一种甘油果糖氯化钠注射液及其制备方法

摘要

本发明公开了一种甘油果糖氯化钠注射液及其制备方法，该注射液中添加了聚乙二醇12羟基硬脂酸酯，同时采用柠檬酸溶液调节pH为4.0‑6.0。与现有技术相比，本发明制剂稳定性好，5‑HMF基本不增加；制备方法简单，不需要复杂的制剂设备，易于工业化大生产；灭菌采用终端灭菌，产品安全性高。

权利要求

1.一种甘油果糖氯化钠注射液，其特征在于，该注射液中含有聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯，其中果糖与聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯的重量比为1：0.05-0.6。

2.根据权利要求1所述的甘油果糖氯化钠注射液，其特征在于，该注射液中果糖与聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯的重量比为1：0.1-0.3。

3.根据权利要求1或2所述的甘油果糖氯化钠注射液，其特征在于，该注射液由甘油、果糖、氯化钠、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯、pH调节剂和注射用水配制而成。

4.根据权利要求3所述的甘油果糖氯化钠注射液，其特征在于，所述的pH调节剂为柠檬酸。

5.根据权利要求3所述的甘油果糖氯化钠注射液，其特征在于，所述的pH调节剂调节该注射液的pH为4.0-6.0。

6.一种根据权利要求1或2所述的甘油果糖氯化钠注射液的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：将甘油、氯化钠加入注射用水中溶解，然后加入聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯溶解，接着加入果糖溶解，以柠檬酸水溶液调节pH值为4.0-6.0，加注射用水至全量，活性炭吸附，过滤，灌装，灭菌，灯检，包装。

7.根据权利要求6所述的甘油果糖氯化钠注射液的制备方法，其特征在于，以柠檬酸水溶液调节pH值为4.0-5.0。

说明书

一种甘油果糖氯化钠注射液及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于药物制剂技术领域，具体而言，涉及一种注射液，尤其涉及一种甘油果糖氯化钠注射液及其制备方法。

背景技术

[0002] 甘油果糖氯化钠注射液在临床上属于降颅内压药物，疗效确切，深得医生和患者的好评。该注射液是高渗制剂，通过高渗透性脱水，能使脑水分含量减少，降低颅内压。本品降低颅内压作用起效缓慢，持续时间较长。适应症为：用于脑血管病、脑外伤、脑肿瘤、颅内炎症及其他原因引起的急慢性颅内压增高、脑水肿等症。甘油本来就是人机体内存在的物质，为糖水解的中间代谢产物，同时又是机体内脂肪或脂质合成的前体物质。果糖为葡萄糖的异构体，具左旋性，药理作用及应用基本上与葡萄糖同，具有直接供给热能、补充体液及营养全身的功效，并能在无胰岛素情况下代谢成糖原，因此比葡萄糖更容易吸收利用。然而，5-羟甲基糠醛(5-HMF)是果糖在高温或弱酸等条件下脱水产生的醛类化合物(南京药学院药剂学教研组.药剂学[M].北京：人民卫生出版社，1985：509-11.)，在含糖注射液中作为一个重要的有关物质进行控制。

[0003] CN104666340A公开了一种甘油果糖氯化钠注射液，采用低温配制和超滤新技术、制备过程中不加任何辅料、不加活性炭，这样就解决了果糖不稳定问题(产生5-羟甲基糠醛)和活性炭残留的安全性问题。但是低温配制对生产环境要求苛刻，提高了生产成本，不利于工业化大规模生产。

[0004] CN103417568A公开了一种产品不添加稳定剂且5-羟甲基糠醛的吸收度小于0.6的制备方法，包括依次向接入占配药总体积30％的注射用水的浓配罐中加入处方量的氯化钠、甘油、果糖，待原料全部溶解后，打开浓配罐出液口、稀配罐进液口，打入稀配罐；用注射用水补体积至99％，调节pH值在3.8～4.2之间；经装有0.22μm聚醚砜滤芯的终端滤器过滤后进入灌装，即得所述注射液。该专利技术的制备工艺繁冗复杂，不利于车间生产操作。

