分钟进行400μL的2次注射，T＝35℃，P＝120巴，UV＝220nm。分离出作为初始
1
峰的黄色固体的产物(0.0254g，38％)。纯度：〉99％ee@100％纯度。RT:9.4min.HNMR
(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):9.32(s,1H),8.79(s,1H),8.32-8.29(m,2H),7.90(s,1H),7.77-
7.73(m,2H),7.67(dd,J＝5.3,1.4Hz,1H),7.30-7.25(m,2H),6.92-6.87(m,1H),4.63(br
s,2H),4.07(s,3H),4.00-3.88(m,1H),3.84-3.72(m,2H),3.65-3.52(m,3H),1.97-1.88(m,
1H),1.75-1.68(m,1H)。MS＝445(MH)+。

[1842] 实施例464.(3S,4R)-1-[5-甲氧基-2-(2-苯基氨基-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌啶-3,4-二醇或(3R,4S)-1-[5-甲氧基-2-(2-苯基氨基-吡啶-4-基)-吡啶并
[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌啶-3,4-二醇

[1843] 从(±)-顺式-1-[5-甲氧基-2-(2-苯基氨基-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌啶-3,4-二醇通过超临界流体手性层析而制备(3S,4R)-或(3R,4S)-1-[5-甲氧基-2-
(2-苯基氨基-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌啶-3,4-二醇，所述手性层析使用
Chiralpak AD-H(10x250mm)柱进行，使用40％甲醇(重量/0.1％二乙胺修饰剂)：60％CO2洗脱液，以6.0mL/分钟进行400μL的2次注射，T＝35℃，P＝120巴，UV＝220nm。分离出作为第二峰的黄色固体的产物(0.0255g，38％)。纯度：〉99％ee@100％纯度。RT:8.6min.1HNMR
(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):9.32(s,1H),8.79(s,1H),8.32-8.29(m,2H),7.90(s,1H),7.77-
7.74(m,2H),7.67(dd,J＝5.2,1.3Hz,1H),7.30-7.25(m,2H),6.92-6.87(m,1H),4.64(br
s,2H),4.07(s,3H),3.99-3.73(m,3H),3.65-3.54(m,3H),1.97-1.87(m,1H),1.76-1.66(m,
1H)。MS＝445(MH)+。

[1844] 实施例465.{(R)-1-[5-甲氧基-2-(2-苯基氨基-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-吡咯烷-3-基}-甲醇

[1845] 465a)以类似于[B016]的方式从2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇(0.50g，1.7mmol)和(R)-3-羟甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.42g，2.1mmol)
[在加入之前用1:1三氟乙酸：甲叉二氯脱保护]制备{(R)-1-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧
基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-吡咯烷-3-基}-甲醇。分离出黄色泡沫的产物(0.186g，
28％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):8.78(s,1H),8.59(dd,J＝5.0,0.6Hz,1H),8.34(s,
1H),8.32-8.29(m,2H),4.72(br s,1H),4.07(s,3H),3.90-3.37(m,6H),2.37(br s,1H),
1.99(br s,1H),1.68(br s,1H)。MS＝372,374(MH)+。

[1846] 465b)以类似于实施例303c和实施例1501c的方式从{(R)-1-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-吡咯烷-3-基}-甲醇(186.0mg，0.5002mmol)和
苯胺(55.0μL，0.604mmol)制备{(R)-1-[5-甲氧基-2-(2-苯基氨基-吡啶-4-基)-吡啶并[3,
4-d]嘧啶-4-基]-吡咯烷-3-基}-甲醇。分离出黄色固体的作为游离碱的产物(0.091g，
42％)。MP＝208-209℃.1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):9.31(s,1H),8.75(s,1H),8.30(s,
1H),8.29(d,J＝5.2Hz,1H),7.90(s,1H),7.78-7.74(m,2H),7.68(dd,J＝5.3,1.3Hz,1H),
7.30-7.25(m,2H),6.91-6.86(m,1H),4.73(br s,1H),4.07(s,3H),3.88-3.35(m,6H),2.37
(br s,1H),2.00(br s,1H),1.70(br s,1H)。MS＝429(MH)+。

[1847] 实施例466.{(S)-1-[5-甲氧基-2-(2-苯基氨基-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-吡咯烷-3-基}-甲醇

[1848] 466a)以类似于[B016]的方式从2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇(0.50g，1.7mmol)和(S)-3-羟甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.42g，2.1mmol)
[在加入之前用1:1三氟乙酸：甲叉二氯脱保护]制备所希望的{(S)-1-[2-(2-氯-吡啶-4-
基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-吡咯烷-3-基}-甲醇。分离出黄色树脂的产物
(0.185g，29％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):8.78(s,1H),8.59(d,J＝5.0Hz,1H),8.34(s,1H),8.32-8.29(m,2H),4.72(br s,1H),4.07(s,3H),3.90-3.35(m,6H),2.42(br s,
1H),1.99(br s,1H),1.70(br s,1H)。MS＝372,374(MH)+。

[1849] 466b)以类似于实施例303c和实施例1501c的方式从{(S)-1-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-吡咯烷-3-基}-甲醇(185.0mg，0.4976mmol)和
苯胺(55.0μL，0.604mmol)制备{(S)-1-[5-甲氧基-2-(2-苯基氨基-吡啶-4-基)-吡啶并[3,
4-d]嘧啶-4-基]-吡咯烷-3-基}-甲醇。分离出黄色泡沫的作为游离碱的产物(0.093g，
43％)。MP＝210-211℃.1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):9.31(s,1H),8.75(s,1H),8.30(s,
1H),8.29(d,J＝5.3Hz,1H),7.90(s,1H),7.78-7.74(m,2H),7.68(dd,J＝5.3,1.4Hz,1H),
7.30-7.25(m,2H),6.92-6.86(m,1H),4.73(br s,1H),4.07(s,1H),3.88-3.35(m,6H),2.37
(br s,1H),2.00(br s,1H),1.71(br s,1H)。MS＝429(MH)+。

[1850] 实施例467.(内消旋)-顺式-1-[5-甲氧基-2-(2-苯基氨基-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-氮杂环庚烷-4,5-二醇

[1851] 467a)向装备有搅拌棒和回流冷凝器、含有丁-3-烯基胺(0.58g，8.1mmol)和四氢呋喃(50mL)的圆底烧瓶中加入4-溴-丁-1-烯(1.0g，7.4mmol)，将混合物在60℃下加热18小时。将混合物冷却至室温。加入三乙胺(1.1mL，8.1mmol)，随后加入二叔丁基二碳酸酯
(1.8g，8.1mmol)。在室温下搅拌悬浮液1小时。通过硅藻土塞过滤悬浮液，将滤液蒸发成黄色悬浮液。向残渣中加入甲醇(40mL)，然后加入1N氢氧化钠水溶液(5mL)。将混合物搅拌1小时。通过硅藻土塞过滤生成的悬浮液。蒸发滤液。使用ISCO仪通过层析(硅胶柱24g，0％→
5％乙酸乙酯：己烷)纯化残渣。分离出澄清油状的二-丁-3-烯基-氨基甲酸叔丁基酯
1
(0.304g，18％)。HNMR(400MHz,CDCl3,δ,ppm):5.83-5.70(m,2H),5.10-4.99(m,4H),3.23
(br s,4H),2.31-2.24(m,4H),1.46(s,9H)。MS＝248(M+Na)+。

[1852] 467b)在氮气氛下向干甲苯(30mL)中的二-丁-3-烯基-氨基甲酸叔丁基酯(0.30g，1.3mmol)的溶液加入(1,3-双-(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基)二氯(邻-异丙氧基苯
基亚甲基)钌(45.0mg，0.0717mmol)。将混合物在50℃下加热5小时。将混合物冷却至室温并搅拌过夜。蒸发挥发物。用己烷(30mL)研磨残渣，通过硅藻土塞过滤悬浮液。蒸发滤液。使用ISCO仪通过层析(硅胶柱24g，0％→5％乙酸乙酯：己烷)纯化残渣。分离出澄清油状的2,3,
6,7-四氢-氮杂 -1-羧酸叔丁基酯(0.166g，63％)。1HNMR(400MHz,CDCl3,δ,ppm):5.79-
5.66(m,2H),3.50-3.38(m,4H),2.28(br s,4H),1.47(s,9H)。MS＝220(M+Na)+。

[1853] 467c)以类似于实施例436a的方式从2,3,6,7-四氢-氮杂 -1-羧酸叔丁基酯(0.166g，0.841mmol)制备(内消旋)-顺式-4,5-二羟基-氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁基酯。分离出灰白色固体的产物(0.151g，77％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):4.48(d,J＝4.3Hz,
2H),3.67-3.60(m,2H),3.45-3.32(m,2H),3.19-3.05(m,2H),1.84-1.73(m,2H),1.64-1.52
(m,2H),1.38(s,9H)。MS＝254(M+Na)+。

[1854] 467d)以类似于[B016]的方式从2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇(0.20g，0.69mmol)和(内消旋)-顺式-4,5-二羟基-氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁基酯
(0.15g，0.65mmol)[在加入之前用1:1三氟乙酸：甲叉二氯脱保护]制备(内消旋)-顺式-1-
[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-氮杂环庚烷-4,5-二醇。分离
1
出橙色树脂的产物(0.115g，44％)。HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):8.77(s,1H),8.59(dd,J＝4.8,1.0Hz,1H),8.32-8.28(m,3H),4.45-4.42(m,2H),4.04(s,3H),3.88-3.60(m,6H),
2.10-2.00(m,2H),1.86-1.77(m,2H)。MS＝402,404(MH)+。

[1855] 467e)以类似于实施例303c和实施例1501c的方式从(内消旋)-顺式-1-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-氮杂环庚烷-4,5-二醇(115.0mg，
0.2862mmol)和苯胺(33.0μL，0.362mmol)制备(内消旋)-顺式-1-[5-甲氧基-2-(2-苯基氨
基-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-氮杂环庚烷-4,5-二醇。分离出黄色泡沫的作
为游离碱的产物(0.033g，25％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):9.29(s,1H),8.74(s,
1H),8.29(d,J＝5.2Hz,1H),8.26(s,1H),7.90(s,1H),7.77-7.74(m,2H),7.67(dd,J＝5.3,
1.3Hz,1H),7.30-7.25(m,2H),6.92-6.87(m,1H),4.45(d,J＝4.2Hz,2H),4.05(s,3H),
3.87-3.60(m,6H),2.12-2.02(m,2H),1.87-1.78(m,2H)。MS＝459(MH)+。

[1856] 实施例468. 1-{2-[2-(6-氟-吡啶-2-基氨基)-吡啶-4-基]-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-哌啶-4-醇

[1857] 以类似于实施例303c和实施例1501c的方式从1-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-醇(90.0mg，0.242mmol)和6-氟-吡啶-2-基胺
(33.0mg，0.294mmol)制备1-{2-[2-(6-氟-吡啶-2-基氨基)-吡啶-4-基]-5-甲氧基-吡啶并
[3,4-d]嘧啶-4-基}-哌啶-4-醇。分离出黄色泡沫的作为游离碱的产物(0.048g，35％)。
1
HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):10.43(br s,1H),8.83(s,1H),8.71(s,1H),8.43(d,J＝
5.3Hz,1H),8.36(s,1H),7.92-7.85(m,2H),7.69-7.65(m,1H),6.65(dd,J＝7.9,2.2Hz,
1H),4.11-4.01(m,5H),3.87-3.80(m,1H),3.51-3.42(m,2H),1.97-1.89(m,2H),1.64-1.54
(m,2H)。MS＝448(MH)+。

[1858] 实施例469. 1-{5-甲氧基-2-[2-(6-甲氧基-吡啶-2-基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-哌啶-4-醇

[1859] 以类似于实施例303c和实施例1501c的方式从1-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-醇(90.0mg，0.242mmol)和6-甲氧基-吡啶-2-基胺
(36.0mg，0.290mmol)制备1-{5-甲氧基-2-[2-(6-甲氧基-吡啶-2-基氨基)-吡啶-4-基]-吡
啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-哌啶-4-醇。分离出黄色泡沫的作为游离碱的产物(0.031g，
27％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):10.45(br s,1H),8.86(s,1H),8.78(s,1H),8.43
(d,J＝5.6Hz,1H),8.36(s,1H),7.90(d,J＝6.0Hz,1H),7.69(t,J＝7.9Hz,1H),7.05(d,J＝
8.0Hz,1H),6.44(d,J＝8.0Hz,1H),4.10-3.98(m,8H),3.87-3.80(m,1H),3.48-3.39(m,
2H),1.97-1.89(m,2H),1.63-1.53(m,2H)。MS＝460(MH)+。

[1860] 实施例470.((S)-1-{2-[2-(6-氟-吡啶-2-基氨基)-吡啶-4-基]-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-吡咯烷-3-基)-甲醇

[1861] 以类似于实施例303c和实施例1501c的方式从{(S)-1-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-吡咯烷-3-基}-甲醇(90.0mg，0.242mmol)和6-氟-吡
啶-2-基胺(40.0mg，0.357mmol)制备((S)-1-{2-[2-(6-氟-吡啶-2-基氨基)-吡啶-4-基]-
5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-吡咯烷-3-基)-甲醇。分离出黄色冻干物的作为三氟
乙酸盐的产物(0.026g，19％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):10.43(br s,1H),8.79(s,
1H),8.68(s,1H),8.43(d,J＝5.5Hz,1H),8.37(s,1H),7.92-7.85(m,2H),7.68(d,J＝
7.9Hz,1H),6.65(d,J＝8.0Hz,1H),4.09(s,3H),3.92-3.40(m,6H),2.45-2.30(m,1H),
2.08-1.98(m,1H),1.80-1.65(m,1H)。MS＝448(MH)+。

[1862] 实施例471.((S)-1-{5-甲氧基-2-[2-(6-甲氧基-吡啶-2-基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-吡咯烷-3-基)-甲醇

[1863] 以类似于实施例303c和实施例1501c的方式从{(S)-1-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-吡咯烷-3-基}-甲醇(90.0mg，0.242mmol)和6-甲氧基-
吡啶-2-基胺(45.0mg，0.362mmol)制备((S)-1-{5-甲氧基-2-[2-(6-甲氧基-吡啶-2-基氨
基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-吡咯烷-3-基)-甲醇。分离出黄色冻干物的作
为三氟乙酸盐的产物(0.044g，31％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):10.44(br s,1H),
8.86(s,1H),8.73(s,1H),8.43(d,J＝5.6Hz,1H),8.36(s,1H),7.91(d,J＝5.0Hz,1H),7.68
(t,J＝8.2Hz,1H),7.03(d,J＝8.0Hz,1H),6.44(d,J＝7.8Hz,1H),4.08(s,3H),4.04(s,
3H),3.90-3.35(m,6H),2.45-2.30(m,1H),2.05-1.95(m,1H),1.77-1.64(m,1H)。MS＝460
(MH)+。

[1864] 实施例473. 2-(4-氰基-苯基)-N-[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-乙酰胺

[1865] 以类似于实施例303c和实施例1501c的方式从4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-环丙基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(100.0mg，0.2141mmol)和2-(4-氰
基-苯基)-乙酰胺(50.0mg，0.312mmol)制备2-(4-氰基-苯基)-N-[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-
基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-乙酰胺。分离出暗褐色固体的作为游离碱的产
物(0.094g，89％)。MP＝200-203℃.1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):9.05(s,1H),8.97(s,
1H),8.49(dd,J＝5.1,0.6Hz,1H),8.09(s,1H),8.04(dd,J＝5.2,1.4Hz,1H),7.84-7.81(m,
2H),7.60-7.57(m,2H),3.91(s,2H),3.85-3.45(m,4H),2.83(m,4H),2.63-2.55(m,1H),
1.28-1.22(m,2H),1.04-0.99(m,2H)。LC/MS＝491(MH)+。

[1866] 实施例474.[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(2-甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-胺

[1867] 以类似于实施例303c和实施例1501c的方式从4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-环丙基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(100.0mg，0.2141mmol)2-甲基-4-吗
啉-4-基-苯胺(61.0mg，0.317mmol)制备[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-
2-基)-吡啶-2-基]-(2-甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-胺。分离出橙-褐色固体的作为游离碱的
产物(0.085g，75％)。MP＝214-220℃.1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):8.93(s,1H),8.23
(s,1H),8.14(d,J＝5.3Hz,1H),8.07(s,1H),7.58(s,1H),7.52(dd,J＝5.2,1.3Hz,1H),
7.28(d,J＝8.6Hz,1H),6.86(d,J＝2.7Hz,1H),6.79(dd,J＝8.6,2.8Hz,1H),3.80-3.50(m,
8H),3.10-3.06(m,4H),2.81(br s,4H),2.64-2.56(m,1H),2.19(s,3H),1.27-1.21(m,2H),
1.04-0.99(m,2H)。LC/MS＝523(MH)+。

[1868] 实施例475.[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-胺

[1869] 以类似于实施例303c和实施例1501c的方式从4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-环丙基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(107.0mg，0.2291mmol)和6-吗啉-4-
基-吡啶-3-基胺(57.0mg，0.318mmol)制备[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧
啶-2-基)-吡啶-2-基]-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-胺。分离出黄色固体的作为游离碱的产
物(0.103g，87％)。MP＝217-219℃.1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):9.08(s,1H),8.96(s,
1H),8.45(d,J＝2.6Hz,1H),8.24(d,J＝5.4Hz,1H),8.09(s,1H),7.99(dd,J＝9.1,2.7Hz,
1H),7.81(s,1H),7.62(dd,J＝5.3,1.3Hz,1H),6.85(d,J＝9.1Hz,1H),3.90-3.50(m,8H),
3.37-3.34(m,4H),2.86(br s,4H),2.66-2.58(m,1H),1.29-1.23(m,2H),1.05-1.00(m,
2H)。LC/MS＝510(MH)+。

