LXR调节剂转让专利
申请号 : CN201480027521.4
文献号 : CN105188380B
文献日 : 2017-08-15
发明人 : E.K.基克 , M.博达斯 , R.莫汉 , B.B.布施 , C.阿弗布 , M.瓦伦特 , N.乌尔茨 , P.S.M.劳 , J.谢蒂 , A.维努
申请人 : 百时美施贵宝公司 , 埃克塞里艾克西斯专利有限责任公司
摘要 :
本发明提供作为肝X受体(LXRs)调节剂的式I和式II化合物：或其药学上可接受的盐或溶剂合物，和包含任何这种新颖的化合物的组合物及其使用方法。这些化合物可用作药物用于治疗和/或预防与LXRs活性有关的疾病或疾病状态。
权利要求 :
1.式I或II化合物
或其药学上可接受的盐，其中
环C选自噁唑基和三唑基；
环D选自苯基和吡啶基；
A为苯基或5或6元杂芳基，其中所述苯基任选稠合至5或6元杂环基或5或6元杂芳基，其中A任选被1、2或3个RA基团取代，其中每个RA独立地为RA1、-C1-C6烷基-RA1、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、吡咯烷酮或吡咯烷基，其中所述环烷基任选被1、2、3或4个基团取代，所述基团独立地为RA1、C1-C6烷基或-C1-C6烷基-RA1，其中每个RA1独立地为卤素、氰基、硝基、-OR、-NR2、-SR、-C(O)R、或-C(O)OR；
可替换地，相邻碳上的2个RA可以连接以形成–O-CH2-O-、–O-CH2-CH2-、–O-CH2-CH2-O-、-CH2-CH2-CH2-、或-O-CF2-O-；
RB1为氢、C1-3烷基、卤素、环丙基或C1-3卤代烷基；
B2
R 为氢、卤素、-CN、-C(O)NR2或C1-3烷基；
RB3为C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基，其每个被0-1个RB5取代；氢；氰基；-C(O)-R；-C(O)NR2；-NHC(O)R；-NHSO2R或5-元环杂芳基，其中所述杂芳基环由碳原子和1、2或3个杂原子组成，所述杂原子独立地选自N、S和O，并且被0-1个R取代；
B4
R 为H、卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、-C3-6环烷基或–O-C1-3烷基；
RB5为氰基、-O-R、-C(O)NR2、-C(O)OR、-NR2、-OC(O)-NH2、-S(O)2NR2或5-元环杂芳基，其中所述杂芳基环由碳原子和1、2或3个杂原子组成，所述杂原子独立地选自N、S和O；
RC为氢、卤素、氰基或硝基；
n为0、1、2、3或4；和
每个RD1和RD2独立地为RD3、C1-C6烷基、-C1-C6烷基-RD3、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C8环烷基，其中所述环烷基各自任选被1、2、3或4个基团取代，所述基团独立地为RD3、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或-C1-C6烷基-RD3，其中每个RD3独立地为卤素、氰基、-OR、-NR2、-SR、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-S(O)R、-S(O)
2R、-S(O)NR2、-S(O)2NR2、-OC(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-N(R)S(O)2OR、-N(R)S(O)2NR2或-S(O)2N(R)C(O)NR2；和RL为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)OR、-S(O)2OR、-S(O)NR2或-S(O)2NR2；
其中
每个R基团独立地为氢、C1-C6烷基、–C1-C6烷基-R2、C1-C6卤代烷基、-C1-C6卤代烷基-R2、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C8环烷基或-C1-C6烷基-C3-C6环烷基；或对于任一-C(O)NR2或-NR2，可替换地，两个R和与其连接的N可一起形成吗啉基、吡咯烷基或哌啶基；和其中每个R2独立地为氰基、-OR3、-C(O)NH2、-N(R3)2、-N(R3)S(O)2R3、-N(R3)S(O)2OR3或-N(R3)S(O)2N(R3)2，其中每个R3独立地为氢、C1-C6烷基、C3-6环烷基或C1-C6卤代烷基。
2.式I或II化合物
或其药学上可接收的盐，其中
环C选自噁唑基和三唑基；
环D选自苯基和吡啶基；
A A
A为苯基、吡啶基或嘧啶基，其中A任选被1、2或3个R 基团取代，其中每个R 独立地为卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-C6环烷基、-O-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、-CO-C1-6烷基、-O-C3-6环烷基、吡咯烷酮、吡咯烷基、-C(O)O-C1-6烷基或-NR2；或者可替换地，两个相邻RA连接以形成-O-CH2-O-或–O-CF2-O-；
RB1为C1-3烷基、C1-3卤代烷基或环丙基；
RB2为H、卤素、-CN、-C(O)NR2或-C1-3-烷基；
RB3为C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基，其每个被0-1个RB5取代；氢；氰基；-C(O)-R；-C(O)NR2；-NHC(O)R；-NHSO2R；或5-元环杂芳基，其中所述杂芳基环由碳原子和1、2或3个杂原子组成，所述杂原子独立地选自N、S和O，并且被0-1个R取代；
RB4为H、卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、环丙基或–O-C1-3烷基；
RB5为氰基、-O-R、-C(O)NR2、-C(O)OR、-NR2、-OC(O)-NH2或5-元环杂芳基，其中所述杂芳基环由碳原子和1、2或3个杂原子组成，所述杂原子选自N、S和O；
每个R独立地为氢、C1-C6烷基、–C1-C6烷基-R2、C1-C6卤代烷基、-C1-C6卤代烷基-R2、C3-C6环烷基或-C1-C6烷基-C3-6环烷基；或对于任一-C(O)NR2或-NR2，可替换地，两个R和与其连接的N可一起形成吗啉基、吡咯烷基或哌啶基；
每个R2独立地为-OH、-C(O)NH2或氰基，
n为0、1、2、3或4；和
D1 3
R 为-S(O)2-C1-3烷基、-S(O)2N(R)2、-C(CH3)2-C(O)NH2、-C(CH3)2-CN或-环丙基-C(O)NH2；
每个RD2独立地为卤素或-CH2OH；
R3为H、C1-3烷基、环丙基或C1-3卤代烷基；
RC为氢或卤素；和
RL为不存在、氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或C1-C6卤代烷基。
3.权利要求1或2的化合物，或其药学上可接受的盐，其中RB1为-C1-3-烷基、-C1-3-卤代烷基或环丙基；
RB2为H、卤素、CN或甲基；
RB3为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基，其每个被0-1个RB5取代；氰基、-C(O)NR2、-NHC(O)R或-NHSO2R；和RB4为H、卤素、甲基、-CF3、环丙基或–O-C1-3烷基。
4.权利要求1或2的化合物，或其药学上可接受的盐，其中RB5为氰基、-O-R、-C(O)NR2、-C(O)OR或-OC(O)-NH2；和
2 2
每个R独立地为氢、C1-C6烷基、–C1-C6烷基-R 、C1-C6卤代烷基、-C1-C6卤代烷基-R、C3-C6环烷基或-C1-C6烷基-C3-6环烷基，或对于-C(O)NR2，可替换地，两个R和与其连接的N可一起形成吗啉基、吡咯烷基或哌啶基。
5.权利要求1或2的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A
A为苯基或吡啶基，其中A任选被1、2或3个R基团取代。
6.权利要求1或2的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A为任选被1、2或3个RA基团取代的苯基。
7.权利要求1或2的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环C选自噁唑基，和
RL为氢或甲基。
8.权利要求1或2的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环C选自三唑基，和
RL为氢。
9.权利要求1或2的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环D选自苯基。
10.权利要求1或2的化合物，或其药学上可接受的盐，其中每个RD1为-S(O)2-甲基、-S(O)2N(R3)2、-C(CH3)2-C(O)NH2、-环丙基-C(O)NH2；
R3为H或C1-3烷基。
11.选自以下实施例1-448的化合物，或其药学上可接受的盐：实施例1
1,1-二氟-1-(1-甲基-5-(3'-(甲基磺酰基)-3-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)联苯-4-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇实施例2
(4'-(3-(1,1-二氟丙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-氟-5-(甲基磺酰基)-3'-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)联苯-4-基)甲醇实施例3
1,1-二氟-1-(5-(3'-氟-4'-(羟甲基)-5'-(甲基磺酰基)-3-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)联苯-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-甲基丙-2-醇实施例4
2,2-二氟-2-(1-甲基-5-(3'-(甲基磺酰基)-3-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)联苯-4-基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺实施例5
((4'-(3-(1,1-二氟乙基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-3-氟-5-(甲基磺酰基)-3'-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)联苯-4-基)甲醇实施例37
N-(1-氰基-1-甲基乙基)-1-甲基-5-[3'-(甲基磺酰基)-3-(5-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)联苯-4-基]-1H-吡唑-3-甲酰胺实施例45
2-(5-(3-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)-3'-氟-5'-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,2-二氟乙酰胺实施例46
2-(5-(3-(2-环丙基-4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)噁唑-5-基)-
3'-氟-4'-(羟甲基)-5'-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,2-二氟乙酰胺实施例47
2-(5-(3-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)-3'-氟-4'-(羟甲基)-5'-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,2-二氟乙腈实施例48
1,1-二氟-2-甲基-1-(1-甲基-5-(3-(2-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)噁唑-5-基)-
3'-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇实施例49
2-(5-(3-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)-3'-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,2-二氟乙醇实施例50
2-(5-(3-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)-3'-氟-4'-(羟甲基)-5'-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,2-二氟-N-甲基乙酰胺实施例51
(4'-(3-(二氟(1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3'-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)-3-氟-5-(甲基磺酰基)联苯-4-基)甲醇实施例52
(4'-(3-(二氟(4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3'-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)-3-氟-5-(甲基磺酰基)联苯-
4-基)甲醇
实施例53
2-甲基-5-(4-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-3'-(甲基磺酰基)联苯-3-基)-
4-(4-(三氟甲氧基)苯基)噁唑
实施例54
2-(5-(3-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)-3'-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇实施例55
N-(2-氰基丙-2-基)-5-(3-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)-3'-氟-4'-(羟甲基)-5'-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺实施例56
5-(3-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)-3'-氟-
4'-(羟甲基)-5'-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺实施例57
(3'-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)-3-氟-
4'-(1-甲基-3-(噁唑-5-基)-1H-吡唑-5-基)-5-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲醇实施例58
2-(5-(3-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)-3'-氟-4'-(羟甲基)-5'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙腈实施例59(S)-2-(5-(3-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)-3'-氟-4'-(羟甲基)-5'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙腈实施例60
1-(5-(3-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)-3'-氟-4'-(羟甲基)-5'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)环丙腈实施例61
2-(5-(3-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)-3'-氟-4'-(羟甲基)-5'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙酰胺实施例62
2-(5-(3-(5-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-4-基)-3'-氟-4'-(羟甲基)-5'-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-甲基丙-1-醇实施例63
2-(5-(3-(5-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-4-基)-3'-氟-4'-(羟甲基)-5'-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-甲基丙酰胺实施例64
3-(5-(3-(5-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-4-基)-3'-氟-4'-(羟甲基)-5'-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,3-二甲基丁-2-醇实施例65
2-(5-(3-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)-3'-氟-4'-(羟甲基)-5'-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-甲基丙酰胺实施例66
3-(5-(3-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)-3'-氟-4'-(羟甲基)-5'-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,3-二甲基丁-2-醇实施例67
2-(5-(3-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)-3'-氟-4'-(羟甲基)-5'-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-甲基丙腈实施例68(4'-(3-(2-(1,3,4-噁二唑-2-基)丙-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3'-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)-3-氟-5-(甲基磺酰基)联苯-
4-基)甲醇
实施例69
1-(5-(3-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)-3'-氟-4'-(羟甲基)-5'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N,N-二甲基甲磺酰胺实施例300
1-{3'-(甲基磺酰基)-4-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]联苯-3-基}-5-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-1H-1,2,3-三唑实施例304
1-{4-[3-(1,1-二氟乙基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基]-3'-(甲基磺酰基)联苯-3-基}-5-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-1H-1,2,3-三唑实施例307
5-{3'-(甲基磺酰基)-4-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]联苯-3-基}-4-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-1,3-噁唑实施例308
1-(3-(2-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)噁唑-5-基)-3'-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-
1H-吡唑-3-甲酰胺
实施例309
2-甲基-5-(3'-(甲基磺酰基)-4-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)噁唑
实施例310
4-(4-(4-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-3'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-3-基)-
2-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)噁唑
实施例311
4-(4-(5-乙氧基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-3'-(甲基磺酰基)联苯-3-基)-2-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)噁唑实施例312
4-(4-(5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-3'-(甲基磺酰基)联苯-3-基)-2-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)噁唑实施例313
(4'-(3-(1,1-二氟乙基)-1H-吡唑-1-基)-3-氟-3'-(2-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)噁唑-5-基)-5-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲醇实施例314
(5-(4-(4-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-3-(2-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)噁唑-5-基)苯基)-3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)甲醇实施例315
(4'-(3-环丙基-1H-吡唑-1-基)-3-氟-3'-(2-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)噁唑-5-基)-5-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲醇
12.组合物，其包含权利要求1-11中任一项的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体。
13.根据权利要求1-11中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗疾病或病症的药物中的用途，其中所述疾病或病症选自动脉粥样硬化、胰岛素抵抗、骨关节炎、中风、高血糖症、血脂异常、牛皮癣、老化和UV皮肤起皱、糖尿病、与肝X受体活性相关的癌症、阿尔茨海默病、炎症、免疫病症、脂质紊乱、肥胖、特征为表皮屏障功能紊乱的疾病状态、表皮或粘膜分化紊乱或过度增殖的疾病状态和心血管病症。
14.权利要求13的用途，其中所述疾病或病症为动脉粥样硬化、糖尿病、阿尔茨海默病或血脂异常。
15.权利要求13的用途，其中所述疾病或病症为动脉粥样硬化。
16.权利要求13的用途，其中所述疾病或病症为糖尿病。
17.权利要求13的用途，其中所述疾病或病症为阿尔茨海默病。
18.用于治疗与肝X受体活性相关的疾病或病症的权利要求1-11中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、或权利要求12的组合物。
说明书 :
LXR调节剂
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求2013年3月15日提交的美国临时申请号61/787,422的优先权，其内容通过引用以其整体并入本文中。发明领域
[0003] 本发明涉及调节肝X受体(LXRs)活性的化合物。本发明还提供包含本发明化合物的药物组合物和使用那些组合物的方法，例如，用于治疗和/或预防冠心病、动脉粥样硬化、心力衰竭和相关的心血管疾病。特别地，提供用于调节LXRs活性的吡唑异构体和衍生物。
[0004] 发明背景
[0005] 血液胆固醇是冠心病(CHD)的主要危险因素，这是由于胆固醇代谢在该疾病中起核心作用。循环低密度脂蛋白(LDL)通过在血管组织中氧化进行修饰。内皮下间隙的巨噬细胞摄取这些富含胆固醇的颗粒并积累大量的胆固醇酯和促炎脂质，从而成为泡沫细胞。这在涉及巨噬细胞、其它炎症细胞、细胞因子和平滑肌细胞的动脉壁中建立了慢性炎症过程，随后破坏动脉内皮表面，血管变窄，并最终血栓形成和血管闭塞，导致心肌梗死(MI)。降低循环LDL会减少氧化的LDL被巨噬细胞摄取，从而限制该病理过程。他汀类通过降低LDL而减少CHD的风险。除了LDL介导的胆固醇递送机制外，还有称作胆固醇逆转运(RCT)的胆固醇消除过程，其中外周组织中的过量胆固醇经输送(trafficked)回到肝脏，在此处胆固醇经由胆汁分泌到肠中，并在粪便中排泄(Cuchel，M.，Rader，D. J. (2006).Circulation 113(21)：2548-2555)。胆固醇转移到肝脏部分地发生于高密度脂蛋白(HDL)，并且RCT中的此关键作用是HDL胆固醇(HDL-C)通常为与流行病学研究中的CHD最密切相关的脂质危险因素的主要原因之一，即HDL-C与疾病风险具有很强的逆相关性(Gordon，D.J.等人，(1989).Circulation 79(1):8-15；Duffy D. & Rader D.J. (2009).Nat Rev Cardiol 6 (7):455-63)。此外，HDL具有抑制促炎氧化的LDL生成的抗氧化活性。
[0006] 从动脉粥样硬化病变中除去胆固醇被认为减弱疾病进程，因此刺激RCT很可能是有益的治疗方式。这是开发用于治疗动脉粥样硬化的LXR激动剂的主要理由。LXRs(α和β亚型)是控制参与外围细胞胆固醇移动到肝脏和流出身体的所有主要阶段的基因转录的细胞和全身RCT的主要调节因子。
[0007] LXRs能够通过结合到特定的氧固醇胆固醇代谢产物并被其反式激活来检测过量的细胞内胆固醇。激活后，LXRs在促进清除过量的细胞和全身胆固醇的多种组织中诱导各种胆固醇流出转运蛋白、载脂蛋白和脂蛋白修饰途径的表达(Fiévet C，Staels B. (2009).Biochem Pharmacol.77(8):1316-27)。预期泡沫细胞巨噬细胞胆固醇流出、循环中的输送、肝脏中的摄取和代谢以及粪便中的排泄的这种综合性刺激会产生强大的抗动脉粥样硬化的作用。
[0008] LXR激动剂在各种组织(包括泡沫细胞巨噬细胞)中诱导的两个重要的靶基因是ABC转运蛋白ABCA1和ABCG1。这些是将胆固醇泵出细胞到HDL受体上，产生HDL-C的脂质流出转运蛋白。他们在帮助巨噬细胞泡沫细胞外排过量的固醇中起至关重要的作用(Jessup，W.，I. C. Gelissen等人 (2006).Curr Opin Lipidol 17(3)：247-57)。LXR激动剂还诱导巨噬细胞中的载脂蛋白E(Laffitte，B. A.，J. J. Repa等人 (2001).Proc Natl Acad SciU S A.98(2)：507-12)，这也有助于促进胆固醇从这些细胞中流出。HDL-C可直接由肝脏摄取或胆固醇可首先经由胆固醇酯转移蛋白（CETP）转移到LDL并通过LDL受体递送到肝脏。LXRs还诱导肝脏和脂肪组织中CETP的表达(Luo，Y.和A. R. Tall (2000).J Clin Invest.105(4)：513-20)，这可能经由LDL途径促进RCT流出。过量的肝胆固醇可转化成胆汁酸或直接分泌到胆汁中用于随后的排出。肝脏分泌和肠道排泄步骤也经两个额外的ABC转运蛋白ABCG5和ABCG8的诱导通过LXR激动剂刺激(Repa，J. J.，K. E. Berge等人 (2002).JBiol Chem.277(21)：18793-800)。这些转运蛋白将胆固醇泵出肝细胞进入胆汁，并且还限制了通过输送肠上皮细胞胆固醇到肠道内腔中的胆固醇吸收。
[0009] LXRs还抑制多种炎性基因诸如iNOS、COX-2和IL-6等的巨噬细胞中的NF-κB–依赖性诱导(Joseph，S. B.，A. Castrillo等人 (2003).Nat Med.9(2)：213-9)，并且LXR激动剂在体外和体内抑制炎性过程。最近的研究还表明，合成LXR激动剂可能通过限制对激活信号的T细胞增殖反应而影响获得性免疫(Bensinger，S. J.，M.N. Bradley等人 (2008).Cell134(1)，97-111)。对先天性和获得性免疫的这些效果是LXR激动剂的额外的潜在抗动脉粥样硬化机制。
[0010] LXRs还对葡萄糖稳态具有良好的效果。用LXR激动剂处理糖尿病小鼠模型导致肝PGC-1、PEPCK和葡萄糖-6磷酸酶（G6Pase）的抑制和肝葡萄糖激酶的刺激，从而导致肝葡萄糖输出（HGO）的显著抑制(Laffitte，B. A.，L. C. Chao等人 (2003).Proc Natl Acad Sci U S A.100(9)：5419-24)。此外，脂肪组织中的GLUT4表达通过LXR激动作用上调，从而增加外周葡萄糖处置。与此相一致，培养的脂肪细胞的LXR激动剂处理增加葡萄糖摄取。最后，LXR激动似乎下调肝脏中的糖皮质激素作用。LXR激动剂抑制肝11β-HSD1表达(Stulnig，T. M.，U. Oppermann等人 (2002).Diabetes.51(8)：2426-33)，其为将非活性可的松转化为活性的皮质酮的酶，从而有可能降低肝脏糖皮质激素。肝糖皮质激素活性的这种下调可能是PEPCK、G-6-Pase和葡萄糖激酶的LXR调节的机制。因此，通过抑制肝葡萄糖输出和促进外周葡萄糖处置二者，LXR处理显著地降低糖尿病啮齿动物模型的血浆葡萄糖。
[0011] 最近也已显示LXRs是前列腺癌细胞存活的重要调节因子。脂质筏的破坏响应于LXR依赖性胆固醇流出(Dufour J.等人(2012).Curr Opin Pharmacol.2012 Jul 19)。降低膜胆固醇导致AKT存活途径的抑制，并因此细胞凋亡。因此，刺激LXR-AKT途径对前列腺癌可能是有益的。类似地，已显示LXR激活对治疗包括乳腺(Vedin，L-L.等人，(2009) Carcinogenesis. 30 (4)：575–79)和胰腺(Rasheed等人，(2012)Cancer Research.72 (8)，Supplement 1，Abstract 3494)的那些在内的多种其他癌症具有效用。
[0012] 也已显示LXR激动剂通过其对角质细胞和成纤维细胞基因表达的正面效应而可用于预防和治疗光(photo)和时间性(chronological)皮肤老化(Chang，K.C.等人，(2008)Mol Endocrinol.22(11)：2407-19)。
[0013] 除了对胆固醇代谢的正面效应外，LXRs主要通过诱导转录因子SREBP-1c来刺激肝脏中的脂肪酸和甘油三酯（TG）合成。因此，大多数LXR激动剂导致肝细胞内脂质的至少某种程度的不良积累和升高的血浆TG和LDL(Groot，P. H.等人 (2005).J Lipid Res.46(10)：2182-91)，主要归因于LXRα比活度的性质(Peet，D. J.等人 (1998).Cell.93(5)：693-704；
Lund，E. G.等人 (2006).Biochem Pharmacol.71(4)：453-63)。这是目标类别的基于主要机制的副作用，并且是最明显的全锅(in full pan)激动剂。使不良的脂质作用最小化的策略包括鉴别也是部分激动剂的LXRβ选择性化合物。部分激动剂可显示核受体的组织特异性活化或抑制(Albers，M.等人 (2006).J Biol Chem.281(8)：4920-30)，如抗雌激素他莫昔芬所证明的，其在乳腺组织中起雌激素信号传导拮抗剂的作用而在子宫中起激动剂的作用(Delmas，P. D.等人 (1997).N Engl J Med 337(23)：1641-1647)。LXR亚型特异性缺失小鼠的表征表明，LXRα是肝脏中LXR活性的主要介导因子(Peet，D. J.等人 (1998).Cell. 93(5)：693-704；Lund，E. G.等人 (2006).Biochem Pharmacol.71(4)：453-63)。然而，在巨噬细胞中，LXRβ独自足以介导LXR配体对靶基因表达的作用。因此，具有有限的LXRα活性的化合物应具有抗动脉粥样硬化活性同时限制不需要的肝作用。
Lund，E. G.等人 (2006).Biochem Pharmacol.71(4)：453-63)。这是目标类别的基于主要机制的副作用，并且是最明显的全锅(in full pan)激动剂。使不良的脂质作用最小化的策略包括鉴别也是部分激动剂的LXRβ选择性化合物。部分激动剂可显示核受体的组织特异性活化或抑制(Albers，M.等人 (2006).J Biol Chem.281(8)：4920-30)，如抗雌激素他莫昔芬所证明的，其在乳腺组织中起雌激素信号传导拮抗剂的作用而在子宫中起激动剂的作用(Delmas，P. D.等人 (1997).N Engl J Med 337(23)：1641-1647)。LXR亚型特异性缺失小鼠的表征表明，LXRα是肝脏中LXR活性的主要介导因子(Peet，D. J.等人 (1998).Cell. 93(5)：693-704；Lund，E. G.等人 (2006).Biochem Pharmacol.71(4)：453-63)。然而，在巨噬细胞中，LXRβ独自足以介导LXR配体对靶基因表达的作用。因此，具有有限的LXRα活性的化合物应具有抗动脉粥样硬化活性同时限制不需要的肝作用。
[0014] 肝X受体
[0015] LXRs是核受体超家族所采用的孤儿成员。有两种LXR亚型，LXRα和LXRβ，并且均与类视黄醇X受体（RXR）形成异二聚体(Song，C.等人 (1994).Proc Natl Acad Sci U S A. 91(23)：10809-13；Apfel，R.等人 (1994).Mol Cell Biol.14(10)：7025-35；Willy，P. J.等人 (1995).Genes Dev.9(9)：1033-45)。当与RXR复合时，两个LXRs结合到LXR靶基因的启动子中存在的被称为LXR反应元件（LXREs）的DNA的不同区域。LXR反应元件表现为两个简并六价(hexad)直接重复序列的形式，共有的为AGGTCA，由4个核苷酸分离，统称为DR4重复(Willy，P. J.和D. J. MangelsdorF(1997).Genes Dev.11(3)：289-98)。LXRα主要发现于肝脏中，并以较低水平发现于肾脏、肠道、脾脏和肾上腺组织中(参见，例如，Willy等人 (1995)Gene Dev.9(9):1033-1045)。LXRβ在哺乳动物中普遍存在，并且发现于几乎所有检测的组织中。
[0016] 发明概述
[0017] 在一个实施方案中，本发明包含化合物或单独的异构体或异构体混合物，其同位素或药学上可接收的盐，其可用作肝X受体(LXRs)活性调节剂。
[0018] 在一个方面，本发明提供根据下式之一的化合物，
[0019]
[0020] 或其药学上可接收的盐，其中各式的变体如本文所定义。
[0021] 本发明还提供用于制备本发明化合物的方法和中间体。