[0005] CN102188437A和CN1864693A公开的方法生产的甘油果糖氯化钠注射液稳定性差，主要表现在5-羟甲基糠醛偏高，甚至在生产及贮藏期内超标，不符合中国药典的规定，降低了用药的安全性。

[0006] CN101991589A中提出使用的稳定剂为依地酸二钠、依地酸钙钠、柠檬酸三钠、柠檬酸钾，其中依地酸二钠、依地酸钙钠主要用于跟金属结合成为稳定而可溶的络合物，以除去溶液中的金属离子，柠檬酸三钠、柠檬酸钾作为pH稳定剂，用于稳定pH，但对果糖降解的保护作用有限。

发明内容

[0007] 由于甘油果糖氯化钠注射液的质量要求很高，其中5-羟甲基糠醛的限量要求极严，因此本发明人针对现有技术的不足，通过对处方进行大量试验研究，提供一种稳定的甘油果糖氯化钠注射液。

[0008] 为了实现本发明的目的，发明人在试验中考虑到，5-HMF由果糖脱水生成，分子中含有一个呋喃环，一个醛基和一个羟甲基，如果加入一种物质，抑制该脱水反应，则可以从根本上降低5-HMF的含量。经过大量实验，发明人意外的发现聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯可以有效抑制果糖脱水反应。但即使如此，降解产物5-HMF仍有增加的趋势，在上述试验研究基础上，发明人又尝试了其他方法，最终发现用枸橼酸调节pH的协同作用下，5-HMF在长期贮存过程中基本不变。

[0009] 具体而言，本发明的目的是通过如下技术方案实现的：一种甘油果糖氯化钠注射液，该注射液中含有聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯。

[0010] 更有优选地，本发明的目的还可以这样实现：所述的甘油果糖氯化钠注射液，其中果糖与聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯的重量比为1：0.05-0.6。

[0011] 进一步优选地，如上所述的甘油果糖氯化钠注射液，其中果糖与聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯的重量比为1：0.1-0.3。

[0012] 在本发明所有选的实施例中，如上所述的甘油果糖氯化钠注射液，其由甘油、果糖、氯化钠、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯、pH调节剂和注射用水配制而成。再进一步优选地，所述的pH调节剂为柠檬酸。

[0013] 再进一步优选地，如上所述的甘油果糖氯化钠注射液，其中的pH调节剂调节该注射液的pH为4.0-6.0。

[0014] 本发明还提供了一种上述甘油果糖氯化钠注射液的制备方法，该方法包括如下步骤：将甘油、氯化钠加入注射用水中溶解，然后加入聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯溶解，接着加入果糖溶解，以柠檬酸水溶液调节pH值为4.0-6.0，加注射用水至全量，活性炭吸附，过滤，灌装，灭菌，灯检，包装。

[0015] 进一步优选地，如上所述的甘油果糖氯化钠注射液的制备方法，其中以柠檬酸水溶液作为pH调节剂调节pH值为4.0-5.0。

[0016] 与现有技术相比，本发明涉及的甘油果糖氯化钠注射液及其制备方法具有如下优点和显著进步性：(1)药物稳定性好，5-HMF基本不增加；(2)制备方法简单，不需要复杂的制剂设备，易于工业化大生产；(3)灭菌采用终端灭菌，产品安全性高。

具体实施方式

[0017] 现通过以下实施例来进一步描述本发明制剂的制备过程和实施效果，熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于这里的实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。

[0018] 实施例1

[0019]

[0020] 制备方法：

[0021] 处方量称取原料和辅料，将甘油、氯化钠加入注射用水总量的30％溶解，向上述溶液中加入聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯溶解后，加入果糖溶解，向所配制的溶液中加入1mol/L柠檬酸溶液调节pH值为4.0，加注射用水至全量，加入活性炭，搅拌混匀，测定甘油、氯化钠、果糖标示含量在95.0-105.0％，将上述药液粗滤，精滤，灌装，封口，121℃湿热灭菌15分钟，灯检，包装。

[0022] 实施例2

[0023]

[0024]