[1870] 实施例476.[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-吡啶-3-基-胺

[1871] 以类似于实施例303c和实施例1501c的方式从4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-环丙基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(100.0mg，0.2141mmol)和3-氨基吡
啶(30.0mg，0.319mmol)制备[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡
啶-2-基]-吡啶-3-基-胺。分离出浅黄色固体的作为游离碱的产物(0.067g，74％)。MP＝
226-228℃.1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):9.55(s,1H),8.98(s,1H),8.87(d,J＝2.5Hz,
1H),8.35(d,J＝5.4Hz,1H),8.32-8.28(m,1H),8.12-8.09(m,2H),7.95(s,1H),7.75(dd,J
＝5.3,1.2Hz,1H),7.30(dd,J＝8.4,4.7Hz,1H),3.96-3.46(m,4H),2.87(br s,4H),2.66-
2.58(m,1H),1.30-1.23(m,2H),1.06-1.01(m,2H)。LC/MS＝425.0(MH)+。

[1872] 实施例477.(2-氯-苯基)-[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-胺

[1873] 以类似于实施例303c和实施例1501c的方式从4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-环丙基-吡啶并[34-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(100.0mg，0.2141mmol)和邻氯苯胺
(52.0uL，0.315mmol)制备(2-氯-苯基)-[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-
1
2-基)-吡啶-2-基]-胺。分离出橙色泡沫的作为游离碱的产物(0.086g，88％)。HNMR
(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):8.97(s,1H),8.68(s,1H),8.26(d,J＝5.3Hz,1H),8.09(s,1H),
8.04-8.00(m,2H),7.72(dd,J＝5.3,1.4Hz,1H),7.48(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.34-7.29
(m,1H),7.09-7.04(m,1H),3.96-3.46(m,4H),2.86(br s,4H),2.65-2.57(m,1H),1.29-
1.23(m,2H),1.05-1.00(m,2H)。LC/MS＝458.0(MH)+。

[1874] 实施例478.[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(4-甲基-吡啶-3-基)-胺

[1875] 以类似于实施例303c和实施例1501c的方式从4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-环丙基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(100.0mg，0.2141mmol)和4-甲基-吡
啶-3-基胺(34.0mg，0.314mmol)制备[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-
基)-吡啶-2-基]-(4-甲基-吡啶-3-基)-胺。分离出浅黄色泡沫的作为游离碱的产物
(0.070g，74％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,δ,ppm):8.98(s,1H),8.81(s,1H),8.64(s,1H),
8.22(d,J＝5.4Hz,1H),8.16(d,J＝4.9Hz,1H),8.11(s,1H),7.87(s,1H),7.67(dd,J＝5.2,
1.3Hz,1H),7.25(d,J＝4.9Hz,1H),3.95-3.45(m,4H),2.93(br s,4H),2.65-2.59(m,1H),
2.28(s,3H),1.29-1.23(m,2H),1.06-1.01(m,2H)。LC/MS＝439.2(MH)+。

[1876] 实施例481.[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-苯基-胺

[1877] 481a)在氮气下，将3-溴-5-氟-异烟酸叔丁基酯(1.9g，6.9mmol)、三氟硼酸环丙基酯(1.18g，7.97mmol)、乙酸钯(81.3mg，0.36mmol)、丁基-二三环[3.3.1.1(3,7)]癸-1-基-膦(194.8mg，0.54mmol)、和碳酸铯(7g，21.7mmol)在甲苯(35mL)/水(4mL)中在85℃下加热过夜。冷却，在乙醚和水之间分配。将有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂；通过快速层析(ISCO，硅胶，乙酸乙酯/己烷0-10％；第二级分是产物)纯化产物：3-环丙基-5-氟-异烟酸叔丁基酯(50％收率)。

[1878] 481b)将3-环丙基-5-氟-异烟酸叔丁基酯(700.0mg，2.95mmol)用甲叉二氯(5mL)中的三氟乙酸(2.0mL，26.0mmol)在25℃下处理过夜。蒸发溶剂，粗残渣在高真空中干燥，然后其使用无需进一步纯化：3-环丙基-5-氟-异烟酸；与三氟乙酸复合(定量)。

[1879] 481c)将与三氟乙酸(995mg，3.37mmol)复合的3-环丙基-5-氟-异烟酸和2-氯-异烟酰脒盐酸盐(1.3g，6.7mmol)用N,N-二甲基甲酰胺(14mL)中的N,N,N',N'-四甲基-O-(7-
氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐(1.35g，3.54mmol)和N,N-二异丙基乙胺(3.5mL，
20.2mmol)在室温下处理过夜。将反应混合物在DCM和水之间分配，用水充分洗涤有机层，干燥(MgSO4)，当形成沉淀物时蒸发溶剂。用乙醚研磨，接着过滤，得到N-[(2-氯-吡啶-4-基)-亚氨基-甲基]-3-环丙基-5-氟-异烟酰胺，其无需进一步纯化而用于下一步骤。

[1880] 481d)在N,N-二甲基乙酰胺(17mL)中混合N-[(2-氯-吡啶-4-基)-亚氨基-甲基]-3-环丙基-5-氟-异烟酰胺(来自步骤C的固体产物)和碳酸铯(1.4g，4.2mmol)。将反应以300瓦、120℃微波20分钟。用冰/水稀释反应混合物，用乙酸中和至0℃下pH为5，通过过滤收集沉淀物，用水洗涤并干燥：2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-环丙基-3H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮(2个步骤，33％收率)。

[1881] 481e)用2,4,6-三异丙基苯磺酰氯(0.98g，3.2mmol)处理N,N-二甲基甲酰胺(10mL，100mmol)中的2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-环丙基-3H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮
(0.85g，2.8mmol)、三乙胺(1.3mL，9.3mmol)和4-二甲氨基吡啶(43.0mg，0.352mmol)的悬浮液，将混合物在室温下搅拌1小时。加入叔丁基-1-哌嗪羧酸酯(0.65g，3.5mmol)，将混合物在室温下搅拌过夜。加入水(40mL)，剧烈搅拌混合物1小时。过滤悬浮液，用水漂洗并干燥。
将固体溶于DCM中，将溶液干燥(MgSO4)，过滤，在真空下蒸发溶剂。通过快速层析(Isco，硅胶，20％→100％乙酸乙酯/己烷)分离产物：4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-环丙基-吡啶并[3,
4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯，暗褐色固体(1.03g)。

[1882] 481f)向反应管装入1,4-二氧六环(2mL)中的4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-环丙基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(200mg，0.428mmol)、苯胺(43.9μL，
0.482mmol)、乙酸钯(16mg，0.07mmol)、9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦基)呫吨(38.8mg，
0.067mmol)和碳酸铯(366mg，1.125mmol)。将管抽真空并用氮气反冲3次，然后用氩气吹扫、盖上盖子，并在100℃下加热3小时。将反应混合物冷却至室温，在乙醚和水之间分配。将有机萃取物干燥(MgSO4)，然后在减压下蒸发溶剂。产物无需进一步纯化而用于下一步骤。在室温下用甲叉二氯(5.92mL)中的三氟乙酸(1.48mL，19.2mmol)处理步骤1中得到的粗产物
直到大约1小时后反应完成(通过HPLC)。在减压下蒸发挥发物，通过反相层析(Gilson)分离产物，随后通过阳离子交换柱(Strata，来自Phenomenex)中和，过滤并用甲醇氨释放：[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-苯基-胺(133mg，2个步
骤下73％收率)；亮黄色固体；MP:221-226C；1H-NMR(CDCl3)δ:9.11(s,1H),8.36(d,J＝
5.2Hz,1H),8.04(s,1H),8.00(s,1H),7.80(dd,J＝5.2；1.3Hz,1H),7.45(d,J＝8.3Hz,2H),
7.37(dd,J＝8.4；8.4Hz,2H),7.07(t,J＝8.4Hz,1H),6.68(br s,1H),3.75(br s,4H),3.01
(m,4H),269(m,1H),1.59(水和可交换NH),1.26(m,2H),1.00(m,2H)；LC/MS(ESI+):424.17
(M+H)。

[1883] 实施例482. 2-{4-[5-环丙基-4-(4-羟基-哌啶-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基氨基}-异烟腈

[1884] 按照类似于实施例481e、f的程序从2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-环丙基-3H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮制备该产物：白色固体；1H NMR(dmso-d6)δ:10.40(s,1H),8.98(s,1H),
8.64(br s,1H),8.49(dd,J＝6.0；0.4Hz,1H),8.45(d,J＝5.2Hz,1H),8.37(br s,1H),8.10
(s,1H),7.88(dd,J＝5.2；1.4Hz,1H),7.30(dd,J＝6.0；1.4Hz,1H),7.81(br s,1H),4.11
(m,2H),3.80(br s,1H),3.50(br s,2H),2.60(br s,1H),1.90(m,2H),1.52(br s,1H),
1.26(m,2H),1.04(m,2H)；LC/MS(ESI+):465.2(M+H)。

[1885] 实施例483.[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(6-氟-吡啶-2-基)-胺

[1886] 按照类似于实施例481e、f的程序从2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-环丙基-3H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮制备该产物：黄色冻干物；1H NMR(dmso-d6)δ:10.40(s,1H),9.08(s,1H),
9.03(br s,2H),8.81(s,1H),8.45(d,J＝5.3Hz,1H),8.20(s,1H),7.92(m,1H),7.86(m,
1H),7.69(m,1H),6.65(m,1H),3.97(br s,4H),3.34(br s,4H),2.69(m,1H),1.27(m,2H),
1.09(m,2H)；LC/MS(ESI+):443.2(M+H)。

[1887] 实施例484.[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(2-氟-苯基)-胺

[1888] 按照类似于实施例481f的程序从4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-环丙基-吡啶并[3,1
4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备该产物：灰白色泡沫；H-NMR(CDCl3)δ:9.12(s,
1H),8.39(d,J＝5.3Hz,1H),8.23(m,1H),8.05(s,1H),7.93(s,1H),7.85(m,1H),7.14(m,
2H),6.97(m,2H),6.86(br s,1H),3.76(br s,4H),3.03(m,4H),2.69(m,1H),1.93(br s,水
和可交换的质子),1.27(m,2H),1.01(m,2H)；LC/MS(ESI+):442.1(M+H)。

[1889] 实施例485.(±)-2-{4-[5-环丙基-4-顺式-3,4-二羟基-哌啶-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基氨基}-异烟腈

[1890] 按照类似于实施例481e、f的程序从2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-环丙基-3H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮制备该产物：暗褐色固体；1H-NMR(CDCl3)δ:9.18(s,1H),8.52(s,1H),
8.44(d,J＝5.2Hz,1H),8.39(m,2H),8.15(m,2H),7.93(m,1H),7.04(m,1H),3.95(m,7H),
2.78(br s,1H),2.60(m,1H),1.87(m,2H),1.63(br s,水),1.27(m,2H),1.01(m,2H)；LC/MS
(ESI+):481.0(M+H)。

[1891] 实施例486.[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-邻甲苯基-胺

[1892] 按照类似于实施例481f的程序从4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-环丙基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备该产物：黄色泡沫；1H-NMR(CDCl3)δ:9.08(s,
1H),8.33(d,J＝5.2Hz,1H),8.02(s,1H),7.81(s,1H),7.76(m,1H),7.60(m,1H),7.24(m,
2H),7.08(m,1H),6.54(br s,1H),3.72(br s,4H),2.97(m,4H),2.67(m,1H),3.04(s,3H),
1.95(br s,NH),1.25(m,2H),0.99(m,2H)；LC/MS(ESI+):438.1(M+H)。

[1893] 实施例487. 2-{4-[5-环丙基-4-((3R,4S)-3,4-二羟基-哌啶-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基氨基}-异烟腈

[1894] 通过分离实施例485的外消旋的对映异构体(SCF手性层析)而获得该产物。

[1895] 实施例488. 2-{4-[5-环丙基-4-((3S,4R)-3,4-二羟基-哌啶-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基氨基}-异烟腈

[1896] 通过分离实施例485的外消旋的对映异构体(SCF手性层析)而获得该产物。它是实施例487的旋光对映体。

[1897] 实施例489. 4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-N-(1-苯基吡唑-4-基)吡啶-2-胺：向管中装入4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧
啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(131.4mg，0.2877mmol)、1-苯基-1H-吡唑-4-基胺
(55.0mg，0.346mmol)、乙酸钯(7.9mg，0.035mmol)、9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦基)呫吨(21.0mg，0.0364mmol)、碳酸铯(144.6mg，0.4438mmol)和1,4-二氧六环(1mL)。将管抽真空并用氮气反冲。将管密封，将反应混合物在90℃下加热18小时。将混合物冷却至室温并用水稀释(10mL)。将悬浮液搅拌15分钟，过滤，用水漂洗并通过抽吸干燥，以得到暗色固体。

[1898] 将暗色固体悬浮在甲叉二氯(3mL)中并在室温下搅拌。逐滴加入三氟乙酸(1mL，20mmol)，将混合物在室温下搅拌1小时。蒸发挥发物。使用Gilson仪通过反相层析，用5％→
30％乙腈：水(重量/0.1％TFA作为修饰剂)溶剂梯度纯化残渣。合并所需的级分，冷冻并冻干。回收的冻干物符合所需的4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-N-
(1-苯基吡唑-4-基)吡啶-2-胺(14mg，10％)。1H NMR(DMSO-d6):δ-8.91(bs,1H),8.71(bs,
3H),8.41(s,1H),8.34(d,1H,J＝5.43Hz),7.88(s,1H),7.84(s,1H),7.83(dd,2H,JJ＝
1.09,8.69Hz),7.66(dd,1H,JJ＝1.30,5.65),7.47-7.53(m,2H),7.25-7.31(m,1H),4.10
(s,3H),3.88(bs,4H),3.33(bs,4H)。LCMS(ESI+)480.3(M+H)。

[1899] 实施例490.(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-胺∶向管中装入4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶
并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(131.4mg，0.2877mmol)、2,3-二甲基-2H-吲
唑-6-基胺(55.7mg，0.346mmol)、乙酸钯(7.9mg，0.035mmol)、9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦基)呫吨(21.0mg，0.0364mmol)、碳酸铯(144.6mg，0.4438mmol)和1,4-二氧六环(1mL)。将管抽真空并用氮气反冲。将管密封，将反应混合物在90℃下加热18小时。将混合物冷却至室温并用水稀释(10mL)。将悬浮液搅拌15分钟，过滤，用水漂洗并通过抽吸干燥，以得到暗色固体。

[1900] 将暗色固体悬浮在甲叉二氯(3mL,40mmol)中并在室温下搅拌。逐滴加入三氟乙酸(1mL，20mmol)，将混合物在室温下搅拌1小时。蒸发挥发物。使用Gilson仪通过反相层析，用
5％→30％乙腈：水(重量/0.1％TFA作为修饰剂)溶剂梯度纯化残渣。合并所需的级分，冷冻并冻干。回收的冻干物符合所需的(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-
基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-胺(38mg,27％)。

[1901] 1H NMR(DMSO-d6):δ-9.509bs,1H),8.91(bs,3H),8.42(s,1H),8.36(d,1H,J＝5.19Hz),8.24(bs,1H),8.01(bs,1H),7.72(dd,1H,J＝1.20,5.28Hz),7.58(d,1H,J＝
9.07Hz),7.06(dd,1H,JJ＝1.65,8.87Hz),4.10(s,3H),3.99(s,3H0,3.89(bs,4H),3.33
(bs,3H),2.57(s,3H)。LCMS(ESI+)482.1(M+H)。

[1902] 实施例491.[1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-4-基]-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-胺

[1903] 向管中装入4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(131.4mg，0.2877mmol)、1-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-4-基胺(61.2mg，
0.346mmol)、乙酸钯(7.9mg，0.035mmol)、9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦基)呫吨(21.0mg，
0.0364mmol)、碳酸铯(144.6mg，0.4438mmol)和1,4-二氧六环(1mL)。将管抽真空并用氮气反冲。将管密封，将反应混合物在90℃下加热18小时。将混合物冷却至室温并用水稀释
(10mL)。将悬浮液搅拌15分钟，过滤，用水漂洗并通过抽吸干燥，以得到暗色固体。

[1904] 将暗色固体悬浮在甲叉二氯(3mL)中并在室温下搅拌。逐滴加入三氟乙酸(1mL，20mmol)，将混合物在室温下搅拌1小时。蒸发挥发物。使用Gilson仪通过反相层析，用5％→
30％乙腈：水(重量/0.1％TFA作为修饰剂)溶剂梯度纯化残渣。合并所需的级分，冷冻并冻干。回收的冻干物符合所需的[1-(2-氟-苯基-)-1H-吡唑-4-基]-[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-
基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-胺(12mg,8.4％)。

[1905] 1H NMR(DMSO-d6):δ-9.51(bs,1H),8.90(bs,3H),8.59(d,1H,J＝3.17Hz),8.41(s,1H),8.33(d,1H,J＝5.50Hz),7.83-7.88(m,3H),7.69(dd,1H,J＝1.33,5.50Hz),7.33-7.51
(m,3H),4.10(s,3H),3.88(bs,4H),3.33(bs,4H)。LCMS(ESI+)490.1(M+H)。HPLC〉95％纯(在G方法中保留时间＝1.7分钟)。