[0022] 本发明的另一方面涉及组合物，所述组合物包含本发明化合物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。当水为载体或稀释剂时，组合物任选进一步包含另一种药学上可接受的载体或稀释剂和/或药学上可接受的赋形剂。这种药用组合物在此方面内。
[0023] 本发明的另一方面涉及治疗、抑制或改善疾病或病症的症状的方法，所述疾病或病症受LXR活性调节或以其它方式影响，或者在所述疾病或病症中涉及LXR活性，所述方法包括向需要其的个体给予治疗有效量的本发明化合物或其单独的异构体或异构体的混合物或药学上可接受的盐。
[0024] 本发明的另一方面涉及调节需要其的个体的胆固醇代谢的方法，包括给予有效胆固醇代谢调节量的本发明化合物或其单独的异构体或异构体的混合物或药学上可接受的盐。
[0025] 本发明的另一方面涉及在需要其的个体中预防或治疗动脉粥样硬化的方法，包括给予有效胆固醇代谢调节量的本发明化合物或其单独的异构体或异构体的混合物或药学上可接受的盐。
[0026] 本发明的另一方面涉及调节需要其的个体的LXR活性的方法，包括使核受体与本发明化合物或其单独的异构体或异构体的混合物或药学上可接受的盐接触。
[0027] 本发明的另一方面涉及从需要其的个体的细胞中增加胆固醇流出的方法，包括给予有效胆固醇流出增加量的本发明化合物或其单独的异构体或异构体的混合物或药学上可接受的盐。
[0028] 本发明的另一方面涉及增加ATP-结合盒A1(ABCA1)和ATP-结合盒G1(ABCG1)在需要其的个体的细胞中的表达的方法，包括给予有效ABCA1和ABCG1表达增加量的本发明化合物或其单独的异构体或异构体的混合物或药学上可接受的盐。
[0029] 本发明的另一方面涉及治疗、抑制或改善受胆固醇影响的疾病或病症的一种或多种症状的方法，包括向需要其的个体给予治疗有效量的本发明化合物或其单独的异构体或异构体的混合物或药学上可接受的盐。
[0030] 本发明的另一方面涉及药物组合物，所述药物组合物包含本发明化合物或其单独的异构体或异构体的混合物或药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
[0031] 本发明的另一方面涉及在需要其的个体中对人类疾病病理学中涉及的胆固醇逆转运和炎性信号转导通路的调节，所述疾病病理学包括动脉粥样硬化和相关疾病诸如心肌梗死、外周动脉疾病和缺血性中风，包括给予有效胆固醇逆转运和炎性信号转导通路调节量的本发明化合物或其单独的异构体或异构体的混合物或药学上可接受的盐。
[0032] 本发明的另一方面涉及在需要其的个体中代谢综合征的治疗，所述代谢综合征包括代谢病症群，其包括肥胖、高血压、胰岛素抵抗(insulin resistance)和糖尿病，包括治疗由代谢和免疫力受损所导致的疾病(包括动脉粥样硬化和糖尿病以及自身免疫病症和疾病)的治疗，包括给予治疗有效量的本发明化合物或其单独的异构体或异构体的混合物或药学上可接受的盐。
[0033] 本发明的另一方面涉及在有需要的个体中的动脉粥样硬化、胰岛素抵抗、骨关节炎、中风、高血糖症、血脂异常、牛皮癣、老化和UV皮肤起皱、糖尿病、癌症、阿尔茨海默病、炎症、免疫病症、脂质紊乱(lipid disorders)、肥胖、糖尿病肾病、特征为表皮屏障功能紊乱的疾病状态、表皮或粘膜分化紊乱或过度增殖的疾病状态或心血管病症的治疗，包括给予治疗有效量的本发明化合物或其单独的异构体或异构体的混合物或药学上可接受的盐。
[0034] 本发明的另一方面涉及动脉粥样硬化的治疗，包括给予治疗有效量的本发明化合物或其单独的异构体或异构体的混合物或药学上可接受的盐。
[0035] 本发明化合物可用于疗法中。
[0036] 本发明化合物可用于制备治疗和/或预防与LXR活性调节相关的疾病或病症的药物。
[0037] 本发明化合物可单独地、与本发明其它化合物组合或与一种或多种，优选1-2种其它试剂组合使用。
[0038] 本发明的其它特征和优点将根据以下详述和权利要求而显而易见。
[0039] 发明详述
[0040] 在第一方面的实施方案(1)中，本发明包括式I或II化合物，
[0041]
[0042] 或其药学上可接收的盐或前药，其中
[0043] 环C选自噁唑基和三唑基；
[0044] 环D选自苯基和吡啶基；
[0045] A为苯基或5或6元杂芳基，其中所述苯基任选稠合至5或6 元杂环基或5或6 元杂A芳基，其中A任选被1-5，优选1、2或3个 R基团取代，其中
[0046] 每个RA独立地为RA1、-C1-C6烷基-RA1、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、吡咯烷酮或吡咯烷基，其中所述环烷基任选被1、2、3或4个基团取代，所述基团独立地为RA1、C1-C6烷基或-C1-C6烷基-RA1，其中
[0047] 每个RA1独立地为卤素、氰基、硝基、-OR、-NR2、-SR、-C(O)R、或-C(O)OR；
[0048] 可替换地，相邻碳上的2个RA可以连接以形成–O-CH2-O-、–O-CH2- CH2-、–O-CH2-CH2-O-、-CH2-CH2-CH2-或-O-CF2-O-；
[0049] RB1为氢、C1-3烷基、卤素、环丙基或C1-3卤代烷基；
[0050] RB2为氢、卤素、-CN或C1-3烷基；
[0051] RB3为氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基，其任一个可被0-1个RB5取代、氰基、-C(O)-R、-C(O)NR2、-NHC(O)R、-NHSO2R或5-元环杂芳基，其中所述杂芳基由碳原子和1、2或3个杂原子组成，所述杂原子选自N、S和O；
[0052] RB4为H、卤素、-C1-3烷基、-C1-3卤代烷基、-C3-C6-环丙基或–O-C1-3烷基；
[0053] RB5为氰基、-O-R、-C(O)NR2、-C(O)OR、-NR2、-OC(O)-NH2、或5-元 环杂芳基，其中所述杂芳基由碳原子和1、2或3个杂原子组成，所述杂原子选自N、S和O；
[0054] RC为氢、卤素、氰基或硝基；
[0055] n为0、1、2、3或4；和
[0056] 每个 RD1和RD2独立地为RD3、C1-C6烷基、-C1-C6烷基-RD3、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C8环烷基，其中所述环烷基各自任选被1、2、3或4个基团取代，所述基团独立地为RD3、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或-C1-C6烷基-RD3，其中
[0057] 每个RD3独立地为卤素、氰基、-OR、-NR2、-SR、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)NR2、-S(O)2NR2、-OC(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-N(R)S(O)2OR、-N(R)S(O)2NR2,或-S(O)2N(R)C(O)NR2；和[0058] RL为氢、C1-C6烷基、C3-C6-环丙基、C1-C6卤代烷基、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)OR、-S(O)2OR、-S(O)NR2或-S(O)2NR2；
[0059] 其中
[0060] 每个R基团独立地为氢、C1-C6烷基、–C1-C6烷基-R2、C1-C6卤代烷基、-C1-C6卤代烷基-R2、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C8环烷基或-C1-C6烷基-C3-C6环烷基；其中[0061] 每个 R2独立地为氰基、-OR3、-C(O)NH2、-N(R3)2、-N(R3)S(O)2R3、-N(R3)S(O)2OR3,或-N(R3)S(O)2N(R3)2，其中每个 R3独立地为氢、C1-C6烷基、C3-6环烷基或C1-C6卤代烷基。
[0062] 式I或II化合物，
[0063]
[0064] 或其药学上可接收的盐，其中
[0065] 环 C选自噁唑基和三唑基；
[0066] 环 D选自苯基和吡啶基；
[0067] A为苯基、吡啶基或嘧啶基，其中A任选被1-5，优选1、2或3个RA基团取代，其中[0068] 每个 RA独立地为卤素、-CN、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、C3-C6环烷基、-O-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、-CO-C1-6烷基、-O-C3-6环烷基、吡咯烷酮、吡咯烷基、-C(O)O-C1-6烷基或-NR2；或
[0069] 可替换地，两个相邻RA连接以形成-O-CH2-O-或–O-CF2-O-；
[0070] RB1为-C1-3烷基、-C1-3卤代烷基或环丙基；
[0071] RB2为H、卤素、-CN或-C1-3-烷基；
[0072] RB3为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基，其任一个被0-1个RB5取代、氰基、-C(O)-R、-C(O)NR2、-NHC(O)R、-NHSO2R、或5-元环杂芳基，其中所述杂芳基由碳原子和1、2或3个杂原子组成，所述杂原子选自N、S和O，并且被0-1个R取代；
[0073] RB4为H、卤素、-C1-3烷基、-C1-3卤代烷基、环丙基或–O-C1-3烷基；
[0074] RB5为氰基、-O-R、-C(O)NR2、-C(O)OR、-NR2、-OC(O)-NH2或5-元环杂芳基，其中所述杂芳基由碳原子和1、2或3个杂原子组成，所述杂原子选自N、S和O；
[0075] 每个 R独立地为氢、C1-C6烷基、–C1-C6烷基-R2、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6卤代烷基-2
R、-C3-C6环烷基或-C1-C6烷基-C3-6环烷基；可替换地，两个Rs和与其连接的N一起形成吗啉基、吡咯烷基或哌啶基；
R、-C3-C6环烷基或-C1-C6烷基-C3-6环烷基；可替换地，两个Rs和与其连接的N一起形成吗啉基、吡咯烷基或哌啶基；
[0076] 每个 R2独立地为-OH、-C(O)NH2或氰基，
[0077] n为0、1、2、3或4；和
[0078] RD1为-S(O)2-C1-3烷基、-S(O)2N(R3)2、-C(CH3)2-C(O)NH2、-C(CH3)2-CN或-环丙基-C(O)NH2；
[0079] 每个 RD2独立地为卤素或-CH2OH；
[0080] R3为H、C1-3烷基、环丙基、C1-3卤代烷基；
[0081] RC为氢或卤素；和
[0082] RL为不存在、氢、C1-C6烷基、C3-C6-环丙基或C1-C6卤代烷基。
[0083] 在另一方面，本发明提供式(Ia)或(IIa)化合物，其中
[0084]
[0085] 在另一方面，本发明提供式(I)、(II)、(Ia)或(IIa)化合物，其中
[0086] RB1为C1-3烷基、C1-3卤代烷基或环丙基；
[0087] RB2为H、卤素、-CN或甲基；
[0088] RB3为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基，其任一个可被0-1个RB5取代；氰基、-C(O)NR2、-NHC(O)R或-NHSO2R；和
[0089] RB4为H、卤素、甲基、-CF3、环丙基或–O-C1-3烷基。
[0090] 在另一方面，本发明提供式(I)、(II)、(Ia)或(IIa)化合物，其中
[0091] RB5为氰基、-O-R、-C(O)NR2、-C(O)OR或-OC(O)-NH2；和
[0092] 每个 R独立地为氢、C1-C6烷基、–C1-C6烷基-R2、C1-C6卤代烷基、-C1-C6卤代烷基-R2、C3-C6环烷基,或C1-C6烷基-C3-6环烷基，或可替换地，两个Rs和与其连接的N一起形成吗啉基、吡咯烷基或哌啶基。
[0093] 在另一方面，本发明提供式(I)、(II)、(Ia)或(IIa)化合物，其中
[0094] A为苯基，其任选被1-5，优选1-3个RA基团取代，或吡啶基，其任选被1-4，优选1、2或3个RA基团取代。
[0095] 在另一方面，本发明提供式(I)、(II)、(Ia)或(IIa)化合物，其中
[0096] A为苯基，其任选被1-5，优选1、2或3个RA基团取代。
[0097] 在另一方面，本发明提供式(I)、(II)、(Ia)或(IIa)化合物，其中
[0098] 每个 RA独立地为卤素、-CN、C1-4烷基、C1-2卤代烷基、环丙基、环己基、-O-C1-3卤代烷基、-O-C1-3烷基、-CO-C1-3烷基、-O-C3-6环烷基、-C(O)O-C1-3烷基或-NR2；或者[0099] 可替换地，两个相邻RA连接以形成-O-CH2-O-或–O-CF2-O-。
[0100] 在另一方面，本发明提供式(I)、(II)、(Ia)或(IIa)化合物，其中
[0101] 每个RA独立地为卤素、-CN、甲基、乙基、丙基、异丙基、-CF3、-CHF2、环丙基、环己基、-O-CF3、-O-CHF2、-O-CH3、-CO-C1-3烷基、-O-C3-6环烷基、-C(O)O-C1-3烷基或-NR2；或者[0102] 可替换地，两个相邻RA连接以形成-O-CH2-O-或–O-CF2-O-。
[0103] 在另一方面，本发明提供式(I)、(II)、(Ia)或(IIa)化合物，其中
[0104] 每个 R独立地为氢、C1-C3烷基、–C1-C3烷基-R2、C1-C3卤代烷基、-C1-C3卤代烷基-R2、环丙基、或-C1-C3烷基-C3-6环烷基；或可替换地，两个Rs和与其连接的N一起形成吗啉基、吡咯烷基或哌啶基。
[0105] 在另一方面，本发明提供式(I)、(II)、(Ia)或(IIa)化合物，其中
[0106] 环 C选自噁唑基，和
[0107] RL为氢或甲基。
[0108] 在另一方面，本发明提供式(I)、(II)、(Ia)或(IIa)化合物，其中
[0109] 环C选自三唑基，和
[0110] RL为氢。
[0111] 在另一方面，本发明提供式(I)、(II)、(Ia)或(IIa)化合物，其中
[0112] 环 D选自苯基。
[0113] 在另一方面，本发明提供式(I)、(II)、(Ia)或(IIa)化合物，其中
[0114] 每个RD1为-S(O)2-甲基、-S(O)2N(R3)2、-C(CH3)2-C(O)NH2、-环丙基-C(O)NH2；和[0115] R3为H或C1-3-烷基。
[0116] 在另一方面，本发明提供式(I)、(II)、(Ia)或(IIa)化合物，其中
[0117] RD1为–SO2-烷基、-SO2NR2、-C(Me)2-CONH2或 ；和
[0118] RD2为–C1-6烷基-OH或卤素。
[0119] 在另一方面，本发明提供式(I)、(II)、(Ia)或(IIa)化合物，其中
[0120] RD1为–SO2-CH3或-SO2NR2。
[0121] 在另一方面，本发明提供式(I)、(II)、(Ia)或(IIa)化合物，其中
[0122] RD1为–SO2-CH3。
[0123] 在另一方面，本发明提供式(I)、(II)、(Ia)或(IIa)化合物，其中 RD2为–C1-6烷基-OH或卤素。
[0124] 任一实施例中列出的化合物。
[0125] 在另一方面，本发明提供式(I)、(II)、(Ia)或(IIa)化合物，其中
[0126] 环 C为
[0127] 或 。
[0128] 在另一方面，本发明提供式(Ia)或(IIa)化合物，其中所述化合物为式(Ia)。
[0129] 在另一方面，本发明提供式(Ia)化合物。
[0130] 在另一方面，本发明提供式(IIa)化合物。
[0131] 在另一方面，本发明提供式(I)、(II)、(Ia)或(IIa)化合物，其中 Rc为氢。
[0132] 在另一方面，本发明提供式(I)、(II)、(Ia)或(IIa)化合物，其中
[0133] 环 D为 。
[0134] 在另一方面，本发明提供式(I)、(II)、(Ia)或(IIa)化合物，其中
[0135] 环 D为 。
[0136] 在另一实施方案中，本发明提供式I或式II化合物：
[0137]
[0138] 或其药学上可接收的盐或溶剂合物，其中
[0139] 环 C选自噁唑基和三唑基；
[0140] 环 D选自苯基和吡啶基；
[0141] A为苯基或5或6 元杂芳基，其中所述苯基任选稠合至5或6 元杂环基或5或6 元杂芳基，其中 A任选被1-5，优选1、2或3个RA基团取代，其中
[0142] 每个 RA独立地为RA1、-C1-C6烷基-RA1、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、吡咯烷酮或吡咯烷基，其中所述环烷基任选被1、2、3或4个基团取代，所述基团独立地为RA1、C1-C6烷基或-C1-C6烷基-RA1，其中
[0143] 每个 RA1独立地为卤素、氰基、硝基、-OR、-NR2、-SR、-C(O)R、或-C(O)OR；
[0144] 可替换地，相邻碳上的2个RA可以连接以形成–O-CH2-O-、–O-CH2- CH2-、–O-CH2-CH2-O-、-CH2-CH2-CH2-、或-O-CF2-O-；
[0145] RB1为氢、C1-3烷基、卤素、环丙基或C1-3卤代烷基；
[0146] RB2为氢、卤素、-CN、-C(O)NR2或C1-3烷基；
[0147] RB3为C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基，其每个被0-1个RB5取代；氢、氰基、-C(O)-R、-C(O)NR2、-NHC(O)R、-NHSO2R或5-元环杂芳基，其中所述杂芳基环由碳原子和1、2或3个杂原子组成，所述杂原子独立地选自N、S和O，并且被0-1个R取代；
[0148] RB4为H、卤素、-C1-3烷基、-C1-3卤代烷基、-C3-6环烷基或–O-C1-3烷基；
[0149] RB5为氰基、-O-R、-C(O)NR2、-C(O)OR、-NR2、-OC(O)-NH2、-S(O)2NR2或5-元 环杂芳基，其中所述杂芳基环由碳原子和1、2或3个杂原子组成，所述杂原子独立地选自N、S和O；
[0150] RC为氢、卤素、氰基或硝基；
[0151] n为0、1、2、3或4；和
[0152] 每个 RD1和RD2独立地为RD3、C1-C6烷基、-C1-C6烷基-RD3、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C8环烷基，其中所述环烷基各自任选被1、2、3或4个基团取代，所述基团独立D3 D3地为R 、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或-C1-C6烷基-R ，其中
[0153] 每个RD3独立地为卤素、氰基、-OR、-NR2、-SR、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)NR2、-S(O)2NR2、-OC(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-N(R)S(O)2OR、-N(R)S(O)2NR2,或-S(O)2N(R)C(O)NR2；和[0154] RL为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)OR、-S(O)2OR、-S(O)NR2或-S(O)2NR2；
[0155] 其中
[0156] 每个R基团独立地为氢、C1-C6烷基、–C1-C6烷基-R2、C1-C6卤代烷基、-C1-C6卤代烷2
基-R、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C8环烷基或-C1-C6烷基-C3-C6环烷基；或对于任一-C(O)NR2或-NR2，可替换地，两个Rs和与其连接的N可一起形成吗啉基、吡咯烷基或哌啶基；和[0157] 其中
基-R、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C8环烷基或-C1-C6烷基-C3-C6环烷基；或对于任一-C(O)NR2或-NR2，可替换地，两个Rs和与其连接的N可一起形成吗啉基、吡咯烷基或哌啶基；和[0157] 其中
[0158] 每个 R2独立地为氰基、-OR3、-C(O)NH2、-N(R3)2、-N(R3)S(O)2R3、-N(R3)S(O)2OR3,或-N(R3)S(O)2N(R3)2，其中每个R3独立地为氢、C1-C6烷基、C3-6环烷基或C1-C6卤代烷基。
[0159] 在另一实施方案中，本发明提供了式I或式II化合物：
[0160]
[0161] 或其药学上可接收的盐或溶剂合物，其中
[0162] 环 C选自噁唑基和三唑基；
[0163] 环 D选自苯基和吡啶基；
[0164] A为苯基、吡啶基或嘧啶基，其中 A任选被1-5，优选1、2或3个RA基团取代，其中[0165] 每个 RA独立地为卤素、-CN、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、C3-C6环烷基、-O-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、-CO-C1-6烷基、-O-C3-6环烷基、吡咯烷酮、吡咯烷基、-C(O)O-C1-6烷基或-NR2；或者
[0166] 可替换地，两个相邻RA连接以形成-O-CH2-O-或–O-CF2-O-；
[0167] RB1为-C1-3烷基、-C1-3卤代烷基或环丙基；
[0168] RB2为氢、卤素、-CN、-C(O)NH2或-C1-3-烷基；
[0169] RB3为C1-6烷基、C1-6卤代烷基,或C3-6环烷基，其每个被0-1个RB5取代；氢、氰基、-C(O)-R、-C(O)NR2、-NHC(O)R、-NHSO2R或5-元环杂芳基，其中所述杂芳基环由碳原子和1、2或3个杂原子组成，所述杂原子独立地选自N、S和O，并且被0-1个R取代；
[0170] RB4为氢、卤素、-C1-3烷基、-C1-3卤代烷基、环丙基或–O-C1-3烷基；
[0171] RB5为氰基、-O-R、-C(O)NR2、-C(O)OR、-NR2、-OC(O)-NH2或5-元环杂芳基，其中所述杂芳基环由碳原子和1、2或3个杂原子组成，所述杂原子独立地选自N、S和O；
[0172] 每个 R独立地为氢、C1-C6烷基、–C1-C6烷基-R2、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6卤代烷基-R2、-C3-C6环烷基或-C1-C6烷基-C3-6环烷基；或对于任一-C(O)NR2或-NR2，可替换地，两个Rs和与其连接的N可一起形成吗啉基、吡咯烷基或哌啶基；
[0173] 每个 R2独立地为-OH、-C(O)NH2或氰基，
[0174] n为0、1、2、3或4；和
[0175] RD1为-S(O)2-C1-3烷基、-S(O)2N(R3)2、-C(CH3)2-C(O)NH2、-C(CH3)2-CN或-环丙基-C(O)NH2；
[0176] 每个 RD2独立地为卤素或-CH2OH；
[0177] R3为H、C1-3烷基、环丙基、C1-3卤代烷基；
[0178] RC为氢或卤素；和
[0179] RL为不存在、氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或C1-C6卤代烷基。
[0180] 在另一实施方案中，本发明提供了式(Ia)或(IIa)化合物，或其药学上可接收的盐或溶剂合物，其中
[0181]
[0182] 在另一实施方案中，本发明提供了式(I)、(II)、(Ia)或(IIa)化合物，或其药学上可接收的盐或溶剂合物，其中
[0183] RB1为C1-3烷基、C1-3卤代烷基或环丙基；
[0184] RB2为H、卤素、-CN或甲基；
[0185] RB3为C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-8环烷基，其每个被0-1个RB5取代；氰基、-C(O)NR2、-NHC(O)R或-NHSO2R；和
[0186] RB4为H、卤素、甲基、-CF3、环丙基或–O-C1-3烷基。
[0187] 在另一实施方案中，本发明提供了式(I)、(II)、(Ia)或(IIa)化合物，或其药学上可接收的盐或溶剂合物，其中
[0188] RB5为氰基、-O-R、-C(O)NR2、-C(O)OR或-OC(O)-NH2；和
[0189] 每个 R独立地为氢、C1-C6烷基、–C1-C6烷基-R2、C1-C6卤代烷基、-C1-C6卤代烷基-R2、C3-C6环烷基或C1-C6烷基-C3-6环烷基；或对于-C(O)NR2，可替换地，两个Rs和与其连接的N可一起形成吗啉基、吡咯烷基或哌啶基。
[0190] 在另一实施方案中，本发明提供了式(I)、(II)、(Ia)或(IIa)化合物，或其药学上可接收的盐或溶剂合物，其中
[0191] A为苯基，其任选被1-5，优选1-3个RA基团取代，或吡啶基，其任选被1-4，优选1、2或3个RA基团取代。
[0192] 在另一实施方案中，本发明提供了式(I)、(II)、(Ia)或(IIa)化合物，或其药学上可接收的盐或溶剂合物，其中
[0193] A为苯基，其任选被1-5，优选1、2或3个RA基团取代。
[0194] 在另一实施方案中，本发明提供了式(I)、(II)、(Ia)或(IIa)化合物，或其药学上可接收的盐或溶剂合物，其中
[0195] 每个 RA独立地为卤素、-CN、C1-4烷基、C1-2卤代烷基、环丙基、环己基、-O-C1-3卤代烷基、-O-C1-3烷基、-CO-C1-3烷基、-O-C3-6环烷基、-C(O)O-C1-3烷基或-NR2；或者[0196] 可替换地，两个相邻RA连接以形成-O-CH2-O-或–O-CF2-O-。
[0197] 在另一实施方案中，本发明提供了式(I)、(II)、(Ia)或(IIa)化合物，或其药学上可接收的盐或溶剂合物，其中
[0198] 每个 RA独立地为卤素、-CN、甲基、乙基、丙基、异丙基、-CF3、-CHF2、环丙基、环己基、-O-CF3、-O-CHF2、-O-CH3、-CO-C1-3烷基、-O-C3-6环烷基、-C(O)O-C1-3烷基或-NR2；或者[0199] 可替换地，两个相邻RA连接以形成-O-CH2-O-或–O-CF2-O-。
[0200] 在另一实施方案中，本发明提供了式(I)、(II)、(Ia)或(IIa)化合物，或其药学上可接收的盐或溶剂合物，其中
[0201] 每个 R独立地为氢、C1-C3烷基、–C1-C3烷基-R2、C1-C3卤代烷基、-C1-C3卤代烷基-R2、环丙基、或-C1-C3烷基-C3-6环烷基；或对于任一-C(O)NR2或-NR2，可替换地，两个Rs和与其连接的N可一起形成吗啉基、吡咯烷基或哌啶基。
[0202] 在另一实施方案中，本发明提供了式(I)、(II)、(Ia)或(IIa)化合物，或其药学上可接收的盐或溶剂合物，其中
[0203] 环 C为噁唑基，和
[0204] RL为氢或甲基。
[0205] 在另一实施方案中，本发明提供了式(I)、(II)、(Ia)或(IIa)化合物，或其药学上可接收的盐或溶剂合物，其中
[0206] 环 C为三唑基，和
[0207] RL为氢。
[0208] 在另一实施方案中，本发明提供了式(I)、(II)、(Ia)或(IIa)化合物，或其药学上可接收的盐或溶剂合物，其中
[0209] 环 D为苯基。
[0210] 在另一实施方案中，本发明提供了式(I)、(II)、(Ia)或(IIa)化合物，或其药学上可接收的盐或溶剂合物，其中
[0211] 每个 RD1为-S(O)2-甲基、-S(O)2N(R3)2、-C(CH3)2-C(O)NH2、-环丙基-C(O)NH2；和[0212] R3为H或C1-3-烷基。
[0213] 在另一实施方案中，本发明提供了式(I)、(II)、(Ia)或(IIa)化合物，或其药学上可接收的盐或溶剂合物，其中
[0214] RD1为–SO2-烷基、-SO2NR2、-C(Me)2-CONH2或 ；和
[0215] RD2为–C1-6烷基-OH或卤素。
[0216] 在另一实施方案中，本发明提供了式(I)、(II)、(Ia)或(IIa)化合物，或其药学上可接收的盐或溶剂合物，其中
[0217] RD1为–SO2-CH3或-SO2NR2。
[0218] 在另一实施方案中，本发明提供了式(I)、(II)、(Ia)或(IIa)化合物，或其药学上可接收的盐或溶剂合物，其中
[0219] RD1为–SO2-CH3。
[0220] 在另一实施方案中，本发明提供了式(I)、(II)、(Ia)或(IIa)化合物，或其药学上可接收的盐或溶剂合物，其中 RD2为-C1-6烷基-OH或卤素。
[0221] 在另一实施方案中，本发明提供了选自实施例1-448的化合物或其药学上可接收的盐或溶剂合物。
[0222] 本文所述的各种化合物或它们的药学上可接受的盐可含有一个或多个不对称中心并可因此产生异构体，诸如对映异构体、非对映异构体和其它立体异构形式。这些形式可以以绝对立体化学的方式定义为(R)-或(S)-，或对于氨基酸而言定义为(D)-或(L)-。本发明意图包括所有这样可能的单独立体异构体及其混合物，包括它们的外消旋体和光学纯的对映异构体形式或非对映异构体形式。所述化合物通常被制备成外消旋体并且其可以便利地依原样使用，或光学活性的(+)和(-)、(R)-和(S)-、或(D)-和(L)-异构体或相应的非对映异构体可以使用手性合成子或手性试剂来制备，或者它们可以使用常规技术(诸如手性色谱法或反相HPLC)从外消旋混合物中拆分。当本文所述的化合物含有烯属双键或其它几何学上不对称的中心时，并且除非另有说明，所述化合物意图包括E和Z几何异构体。
[0223] 本发明也包括同位素标记的本发明化合物，其中一个或多个原子被具有相同的原子序数，但不同于通常在自然界中发现的原子质量或质量数的原子质量或质量数的原子所代替。适合于包含在本发明化合物中的同位素的实例包括氢(诸如2H或D和3H或T)、碳(诸如11C、13C和14C)、氯(诸如36Cl)、氟(诸如18F)、碘(诸如123I和125I)、氮(诸如13N和15N)、氧(诸如15O、17O和18O)、磷(诸如32P)和硫(诸如35S)的同位素。某些同位素标记的本发明化合物(例如掺入放射性同位素的那些)可用于药物和/或底物的组织分布的研究。考虑到它们掺入的容易性及现成的检测手段，放射性同位素氚(3H)和碳-14(14C)对于该目的而言是特别有用的。用更重的同位素诸如氘(2H或D)取代可提供某些治疗上的由更好的代谢稳定性(例如，体内半衰期的增加或剂量需求的降低)所导致的优势，并因此在一些情况下可能是优选的。用放射正电子的同位素(诸如11C、18F、15O和13N)取代可用于检查底物受体占位的正电子断层扫描(PET)研究。
[0224] 通常同位素标记的本发明化合物可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过类似于本文所述的那些方法使用适当的同位素标记的试剂代替在其它情况下使用的非标记的试剂来制备。
[0225] 本发明可以其它具体形式体现而不背离其精神或基本属性。本发明涵盖本文所述的本发明的方面和/或实施方案的所有组合。应理解，本发明的任何和所有方面或实施方案可结合任何其它方面或一个或多个实施方案来描述额外的实施方案。也应理解，实施方案的每个单独要素为自身独立的实施方案。此外，实施方案的任何要素意图与任何实施方案的任何和所有其它要素组合来描述额外的实施方案。
[0226] 定义
[0227] 本文所用的以下术语和表达具有所指明的含义。
[0228] 本文所用的术语前面和/或后面可以加单破折号，“-”，或双破折号，“＝”，以表明被命名取代基及其母体部分之间键的键序；单破折号表示单键，双破折号表示双键。在没有单破折号或双破折号时，应认为在取代基及其母体部分之间形成单键；此外，取代基的目的是被“从左到右”阅读，除非破折号另有指明。例如，C1-C6烷氧基羰基氧基和-OC(O)OC1-C6烷基表示相同的功能；同样，芳基烷基和–烷基芳基表示相同的功能。
[0229] 本文所用的术语“烯基”是指含有2至10个碳原子(除非另有规定)并含有至少一个碳碳双键的直链或支链烃。烯基的代表性实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基、3-癸烯基和3,7-二甲基辛-2,6-二烯基。
[0230] 本文所用的术语“烷氧基”是指通过氧原子连接到母体分子部分的本文所定义的烷基基团。烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
[0231] 本文所用的术语“烷基”是指含有1至10个碳原子或1至8个碳原子、1至6个碳原子、1至4个碳原子或1至3个碳原子(除非另有规定)的直链或支链烃。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。当“烷基”基团为两个其它部分之间的连接基团时，则其也可能为直链或支链；实例包括但不限于-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH(CH3)-、-CH2CH(CH2CH3)CH2-。
[0232] 本文所用的术语“烷基氧基羰基”是指–C(O)OR0基团，其中R0为本文所定义的烷基基团。
[0233] 本文所用的术语“烷基羰基氧基”是指–OC(O)R0基团，其中R0为本文所定义的烷基基团。
[0234] 本文所用的术语“烷基硫代”是指–SR0基团，其中R0为本文所定义的烷基基团。
[0235] 本文所用的术语“炔基”是指含有2至10个碳原子并含有至少一个碳碳三键的直链或支链烃基团。炔基的代表性实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基和1-丁炔基。
[0236] 本文所用的术语“氨基”是指–NH2基团。
[0237] 本文所用的术语“芳基”是指苯基(即，单环芳基)或者是含有至少一个苯环的双环系统或在芳族双环系统中只含有碳原子的芳族双环。双环芳基可以是薁基(azulenyl)、萘基或稠合到单环环烷基、单环环烯基或单环杂环基的苯基。双环芳基通过双环系统的苯基部分内含有的任何碳原子或萘基或薁基环的任何碳原子连接到母体分子部分。双环芳基的稠合单环环烷基或单环杂环基部分任选被一或两个氧代和/或硫杂基团取代。双环芳基的代表性实例包括但不限于薁基、萘基、二氢茚-1-基、二氢茚-2-基、二氢茚-3-基、二氢茚-4-基、2,3-二氢吲哚-4-基、2,3-二氢吲哚-5-基、2,3-二氢吲哚-6-基、2,3-二氢吲哚-7-基、茚-1-基、茚-2-基、茚-3-基、茚-4-基、二氢萘-2-基、二氢萘-3-基、二氢萘-4-基、二氢萘-1-基、5,6,7,8-四氢萘-1-基、5,6,7,8-四氢萘-2-基、2,3-二氢苯并呋喃-4-基、2,3-二氢苯并呋喃-5-基、2,3-二氢苯并呋喃-6-基、2,3-二氢苯并呋喃-7-基、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基、2H-色稀-2-酮-5-基、2H-色稀-2-酮-6-基、2H-色稀-2-酮-7-基、2H-色稀-2-酮-8-基、异吲哚啉-1,3-二酮-4-基、异吲哚啉-1,3-二酮-5-基、茚-1-酮-4-基、茚-1-酮-5-基、茚-1-酮-6-基、茚-1-酮-7-基、2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-5-基、2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-6-基、2H-苯并[b][1,4]噁嗪3(4H)-酮-5-基、2H-苯并[b][1,4]噁嗪3(4H)-酮-6-基、2H-苯并[b][1,4]噁嗪3(4H)-酮-7-基、2H-苯并[b][1,4]噁嗪3(4H)-酮-8-基、苯并[d]噁嗪-2(3H)-酮-5-基、苯并[d]噁嗪-2(3H)-酮-6-基、苯并[d]噁嗪-2(3H)-酮-7-基、苯并[d]噁嗪-2(3H)-酮-8-基、喹唑啉-4(3H)-酮-5-基、喹唑啉-4(3H)-酮-6-基、喹唑啉-4(3H)-酮-7-基、喹唑啉-4(3H)-酮-8-基、喹噁啉-2(1H)-酮-5-基、喹噁啉-2(1H)-酮-6-基、喹噁啉-2(1H)-酮-7-基、喹噁啉-2(1H)-酮-8-基、苯并[d]噻唑-2(3H)-酮-4-基、苯并[d]噻唑-2(3H)-酮-5-基、苯并[d]噻唑-2(3H)-酮-6-基和苯并[d]噻唑-2(3H)-酮-7-基。在某些实施方案中，双环芳基是稠合到5或6元单环环烷基、5或
