本发明公开了一种7‑氨基‑3‑乙烯基‑4‑头孢烷酸的制备方法，以7‑苯乙酰氨基‑3‑乙烯基‑4‑头孢烷酸对甲氧基苄酯为原料，以固体超强酸为催化剂，在卤代烷、乙酸酯和乙腈混合溶剂中，在0～50℃的温度下反应1～10小时，反应液冷却至室温经后处理得到淡黄色固体，得目标产物，固体超强酸为过渡金属改性的锡系固体超强酸；卤代烷为碳原子数1‑10的氯代烷；乙酸酯为CH3COOR，其中R为碳原子数1‑10的烷烃。本发明采用非均相催化一锅法反应技术，利用活性高的固体酸催化剂制备7‑氨基‑3‑乙烯基‑4‑头孢烷酸，该技术易操作，不腐蚀设备，三废少，后处理方便，固体酸可重复使用，是经济实用的绿色环保技术。
1.一种7-氨基-3-乙烯基-4-头孢烷酸的制备方法，其特征在于：该制备方法以7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯为原料，以固体超强酸为催化剂，在卤代烷、乙酸酯和乙腈混合溶剂中，在0 50℃的温度下反应1 10小时，然后将反应液冷却至室温，再经~ ~后处理得目标产物7-氨基-3-乙烯基-4-头孢烷酸，
所述固体超强酸为过渡金属改性的锡系固体超强酸，该过渡金属改性的锡系固体超强酸为SO42-/ SnO2-Fe2O3、S2O82-/ SnO2-Fe2O3、SO42-/ SnO2-ZnO 、S2O82-/ SnO2-ZnO 、SO42-/ SnO2-TiO2或S2O82-/ SnO2-TiO2中的任意一种；
所述乙酸酯为CH3COOR，其中R为碳原子数1-10的烷烃。
2.根据权利要求1所述的7-氨基-3-乙烯基-4-头孢烷酸的制备方法，其特征在于：所述
7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯与固体超强酸投料质量比为1 :（ 0.1～1）。
3.根据权利要求2所述的7-氨基-3-乙烯基-4-头孢烷酸的制备方法，其特征在于：所述
7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯与固体超强酸投料质量比为1 : 0.5。
4.根据权利要求1所述的7-氨基-3-乙烯基-4-头孢烷酸的制备方法，其特征在于：所述混合溶剂的质量用量为7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯质量用量的5～
5.根据权利要求1所述的7-氨基-3-乙烯基-4-头孢烷酸的制备方法，其特征在于：所述混合溶剂中的 氯代烷：乙酸酯：乙腈的质量比为1 ：（1～3）：（1～5）。
6.根据权利要求1所述的7-氨基-3-乙烯基-4-头孢烷酸的制备方法，其特征在于所述过渡金属改性的锡系固体超强酸通过下述方法制备得到：将可溶性锡盐与可溶性铁盐或可溶性锌盐或可溶性钛盐按照摩尔配比锡：铁或锌或钛=（2～20）：1溶解于蒸馏水中，经碱液调pH为8～9，室温陈化12～48 h，经抽滤、除杂、烘干、研磨后，用0.2～5mol/L的H2SO4溶液或(NH4)2S2O8溶液进行浸渍处理，过滤、干燥后，于空气气氛中于500～600℃温度下焙烧3～8h，得到所述过渡金属改性的锡系固体超强酸。
7.根据权利要求6所述的7-氨基-3-乙烯基-4-头孢烷酸的制备方法，其特征在于：所述的可溶性锡盐为SnCl4·5H2O；所述可溶性铁盐为FeCl3·6H2O，所述可溶性锌盐为ZnCl2，所述可溶性钛盐为TiCl4。
8.根据权利要求6所述的7-氨基-3-乙烯基-4-头孢烷酸的制备方法，其特征在于：所述用以调节pH的碱液为浓氨水。
9.根据权利要求6所述的7-氨基-3-乙烯基-4-头孢烷酸的制备方法，其特征在于：所述H2SO4溶液的浓度为2～3mol/L，所述 (NH4)2S2O8的浓度为1～2mol/L。
一种7-氨基-3-乙烯基-4-头孢烷酸的制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及一种新的制备7-氨基-3-乙烯基-4-头孢烷酸的方法。
背景技术