[1906] 实施例492.[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)-胺

[1907] 向管中装入4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-环丙基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(403.0mg，0.8631mmol)、1-苯基-1H-吡唑-4-基胺(165.0mg，
1.036mmol)、乙酸钯(24mg，0.10mmol)、9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦基)呫吨(63.1mg，
0.109mmol)、碳酸铯(433.8mg，1.331mmol)和1,4-二氧六环(1mL)。将管抽真空并用氮气反冲。将管密封，将反应混合物在90℃下加热18小时。将混合物冷却至室温并用水稀释
(10mL)。将悬浮液搅拌15分钟，过滤，用水漂洗并通过抽吸干燥，以得到暗色固体。

[1908] 将暗色固体悬浮在甲叉二氯(8mL)中并在室温下搅拌。逐滴加入三氟乙酸(4mL，50mmol)，将混合物在室温下搅拌1小时。蒸发挥发物。使用Gilson仪通过反相层析，用5％→
30％乙腈：水(重量/0.1％TFA作为修饰剂)溶剂梯度纯化残渣。合并所需的级分，冷冻并冻干。回收的冻干物符合所需的[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡
啶-2-基]-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)-胺(10mg,4％)。

[1909] 1H NMR(DMSO-d6):δ-9.40(s,1H),8.97(s,1H),8.7(s,1H),8.35(d,1H,J＝5.65Hz),8.09(s,1H),7.78-7.85(m,4H),7.63(dd,1H,J＝1.42,5.34Hz),7.49(t,2H,J＝
8.37Hz),7.27(t,1H,J＝7.48Hz),3.52-3.88(bm,4H),2.58-2.85(bm,5H),1.20-1.32(m,
2H),1.00-1.06(m,2H)。LCMS(ESI+)490.19(M+H)。HPLC〉95％纯(在G方法中保留时间＝1.8分钟)。

[1910] 实施例493.[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-胺

[1911] 向管中装入4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-环丙基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(241.2mg，0.5166mmol)、2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基胺(100.0mg，
0.6203mmol)、乙酸钯(14mg，0.063mmol)、9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦基)呫吨(37.8mg，
0.0653mmol)、碳酸铯(259.6mg，0.7968mmol)和1,4-二氧六环(2mL)。将管抽真空并用氮气反冲。将管密封，将反应混合物在90℃下加热18小时。将混合物冷却至室温并用水稀释
(10mL)。将悬浮液搅拌15分钟，过滤，用水漂洗并通过抽吸干燥，以得到褐色固体。

[1912] 将暗色固体悬浮在甲叉二氯(5mL,70mmol)中并在室温下搅拌。逐滴加入三氟乙酸(2mL，30mmol)，将混合物在室温下搅拌1小时。蒸发挥发物。使用Gilson仪通过反相层析，用
5％→30％乙腈：水(重量/0.1％TFA作为修饰剂)溶剂梯度纯化残渣。合并所需的级分，冷冻并冻干。回收的冻干物符合所需的[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-
基)-吡啶-2-基]-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-胺(60mg,24％)。

[1913] 1H NMR(DMSO-d6):δ-9.32(s,1H),8.96(s,1H),8.35(d,1H,J＝5.25Hz),8.28(bs,1H),8.08(s,1H),7.95(bs,1H),7.68(dd,1H,J＝1.36,5.45Hz),7.52(d,1H,J＝8.95Hz),
7.04(dd,1H,J＝1.56,8.95Hz),3.97(s,3H),2.53-2.70(m,5H),2.45(bs,4H),2.45(s,3H),
1.21-1.29(m,2H),1.00-1.06(m,2H)。LCMS(ESI+)492.20(M+H)。HPLC〉95％纯(在G方法中保留时间＝1.7分钟)。

[1914] 实施例494.苯基-[4-(4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-胺按照类似于303c的程序，将4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-1-
羧酸叔丁基酯(180mg，0.42mmol)和苯胺(51.1uL，0.561mmol)转化为标题化合物35.28mg，
22％收率。LC/MS＝384.2(M+H)+

[1915] 实施例495.[4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(2-氟-吡啶-3-基)-胺：向管中装入4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-环丙基-吡啶并[3,4-
d]嘧啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(100mg，0.214mmol)、2-氟-吡啶-3-基胺(46.2mg，
0.412mmol)、乙酸钯(12.0mg，0.053mmol)、9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦基)呫吨(34.0mg，
0.058mmol)、碳酸铯(120mg，0.368mmol)和1,4-二氧六环(0.7mL，8mmol)。将管抽真空并用氮气反冲。将管密封，将反应混合物在100℃下加热3小时。将混合物冷却至室温并用二氯甲烷稀释(10mL)并通过硅藻土过滤。将滤液蒸发至暗色树脂。

[1916] 将褐色树脂溶于甲叉二氯(0.7mL，10mmol)中，加入三氟乙酸(0.7mL，9mmol)。在室温下搅拌混合物1小时，并浓缩。使用Gilson仪通过反相层析纯化残渣。将所需的级分装载到SCX筒上并用甲醇漂洗，用甲醇中的2M氨释放产物。蒸发氨滤液并放置在高真空下2小时。回收的黄色固体(35mg，37％)符合标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):9.26(s,1H),
8.98(s,1H),8.88(t,J＝9Hz,1H),8.34(d,J＝5Hz,1H),8.18(s,1H),8.10(s,1H),7.79(d,J
＝5Hz,1H),7.75(d,J＝4Hz,1H),7.31(m,1H),3.72(m,4H),2.88(br s,4H),2.62(m,1H),
1.26(d,J＝8Hz,2H),1.04(d,J＝5Hz,2H),MS:433(M+H)。

[1917] 实施例496.[4-(5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(5-甲基-异唑-3-基)-胺

[1918] 将4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(75mg，0.16mmol)、5-甲基-异唑-3-基胺(32.2mg，0.3283mmol)、双(二亚芐基
丙酮)钯(0)(5mg，0.0085mmol)、XANTPHOS(10mg，0.171mmol)和六甲基叠氮化硅锂(55mg，
0.328mmol)合并在四氢呋喃(3mL)中，用氩气脱气并在微波中在120℃下进行反应6小时。加入额外的钯、异唑和叠氮化硅，将微波温度升至150℃持续另外6小时。浓缩反应并通过
反相层析进行纯化，以得到标题化合物(2mg，3％)。MS:419.23(M+H)。

[1919] 实施例497. 2-[2-(3-哌嗪-1-基-苯基氨基-)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇。按照类似于实施例303c的程序，将2-(2-氯-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇
(67mg，0.26mmol)和4-(3-氨基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(1.1倍当量)转化为以双TFA
盐分离出的标题化合物(21mg，13％)。LC/MS:M+H+＝400。

[1920] 实施例498. 2-[2-(3-哌嗪-1-基甲基-苯基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇。按照类似于实施例303c的程序，将2-(2-氯-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-
醇(143mg，0.56mmol)和4-(3-氨基-苄基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(1.1倍当量)转化为以双
TFA盐分离出的标题化合物(51.4mg，14％)。LC/MS:M+H+＝414。

[1921] 实施例499. 2-[2-(1-哌啶-4-基甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇。按照类似于实施例303c的程序，将2-(2-氯-吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-
d]嘧啶-4-醇(145mg，0.56mmol)和4-(4-氨基-吡唑-1-基甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(1.1
倍当量)转化为以双TFA盐分离出的标题化合物(20.56mg，6％)。LC/MS:M+H+＝403。

[1922] 实施例500.{5-甲氧基-2-[2-(3-哌嗪-1-基-苯基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-甲基-胺。按照类似于实施例303b的程序，将2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇(362mg，1.25mmol)和甲胺·HCl(1.1倍当量)转化为[2-(2-
氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-甲基-胺(64％收率)，使用类似于实
施例497的程序将其转化为以双TFA盐分离出的标题化合物(14mg，5％收率)，LC/MS：M+H+＝
443.25

[1923] 实施例501.(5-甲氧基-2-{2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基氨基]-吡啶-4-基}-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-甲基-胺。按照类似于实施例500的程序，将4-(2-吡咯烷-
1-基-乙氧基)-苯胺(44mg，0.21mmol)转化为以双TFA盐分离出的标题化合物(6.35mg，5％
收率)LC/MS:M+H+＝472。

[1924] 实施例502.{5-甲氧基-2-[2-(3-哌啶-4-基-苯基氨基)-吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-甲基-胺。按照类似于实施例500的程序，将4-(3-氨基-苯基)-哌啶-1-羧
基酸叔丁基酯(0.1468g，0.5312mmol)转化为以双TFA盐分离出的标题化合物(23.61mg，7％收率)。LC/MS:M+H+＝442。

[1925] 实施例503.[4-(5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-(3-哌嗪-1-基-苯基)-胺

[1926] 503a)将N,N-二甲基甲酰胺(2mL，30mmol)中的2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇(208mg，0.720mmol)、2,4,6-三异丙基苯磺酰氯(221.1mg，
0.7301mmol)、三乙胺(0.31mL，2.2mmol)和4-二甲氨基吡啶(8.8mg，0.072mmol)在室温下搅拌1小时，加入水合肼(0.05410g，1.081mmol)，将反应搅拌过夜。沉淀出产物，并用乙醚研磨。其使用无需进一步纯化。

[1927] 503b)用1,4-二氧六环(5.0mL，65mmol)和水(0.6mL，30mmol)以及随后用氧化银(I)(334mg，1.44mmol)处理[2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-
肼(0.218g，0.720mmol)，在室温下搅拌。1.5小时后，LC/MS显示主产物(M+H)+＝273。滤出银盐并浓缩，并放置在高真空下。通过ISCO层析，12g SiO2，梯度洗脱0％到100％EA/己烷，经
13分钟的纯化，得到2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶。

[1928] 503c)使用类似于实施例497对其标题化合物的程序，将2-(2-氯-吡啶-4-基)-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶(31mg，0.11mmol)转化为标题化合物(6.37mg，13％收率)。LC/MS:M+H+＝414.

[1929] 下列化合物按照在方案[B4]中示出的总体合成进行合成：

[1930]

[1931]

[1932]

[1933]

[1934]

[1935]

[1936]

[1937]

[1938]

[1939]

[1940]

[1941]

[1942]

[1943]

[1944]

[1945]

[1946]

[1947]

[1948]

[1949]

[1950]

[1951]

[1952]

[1953]

[1954] 下列化合物按照在方案[B4]中示出的总体合成进行合成：

[1955]

[1956]

[1957]

[1958]

[1959]

[1960]

[1961]

[1962]

[1963]

[1964]

[1965]

[1966]

[1967]

[1968]

[1969]

[1970]

[1971]

[1972]

[1973]

[1974]

[1975]

[1976]

[1977]

[1978]

[1979]

[1980] 通式[H-006]的取代的取代的2-吗啉-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶衍生物的总体合成方案C1

[1981] 通式[H-002]的氨基-异烟酰胺衍生物通过通式[H-001]的取代的氨基-异烟酰胺衍生物与二叔丁基二碳酸酯和碳酸铵在含碱吡啶的极性非质子溶剂例如DMA、DMF、NMP中的反应而制备。通式[H-003]的取代的2-巯基-3H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮衍生物通过通式
[H-002]的氨基-异烟酰胺衍生物与二硫化碳在含位阻碱例如DBU的极性非质子溶剂例如
DMA、DMF、NMP中的环化而制备。通式[H-004]的2-氯-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇衍生物通过通式[H-003]的取代的2-巯基-3H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮衍生物与硫光气在极性非质子
溶剂例如1,4-二氧六环中反应而制备。通式[H-005]的2-吗啉-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-
醇衍生物通过通式[H-004]的2-氯-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇衍生物与通式[H-007]的取代
的吗啉衍生物在极性非质子溶剂例如DMA、DMF、NMP中在通过加热或使用微波反应器获得的高温下反应而制备。通式[H-006]的2-吗啉-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶衍生物通过如下制
备：将通式[H-005]的2-吗啉-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-醇衍生物与2,4,6-三异丙基苯磺
酰氯在含烷基叔胺碱例如Et3N、DIPEA或NMM和催化量的DMAP的极性非质子溶剂例如DMA、
DMF、NMP中反应。然后将中间体6,7-取代的-(2,4,6-三异丙基-苯磺酸)-2-吗啡-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基酯与通式[H-008]的伯胺或仲胺衍生物在极性非质子溶剂例如DMA、
DMF、NMP中在存在叔胺碱例如Et3N、DIPEA或NMM的条件下在环境温度下反应。在通常通过
液-液萃取进行反应后处理后，或通过酸性离子交换捕捉-释放进行纯化后，将N-Boc衍生物在酸性条件下用强酸例如TFA、TCA、甲磺酸、HCl或H2SO4在溶剂例如DCM、DCE、THF、EtOH或MeOH中进行脱保护，将粗反应产物通过反相制备型HPLC纯化。

[1982] 方案C1

[1983]

[1984] 4-((S)-3-苄基-哌嗪-1-基)-2-吗啉-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶[1000]的合成

[1985]

[1986] 3-氨基-异烟酰胺[C001]

[1987] 将DMF(15mL)中的3-氨基异烟酸(1.00g，7.24mmol)和CDI(1.76g，10.85mmol)的浆液加热到40℃0.5小时，然后冷却。加入浓氨水(50mL)，搅拌混合物15分钟，然后用乙酸乙酯萃取。除去溶剂，得到固体，将所述固体溶于乙酸乙酯中。将有机相用水和盐水洗涤，在
MgSO4上干燥，过滤，然后在减压下浓缩，以得到标题化合物[C001](780mg，79％)。LCMS方法:5,RT:0.54min,MI 138[M+H]。

[1988]

[1989] 2-巯基-3H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮盐酸盐[C002]

[1990] 将3-氨基-异烟酰胺[C001](5g，36.46mmol)溶于DMF(40mL)中。加入二硫化碳(11mL，183mmol)和DBU(10.9mL，73mmol)，将反应加热到60℃2小时。加入2M HCl(40mL)，收集沉淀物，用水洗涤并在真空下干燥，以得到白色固体的标题化合物[C002]，其使用无需进一步纯化：LCMS方法:5,RT:1.55min,MI 180[M+H]。

[1991]

[1992] 2-氯-3H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮盐酸盐[C003]

[1993] 向二氧六环(100mL)中的2-巯基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇[C002](5.45g，30.41mmol)的混合物逐滴加入硫光气(3.5mL，45.6mmol)，将混合物在100℃下加热3小时。
使混合物冷却至室温，将生成的固体用乙醚(100mL)稀释，通过过滤收集沉淀物，将固体用乙醚洗涤，以得到标题化合物，其使用无需进一步纯化：LCMS方法:5,RT:2.61min,MI 182[M+H]。

[1994]

[1995] 2-吗啉-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇[C004]

[1996] 在微波小瓶中，将DMA(4mL)中的2-氯-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇盐酸盐(300mg，1.38mmol)和吗啉(0.22mL，2.48mmol)的溶液在微波照射下加热到150℃20分钟。在减压下
除去溶剂，将生成的固体用乙醚洗涤并收集，以得到标题化合物[C004]，其使用无需进一步纯化。LCMS方法:5,RT:2.20min,MI 232[M+H]。

[1997]

[1998] 4-((S)-3-苄基-哌嗪-1-基)-2-吗啉-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶[1000]

[1999] 向在DMA(3mL)中的2-吗啉-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇[C004](100mg，0.43mmol)的溶液顺序加入2,4,6-三异丙基苯磺酰氯(143mg，0.47mmol)、NEt3(0.12mL，
0.86mmol)和DMAP(10mg)。在室温下搅拌混合物1小时，加入(S)-1-Boc-2-苄基哌嗪(154mg，
0.56mmol)。将反应搅拌过夜，在减压下除去溶剂。通过柱层析在硅胶上用含0–10％甲醇的CH2Cl2洗脱而纯化混合物。合并合适的级分，通过旋转蒸发除去溶剂。将残渣溶于CH2Cl2
(2mL)，加入TFA(0.5mL)。将溶液搅拌3小时，然后装载到SCX-2筒上，用甲醇(6mL)洗涤并用甲醇中的2M氨洗脱。从氨级分除去溶剂，以得到标题化合物[1000]：LCMS方法:5,RT:
2.33min,MI 391[M+H]；NMR:(1H,300MHz,CDCl3)；8.88(1H,s),8.10(1H,d),7.35–7.21(7H,m),4.31–4.21(2H,m),3.78–3.71(8H,m),3.39–3.30(1H,m),3.18–3.08(2H,m),2.98–2.90(2H,m),2.76(2H,d)。

[2000] 2-氯-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇盐酸盐[C-005]的合成

[2001]

[2002] 3-氨基-5-甲氧基-异烟酰胺[C-006]

[2003] 室温下，在氮气下制备在无水二氧六环(10mL)中的3-氨基-5-甲氧基-异烟酸(1.00g，5.947mmol)的搅拌悬浮液。加入吡啶(0.53mL，6.542mmol)，然后加入二叔丁基二碳酸酯(1.43g，6.542mmol)和碳酸铵(1.26g，13.083mmol)。在室温下搅拌反应混合物5小时，然后用乙醚(50mL)稀释，在室温下搅拌悬浮液18小时。过滤悬浮液，将固体用乙醚(50mL)洗涤，然后溶于甲醇中并过滤以除去无机盐。将滤液通过旋转蒸发浓缩，以得到奶油色固体的标题化合物[C-006](690mg，70％)。LCMS方法:5,RT 1.27min,MI 168[M+H]；NMR:(1H,
300MHz,d6-dmso)7.77(s,1H),7.65(br.S,1H),7.58(br.S,1H),7.57(s,1H),6.30(s,2H),
3.85(s,3H)。