6元单环环烯基或5或6元单环杂环基的(i)萘基或(ii)苯基环，其中稠合的环烷基、环烯基和杂环基基团任选被一或两个独立地为氧代或硫杂的基团取代。
6元单环环烯基或5或6元单环杂环基的(i)萘基或(ii)苯基环，其中稠合的环烷基、环烯基和杂环基基团任选被一或两个独立地为氧代或硫杂的基团取代。
[0238] 本文所用的术语“芳基烷基”和“-烷基芳基”是指通过本文所定义的烷基基团连接到母体分子部分的本文所定义的芳基基团。芳基烷基的代表性实例包括但不限于苄基、2-苯基乙基、3-苯基丙基和2-萘-2-基乙基。
[0239] 本文所用的术语“羧基”是指-CO2H基团。
[0240] 本文所用的术语“氰基”和“腈”是指-CN基团。
[0241] 本文所用的术语“环烷基”是指单环或双环环烷基环系统。单环系统是含有3至8个碳原子的环烃基团，其中这种基团可以是饱和的或不饱和的，但不是芳族的。在某些实施方案中，环烷基基团是完全饱和的。单环环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基和环辛基。双环环烷基环系统是桥接的单环或稠合的双环。桥接的单环含有单环环烷基环，其中单环的两个非相邻碳原子通过一至三个额外碳原子的亚烷基桥连接(即，-(CH2)w-形式的桥接基团，其中w为1、2或3)。双环系统的代表性实例包括但不限于双环[3.1.1]庚烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.2]壬烷、双环[3.3.1]壬烷和双环[4.2.1]壬烷。稠合双环环烷基环系统含有稠合到苯基、单环环烷基、单环环烯基、单环杂环基或单环杂芳基的单环环烷基环。桥连或稠合的双环环烷基通过单环环烷基环内含有的任何碳原子连接到母体分子部分。环烷基基团任选被一或两个独立地为氧代或硫杂的基团取代。在某些实施方案中，稠合的双环环烷基是稠合到苯基环、5或6元单环环烷基、5或6元单环环烯基、5或6元单环杂环基或5或6元单环杂芳基的5或6元单环环烷基环，其中稠合的双环环烷基任选被一或两个独立地为氧代或硫杂的基团取代。
[0242] 本文所用的“环烯基”是指单环或双环环烯基环系统。单环系统是含有3至8个碳原子的环烃基团，其中这种基团是不饱和的(即，含有至少一个环状碳-碳双键)，但不是芳族的。单环系统的实例包括环戊烯基和环己烯基。双环环烯基环是桥接的单环或稠合的双环。桥接的单环含有单环环烯基环，其中单环的两个非相邻碳原子通过一至三个额外碳原子的亚烷基桥连接(即，-(CH2)w-形式的桥接基团，其中w为1、2或3)。双环环烯基的代表性实例包括但不限于降冰片烯基和双环[2.2.2]辛-2-烯基。稠合的双环环烯基环系统含有稠合到苯基、单环环烷基、单环环烯基、单环杂环基或单环杂芳基的单环环烯基环。桥接或稠合的双环环烯基通过单环环烯基环内含有的任何碳原子连接到母体分子部分。环烯基基团任选被一或两个独立地为氧代或硫杂的基团取代。
[0243] 本文所用的术语“卤素(halo)”或“卤素(halogen)”是指-Cl、-Br、-I或-F。
[0244] 本文所用的术语“卤代烷基”是指通过本文所定义的烷基基团连接到母体分子部分的本文所定义的至少一个卤素。卤代烷基的代表性实例包括但不限于氯甲基、2-氟乙基、三氟甲基、五氟乙基和2-氯-3-氟戊基。
[0245] 本文所用的术语“杂芳基”是指含有至少一个杂芳环的单环杂芳基或双环系统。单环杂芳基可以是5或6元环。5元环由两个双键和一、二、三或四个氮原子以及任选一个氧或硫原子组成。6元环由三个双键和一、二、三或四个氮原子组成。5或6元杂芳基通过杂芳基内含有的任何碳原子或任何氮原子连接到母体分子部分。单环杂芳基的代表性实例包括但不限于呋喃基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基和三嗪基。双环杂芳基由稠合到苯基、单环环烷基、单环环烯基、单环杂环基或单环杂芳基的单环杂芳基组成。双环杂芳基基团的稠合环烷基或杂环基部分任选被一或两个独立地为氧代或硫杂的基团取代。当双环杂芳基含有稠合的环烷基、环烯基或杂环基环时，则双环杂芳基基团通过双环系统的单环杂芳基部分内含有的任何碳或氮原子连接到母体分子部分。当双环杂芳基是稠合到苯基环的单环杂芳基时，则双环杂芳基基团通过双环系统内的任何碳原子或氮原子连接到母体分子部分。双环杂芳基的代表性实例包括但不限于苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁二唑基、苯并氧杂硫杂二唑基(benzoxathiadiazolyl)、苯并噻唑基、噌啉基、5,6-二氢喹啉-2-基、5,6-二氢异喹啉-1-基、呋喃并吡啶基、吲唑基、吲哚基、异喹啉基、萘啶基、喹啉基、嘌呤基、5,6,7,8-四氢喹啉-2-基、5,6,7,8-四氢喹啉-3-基、5,6,7,8-四氢喹啉-4-基、5,6,7,8-四氢异喹啉-1-基、噻吩并吡啶基、4,5,6,7-四氢苯并[c][1,2,5]噁二唑基和6,7-二氢苯并[c][1,2,5]噁二唑-4(5H)-酮基。在某些实施方案中，稠合的双环杂芳基是稠合到苯基环、5或6元单环环烷基、5或6元单环环烯基、5或6元单环杂环基或5或6元单环杂芳基的5或6元单环杂芳基环，其中稠合的环烷基、环烯基和杂环基基团任选被一或两个独立地为氧代或硫杂的基团取代。
[0246] 本文所用的术语“杂芳基烷基”和“-烷基杂芳基”是指通过本文所定义的烷基基团连接到母体分子部分的本文所定义的杂芳基。杂芳基烷基的代表性实例包括但不限于呋喃-3-基甲基(fur-3-ylmethyl)、1H-咪唑-2-基甲基、1H-咪唑-4-基甲基、1-(吡啶-4-基)乙基、吡啶-3-基甲基、吡啶-4-基甲基、嘧啶-5-基甲基、2-(嘧啶-2-基)丙基、噻吩-2-基甲基和噻吩-3-基甲基。
[0247] 本文所用的术语“杂环基”是指单环杂环或双环杂环。单环杂环是3、4、5、6或7元环，含有至少一个独立地选自O、N和S的杂原子，其中环为饱和或不饱和的，但不是芳族的。3或4元环含有1个选自O、N和S的杂原子。5元环可含有零或一个双键和一、两或三个选自O、N和S的杂原子。6或7元环含有零、一或两个双键和一、两或三个选自O、N和S的杂原子。单环杂环通过单环杂环内含有的任何碳原子或任何氮原子连接到母体分子部分。单环杂环的代表性实例包括但不限于氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、氮丙啶基、二氮杂环庚烷基、1,3-二噁烷基(dioxanyl)、1,3-二氧杂环戊烷基(dioxolanyl)、1,3-二硫杂环戊烷基(dithiolanyl)、1,3-二噻烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、吗啉基、噁二唑啉基、噁二唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代吗啉基、1,1-二氧化硫代吗啉基(硫代吗啉砜)、噻喃基和三噻烷基。双环杂环是稠合到苯基、单环环烷基、单环环烯基、单环杂环或单环杂芳基的单环杂环。双环杂环通过双环系统的单环杂环部分内含有的任何碳原子或任何氮原子连接到母体分子部分。双环杂环基的代表性实例包括但不限于2,3-二氢苯并呋喃-2-基、2,3-二氢苯并呋喃-3-基、二氢吲哚-1-基、二氢吲哚-2-基、二氢吲哚3-基、2,3-二氢苯并噻吩-2-基、十氢喹啉基、十氢异喹啉基、八氢-1H-吲哚基和八氢苯并呋喃基。杂环基基团任选被一或两个独立地为氧代或硫杂的基团取代。在某些实施方案中，双环杂环基是稠合到苯基环、
5或6元单环环烷基、5或6元单环环烯基、5或6元单环杂环基或5或6元单环杂芳基的5或6元单环杂环基环，其中双环杂环基任选被一或两个独立地为氧代或硫杂的基团取代。
5或6元单环环烷基、5或6元单环环烯基、5或6元单环杂环基或5或6元单环杂芳基的5或6元单环杂环基环，其中双环杂环基任选被一或两个独立地为氧代或硫杂的基团取代。
[0248] 本文所用的术语“硝基”是指-NO2基团。
[0249] 本文所用的术语“氧代”是指=O基团。
[0250] 本文所用的术语“饱和的”是指所引用的化学结构不含有任何多重碳碳键。例如，本文所定义的饱和环烷基基团包括环己基、环丙基等。
[0251] 本文所用的术语“硫代(thia)”是指=S基团。
[0252] 本文所用的术语“不饱和的”是指所引用的化学结构含有至少一个多重碳碳键，但不是芳族的。例如，本文所定义的不饱和环烷基基团包括环己烯基、环戊烯基、环己二烯基等。
[0253] “核受体”是指通常与其它转录因子联合来激活或抑制核内一个或多个基因的转录(但也能具有第二信使信号传导作用)的受体。核受体由该受体的天然同源配体激活。核受体通常发现于胞浆或核内，而不是膜结合的。核受体是调节蛋白超家族的成员，所述调节蛋白是各种内源性小分子(例如，类固醇、类视黄醇、维生素D和甲状腺激素)的受体。这些蛋白与其靶标基因的启动子中的顺式作用单元结合并从而应答于配体来调节基因表达。核受体可以基于其DNA结合性质来进行分类。例如，糖皮质激素、雌激素、雄激素、孕激素和盐皮质激素受体作为同二聚体与作为反转重复单元的激素应答单元(HRE)结合。另一个实例是与普通伴侣类视黄醇X受体(RXR)一同作为异二聚体与HRE结合的受体，包括由视黄酸、甲状腺激素、维生素D3、脂肪酸/过氧化物酶体增殖物和蜕皮激素激活的那些受体。LXR属于后一种受体。
[0254] “肝X受体”或“LXR”是指参与胆固醇生物合成的核受体。本文所用的术语LXR是指LXRα和LXRβ二者，在哺乳动物中发现的该蛋白的两种形式。肝X受体-α或LXRα是指在美国专利号5,571,696、5,696,233和5,710,004以及Willy等人(1995) Genes Dev. 9(9)：1033-1045中描述的受体。肝X受体-β或LXRβ是指在Peet等人(1998) Curr. Opin. Genet. Dev.
8(5)：571-575；Song等人(1995) Ann. N.Y. Acad. Sci. 761：38-49；Alberti等人(2000) Gene 243(1-2)：93-103；和其中引用的参考文献；以及美国专利号5,571,696、5,696,233和
5,710,004中描述的受体。。
8(5)：571-575；Song等人(1995) Ann. N.Y. Acad. Sci. 761：38-49；Alberti等人(2000) Gene 243(1-2)：93-103；和其中引用的参考文献；以及美国专利号5,571,696、5,696,233和
5,710,004中描述的受体。。
[0255] “药学上可接受的”是指那些化合物、物质、组合物和/或剂型，它们在可靠的医学评判范围内适合于与人类和动物的组织接触而不产生过度的毒性、刺激、过敏反应或与合理的利益/风险比相称的其它问题或并发症，或者它们已经另行被美国食品与药物管理局(United States Food and Drug Administration)许可从而在人类或家畜中应用是可接受的。
[0256] 本文所述的化合物可形成盐或溶剂合物，所述盐或溶剂合物也在本发明范围内。除非另外指明，否则提及本文所述的化合物应理解为包括提及其盐。本文所用的术语“盐”表示与无机和/或有机酸及碱形成的酸式和/或碱式盐。另外，当本文所述的化合物含有碱性部分和酸性部分时，可形成两性离子(“内盐”)且包括在本文所用的术语“盐”中。在一个实施方案中，盐为药学上可接受的(即，无毒、生理学上可接受的)，但其它盐也可用在例如制备过程中使用的分离或纯化步骤中。可例如通过以下方式制备本文所述化合物的盐：在介质(诸如盐于其中析出的一种介质)或水性介质中使化合物与一定量酸或碱(诸如等量)反应，随后冷冻干燥。
[0257] “药学上可接受的酸加成盐”是指保留了游离碱的生物有效性和性质、不是在生物学或其它方面不合需要的且与无机酸和有机酸形成的那些盐，所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，所述有机酸诸如乙酸、三氟乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、丁二酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。
[0258] “碱加成盐”是指保留了游离酸的生物有效性和性质、不是在生物学上或其它方面不合需要的那些盐。这些盐从无机碱或有机碱与所述游离酸的加成来制备。源自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。优选的无机盐是铵盐、钠盐、钾盐、钙盐和镁盐。源自有机碱的盐包括但不限于伯胺、肿胺和叔胺，取代胺(包括天然存在的取代胺)、环状胺和碱性离子交换树脂，诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等的盐。特别优选的有机碱是异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱和咖啡因。
[0259] 非药学上可接受的“酸加成盐”和“碱加成盐”可用于制备和/或纯化化合物。
[0260] 本发明意欲涵盖呈中性状态的化合物、那些化合物的盐或呈中性状态的化合物与一种或多种盐形式的混合物或盐形式的混合物。
[0261] “治疗有效量”是指当给药于个体时，足以对本文所述的疾病或病症产生治疗作用的化合物的量。构成“治疗有效量”的化合物的量将根据化合物、病症及其严重性和待治疗的个体的年龄而变化，但可由本领域普通技术人员常规地确定。
[0262] “调节(modulating)”或“调节(modulate)”是指对功能、状况或病症的治疗、预防、抑制、增强或诱导。例如，据信本发明化合物能够通过刺激胆固醇从人体内粥样硬化病变的清除从而调节动脉粥样硬化。
[0263] 本文所用的“治疗(Treating)”或“治疗(treatment)”涵盖在个体(优选人类)中对本文所述的疾病或病症的治疗、预防性治疗和/或降低其风险，并包括：
[0264] i. 抑制疾病或病症，即，阻止其发展；或
[0265] ii. 缓解疾病或病症，即，导致病症的复原。
[0266] “个体”是指遭受本文所述的一种或多种疾病和病症或存在遭受所述疾病和病症的可能性的温血动物，诸如哺乳动物，诸如人类或人类儿童。
[0267] “动脉粥样硬化”是指其中动脉硬化性斑块在动脉壁内层形成从而导致动脉粥样硬化性心血管疾病的过程。动脉粥样硬化性心血管疾病可以由在相关医学领域中实践的医师识别和理解，并且包括但不限于再狭窄、冠心病(也称为冠状动脉心脏病或缺血性心脏病)、脑血管疾病包括缺血性中风、多发性脑梗死性痴呆以及外周血管疾病包括间歇性跛行和勃起功能障碍。
[0268] “血脂异常”是指血浆中脂蛋白的异常水平，包括降低的和/或升高的水平的脂蛋白(例如，升高水平的低密度脂蛋白(LDL)、极低密度脂蛋白(VLDL)和降低水平的高密度脂蛋白(HDL))。
[0269] “EC50”是指特定测试化合物的剂量、浓度或量，所述特定测试化合物在受其诱导、激发或加强的特定应答的50%最大表达时引发剂量依赖的应答。
[0270] “胆固醇”是指作为细胞膜和髓鞘的重要成分的类固醇，并且如本文所用合并了其普通用途。胆固醇还充当类固醇激素和胆汁酸的前体。
[0271] “甘油三酯”或“TG”是指与甘油分子酯化的三个脂肪酸分子并用于储存脂肪酸，所述脂肪酸被肌肉细胞用来产生能量或被摄取并储存在脂肪组织中。
[0272] “IC50”是指特定测试化合物的量、浓度或剂量，所述化合物在测定诸如包括LXRα或LXRβ活性的核受体调节的应答的测试中达到最大应答的50%抑制。
[0273] “LXR”或“LXRs”是指LXRα和LXRβ二者。
[0274] “LXRα”(LXR alpha)是指包括例如替代性剪接亚型和天然存在的亚型的这样的受体的所有哺乳动物形式。代表性LXRα种类包括但不限于该受体的大鼠(Genbank登录号NM_031627)、小鼠(Genbank登录号BC012646)和人类(GenBank登录号U22662)形式。
[0275] “LXRβ”(LXR beta)是指包括例如替代性剪接亚型和天然存在的亚型的这样的受体的所有哺乳动物形式。代表性LXRβ种类包括但不限于该受体的大鼠(GenBank登录号NM_031626)、小鼠(Genbank登录号NM_009473)和人类(GenBank登录号U07132)形式。
[0276] “肥胖的”和“肥胖”是指体重指数(BMI)对男性大于27.8 kg/m2和对女性大于27.3 kg/m2(BMI等于体重(kg)/(身高)2(m2))。
[0277] “稳定化合物”和“稳定结构”意指足够强健从而可从反应混合物中分离出达到可用纯度且可配制成有效治疗剂的化合物。本发明意欲涵盖稳定化合物。
[0278] 用途
[0279] 本发明化合物展示出有价值的药理学性质，并且特别可用作LXR激动剂、拮抗剂、反向激动剂、部分激动剂和拮抗剂，或对LXRα或LXRβ是选择性的。本发明化合物可用于治疗本文所述的疾病或病症，诸如与胆固醇转运改变、逆向胆固醇转运、脂肪酸代谢、胆固醇吸收、胆固醇重吸收、胆固醇分泌、胆固醇排泄或胆固醇代谢有关，或具有从其并发症引发的症状的那些。
[0280] 这些疾病包括，例如，动脉粥样硬化，动脉粥样硬化性心血管疾病(参见，例如，国际专利申请公开号WO 00/57915和WO 00/37077)、血脂异常、高血糖症、胰岛素抵抗、糖尿病、肥胖、X综合征(美国专利申请公开号20030073614，国际专利申请公开号WO 01/82917)、诸如皮肤的周围组织中的过度脂质沉积(黄色瘤)(参见，例如，美国专利号6,184,215和6,187,814)、中风、周围血管闭塞性疾病、失忆症(Brain Research(1997)，第752卷，第189-
196页)、视神经和视网膜病变(即，黄斑退化、视网膜色素变性)、对中央或周围神经系统的外伤性损伤的修复(Trends in Neurosciences(1994)，第17卷，第525-530页)、对衰老造成的退化过程的预防(American Journal of Pathology (1997)，第151卷，第1371-1377页)或阿尔茨海默病(参见，例如，国际专利申请公开号WO 00/17334；Trends in Neurosciences(1994)，第17卷，第525-530页)、对诸如糖尿病性神经病变的疾病中出现的退行性神经病变的预防(参见，例如，国际专利申请公开号WO01/82917)、多发性硬化(Annals of Clinical Biochem.(1996)，第33卷，第2期，第148-150页)和自身免疫疾病(J. Lipid Res.(1998)，第39卷，第1740-1743页)。
196页)、视神经和视网膜病变(即，黄斑退化、视网膜色素变性)、对中央或周围神经系统的外伤性损伤的修复(Trends in Neurosciences(1994)，第17卷，第525-530页)、对衰老造成的退化过程的预防(American Journal of Pathology (1997)，第151卷，第1371-1377页)或阿尔茨海默病(参见，例如，国际专利申请公开号WO 00/17334；Trends in Neurosciences(1994)，第17卷，第525-530页)、对诸如糖尿病性神经病变的疾病中出现的退行性神经病变的预防(参见，例如，国际专利申请公开号WO01/82917)、多发性硬化(Annals of Clinical Biochem.(1996)，第33卷，第2期，第148-150页)和自身免疫疾病(J. Lipid Res.(1998)，第39卷，第1740-1743页)。
[0281] 还提供了使用所要求的化合物和组合物来增加ATP结合盒(ABCA1)的表达(参见，例如，国际专利申请公开号WO 00/78972)从而增加哺乳动物细胞中的逆向胆固醇转运的方法。
[0282] 因此，在另一个方面，本发明还包括从组织沉积物中除去胆固醇的方法，所述组织沉积物诸如在患有动脉粥样硬化或动脉粥样硬化性心血管病的个体中由这样的疾病的临床表现所显现的动脉粥样硬化斑块或黄色瘤，其中所述方法包括对个体给予治疗有效量的本发明化合物或组合物。此外，本发明还提供预防或减少包括缺血性心脏病、缺血性中风、多发性脑梗死性痴呆和间歇性跛行的动脉粥样硬化性心血管病事件的首次或后续发作的风险的方法，所述方法包括对处于这类事件的风险中的个体给予预防有效量的本发明化合物或组合物。
[0283] 本发明化合物还可以用在用于降低高血糖症和胰岛素抵抗的方法，即用于治疗糖尿病的方法中(国际专利申请公开号WO 01/82917)，并用在治疗、预防或改善与糖尿病、高血糖症或胰岛素抵抗有关或由其引发为并发症的病症的方法中，所述病症包括构成“X综合征”的疾病症态、状况或病症的集聚(参见美国专利申请号20030073614)，所述方法包括对需要这样的治疗的个体给予治疗有效量的本发明化合物或组合物。此外，本发明还提供预防或降低在个体中发展高血糖症、胰岛素抵抗、糖尿病或X综合征的风险的方法，所述方法包括对处于这类事件的风险中的个体给予预防有效量的本发明化合物或组合物。
[0284] 糖尿病(diabetes mellitus)(一般称为糖尿病(diabetes))是指源自多重诱发因素且特征为升高的血浆葡萄糖水平(称为高血糖症，参见，例如，LeRoith，D.等人，(eds.)，DIABETES MELLITUS (Lippincott-Raven Publishers，Philadelphia，Pa. U.S.A. 1996))的疾病过程。未控制的高血糖症由于增加了大血管疾病的风险从而与增加的和过早的死亡率有关，所述疾病包括肾病、神经病变、视网膜病变、高血压、脑血管病和冠心病。因此，葡萄糖体内平衡的控制是糖尿病治疗的极为重要的手段。
[0285] 糖尿病有两种主要形式：1型糖尿病(以前称为胰岛素依赖型糖尿病或IDEM)；和2型糖尿病(以前称为非胰岛素依赖型糖尿病或NIDDM)。2型糖尿病是特征为伴随相对而不是绝对的胰岛素缺乏的胰岛素抵抗的疾病。2型糖尿病的范围可从具有相对的胰岛素缺乏的显著胰岛素抵抗到具有一些胰岛素抵抗的显著胰岛素缺乏。胰岛素抵抗是胰岛素在宽广的浓度范围内发挥其生物作用的能力的减弱。在胰岛素抵抗的个体中，身体分泌出异常高的胰岛素量以补偿这种缺陷。当存在不适当的胰岛素量以补偿胰岛素抵抗和适当的葡萄糖控制时，发展葡萄糖耐量降低的状态。在大量个体中，胰岛素分泌进一步降低而血浆葡萄糖水平升高，从而造成糖尿病的临床状态。2型糖尿病可以是由于对主要胰岛素敏感的组织：肌肉、肝脏和脂肪组织中在葡萄糖和脂质代谢上的胰岛素刺激的调节效果的极深抵抗引起的。这种对胰岛素响应性的抵抗造成了肌肉中葡萄糖摄取、氧化和储存的胰岛素激活不足，和脂肪组织中脂肪分解以及肝脏中葡萄糖生成和分泌的胰岛素抑制不当。在2型糖尿病中，游离脂肪酸水平往往在肥胖和某些不肥胖的个体中升高并且脂质氧化增加。
[0286] 动脉粥样硬化的过早发展以及心血管和周围血管疾病的患病率增加是糖尿病个体的特征性特点。高脂血症是这些疾病的重要产生因素。高脂血症是通常特征为血流中例如胆固醇和甘油三酯的血清脂质的异常增加的病症，并且是动脉粥样硬化和心脏病的发展中的重要风险因素。对脂质代谢病症的综述参见，例如，Wilson，J.等人，(ed.)，Disorders of Lipid Metabolism，第23章，Textbook of Endocrinology，第9版，(W. B. Sanders Company，Philadelphia，Pa. U.S.A. 1998)。
[0287] 高脂血症通常分为原发性或继发性高脂血症。原发性高脂血症通常由遗传缺陷造成，而继发性高脂血症通常由诸如各种疾病症态、药物和饮食因素的其它因素造成。或者，高脂血症可能由高脂血症的原发性和继发性原因的组合造成。升高的胆固醇水平与多种疾病状态有关，包括冠心病、心绞痛、颈动脉疾病、中风、脑动脉硬化和黄色瘤。
[0288] 血脂异常，或血浆中脂蛋白水平异常，在糖尿病中频繁出现，且据显示为糖尿病个体中冠心病事件和死亡的发病率增加的主要贡献者之一(参见，例如，Joslin，E.Ann. Chim. Med.(1927)，第5卷，第1061-1079页)。从那时以来的流行病学研究已经证实了该相关性并显示了糖尿病个体中的冠心病死亡与非糖尿病个体相比增加了七倍(参见，例如，Garcia，M.J.等人，Diabetes(1974)，第23卷，第105-11页(1974)；以及Laakso，M.和Lehto，S.，Diabetes Reviews(1997)，第5卷，第4期，第294-315页)。已经对糖尿病个体中几种脂蛋白异常进行了描述(Howard B.等人，Arteriosclerosis(1978)，第30卷，第153-162页)。
[0289] 本发明进一步提供了使用本发明化合物来治疗肥胖以及肥胖并发症的方法。肥胖与包括糖尿病和高脂血症的多种医学病症相关联。肥胖也是发展2型糖尿病的已知风险因素(参见，例如，Barrett-Conner，E.，Epidemol. Rev. (1989)，第11卷，第172-181页；和Knowler等人，Am. J Clin.Nutr.(1991)，第53卷，第1543-1551页)。
[0290] 给药和制剂
[0291] 可以通过任何接受的给药途径将本发明化合物给予需要其的个体。可接受的给药途径包括但不限于颊、经表皮、子宫颈内、窦内(endosinusial)、气管内、肠内、硬脑膜外、经间质(interstitial)、腹内、动脉内、支气管内、粘液囊内(intrabursal)、大脑内、池内、冠状动脉内、皮内、导管内、十二指肠内、硬膜内、表皮内、食管内、胃内、牙龈内、回肠内、淋巴管内、髓内、脑膜内、肌内、卵巢内、腹膜内、前列腺内、肺内、窦内(intrasinal)、脊柱内、滑膜内、睾丸内、鞘内、小管内、瘤内、子宫内、血管内、静脉内、经鼻、经鼻胃、口服、胃肠外、经皮、硬膜外、经直肠、呼吸(吸入)、皮下、舌下、粘膜下、局部、透皮、经粘膜(transmucosal)、经气管(transtracheal)、经输尿管、经尿道和经阴道。
[0292] 本发明化合物可以以任何可接受的固体、半固体、液体或气体剂型给药。可接受的剂型包括但不限于气雾剂、胶囊剂、霜剂、乳剂、气体、凝胶剂、颗粒剂、搽剂、洗剂、软膏剂、糊剂、散剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和片剂。可接受的递送系统包括但不限于生物可降解的植入剂(例如，聚(DL-丙交酯)、丙交酯/乙交酯共聚物和丙交酯/己内酯共聚物)、胶囊剂、灌洗液(douches)、灌肠剂、吸入剂、子宫内装置、喷雾器、贴剂、泵和栓剂。
[0293] 本发明的剂型可以仅包括本发明化合物，或者本发明化合物可以与常规赋形剂、药物载体、辅剂和/或其它医用或药用试剂一起配制。可接受的赋形剂包括但不限于(a)抗粘着剂，诸如交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、淀粉羟乙酸钠、微晶纤维素、淀粉和滑石；(b)粘合剂，诸如纤维素、明胶、羟丙基纤维素、乳糖、麦芽糖醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、山梨醇、淀粉、糖、蔗糖和木糖醇；(c)包衣，诸如纤维素、虫胶、玉米蛋白和肠溶剂(enteric agents)；(d)崩解剂，诸如纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、微晶纤维素、淀粉羟乙酸钠和淀粉；(e)填充剂，诸如碳酸钙、纤维素、磷酸氢钙、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇和蔗糖；(f)调味剂；(g)着色剂；(h)助流剂，诸如硬脂酸钙、胶体二氧化硅、二十二烷酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯(glyceryl palmitostearate)、氢化植物油、硬脂酸镁、三硅酸镁、矿物油、聚乙二醇、二氧化硅、淀粉、硬脂酸盐(stearate)、硬脂酸、滑石、硬脂基富马酸钠(sodium stearyl fumarate)、苯甲酸钠和锌；(i)润滑剂，诸如硬脂酸钙、氢化植物油、硬脂酸镁、矿物油、聚乙二醇、硬脂基富马酸钠、硬脂酸甘油酯、硬脂酸和滑石；以及(j)防腐剂，诸如三氯丁醇、柠檬酸、半胱氨酸、蛋氨酸、对羟基苯甲酸甲酯、苯酚(phenol)、对羟基苯甲酸丙酯、棕榈酸视黄酯、硒、柠檬酸钠、山梨酸、维生素A、维生素C和维生素E。胶囊剂可含有任何前面列出的赋形剂，并且可以另外含有半固体或液体载体，诸如聚乙二醇或基于植物的油。药物载体包括可溶性聚合物、不溶或生物可降解的天然和合成聚合物形成的微粒、微囊或微球、脂蛋白、脂质体和胶束。
[0294] 药物组合物可以为液体的形式，例如，酏剂、糖浆剂、溶液剂、乳剂、混悬剂或其它类似的形式或可以呈现为用于在使用之前用水或其它合适的媒介物进行重构的干燥产品。液体制剂可含有常规添加剂，诸如(a)液体稀释剂，诸如水、盐水、林格氏溶液(Ringer’s溶液)、不挥发油诸如合成甘油单酯或甘油二酯，或聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它溶剂；(b)表面活性剂、悬浮剂或乳化剂，诸如聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、饱和聚二元醇甘油酯，甘油一酯，脂肪酸酯，环氧乙烷和环氧丙烷嵌段共聚物、硬脂酸聚氧乙烯酯(polyoxyl stearates)、乙氧基化蓖麻油和乙氧基化羟硬脂酸；(c)缓冲剂，诸如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐；(d)螯合剂，诸如乙二胺四乙酸；(e)抗菌剂，诸如苄醇或对羟基苯甲酸甲酯；(f)抗氧化剂，诸如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；(g)等渗剂，氯化钠或右旋糖；以及甜味剂和调味剂、染料和防腐剂。
[0295] 本发明的药物组合物将含有治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为单独的立体异构体或立体异构体的混合物，所述药物组合物的剩余部分由一种或多种药学上可接受的赋形剂构成。通常，对于口服给药，本发明化合物(所述化合物为单独的立体异构体或立体异构体的混合物)或其药学上可接受的盐将构成药学上可接受的组合物的1%-99%重量，所述组合物的剩余部分由一种或多种药学上可接受的赋形剂构成。典型地，本发明化合物(所述化合物为单独的立体异构体或立体异构体的混合物)或其药学上可接受的盐将构成药学上可接受的组合物的5%-75%重量，所述组合物的剩余部分由一种或多种药学上可接受的赋形剂构成。对于胃肠外给药，本发明化合物(所述化合物为单独的立体异构体或立体异构体的混合物)或其药学上可接受的盐将会构成药学上可接受的组合物的0.01%-1%重量。用于制备本发明的剂型的方法是已知的，或对于本领域技术人员而言将是显而易见的；例如，参见Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版，(Mack Publishing Company，Easton，Pa.，1990)。
[0296] 本发明化合物的治疗有效量将随多种因素而变化，所述因素包括活性、代谢稳定性、排泄率和化合物作用的持续时间、个体的年龄、体重、一般健康、性别、饮食和物种、化合物的给药方式和时间、辅剂的存在或组合物中额外的治疗活性成分，以及寻找对其疗效的疾病的严重度。
[0297] 可以将本发明化合物以每天约0.1至约10,000mg范围内的剂量水平给予人类个体。可以对具有约70千克体重的正常成年人每天给予约0.15μg至约150mg每千克体重范围内的剂量。典型地，正常成年人将每天给予约0.1mg至约25mg，或0.5mg至约10mg每千克体重。可以以一个或多个单位剂量的形式给予本发明化合物。可以每天给予1-4次，或每天两次，或每天1次单位剂量。在描述有效剂量的替代方法中，口服单位剂量为对在个体中实现约0.05至20μg/ml或约1至20μg/ml的血清水平而言是必需的剂量。对于特定的个体，本发明化合物的最适剂量可以通过本领域普通技术人员来确定。
[0298] 本发明化合物或其单独的异构体或异构体的混合物或药学上可接受的盐还可以同时与、先于或后于下面描述的一种或多种治疗剂的给药而给药。这样的组合疗法包括含有本发明化合物和一种或多种额外活性试剂的单一药用剂量制剂的给药，以及本发明化合物和各个活性试剂以其自身单独的药用剂量制剂的给药。例如，可以将本发明化合物和HMG-CoA还原酶抑制剂一起给药至个体，所述给药是以诸如片剂或胶囊的单一口服剂量组合物或各个试剂以单独口服剂量制剂给药而进行的。当使用单独剂量制剂时，本发明化合物和一种或多种额外活性试剂可以在基本相同的时间即并行地，或在分开的交错时间即依次地给药；组合疗法被理解为包括所有这些方案。
[0299] 在一个实施方案中，本发明化合物与下述的治疗剂中的一种或多种组合使用来治疗动脉粥样硬化：抗高血脂剂、血浆HDL升高剂、抗高胆固醇血症剂、胆固醇生物合成抑制剂(诸如HMG CoA还原酶抑制剂，诸如洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀和西伐他汀(rivastatin))，酰基辅酶A：胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂、普罗布考、雷洛昔芬、烟酸、烟酰胺，胆固醇吸收抑制剂、胆汁酸多价螯合剂(诸如阴离子交换树脂，或季胺(例如，考来烯胺或考来替泊))、低密度脂蛋白受体诱导剂、氯贝丁酯、非诺贝特、苯扎贝特、cipofibrate、吉非贝齐、维生素B6、维生素B12、抗氧化维生素、β-阻滞剂、抗糖尿病剂、血管紧张素II拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血小板聚集抑制剂、纤维蛋白素原受体拮抗剂、阿司匹林或纤维酸衍生物。
[0300] 在另一个实施方案中，本发明化合物与下述的治疗剂中的一种或多种组合用于治疗：胆固醇生物合成抑制剂，特别是HMG-CoA还原酶抑制剂。术语HMG-CoA还原酶抑制剂意图包括所有的药学上可接受的盐、酯、游离酸和内酯形式的具有HMG-CoA还原酶抑制活性的化合物，并且因此这样的盐、酯、游离酸和内酯形式的用途包括在本发明的范围内。对HMG-CoA还原酶具有抑制活性的化合物可以容易地使用本领域公知的测定来鉴定。例如，合适的测定方法描述或公开于美国专利号4,231,938和WO 84/02131中。适合的HMG-CoA还原酶抑制剂的实例包括但不限于洛伐他汀(MEVACOR®；参见，美国专利号4,231,938)；辛伐他汀(ZOCOR®；参见，美国专利号4,444,784)；普伐他汀钠(PRAVACHOL®；参见，美国专利号4,346,227)；氟伐他丁钠(LESCOL®；参见，美国专利号5,354,772)；阿托伐他汀钙(LESCOL®；
参见，美国专利号5,273,995)和西伐他汀(也称为西立伐他汀；参见美国专利号5,177,
080)。可以与本发明化合物组合使用的这些和额外的HMG-CoA还原酶抑制剂的结构式描述于M. Yalpani，“Cholesterol Lowering Drugs，” Chemistry & Industry，第85-89页(1996年2月5日)的第87页中。在目前优选的实施方案中，HMG-CoA还原酶抑制剂选自洛伐他汀和辛伐他汀。
参见，美国专利号5,273,995)和西伐他汀(也称为西立伐他汀；参见美国专利号5,177,
080)。可以与本发明化合物组合使用的这些和额外的HMG-CoA还原酶抑制剂的结构式描述于M. Yalpani，“Cholesterol Lowering Drugs，” Chemistry & Industry，第85-89页(1996年2月5日)的第87页中。在目前优选的实施方案中，HMG-CoA还原酶抑制剂选自洛伐他汀和辛伐他汀。
[0301] 在额外的实施方案中，取决于所需的靶标疗法，本发明化合物与下述的治疗剂中的一种或多种组合用于治疗：一种或多种额外的活性糖尿病剂(参见，例如，Turner，N.等人，Prog. Drug Res. (1998)，第51卷，第33-94页；Haffner，S.，Diabetes Care (1998)，第21卷，第160-178页；和DeFronzo，R.等人(eds.)，Diabetes Reviews(1997)，第5卷，第4期)。