[0025] 制备方法：

[0026] 处方量称取原料和辅料，将甘油、氯化钠加入注射用水总量的30％溶解，向上述溶液中加入聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯溶解后，加入果糖溶解，向所配制的溶液中加入2mol/L柠檬酸溶液调节pH值为6.0，加注射用水至全量，加入活性炭，搅拌混匀，测定甘油、氯化钠、果糖标示含量在95.0-105.0％，将上述药液粗滤，精滤，灌装，封口，121℃湿热灭菌15分钟，灯检，包装。

[0027] 实施例3

[0028]

[0029] 制备方法：

[0030] 处方量称取原料和辅料，将甘油、氯化钠加入注射用水总量的30％溶解，向上述溶液中加入聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯溶解后，加入果糖溶解，向所配制的溶液中加入1mol/L柠檬酸溶液调节pH值为5.0，加注射用水至全量，加入活性炭，搅拌混匀，测定甘油、氯化钠、果糖标示含量在95.0-105.0％，将上述药液粗滤，精滤，灌装，封口，121℃湿热灭菌15分钟，灯检，包装。

[0031] 实施例4

[0032]

[0033]

[0034] 制备方法：

[0035] 处方量称取原料和辅料，将甘油、氯化钠加入注射用水总量的40％溶解，向上述溶液中加入聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯溶解后，加入果糖溶解，向所配制的溶液中加入1mol/L柠檬酸溶液调节pH值为5.0，加注射用水至全量，加入活性炭，搅拌混匀，测定甘油、氯化钠、果糖标示含量在95.0-105.0％，将上述药液粗滤，精滤，灌装，封口，121℃湿热灭菌15分钟，灯检，包装。

[0036] 对比例1

[0037]

[0038] 制备方法：

[0039] 处方量称取原料和辅料，将甘油、氯化钠加入注射用水总量的30％溶解，加入果糖溶解，向上述溶液中加入1mol/L盐酸水溶液调节pH值为5.0，加注射用水至全量，加入活性炭，搅拌混匀，测定甘油、氯化钠、果糖标示含量在95.0-105.0％，将上述药液粗滤，精滤，灌装，封口，121℃湿热灭菌15分钟，灯检，包装。

[0040] 对比例2

[0041]

[0042] 制备方法：

[0043] 处方量称取原料和辅料，将甘油、氯化钠加入注射用水总量的30％溶解，向上述溶液中加入聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯溶解后，加入果糖溶解，向上述溶液中加入1mol/L盐酸水溶液调节pH值为5.0，加注射用水至全量，加入活性炭，搅拌混匀，测定甘油、氯化钠、果糖标示含量在95.0-105.0％，将上述药液粗滤，精滤，灌装，封口，121℃湿热灭菌15分钟，灯检，包装。

[0044] 实施例5：甘油果糖氯化钠注射液的5-HMF测定试验

[0045] 色谱条件与系统使用性试验：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-0.1％枸橼酸溶液(25∶75)为流动相；检测波长为284nm。理论板数按5-羟甲基糠醛峰计算应不低于2500。

[0046] 对照品溶液的制备：取5-羟甲基糠醛对照品适量，精密称定，加水溶解制成每1mL含10μg的溶液，作为对照品溶液。

[0047] 供试品溶液的制备：取样品溶液作为供试品溶液。

[0048] 精密量取对照品溶液20μL注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的10％-20％，再精密量取供试品溶液与对照品溶液各20μL，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。限度为0.1％。各实施例和对比例制备的甘油果糖氯化钠注射液经试验检测的结果如表1所示。

[0049] 表1实施例测定结果

[0050]样品来源 0天结果(％) 40℃加速6个月结果(％)
实施例1 0.013 0.016
实施例2 0.011 0.014
实施例3 0.012 0.015
实施例4 0.012 0.015
对比例1 0.036 0.473
对比例2 0.014 0.118

[0051] 从表1的试验结果可知，本发明实施例1-3制备的产品稳定性好，加速后5-HMF基本不增加；对比例1的处方中不添加聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯，也没有采用柠檬酸作为pH调节剂，最终在加速试验后5-HMF增加迅速；对比例2用盐酸代替柠檬酸作为pH调节剂，虽然加速试验后5-HMF含量较低，但是较实施例1-3增加快。