[2004]

[2005] 2-巯基-5-甲氧基-3H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮[C-007]

[2006] 在氮气下制备在无水DMF(10mL)中的3-氨基-5-甲氧基-异烟酰胺[C-006](1.10g，6.58mmol)的悬浮液。加入二硫化碳(1.97mL，32.90mmol)，然后逐滴加入DBU(1.96mL，
13.16mmol)，将反应混合物加热至60℃2.5小时。将反应混合物冷却至室温，并用2M HCl稀释，过滤沉淀物并用水洗涤。将沉淀物在甲苯(40mL)中悬浮，小心倒去甲苯，将这重复一次。
然后将沉淀物悬浮在甲苯(30mL)中并通过旋转蒸发浓缩，以得到黄色固体的标题化合物
[C-007](1.05g，65％)。LCMS方法:5,RT 2.33min,MI 210[M+H]；NMR:(1H,500MHz,d6-dmso)
12.71(1H,s),12.38(1H,s),8.30(1H,s),8.22(1H,s),3.95(3H,s)。

[2007]

[2008] 2-氯-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇盐酸盐[C-005]

[2009] 在氮气下制备在无水二氧六环(20mL)中的2-巯基-5-甲氧基-3H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮盐酸盐[C-007](1.145g，4.660mmol)的悬浮液。逐滴加入硫光气(0.54mL，
6.990mmol)。在室温下搅拌反应混合物10分钟，然后加热到95℃4小时。加入另一份硫光气(0.09mL，1.165mmol)，持续加热另外1.5小时，然后在室温下搅拌过夜。用乙醚稀释反应混合物，过滤沉淀物，用乙醚洗涤并在真空下干燥，以得到浅黄色固体的标题化合物[C-003](1.16g，100％)。LCMS方法:5,RT2.71min,MI 212[M+H]；NMR:(1H,500MHz,d6-dmso)8.53
(1H,s),8.40(1H,s),3.98(3H,s)。

[2010] [2-(2-苄基-吗啉-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-(R)-吡咯烷-3-基-胺

[1001]的合成

[2011]

[2012] 2-(2-苄基-吗啉-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇[C008]

[2013] 按照在方案C1中描述的程序，使2-氯-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇盐酸盐(100mg，0.459mmol)与2-苄基-吗啉(146mg，0.825mmol)反应，以得到标题化合物[C008](114mg，
64％)，然后在二氧化硅上柱层析，用含0–10％甲醇的CH2Cl2洗脱。LCMS方法:5,RT 2.37min,MI 323.24[M+H]。

[2014]

[2015] (R)-3-[2-(2-苄基-吗啉-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯[C009]

[2016] 向在DMA(1mL)中的2-(2-苄基-吗啉-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇[C008](70mg，0.21mmol)、NEt3(90mL，0.63mmol)和DMAP(3mg，0.02mmol)的搅拌溶液加入2,4,6-三异丙基苯磺酰氯(77mg，0.25mmol)。4小时后，加入(R)-(+)-1-Boc-3-氨基吡咯烷(43mL，
0.25mmol)，在室温下搅拌过夜。将反应混合物在CH2Cl2和H2O之间分配，分离有机相并蒸发。
通过在二氧化硅上柱层析纯化残渣，用含0–5％甲醇的CH2Cl2洗脱。合并合适的级分并蒸发，以得到灰白色固体的标题化合物[C009](43mg，33％)。LCMS方法:5,RT 3.59min,MI 491.33[M+H]。

[2017]

[2018] [2-(2-苄基-吗啉-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-(R)-吡咯烷-3-基-胺

[1001]

[2019] 在二氧六环(2mL)中的4N HCl中将(R)-3-[2-(2-苄基-吗啉-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯[C009](34mg，0.069mmol)搅拌1小时。用甲醇
稀释反应混合物并装载到SCX-筒上，用甲醇洗涤并用甲醇中的氨洗脱。将氨相蒸发，以得到标题化合物[1001](21mg，78％)。LCMS方法:5,RT 1.97min,MI 391.21[M+H]；NMR:(1H,
300MHz,d4-MeOD)8.66(1H,s),8.14(1H,dd),7.83(1H,ddd),7.35-7.22(5H,m),4.66-4.59
(2H,m),4.50-4.48(1H,m),3.98(1H,dd),3.71-3.55(2H,m),3.44-3.41(1H,m),3.16-3.07
(2H,m),2.99-2.91(1H,m),2.85-2.74(3H,m),2.34-2.13(3H,m)。

[2020] 通式[H006]的取代的取代的2-吗啉-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶衍生物的总体合成方案C2

[2021] 通式[H-009]的2-吗啉-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基衍生物通过如下制备：将通式[H-004]的2-氯-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇衍生物与氯化剂例如磷酰氯反应，然后与通
式[H-008]的伯胺或仲胺衍生物在极性非质子溶剂例如DMA、DMF、NMP中在存在叔胺碱例如
Et3N、DIPEA或NMM的条件下在环境温度下反应。在通常通过液-液萃取进行反应后处理后，或通过酸性离子交换捕捉-释放进行纯化后，将通式[H-009]的2-吗啉-4-基-吡啶并[3,4-
d]嘧啶衍生物与通式[H-007]的取代的吗啉衍生物在极性非质子溶剂例如DMA、DMF、NMP中
在通过加热或使用微波反应器获得的高温下反应。在通常通过液-液萃取进行反应后处理
后，或通过酸性离子交换捕捉-释放进行纯化后，将N-Boc衍生物在酸性条件下用强酸例如
TFA、TCA、甲磺酸、HCl或H2SO4在溶剂例如DCM、DCE、THF、EtOH或MeOH中进行脱保护，将粗反应产物通过反相制备型HPLC纯化。

[2022] 方案C2

[2023]

[2024] (S)-N1-(5-甲氧基-2-吗啉-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-苯基-丙烷-1,2-二胺[1002]的合成

[2025]

[2026] (S)-2-苄基-4-(2-氯-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯[C010]

[2027] 在氮气下制备DCE(50mL)中的2-氯-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇[C005](1.04g，4.911mmol)的溶液。加入DIPEA(1.72mL，9.822mmol)和POCl3(0.46mL，4.911mmol)，将反应混合物在室温下搅拌2小时。在减压下蒸发反应混合物，将残渣直接用在下一步骤
中。在氮气下制备DCM(15mL)中的2,4-二氯-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶(280mg粗残渣，
1.228mmol，假定完全转化)的溶液。加入三乙胺(0.34mL，2.456mmol)，然后加入(S)-2-苄基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(170mg，0.614mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在减压下蒸发反应混合物，通过在二氧化硅上层析、用含0-10％甲醇的DCM洗脱而纯化残渣，以得到标题化合物[C-010](110mg，19％)：LCMS方法:5,RT 2.55min,MI 263[M+H]；NMR:(1H,
500MHz,d6-dmso)8.69(1H,d,J＝3.7Hz),8.39(1H,d,J＝3.7Hz),4.10(3H,s),3.63(4H,宽
s),3.54(4H,宽s),1.47(9H,s)。

[2028]

[2029] (S)-N1-(5-甲氧基-2-吗啉-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-苯基-丙烷-1,2-二胺[1002]

[2030] 制备在无水DMA(2mL)中的(S)-2-苄基-4-(2-氯-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯[C010](100mg，0.213mmol)的溶液。加入吗啉(19mg，
0.213mmol)和DIPEA(0.04mL，0.213mmol)，在微波中将混合物加热到150℃20分钟。在减压下蒸发反应混合物，通过在二氧化硅上层析、用含0-10％甲醇的DCM洗脱而纯化粗残渣。在室温下，将在二氧六环中的4M HCl中的产物搅拌1小时，在减压下蒸发反应混合物，并装载到SCX筒上，用甲醇洗涤并用甲醇中的7N氨洗脱。在减压下蒸发氨洗脱液，以得到黄色固体的标题化合物[1001](46mg，51％)：LCMS方法:5,RT 2.51min,MI 421[M+H]；NMR:(1H,
500MHz,d6-dmso)8.34(1H,s),7.82(1H,s),7.35-7.32(2H,m),7.28-7.25(3H,m),4.0-3.97
(1H,m),3.80(4H,宽s),3.62-3.61(8H,宽m),3.08-3.03(1H,m),2.98-2.91(1H,m),2.76-
2.57(6H,m)。

[2031] 5-甲氧基-2-吗啉-4-基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶[1003]的合成

[2032]

[2033] 4-(2-氯-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯[C011]

[2034] 在氮气下制备在DCE(10mL)中的2-氯-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇盐酸盐[C005](200mg，0.806mmol)的搅拌悬浮液。加入DIPEA(0.31mL，1.773mmol)，然后逐滴加入POCl3(0.08mL，0.887mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。加入另一份DIPEA(0.31mL，
1.773mmol)和POCL3(0.08mL，0.887mmol)，在室温下持续搅拌3小时。在减压下蒸发反应混合物，将残渣在CH2Cl2(30mL)和饱和NaHCO3(水溶液)(30mL)之间分配。分离有机相，用CH2Cl2(2x10mL)萃取水相。将合并的有机部分干燥(相分离器)，在减压下蒸发，以得到含2,4-二
氯-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶的粗残渣(假设为185mg，100％)，其使用无需进一步纯
化。在氮气下制备在CH2Cl2(10mL)中的含2,4-二氯-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶粗品(假
设为185mg，0.806mmol)的溶液。加入三乙胺(0.17mL，1.209mmol)，然后加入哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(120mg，0.645mmol)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。在减压下蒸发反应混合物，通过在二氧化硅上层析、用含0-10％甲醇的CH2Cl2洗脱而纯化残渣。合并合适的级分并浓
缩，以得到黄色固体的标题化合物[1003](177mg，58％)。LCMS方法:5,RT 5.44min,MI 380[M+H]；NMR:(1H,500MHz,d6-dmso)8.65(s,1H),8.34(s,1H),4.06(s,3H),3.59(br.m,4H),
3.49(br.m,4H),1.42(s,9H)。

[2035]

[2036] 5-甲氧基-2-吗啉-4-基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶[C012]

[2037] 向在DMA(2mL)中的2,4-二氯-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶[C011](70mg，0.19mmol)的溶液中加入吗啉(20mg，0.228mmol)和DIPEA(0.04mL，0.228mmol)。将反应混合物在微波中加热到150℃20分钟。在减压下浓缩反应混合物，通过在二氧化硅上层析(用含
0-10％甲醇的CH2Cl2洗脱)而纯化粗残渣，以得到标题化合物[C012]。LCMS方法:5,RT
4.01min,MI 431[M+H]。

[2038]

[2039] 5-甲氧基-2-吗啉-4-基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶[1003]

[2040] 在室温下搅拌二氧六环(2mL)中的4M HCl中的5-甲氧基-2-吗啉-4-基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶[C012]2小时。用甲醇稀释反应混合物(以溶解沉淀物)并装载到SCX
筒上，用甲醇洗涤并用甲醇中的7M氨洗脱。在减压下蒸发氨级分并在真空下干燥，以得到标题化合物[1003](48mg，83％)：LCMS方法:5,RT 3.54min,MI 331[M+H]；NMR:(1H,500MHz,
d6-dmso)8.33(1H,宽d,J＝0.9Hz),7.88(1H,s),3.95(3H,s),3.73-3.71(4H,m),3.64-3.62
(4H,m),3.38(4H,宽m),2.82-2.80(4H,宽t,J＝4.5Hz)。

[2041] 下列中间体化合物按照在方案[C2]中示出的总体合成进行合成：

[2042]

[2043]

[2044]

[2045] 下列化合物按照在方案[C2]中示出的总体合成进行合成：

[2046]

[2047]

[2048]

[2049]

[2050] [2-吗啉-4-基-8-(2H-吡唑-3-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-(R)-吡咯烷-3-基-胺[1012]的合成

[2051]

[2052] 2,8-二氯-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇[C022]

[2053] 向二氧六环(30mL)中的3-氨基-2-氯-异烟酰胺(2.00g，11.65mmol)的悬浮液逐滴加入硫光气(2.25mL，29.13mmol)，将悬浮液搅拌15分钟。然后将反应在100℃下加热3小时，然后冷却至室温，用乙醚稀释。收集生成的固体并干燥，以得到标题化合物[C022](2.41g，
96％)，其使用无需进一步纯化。LCMS方法:5,RT 3.51min,MI 216[M+H]。

[2054]

[2055] 8-氯-2-吗啉-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇[C023]

[2056] 向DMA(2mL)中的2,8-二氯-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇[C022](200mg，0.926mmol)的溶液中加入吗啉(0.1mL，1.20mmol)。将溶液在室温下搅拌30分钟，然后加热到40℃3小
时。在减压下除去溶剂，加入最低量的CH2Cl2以溶解粗残渣，加入乙醚。收集生成的固体并干燥，以得到标题化合物[C022](200mg，80％)，其使用无需进一步纯化。LCMS方法:5,RT
3.95min,MI 267[M+H]。

[2057]

[2058] (R)-3-(8-氯-2-吗啉-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯[C024]

[2059] 向在DMA(10mL)中的8-氯-2-吗啉-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇[C022](500mg，1.87mmol)的溶液顺序加入2,4,6-三异丙基苯磺酰氯(690mg，2.25mmol)、NEt3(0.52mL，
3.75mmol)和DMAP(50mg，0.41mmol)。将混合物在40℃下搅拌1小时，然后加入(R)-3-氨基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(460mg，2.44mmol)。将反应在室温下搅拌过夜，然后在减压下除去溶剂。通过在二氧化硅上柱层析、用含0–10％甲醇的CH2Cl2洗脱而纯化混合物。合并合适的级分并在减压下蒸发，以得到标题化合物[C023](310mg，38％)。LCMS方法:5,RT 5.77min,MI 435[M+H]。

[2060]

[2061] [2-吗啉-4-基-8-(2H-吡唑-3-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-(R)-吡咯烷-3-基-胺[1012]

[2062] 向微波小瓶中装入(R)-3-(8-氯-2-吗啉-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯[C024](100mg，0.23mmol)、1H-吡唑-5-硼酸(38mg，0.35mmol)、Pd(Ph3P)4(27mg，0.023mmol)、K3PO4的溶液(0.92mL的0.5M，在H2O中，0.46mmol)和DMA(3.5mL)。
将混合物在微波照射下加热到150℃10分钟。在减压下除去溶剂，通过在二氧化硅上层析、用含0–10％甲醇的CH2Cl2洗脱而纯化残渣。合并合适的级分，在减压下蒸发溶剂，以得到Boc-保护的中间体，将所述中间体溶于CH2Cl2(2mL)中，加入TFA(0.5mL)。将溶液搅拌3小时，然后装载到SCX-2筒上，用甲醇洗涤并用甲醇溶液中的2N氨洗脱。在减压下从氨级分除去溶剂，以得到标题化合物[1012]：LCMS方法:5,RT 4.39min,MI 367[M+H]；NMR:(1H,300MHz,
d6-dmso)8.28(d,1H),7.96(d,1H),7.60(d,1H),7.33(d,1H),4.61-4.68(m,1H),3.78-3.81
(m,4H),3.68-3.74(m,4H),3.33-3.40(m,2H),3.18-3.23(m,1H),3.02-3.07(m,1H),2.15-
2.24(m,1H),1.98-2.04(m,1H)。

[2063] N4-((S)-2-氨基-3-苯基-丙基)-2-吗啉-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,8-二胺

[1013]的合成

[2064]

[2065] [(S)-1-苄基-2-(8-氯-2-吗啉-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基-]-氨基甲酸叔丁基酯[C025]

[2066] 按照如上描述的程序，将8-氯-2-吗啉-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇[C023](500mg，1.87mmol)与((S)-1-氨甲基-2-苯基-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯(600mg，2.44mmol)反应，以得到标题化合物[C024](350mg，38％)。LCMS方法:5,RT 5.90min,MI 499[M+H]。

[2067]

[2068] N4-((S)-2-氨基-3-苯基-丙基)-2-吗啉-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,8-二胺

[1013]

[2069] 向微波小瓶装载[(S)-1-苄基-2-(8-氯-2-吗啉-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯[C025](100mg，0.20mmol)、EtOH(2mL)和NH4OH(2mL)。将反应混合物在微波照射下加热到150℃1小时。重复该过程直至通过LCMS分析鉴定到所需产物
的合理的转化。然后在减压下除去溶剂，在CH2Cl2(2mL)中稀释BOC保护的化合物，加入TFA(0.5mL)。将溶液搅拌3小时，然后装载到SCX-2筒上，用甲醇洗涤并用甲醇溶液中的2M氨洗脱。从氨级分除去溶剂，将残渣通过制备型HPLC纯化(方法A)，以得到标题化合物[1013]：
LCMS方法:5,RT 2.11min,MI 380[M+H]；NMR:(1H,300MHz,d6-dmso)8.30-8.35(m,1H),8.27
(br s,1H),7.49(d,1H),7.22-7.33(m,4H),6.97(d,1H),6.34(br s,2H),3.68-3.78(m,
1H),3.61-3.65(m,1H),3.37-3.54(m,8H),3.25-3.35(m,2H),2.91(dd,1H),2.73(dd,1H)。

[2070] (S)-N1-(2-吗啉-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-苯基-丙烷-1,2-二胺

[1014]的合成

[2071]