许多研究已经调查了与口服药剂组合治疗的益处(参见，例如，Mahler，R.，
J.Clin.Endocrinol.Metab.(1999)，第84卷，第1165-71页；United Kingdom Prospective Diabetes Study Group：UKPDS 28，Diabetes Care(1998)，第21卷，第87-92页；Bardin，C. W.(ed.)，Current Therapy In Endocrinology And Metabolism，第6版(Mosby--Year Book，Inc.，St. Louis，Mo. 1997)；Chiasson，J.等，Ann. Intern.Med. (1994)，第121卷，第928-935页；Coniff，R.等，Clin. Ther.(1997)，第19卷，第16-26页；Coniff，R.等，Am.J.Med.(1995)，第98卷，第443-451页；Iwamoto，Y.等，Diabet.Med.(1996)，第13卷，第
365-370页；Kwiterovich，P.，Am.J.Cardiol(1998)，第82(12A)卷，第3U-17U页)。这些研究显示糖尿病和高脂血症的调节可以通过在治疗方案中加入第二种药剂而进一步地改善。
许多研究已经调查了与口服药剂组合治疗的益处(参见，例如，Mahler，R.，
J.Clin.Endocrinol.Metab.(1999)，第84卷，第1165-71页；United Kingdom Prospective Diabetes Study Group：UKPDS 28，Diabetes Care(1998)，第21卷，第87-92页；Bardin，C. W.(ed.)，Current Therapy In Endocrinology And Metabolism，第6版(Mosby--Year Book，Inc.，St. Louis，Mo. 1997)；Chiasson，J.等，Ann. Intern.Med. (1994)，第121卷，第928-935页；Coniff，R.等，Clin. Ther.(1997)，第19卷，第16-26页；Coniff，R.等，Am.J.Med.(1995)，第98卷，第443-451页；Iwamoto，Y.等，Diabet.Med.(1996)，第13卷，第
365-370页；Kwiterovich，P.，Am.J.Cardiol(1998)，第82(12A)卷，第3U-17U页)。这些研究显示糖尿病和高脂血症的调节可以通过在治疗方案中加入第二种药剂而进一步地改善。
[0302] 在进一步的实施方案中，本发明化合物与下述的治疗剂中的一种或多种组合使用来治疗糖尿病：磺脲类(诸如氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、醋酸己脲、妥拉磺脲、格列本脲、格列齐特、格列本脲微粉(glynase)、格列美脲和格列吡嗪)、双胍类(诸如二甲双胍)、噻唑烷二酮类(诸如环格列酮、吡格列酮、曲格列酮和罗格列酮)和相关的胰岛素增敏剂，诸如PPARα、PPARβ和PPARγ的选择性和非选择性活化剂；脱氢表雄酮(也称为DHEA或其共轭硫酸酯，DHEA-SO4)；抗糖皮质激素类；TNFα抑制剂；α-葡萄糖苷酶抑制剂(诸如阿卡波糖、米格列醇和伏格列波糖)、普兰林肽(人激素支链淀粉(amylin)的合成类似物)、其它胰岛素促分泌剂(诸如瑞格列奈、格列喹酮和那格列奈)、胰岛素以及上述讨论的用于治疗动脉粥样硬化的治疗剂。
[0303] 在又一个实施方案中，本发明化合物与下述的治疗剂中的一种或多种组合使用来治疗肥胖或肥胖相关的病症。这样的药剂包括但不限于苯基丙醇胺、芬特明、安非拉酮、马吲哚、芬氟拉明、右芬氟拉明、非尼拉敏、β3肾上腺素受体激动剂；西布曲明、胃肠脂肪酶抑制剂(诸如奥利司他)和来普汀。其它用于治疗肥胖或肥胖相关的病症的药剂包括神经肽Y、肠抑素、胆囊细胞分裂素(cholecytokinin)、铃蟾肽、支链淀粉、组胺H3受体、多巴胺D2受体调节剂、促黑激素、促肾皮素释放因子、促生长激素神经肽和γ-氨基丁酸(GABA)。
[0304] 实施例A 闪烁迫近测定(SPA)
[0305] SPA测定测量3H-24,25-环氧胆固醇与LXRα-RXRα或LXRβ-RXRα异二聚体的结合产生的放射性信号。该测定的基础是含有闪烁体的SPA珠子的使用，以至于当结合至受体使标记的配体进入到珠子附近时，来自标记物的能量刺激闪烁体发光。使用标准的微量培养板闪烁阅读器测量光线。可以通过评价化合物能够竞争掉对受体具有已知亲和力的放射性标记的配体的程度来测量配体与受体结合的能力。
[0306] 所需的物质：
[0307] 1.标记物：24(S),25-[26,27-(3H)]-环氧-胆固醇(Perkin Elmer)
[0308] 2.LXRα裂解物：作为粗制裂解物制备的杆状病毒表达的LXRα/RXR异二聚体，每个具有6-HIS标记
[0309] 3.LXRβ裂解物：作为粗制裂解物制备的杆状病毒表达的LXRβ/RXR异二聚体，每个具有6-HIS标记
[0310] 4.SPA珠子：Ysi铜His-标记SPA珠子(Perkin Elmer)
[0311] 5.板：Optiplate，不透明的，384-孔板(Perkin Elmer)
[0312] 6.蛋白裂解物稀释缓冲液：(20 mM Tris-HCl pH 7.9，500 mM NaCl，5 mM咪唑)。
[0313] 7.2x SPA缓冲液：(40 mM K2HPO4/KH2PO4 pH7.3，100 mM NaCl，0.05%吐温20，20%甘油，4 mM EDTA)
[0314] 8.2x SPA缓冲液w/o EDTA：(40 mM K2HPO4/KH2PO4 pH7.3，100mM NaCl，0.05%吐温20，20%甘油)。
[0315] 储备液
[0316] 0.5 M K2HPO4/KH2PO4 pH 7.3
[0317] 0.5 M EDTA pH 8.0
[0318] 5 M NaCl
[0319] 10% 吐温-20
[0320] 甘油。
[0321] 蛋白裂解物的制备
[0322] 遵循标准的程序，通过将合适的全长cDNA克隆至pBacPakhis2载体(Clontech，CA)中来制备人RXR α(登记号NM_002957)、LXRα (登记号U22662)和LXRβ(登记号U07132)的杆状病毒表达质粒。cDNA向pBAcPakhis2载体聚合接头中的插入产生cDNA与pBacPakhis1中存在的N-末端聚His标记之间的框内融合。通过限制性内切酶图谱法和/或测序来证实恰当的克隆。
[0323] 细胞裂解物是通过感染健康的Sf9昆虫细胞来制备的，所述细胞在27℃下以大约2.0x106 /ml的密度，在每3L大小的摇瓶中以1L的总体积，在标准条件下培养。为制备LXRα裂解物，昆虫细胞与含有比例为2:1的LXRα和RXRα的重组病毒共转染。为制备LXRβ裂解物，昆虫细胞与含有比例为2:1的LXRβ和RXRα的重组病毒共转染。在两种情况下，在收获之前将细胞在27℃下在不断振摇下孵育68小时。
[0324] 孵育后，通过离心和制粒(pelleted)收获细胞。将细胞颗粒(pellets)重新悬浮于每1 L培养物40 ml新鲜制备的冰冷提取缓冲液(20mM Tris pH 8.0，10mM咪唑，400mM NaCl，10%甘油，0.1mM DTT和不含EDTA的蛋白酶抑制剂片(Sigma目录号：S8830))中。
[0325] 使用Dounce匀浆器缓慢地将细胞在冰上进行匀浆以实现80-90%的细胞裂解。在4℃下将匀浆在预先冷冻的旋转器(Ti50或Ti70，或等价物)中以45,000 rpm离心40分钟。将上清液的等分试样在干冰上冷冻并在-80℃下冷冻储存直到进行定量和质量控制。
[0326] 筛选试剂的制备
[0327] [3H] 24,25环氧胆固醇(EC)溶液：对于单个384孔板，将52.26 μL的[3H] EC (比活度76 Ci/mmol，浓度1 mCi/mL)加入到4.5 mL的2x SPA缓冲液中以提供76.25 nM的终浓度。对于每个额外的384孔板，将额外的52.27 μL的[3H] EC加入到4.5 mL额外的2x SPA缓冲液中。[3H] EC在孔中的终浓度为25 nM。
[0328] 将LXRα裂解物(如上述制备的)用蛋白裂解物稀释缓冲液稀释。每个384孔板制备9000 μL的稀释的LXRα裂解物且每个额外的384孔板制备9000 μL的稀释的LXRα裂解物。
[0329] 将LXRβ裂解物(如上述制备的)用蛋白裂解物稀释缓冲液稀释。每个384孔板制备9000 μL的稀释的LXRβ裂解物且每个额外的384孔板制备9000 μL的稀释的LXRβ裂解物。
[0330] SPA珠子溶液：将4.5 mL 2x SPA缓冲液w/o EDTA、3.6 mL H2O和0.9 mL Ysi His-标记SPA珠子(取用前充分涡旋)一起混合以制备涉及LXRα裂解物的384孔板的10% SPA珠子溶液。将4.5 mL 2x SPA缓冲液w/o EDTA、2.7 mL H2O和1.8 mL Ysi His-标记SPA珠子(取用前充分涡旋)一起混合以制备涉及LXRβ裂解物的384孔板的20% SPA珠子溶液。
[0331] 程序：
[0332] 在384孔板中制备每种化合物的适当稀释液并吸量至两个384孔板的适当的孔中(每孔l μL)。
[0333] 将20 μl的[3H] EC加入到两个384孔板的每个孔中。
[0334] 将20 μl的稀释的LXRα裂解物加入到第一个384孔板的每个孔中。
[0335] 将20 μl的稀释的LXRβ裂解物加入到第二个384孔板的每个孔中。
[0336] 将20 μl的10% SPA珠子溶液加入到第一个384孔板的每个孔中。将20 μl的20% SPA珠子溶液加入到第二个384孔板的每个孔中。
[0337] 将板用澄清的封闭剂(sealer)覆盖并置于振荡器(300 RPM)上10分钟，然后在环境温度下培养10分钟，然后在环境温度下以1000 RPM旋转10分钟。
[0338] 将板使用发光板阅读器(MicroBeta，Wallac)(使用程序projectAD 3H_384CPM)进行分析。n projectAD 3H_384CPM的设置为：
[0339] 计数模式：CPM；
[0340] 样品种类：顶读；
[0341] 计数时间：1分钟。
[0342] LXRα和LXRβ的测定以相同的方式进行。所确定的Ki表示至少三个独立的剂量响应实验的平均值。每种化合物的亲合力可以通过非线性回归分析使用单部位竞争公式(one site competition formula)来确定以确定IC50，其中：
[0343] Y＝底部+(顶部-底部)/(1+10X-logIC50)。
[0344] 然后使用Cheng和Prusoff方程(Cheng and Prusoff equation)计算Ki，其中：
[0345] Ki＝IC50/(1+[配体浓度]/配体Kd)。
[0346] 对于该测定，典型地，配体浓度＝25 nM且受体的EC的Kd为200 nM，通过饱和结合确定。
[0347] 当在该测定中进行测试时，本发明化合物显示出结合LXRβ和/或LXRα的能力。
[0348] 实施例B 共转染测定
[0349] 为测量化合物在基于细胞的测定中活化或抑制LXR的转录活性的能力，使用共转染测定。已经显示LXR以与RXR的异二聚体的形式发挥作用。对于共转染测定，通过与含有被LXR-RXR异二聚体束缚的DNA序列的一个拷贝的萤光素酶报告质粒一起瞬时转染至哺乳动物细胞中将LXRα和LXRβ的表达质粒分别引入(LXRE；Willy，P.等人 1995)。LXR与内源性RXR形成异二聚体。用LXR激动剂处理转染的细胞增加LXR的转录活性，其通过萤光素酶活性的增加来测量。类似地，可以通过确定化合物竞争性抑制LXR激动剂的活性的能力来测量LXR拮抗剂活性。
[0350] 所需的物质
[0351] CV-1非洲绿猴肾细胞
[0352] 共转染表达质粒，包含全长LXRα (pCMX-h LXRα或LXRβ(pCMX-hLXRβ)、报告质粒(LXREx1-Tk-萤光素酶)和对照(pCMX-半乳糖苷酶表达载体)(Willey等人 Genes & Development 9 1033-1045 (1995))。
[0353] 转染试剂诸如FuGENE6(Roche)或Transit 2020 (Mirus Bio)。
[0354] 1x细胞裂解缓冲液：
[0355] 22.4 mM Tricine pH 8.0
[0356] 0.56 mM EGTA pH 8.0
[0357] 5.6 mM MgSO4
[0358] 0.6% Triton X-100
[0359] 5.6%甘油
[0360] 10x萤光素酶底物溶液：
[0361] 10 mM HEPES pH 6.5
[0362] 2.75 mM D-荧光素
[0363] 0.75 mM辅酶-A
[0364] 3.7 mM ATP
[0365] 96 mM DTT。
[0366] 筛选试剂的制备
[0367] 在实验之前24小时，CV-1细胞通过将其涂板(plating)于T-175烧瓶或500 cm2皿中来制备，从而在转染当天实现70-80%的融合。通过要进行筛选的板的数目来确定要被转染的细胞的数目。384孔板的每个孔需要1.5x104个细胞。按照所述试剂提供的说明书，通过混合CV1的所需质粒DNA与阳离子脂质转染试剂Transit 2020 (Mirus Bio)来制备DNA转染试剂。根据要转染的每个细胞系和容器的尺寸，以经验确定最适的DNA量。对于每个T175 cm2烧瓶，混合并加入总共44.4 ug CV1的DNA、133 ul Transit2020和4.5 mL CV1的DMEM。然后将细胞在37℃下孵育至少5小时以制备筛选细胞。
[0368] 通过在使用前合并下述试剂来制备萤光素酶测定试剂：
[0369] 1份10x萤光素酶底物溶液
[0370] 9份1X细胞裂解缓冲液。
[0371] 程序
[0372] 通过在384孔板中分配每孔5μL的化合物来制备测定板，以实现化合物终浓度为10μM且DMSO不超过0.5%。将介质从筛选细胞中移除，用胰蛋白酶处理细胞，通过离心收集细胞，计数，并以大约1.5x104个细胞的密度以约95uL的体积涂板于上面制备的384孔测定板中。将含有化合物和筛选细胞(总体积100 μL)的测定板在37℃下孵育20小时。
[0373] 与化合物一起孵育后，从细胞中移除介质并加入萤光素酶测定试剂(30 μL/孔)。在环境温度下 2分钟后，将测定板在发光计(PE Biosystems Northstar读数器，具有器载~
注射器(on-board injectors)，或Envision(Perkin Elmer)或等价物)上读数。
注射器(on-board injectors)，或Envision(Perkin Elmer)或等价物)上读数。
[0374] LXR/LXRE共转染测定可用于确定效价的EC50/IC50值和有效性的百分比活性或百分比抑制。有效性定义化合物相对于高对照((N-(3-((4-氟苯基)-(萘-2-磺酰基)氨基)丙基)-2,2-二甲基丙酰胺))或低对照(DMSO/载体)的活性。从浓度以½ LOG单位区分的10点曲线产生剂量应答曲线。各点代表来自384孔板的4孔数据的平均值。
[0375] 将来自该测定的数据套入下述方程中，从该方程可以解出EC50值：
[0376] Y＝底部+(顶部-底部)/(1+10((logEC50-X)*HillSlope))。
[0377] 因此，EC50/IC50被定义为激动剂或拮抗剂引发了在顶部(最大)值和底部(基线)值之间的中间值的应答的浓度。EC50/IC50值表示至少2次并且通常是3次独立实验的平均值。对激动剂的相对有效性或%对照是通过比较由((N-(3-((4-氟苯基)-(萘-2-磺酰基)-氨基)丙基)-2,2-二甲基丙酰胺)达到的最大应答来确定，所述最大应答在各个剂量应答实验中独立测定。
[0378] 表1列出了本发明实施例的共转染测定中的LXRβ EC50值和%有效性测量结果[0379]
[0380]
[0381]
[0382] 。
[0383] 缩写
[0384] Ac：乙酸的(AcOH：乙酸，EtOAc：乙酸乙酯，KOAc：乙酸钾，Ac2O：乙酸酐，AcCl：乙酰氯)
[0385] AIBN：偶氮二异丁腈
[0386] aq：水性的
[0387] CAN：硝酸铈铵
[0388] Cp*Ru(COD)Cl：1,5-环辛二烯(五甲基环戊二烯基)氯化钌(II)
[0389] DCE：1,2-二氯乙烷
[0390] DCM：二氯甲烷
[0391] Dess-Martin高碘烷：1,1,1-三(乙酰氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3-(1H)-酮[0392] DME：1,2-二甲氧基乙烷
[0393] DMF：二甲基甲酰胺
[0394] DMS：二甲硫醚
[0395] DMSO：二甲亚砜
[0396] dppF(例如： PdCl2(dppf))：1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁
[0397] EDCI：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
[0398] ESI：电喷雾电离
[0399] Et：乙基(EtOH：乙醇，EtOAc：乙酸乙酯，NaOEt：乙醇钠，Et3N：三乙胺)[0400] GCMS：气相色谱–质谱
[0401] HOBt：1-羟基苯并三唑
[0402] HPLC：高效液相色谱
[0403] hrs：小时
[0404] Hx：己烷
[0405] IR：红外光谱
[0406] LCMS：液相色谱–质谱
[0407] LDA：二异丙基氨基锂
[0408] LHMDS：六甲基二硅基胺基锂
[0409] m-CPBA：间氯过氧苯甲酸
[0410] Me：甲基(MeOH：甲醇，MeCN：乙腈，MeMgBr：甲基溴化镁，MeTHF：2-甲基四氢呋喃，NaOMe：甲醇钠)
[0411] min：分钟
[0412] MS：质谱
[0413] MW (或μwave)：微波
[0414] NBS：N-溴琥珀酰亚胺
[0415] NCS：N-氯琥珀酰亚胺
[0416] NIS： N-碘琥珀酰亚胺
[0417] NMR：核磁共振
[0418] ppm：百万分之一
[0419] pTSA (或pTsOH)：对甲苯磺酸
[0420] RAP：相对面积百分比
[0421] rt：室温
[0422] RT：保留时间
[0423] Sat.: 饱和的
[0424] TFA：三氟乙酸
[0425] THF：四氢呋喃
[0426] TLC：薄层色谱
[0427] TMSCN：三甲基硅氰
[0428] TosMIC：甲苯磺酰基甲基异腈。
[0429] 一般方法
[0430] LCMS方法A：柱：PUROSPHER@Star RP-18 (4.0 X 55 mm)，3 µm
[0431] 流动相A： 90% H2O，10% MeCN中的20 mM NH4OAc
[0432] 流动相B： 10% H2O，90% MeCN中的20 mM NH4OAc
[0433] 流速：2.5 mL/min
[0434] LCMS方法B：柱：ZORBOX SB C18 (4.6 X 50 mm)，5 µm (正离子模式)
[0435] 流动相A：10% MeOH；90% H2O；0.1% TFA
[0436] 流动相B：90% MeOH；10% H2O；0.1% TFA
[0437] 流速：5 mL/min
[0438] HPLC方法A：柱：SUNFIRE C18 (4.6 x 150 mm)，3.5微米BBRC/LC/011
[0439] 水中的0.05% TFA，使用稀氨水调节pH至2.5
[0440] 流动相A：缓冲液：MeCN(95:5)
[0441] 流动相B：MeCN：缓冲液(95:5)
[0442] 流速：1mL/min
[0443] 时间 %B
[0444] 0 10
[0445] 12 100
[0446] 15 100。
[0447] 合成
[0448] 本发明化合物可以用本领域技术人员公知的多种方法来制备，包括但不限于下面描述的那些，或通过运用有机合成领域的技术人员已知的标准技术来对这些方法进行修饰来制备。所述化合物使用ChemBioDraw Ultra 12.0 (CambridgeSoft)来命名。试剂和起始原料是可商购的或本领域普通技术人员通过公知技术容易合成的。应理解的是，在下面的描述中，所描述的式的取代基和/或变量的组合仅当这样的贡献导致形成稳定化合物时才是容许的。除非另有指明，制备了所有与NMR和/或质谱数据有关的化合物并测量了NMR和质谱。
[0449] 中间体
[0450] 中间体方案1
[0451]
[0452] a)i.1.0MLHMDS/THF；ii.RxSNa,回流；b)mCPBA,CH2Cl2；c)PdCl2(dppf),双(频哪醇合)二硼,KOAc,DMSO,80℃。
[0453] I-1d型中间体可以通过用合适的碱处理适当取代的1-溴-3-氟苯(I-1a)，然后加入硫醇反应剂(RSNa)以得到I-1b制备，所述碱例如LHMDS。氧化成砜可以用m-CPBA得到I-1c实现。随后，用钯硼化(boronylation)条件例如PdCl2(dppf)、双(频哪醇合)二硼和KOAc处理溴得到中间体I-1d。可以实现本领域技术人员已知的对该路线的修饰以得到RD的各种取代基。例如，用反应剂例如BH3\THF还原羧酸提供甲醇。也可以对吡啶系统使用类似化学以提供用于制备本发明化合物的中间体。
[0454] 中间体1
[0455] (2-氟-6-(甲基磺酰基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲醇
[0456]
[0457] 中间体1a
[0458] 制备4-溴-2-氟-6-(甲基硫基)苯甲酸
[0459]
[0460] 向500 mL连接有冷凝器的圆底烧瓶中加入4-溴-2,6-二氟苯甲酸 (16.0 g, 67.5 mmol)和无水THF (110 mL)。在冰浴中冷却反应烧瓶，然后滴加1.0 M LHMDS (74.0 mL, 1.1当量)。在室温下搅拌反应悬浮液20 min，然后加入甲硫醇钠 (5.21 g, 74.2 mmol)。使反应溶液在回流下搅拌3 hr。用稀盐酸水溶液淬灭反应式样并运行GCMS: 测得m/z = 265,
267母离子后确定反应完成。用H2O淬灭冷却的反应混合物并用EtOAc (200 mL)稀释。将反应混合物转移至分液漏斗并加入1.0 N aq. HCl以得到pH = 2-3溶液。分离EtOAc层，用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并真空浓缩以得到14.6 g (81 %产率)蜡状白色固体形式的中间体
6-氟-4-溴-2-甲基硫烷基-苯甲酸。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.18 (s, 1H), 7.12 (dd, J = 8 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H)；GCMS m/z = 265, 267 [M]+。
267母离子后确定反应完成。用H2O淬灭冷却的反应混合物并用EtOAc (200 mL)稀释。将反应混合物转移至分液漏斗并加入1.0 N aq. HCl以得到pH = 2-3溶液。分离EtOAc层，用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并真空浓缩以得到14.6 g (81 %产率)蜡状白色固体形式的中间体
6-氟-4-溴-2-甲基硫烷基-苯甲酸。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.18 (s, 1H), 7.12 (dd, J = 8 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H)；GCMS m/z = 265, 267 [M]+。
[0461] 或者，如下制备中间体6-氟-4-溴-2-甲基硫烷基-苯甲酸：
[0462] 向20L烧瓶中装入二甲基甲酰胺(14.5 L, 10.0 vol)，然后装入氢氧化钠(294 g, 1.2 eq)并将反应物冷却至-15至-10 ℃。在-15至-10 ℃下在10-15 min的时间段内加入4-溴-2,6-二氟苯甲酸 (1450 g, 1.0 当量)并再搅拌10-15 min。在-10至-5 ℃下在5-10 min的时间段内加入甲硫醇钠 (515 g, 1.2 当量)。反应完成后，在45至60 min的时间段内反应温度升至25-28 ℃并维持在该温度1.5-2h。然后在30-60 min的时间段内反应温度升至60-65 ℃并维持在60-65 ℃达5 hrs直至认为反应完成。然后冷却反应混合物至 20-25 ℃并用2N HCl (5.05 L的12N HCl，于30.3 L水中)的冷(5-10 ℃)溶液淬灭。淬灭后，加入EtOAc (14.5 L, 10 vol)并搅拌混合物10-15 min。分离相并用EtOAc (7.25 L, 5 vol)萃取水层。分离两相并用盐水溶液 (725 g的NaCl，于3.63 L水中)洗涤混合的有机层。分离相并用水(7.25 L, 5 vol)洗涤有机层。分离相并在硫酸钠(1450 g)上干燥有机层。过滤有机层以除去硫酸钠，然后将其用EtOAc (2.90 L, 2 vol)洗涤。在45-50 ℃/ 30-40 mm Hg下减压浓缩有机层至 1至1.2体积并在40-45 ℃在15-20 min的时间段内加入石油醚(7.25 ~
L, 5 vol)。在20-25 min的时间段内冷却溶液至20-25 ℃。过滤固体并用石油醚(2.90 L,
2 vol)洗涤，在25-28 ℃, 0.4-0.7 mbar真空干燥产物以得到1410 g (87 %产率, 99.4 面积%)的中间体6-氟-4-溴-2-甲基硫烷基-苯甲酸。
L, 5 vol)。在20-25 min的时间段内冷却溶液至20-25 ℃。过滤固体并用石油醚(2.90 L,
2 vol)洗涤，在25-28 ℃, 0.4-0.7 mbar真空干燥产物以得到1410 g (87 %产率, 99.4 面积%)的中间体6-氟-4-溴-2-甲基硫烷基-苯甲酸。
[0463] 中间体1b
[0464] 制备(4-溴-2-氟-6-(甲基硫基)苯基)甲醇
[0465]
[0466] 向N2净化的500 mL 连接有冷凝器的圆底烧瓶中加入6-氟-4-溴-2-甲基硫烷基-苯甲酸 (14.6 g, 55.0 mmol)和无水 THF (70.0 mL)。使反应溶液冷却至0℃，然后滴加1.0 M BH3-THF (83.0 mL, 1.5 当量)的THF溶液。在室温下搅拌反应溶液，然后在回流下搅拌另外2hr。冷却反应溶液，然后用1:1 H2O/THF溶液淬灭。将反应溶液转移至含EtOAc (100 mL)的分液漏斗并加入K2CO3水溶液。分离EtOAc相，用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并真空浓缩。通过色谱，通过110g SiO2柱，使用100 % Hx至55% EtOAc的溶剂梯度纯化粗产物。
获得固体白色蜡状物形式的纯化的标题产物(13.7 g, 99 %产率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.13 (s, 1H), 7.06 (dd, J1 = 8 Hz, J2 = 2 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.20-2.05 (br s, 1H)；GCMS m/z = 251, 253 [M]+。
获得固体白色蜡状物形式的纯化的标题产物(13.7 g, 99 %产率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.13 (s, 1H), 7.06 (dd, J1 = 8 Hz, J2 = 2 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.20-2.05 (br s, 1H)；GCMS m/z = 251, 253 [M]+。
[0467] 或者，如下制备中间体(4-溴-2-氟-6-(甲基硫基)苯基)甲醇：
[0468] 在氮气下向20 L烧瓶中装入4-溴-2-氟-6-(甲基硫基)苯甲酸 (1400 g, 1.0 eq)，然后装入THF (14 L, 10 vol)。在25-28 ℃在30-45 min的时间段内向该溶液中加入硼烷二甲硫醚络合物(800 g, 1000 mL)。在30-45 min时间段内将反应温度升至60-65 ℃并保持该温度直至HPLC显示<1 %的4-溴-2-氟-6-(甲基硫基)苯甲酸 ( 3-4 hrs)。反应完~成后，在30-40 min的时间段内冷却混合物至10-15 ℃。然后在10-15 ℃在1至1½ hrs的时间段内用MeOH (2.1 L, 1.5 vol)淬灭反应。然后在40-50 ℃/ 0.4-0.7 mbar真空浓缩反应物至1-1.5体积。将所得混合物溶于DCM (8.4 L, 6 vol)。用氯化铵溶液(560 g NH4Cl，于2.8 L水中, 2 vol)洗涤有机层。分离相并用10 % NaHCO3溶液(2.8 L, 2 vol)、饱和盐水溶液(2.1 L, 1.5 vol)和水(4.2 L, 3 vol)洗涤有机层。分离有机层并在硫酸钠(700 g)上干燥。通过过滤除去硫酸钠并用DCM (2.8 L, 2 vol)洗涤。在40-45 ℃/ 0.4-0.7 mbar真空浓缩有机层至1至1.2 vol以得到产物，将其在45-50 ℃/ 0.4-0.7 mbar真空干燥。获得标题产物，90 %产率 (1200 g)，和90.1 面积%。
[0469] 中间体1c
[0470] 制备(4-溴-2-氟-6-(甲磺酰基)苯基)-甲醇
[0471]
[0472] 向500 mL烧瓶中加入(4-溴-2-氟-6-(甲基硫基)苯基)甲醇 (13.7 g, 54.6 mmol)和无水 DCM (125 mL)。在冰浴中冷却溶液至 0-3 ℃，然后按份加入3-氯过氧苯甲酸 (77% max., Aldrich) (18.8 g, 2 当量)。然后使反应溶液升至室温，将其保持18 hrs。然后真空浓缩反应以除去DCM并将残余物洗涤入含EtOAc和1 M aq. NaOH的分液漏斗。分离EtOAc层，用1 M aq NaOH洗涤，在Na2SO4上干燥并真空浓缩。通过快速色谱(Biotage, 65 x 200 mm SiO2柱, 梯度洗脱，从100% Hx至90 % EtOAc / Hx)纯化残余物。合并适当级分并真空浓缩以得到无色半结晶固体形式的标题化合物，产率: 8.10 g (52 %)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (dd, J = 8 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 5.45 (t, J = 8 Hz ,
1H), 4.88 (dd, J1 = 8 Hz , J2 = 2 Hz, 2H), 3.42 (s, 3H)；19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ -111.8 ppm；GCMS m/z = 283, 285 [M]+。
1H), 4.88 (dd, J1 = 8 Hz , J2 = 2 Hz, 2H), 3.42 (s, 3H)；19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ -111.8 ppm；GCMS m/z = 283, 285 [M]+。
[0473] 中间体1
[0474] 制备(2-氟-6-(甲基磺酰基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲醇
[0475]
[0476] 向干燥氮气净化的100 mL圆底烧瓶中称入(4-溴-2-氟-6-(甲磺酰基)苯基)-甲醇 (1.98 g, 6.99 mmol)、双(频哪醇合)二硼 (2.13 g 1.2 当量)、二氯[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯 (II) DCM加合物(560 mg, 10 mol %)、碳酸钾 (2.06 g, 3 当量)和DMSO (25.0 mL)。使所得悬浮液在90 ℃下搅拌3 hrs。通过LCMS分析测定，发现反应溶液式样不再包含起始溴化物。用EtOAc (50 mL)和水(50 mL)稀释冷却反应悬浮液并通过Celite垫的布氏漏斗过滤。将所得滤液转移至分液漏斗，并分离有机相。用EtOAc萃取水相并用盐水洗涤合并的EtOAc相，在Na2SO4上干燥并真空浓缩。通过硅胶快速色谱(Biotage SP-1, 40g SiO2柱, 梯度洗脱，从100% Hx至60 % EtOAc / Hx)纯化残留物以得到透明粘稠油状物。通过溶于DCM分离无定形白色粉末形式的产物并在加入Hx后导致重新沉淀。分离固体白色粉末形式的标题化合物，产率: 1.90 g (82 %产率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 8 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H) 3.05 (t, J = 8 Hz, 1H), 1.35 (s, 6H)；19F NMR (400 MHz, CDCl3) δ -116.3 ppm。
[0477] 或者，如下制备中间体(2-氟-6-(甲基磺酰基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲醇：
[0478] 向500 mL装备有搅拌棒、温度探针、回流冷凝器和氮气入口的夹套式反应器中装入甲基四氢呋喃(MeTHF) (75 mL, 5体积)，然后装入乙酸钾(5.2 g, 53 mmol, 1 当量)和 (氧基二-2,1-亚苯基)双(二苯基膦) (320 mg；600 µmol, 0.011 当量)和双(频哪醇合)二硼 (18 g, 69 mmol, 1.3 当量)。将反应烧瓶抽真空至小于150托，然后用氮气回填。重复该脱气步骤三次。将Pd(OAc)2 (94 mg；420 µmol, 0.0075 当量)装入反应器并将反应烧瓶抽真空至小于150托，然后用氮气回填，重复该次序三次。使所得浆液在20-25 ℃老化15 min。15 min老化完成后，加热浆液至内部温度80 ℃。反应器中的混合物加热至该温度时，在单独烧瓶中装入(4-溴-2-氟-6-(甲磺酰基)苯基)-甲醇 (15 g, 53 mmol, 1 当量)，然后装入MeTHF (75 mL, 5体积)。在使用前，通过下表面鼓入氮气不少于15 min将所得溶液脱气。催化剂混合物达到回流后，向反应中加入一份(4-溴-2-氟-6-(甲磺酰基)苯基)-甲醇的MeTHF的脱气溶液并使其反应。反应通常进行 20 hrs以在加入底物后完成。完成(通常< ~0.75 RAP的起始物质)后，冷却反应至20-25 ℃。在室温下后，用MeTHF (75 mL, 5体积)稀释反应并用5 wt % NaCl溶液(7.5体积, 110 mL)洗涤至少15 min。分离相并通过Celite过滤上部富含产物的MeTHF流以除去不溶性钯残留物。用MeTHF (75 mL, 5体积)洗涤Celite饼。用官能化二氧化硅(30 当量)处理反应以除去钯和颜色。搅拌浆液至少60 min，然后过滤以除去二氧化硅。用MeTHF (5体积, 75 mL)洗涤所用二氧化硅。用水(5体积, 75 mL)洗涤合并的有机相。真空(60-70托, 浴温30 ℃)蒸馏有机物至5体积 (75 mL)。当达到75 mL界标时停止蒸馏并滴加庚烷(75 mL, 5体积)至反应溶液。加入 35 mL庚烷后，产物开始从~
溶液结晶。添加完成后，通过过滤分离产物并用MeTHF-庚烷 (1:9)溶液(2 x 75 mL)洗涤湿饼并在50 ℃干燥。获得白色固体形式的标题产物，14 g, (78 %产率)，99.6 面积%。
溶液结晶。添加完成后，通过过滤分离产物并用MeTHF-庚烷 (1:9)溶液(2 x 75 mL)洗涤湿饼并在50 ℃干燥。获得白色固体形式的标题产物，14 g, (78 %产率)，99.6 面积%。
[0479] 中间体2