[0002] 7-氨基-3-乙烯基-4-头孢烷酸(7-AVCA)是合成三代口服头孢菌素类抗生素头孢克肟(Cefixime)和头孢地尼(Cefdinir)的重要中间体。头孢克肟具有抗菌谱广、半衰期长、交叉耐药性较小、量少、渗透性能突出的特点；头孢地尼对β内酰胺酶高度稳定，抗菌广、抗菌活性高、毒性低、不良反应小。头孢克肟在我国的专利保护截止到2001年7月，现已过期，是我国急需发展的医药原料药；头孢地尼2001年获准在中国上市，经过一段时间的临床推广便进入快速增长，其行政保护期截止到2006年7月。头孢地尼和头孢克肟是目前国家点推荐开发并被列入《国家基本药物目录》的头孢菌素类品种。国内的巨大发展空间对7-氨基-3-乙烯基-4-头孢烷酸的合成研究具有十分重意义。
[0003] 目前，头孢母核7-氨基-3-乙烯基-4-头孢烷酸的合成主要有三种方法：①以7-ACA为原料，与水杨醛缩合经过酯化、Witting反应、水解等制得；②乙酰头孢菌素C为原料，经氯化，Witting反应等制得；③以青霉素钾为原料，经酯化、氧化、扩环、Witting反应、水解等制得。以7-ACA或乙酰头孢菌素C为原料，合成路线较短，设备要求较低，但原料成本高；以青霉素钾盐为原料，价格便宜，加上我国青霉素产量较大，生产成本较低，除了出口及国内临床使用外，尚有较多量，因此，将廉价的青霉素G经化学转化制取各类头孢抗菌素有着良好的发展空间，但是路线较长。
发明内容
[0004] 本发明所要解决的技术问题是，提供一种反应路线短，原料成本低，易操作的制备7-氨基-3-乙烯基-4-头孢烷酸的新方法。
[0005] 为解决以上技术问题，本发明所述的7-氨基-3-乙烯基-4-头孢烷酸的制备方法，以7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯为原料，以固体超强酸为催化剂，在卤代烷、乙酸酯和乙腈混合溶剂中，在0～50℃的温度下反应1～10小时，然后将反应液冷却至室温经后处理得到淡黄色固体，为目标产物7-氨基-3-乙烯基-4-头孢烷酸，
[0006] 所述固体超强酸为过渡金属改性的锡系固体超强酸；
[0007] 所述卤代烷为碳原子数1-10的氯代烷；
[0008] 所述乙酸酯为CH3COOR，其中R为碳原子数1-10的烷烃；
[0009] 所述后处理指将冷却后的反应液依次经静置、过滤除去滤渣、所得滤液加入适量活性炭脱色、再过滤除去活性炭、滤液浓缩析出淡黄色固体，抽滤得到产品。
[0010] 进一步地，所述7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯与固体超强酸投料质量比为1:(0.1～1)，优选为1:0.5。
[0011] 进一步地，所述混合溶剂的质量用量为7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯质量用量的5～10倍。
[0012] 进一步地，所述混合溶剂的中氯代烷：乙酸酯：乙腈的质量比为1：(1～3)：(1～5)。
[0013] 进一步地，所述过渡金属改性的锡系固体超强酸为SO42-/SnO2-Fe2O3、S2O82-/SnO2-Fe2O3、SO42-/SnO2-ZnO、S2O82-/SnO2-ZnO、SO42-/SnO2-TiO2或S2O82-/SnO2-TiO2中的任意一种。优选为SO42-/SnO2-Fe2O3或S2O82-/SnO2-Fe2O3。
[0014] 进一步地，所述过渡金属改性的锡系固体超强酸通过下述方法制备得到：
[0015] 将可溶性锡盐与可溶性铁盐或可溶性锌盐或可溶性钛盐按照摩尔配比锡：铁或锌或钛＝(2～20)：1溶解于蒸馏水中，经碱液调pH为8～9，室温陈化12～48h，经抽滤、除杂、烘干、研磨后，用0.2～5mol/L的H2SO4溶液或(NH4)2S2O8溶液进行浸渍处理，过滤、干燥后，于空气气氛中于500～600℃温度下焙烧3～8h，得到所述过渡金属改性的锡系固体超强酸。
[0016] 进一步地，所述的可溶性锡盐为SnCl4·5H2O；所述可溶性铁盐为FeCl3·6H2O，所述可溶性锌盐为ZnCl2，所述可溶性钛盐为TiCl4。
[0017] 进一步地，所述用以调节pH的碱液为浓氨水。
[0018] 进一步地，所述H2SO4溶液的浓度为2～3mol/L，所述(NH4)2S2O8的浓度为1～2mol/L。