[2072] 将2-氯-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇[C003](1.50g，8.26mmol)悬浮在DMA(30mL)中。加入三乙胺(2.3mL，16.52mmol)，在室温下搅拌反应混合物。加入2,4,6-三异丙基苯磺酰氯(2.75g，9.09mmol)和DMAP(50mg，0.41mmol)二者，在室温下搅拌混合物6小时。向反应混合物加入((S)-1-氨甲基-2-苯基-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯(3.10g，12.39mmol)，在室温下持续搅拌18小时。向粗溶液中加入吗啉(1mL)，将混合物密封并在微波照射下加热到150℃20
分钟。将混合物溶解在DCM中，用水和盐水洗涤。将层分开并将有机层在MgSO4上干燥。在减压下除去溶剂，通过快速柱层析纯化粗混合物，用CH2Cl2中的5％甲醇洗脱。合并合适的级分并浓缩，将残渣在二氧六环中的4M HCl中搅拌18小时。将混合物在减压下浓缩，将残渣装载到SCX筒上，用甲醇洗涤并用甲醇中的2M氨洗脱。在减压下从氨级分除去溶剂，以得到标题化合物[1014](150mg，22％)。LCMS方法:5,RT 1.79min,MI 365[M+H]；NMR:(1H,300MHz,d6-dmso)8.73(1H,br s),8.64(1H,s),8.29(2H,br s),8.20(1H,d),8.00(1H,d),7.38–7.28
(5H,m),3.90–3.83(1H,m),3.62–3.34(10H重叠br m),3.13–3.07(1H,m),2.88–2.81(1H,m)。

[2073] 通式[H-006]的取代的取代的2-吗啉-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶衍生物的总体合成方案C3

[2074] 通式[H-011]的3-卤代-N-(亚氨基-吗啉-4-基-甲基)-异烟酰胺衍生物通过用合适的偶联剂例如O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)将通
式[H-010]的邻-卤代-异烟酸衍生物与通式[H-004]的合适取代的4-甲脒基-吗啉在极性非
质子溶剂例如DMA或DMF中偶联而制备。将通式[H-011]的异烟酰基-脒衍生物环化以置换相
关的卤素基团，得到希望的通式[H005]的吗啉-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇衍生物。通
式[H-006]的2-吗啉-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基衍生物通过如下制备：将通式[H-005]
的吗啉-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇衍生物与氯化剂例如磷酰氯或三氟甲烷磺酸化剂
(triflating agent)例如N-苯基-双(三氟甲烷磺酰亚胺)反应，然后与通式[H-008]的伯胺
或仲胺衍生物在极性非质子溶剂例如DMA、DMF、NMP中在存在叔胺碱例如Et3N、DIPEA或NMM的条件下在环境温度下反应。在通常通过液-液萃取进行反应后处理后，或通过酸性离子交换捕捉-释放进行纯化后，将N-Boc衍生物在酸性条件下用强酸例如TFA、TCA、甲磺酸、HCl或H2SO4在溶剂例如DCM、DCE、THF、EtOH或MeOH中进行脱保护，将粗反应产物通过反相制备型HPLC纯化。

[2075] 方案C3

[2076]

[2077] 5-溴-2-吗啉-4-基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶[1015]的合成

[2078]

[2079] 3-溴-5-氟-N-(亚氨基-吗啉-4-基-甲基)-异烟酰胺[C026]

[2080] 制备在DMF(11mL)中的3-溴-5-氟-异烟酸盐酸盐(800mg，3.119mmol)和DIPEA(1.91mL，10.917mmol)的搅拌溶液。加入HATU(1.186g，3.119mmol)，将反应混合物在室温下搅拌1小时，在这期间反应混合物缓慢变为褐色。加入4-吗啉基甲脒氢溴酸盐(655mg，
3.119mmol)，在室温下持续搅拌2小时。用水(30mL)稀释反应混合物，在室温下搅拌10分钟。
用乙酸乙酯(3x20mL)萃取反应混合物，将合并的有机物干燥并在减压下蒸发，以得到褐色
胶状的标题化合物[C026](1.15g，87％)，其无需纯化而用在下一步骤中：LCMS方法:5,RT
2.86min,MI 331[M+H]。

[2081]

[2082] 5-溴-2-吗啉-4-基-3H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮[C027]

[2083] 制备在无水DMA(10mL)中的3-溴-5-氟-N-(亚氨基-吗啉-4-基-甲基)-异烟酰胺[C025](含1.03g，3.119mmol的粗产物，假设起始物料100％转化)的溶液，加入碳酸钾
(453mg，3.275mmol)。在微波中将反应混合物加热到150℃1小时。将反应混合物倒入水
(20mL)中并用乙酸酸化。过滤生成的米黄色沉淀物，用水洗涤并在真空干燥箱中干燥过夜，以得到标题化合物[C027](400mg，41％)：LCMS方法:5,RT 1.42min,MI 313[M+H]。

[2084]

[2085] 5-溴-2-吗啉-4-基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶[1015]

[2086] 在氮气下制备无水DMF(2mL)中的5-溴-2-吗啉-4-基-3H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮(50mg，0.161mmol)的溶液。加入N-苯基-双(三氟甲烷磺酰亚胺)(60mg，0.322mmol)，然后加入DIPEA(0.06mL，0.354mmol)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(60mg，0.322mmol)，在室温下持续搅拌过夜。在减压下浓缩反应混合物，将残渣用乙酸乙酯(10mL)稀释并用水(3x5mL)洗涤。将有机相干燥、过滤并通过旋转蒸发浓缩。通过在二氧化硅上层析、用含5–50％乙酸乙酯的环己烷洗脱而纯化残渣。合并合适的级分并浓缩，以得到黄色固体的4-(5-溴-2-吗啉-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯
[C027](35mg，45％)。LCMS方法:5,RT 5.92min,MI 479[M+H]；NMR:(1H,500MHz,d6-dmso)
8.67(1H,s),8.29(1H,s),3.78-3.76(4H,m),3.66-3.62(4H,m),3.62(2H,非常宽的s),
3.52-3.47(4H,非常宽的m),3.24(2H,非常宽的s),1.40(9H,s)。

[2087] 将Boc保护的中间体[C026]溶解在二氧六环(2mL)中的4M HCl中，在室温下搅拌2小时。通过旋转蒸发浓缩反应混合物，将残渣装载到SCX-2筒上，用甲醇洗涤并用甲醇中的
7N氨洗脱。在减压下浓缩氨级分，以得到黄色固体的标题化合物[1015](24mg，86％)。LCMS方法:5,RT 2.24min,MI 379[M+H]；NMR:(1H,500MHz,CDCl3)8.76(1H,s),8.28(s,1H),
3.89-3.87(4H,m),3.78-3.76(4H,m),3.70(2H,br.s),3.33(2H,br.s),3.09(2H,br.s),
3.00(2H,br.s)。

[2088] 5-环丙基-2-吗啉-4-基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶[1016]的合成

[2089]

[2090] 在微波小瓶中制备在无水二氧六环(2.5mL)中的4-(5-溴-2-吗啉-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯[C028](100mg，0.229mmol)的溶液。加入磷酸钾(三元)(研磨，145mg，0.687mmol)和环丙基硼酸(30mg，0.344mmol)。用氩气(真空/氩气球)吹扫反应混合物3次，然后加入二氯[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物
(9mg，0.011mmol)，将小瓶密封并加热到95℃5小时。将反应混合物冷却至室温，使其静置过夜。将反应混合物在二氧化硅上蒸发，并通过在二氧化硅上层析、用含0-8％甲醇的CH2Cl2洗脱而纯化。产物不用这一溶剂系统纯化，因此将合适的级分浓缩并反复纯化，用含50-100％乙酸乙酯的环己烷洗脱。合并合适的级分并浓缩，以得到黄色玻璃状固体的4-(5-环丙基-
2-吗啉-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(53mg，52％)。LCMS方法:
5,RT4.09min,MI 441[M+H]；NMR:(1H,500MHz,d6-dmso)8.50(1H,s),7.68(1H,s),3.79-
3.19(8H,非常宽的一组信号),3.79-3.74(4H,m),3.66-3.64(4H,m),2.62-2.59(1H,m),
1.40(9H,s),1.18-1.14(2H,m),0.93-0.90(2H,m)。

[2091] 在室温下将Boc-保护的中间体在二氧六环(2mL)中的4M HCl中搅拌2小时。通过旋转蒸发浓缩反应混合物，装载到SCX筒上，用甲醇洗涤并用甲醇中的7N氨洗脱。通过旋转蒸发浓缩氨级分，以得到浅黄色固体的标题化合物[1016](37mg，90％)。LCMS方法:5,RT
4.41min,MI 341[M+H]；NMR:(1H,500MHz,d6-dmso)8.48(1H,s),7.65(1H,s),3.75-3.73
(4H,m),3.66-3.62(重叠的4H m和2H非常宽的s),3.19(2H,非常宽的s),2.80(4H,br.m),
2.63-2.58(1H,m),1.17-1.14(2H,m),0.93-0.90(2H,m)。

[2092] 4-((S)-3-苄基-哌嗪-1-基)-5-环丙基-2-吗啉-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶[1017]的合成

[2093]

[2094] (S)-2-苄基-4-(5-溴-2-吗啉-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯[C029]

[2095] 按照在方案C3中描述的程序，将5-溴-2-吗啉-4-基-3H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮[C027](200mg，0.64mmol)与(S)-2-苄基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(355mg，1.28mmol)反应，以得到(S)-2-苄基-4-(5-溴-2-吗啉-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基
酯[C028](139mg，38％)。LCMS方法:5,RT:5.64min,MI:569/571[M+1]。

[2096]

[2097] 4-((S)-3-苄基-哌嗪-1-基)-5-环丙基-2-吗啉-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶

[2098] 按照在方案C3中描述的程序，将(S)-2-苄基-4-(5-溴-2-吗啉-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯[C029](135mg，0.24mmol)与环丙基硼酸(31mg，
0.36mmol)反应，以得到黄色固体的4-((S)-3-苄基-哌嗪-1-基)-5-环丙基-2-吗啉-4-基-
吡啶并[3,4-d]嘧啶[1017](62mg，61％)。LCMS方法:5,RT 2.74min,MI 431[M+H]；NMR:(1H,
500MHz,CDCl3)8.66(1H,s),7.65(1H,s),7.33-7.19(5H,m),4.35-2.42(18H,非常宽的重叠
的多重谱线),1.16-1.08(2H,br m),0.90-0.82(2H,br m)。

[2099] [(S)-4-(5-环丙基-2-吗啉-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-哌嗪-2-基]-乙腈

[1018]的合成

[2100]

[2101] 3-环丙基-5-氟-N-(亚氨基-吗啉-4-基-甲基)-异烟酰胺[C030]

[2102] 按照在方案C3中描述的程序，将4-羧基-3-环丙基-5-氟-吡啶三氟-乙酸盐(1.51g，5.10mmol)与4-吗啉基甲脒氢溴酸盐(1.56g，5.10mmol)反应，以得到3-环丙基-5-氟-N-(亚氨基-吗啉-4-基-甲基)-异烟酰胺[C029](1.23g，84％)，其无需纯化而用于下一
步骤。LCMS方法:5,RT 2.35min,MI 293[M+H]。

[2103]

[2104] 步骤2:5-环丙基-2-吗啉-4-基-3H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮[C031]

[2105] 按照在方案C3中描述的程序，在微波照射下用K2CO3处理3-环丙基-5-氟-N-(亚氨基-吗啉-4-基-甲基)-异烟酰胺(1.26g，4.30mmol)，以得到5-环丙基-2-吗啉-4-基-3H-吡
啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮[C030](402mg，34％)。LCMS方法:5,RT 3.41min,MI 273[M+H]。

[2106]

[2107] [(S)-4-(5-环丙基-2-吗啉-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-哌嗪-2-基]-乙腈

[1018]在氮气下在室温下制备DMF(5mL)中的5-环丙基-2-吗啉-4-基-3H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮[C031](50mg，0.184mmol)的搅拌溶液。加入三乙胺(0.03mL，0.193mmol)，然后加入
2,4,6-三异丙基苯磺酰氯(56mg，0.186mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时，然后加入
(S)-哌嗪-2-基-乙腈(23mg，0.184mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在减压下浓缩反应混合物，通过在二氧化硅上层析、用含0-10％甲醇的CH2Cl2洗脱而纯化残渣。合并合适的级分并浓缩，以得到黄色固体的标题化合物[1018](30mg，43％)。LCMS方法:5,RT
5.76min,MI 380[M+H]；NMR:(1H,500MHz,CDCl3)8.69(1H,s),7.70(1H,s),4.46-4.29(1H,
br s),3.95-3.93(1H,br m),3.88(4H,t),3.78(4H,t),3.32-3.27(1H,m),3.20-2.66(5H,
br m),2.50(2H,br s),1.80(1H,br s),1.16(2H,br s),0.95(2H,br s)。

[2108] 4PPAZ化合物

[2109] 本文中描述了通式[I-001]的本发明的4-取代的-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-氮杂喹唑啉化合物(为方便起见，在本文中统称为“4PPAZ化合物”)的数种化学合成方法。这些方法和/或其他已知方法可以以已知方式修改和/或调整，以利于本发明范围内的
其他化合物的合成。

[2110]

[2111] 通式[I-001]的取代的取代的4-取代的-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-氮杂喹唑啉衍生物的总体合成方案D1

[2112] 通式[I-003]的4-取代的-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-氮杂喹唑啉衍生物通过如下制备：以Suzuki类型的靶催化交叉偶联反应，将在方案C2中制备的通式[I-002]的
2-氯-吡啶并[3,4-d]嘧啶衍生物与通式[I-004]的硼酸或硼酸酯衍生物、钯催化剂例如Pd
(PPh3)4、碱例如K2PO4在极性非质子溶剂例如DMA或DMF中在通过加热或使用微波反应器获
得的高温下反应，以得到通式[I-003]的4PPAZ衍生物。在通常通过液-液萃取进行反应后处理后，或通过酸性离子交换捕捉-释放进行纯化后，通过柱层析纯化中间体。然后对通式[I-
003]的中间体芳基磺酸酯保护的衍生物在存在碱例如氢氧化钠的条件下在极性质子溶剂
例如乙醇中进行脱保护反应。在通常通过液-液萃取进行反应后处理后，或通过酸性离子交换捕捉-释放进行纯化后，中间体通过柱层析纯化，在酸性条件下用强酸例如TFA、HCl在溶剂例如DCM、DCE或1,4-二氧六环中将N-Boc衍生物脱保护或通过捕捉和释放磺酸树脂例如
聚合物负载的甲苯磺酸而将N-Boc衍生物脱保护，通过正相层析法或反相制备型HPLC而纯
化粗反应产物。

[2113] 方案D1

[2114]

[2115] 5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶

[1200]的合成

[2116]

[2117] 4-{5-甲氧基-2-[1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯[D001]

[2118] 制备在DMA(7.5mL)中的4-(2-氯-5-甲氧基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯[在方案C2中制备的C011](250mg，0.671mmol)的溶液。加入4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊烷-2-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶[D002]
(374mg，0.940mmol)、Pd(PPh3)4(77mg，0.067mmol)和K3PO4(2.68mL的0.5M水溶液)。将反应混合物在微波中加热到150℃10分钟。通过旋转蒸发浓缩反应混合物，并通过在二氧化硅上柱层析、用含0-100％乙酸乙酯的环己烷洗脱而纯化。合并合适的级分并浓缩，以得到黄色固体的标题化合物[D001](115mg，28％)。LCMS方法:5,RT 5.13min,MI 616[M+H]；NMR:(1H,
500MHz,d6-dmso)8.92(s,1H),8.53(d,1H),8.37(s,1H),8.26(d,1H),8.05(d,1H),8.02(d,
1H),7.77(d,1H),7.64–7.60(m,1H),7.57–7.53(m,1H),7.43(d,2H),4.09(s,3H),3.67
(br.m,4H),3.56(br.m,4H),1.43(s,9H)。

[2119]

[2120] 5-甲氧基-4-哌嗪-1-基-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶

[1200]

[2121] 制备在乙醇(4mL)中的4-{5-甲氧基-2-[1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯[D001](100mg，0.162mmol)
的溶液，加入NaOH(1mL的5M溶液)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过旋转蒸发浓缩反应混合物，将残渣溶于DCM(10mL)和水(10mL)中。通过添加氯化铵而将pH调节至约7，用DCM(3x10mL)萃取混合物。干燥合并的有机萃取物(相分离器)并通过旋转蒸发浓缩。通过在二
氧化硅上柱层析、用含75-100％乙酸乙酯的环己烷洗脱而纯化残渣。合并合适的级分并浓
缩，以得到中间体4-[5-甲氧基-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-
基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯，在室温下将其在二氧六环(2mL)中的4M HCl中搅拌1小时。通过旋转蒸发浓缩反应混合物，将其装载到SCX筒上，用甲醇洗涤并用甲醇中的7N氨洗脱。通过旋转蒸发浓缩氨级分，以得到黄色固体的标题化合物[1200](29mg，49％)。LCMS方法:5,RT
2.23min,MI 362[M+H]；NMR:(1H,500MHz,d6-dmso)11.81(1H,s),8.89(1H,s),8.37(1H,d,J
＝5.0Hz),8.31(1H,s),8.09(1H,d,J＝5.0Hz),7.63-7.62(1H,m),7.43(1H,dd,J＝3.3,
1.8Hz),4.07(3H,s),3.66-3.64(4H,m),2.91-2.89(4H,m)。