[0480] 制备(2-氯-6-(甲基磺酰基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲醇
[0481]
[0482] 通过上述类似化学从商购2-氯-6-氟苯甲醛制备中间体2；然而可以使用用[Ir(OMe)(COD)]2进行的铱硼化以在羟基甲基取代基对位安置硼酸酯。
[0483] 中间体3
[0484] 4,4,5,5-四甲基-2-(4-甲基-3-(甲基磺酰基)苯基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷[0485]
[0486] 从4-溴-1-甲基-2-(甲基磺酰基)苯以与中间体1类似的步骤制备中间体3。MS (ESI) 297.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.46 (s, 1H), 7.92 (d, 1 H, J=7.4 Hz), 7.35 (d, 1 H, J=7.4 Hz), 3.08 (s, 3 H), 2.74 (s, 3 H), 1.31 (s, 12 H)。
[0487] 中间体4
[0488] N,N-二甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺[0489]
[0490] 中间体4a
[0491] 制备3-溴-N,N-二甲基苯甲酰胺
[0492]
[0493] 在0℃向3-溴苯甲酸 (2.7 g, 14 mmol)、1-羟基苯并三唑(3.6 g, 27 mmol)、EDC (5.1 g, 27 mmol)和二异丙基乙胺(8.7 mL, 47 mmol)的DMF (50 mL)混合物中加入二甲胺(1.2 g, 14 mL, 27 mmol)并在室温在氮气气氛下搅拌反应混合物过夜。用水(40 mL)稀释反应混合物并用EtOAc (2 x 50 mL)萃取。用水、盐水洗涤合并的有机萃取物，在Na2SO4上干燥并浓缩以得到粗产物。用石油醚研磨粗物质并过滤，真空干燥固体以得到标题化合物+(2.9 g, 95 %产率)。MS (ESI) 229.1 [M+H] 。
[0494] 从中间体4a以与中间体1d类似的步骤制备中间体4。MS (ESI) 276.2 [M+H]+。
[0495] 中间体5
[0496] 1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)环丙烷甲酰胺[0497]
[0498] 中间体5a
[0499] 制备1-(3-溴苯基)环丙烷甲酰胺
[0500]
[0501] 在0 ℃向1-(3-溴苯基)环丙烷甲酸(0.5 g, 2.074 mmol)、1-羟基苯并三唑(0.364 g, 2.70 mmol)、EDC (0.517 g, 2.70 mmol)和三乙胺(0.867 mL, 6.22 mmol)的DMF (8 mL)混合物中加入碳酸铵(0.239 g, 2.489 mmol)。在室温在氮气气氛下搅拌反应混合物过夜。用水(40 mL)稀释反应混合物并用EtOAc (2 x 50 mL)萃取。用水、盐水洗涤合并的有机萃取物，在Na2SO4上干燥并浓缩以得到粗产物。用石油醚研磨粗物质并过滤。真空干燥固体以得到灰白色固体形式的标题化合物(0.4 g, 1.666 mmol, 80 %产率)。MS (ESI) [M+H]+: 241.0。
[0502] 中间体5
[0503] 制备1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)环丙烷甲酰胺
[0504]
[0505] 向中间体5a (200 mg, 0.833 mmol)、双(频哪醇合)二硼(275 mg, 1.083 mmol)和乙酸钾(245 mg, 2.50 mmol)的二氧杂环己烷(5 mL)混合物中加入dppf (23.09 mg, 0.042 mmol)和PdCl2(dppf) (30.5 mg, 0.042 mmol)。在85 ℃在氮气气氛下搅拌反应混合物12 h。冷却反应混合物至室温，用水(30 mL)稀释并用EtOAc (2 x 25 mL)萃取。用水、盐水洗涤合并的有机萃取物，在Na2SO4上干燥并浓缩以得到粗产物。用10% EtOAc/己烷(20 mL)洗涤粗固体，过滤并真空干燥以得到灰白色固体形式的1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)环丙烷甲酰胺 (150 mg, 0.522 mmol, 62.7 %产率)。MS (ESI) [M+H]+: 288.1
[0506] 中间体6
[0507] 2-(3-(环丙基磺酰基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷[0508]
[0509] 中间体6a
[0510] 制备(3-溴苯基)(环丙基)硫烷
[0511]
[0512] 在氮气气氛下向叔丁醇钾(0.36 g, 2.9 mmol)的DMSO (12 mL)冷(0 ℃)溶液中加入3-溴苯硫酚 (0.50 g, 2.6 mmol)并搅拌反应混合物15 min。滴加环丙基溴(0.96 g, 7.8 mmol)的DMSO (1.0 mL)溶液。使反应混合物升至室温，然后加热至80 ℃达48 hrs。冷却反应混合物至室温并用冷水(10 mL)和EtOAc (10 mL)稀释。分离层并用EtOAc (20 mL x
2)萃取水层。用水、盐水洗涤合并的有机萃取物，在Na2SO4上干燥并真空浓缩以得到标题化合物(0.40 g, 66%产率)。MS (ESI) 230.1 [M+H]+。
2)萃取水层。用水、盐水洗涤合并的有机萃取物，在Na2SO4上干燥并真空浓缩以得到标题化合物(0.40 g, 66%产率)。MS (ESI) 230.1 [M+H]+。
[0513] 从中间体6a使用类似于中间体1c和中间体1的步骤制备中间体6。MS (ESI) 309.1 [M+H]+。
[0514] 中间体7
[0515] 2-(3-((二氟甲基)磺酰基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷[0516]
[0517] 中间体7a
[0518] 制备(3-溴苯基)(二氟甲基)硫烷
[0519]
[0520] 加热3-溴苯硫酚(0.50 g, 2.6 mmol)、K2CO3 (0.73 g, 5.3 mmol)和氯二氟乙酸钠(0.81 g, 5.3 mmol)的DMF (4.5 mL)和水(0.50 mL)溶液至130 ℃达1 hr。冷却反应混合物至室温并用乙醚(25 mL)稀释。用柠檬酸溶液、盐水洗涤有机溶液，在Na2SO4上干燥并真空浓缩以得到粗产物。通过硅胶柱色谱使用EtOAc : Hx (2:8)作为洗脱剂纯化粗产物以得+到标题化合物(0.60 g, 95%产率)。MS (ESI) 239.8 [M+H] 。
[0521] 从中间体7a使用类似于中间体1c和中间体1的步骤制备中间体7。MS (ESI) 319.1 [M+H]+。
[0522] 中间体8
[0523] 2-甲基-2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙酰胺[0524]
[0525] 中间体8a
[0526] 制备2-(3-溴苯基)-2-甲基丙腈
[0527]
[0528] 向装备有U型管(用于氮气气氛)和隔膜的干燥的1 L双颈圆底烧瓶中加入2-(3-溴苯基)乙腈(25 g, 128 mmol)。加入THF (350 mL)并冷却反应溶液至0 ℃。然后向反应混合物中按份(5g每次)加入NaH (18.36 g, 383 mmol)。在0 ℃搅拌反应混合物2 h。在0 ℃通过加料漏斗滴加MeI (39.9 mL, 638 mmol)并在0 ℃搅拌混合物0.5 h ，然后升至室温。在室温下3 h后，基于TLC完全消耗起始材料。在-10 ℃用冰冷水(400 mL)淬灭反应混合物。用EtOAc (3 x 250 mL)萃取水层。用盐水(1 x 200 mL)洗涤有机层，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩以得到粗制褐色产物。通过Combiflash使用120 g二氧化硅柱并用高达10% EtOAc/石油醚作为洗脱剂进行洗脱来纯化物质以得到透明液体形式的2-(3-溴苯基)-2-甲基丙腈 (16.1 g, 71.8 mmol, 56.3 %产率)。
[0529] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.60 (m, 1 H) 7.44 (m, 2 H) 7.24 - 7.29 (m, 1 H) 1.72 (s, 6 H)。
[0530] 中间体8b
[0531] 制备2-(3-溴苯基)-2-甲基丙酰胺
[0532]
[0533] 在室温下向2-(3-溴苯基)-2-甲基丙腈(870 mg, 3.88 mmol)中滴加H2SO4 (2.1 mL, 39.4 mmol)并在室温下搅拌反应混合物过夜。向反应混合物中滴加冰冷水(15 mL)，并搅拌混合物5 min。过滤反应混合物并用冷水洗涤直至洗液变为中性。还用石油醚 (3 x 20 mL)洗涤固体并在高真空下干燥以得到白色无定形固体形式的2-(3-溴苯基)-2-甲基丙酰胺 (500 mg, 2.065 mmol, 53.2 %产率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.46 - 7.49 (m, 1 H) 7.43 (dt, J=7.53, 1.51 Hz, 1 H) 7.28 - 7.36 (m, 2 H) 6.92 -
7.02 (m, 2 H) 1.43 (s, 6 H)。
7.02 (m, 2 H) 1.43 (s, 6 H)。
[0534] 中间体8
[0535] 制备2-甲基-2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙酰胺
[0536]
[0537] 在室温下用氮气净化2-(3-溴苯基)-2-甲基丙酰胺(5 g, 20.65 mmol)、双(频哪醇合)二硼(6.29 g, 24.78 mmol)和乙酸钾 (6.08 g, 62.0 mmol)的DME (95 mL)悬浮液20分钟，然后加入PdCl2(dppf) (0.453 g, 0.620 mmol)并用氮气净化10 min。加热反应混合物至100 ℃达1 h，并通过TLC消耗起始物质。冷却反应混合物至室温，通过硅藻土垫过滤并用EtOAc (3 x 50 mL)洗涤。浓缩滤液以得到褐色粘性固体，通过combiflash使用120 g二氧化硅柱，用60% EtOAc/石油醚作为洗脱剂洗脱来纯化以得到白色结晶固体形式的中间体8 (2.2 g, 7.61 mmol, 36.8 %产率)。
[0538] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.64 (s, 1 H), 7.53 (dt, J=7.22, 1.04 Hz, 1 H), 7.49 (ddd, J=7.84, 2.07, 1.38 Hz, 1 H), 7.32 - 7.37 (m, 1 H), 6.90 (d, J=17.32 Hz, 2 H), 1.43 (s, 6 H), 1.31 (s, 12 H)。
[0539] 中间体9
[0540] 5-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑
[0541]
[0542] 可购买中间体9，或者其可通过下列步骤制备：
[0543] 中间体9a
[0544] 制备N,N-二甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-磺酰胺
[0545]
[0546] 向3-(三氟甲基)-1H-吡唑(7.5 g, 55 mmol)的DCM (70 mL)溶液中加入Et3N (11 mL, 77 mmol)和二甲基氨磺酰基氯(11 g, 77 mmol)。加热反应混合物至回流达2天。用水(60 mL)稀释反应混合物并用乙醚(3 x 60 mL)萃取。在Na2SO4上干燥合并的有机萃取物，过滤入圆底烧瓶并减压浓缩以得到标题化合物(7.5 g, 31 mmol, 56 %产率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.55 (d, 1 H, J=1.51 Hz), 7.11 (d, 1 H, J=2.51 Hz), 2.90 - 3.11 (m, 6 H), 2.81 (s, 1 H)。
[0547] 中间体9b
[0548] 制备N5-氯-N,N-二甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-磺酰胺
[0549]
[0550] 在-78 ℃向N,N-二甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-磺酰胺 (7.5 g, 31 mmol)的THF (50 mL)溶液中滴加正丁基锂(12 mL, 31 mmol)。使反应搅拌30 min，然后向反应混合物中滴加六氯乙烷(8.0 g, 34 mmol)的THF (10 mL)溶液。4 hrs后，用饱和氯化铵溶液(20 mL)淬灭反应混合物并用EtOAc (3 x 100 mL)萃取。在Na2SO4上干燥合并的有机萃取物，过滤入圆底烧瓶并减压浓缩以得到标题化合物(7.0 g, 25 mmol, 82 %产率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.97 (s, 1 H), 2.9 (s, 6 H)。
[0551] 中间体9
[0552] 制备5-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑
[0553]
[0554] 在0 ℃将5-氯-N,N-二甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-磺酰胺 (8.0 g, 29 mmol)置于TFA (11 mL, 140 mmol)溶液，并在室温下使混合物搅拌过夜。减压浓缩反应混合物并用EtOAc (50 mL)稀释，然后用水(50 mL)洗涤。用EtOAc (2 x 50mL)萃取水层。在Na2SO4上干燥合并的有机物，过滤入圆底烧瓶并减压浓缩以得到标题化合物(5.0 g, 29 mmol, 100 %产率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.97 (s, 1 H)。
[0555] 中间体10
[0556] 制备4-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑
[0557]
[0558] 向3-(三氟甲基)-1H-吡唑(10.0 g, 73.5 mmol)的MECN (250 mL)溶液中加入NCS (13.7 g, 103 mmol)。在60℃加热反应混合物3 h。蒸发MECN以得到白色固体。向残留物中加入CCl4 (80 mL)并剧烈搅拌混合物20分钟。过滤固体并用CCl4 (2 x 10 mL)洗涤。浓缩合并滤液以得到白色固体(12.5 gm) 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.89 (s, 1 H)。MS (ESI) 168.7 [M-H]。
[0559] 或者，可以使用过量的10%次氯酸钠的水溶液在乙酸中氯化吡唑。
[0560] 中间体11
[0561] 制备4-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑
[0562]
[0563] 在0 ℃向(E)-1-乙氧基丙-1-烯(5.0 g, 58 mmol)异构体的干燥戊烷(40 mL)混合物中滴加三氟乙酸酐(8.2 mL, 58 mmol)。在0 ℃搅拌反应混合物2 h，使其升至室温同时连续搅拌24 h。冷却溶液至0 ℃并滴加在EtOH (35 mL)中稀释的肼一水合物(3.15 mL, 65.0 mmol)。搅拌混合物30 min。浓缩溶液至干燥，并将残留物分散在水(30 mL)中。过滤白色沉淀，用水洗涤并在露天干燥以得到标题化合物(4.10 g, 25.9 mmol)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.42 (s, 1 H), 2.20 (s, 3H)。(Guillou, S, et al. (2011) Tetrahedron. 67: 8451-8457)。
[0564] 中间体12
[0565] 制备3-环丙基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
[0566]
[0567] 在100 mL圆底烧瓶中加入3-环丙基-3-氧代丙酸乙酯(1.0 g, 6.4 mmol)、原甲酸三乙酯(1.27 mL, 7.68 mmol)和Ac2O (1.81 mL, 19.2 mmol)以得到黄色溶液。在120 ℃搅拌反应混合物2 h，然后在140 ℃加热5 h。真空浓缩混合物并将残留物溶于EtOH (10 mL)。加入肼(0.308 g, 9.60 mmol)，然后加热反应混合物至回流3 h。减压下除去一些MeOH，并用EtOAc (70 mL)稀释剩余混合物。用H2O和盐水洗涤有机物。在Na2SO4上干燥有机物，过滤并减压浓缩以得到白色固体形式的标题化合物，使用其而不进行进一步纯化。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.93 (s, 1H), 4.32 (q, J = 4.2 Hz, 2H), 2.58 (m, 1H), 1,37 (t, J = 4.2 Hz, 3H), 1.07 (m, 2H), 0.89 (m, 2H)。
[0568] 中间体12
[0569] 制备(5-溴-3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)甲醇
[0570] 中间体12a
[0571] 制备5-溴-3-(甲基硫基)吡啶甲酸甲酯
[0572]
[0573] 从商购5-溴-3-氟吡啶甲酸和亚硫酰氯/ MeOH制备5-溴-3-氟吡啶甲酸甲酯，如本领域技术人员已知。
[0574] 向5-溴-3-氟吡啶甲酸甲酯(1.9 g, 8.1 mmol)的ACN (50 mL)溶液中加入NaSMe (0.569 g, 8.12 mmol)，并在室温下搅拌反应混合物过夜。在真空下除去溶剂。用水 (50 mL)稀释残留物，用EtOAc (3 x 50 mL)将其萃取。用水(1 x 35 mL)和盐水(1 x 35 mL)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到粗物质，通过硅胶柱色谱(EtOAc:己烷:40:60)将其纯化以得到白色固体形式的标题化合物 (1.4 g, 5.3 mmol)。MS (ESI) 235 [M+H]；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.38 (d, J= 2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2 Hz,
1H), 4.67 (s, 2H), 2.55 (s, 3H)。
1H), 4.67 (s, 2H), 2.55 (s, 3H)。
[0575] 中间体12b
[0576] 制备(5-溴-3-(甲基硫基)吡啶-2-基)甲醇
[0577]
[0578] 在0 ℃向5-溴-3-(甲基硫基)吡啶甲酸甲酯(1.4 g, 5.3 mmol)的MeOH (50 mL)溶液中加入NaBH4 (1.01 g, 26.7 mmol)。然后使混合物升至室温并搅拌3 h。在真空下除去溶剂。将残留物溶于EtOAc (50 mL)和水(20 mL)，并分离层。用EtOAc (2 x 30 mL)洗涤水性物质，并用盐水(1 x 30 mL)洗涤合并的有机溶液，通过Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到灰白色固体形式的标题化合物(1.15 g)，将其用于下一步骤而不进行纯化。MS (ESI) 261.6 [M+H]；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.47 (d, J= 2 Hz, 1H), 7.75 (d, J =
2 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.46 (s, 3H)。
2 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.46 (s, 3H)。
[0579] 中间体12
[0580]
[0581] 在0 ℃向(5-溴-3-(甲基硫基)吡啶-2-基)甲醇 ( 1.15 g, 4.91 mmol)的DCM (100 mL)溶液中加入m-CPBA (1.69 g, 9.82 mmol)。10 min后，使混合物升至室温，并搅拌混合物过夜。在减压下除去溶剂。将残留物溶于EtOAc (80 mL)，用1 N NaOH (2 x 25 mL)和盐水溶液(1 x 25 mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到粗产物。通过硅胶柱色谱(EtOAc:己烷；70:30)纯化粗产物以得到白色固体形式的标题化合物(235 mg, 0.859 1
mmol)。H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.93 (d, J= 2.4 Hz, 1 H), 8.53 (d, J=2.4,
1H), 5.05 (s, 2H), 3.3 (s, 3H)。
实施例
mmol)。H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.93 (d, J= 2.4 Hz, 1 H), 8.53 (d, J=2.4,
1H), 5.05 (s, 2H), 3.3 (s, 3H)。
实施例
[0582] 制备本发明化合物
[0583] 方案1
[0584]
[0585] (a) NaNO2, NaN3, HCl, THF；(b) 甲苯, 110 ℃；(c) R3COOEt, NaOEt, EtOH；(d) 甲基肼硫酸盐, H2SO4, EtOH；(e) PdCl2(dppf), K2CO3, DME, H2O。
[0586] 本发明的具体实施方案包括方案1中一般结构1-07例示的化合物。通常，式1-07的吡唑化合物可以按照方案1显示的方法合成。使用亚硝酸钠和叠氮化钠在酸性条件下将购买或通过本领域技术人员已知的方法制备的苯胺(1-01)转化为叠氮化物(1-02)。叠氮化物(1-02)与正膦(1-03)反应以产生三唑(1-04)。形成烯醇化物后，用适当取代的酯(R3COOEt)使烷基酮(1-05)烷基化以得到1,3-二酮(1-05)。二酮(1-05)与烷基肼硫酸盐在酸性条件下反应仅(或在某些情况下主要)得到所需的吡唑 (1-06)的区域异构体。次要异构体可以通过硅胶柱色谱除去，若需要。钯介导的芳基溴(1-06)和芳基硼酸或酯衍生物之间的偶联产生1-07。
[0587] 本领域技术人员已知的其他化学可以在R3位进行，包括还原、格氏加成、烷基化、3
氟化、酰基化、酰胺化和杂环形成反应以制备本发明化合物。例如，当R 包含酯(例如CF2COOEt或COOEt)时，本领域技术人员可以进行其他官能化以制备酰胺以及伯醇、仲醇和叔醇。
氟化、酰基化、酰胺化和杂环形成反应以制备本发明化合物。例如，当R 包含酯(例如CF2COOEt或COOEt)时，本领域技术人员可以进行其他官能化以制备酰胺以及伯醇、仲醇和叔醇。
[0588] 实施例1
[0589] 1,1-二氟-1-(1-甲基-5-(3'-(甲基磺酰基)-3-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)联苯-4-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇
[0590]
[0591] 实施例1a
[0592] 制备1-(2-氨基-4-溴苯基)乙酮
[0593]
[0594] 在100 mL 圆底烧瓶中将三氯化硼/DCM (32.0 mL, 32.0 mmol)引至0 ℃并在20 min内滴加3-溴苯胺(5.00 g, 29.1 mmol)的MeCN (36.0 mL)溶液。按份加入氯化铝(1.86 g, 14.0 mmol)并加热反应混合物至回流18 hrs。冷却反应混合物至室温，缓慢加入HCl (4 N, 20.0 mL)，并加热混合物至回流2 hrs。冷却至室温后，用DCM (25 mL)萃取酸性溶液。用6 N NaOH使水层为pH 8并用DCM (25 mL x 2)萃取。用盐水洗涤合并有机物，在Na2SO4上干燥并真空浓缩以得到粗产物。通过色谱，通过40 g SiO2柱，使用流动相梯度0 %-100 % EtOAc / Hx，在30 min内，纯化粗残留物以得到标题化合物(2.90 g, 13.6 mmol, 47 %产率)。MS (ESI) 214.0 [M+H]+。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.56 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 6.84 (s, 1 H) 6.77 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 6.34 (br. s., 2 H) 2.55 (s, 3 H)。
[0595] 实施例1b
[0596] 制备1-(2-叠氮基-4-溴苯基)乙酮
[0597]
[0598] 将实施例1a (180 mg, 0.84 mmol)溶于THF (5.0 mL)和 0.50 mL浓HCL并冷却至-10 ℃。滴加溶于0.50 mL水中的亚硝酸钠(70 mg, 1.0 mmol)并搅拌30 min。然后，滴加溶于0.50 mL水中的叠氮化钠(160 mg, 2.5 mmol)。使反应混合物升至室温并搅拌18 hrs。用EtOAc (10 mL)稀释反应混合物并用饱和aq NaHCO3 (10 mL)洗涤。用EtOAc (10 mL x 2)萃取水层并用aq NaCl (20 mL)洗涤合并的有机物，在Na2SO4上干燥，过滤入圆底烧瓶并真空浓缩以得到褐色固体形式的标题化合物(190 mg, 0.78 mmol, 92 %产率)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.61 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.38 (s, 1 H) 7.34 (d, J=8.25 Hz,
1 H) 2.63 (s, 3 H)。IR 2348, 2112 cm-1。
1 H) 2.63 (s, 3 H)。IR 2348, 2112 cm-1。
[0599] 实施例1c
[0600] 制备正膦
[0601]
[0602] 将实施例1b (3.00 g, 10.6 mmol)和三苯基膦(3.43 g, 13.1 mmol)在甲苯(106 mL)中回流2 hrs。冷却反应混合物至0 ℃并滤出固体并用甲苯洗涤。在THF中研磨固体并过滤。用50.0 mL的2 N NaOH溶液处理固体滤饼，并在室温搅拌过夜。过滤固体，用水洗涤，并真空干燥以得到白色固体形式的标题化合物。(4.00 g, 8.62 mmol, 81 %产率)。MS (ESI) 465.2 [M+H]+。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.00 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 7.72 (dd, J=12.65, 7.15 Hz, 6 H) 7.55 - 7.62 (m, 3 H) 7.44 - 7.53 (m, 6 H) 7.19 (d, J=
8.25 Hz, 2 H) 4.34 - 4.44 (m, 1 H)。19F NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm -57.42 (s, 3 F)。
8.25 Hz, 2 H) 4.34 - 4.44 (m, 1 H)。19F NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm -57.42 (s, 3 F)。
[0603] 实施例1d
[0604] 制备1-(4-溴-2-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)乙酮[0605]
[0606] 在密封管中，将实施例1c (1.08 g, 2.33 mmol)和实施例1b (700 mg, 2.33 mmol)置于甲苯(20 mL)中并加热至110 ℃达18 hrs。真空下从反应除去溶剂并通过色谱，通过40 g SiO2柱，使用流动相梯度0 %-65 % EtOAc / Hx，在25 min内，纯化粗残留物以得到红褐色油状物形式的标题化合物。(928 mg, 1.96 mmol, 84 %产率)。MS (ESI) 426.0 [M+H]+。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.90 (s, 1 H) 7.77 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 7.26 (d, J=7.15 Hz, 2 H) 7.18 - 7.23 (m, 2 H) 2.17 (s, 3 H)。19F NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm -57.53 (s, 3 F)。
[0607] 实施例1e
[0608] 制备5-(4-溴-2-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,2-二氟-3,5-二氧代戊酸乙酯
[0609]
[0610] 在干燥的25 mL 圆底烧瓶中，在Ar气氛下，在室温搅拌NaOEt (9.71 mL, 26.0 mmol)的EtOH (21 %重量)溶液和2,2-二氟丙二酸二乙酯(2.55 g, 13.0 mmol)10 min。滴加实施例1d (554 mg, 1.30 mmol)的EtOH (6.00 mL)溶液并在室温搅拌反应 18 hrs。真空除去EtOH并将粗油状物溶于1 M HCl (10 mL)。用EtOAc (20 mL x 3)萃取水溶液，并用aq NaCl (20 mL)洗涤合并的有机物，在Na2SO4上干燥，过滤入圆底烧瓶和真空浓缩以得到粗制褐色油状物形式的标题化合物(749 mg, 1.30 mmol)。MS (ESI) 576.0 [M+H]+。
[0611] 实施例1f
[0612] 制备2-(5-(4-溴-2-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,2-二氟乙酸乙酯
[0613]
[0614] 将实施例1e (749 mg, 1.30 mmol)引入EtOH (1.00 mL)并向其中加入甲基肼硫酸盐(206 mg, 1.43 mmol)和H2SO4 (0.500 mL, 9.38 mmol)。室温搅拌反应混合物18 hrs。用EtOAc (10 mL)稀释反应并用饱和aq NaHCO3 (20 mL)洗涤。用EtOAc (10 mL x 2)萃取水层并用aq NaCl (20 mL)洗涤合并的有机物，在Na2SO4上干燥，过滤入圆底烧瓶和真空浓缩以得到粗产物。通过色谱，通过12 g SiO2柱，使用流动相梯度0 %-100 % EtOAc / Hx，在16 min内纯化粗残留物以得到橙色固体形式的标题化合物(494 mg, 0.842 mmol, 65 %产率)。MS (ESI) 586.1 [M+H]+。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.09 (s, 1 H) 7.80 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.70 (s, 1 H) 7.23 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.14 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 6.85 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 5.55 (s, 1 H) 4.39 (q, J=7.15 Hz, 2 H) 3.08 (s, 3 H) 1.38 (t, J=7.15 Hz, 3 H)。
[0615] 实施例1g
[0616] 制备2-(5-(4-溴-2-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,2-二氟乙酸
[0617]
[0618] 将实施例1f (84.8 mg, 0.145 mmol)引入MeOH (1.00 mL)并向其中加入1 M NaOH (0.723 mL, 0.723 mmol)。室温搅拌反应混合物18 hrs。用水和EtOAc (10 mL)稀释反应并分离层。用1 N HCl将水层酸化至pH 3，然后用EtOAc (10 mL x2)萃取。用aq NaCl (10 mL)洗涤合并的有机物，在Na2SO4上干燥并浓缩以得到淡黄色粉末形式的标题化合物1
(75.9 mg, 0.136 mmol, 94 %产率)。MS (ESI) 558.1 [M+H]+。H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.10 (s, 1 H) 7.84 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.82 (s, 1 H) 7.25 - 7.29 (m, 1 H) 7.17 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 6.91 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 5.62 (s, 1 H) 3.10 (s, 3 H)。19F NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm -57.51 (s, 3 F) -100.16 (s, 2 F)。
(75.9 mg, 0.136 mmol, 94 %产率)。MS (ESI) 558.1 [M+H]+。H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.10 (s, 1 H) 7.84 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.82 (s, 1 H) 7.25 - 7.29 (m, 1 H) 7.17 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 6.91 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 5.62 (s, 1 H) 3.10 (s, 3 H)。19F NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm -57.51 (s, 3 F) -100.16 (s, 2 F)。
[0619] 实施例1h
[0620] 制备2-(5-(4-溴-2-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,2-二氟-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺
[0621]