[0019] 本发明采用环保和可再生利用的固体酸进行非均相催化一锅法反应，所用的固体酸催化剂活性高，可重复使用，催化剂使用寿命长，整体反应路线短，原料成本低，易操作，不腐蚀设备，三废少，后处理方便，可以减少污染和简化工艺，是经济实用的绿色环保技术。随着环境保护压力的增大和全社会对可持续稳定发展的广泛认同，本发明具有良好的发展前景。
具体实施方式
[0020] 下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
[0021] 实施例1：7-氨基-3-乙烯基-4-头孢烷酸的制备
[0022] 在50毫升三口瓶中，加入7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯46mg(0.1mmol)，固体超强酸催化剂S2O82-/SnO2-Fe2O323mg，二氯甲烷46mg，乙酸异戊酯46mg，乙腈138mg，在5℃温度下反应5小时，然后将反应液冷却至室温，再向反应液中加入活性炭10mg脱色，过滤，滤液浓缩析出淡黄色固体18.3mg，收率81％。m.p.180～182℃，纯度≥
96％。
[0023] IR(KBr)cm-1：3158,3010,2890,1800,1615,1540,1060。
[0024] 1H-NMR(D2O,400MHz)δ:3.52～3.67(2H,ABq,C2H2),5.02～5.05(1H,dd,C6-H),5.19～5.20(1H,dd,C7-H),5.34～5.37(1H,d,Vinyl-H),5.38～5.40(1H,d,Vinyl-H),6.68～6.72(1H,dd,Vinyl-H)。
[0025] 实施例2：7-氨基-3-乙烯基-4-头孢烷酸的制备
[0026] 在50毫升三口瓶中，加入7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯46mg(0.1mmol)，固体超强酸催化剂S2O82-/SnO2-Fe2O346mg，二氯甲烷46mg，乙酸异戊酯92mg，乙腈230mg，在0℃温度下反应10小时，然后将反应液冷却至室温，再向反应液中加入活性炭10mg脱色，过滤，滤液浓缩析出淡黄色固体18.5mg，收率82％。m.p.180～182℃，纯度≥
96％。
[0027] 实施例3：7-氨基-3-乙烯基-4-头孢烷酸的制备
[0028] 在50毫升三口瓶中，加入7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯46mg(0.1mmol)，固体超强酸催化剂SO42-/SnO2-Fe2O346mg，二氯甲烷46mg，乙酸丁酯138mg，乙腈230mg，在0℃温度下反应10小时，然后将反应液冷却至室温，再向反应液中加入活性炭10mg脱色，过滤，滤液浓缩析出淡黄色固体18.2mg，收率80.6％。m.p.180～182℃，纯度≥96％。
[0029] 实施例4：7-氨基-3-乙烯基-4-头孢烷酸的制备
[0030] 在50毫升三口瓶中，加入7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯46mg2-
(0.1mmol)，固体超强酸催化剂SO4 /SnO2-ZnO46mg，二氯己烷46mg，乙酸异戊酯46mg，乙腈
138mg，在50℃温度下反应1小时，然后将反应液冷却至室温，再向反应液中加入活性炭10mg脱色，过滤，滤液浓缩析出淡黄色固体18.5mg，收率82％。m.p.180～182℃，纯度≥96％。
[0031] 实施例5：7-氨基-3-乙烯基-4-头孢烷酸的制备
[0032] 在50毫升三口瓶中，加入7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯46mg(0.1mmol)，固体超强酸催化剂SO42-/SnO2-ZnO46mg，二氯乙烷46mg，乙酸辛酯46mg，乙腈138mg，在50℃温度下反应1小时，然后将反应液冷却至室温，再向反应液中加入活性炭10mg脱色，过滤，滤液浓缩析出淡黄色固体18.5mg，收率82％。m.p.180～182℃，纯度≥96％。
[0033] 本发明所述的过渡金属改性的锡系固体超强酸通过共沉淀-浸渍法制备，参见中国专利申请CN102295546A。各实施例所用催化剂制备方法可参见CN102295546A实施例1和实施例2。