[2122] 通式[I-004]的取代的硼酸或硼酸酯衍生物的总体合成方案D2

[2123] 通式[I-004]的取代的硼酸或硼酸酯衍生物通过在极性非质子溶剂例如THF中使用碱例如NaH使通式[I-005]的4-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物与通式[I-008]的芳基
磺酰氯衍生物在低温下反应而制备。然后将通式[I-006]的1-芳基磺酰基-4-溴-1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶衍生物与低温下的极性非质子溶剂例如THF中的强碱例如LDA和通式[I-009]
的卤代烷衍生物反应。然后使用钯催化剂例如PdCl2dppf、硼试剂例如双频哪醇合二硼、乙酸钾，在极性非质子溶剂例如二氧六环中，在通过加热或使用微波反应器获得的高温下，使通式[I-007]的C2取代的4-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物进行钯催化的交叉偶联反应，
以得到通式[I-004]的取代的硼酸酯衍生物，在通常通过液-液萃取进行反应后处理后，将
所述衍生物通过柱层析纯化。

[2124] 方案D2

[2125]

[2126] 4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊烷-2-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶[D002]的合成

[2127]

[2128] 4-溴-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶[D003]

[2129] 将4-溴-7-氮杂吲哚(3g，15.22mmol)称量到圆底烧瓶中，在氮气下溶于THF(50mL)中。将反应混合物冷却至0℃，用氢化钠(矿物油中60％，0.67g，16.75mmol)分批处理，添加伴有嘶嘶声。在加入之后，使反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后用苯磺酰氯(2.14mL，
16.75mmol)处理。使反应混合物升温至室温并搅拌2小时。在减压下蒸发反应混合物并溶于DCM 30mL中，将有机物用2x30mL的2M碳酸钠洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发，以得到橙色油。通过快速柱层析、用1:9乙酸乙酯：环己烷洗脱进行纯化，以得到灰白色固体的标题化合物(92％)。LCMS方法:5,RT 5.36min,MI 337[M+H]；NMR:(1H,500MHz,CDCl3)8.22(d,1H),
8.18(d,2H),7.78(d,1H),7.58(t,1H),7.48(t,2H),7.35(d,1H),6.63(d,1H)。

[2130]

[2131] 4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊烷-2-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶[D002]

[2132] 将4-溴-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.57g，4.47mmol)、双(频哪醇合)二硼[D003](2.71g，10.72mmol)，PdCl2.dppf CH2Cl2加合物(0.365g，0.45mmol)和乙酸钾(0.876g，8.94mmol)称量到微波小瓶中。加入二氧六环(30mL)，将反应混合物加盖并在微波反应器中在130℃下加热30分钟。在减压下除去溶剂，将残渣在氯化铵20mL和乙酸乙酯
20mL之间分配。将有机相用MgSO4干燥，过滤并在减压下蒸发，以得到褐色油。将其通过二氧化硅的短柱，用1:4的乙酸乙酯∶环己烷洗脱。将级分集中在一起并蒸发，以得到浅黄色固体的标题化合物[D002]：LCMS方法：5，RT：4.77min，MI 317[硼酸中间体M+H]

[2133] 苯磺酰基-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶[D004]的合成

[2134]

[2135] 1-苯磺酰基-4-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶[D005]

[2136] 将4-溴-7-氮杂吲哚(3g，15.22mmol)称量到圆底烧瓶中，在氮气下溶于THF(50mL)中。将反应混合物冷却至0℃，用氢化钠(矿物油中60％，0.67g，16.75mmol)分批处理，添加伴有嘶嘶声。在加入之后，使反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后用苯磺酰氯(2.14mL，
16.75mmol)处理。使反应混合物升温至室温并搅拌2小时。在减压下蒸发反应混合物并溶于DCM 30mL中，将有机物用2x30mL的2M碳酸钠洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发，以得到橙色油。通过快速柱层析、用1:9乙酸乙酯：环己烷洗脱进行纯化，以得到灰白色固体的标题化合物[D005](92％)∶LCMS方法:5,RT 5.36min,MI 337[M+H]；NMR:(1H,500MHz,CDCl3)8.22(d,
1H),8.18(d,2H),7.78(d,1H),7.58(t,1H),7.48(t,2H),7.35(d,1H),6.63(d,1H)。

[2137]

[2138] 1-苯磺酰基-4-溴-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶[D006]

[2139] 向-78℃下的THF(50mL)中的1-苯磺酰基-4-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶[D005](2g，5.93mmol)的溶液逐滴加入LDA(2M，5.9mL，11.86mmol)。将溶液搅拌30分钟。使温度升至0℃，然后逐滴加入碘甲烷(3.67mL，59mmol)，在0℃下搅拌溶液3小时，并使其在室温下搅拌过夜。用氯化铵水溶液淬灭反应，用DCM萃取。将合并的有机层在MgSO4上干燥并在真空中浓缩。通过SP1(洗脱液，梯度：环己烷/乙酸乙酯：1/0到8/2)纯化粗品。收集级分并在减压下浓缩，以得到白色固体的标题化合物[D006](87％)。LCMS方法:5,RT 5.80min,MI 351[M+
H]；NMR:(1H,500MHz,CDCl3)8.12-8.15(m,3H),7.56(t,1H),7.47(t,2H),7.29(d,1H),6.34
(s,1H),2.74(s,3H)。

[2140]

[2141] 苯磺酰基-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶[D004]

[2142] 按照在方案D2中描述的程序，用1-苯磺酰基-4-溴-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶替换1-苯磺酰基-4-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，得到浅黄色固体的标题化合物[D004]
(72％)。LCMS方法:5,RT 6.19min,MI 399[M+H]；NMR:(1H,500MHz,CDCl3)8.34(d,1H),8.07(d,2H),7.50(t,1H),7.46(d,1H),7.41(t,2H),6.70(s,1H),2.73(s,3H),1.33(s,12H)。

[2143] 按照方案D2制备下列化合物：

[2144] 1-苯磺酰基-2-苄基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶[D007]

[2145]

[2146] 1-苯磺酰基-2-苄基-4-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶[D008]

[2147] 按照在方案D2中描述的程序，将1-苯磺酰基-4-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶与苄基溴反应，以得到标题化合物[D008]，其以粗品用于下一步骤。LCMS方法:5,RT 6.62min,MI
427[M+H]。

[2148]

[2149] 1-苯磺酰基-2-苄基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶[D007]

[2150] 按照在方案D2中描述的程序，用1-苯磺酰基-2-苄基-4-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶替换1-苯磺酰基-4-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，得到浅黄色固体的标题化合物[D007]∶
LCMS方法：5，RT：5.59min，MI 392[M+H，硼酸酯在LCMS条件中被水解成相应的硼酸]；NMR:
(1H,500MHz,d6-dmso)8.38(d,1H),7.70(dd,1H),7.49(d,1H),7.42(t,1H),7.23-7.30(m,
7H),6.75(s,1H),4.54(d,2H),1.34(s,12H)。

[2151] 1-苯磺酰基-2-(2-氟-苄基)-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶[D009]的合成

[2152]

[2153] 步骤1:1-苯磺酰基-4-溴-2-(2-氟-苄基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶[D010]

[2154] 按照在方案D2中描述的程序，将1-苯磺酰基-4-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶与2-氟苄基溴反应，以得到标题化合物[D010](75％)∶LCMS方法:5,RT 6.45min,MI 445[M+H]。

[2155]

[2156] 步骤2:1-苯磺酰基-2-(2-氟-苄基)-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶[D009]

[2157] 按照在方案D2中描述的程序，用1-苯磺酰基-4-溴-2-(2-氟-苄基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶替换1-苯磺酰基-4-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，得到白色固体的标题化合物
[D009]。LCMS方法：5，RT 5.50min，MI 411[M+1，硼酸酯水解成其对应的硼酸]。

[2158] 1-苯磺酰基-2-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶[D011]的合成

[2159]

[2160] 1-苯磺酰基-4-溴-2-乙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶[D012]

[2161] 按照在方案D2中描述的程序，将1-苯磺酰基-4-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶与碘乙烷反应，以得到白色固体的标题化合物[D012]∶LCMS方法:5,RT 6.01min,MI 351[M+H]；
NMR:(1H,500MHz,d6-dmso)8.11-8.15(m,3H),7.56(d,1H),7.45-7.48(m,2H),7.30(d,1H),
6.39(s,1H),3.19(q,2H),1.42(t,3H)。

[2162]

[2163] 1-苯磺酰基-2-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶[D011]

[2164] 按照在方案2中描述的程序，用1-苯磺酰基-4-溴-2-乙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶替换1-苯磺酰基-4-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，得到浅黄色固体的标题化合物[D011]。
LCMS方法:5,RT 6.42min,MI 413[M+H]；LCMS方法1LCMS5,6.42min,MI:413[M+1]。

[2165] 下列化合物按照在方案[D1]中示出的总体合成进行合成：

[2166]

[2167]

[2168]

[2169] 通式[I-001]的取代的取代的4-取代的-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-氮杂喹唑啉衍生物的总体合成方案D3

[2170] 通式[I-001]的4-取代的-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-氮杂喹唑啉衍生物通过如下制备：将通式[I-010]的卤代吡啶衍生物与强碱例如LDA在极性非质子溶剂例如
THF、对称酐例如二叔丁基二碳酸酯中在低温下反应以得到通式[I-011]的卤素取代的-异
烟酸叔丁基酯衍生物。在通常通过液-液萃取进行反应后处理后，通过柱层析纯化中间体。
然后将通式[I-011]的卤素取代的-异烟酸叔丁基酯衍生物与通式[I-018]的硼酸或硼酸酯
衍生物、钯催化剂例如Pd(PPh3)4、碱例如K2PO4在极性非质子溶剂例如DMA或DMF中在通过加热或使用微波反应器获得的高温下进行Suzuki类型的钯催化交叉偶联反应，以得到通式
[I-012]的取代的-异烟酸叔丁基酯衍生物。在通常通过液-液萃取进行反应后处理后，通过柱层析纯化中间体。然后将叔丁基酯中间体[I-012]在极性质子溶剂例如乙醇中在存在碱
例如氢氧化钠的条件下进行脱保护反应，以得到通式[I-013]的取代的-异烟酸衍生物，然
后用合适的偶联剂例如O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯
(HATU)将通式[I-013]的取代的-异烟酸衍生物与通式[I-014]的取代的1H-吡咯并[2,3-b]
吡啶-4-甲脒衍生物在极性非质子溶剂例如DMA或DMF中进行偶联反应。然后可以将通式[I-
015]的异烟酰基-脒衍生物环化以置换相关的卤素基团，以得到通式[I-016]的希望的2-
(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇衍生物。通式[I-001]的4-取代
的-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-氮杂喹唑啉衍生物通过如下制备：将通式[I-016]的
2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇衍生物与氯化剂例如磷酰氯
反应，以得到通式的化合物，然后将中间体4-氯衍生物进一步与通式[I-017]的伯胺或仲胺衍生物在极性非质子溶剂例如DMA、DMF、NMP中在存在叔胺碱例如Et3N、DIPEA或NMM的条件下在环境温度下反应[方法A]。在通常通过液-液萃取进行反应后处理后，或通过酸性离子
交换捕捉-释放进行纯化后，将N-Boc衍生物在酸性条件下用强酸例如TFA、TCA、甲磺酸、HCl或H2SO4在溶剂例如DCM、DCE、THF、EtOH或MeOH中进行脱保护，将粗反应产物通过正相硅胶层析或反相制备型HPLC纯化。通式[I-001]的4-取代的-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-氮
杂喹唑啉衍生物通过如下制备：将通式[I-016]的-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并
[3,4-d]嘧啶-4-醇衍生物与2,4,6-三异丙基苯磺酰氯在含烷基叔胺碱例如Et3N、DIPEA或
NMM和催化量的DMAP的极性非质子溶剂例如DMA、DMF、NMP中反应[方法B]。然后将中间体6,
7-取代的-(2,4,6-三异丙基-苯磺酸)-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧
啶-4-基酯与通式[G-117]的伯胺或仲胺衍生物在极性非质子溶剂例如DMA、DMF、NMP中在存在叔胺碱例如Et3N、DIPEA或NMM的条件下在环境温度下反应。在通常通过液-液萃取进行反应后处理后，或通过酸性离子交换捕捉-释放进行纯化后，将N-Boc衍生物在酸性条件下用
强酸例如TFA、TCA、甲磺酸、HCl或H2SO4在溶剂例如DCM、DCE、THF、EtOH或MeOH中进行脱保护，将粗反应产物通过反相制备型HPLC纯化。

[2171] 方案D3

[2172]

[2173] 5-环丙基-4-哌嗪-1-基-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶

[1209]的合成

[2174]

[2175] 3-溴-5-氟-异烟酸叔丁基酯[D013]

[2176] 向在-78℃的THF(100mL)中的LDA(2M，72mL，144mmol)溶液通过导管逐滴加入预冷却至-78℃的THF(50mL)中的3-溴-5-氟吡啶(21.12g，120mmol)的溶液。在加入期间，内部温度不升至高于-65℃。搅拌暗红-褐色溶液1小时。将THF(50mL)中的二叔丁基二碳酸酯
(52.4g，240mmol)在甲醇/冰浴中冷却到-10℃，然后通过导管逐滴加入暗红-褐色溶液。搅拌混合物2小时，然后使其升温至室温并搅拌1小时。缓慢加入饱和氯化铵水溶液(100mL)，然后加入水(200mL)和乙酸乙酯(200mL)，剧烈搅拌混合物45分钟。将混合物转移到分液漏
斗并将层分开。用乙酸乙酯(200mL)萃取水层。合并THF和乙酸乙酯层，在硫酸镁上干燥，过滤并蒸发。通过柱层析(环己烷/AcOEt：1/0到97/3)纯化回收的暗红-褐色油。将含所希望的物质的级分在真空中浓缩(14g，85％)。LCMS方法:5,RT 5.44min,MI 277[M+H]；NMR:(1H,
500MHz,CDCl3)8.56(s,1H),8.43(s,1H),1.62(s,9H)。

[2177] 3-环丙基-5-氟-异烟酸叔丁基酯[D014]

[2178] 将二氧六环(100mL)中含3-溴-5-氟-异烟酸叔丁基酯[D013](5.52g，20mmol)、磷酸三钾(12.74g，60mmol)和环丙基硼酸(2.58g，30mmol)的溶液进行真空/氩气球处理(三
次)。加入二氯[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(0.408g，0.5mmol)，在氮气正压下将反应在96℃加热过夜。将混合物冷却至室温，通过200g二氧化硅垫过滤并
用乙酸乙酯(1L)洗涤。在真空中浓缩滤液，粗品通过柱层析(环己烷/AcOEt：98:2到96:4)纯化。在减压下浓缩合并的级分，以得到无色油状的标题化合物[D014](3.42g，72％)。LCMS方法:5,RT5.36min,MI 238[M+H]；NMR:(1H,500MHz,CDCl3)8.33(s,1H),8.15(s,1H),2.05-
2.00(m,1H),1.62(s,9H),1.04-1.009m,2H),0.82-0.78(m,2H)。

[2179] 3-环丙基-5-氟-异烟酸[D015]

[2180] 在微波小瓶中，将3-环丙基-5-氟-异烟酸叔丁基酯[D014](1.186g，5mmol)溶于甲醇中，然后在微波中在140℃加热1小时。在真空中浓缩反应，以得到白色结晶固体的标题化合物[D015]0.84g(92％)。LC-MS:1NJM406_1_28Jul2011；1.51min,87％；182+；1LCMS5。

[2181] 3-环丙基-5-氟-N-[亚氨基-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-甲基]-异烟酰胺[D016]

[2182] 在DMF(5mL)中搅拌3-环丙基-5-氟-异烟酸[D015](0.681g，3.76mmol)、HATU(1.43g，3.76mmol)和二异丙基乙胺(2.29mL，13.16mmol)。1小时后，加入1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲脒乙酸盐(0.92g，3.76mmol)。搅拌18小时后，将混合物倒入水(180ml)中，搅拌2小时，然后通过过滤收集白色固体，用水洗涤，以得到白色固体的标题化合物[D016]，其使用无需进一步纯化。LCMS方法:5,RT 3.22min,MI 324[M+H]。

[2183] 5-环丙基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇[D017]

[2184] 将在DMA(12mL)中的N-[(2-氯-吡啶-4-基)-亚氨基-甲基]-3-环丙基-5-氟-异烟酰胺[D016](1.164g，3.6mmol)和Cs2CO3(1.18g，3.60mmol)的混合物在90℃下加热过夜。将反应混合物倒入水(20ml)中，逐滴加入0℃的乙酸进行酸化。通过过滤收集米黄色沉淀物
(0.474g，43％)，用水洗涤，以得到标题化合物[D017]，其使用无需进一步纯化。LCMS方法:
5,RT 4.58min,MI 304[M+H]；NMR:(1H,500MHz,d6-dmso)12.12(brs,1H),9.09(s,1H),8.54
(d,1H),8.37(s,1H),7.90(d,1H),7.83(s,1H),7.36(s,1H),3.56-3.64(m,1H),1.24-1.30
(m,2H),1.08-1.14(m,2H)。

[2185] 4-[5-环丙基-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯[D018]