[0622] 将实施例1g (97.8 mg, 0.175 mmol)引入DCM(3.00 mL)并加入DMF (1.36 µL, 0.0180 mmol)。滴加草酰氯(0.109 mL, 0.219 mmol)的DCM溶液。室温搅拌反应30 min。加入一份N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(20.5 mg, 0.210 mmol)，然后加入Et3N (0.0980 mL,
0.701 mmol)。搅拌反应混合物2 hrs。用EtOAc (20 mL)和水 (20 mL)稀释反应混合物。分离层并用EtOAc (10 mL x 3)萃取水层。用aq NaCl (20 mL)洗涤合并的有机萃取物，在Na2SO4上干燥，过滤入圆底烧瓶和真空浓缩以得到粗产物。通过色谱，通过4 g SiO2柱使用流动相梯度0 %-100 % EtOAc / Hx，在16 min内，纯化粗残留物以得到白色固体形式的标题化合物(105 mg, 0.175 mmol, 100 %产率)。MS (ESI) 601.2 [M+H]+。
0.701 mmol)。搅拌反应混合物2 hrs。用EtOAc (20 mL)和水 (20 mL)稀释反应混合物。分离层并用EtOAc (10 mL x 3)萃取水层。用aq NaCl (20 mL)洗涤合并的有机萃取物，在Na2SO4上干燥，过滤入圆底烧瓶和真空浓缩以得到粗产物。通过色谱，通过4 g SiO2柱使用流动相梯度0 %-100 % EtOAc / Hx，在16 min内，纯化粗残留物以得到白色固体形式的标题化合物(105 mg, 0.175 mmol, 100 %产率)。MS (ESI) 601.2 [M+H]+。
[0623] 实施例1i
[0624] 制备1-(5-(4-溴-2-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,1-二氟丙-2-酮
[0625]
[0626] 将实施例1h (137 mg, 0.227 mmol)引入THF (2.00 mL)并冷却至-78 ℃。滴加甲基溴化镁(325 µL, 0.455 mmol, 1.4 M 于甲苯/ THF中)，并使反应混合物升至室温并搅拌3 hrs。用饱和aq NH4Cl (5 mL)淬灭反应混合物。分离层并用EtOAc (10 mL x 3)萃取水层。用aq NaCl (20 mL)洗涤合并的有机萃取物，在Na2SO4上干燥，过滤入圆底烧瓶和真空浓缩以得到透明油状物形式的标题化合物(107 mg, 0.193 mmol, 85 %产率)。MS (ESI) 556.2 [M+H]+。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.09 (s, 1 H) 7.80 (s, 1 H) 7.72 (s, 1 H) 7.23 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.14 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 6.87 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 5.54 (s, 1 H) 3.10 (s, 3 H) 2.43 (s, 3 H)。
[0627] 实施例1j
[0628] 制备1,1-二氟-1-(1-甲基-5-(3'-(甲基磺酰基)-3-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)联苯-4-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-酮
[0629]
[0630] 在 0.5 – 2 mL大小的圆锥形微波小瓶中，将实施例1i (54 mg, 0.10 mmol)、3-(甲基磺酰基)苯基硼酸(39 mg, 0.19 mmol)、K2CO3 (40 mg, 0.29 mmol)和PdCl2(dppf)-DCM加合物(8.0 mg, 10 μmol)引入DME (1.0 mL)和水 (0.10 mL)。密封小瓶并在120 ℃微波中加热20 min。用EtOAc (10 mL)和水 (10 mL)稀释反应混合物并分离层。用EtOAc (10 mL x 2)萃取水层并用aq NaCl (10 mL)洗涤合并的有机萃取物，在Na2SO4上干燥，过滤入圆底烧瓶和真空浓缩以得到粗产物。通过色谱，通过4 g SiO2柱使用流动相梯度0 %-100 % EtOAc / Hx，在15 min内，纯化粗残留物，以得到透明油状物形式的标题化合物(59 mg, 0.090 mmol, 98 %产率)。MS (ESI) 632.3 [M+H]+。
[0631] 实施例1
[0632] 制备1,1-二氟-1-(1-甲基-5-(3'-(甲基磺酰基)-3-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)联苯-4-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇
[0633]
[0634] 将实施例1j (30 mg, 0.048 mmol)引入MeOH (1.0 mL)和冷却至-78 ℃。加入NaBH4 (2.7 mg, 0.071 mmol)，并使反应混合物升至室温并搅拌3 hrs。用EtOAc (10 mL)和水 (10 mL)稀释反应混合物。分离层并用浓盐酸将水层酸化至pH 1，然后用EtOAc (10 mL x 3)萃取。用aq NaCl (20 mL)洗涤合并的有机萃取物，在Na2SO4上干燥，过滤入圆底烧瓶和真空浓缩以得到粗产物。通过制备HPLC用下列条件纯化粗物质 ：柱: Phenomenex Luna AXIA C18, 21.2 x 100 mm, 5-μm颗粒；流动相 A: 10 % MeOH – 90 % H2O - 0.1 % TFA；流动相B: 90 % MeOH – 10 % H2O- 0.1 % TFA；梯度: 40-100 % B，在10 min内，然后4-分钟保持在100 % B；流速: 20 mL/min。在NaHCO3树脂玻璃 (StratoSpheresTM SPE,
0.36 mmol)上过滤含产物的级分和真空浓缩以得到透明油状物形式的标题化合物(8.5 mg, 0.013 mmol, 28 %产率)。MS (ESI) 634.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm
8.32 (s, 1 H) 8.17 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 8.12 (d, J=7.14 Hz, 1 H) 8.05 (t, J=
9.34 Hz, 1 H) 7.91 - 7.97 (m, 1 H) 7.74 - 7.81 (m, 1 H) 7.59 - 7.65 (m, 1 H)
7.47 - 7.53 (m, 2 H) 7.14 (d, J=7.70 Hz, 2 H) 6.91 (d, J=8.79 Hz, 2 H) 5.58 (s, 1 H) 4.21 - 4.32 (m, 1 H) 3.14 - 3.17 (m, 6 H) 1.33 (d, J=6.60 Hz, 3 H)。
19F NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm -57.67 (s, 3 F) -101.98 (d, 1 F) -110.29 (d, 1 F)。
0.36 mmol)上过滤含产物的级分和真空浓缩以得到透明油状物形式的标题化合物(8.5 mg, 0.013 mmol, 28 %产率)。MS (ESI) 634.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm
8.32 (s, 1 H) 8.17 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 8.12 (d, J=7.14 Hz, 1 H) 8.05 (t, J=
9.34 Hz, 1 H) 7.91 - 7.97 (m, 1 H) 7.74 - 7.81 (m, 1 H) 7.59 - 7.65 (m, 1 H)
7.47 - 7.53 (m, 2 H) 7.14 (d, J=7.70 Hz, 2 H) 6.91 (d, J=8.79 Hz, 2 H) 5.58 (s, 1 H) 4.21 - 4.32 (m, 1 H) 3.14 - 3.17 (m, 6 H) 1.33 (d, J=6.60 Hz, 3 H)。
19F NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm -57.67 (s, 3 F) -101.98 (d, 1 F) -110.29 (d, 1 F)。
[0635] 实施例2
[0636] (4'-(3-(1,1-二氟丙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-氟-5-(甲基磺酰基)-3'-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)联苯-4-基)甲醇
[0637]
[0638] 实施例2a
[0639] 制备1-(4-溴-2-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-4,4-二氟己烷-1,3-二酮
[0640]
[0641] 在干燥的25 mL 圆底烧瓶中，在Ar气氛下，在室温搅拌NaOEt (3.33 mL, 9.24 mmol)的EtOH (21 %重量)溶液和2,2-二氟丁酸乙酯(352 mg, 2.31 mmol)10 min。滴加实施例1e (197 mg, 0.462 mmol)的EtOH (2.00 mL)溶液并在室温搅拌反应 18 hrs。真空除去EtOH并将粗制油状物溶于1 M HCl (10 mL)。用EtOAc (20 mL x 3)萃取水溶液，并用aq NaCl (20 mL)洗涤合并的有机物，在Na2SO4上干燥，过滤入圆底烧瓶和真空浓缩以得到粗制褐色油状物形式的标题化合物(246 mg, 0.462 mmol)。MS (ESI) 532.0 [M+H]+。
[0642] 从实施例2a使用类似于实施例1f和实施例1j描述的步骤制备实施例2。MS (ESI) 666.3 [M+H]+。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.27 (s, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 7.91 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=9.90 Hz, 1 H) 7.75 (s, 1 H) 7.50 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.14 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 6.87 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 5.51 (s, 1 H) 5.13 (d, J=6.60 Hz, 2 H) 3.34 (s, 3 H) 3.13 (s, 3 H) 2.99 (t, J=6.87 Hz, 1 H) 2.18 (td, J=16.22, 7.70 Hz, 2 H) 1.02 (t, J=7.42 Hz, 3 H)。19F NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm -57.65 (s, 3 F) -94.42 (s, 2 F) -112.47 (s, 1F)。
[0643] 实施例3
[0644] 1,1-二氟-1-(5-(3'-氟-4'-(羟基甲基)-5'-(甲基磺酰基)-3-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)联苯-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-甲基丙-2-醇[0645]
[0646] 实施例3a
[0647] 制备1-(5-(4-溴-2-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,1-二氟-2-甲基丙-2-醇
[0648]
[0649] 将实施例1f (108 mg, 0.184 mmol)引入THF (2.00 mL)和冷却至-78 ℃。滴加甲基溴化镁(461 µL, 0.645 mmol)的THF溶液。将反应混合物升至室温并搅拌3 hrs。用饱和aq NH4Cl (5 mL)淬灭反应混合物。分离层并用EtOAc (10 mL x 3)萃取水层。用aq NaCl (20 mL)洗涤合并的有机萃取物，在Na2SO4上干燥，过滤入圆底烧瓶和真空浓缩以得到黄色油状物形式的标题化合物(105 mg, 0.184 mmol, 100 %产率)。MS (ESI) 572.2 [M+H]+。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.08 (s, 1 H) 7.81 (dd, J=8.25, 2.20 Hz, 1 H)
7.71 (s, 1 H) 7.24 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.14 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 6.90 (d, J=
8.80 Hz, 2 H) 5.54 (s, 1 H) 3.11 (s, 3 H) 1.31 (s, 6 H)。
7.71 (s, 1 H) 7.24 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.14 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 6.90 (d, J=
8.80 Hz, 2 H) 5.54 (s, 1 H) 3.11 (s, 3 H) 1.31 (s, 6 H)。
[0650] 从实施例3a和中间体1使用类似于实施例1j描述的步骤制备实施例3。MS (ESI) 696.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.27 (s, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 7.89 -
7.98 (m, 1 H) 7.71 - 7.84 (m, 2 H) 7.51 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.14 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 6.91 (d, J=8.79 Hz, 2 H) 5.59 (s, 1 H) 5.13 (s, 2 H) 3.34 (s, 3 H)
19
3.16 (s, 3 H) 1.31 (s, 6 H)。F NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm -57.6 (s, 3 H) -
106.5 (s, 2 H) -112.4 (s, 1 H)。
7.98 (m, 1 H) 7.71 - 7.84 (m, 2 H) 7.51 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.14 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 6.91 (d, J=8.79 Hz, 2 H) 5.59 (s, 1 H) 5.13 (s, 2 H) 3.34 (s, 3 H)
19
3.16 (s, 3 H) 1.31 (s, 6 H)。F NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm -57.6 (s, 3 H) -
106.5 (s, 2 H) -112.4 (s, 1 H)。
[0651] 实施例4
[0652] 2,2-二氟-2-(1-甲基-5-(3'-(甲基磺酰基)-3-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)联苯-4-基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺
[0653]
[0654] 实施例4a
[0655] 制备2-(5-(4-溴-2-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,2-二氟乙酰胺
[0656]
[0657] 在密封管中，将实施例1f (100 mg, 0.171 mmol)引入氨水(609 µL, 4.26 mmol) 的MeOH并加入NaCN (0.836 mg, 0.0170 mmol)。加热反应混合物至45 ℃达18 hrs。真空除去溶剂并将残留物引入EtOAc (10 mL)和水 (10 mL)。分离层并用EtOAc (10 mL x 2)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机物，在Na2SO4上干燥并真空浓缩以得到标题化合物(95.0 mg, 0.171 mmol, 100 %产率)。MS (ESI) 557.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm
8.10 (s, 1 H), 7.81 (dd, J=8.25, 2.20 Hz, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.23 (d, J=
8.24 Hz, 1 H), 7.15 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 6.88 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 6.49 (br. s., 1 H), 5.68 (br. s., 1H), 5.57 (s, 1 H), 3.10 (s, 3 H)。
8.10 (s, 1 H), 7.81 (dd, J=8.25, 2.20 Hz, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.23 (d, J=
8.24 Hz, 1 H), 7.15 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 6.88 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 6.49 (br. s., 1 H), 5.68 (br. s., 1H), 5.57 (s, 1 H), 3.10 (s, 3 H)。
[0658] 从实施例4a和3-(甲基磺酰基)苯基硼酸使用类似于实施例1j描述的步骤制备实施例4。MS (ESI) 632.94 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.41 (t, J=1.65 Hz, 1 H) 8.36 (d, J=1.98 Hz, 1 H) 8.18 - 8.22 (m, 1 H) 8.13 (dd, J=8.14, 1.98 Hz,
1 H) 8.05 - 8.09 (m, 1 H) 7.89 (s, 2 H) 7.83 (t, J=7.81 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=
8.14 Hz, 1 H) 7.23 (d, J=7.92 Hz, 2 H) 7.05 - 7.09 (m, 2 H) 5.58 (s, 1 H)
3.23 (s, 3 H) 3.17 (s, 3 H)。
1 H) 8.05 - 8.09 (m, 1 H) 7.89 (s, 2 H) 7.83 (t, J=7.81 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=
8.14 Hz, 1 H) 7.23 (d, J=7.92 Hz, 2 H) 7.05 - 7.09 (m, 2 H) 5.58 (s, 1 H)
3.23 (s, 3 H) 3.17 (s, 3 H)。
[0659] 实施例5
[0660] ((4'-(3-(1,1-二氟乙基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-3-氟-5-(甲基磺酰基)-3'-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)联苯-4-基)甲醇
[0661]
[0662] 实施例5a
[0663] 制备1-(2-叠氮基-4-溴苯基)乙酮
[0664]
[0665] 将1-(2-氨基-4-溴苯基)丙-1-酮 (1.00 g, 4.38 mmol)溶于THF (20 mL)和4.0 mL 浓HCl，然后冷却至0 ℃。滴加溶于2.0 mL水的亚硝酸钠(0.605 g, 8.77 mmol)并搅拌30 min。然后，滴加溶于2.0 mL水的叠氮化钠(0.855 g, 13.2 mmol)。使反应混合物升至室温并搅拌18 hrs。用EtOAc (30 mL)稀释反应混合物并用饱和aq NaHCO3 (30 mL)洗涤。用EtOAc (30 mL x 2)萃取水层，并用aq NaCl (30 mL)洗涤合并的有机物，在Na2SO4上干燥，过滤入圆底烧瓶和真空浓缩以得到粗产物。通过色谱 ，通过12 g SiO2柱，使用流动相梯度
0 %-100 % EtOAc / Hx，在15 min内，纯化粗残留物，以得到黄色固体形式的标题化合物(1.08 g, 4.26 mmol, 97 %产率)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.54 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.37 (s, 1 H) 7.34 (d,J=8.25 Hz, 1 H) 2.98 (q, J=7.15 Hz, 2 H) 1.18 (t, J=7.42 Hz, 3 H)。化合物没有电离，对于MS。
0 %-100 % EtOAc / Hx，在15 min内，纯化粗残留物，以得到黄色固体形式的标题化合物(1.08 g, 4.26 mmol, 97 %产率)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.54 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.37 (s, 1 H) 7.34 (d,J=8.25 Hz, 1 H) 2.98 (q, J=7.15 Hz, 2 H) 1.18 (t, J=7.42 Hz, 3 H)。化合物没有电离，对于MS。
[0666] 实施例5b
[0667] 制备11-(4-溴-2-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)丙-1-酮
[0668]
[0669] 在密封管中，将实施例1c (0.914 g, 1.97 mmol)和实施例5a (500 mg, 1.97 mmol)引入甲苯(18.0 mL)并加热至110 ℃达18 hrs。真空下从反应除去溶剂并通过色谱，通过40 g SiO2柱，使用流动相梯度0 %-50 % EtOAc / Hx，在25 min内，纯化粗残留物，以得到黄色固体形式的标题化合物(546 mg, 1.19 mmol, 61 %产率)。MS (ESI) 442.0 [M+H]+。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.88 (s, 1 H) 7.75 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.50 (s, 1 H) 7.26 - 7.30 (m, 2 H) 7.18 - 7.22 (m, 2 H) 2.52 (q, J=7.15 Hz, 2 H) 0.98 (t, J=7.15 Hz, 3 H)。19F NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm -57.6 (s, 3 F)。
[0670] 实施例5c
[0671] 制备1-(4-溴-2-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-4,4-二氟-2-甲基戊-1,3-二酮
[0672]
[0673] 在干燥的25 mL 圆底烧瓶中，在Ar气氛下，在室温搅拌NaOEt (3.21 mL, 8.93 mmol)的EtOH (21 %重量)溶液和2,2-二氟丙酸乙酯(616 mg, 4.46 mmol)10 min。滴加实施例5b (393 mg, 0.893 mmol)的EtOH (2.0 mL)溶液并在室温搅拌反应混合物18 hrs。通过LCMS监测反应并发现40 %转化为产物。加入另一份NaOEt (3.21 mL, 8.93 mmol)的EtOH (21 %重量)溶液和2,2-二氟丙酸乙酯(616 mg, 4.46 mmol)，并搅拌反应混合物3天。真空除去EtOH并将粗制油状物溶于1 M HCl (10 mL)。用EtOAc (20 mL x 3)萃取水溶液并用aq NaCl (20 mL)洗涤合并的有机物，在Na2SO4上干燥，过滤入圆底烧瓶和真空浓缩以得到粗产物。通过色谱，通过12 g SiO2柱，使用流动相梯度0 %-100 % EtOAc / Hx，在20 min内纯化粗残留物以得到褐色油状物形式的标题化合物(215 mg, 0.403 mmol, 45 %产率)。MS (ESI) 532.1 [M+H]+。
[0674] 从实施例5c使用类似于实施例1f和实施例1j描述的步骤制备实施例5。MS (ESI) 666.3 [M+H]+。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.28 (s, 1 H) 8.20 (s, 1 H) 7.86 -
7.96 (m, 1 H) 7.81 (d, J=9.90 Hz, 1 H) 7.72 (s, 1 H) 7.43 (d, J=8.25 Hz, 1 H)
7.14 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 6.88 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 5.14 (d, J=7.15 Hz, 2 H)
3.34 (s, 3 H) 3.04 (s, 3 H) 1.97 (t, J=18.42 Hz, 3 H) 1.34 (s, 3 H)。19F NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm -57.63 (s, 3 F) -84.98 (q, 2 F) -112.48 (s, 1F)。
7.96 (m, 1 H) 7.81 (d, J=9.90 Hz, 1 H) 7.72 (s, 1 H) 7.43 (d, J=8.25 Hz, 1 H)
7.14 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 6.88 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 5.14 (d, J=7.15 Hz, 2 H)
3.34 (s, 3 H) 3.04 (s, 3 H) 1.97 (t, J=18.42 Hz, 3 H) 1.34 (s, 3 H)。19F NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm -57.63 (s, 3 F) -84.98 (q, 2 F) -112.48 (s, 1F)。
[0675] 以类似于前述试验步骤描述的方式制备下列化合物：
[0676]
[0677]
[0678]
[0679]
[0680]
[0681]
[0682]
[0683] 。
[0684] 方案2。
[0685]
[0686] (a) 25 % NaOMe/MeOH, 草酸二甲酯, MeOH, 45 ℃；(b) MeNHNH2, EtOH, 90 ℃；(c) PdCl2(dppf), K2CO3, DME, H2O, 回流；(d) 2.0 M NaOH(aq), MeOH, 45 ℃；(e) R5R6NH, EDCI, HOBt, DCM, rt.。
[0687] 通常，式2-06的吡唑化合物可以按照方案2的下列方法制备。可以使烷基酮(1-04)与甲醇钠和草酸二甲酯加热以得到二酮酯(2-01)。使二酮(2-01)与甲基肼反应得到大部分所需吡唑异构体(2-02)和少量吡唑异构体(2-03)，并通过柱色谱分离异构体，若需要。钯介导2-02与合适的硼酸或硼酸酯的偶联得到2-04，将其水解以得到酸2-05。2-05与合适的胺的偶联提供式2-06化合物。
[0688] 实施例37
[0689] N-(1-氰基-1-甲基乙基)-1-甲基-5-[3'-(甲基磺酰基)-3-(5-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)联苯-4-基]-1H-吡唑-3-甲酰胺
[0690]
[0691] 实施例37a
[0692] 制备2-叠氮基-4-溴苯甲酸甲酯
[0693]
[0694] 在冰水浴中冷却2-氨基-4-溴苯甲酸甲酯 (15 g, 65 mmol)的三氟乙酸 (75 mL)和浓HCl (15 mL) 溶液。在15 min内通过加料漏斗向其中加入亚硝酸钠(9.0 g, 130 mmol)的水 (15 mL)溶液。在0 ℃搅拌反应30 min。然后缓慢按份加入叠氮化钠(13 g, 196 mmol)。在0 ℃至室温搅拌反应1.5 hrs。除去溶剂并加入H2O和EtOAc。分离层并用饱和NaHCO3洗涤有机层三次并在Na2SO4上干燥。除去溶剂并通过色谱，通过SiO2，使用溶剂梯度100 % Hx-20 % EtOAc / Hx纯化粗物质，以得到标题化合物(16 g, 61 mmol, 95 %)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 1.8 Hz,
1H), 7.34 – 7.29 (m, 1H), 3.90 (s, 3H)。
1H), 7.34 – 7.29 (m, 1H), 3.90 (s, 3H)。
[0695] 实施例37b
[0696] 制备4-溴-2-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯甲酸甲酯[0697]
[0698] 将实施例37a (16g, 62 mmol)和实施例1c (29 g, 62 mmol)置于无水甲苯(100 mL)。通过微波在80 ℃加热混合物1小时。除去溶剂并通过色谱，通过SiO2柱，使用溶剂梯度100 % Hx-20 % EtOAc / Hx纯化粗混合物，以得到标题化合物(26 g, 59 mmol 95 %)。MS (ESI) 442, 444 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.93 – 7.85 (m, 2H), 7.76 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.27 – 7.23 (m, 3H),
7.21 – 7.14 (m, 2H), 3.62 (s, 3H)。
7.21 – 7.14 (m, 2H), 3.62 (s, 3H)。
[0699] 实施例37c
[0700] 制备1-(4-溴-2-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)乙酮[0701]
[0702] 将实施例37b (13 g, 28 mmol)的无水 THF (100 mL)冷却至-78 ℃。向其中通过加料漏斗滴加双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(140 mL的1.0 M THF溶液, 140 mmol)溶液。添加后，加入甲基溴化镁(28 mL的3.0 M的乙醚溶液, 85 mmol)。在-78 ℃至0 ℃在4 hrs内搅拌反应混合物，然后用3.0 M HCl(aq)溶液淬灭并用EtOAc萃取。在Na2SO4上干燥有机层并除去溶剂。通过色谱，通过SiO2柱，使用溶剂梯度100 % Hx至30 % EtOAc / Hx纯化粗物质，以得到标题化合物(10 g, 24 mmol, 86 %)。MS (ESI) 426, 428 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.89 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.28 – 7.24 (m, 2H), 7.20 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H)。
[0703] 实施例37d
[0704] 制备4-(4-溴-2-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-2,4-二氧代丁酸甲酯
[0705]
[0706] 在MeOH (200 mL)中超声实施例37c (10 g, 24 mmol)和草酸二甲酯 (3.1 g, 26 mmol)。向该混合物中通过注射器在10 min内加入25 % NaOMe/MeOH (25 mL)并在45 ℃加热16 hrs。用3.0 M HCl(aq)溶液酸化溶液至pH 3并真空除去MeOH。用EtOAc萃取水溶液并在Na2SO4上干燥有机层。除去溶剂并通过色谱，通过SiO2柱使用溶剂梯度100 % Hx-100 % EtOAc纯化粗物质以得到标题化合物(6.7 g, 13 mmol, 55 %)。MS (ESI) 512 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 13.88 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.17 (s,
4H), 6.13 (s, 1H), 3.88 (d, J = 5.2 Hz, 3H)。
4H), 6.13 (s, 1H), 3.88 (d, J = 5.2 Hz, 3H)。
[0707] 实施例37e
[0708] 制备5-(4-溴-2-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
[0709]
[0710] 在90 ℃将实施例37d (6.7 g, 13 mmol)和甲基肼(0.77 mL, 15 mmol)在EtOH (20 mL)中回流2 hrs。除去溶剂并通过色谱，通过SiO2柱使用溶剂梯度100 % Hx-35 % EtOAc / Hx，纯化粗物质以分离两种异构体。然后，将其再次通过色谱，通过SiO2柱使用溶剂梯度100 % Hx-40 % EtOAc / Hx分离以得到异构体A，标题化合物(2.4 g, 4.7 mmol, 36 %)。MS (ESI) 522, 524 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.75 (s, 1H),
7.73 – 7.65 (m, 2H), 7.34 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.80 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.99 (s, 3H)。通过色谱，通过SiO2柱使用溶剂梯度100 % Hx-20 % EtOAc / Hx再次分离另一异构体B以得到 3-(4-溴-2-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯 (0.82 g, 1.6 mmol, 12 %)。MS (ESI) 522, 524 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (s, 1H),
7.73 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 2H),
7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.94 (s, 1H), 4.01 (s, J = 4.2 Hz, 3H), 3.82 (s,
3H)。
7.73 – 7.65 (m, 2H), 7.34 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.80 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.99 (s, 3H)。通过色谱，通过SiO2柱使用溶剂梯度100 % Hx-20 % EtOAc / Hx再次分离另一异构体B以得到 3-(4-溴-2-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯 (0.82 g, 1.6 mmol, 12 %)。MS (ESI) 522, 524 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (s, 1H),
7.73 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 2H),
7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.94 (s, 1H), 4.01 (s, J = 4.2 Hz, 3H), 3.82 (s,
3H)。
[0711] 实施例37f
[0712] 制备1-甲基-5-(3'-(甲基磺酰基)-3-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)联苯-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
[0713]
[0714] 将实施例37e (1.7 g, 3.3 mmol)、3-甲基磺酰基苯基硼酸(0.75 g, 3.7 mmol)和Pd(dppf)Cl2 (0.19 g, 0.33 mmol)引入DME (10 mL)。将3.5 M K2CO3(aq)溶液(3.0 mL, 1.4 g, 11 mmol)加入反应溶液并回流混合物2 hrs，然后冷却至室温。加入炭并室温搅拌混合物，通过硅藻土垫过滤并分离层。在Na2SO4上干燥有机层并除去溶剂。通过色谱，通过SiO2柱使用溶剂梯度100 % DCM至35 % EtOAc / Hx纯化粗物质以得到标题化合物(0.96 g, 1.6 mmol, 51 %)。MS (ESI) 598 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.31 (s,
1H), 8.14 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.08 – 8.00 (m, 2H), 7.96 – 7.91 (m, 1H), 7.80 – 7.73 (m, 2H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.93 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.16 (s, 3H)。
1H), 8.14 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.08 – 8.00 (m, 2H), 7.96 – 7.91 (m, 1H), 7.80 – 7.73 (m, 2H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.93 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.16 (s, 3H)。
[0715] 实施例37g
[0716] 制备1-甲基-5-(3'-(甲基磺酰基)-3-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)联苯-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸
[0717]
[0718] 向实施例37f (960 mg, 1.6 mmol)的MeOH (10 mL)中加入2.0 M NaOH(aq)溶液(3.0 mL)并在45 ℃加热混合物4 hrs。除去溶剂并用3.0 M HCl(aq)溶液酸化粗物质并用DCM萃取。在Na2SO4上干燥有机层并浓缩以得到标题化合物(870 mg, 1.5 mmol, 93 %)。MS (ESI) 584 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.31 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 13.7, 7.8 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.82 – 7.74 (m,
2H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.3 Hz,
2H), 6.00 (s, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.16 (s, 3H)。
2H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.3 Hz,
2H), 6.00 (s, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.16 (s, 3H)。
[0719] 实施例37
[0720] 制备N-(1-氰基-1-甲基乙基)-1-甲基-5-[3'-(甲基磺酰基)-3-(5-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)联苯-4-基]-1H-吡唑-3-甲酰胺
[0721]
[0722] 向小瓶中加入实施例37g (340 mg, 0.58 mmol)、EDCI (170 mg, 0.87 mmol)、HOBt水合物(120 mg, 0.87 mmol)和DCM (2.0 mL)。在室温搅拌混合物1 hr并加入2-氨基-2-甲基丙腈(98 mg, 1.2 mmol)。室温搅拌反应混合物过夜。第二天，用H2O洗涤混合物并在Na2SO4上干燥。除去溶剂并通过色谱，通过SiO2柱使用溶剂梯度100 % Hx至75 % EtOAc / Hx纯化粗物质以得到标题化合物(164 mg, 25 mmol, 43 %)。MS (ESI) 650 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.26 (s, 1H), 8.03 (dd, J = 11.5, 4.9 Hz, 2H),
8.00 – 7.89 (m, 2H), 7.76 (dd, J = 12.7, 4.7 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz,
1H), 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 1.81 (s, 6H)。
8.00 – 7.89 (m, 2H), 7.76 (dd, J = 12.7, 4.7 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz,
1H), 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 1.81 (s, 6H)。
[0723] 以类似于前述试验步骤描述的方式制备下列化合物：
[0724] 。
[0725] 方案3。
[0726]
[0727] (a) NBS, AIBN, CCl4；(b) K2CO3, DMF；(c) LHMDS, MeMgBr, 乙醚, THF；(d) LHMDS, R3COOEt, THF；(e) i. R1NHNH2, MeOH；ii. pTSA cat., 甲苯；(f) i. CAN, MeCN, H2O, ii. Dess-Martin, DCE；(g) LDA, THF；(h) (RACO)2O, Et3N,或RACOCl (i) NH4OAc, AcOH；(j) Pd(PPh3)4, K3PO4, DMF, H2O。
[0728] 本发明的具体化合物包括一般结构3-12表示的噁唑。通常，式3-12的噁唑化合物可以按照方案3显示的方法合成。将4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯 (3-01)通过与NBS和AIBN/CCl4反应转化为溴苄(3-02)。通过4-甲氧基苯酚在碱性条件下替换溴苄(3-02)以产生联芳基醚化合物(3-03)。通过与LHMDS和MeMgBr反应将甲基酯(3-03)转化为甲基酮(3-04)。其他烷基官能化可以通过引入适当的格氏反应剂例如EtMgBr在该位置并入。酮(3-04)与取代的酯(R3COOR)反应以提供二酮(3-05)。二酮经历与肼的环化以形成吡唑 (3-06)。用CAN处理后除去醇保护基，并且用Dess-Martin髙碘烷将所得醇氧化为醛(3-07)。用LDA脱质子后，醛(3-07)与取代的芳基-2-(三甲基甲硅烷基氧基)乙腈 (3-08)反应以得到α-羟基酮(3-09)。可以通过在催化的碘化锌存在下使合适的醛与三甲基甲硅烷基氰化物反应制备取代的苯基-2-(三甲基甲硅烷基氧基)乙腈 (3-08)。3-09与合适的酰基氯或酐在三乙胺存在下进行酰基化提供酯(3-10)。然后用乙酸铵/乙酸完成3-10的环化以得到噁唑(3-11)。然后，由结构 3-12表示的最终化合物通过使3-11进行与合适的硼酸苯酯的钯介导的偶联反应获得，并且条件的实例集合在方案3中给出。
[0729] 本领域技术人员已知的其他化学可以在R3位进行，包括还原、格氏加成、烷基化、氟化、酰基化、酰胺化和杂环形成反应以制备本发明化合物。例如，当R3包含酯(例如CF2COOEt或COOEt)时，本领域技术人员可以进行其他官能化以制备酰胺以及伯醇、仲醇和叔醇。这些转化的若干实例在下面实施例中描述。
[0730] 实施例45
[0731] 2-(5-(3-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)-3'-氟-5'-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,2-二氟乙酰胺[0732]
[0733] 实施例45a
[0734] 制备2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(三甲基甲硅烷基氧基)乙腈
[0735]
[0736] 将2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-甲醛(1.0 g, 5.4 mmol)的无水 DCM (25 mL)冷却至10 - 15 ℃，然后加入ZnI2 (0.051 g, 0.16 mmol)并搅拌反应混合物2-3 min。向反应溶液中加入TMSCN (0.64 g, 6.5 mmol)并室温搅拌混合物1小时。用 DCM (50 mL)和水 (50 mL)稀释反应溶液并分离层。用aq NaCl (50 mL)洗涤有机萃取物，在Na2SO4上干燥，过滤和真空浓缩以得到淡褐色液体形式的标题化合物 (2.3 g, 8.1 mmol,
75 %产率)。1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.25 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 7.20 (d,
1H, J =8.4 Hz), 7.10 (d, 1H, J =8.4 Hz) 5.46 (s, 1H), 0.26 (s, 9H)。
75 %产率)。1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.25 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 7.20 (d,
1H, J =8.4 Hz), 7.10 (d, 1H, J =8.4 Hz) 5.46 (s, 1H), 0.26 (s, 9H)。
[0737] 实施例45b
[0738] 制备2-(5-(4-溴-2-甲酰基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,2-二氟乙酸甲酯[0739]
[0740] 从实施例53c和2,2-二氟丙二酸二甲酯使用类似于实施例54a-b和实施例53f描述的步骤制备实施例45b。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.81 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.83 (m, 1 H), 7.30 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.60 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.71 (s,
3H)。
3H)。
[0741] 实施例45c
[0742] 制备2-(5-(4-溴-2-(2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-1-羟基-2-氧代乙基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,2-二氟乙酸甲酯
[0743]
[0744] 将实施例45a (2.3 g, 8.1 mmol)的无水 THF (25 mL)溶液冷却至-78 ℃，然后在3 min内滴加二异丙基氨基锂(0.86 g, 8.1 mmol)。搅拌反应混合物20 min，然后在-78 ℃滴加实施例45b (3.2 g, 8.5 mmol)的干燥THF (10 mL)溶液。将反应维持在-78 ℃达5- 10 min然后在1 hr内使其升至室温。用饱和氯化铵溶液淬灭反应混合物，然后减压除去大部分THF。向粗制浆液中加入水 (50 mL)并使溶液至pH 6-7，然后用EtOAc (2 x 50 mL)萃取。用aq NaCl (50 mL)洗涤有机萃取物，在Na2SO4上干燥，过滤和真空浓缩以得到褐色固体形式的粗化合物，将其直接使用而不进行纯化(4.5 g, 8.1 mmol)。MS (ESI) 559.0 [M+H]+。
[0745] 实施例45d
[0746] 制备2-(5-(2-(1-乙酰氧基-2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-氧代乙基)-4-溴苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,2-二氟乙酸甲酯
[0747]
[0748] 将Ac2O (1.1 g, 11 mmol)加入实施例45c (4.5 g, 8.1 mmol)和Et3N (2.0 g, 20 mmol)的DCM (35 mL)的冷(10 ℃)溶液。使反应混合物在室温搅拌18 hrs。真空除去溶剂以得到褐色固体形式的粗化合物，将其直接使用而不进行纯化(5.0 g, 8.3 mmol)。MS (ESI) 601.0 [M+H]+。
[0749] 实施例45e
[0750] 制备2-(5-(4-溴-2-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,2-二氟乙酸
[0751]
[0752] 将乙酸铵(0.30 g, 3.8 mmol)加入实施例45d (5.0 g, 8.3 mmol)的冰AcOH (40 mL)溶液并在115 ℃加热反应混合物18 hrs。冷却至室温后，真空除去溶剂以得到粗产物。通过色谱，通过SiO2柱使用流动相10 % MeOH/氯仿纯化粗残留物以得到褐色固体形式的标题化合物(6.0 g, 7.1 mmol, 85 %产率，3步)。MS (ESI) 568.0 [M+H]+。
[0753] 实施例45f
[0754] 制备2-(5-(3-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)-3'-氟-5'-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,2-二氟乙酸[0755]
[0756] 在干燥的双颈圆底烧瓶中，将实施例45e (0.20 g, 0.35 mmol)、2-2-(3-氟-5-(甲基磺酰基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(0.11 g, 0.35 mmol)和K3PO4 (0.075 g, 0.35 mmol)引入DMF (5.0 mL)和水 (1.0 mL)溶液。将反应烧瓶用氮气净化5- 10 min，然后加入Pd(PPh3)4 (0.41 g, 0.35 mmol)，接着在80 ℃加热混合物18 hrs。冷却反应混合物至室温并减压浓缩。用DCM (50 mL)稀释粗混合物并用水 (2 X 20 mL)洗涤。用aq NaCl (20 mL)洗涤有机萃取物，在Na2SO4上干燥，过滤入烧瓶和真空浓缩以得到褐色固体形式的粗化合物，将其直接使用而不进行纯化(0.20 g, 0.076 mmol, 21 %产率)。
MS (ESI) 661.8 [M+H]+。
MS (ESI) 661.8 [M+H]+。
[0757] 实施例45
[0758] 制备2-(5-(3-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)-3'-氟-5'-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,2-二氟乙酰胺[0759]
[0760] 将氯化亚砜(0.020 g, 0.17 mmol)滴加至实施例45f (0.10 g, 0.15 mmol)的MeOH (3.5 mL)的冷(0-10 ℃)溶液。室温搅拌反应溶液2 hr。真空除去溶剂以得到粗2-(5-(3-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)-3'-氟-5'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,2-二氟乙酸甲酯 (0.10 g, 0.15 mmol)，将其溶于甲醇/氨(30 %, 3.0 mL)并在55 ℃加热3 hrs。冷却反应混合物至室温并减压浓缩。用EtOAc (20 mL)稀释粗混合物并用H2O (20 mL)洗涤，然后用1N HCl (10 mL)洗涤。用aq NaCl (20 mL)洗涤有机萃取物，在Na2SO4上干燥，过滤入烧瓶和真空浓缩以得到粗产物。通过制备HPLC纯化(Xbridge Phenyl (150 x 19 m), 5μ；流动相A: 0.05% TFA/水；流动相B: 100% CH3CN；流速: 14.0 mL/min (0-100%), RT = 12.18 min)来纯化粗产物以得到灰白色固体形式的标题化合物 (18 mg, 0.025 mmol, 17 %产率)。MS (ESI)
660.8 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8.02-8.12 (m, 2H), 8.01 (dd, 1H, J = 4 Hz, J = 9.2 Hz), 7.90 (dt, 1H, J = 4 Hz, J = 8.4 Hz), 7.81 (dt, 1H, J =
3.6 Hz, J = 7.6 Hz), 7.67 (d, 1H, J = 4 Hz), 7.04-7.13 (m, 3H), 6.15 (s, 1H),
3.49 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 2.53 (s, 3H)。
660.8 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8.02-8.12 (m, 2H), 8.01 (dd, 1H, J = 4 Hz, J = 9.2 Hz), 7.90 (dt, 1H, J = 4 Hz, J = 8.4 Hz), 7.81 (dt, 1H, J =
3.6 Hz, J = 7.6 Hz), 7.67 (d, 1H, J = 4 Hz), 7.04-7.13 (m, 3H), 6.15 (s, 1H),
3.49 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 2.53 (s, 3H)。
[0761] 实施例46。
[0762] 2-(5-(3-(2-环丙基-4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)噁唑-5-基)-3'-氟-4'-(羟基甲基)-5'-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,2-二氟乙酰胺
[0763]
[0764] 实施例46a
[0765] 制备1-(5-溴-2-(3-(1,1-二氟-2-甲氧基-2-氧代乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)-2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-氧代乙基环丙烷甲酸酯[0766]
[0767] 将环丙烷羰基氯(0.34 g, 3.2 mmol)加入冷却的(10 ℃)实施例45c (1.8 g, 3.2 mmol) 和Et3N (0.45 mL, 3.2 mmol)的DCM (15 mL)溶液。室温搅拌反应混合物18 hrs。真空除去溶剂。用EtOAc (20 mL)稀释粗残留物并用水 (20 mL)和aq NaCl (20 mL)洗涤。在Na2SO4上干燥有机层，过滤入烧瓶和真空浓缩以得到褐色固体形式的粗化合物，将其直接使用而不进行纯化(2.0 g, 0.83 mmol)。MS (ESI) 628.6 [M+H]+。
[0768] 从实施例46a使用类似于实施例45描述的步骤制备实施例46。MS (ESI) 717.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm 8.14 (s, 1 H), 8.01 (d, 1 H, J = 2.01 Hz), 7.97 (dd, 1 H, J=8.16, 1.88 Hz), 7.88 (dd, 1 H, J=10.54, 2.01 Hz), 7.67 (d, 1 H, J = 8.03 Hz), 7.20 (s, 1 H), 7.15 - 7.17 (m, 2 H), 6.25 (s, 1 H), 5.14 (s, 2 H), 3.54 (s, 3 H), 3.39 (s, 3 H), 2.09 - 2.17 (m, 1 H), 1.08 -
1.15 (m, 2 H), 0.98 - 1.03 (m, 2 H)。
1.15 (m, 2 H), 0.98 - 1.03 (m, 2 H)。
[0769] 实施例47
[0770] 2-(5-(3-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)-3'-氟-4'-(羟基甲基)-5'-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,2-二氟乙腈
[0771]
[0772] 实施例47
[0773] 制备2-(5-(3-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)-3'-氟-4'-(羟基甲基)-5'-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,2-二氟乙腈
[0774]
[0775] 将2,2,2-三氟乙酸酐(67 mg, 0.32 mmol)加入至冷却(0 ℃)的2-(5-(3-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)-3'-氟-4'-(羟基甲基)-
5'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,2-二氟乙酰胺 (55 mg,
0.080 mmol, 通过前述实施例描述的方法制备)的干燥DCM (3.5 mL)溶液。搅拌反应混合物2 min后，加入Et3N (0.050 mL, 0.36 mmol)并室温搅拌反应混合物4 hrs。真空浓缩反应混合物。用EtOAc (20 mL)稀释粗混合物并用水 (20 mL)洗涤，然后用aq NaCl (20 mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤入圆底烧瓶和真空浓缩以得到粗产物。通过制备HPLC 纯化(Symmetry shield (250 x 19 m), 5μ；流动相A: 10 mM NH4OAc；流动相B: 100% CH3CN；流速: 17.0 mL/min (0-100%), RT = 11.057 min) 纯化粗产物以得到白色固体形式的标题+ 1
化合物(9.5 mg, 0.013 mmol, 17 %产率)。MS (ESI) 673.0 [M+H] 。HNMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8.22 (s, 1H), 8.13 (d, 1H, J = 2 Hz), 8.03 (dd, 1H, J = 2 Hz, J = 8 Hz), 7.95 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, J = 10.4 Hz), 7.67 (d, 1H, J = 8 Hz),
7.01-7.12 (m, 3H), 6.23 (s, 1H), 5.15 (d, 2H, J = 1.6 Hz), 3.51 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 2.55 (s, 3H)。
5'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,2-二氟乙酰胺 (55 mg,
0.080 mmol, 通过前述实施例描述的方法制备)的干燥DCM (3.5 mL)溶液。搅拌反应混合物2 min后，加入Et3N (0.050 mL, 0.36 mmol)并室温搅拌反应混合物4 hrs。真空浓缩反应混合物。用EtOAc (20 mL)稀释粗混合物并用水 (20 mL)洗涤，然后用aq NaCl (20 mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤入圆底烧瓶和真空浓缩以得到粗产物。通过制备HPLC 纯化(Symmetry shield (250 x 19 m), 5μ；流动相A: 10 mM NH4OAc；流动相B: 100% CH3CN；流速: 17.0 mL/min (0-100%), RT = 11.057 min) 纯化粗产物以得到白色固体形式的标题+ 1
化合物(9.5 mg, 0.013 mmol, 17 %产率)。MS (ESI) 673.0 [M+H] 。HNMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8.22 (s, 1H), 8.13 (d, 1H, J = 2 Hz), 8.03 (dd, 1H, J = 2 Hz, J = 8 Hz), 7.95 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, J = 10.4 Hz), 7.67 (d, 1H, J = 8 Hz),
7.01-7.12 (m, 3H), 6.23 (s, 1H), 5.15 (d, 2H, J = 1.6 Hz), 3.51 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 2.55 (s, 3H)。
[0776] 实施例48
[0777] 1,1-二氟-2-甲基-1-(1-甲基-5-(3-(2-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)噁唑-5-基)-3'-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇
[0778]
[0779] 实施例48a
[0780] 制备2,2-二氟-2-(1-甲基-5-(3-(2-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)噁唑-5-基)-3'-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-吡唑-3-基)乙酸甲酯
[0781]
[0782] 在0 ℃向2,2-二氟-2-(1-甲基-5-(3-(2-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)噁唑-5-基)-3'-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-吡唑-3-基)乙酸 (0.050 g, 0.077 mmol, 通过前述实施例描述的方法制备)的MeOH (0.30 mL)溶液中加入亚硫酰氯(0.010 mL, 0.15 mmol)。搅拌反应混合物1 hr后，用饱和aq. NaHCO3将其淬灭并真空除去MeOH。用EtOAc (10 mL x 2)萃取水相。用盐水洗涤合并的有机萃取物，在Na2SO4上干燥，过滤和浓缩以得到标题+化合物(0.050 g, 0.076 mmol, 98 %产率) MS (ESI) 662 [M+H] 。
[0783] 实施例48
[0784] 制备1,1-二氟-2-甲基-1-(1-甲基-5-(3-(2-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)噁唑-5-基)-3'-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇
[0785]
[0786] 在0 ℃向实施例48a (0.030 g, 0.045 mmol)的THF (0.10 mL)溶液中加入MeMgBr (0.045 mL, 0.13 mmol, 3M的乙醚溶液)。搅拌反应混合物4 hrs后，用饱和aq. NH4Cl将其淬灭。分离有机相并用EtOAc (10 mL x 2)萃取水相。用盐水洗涤合并的有机萃取物，在Na2SO4上干燥，过滤和浓缩以得到粗产物，将其通过制备 HPLC (Atlantis dC18 (150 x 19 m), 5μ；流动相A: CH3CO2H : CH3CN (10:90)；流动相B: 100% CH3CN；流速: 16.0 mL/min (0-100%), RT = 10.28 min)纯化以产生标题化合物(8.0 mg, 0.012 mmol,
26 %产率)。MS (ESI) 662 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8.29 (t, 1H, J =
1.6 Hz), 8.01-8.08 (m, 4H), 7.79 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.7 (d, 1H, J = 8 Hz),
7.41-7.44 (m, 2H), 7.21-7.23 (m, 2H), 6.08 (s, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.22 (s,
3H), 2.52 (s, 3H), 1.24 (s, 6H)。
26 %产率)。MS (ESI) 662 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8.29 (t, 1H, J =
1.6 Hz), 8.01-8.08 (m, 4H), 7.79 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.7 (d, 1H, J = 8 Hz),
7.41-7.44 (m, 2H), 7.21-7.23 (m, 2H), 6.08 (s, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.22 (s,
3H), 2.52 (s, 3H), 1.24 (s, 6H)。
[0787] 实施例49
[0788] 2-(5-(3-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)-3'-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,2-二氟乙醇
[0789]
[0790] 实施例49
[0791] 制备2-(5-(3-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)-3'-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,2-二氟乙醇
[0792]
[0793] 在0 ℃向2-(5-(3-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)-3'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,2-二氟乙酸 (210 mg, 0.32 mmol, 通过前述实施例描述的方法制备)的干燥THF (8 mL)溶液中加入BH3-DMS (0.50 mL, 2 M的THF溶液)。室温搅拌混合物18 hrs。通过滴加MeOH (2 mL)淬灭反应混合物。真空浓缩反应混合物。用EtOAc (20 mL)稀释粗残留物并用水 (20 mL)洗涤，然后用盐水(20 mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤入烧瓶并真空浓缩以得到粗醇。通过制备HPLC (Symmetry C18 (250 x 4.6 m), 5μ；流动相A: CH3CO2H : CH3CN (10:90)；流动相B: 100% CH3CN；流速: 1.0 mL/min (0-100%), RT = 9.23 min)纯化粗产物以得到白色固体形式的标题化合物(17 mg, 0.025 mmol, 6 %产率)。MS (ESI) 630.2 [M+H]+。1H-NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.28 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.10 (dd, J1 = 1.6 Hz, J2 = 6.4,
2H), 8.03-8.08 (m, 2H), 7.99 (dd, J1 = 2 Hz, J2 = 8 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.03-7.11 (m, 3H), 6.06 (s, 1H), 3.95 (t, J = 13.6 Hz, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.31 (bs, 3H), 2.53 (s, 3H)。