[2186] 向DMF(25mL)中的5-环丙基-2-吡啶-4-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇[D017](0.47g，1.55mmol)的溶液加入DIPEA(0.809mL，4.65mmol)和DMAP(5mg)。然后加入2,4,6-三异丙基苯磺酰氯(0.563g，1.86mmol)，将混合物搅拌2小时。然后加入N-Boc-哌嗪(0.318g，
1.705mmol)，将混合物搅拌过夜。加入水(60-70mL)，将溶液在室温下搅拌15分钟。收集生成的固体并用水洗涤两次。将固体溶于DCM并通过柱层析(洗脱液：DCM/甲醇梯度0％到10％甲醇)纯化，以得到暗褐色胶状的标题化合物(0.6g，82％)，其无需进一步纯化而用在下一步骤中。LCMS方法:5,RT 5.85min,MI 472[M+H]。

[2187] 5-环丙基-4-哌嗪-1-基-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶

[1209]

[2188] 向DCM(15mL)中的4-[5-环丙基-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯[D018](0.6g，1.27mmol)的溶液加入HCl(4N，二氧六
环，2mL)，将生成的亮黄色悬浮液在室温下搅拌90分钟。将溶液在减压下浓缩并溶于甲醇
中，加入到SCX-2筒(10g)中，用甲醇/DCM(1:1，40mL)和甲醇(20mL)洗涤。然后用氨(甲醇中
7N，30mL)洗涤SCX-2筒。在真空中浓缩氨洗涤物，在柱层析(洗脱液：DCM/甲醇梯度0-20％甲醇/DCM)上纯化物质。合并级分并在减压下浓缩，以得到标题化合物[1009]：LCMS方法:5,RT
2.65min,MI 372[M+H]；NMR:(1H,500MHz,d6-dmso)11.82(brs,1H),9.13(s,1H),8.36(d,
1H),8.10(d,1H),7.62(t,1H),7.45(dd,1H),3.50-3.90(m,4H),2.88-2.91(m,4H),2.66-
2.69(m,1H),1.22-1.27(m,2H),1.02-1.06

[2189] 8-氯-5-环丙基-4-哌嗪-1-基-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶[1210]的合成

[2190]

[2191] 5-溴-2-氯-3-氟-异烟酸叔丁基酯[D019]

[2192] 按照在方案D3 1中描述的程序，通过5-溴-2-氯-3-氟吡啶、LDA(2M)、二叔丁基二碳酸酯和THF的反应制备无色油状的5-溴-2-氯-3-氟-异烟酸叔丁基酯[D019]。LCMS方法:
5,RT 6.25min,MI 311[M+H]。

[2193] S2-氯-5-环丙基-3-氟-异烟酸叔丁基酯[D020]

[2194] 按照在方案D3中描述的程序，将5-溴-2-氯-3-氟-异烟酸叔丁基酯与环丙基硼酸反应，以得到2-氯-5-环丙基-3-氟-异烟酸叔丁基酯[D020]。LCMS方法:5,RT 6.19min,MI
272[M+H]。

[2195] 2-氯-5-环丙基-3-氟-异烟酸[D021]

[2196] 将2-氯-5-环丙基-3-氟-异烟酸叔丁基酯[D020](815mg，3.00mmol)悬浮在2-丙醇(9mL)中，加入HCl(5mL的在二氧六环中的4M溶液)。将反应混合物加热至50℃过夜。在减压下浓缩反应混合物，以得到白色结晶固体的标题化合物[D021](530mg，82％)，其使用无需纯化。LCMS方法:5,RT 0.91min,MI 216[M+H]。

[2197] 2-氯-5-环丙基-3-氟-N-[亚氨基-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-甲基]-异烟酰胺[D022]

[2198] 按照在方案D3中描述的程序，将2-氯-5-环丙基-3-氟-异烟酸[D021]与1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲脒反应，以得到标题化合物[D022]。LCMS方法:5,RT 4.45min,MI 358[M+H]。

[2199] 8-氯-5-环丙基-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇[D023]

[2200] 按照在方案D3中描述的程序，将2-氯-5-环丙基-3-氟-N-[亚氨基-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-甲基]-异烟酰胺[D022]与Cs2CO3反应，以得到标题化合物[D023]。LCMS方法:5,RT 4.87min,MI 306[M+H]。

[2201] 4-[8-氯-5-环丙基-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯[D024]

[2202] 按照在方案D3中描述的程序，将8-氯-5-环丙基-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇[D023]与1-Boc-哌嗪反应，以得到标题化合物[D024]。LCMS
方法:5,RT 6.05min,MI 506[M+H]。

[2203] 8-氯-5-环丙基-4-哌嗪-1-基-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶[1210]

[2204] 按照在方案D3中描述的程序，将4-[8-氯-5-环丙基-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯[D024]与二氧六环中的4N HCl反
应，以得到标题化合物[1210]：LCMS方法:5,RT 3.22min,MI 406[M+H]。

[2205] 5-异丙基-4-哌嗪-1-基-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶

[1211]的合成

[2206]

[2207] 3-氟-5-异丙烯基-异烟酸叔丁基酯[D025]

[2208] 按照方案D3描述的程序，将3-溴-5-氟-异烟酸叔丁基酯[D013]与异丙基硼酸频哪醇酯(含吩噻嗪作为稳定剂)，以二氯[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合
物作为催化剂进行反应，以得到3-氟-5-异丙烯基-异烟酸叔丁基酯[D025]。LCMS方法:5,RT
5.41min,MI 238[M+H]。

[2209] 3-氟-5-异丙基-异烟酸叔丁基酯[D026]

[2210] 向乙醇中的3-氟-5-异丙烯基-异烟酸叔丁基酯[D025]的溶液加入甲酸铵和炭载钯(5％重量/重量)，将混合物在60℃加热过夜。加入更多甲酸铵，在60℃搅拌混合物另外45分钟，然后使其冷却至室温并搅拌过夜。通过硅藻土垫过滤混合物，用乙酸乙酯洗涤。向滤液加入水，将层分开。将有机相在MgSO4上干燥并在真空中浓缩。通过柱层析(梯度环己烷/乙酸乙酯：1:0到92:8)纯化粗品。在减压下浓缩合并的级分，以得到浅黄色油状的标题化合物[D026](0.34g，37％)。LCMS方法:5,RT 5.55min,MI 240[M+H]；NMR:(1H,500MHz,CDCl3)
8.42(1H,s),8.35(1H,s),3.09(1H,sept),1.60(9H,s),1.33(6H,d)。

[2211] 3-氟-5-异丙基-异烟酸[D027]

[2212] 向在异丙醇(5mL)中的3-氟-5-异丙基-异烟酸叔丁基酯[D026](0.335g，1.4mmol)的溶液加入HCl溶液(二氧六环中的4N，1mL)，将溶液升温至50℃过夜。LC-MS显示有一些进展，但没有完成。再次加入HCl(二氧六环中的4N，1mL)，放置在50℃过夜。反应仍未完成，因此加入更多的HCl(二氧六环中的4N，1mL)并放置一整天(～6-7小时)。在真空中浓缩溶液，以得到灰白色固体的标题化合物[D027]，其使用无需进一步纯化和分析。

[2213] 3-氟-N-[亚氨基-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-甲基]-5-异丙基-异烟酰胺[D028]

[2214] 按照在方案D3中描述的程序，将3-氟-5-异丙基-异烟酸[D027]与1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲脒反应，以得到3-氟-N-[亚氨基-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-甲基]-5-异
丙基-异烟酰胺[D028]。LCMS方法:5,RT 3.67min,MI 326[M+H]。

[2215] 5-异丙基-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇[D029]

[2216] 按照在方案D3中描述的程序，用Cs2CO3处理3-氟-N-[亚氨基-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-甲基]-5-异丙基-异烟酰胺[D028]，以得到褐色固体的5-异丙基-2-(1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇[D029]。LCMS方法:5,RT 4.87min,MI 306
[M+H]。

[2217] 4-[5-异丙基-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯[D030]

[2218] 按照在方案D3中描述的程序，用1-Boc-哌嗪处理5-异丙基-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇[D029]，以得到褐色固体的标题化合物[D030]。LCMS方法:5,RT 5.78min,MI 474[M+H]。

[2219] 5-异丙基-4-哌嗪-1-基-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶

[1211]

[2220] 按照在方案D3中描述的程序，用4N HCl处理4-[5-异丙基-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯[D030]，以得到褐色固体的
标题化合物[1211]。LCMS方法:5,RT 2.82min,MI 374[M+H],NMR:(1H,500MHz,CDCl3)9.28
(1H,s),9.0(1H,br s),8.61(1H,s),8.46(1H,s),8.23(1H,d),7.63(1H,s),7.47(1H,s),
4.07(1H,m),3.86(2H,m),3.49(2H,m),3.11(4H,m),1.25(6H,d)。

[2221] 通式[I-012]的取代的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲脒衍生物的总体合成方案D4

[2222] 通式[I-012]的取代的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲脒衍生物通过如下制备：将通式[I-019]的2-甲基吡啶-2-基氨基甲酸叔丁基酯衍生物与极性非质子溶剂例如THF中的强
碱例如nBuLi、以及通式[I-025]的取代的Weinreb酰胺衍生物在低温下反应，然后与无机酸例如盐酸在高温下反应，以得到通式[I-020]的1-H-吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物，在通常通
过液-液萃取进行反应后处理后，中间体通过柱层析纯化。然后使用氧化试剂例如mCPBA在
溶剂例如DCM中使通式[I-020]的1-H-吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物进行吡啶N-氧化反应。然
后将通式[I-021]的中间体1-H-吡咯并[2,3-b]吡啶-7-氧化物衍生物与氯化剂例如甲磺酰
氯在极性非质子溶剂例如DMF中在高温下反应，在通常通过液-液萃取进行反应后处理后，
中间体通过柱层析纯化。然后使用氰化物例如氰化锌、钯催化剂例如二氯[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物、锌粉，在极性非质子溶剂例如DMF中在高温下使通式[I-022]的中间体4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物进行钯催化交叉偶联反应，在通常通
过液-液萃取进行反应后处理后，通过柱层析纯化中间体。然后将通式[I-023]的中间体1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-腈衍生物与羟胺(50％重量/重量，水中)和极性质子溶剂例如乙醇
在高温下反应。然后使用乙酸酐在极性质子溶剂例如甲醇、钯催化剂例如活性炭上的钯在
氢气氛下使通式[I-024]的中间体N-羟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-氨甲酰进行氢解反
应，以得到通式[I-012]的取代的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲脒衍生物方案D4。

[2223] 方案D4

[2224]

[2225] 2-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲脒乙酸盐[D036]的合成

[2226]

[2227] 步骤1:2-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶[D031]

[2228] 向-30℃下的THF(50mL)中的(3-甲基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁基酯(5g，24mmol)的溶液加入BuLi(2.5M，28.5mL，72mmol)，将反应混合物升温至0℃并搅拌90分钟。
缓慢加入THF(10mL)中的2,2,2-三氟-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(2.9mL，24mmol)的溶液，将
反应在0℃下搅拌3小时。用HCl(30mL，6M)缓慢处理反应混合物，然后在60℃下加热18小时。
冷却反应混合物，将层分开，用NaOH(5M)对水层进行碱化，用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层(加上来自第一次萃取的有机层)在MgSO4上干燥，浓缩，通过柱层析(洗脱液环己烷/乙酸乙酯，1/0到8/2)纯化残渣，以得到黄色固体的标题化合物[D031](1.2g，27％)：LCMS方法:5,RT 4.44min,MI 187[M+H],NMR:(1H,500MHz,d6-dmso)14.33(brs,1H),8.49(d,1H),
8.09(d,1H),7.27(dd,1H),6.90(s,1H)。

[2229] 2-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶7-氧化物[D032]

[2230] 向DCM(10mL)中的2-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶[D031](1.2g，6.45mmol)的溶液加入3-氯过氧苯甲酸(1.22g，7.09mmol)，将混合物搅拌过夜。加入NaHCO3的饱和溶液，将层分开。将有机相在MgSO4上干燥并在减压下浓缩。得到黄色固体的标题化合物[D032]
(0.82g，63％)，其使用无需进一步纯化。LCMS方法:5,RT 3.43min,MI 203[M+H],NMR:(1H,
500MHz,d6-dmso)8.34(d,1H),7.76(d,1H),7.19(d,1H),7.18(s,1H),

[2231] 4-氯-2-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶[D033]

[2232] 向50℃下的DMF(10mL)中的2-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶7-氧化物[D032](0.82g，4.05mmol)的溶液逐滴加入甲磺酰氯(1.57mL，20.28mmol)。在50℃下搅拌溶液3小时。然后将反应冷却至室温，加入水(5mL)。加入5M NaOH的溶液，收集固体，使用含甲苯的共沸物干燥，以得到标题化合物[D032]，其使用无需进一步纯化。LCMS:1LCMS55.77min,221-
223[M+1,Cl图案]。

[2233] 2-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-腈[D034]

[2234] 向可密封瓶装入4-氯-2-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶[D033](0.6g，2.72mmol)、二氯[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(0.222g，
0.27mmol)、氰化锌(0.958g，8.16mmol)、锌(粉末，0.036g，0.54mmol)和DMF(15mL)。将瓶盖上盖子并在90℃加热过夜。将反应倒入水中，用乙酸乙酯萃取。用乙酸乙酯再次萃取水层，合并有机相，用水和盐水洗涤并在MgSO4上干燥，以得到标题化合物[D043]，其使用无需进一步纯化：LCMS方法:5,RT 4.98min,MI 212[M+H]。

[2235] N-羟基-2-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲脒[D035]

[2236] 将2-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-腈[D034](0.68g，3.22mmol)和羟胺(50％重量/重量，水中，0.205mL，6.44mmol)和乙醇(5mL)的混合物在80℃下加热过夜。然后蒸发溶剂，在真空下将混合物与甲苯共沸两次。得到黄色固体的标题化合物[D035](0.78g，
99％)，其无需进一步纯化而用在下一步骤中：LCMS方法:5,RT 2.22min,MI 245[M+H],NMR:
(1H,500MHz,d6-dmso):13.14(brs,1H),10.40(s,1H),8.70(s,1H),7.70(s,1H),7.56(d,
1H),6.27(s,2H)。

[2237] 2-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲脒；与乙酸复合[D036]

[2238] 在室温下，向甲醇(10mL)中的N-羟基-2-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲脒[D035](0.43g，1.76mmol)的悬浮液逐滴加入乙酸酐(0.175mL，1.85mmol)。将悬浮液搅拌
15分钟，加入炭载钯(5％重量/重量，0.1g)。将容器密封，在混合物中氢(气球)鼓泡10分钟，在室温下在氢气氛下放置搅拌过夜。通过硅藻土过滤混合物并在真空中浓缩，以得到黄色
固体的标题化合物[D036](0.51g，100％)，其使用无需进一步纯化。LCMS方法:5,RT
4.45min,MI 229[M+H],NMR:(1H,500MHz,d6-dmso)1.79(s,3H,CH3CO2H),8.50(s,1H),7.35
(s,1H),7.03(s,1H)。

[2239] 2-噻吩-2-基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲脒乙酸盐[D042]的合成

[2240]

[2241] 2-噻吩-2-基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶[D037]

[2242] 按照方案D4步骤1描述的程序，通过(3-甲基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁基酯、噻吩-2-羧酸甲氧基-甲基-酰胺、BuLi和THF的反应进行制备，以得到黄色固体的标题化合物。
LCMS方法:5,RT 4.79min,MI 201[M+H]。

[2243] 2-噻吩-2-基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶7-氧化物[D038]

[2244] 按照方案D4步骤2中描述的程序，通过2-噻吩-2-基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶[D037]、m-CPBA和DCM的反应进行制备，以得到黄色固体的标题化合物。LCMS方法:5,RT
3.38min,MI 217[M+H]。

[2245] 4-氯-2-噻吩-2-基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶[D039]

[2246] 按照方案D4步骤3中描述的程序，通过2-噻吩-2-基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶7-氧化物[D038]、甲磺酰氯和DMF的反应进行制备，以得到黄色固体的标题化合物。LCMS方法:5,RT 6.05min,MI 235[M+H]。

[2247] 2-噻吩-2-基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-腈[D040]

[2248] 按照方案D4步骤4中描述的程序，通过4-氯-2-噻吩-2-基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶[D039]、PdCl2dppf:CH2Cl2、氰化锌、锌粉和DMA的反应进行制备，以得到黄色固体的标题化合物。LCMS方法:5,RT 5.28min,MI 226[M+H]。

[2249] N-羟基-2-噻吩-2-基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲脒[D041]

[2250] 按照方案D4步骤5中描述的程序，通过2-噻吩-2-基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-腈[D040]、羟胺和乙醇的反应进行制备，以得到黄色固体的标题化合物。LCMS方法:5,RT
2.38min,MI 259[M+H]。

[2251] 2-噻吩-2-基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲脒乙酸盐[D042]

[2252] 按照方案D4步骤6中描述的程序，通过N-羟基-2-噻吩-2-基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲脒乙酸酐[D041]、Pd/C、氢气和甲醇的反应进行制备，以得到黄色固体的标题化合物。LCMS方法:5,RT 4.45min,MI 243[M+H]。

[2253] 2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲脒乙酸盐[D045]的合成

[2254]

[2255] 2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-腈[D043]

[2256] 按照方案D4步骤4中描述的程序，通过4-氯-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、PdCl2dppf:CH2Cl2、氰化锌、锌粉和DMA的反应进行制备，以得到白色固体的标题化合物。
LCMS方法:5,RT 4.17min,MI 158[M+H]。

[2257] N-羟基-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲脒[D044]

[2258] 按照方案D4步骤5中描述的程序，通过2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-腈[D043]、羟胺和乙醇的反应进行制备，以得到黄色固体的标题化合物。LCMS方法:5,RT
1.92min,MI 191[M+H]。

[2259] 2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲脒乙酸盐[D045]

[2260] 按照方案D4步骤6中描述的程序，通过N-羟基-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲脒[D044]、乙酸酐、Pd/C、氢气和甲醇的反应进行制备，以得到黄色固体的标题化合物。
LCMS方法:5,RT 2.44min,MI 175[M+H]。

[2261] 例如21H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲脒乙酸盐[D047]的合成

[2262]

[2263] N-羟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲脒[D047]

[2264] 按照方案D4步骤5中描述的程序，通过1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-腈、羟胺和乙醇的反应进行制备，以得到黄色固体的标题化合物。LCMS方法:5,RT 1.24min,MI 162[M+H]。

[2265] 2-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲脒乙酸盐[D047]

[2266] 按照方案D4步骤6中描述的程序，通过N-羟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲脒[D047]、乙酸酐、Pd/C、氢气和甲醇的反应进行制备，以得到黄色固体的标题化合物。LCMS方法:5,RT 1.23min,MI 161[M+H],NMR:(1H,500MHz,d6-dmso)8.38(1H,d),7.71(1H,d),7.30
(1H,d),6.58(1H,d),1.80(8H,s)

[2267] 按照在实施例AZA-9中描述的程序，从3-环丙基-5-氟-异烟酸制备下列化合物：

[2268]

[2269]

[2270]

[2271] 下列化合物按照在方案[B4]中示出的总体合成进行合成：

[2272]

[2273]

[2274]

[2275]

[2276]

[2277]

[2278]

[2279]

[2280] 实施例1253. 4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚三氟乙酸盐

[2281] 1253a)将共沸干燥(二甲苯)的4-氯-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚(1.31g，6.46mmol)、氰化锌(1.21g，10.3mmol)、锌(0.145g，2.22mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.479g，
0.523mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(0.375g，0.676mmol)在N,N-二甲基甲酰胺
(27mL)中的混合物真空脱气，然后在氩气氛下在100℃加热过夜。冷却混合物并倒入水：乙酸乙酯(2:1，150mL)中。将层分开，水相用乙酸乙酯(2X50mL)萃取，合并的有机萃取物用己烷(15mL)和盐水(100mL)稀释。通过硅藻土过滤水相而除去固体粒子的微悬浮物，用甲醇和乙酸乙酯洗涤。合并有机萃取物和水/有机漂洗物，分离，将有机层用额外的盐水(100mL)洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并在硅胶(12g)上在真空下浓缩，随后在硅胶上纯化(80g，5-35％乙酸乙酯：己烷)。分离到黄色固体的9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-腈(0.830g，66％收率)。
LCMS(ESI):194(M+H)+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.45(s,1H),8.63(d,1H,J＝5.0Hz),
8.32(d,1H,J＝8.0Hz),7.68(d,1H,J＝5.0Hz),7.64(m,2H),7.40(m,1H)；13C-NMR(DMSO-d6,
100MHz):δ151.6,146.2,139.7,128.6,121.1,120.5,117.9,116.9,116.7,114.1,112.0,
109.8。

[2282] 1253b)在室温下在氮气氛下向四氢呋喃(12.0mL，148mmol)中的9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-腈(0.422g，2.18mmol)的悬浮液加入四氢呋喃中的六甲基二甲硅烷基氨化锂
(1.0M，7.0mL，7.0mmol)。在48小时加入额外的四氢呋喃中的六甲基二甲硅烷基氨化锂
(1.0M，7mL)以驱动反应完成。在总共搅拌72小时后，用水(50mL)稀释混合物，通过过滤收集生成的固体，用水洗涤并在布氏漏斗上和真空中干燥。分离到米黄色固体的9H-吡啶并[2,
3-b]吲哚-4-甲脒(0.297g，65％收率)，其使用无需进一步纯化。LCMS(ESI):211(M+H)+。

[2283] 1253c)将9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-甲脒(0.295g，1.40mmol)、N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸酯(0.806g，2.12mmol)、3-环丙基-5-氟-异烟酸
(0.320g，1.76mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.750mL，4.30mmol)合并在N,N-二甲基甲酰胺
(8.0mL)中并搅拌90分钟。将混合物倒入乙酸乙酯(50mL)中并用水(2X5mL)洗涤。将合并的
水洗涤物用乙酸乙酯(3X15mL)萃取，并与第一次有机萃取物合并，用盐水(30mL)洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并在真空中浓缩。将3-环丙基-5-氟-N-[亚氨基-(9H-吡啶并[2,3-b]吲
哚-4-基)-甲基]-异烟酰胺粗品与N,N-二甲基甲酰胺(14.0mL)中的碳酸铯(0.914g，
2.81mmol)合并，在氮气氛下在90℃加热过夜。将混合物在真空中浓缩到硅胶(4.5g)上，然后纯化(硅胶40g，0-10％甲醇：DCM)，以得到5-环丙基-2-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)-
3H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮(0.230g；收率＝46.4％)。LCMS(ESI):354(M+H)+。

[2284] 1253d)将N,N-二甲基甲酰胺(1.00mL)中的5-环丙基-2-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)-3H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮(18mg，0.051mmol)、2,4,6-三异丙基苯磺酰氯
(17.5mg，0.0578mmol)、4-二甲氨基吡啶(1.0mg，0.0082mmol)和三乙胺(35.0μL，
0.251mmol)在氮气氛下在室温下搅拌1小时，然后加入N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中的哌嗪
(74.0mg，0.859mmol)的溶液，继续搅拌3小时。将混合物在真空中浓缩并通过制备型HPLC纯化(0-45％乙腈：水，0.1％三氟乙酸)，以得到黄色冻干物的4-(5-环丙基-4-哌嗪-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚三氟乙酸盐(10.0mg；收率＝37％)。LCMS
(ESI):422(M+H)+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.08(s,1H),9.17(s,1H),8.83(br s,1H),
8.68(d,1H,J＝8.4Hz),8.59(d,1H,J＝5.1Hz),8.26(s,1H),7.89(d,1H,J＝5.1Hz),7.55
(d,1H,J＝7.9Hz),7.49(m,1H),7.18(m,1H),3.68(br s,4H),3.34(br s,4H),2.77(m,1H),
1.30(m,2H),1.14(m,2H)。

[2285] 实施例1254. 1-[5-环丙基-2-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-醇三氟乙酸盐

[2286] 类似于实施例1253d，将5-环丙基-2-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)-3H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮(44.0mg，0.124mmol)与哌啶-4-醇(34.0mg，0.336mmol)反应，以得到黄色冻干物的1-[5-环丙基-2-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-
哌啶-4-醇三氟乙酸盐(32mg；收率＝47％)。LCMS(ESI):437(M+H)+；1H-NMR(DMSO-d6,
400MHz):δ12.12(s,1H),9.07(s,1H),8.60(d,1H,J＝5.0Hz)8.54(d,1H,J＝8.1Hz),8.22
(s,1H),7.84(d,1H,J＝5.0Hz),7.56(d,1H,J＝8.0Hz),7.49(m,1H),7.17(m,1H),4.11(m,
3H),3.58(br s,2H),2.61(m,1H),1.89(m,2H),1.55(m,2H),1.92(m,2H),1.21(m,2H)。

[2287] 实施例1255. 4-[5-环丙基-4-(3,3-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚三氟乙酸盐

[2288] 类似于实施例1253d，将5-环丙基-2-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)-3H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮(52.5mg，0.148mmol)与2,2-二甲基哌嗪(31.4mg，0.275mmol)反应，以得到黄色冻干物的4-[5-环丙基-4-(3,3-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]-
9H-吡啶并[2,3-b]吲哚三氟乙酸盐(17.5mg；收率＝21％)。LCMS(ESI):450(M+H)+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.09(s,1H),9.17(s,1H),9.05(br s,2H),8.67(d,1H,J＝8.1Hz),
8.60(d,1H,J＝5.1Hz),8.29(s,1H),7.93(d,1H,J＝5.1Hz)7.55(d,1H,J＝7.9Hz),7.49(m,
1H),7.18(m,1H),3.93(m,4H),3.39(m,2H),2.61(m,1H),1.01-1.48(m,10H)。

[2289] 按照在上面提供的任意方案中示出的总体合成，使用类似的程序、起始物料和中间体合成下列化合物。

[2290]

[2291]

[2292]

[2293]

[2294]

[2295]

[2296]

[2297]

[2298]

[2299]

[2300]

[2301]

[2302]

[2303]

[2304]

[2305]

[2306]

[2307]

[2308]

[2309]

[2310]

[2311]

[2312]

[2313]

[2314]

[2315]

[2316]

[2317]

[2318]

[2319]

[2320]

[2321]

[2322]

[2323]

[2324]

[2325]

[2326] 通式[I-034]的2-取代的-氮杂吲哚衍生物的总体合成方案D5

[2327] 通式[I-034]的2-取代的氮杂吲哚衍生物通过如下反应而制备：使用钯催化剂例如PdCl2dppf∶CH2Cl2、氰化物试剂例如Zn(CN)2、锌粉，在极性非质子溶剂例如DMF中，在通过加热或使用微波反应器获得的高温下，使通式[I-030]的1-苯磺酰基-4-溴-1H-吡咯并[2,
3-b]吡啶衍生物进行钯催化交叉偶联反应。通过柱层析纯化粗产物。然后将通式[I-031]的
1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-腈衍生物与极性非质子溶剂例如THF中的强碱例如
LDA在低反应温度例如-78℃下、与亲电子试剂例如酮、通式[I-035]的二硫化物或卤化剂例如NIS或NCS反应，以得到通式[I-032]的2-取代的1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-
腈衍生物，在通常通过液-液萃取进行反应后处理后，通过柱层析纯化。通式[I-032]的中间体通过与氟化物试剂例如TBAF在极性非质子溶剂例如THF中反应而被脱保护，以得到通式
[I-033]的反应中间体。然后将通式[I-033]的反应中间体与羟胺(50％重量/重量，水中)和极性质子溶剂例如乙醇在高温下反应。然后使中间体N-羟基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-甲
脒进行反应

[2328]

[2329]

[2330]

[2331]

[2332]

[2333]

[2334]

[2335]

[2336]

[2337]

[2338]

[2339]

[2340]

[2341]

[2342]

[2343]

[2344]

[2345]

[2346]

[2347]

[2348]

[2349]

[2350]

[2351]

[2352]

[2353]

[2354]

[2355]

[2356]

[2357]

[2358]

[2359]

[2360]

[2361]

[2362]

[2363]

[2364]

[2365]

[2366]

[2367]

[2368]

[2369]

[2370]

[2371]

[2372]

[2373]

[2374] VI.生物学

[2375] PKCιIC50测定

[2376] 所述测定基于PKCι在体外将可商购的肽底物磷酸化的能力。所述肽底物为FAM-PKCε假肽来源的肽，并且包括氨基酸序列5FAM-ERMRPRKRQGSVRRRV-NH2。在Sf21昆虫细胞中表达的重组全长人类PKCι也是可商购的。在内部表达和纯化重组、激酶-结构域人类PKCι。

[2377] 下面的程序解释了如何获得PKCι的抑制剂的剂量反应曲线。所描述的筛选是针对384孔形式，但所述测定可根据需要改变成1536或其他形式。

[2378] 将待测化合物溶于100％DMSO中。根据需要稀释化合物，以得到在测定中4％DMSO(体积/体积)的终浓度。将1μl铺板道384孔黑色、低结合性的平底测定板中并立即使用。使用Matrix 和Matrix Plus液体处理系统来稀释化合物并将化合物
添加到测定板中。

[2379] 在筛选当天，在含20mM tris-HCl、pH 7.5、10mM MgCl2、0.01％Triton X100、250μM EGTA和1mM DTT的缓冲液中配制PKCι/底物工作液和ATP工作液。所使用的PKCι的终浓度根据蛋白批次而变，但一般为15pM。测定中肽底物的终浓度为100nM。在含全长或激酶-结构域PKCι的测定中使用的ATP的终浓度分别为150μM或25μM，其分别对应于对于每种酶的ATP的KMAPP的5倍或等同于所述KMAPP。测定中最终缓冲液浓度为18mM tris-HCl、pH 7.5、9mM MgCl2、0.009％Triton X100、225μM EGTA和0.9mM DTT。包括了相关的对照，即无化合物和无酶的对照。使用16通道矩阵的移液管，向孔中分别加入5μl30pM和200nM的PKCι/底物工作液，然后加入对于全长或激酶-结构域PKCι来说分别为375μM或62.5μM的4μl ATP工作液。将反应在室温下温育60分钟，然后通过加入20μl IMAPTM显影剂(Molecular Devices)终止反应并显影。IMAP显影剂由0.25％(体积/体积)IMAP逐步结合试剂、17％(体积/体积)IMAP逐步结合缓冲液A和3％(体积/体积)IMAP逐步结合缓冲剂B组成。然后将板在室温下温育2小
时，接着使用合适的读板仪、例如Molecular Devices HT Analyst或BMG Pherastar进行读数。使用荧光偏振化方案，在485nm下激发，在530nm下发射，在505nm下的二向色镜进行板的读数。

[2380] 分别使用无化合物和无酶对照值作为0％和100％的抑制，从荧光偏振化值计算抑制百分比值。使用ExcelFit软件(IDBS)、使用曲线拟合205进行IC50测定。测定了每个待测板的Z′因子，且Z′因子均高于0.5。

[2381] 可选地，使用固定化的金属离子亲和性粒子荧光偏振检测系统(Molecular Devices，Sunnyvale，CA)测定化合物对杆状病毒-表达的重组人类PKCι的抑制能力。在含1mM DTT的1X IMAP测定缓冲液(Molecular Devices)中制备底物
混合物(2X)，使得最终测定浓度为15pM PKCι(EMD Millipore，Billerica，MA)和100nM 5-荧光素-amidite(FAM)-PKC€-假底物(5-FAM-ERMRPRKRQGSVRRRV-NH2)(Molecular
Devices)。向384-孔的黑色、无结合性平底测定板(Corning，Corning，NY)中以5μL/孔加入
2X工作液。在100％DMSO中进行化合物连续稀释，然后使用BioMek NX针工具(Beckman
Coulter，Indianapolis，IN)将100nL转移到含5μL的2X酶/底物溶液的测定板中。通过加入5μL 2X ATP开始酶反应，使得最终测定浓度为150μM。将测定板在25℃恒温箱中温育1小时，然后加入20μL 检测试剂。检测试剂由85％1X缓冲液A、15％1X缓冲液B以及1:400稀
释的结合试剂组成。然后将测定板在25℃恒温箱中温育2小时。在温育后，使用
TM
PerkinElmer Envision 2102读板仪(PerkinElmer，Waltham，MA)，以480nm激发波长和
535nm发射波长来测量荧光偏振。

[2382] 结果

[2383] 实施例化合物的生物学数据在下表中给出。活性如下所示：

[2384] 150μM ATP下IMAP测定中针对全长PKCi的IC50：

[2385] ++++ ＝<100nM

[2386] +++ ＝100nM到1,000nM

[2387] ++ ＝1,000nM到10,000nM

[2388] + ＝10,000nM到40,000nM

[2389]

[2390]

[2391]

[2392]

[2393]

[2394]

[2395]

[2396]

[2397]

[2398]

[2399]

[2400]

[2401]

[2402]

[2403]

[2404]

[2405] 优选地，本发明的化合物(即式(I)的化合物或其盐)在IMAP测定中在150μM ATP下针对全长PKCι的IC50为<40μM。在一个实施方式中，本发明的化合物在IMAP测定中在150μM ATP下针对全长PKCι的IC50为40μM–10μM。更优选地，本发明的化合物在IMAP测定中在150μM ATP下针对全长PKCι的IC50为10μM–1μM。在一个实施方式中，本发明的化合物在IMAP测定中在150μM ATP下针对全长PKCι的IC50为1μM–0.1μM。更优选地，本发明的化合物在IMAP测定中在150μM ATP下针对全长PKCι的IC50为<0.1μM。

[2406] 优选地，本发明的化合物(即式(I)的化合物或其盐)在IMAP测定中在25μM ATP下针对激酶结构域PKCι的IC50为<40μM。在一个实施方式中，本发明的化合物在IMAP测定中在
25μM ATP下针对激酶结构域PKCι的IC50为40μM–10μM。更优选地，本发明的化合物在IMAP测定中在25μM ATP下针对激酶结构域PKCι的IC50为10μM–1μM。在一个实施方式中，本发明的化合物在IMAP测定中在25μM ATP下针对激酶结构域PKCι的IC50为1μM–0.1μM。更优选地，本发明的化合物在IMAP测定中在25μM ATP下针对激酶结构域PKCι的IC50为<0.1μM。

[2407] 正如本领域技术人员将意识到的，根据上述教导，可以对本发明进行多处改变和变化。因此应该理解，在权利要求书的范围内，本发明可以以除了本文具体描述的方式以外的方式进行实践，并且本发明的范围意欲包含所有这些变化。

[2408] 本文中参考的每一份出版物出于所有目的以其全部内容通过引用并入。

非典型蛋白激酶C的氮杂喹唑啉抑制剂转让专利

申请号 : CN201380062263.9

文献号 : CN105102456B

文献日 : 2017-11-14

基本信息: 请登录后查看

PDF: 请登录后查看

法律信息: 请登录后查看

相似专利: 请登录后查看

申请人 : 癌症研究技术有限公司

摘要 :

权利要求 :

说明书 :

非典型蛋白激酶C的氮杂喹唑啉抑制剂

背景技术

发明内容

具体实施方式