2H), 8.03-8.08 (m, 2H), 7.99 (dd, J1 = 2 Hz, J2 = 8 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.03-7.11 (m, 3H), 6.06 (s, 1H), 3.95 (t, J = 13.6 Hz, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.31 (bs, 3H), 2.53 (s, 3H)。
[0794] 实施例50
[0795] 2-(5-(3-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)-3'-氟-4'-(羟基甲基)-5'-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,2-二氟-N-甲基乙酰胺
[0796]
[0797] 实施例50
[0798] 制备2-(5-(3-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)-3'-氟-4'-(羟基甲基)-5'-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,2-二氟-N-甲基乙酰胺
[0799]
[0800] 将2-(5-(3-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)-3'-氟-4'-(羟基甲基)-5'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,2-二氟乙酸甲酯 (50 mg, 0.071 mmol, 通过前述实施例描述的方法制备)溶于干燥MeOH (3.0 mL)并向其中加入甲胺(4.4 mg, 0.14 mmol)的MeOH (0.050 mL)溶液。在55 ℃高压密封管中加热反应混合物5 hrs。真空浓缩反应混合物并通过制备TLC (硅胶, 75 % EtOAc/石油醚)纯化粗产物以得到灰白色固体形式的标题化合物(13 mg, 0.018 mmol, 26 1
%产率)。MS (ESI) 705.3 [M+H]+。HNMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8.20 (d, 1H, J =1.2 Hz), 8.08 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.99 (dd, 1H, J = 2 Hz, J = 8 Hz), 7.93 (dd,
1H, J = 2 Hz, J = 10.4 Hz), 7.66 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.03-7.12 (m, 3H), 6.13 (s, 1H), 5.14 (d, 2H, J = 1.6 Hz), 3.48 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 2.85 (s, 3H),
2.52 (s, 3H)。
%产率)。MS (ESI) 705.3 [M+H]+。HNMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8.20 (d, 1H, J =1.2 Hz), 8.08 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.99 (dd, 1H, J = 2 Hz, J = 8 Hz), 7.93 (dd,
1H, J = 2 Hz, J = 10.4 Hz), 7.66 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.03-7.12 (m, 3H), 6.13 (s, 1H), 5.14 (d, 2H, J = 1.6 Hz), 3.48 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 2.85 (s, 3H),
2.52 (s, 3H)。
[0801] 实施例51
[0802] (4'-(3-(二氟(1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3'-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)-3-氟-5-(甲基磺酰基)联苯-4-基)甲醇
[0803]
[0804] 实施例51
[0805] 制备(4'-(3-(二氟(1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3'-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)-3-氟-5-(甲基磺酰基)联苯-4-基)甲醇
[0806]
[0807] 在15 min内将2-(5-(3-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)-3'-氟-4'-(羟基甲基)-5'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,2-二氟乙酸 (35 mg, 0.051 mmol, 通过前述实施例描述的方法制备)的DCM (10 mL)溶液滴加至(异氰基亚氨基)三苯基正膦 (15 mg, 0.051 mmol)的 DCM (10 mL)溶液。室温搅拌反应混合物12 hrs。真空浓缩反应混合物并通过制备TLC (硅胶, 1.2% MeOH/DCM)纯化粗产物两次以得到白色固体形式的标题化合物(1.5 mg, 2.0μmol, 4 %产1
率)。MS (ESI) 716.1 [M+H]+。HNMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 9.21 (s, 1H), 8.22 (s,
1H), 8.12 (d, 1H, J = 2 Hz), 8.01 (dd, 1H, J = 2 Hz, J = 8.4 Hz), 7.93 (dd,
1H, J = 2 Hz, J = 10.4 Hz), 7.69 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.03-7.12 (m, 3H), 6.28 (s, 1H), 5.15 (d, 2H, J = 1.6 Hz), 3.46 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 2.55 (s, 3H)。
率)。MS (ESI) 716.1 [M+H]+。HNMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 9.21 (s, 1H), 8.22 (s,
1H), 8.12 (d, 1H, J = 2 Hz), 8.01 (dd, 1H, J = 2 Hz, J = 8.4 Hz), 7.93 (dd,
1H, J = 2 Hz, J = 10.4 Hz), 7.69 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.03-7.12 (m, 3H), 6.28 (s, 1H), 5.15 (d, 2H, J = 1.6 Hz), 3.46 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 2.55 (s, 3H)。
[0808] 实施例52
[0809] (4'-(3-(二氟(4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3'-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)-3-氟-5-(甲基磺酰基)联苯-4-基)甲醇
[0810]
[0811] 实施例52
[0812] 制备(4'-(3-(二氟(4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3'-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)-3-氟-5-(甲基磺酰基)联苯-4-基)甲醇
[0813]
[0814] 向2-(5-(3-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)-3'-氟-4'-(羟基甲基)-5'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,2-二氟乙酸甲酯 (500 mg, 0.71 mmol)的MeOH (25 mL)溶液中加入肼一水合物(28 mg, 0.86 mmol)并加热反应混合物至55 ℃达4 hrs。真空浓缩反应混合物。从50% DCM :石油醚重结晶粗产物以得到粗制中间体2-(5-(3-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)-3'-氟-4'-(羟基甲基)-5'-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,2-二氟乙酰肼(MS (ESI) 706.0 [M+H]+)。然后将中间体加入乙酸甲脒(89 mg, 0.85 mmol)的EtOH (10 mL)溶液。加热反应混合物至80 ℃达6 hrs。真空浓缩反应混合物。粗产物通过柱色谱使用CHCl3 : MeOH (1:9)作为洗脱剂纯化以得到粗产物 (33 % HPLC纯度)。通过制备HPLC (Atlantis dC18 (250 x 19 m), 5μ；流动相A: 10mM NH4OAc, 流动相B: MeOH；流速: 17.0 mL/min (0-100%), RT = 12.85 min)纯化粗产物以得到白色固体形式的标题化合物(2.0 mg, 2.6 μmol, 0.6 %产率)。MS (ESI) 715.0 [M+H]+。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.26 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.88-7.89 (d, 1H, J =2.0Hz), 7.76-7.78 (dd, 1H, J =1.6Hz, J =6.2Hz), 7.64-7.67 (dd, 1H, J =
2.0Hz, J =9.8Hz), 7.51-7.55 (m, 2H), 6.99-7.05 (m, 2H), 6.91-6.93 (d, 1H, J =
8Hz), 6.20 (s, 1H), 5.09 (d, 2H, J =4.8 Hz), 3.48 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 2.88 (t, 1H, J =5.25Hz), 2.49 (s, 3H), 2.19 (t, 1H)。
2.0Hz, J =9.8Hz), 7.51-7.55 (m, 2H), 6.99-7.05 (m, 2H), 6.91-6.93 (d, 1H, J =
8Hz), 6.20 (s, 1H), 5.09 (d, 2H, J =4.8 Hz), 3.48 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 2.88 (t, 1H, J =5.25Hz), 2.49 (s, 3H), 2.19 (t, 1H)。
[0815] 实施例53
[0816] 2-甲基-5-(4-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-3'-(甲基磺酰基)联苯-3-基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)噁唑
[0817]
[0818] 实施例53a
[0819] 制备4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯
[0820]
[0821] 将4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯 (10 g, 45 mmol)引入无水 CCl4 (70 mL)并向该溶液中加入NBS (7.9 g, 45 mmol)和AIBN (370 mg, 2.2 mmol)。加热反应混合物至90 ℃达30 min。冷却至室温后，将反应溶液倾入水(100 mL)中。分离层并用DCM (100 mL)萃取水层。在Na2SO4上干燥合并的有机物，过滤入烧瓶和真空浓缩以得到淡黄色油状物形式含白色晶体的标题化合物，16 g粗产物，将其直接使用而不进行纯化。MS (ESI) 308 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.0 Hz,
1H), 7.50 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.94 (s, 3H)。
1H), 7.50 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.94 (s, 3H)。
[0822] 实施例53b
[0823] 制备4-溴-2-((4-甲氧基苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯
[0824]
[0825] 将实施例53a (13 g, 43 mmol)引入DMF (100 mL)并向该溶液中加入4-甲氧基苯酚(4.6 g, 37 mmol)和K2CO3 (15 g, 110 mmol)。加热反应混合物至回流达30 min。冷却至室温后，将反应溶液倾入水 (100 mL)。分离层并用DCM (80 mL)萃取水层。在Na2SO4上干燥合并的有机物，过滤入圆底烧瓶和真空浓缩。通过柱色谱，通过300 g SiO2柱使用流动相梯度0 - 25 % EtOAc / Hx纯化粗物质以得到白色松软固体形式的标题化合物 (15 g, 42 +mmol, 97 %产率)。MS (ESI) 352 [M+H] 。
[0826] 实施例53c
[0827] 制备1-(4-溴-2-((4-甲氧基苯氧基)甲基)苯基)乙酮
[0828]
[0829] 在干燥的N2净化的三颈圆底烧瓶中，将LHMDS/THF (67 mL, 67 mmol)冷却至-10 ℃。通过加料漏斗滴加甲基溴化镁的乙醚(13 mL, 40 mmol)溶液，并将反应温度保持在-10 ℃至0 ℃。滴加实施例53b (4.7 g, 13 mmol)的无水 THF (30 mL)。使溶液升至室温并搅拌18 hrs。将反应溶液倾入冰冷饱和aq NH4Cl (50 mL)。用DCM (50 mL x 2)萃取溶液。在Na2SO4上干燥合并的有机物，过滤入圆底烧瓶和真空浓缩以得到橙黄色油状物形式的粗化合物，将其直接使用而不进行纯化(5.0 g, 15 mmol)。MS (ESI) 335, 337 [M+H]+。
[0830] 实施例53d
[0831] 制备1-(4-溴-2-((4-甲氧基苯氧基)甲基)苯基)-4,4,4-三氟丁-1,3-二酮[0832]
[0833] 将实施例53c (9.4 g, 28 mmol)溶于无水 THF (60 mL)和冷却至-78 ℃。滴加LHMDS的THF (28 mL, 28 mmol)并将反应混合物保持在-20 ℃达1 hr。冷却反应溶液至-50 ℃并滴加三氟乙酸乙酯 (10 mL, 84 mmol)。使反应溶液逐渐升至室温，然后用冰冷1 M HCl (80 mL)淬灭。用DCM (80 mL x 2)萃取水相。在Na2SO4上干燥合并的有机物，过滤入圆底烧瓶和真空浓缩以得到橙褐色油状物形式的粗化合物，将其直接使用而不进行纯化(12 g, 27 mmol)。MS (ESI) 432, 434 [M+H]+。
[0834] 实施例53e
[0835] 制备5-(4-溴-2-((4-甲氧基苯氧基)甲基)苯基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑[0836]
[0837] 将实施例53d (12 g, 27 mmol)引入MeOH (20 mL)和冷却至-10 ℃。滴加溶于MeOH (10 mL)的甲基肼(1.6 mL, 30 mmol)。搅拌反应混合物1 hr并真空除去MeOH。在DCM (100 mL)中萃取产物并用H2O (100 mL x 2)洗涤。通过色谱通过300 g SiO2柱使用流动相梯度0 - 30 % EtOAc / Hx使两个吡唑异构体互相分离。所需异构体是最后洗脱的，露天形成腙。将该异构体溶于甲苯 (70 mL)并加入催化pTSA (100 mg)。加热反应混合物至回流2 hrs。将反应溶液倾入水 (100 mL)并用DCM (80 mL x 2)萃取产物。在Na2SO4上干燥合并的有机物，过滤入烧瓶和真空浓缩以得到深色油状物形式的标题化合物(4.3 g, 9.8 mmol, 36 %产率)。MS (ESI) 442, 444 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.94 – 7.85 (m, 1H), 7.44 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.94 –
6.87 (m, 2H), 6.87 – 6.80 (m, 3H), 5.26 (d, J = 15.0 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H),
3.05 (s, 3H)。
6.87 (m, 2H), 6.87 – 6.80 (m, 3H), 5.26 (d, J = 15.0 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H),
3.05 (s, 3H)。
[0838] 实施例53f
[0839] 制备5-(4-溴-2-((4-甲氧基苯氧基)甲基)苯基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑[0840]
[0841] 将实施例53e (11 g, 24 mmol)溶于80 mL CH3CN和20 mL 水，和冷却至0 ℃。按份加入CAN (27 g, 49 mmol)后，搅拌反应混合物30 min。在EtOAc (100 mL)中萃取混合物并用水 (100 mL x 2)洗涤有机物。在Na2SO4上干燥合并的有机物，过滤入烧瓶和真空浓缩。将产物氧化而不进行进一步纯化。
[0842] 将粗残留物溶于50 mL的DCE并加入Dess-Martin髙碘烷 (21 g, 48 mmol)，搅拌混合物30 min。将混合物倾入水并用DCM (80 mL)萃取。在Na2SO4上干燥有机相，过滤入烧瓶和真空浓缩以得到标题化合物(5.3 g, 16 mmol, 66 %产率)。MS (ESI) 332, 334 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.36 (s, 1H), 8.13 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 14.9, 6.1 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 0.6 Hz, 3H)。
[0843] 从实施例53f和4-(三氟甲氧基)苯甲醛，使用类似于实施例45所述的步骤制备实施例53。MS (ESI) 622 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.22 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.00 – 7.85 (m, 3H), 7.86 – 7.74 (m, 2H), 7.68 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 – 7.34 (m, 2H), 7.03 (m, 2H), 6.20 (s, 1H), 3.81 (d, J = 26.5 Hz, 3H), 3.12 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.59 (s, 3H)。
[0844] 实施例54
[0845] 2-(5-(3-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)-3'-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇
[0846]
[0847] 实施例54a
[0848] 制备4-(4-溴-2-((4-甲氧基苯氧基)甲基)苯基)-2,4-二氧代丁酸甲酯
[0849]
[0850] 在-50 ℃向实施例53c (4.0 g, 12 mmol)的干燥THF (25 mL)溶液加入LHMDS (2.0 g, 12 mmol)并搅拌混合物20 min。将草酸二甲酯 (1.4 g, 12 mmol)加入反应混合物。在-50 ℃搅拌混合物15 min然后室温搅拌过夜。真空浓缩反应混合物并用EtOAc (50 mL)稀释粗残留物。用水 (50 mL)洗涤溶液，然后用aq NaCl (50 mL)洗涤，在 Na2SO4上干燥，过滤入圆底烧瓶和真空浓缩以得到黄色固体形式的标题化合物 (4.4 g, 10 mmol, 87 %产率)。MS (ESI) 421.0 [M+H]+。
[0851] 实施例54b
[0852] 制备5-(4-溴-2-((4-甲氧基苯氧基)甲基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯[0853]
[0854] 在0 - 10 ℃将甲基肼硫酸盐(0.48 g, 10 mmol)加入搅拌的实施例54a (4.4 g, 10 mmol)的MeOH (50 mL)溶液。室温搅拌反应混合物过夜。减压除去溶剂。将残留物溶于EtOAc (50 mL)。用水 (50 mL)洗涤溶液，然后用aq NaCl (50 mL)洗涤溶液，在 Na2SO4上干燥，过滤入烧瓶并减压浓缩。通过色谱通过SiO2柱，使用流动相25 % EtOAc/石油醚纯化粗残留物以得到黄色固体形式的标题化合物 (3.5 g, 7.3 mmol, 71 %产率)。MS (ESI)
431.0 [M+H]+。
431.0 [M+H]+。
[0855] 实施例54c
[0856] 制备5-(4-溴-2-甲酰基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
[0857]
[0858] 从实施例54b使用类似于实施例53f描述的步骤制备实施例54c。MS (ESI) 324.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.82 (s, 1 H), 8.18 (d, 1 H, J=2.0 Hz), 7.84 (dd, 1 H, J=8.1, 2.1 Hz), 7.30 (d, 1 H, J=8.2 Hz), 6.87 (s, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 3.77 (s, 3 H)。
[0859] 实施例54d
[0860] 制备2-(5-(4-溴-2-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇
[0861]
[0862] 从实施例54c和实施例45a，使用类似于实施例45描述的步骤制备5-(4-溴-2-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯。
[0863] 将5-(4-溴-2-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯 (0.20 g, 0.38 mmol)引入THF (1.5 mL)和DCM(1.5 mL)和冷却至-78 ℃。滴加MeMgBr (0.045 g, 0.38 mmol)的THF。将反应混合物升至室温并搅拌2 hrs。用饱和aq NH4Cl (5 mL)淬灭反应混合物。分离层并用EtOAc (10 mL x
3)萃取水层。用aq NaCl (20 mL)洗涤合并的有机物，在Na2SO4上干燥，过滤入圆底烧瓶和真空浓缩以得到褐色固体形式的粗化合物 (200 mg, 0.18 mmol)。MS (ESI) 532.0 [M+H]+。
3)萃取水层。用aq NaCl (20 mL)洗涤合并的有机物，在Na2SO4上干燥，过滤入圆底烧瓶和真空浓缩以得到褐色固体形式的粗化合物 (200 mg, 0.18 mmol)。MS (ESI) 532.0 [M+H]+。
[0864] 从实施例54d和3-(甲基磺酰基)苯基硼酸使用类似于实施例45f描述的步骤制备实施例54。MS (ESI) 608.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm 8.27 - 8.29 (m, 1 H), 8.09 - 8.12 (m, 1 H), 8.06 - 8.07 (m, 1 H), 8.02 - 8.06 (m, 1 H), 7.98 - 8.01 (m, 1 H), 7.91 - 7.93 (m, 1 H), 7.78 - 7.83 (m, 1 H), 7.63 - 7.66 (m,
1 H), 7.13 - 7.16 (m, 1 H), 7.10 - 7.12 (m, 1 H), 5.90 - 5.91 (m, 1 H), 3.45 (s, 3 H), 3.22 (s, 3 H), 2.54 (s, 3 H), 1.43 (s, 6 H)。
1 H), 7.13 - 7.16 (m, 1 H), 7.10 - 7.12 (m, 1 H), 5.90 - 5.91 (m, 1 H), 3.45 (s, 3 H), 3.22 (s, 3 H), 2.54 (s, 3 H), 1.43 (s, 6 H)。
[0865] 实施例55
[0866] N-(2-氰基丙-2-基)-5-(3-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)-3'-氟-4'-(羟基甲基)-5'-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
[0867]
[0868] 实施例55a
[0869] 制备5-(4-溴-2-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸
[0870]
[0871] 从实施例54c和实施例45a使用类似于实施例45所述的步骤制备5-(4-溴-2-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯。
[0872] 向5-(4-溴-2-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯 (200 mg, 0.38 mmol)的MeOH (5 mL)和水 (5 mL)溶液中加入NaOH (15 mg, 0.38 mmol)并室温搅拌混合物过夜。减压浓缩反应混合物，用1N HCl酸化，然后用EtOAc (15 mL x 2)萃取。用aq NaCl (20 mL)洗涤合并的有机物，在Na2SO4上干燥，过滤入烧瓶和真空浓缩以得到黄色固体形式的标题化合物 (180 mg, 0.31 mmol, 81 %产率)。MS (ESI) 518.0 [M+H]+。
[0873] 实施例55b
[0874] 制备N-(2-氰基丙-2-基)-5-(3-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)-3'-氟-4'-(羟基甲基)-5'-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
[0875]
[0876] 将氯化亚砜(29 mg, 0.24 mmol)滴加至冷却(0 - 10 ℃)的实施例55a (130 mg, 0.24 mmol)的无水 DCM (10 mL)溶液。在0 - 10 ℃搅拌溶液2 hrs。将反应混合物加入至冷却(0 - 10 ℃)的2-氨基-2-甲基丙腈 (20 mg, 0.24 mmol)和Et3N (0.034 mL, 0.24 mmol)溶液。室温搅拌混合物过夜。用EtOAc (30 mL)稀释粗混合物并用水 (20 mL)洗涤，然后用aq NaCl (20 mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤入烧瓶和真空浓缩以得到粗产物。通过色谱通过SiO2柱使用流动相60 % EtOAc/石油醚纯化粗残留物以得到褐色固体形式的标题化合物(100 mg, 0.087 mmol, 51 %产率)。MS (ESI) 584.0 [M+H]+。
[0877] 从实施例55b和中间体1使用类似于实施例45f描述的步骤制备实施例55。MS (ESI) 708.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm 8.22 (s, 1 H), 8.10 (d, 1 H, J=2.01 Hz), 7.98 - 8.03 (m, 1 H), 7.94 (dd, 1 H, J=10.42, 1.88 Hz), 7.66 (d, 1 H, J=8.03 Hz), 7.01 - 7.13 (m, 3 H), 6.35 (s, 1 H), 5.15 (d, 2 H, J=1.76 Hz), 3.53 (s, 3 H), 3.40 (s, 3 H), 2.54 (s, 3 H), 1.78 (s, 6 H)。
[0878] 实施例56
[0879] 5-(3-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)-3'-氟-4'-(羟基甲基)-5'-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺[0880]
[0881] 实施例56a
[0882] 制备5-(3-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)-3'-氟-4'-(羟基甲基)-5'-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺[0883]
[0884] 将氯化亚砜(0.013 mL, 0.17 mmol) 滴加至冷却(0 - 10 ℃)的实施例55a (90 mg, 0.17 mmol)的无水 DCM (5.0 mL)溶液。在0 - 10 ℃搅拌反应溶液2 hrs。将甲醇/氨(5.0 mL, 30 %)加入混合物并使反应混合物升至室温并搅拌过夜。用EtOAc (20 mL)稀释粗混合物并用水 (20 mL)洗涤，然后用aq NaCl (20 mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤入圆底烧瓶和真空浓缩以得到粗产物。通过色谱通过SiO2柱使用流动相60 % EtOAc/石油醚纯化粗残留物以得到淡黄色固体形式的标题化合物(80 mg, 0.088 mmol, 51 %产率)。MS (ESI) 517.0 [M+H]+。
[0885] 从实施例56a和中间体1使用类似于实施例45f描述的步骤制备实施例56。MS + 1(ESI) 641.0 [M+H] 。H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm 8.23 (s, 1 H), 8.11 (d, 1 H, J=2.01 Hz), 8.01 (dd, 1 H, J=8.03, 2.01 Hz), 7.95 (dd, 1 H, J=10.42, 1.88 Hz), 7.67 (d, 1 H, J=8.03 Hz), 7.03 - 7.14 (m, 3 H), 6.33 (s, 1 H), 5.15 (s,
2 H), 3.52 (s, 3 H), 3.41 (s, 3 H), 2.55 (s, 3 H)。
2 H), 3.52 (s, 3 H), 3.41 (s, 3 H), 2.55 (s, 3 H)。
[0886] 实施例57
[0887] (3'-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)-3-氟-4'-(1-甲基-3-(噁唑-5-基)-1H-吡唑-5-基)-5-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲醇
[0888]
[0889] 实施例57a
[0890] 制备(5-(4-溴-2-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇
[0891]
[0892] 将NaBH4 (194 mg, 5.13 mmol)加入冷却(0 ℃)的5-(4-溴-2-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯 (800 mg, 1.46 mmol)的THF (25 mL)溶液。5 min后，以逐滴方式将MeOH (6.3 mL)加入至反应混合物。室温搅拌反应混合物18 hrs。用H2O (10 mL)淬灭混合物并用 EtOAc (2 x 30 mL)萃取。用H2O (20 mL)和盐水(20 mL)洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥，过滤入烧瓶和真空浓缩以得到粗产物。通过色谱通过SiO2柱使用流动相60 % EtOAc/石油醚纯化粗残留物以得到浅黄色半固体形式的标题化合物 (450 mg, 0.073 mmol, 60 %产率)。MS (ESI) 506.0 [M+H]+。
[0893] 实施例57b
[0894] 制备5-(4-溴-2-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛
[0895]
[0896] 在0 ℃向5-(4-溴-2-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇 (425 mg, 0.843 mmol)的干燥DCM (150 mL)溶液中加入Dess-Martin髙碘烷 (536 mg, 1.26 mmol)。搅拌混合物2 hrs。通过硅藻土垫过滤沉淀并浓缩滤液。将所得残留物溶于少量Et2O (10 mL)和冷却至0 ℃ (以沉淀更多苯甲酸)和倾注。真空浓缩溶液。通过色谱通过SiO2柱使用流动相40 % EtOAc/石油醚纯化粗残留物以得到无色油状物形式的标题化合物(380 mg, 90 %产率)。MS (ESI) 504.0 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 9.79 (s, 1H), 7.81 (d, 1H, J=2 Hz) 7.07 (dd, 1H, J= 8Hz, 2 Hz), 7.24-7.25 (m, 1H), 6.99-7.02 (m, 2H), 6.92 (d, 1H, J=
8Hz), 6.34 (s, 1H), 3.52 (s, 3H), 2.44 (s, 3H)。
8Hz), 6.34 (s, 1H), 3.52 (s, 3H), 2.44 (s, 3H)。
[0897] 实施例57c
[0898] 制备5-(5-溴-2-(1-甲基-3-(噁唑-5-基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基噁唑
[0899]
[0900] 在-78 ℃向KOtBu (8.4 mg, 0.075 mmol)的THF (5.0 mL)悬浮液中加入TosMIC (11 mg, 0.055 mmol)的THF (5.0 mL)溶液，并搅拌反应混合物15 min，然后用5-(4-溴-2-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛 (25 mg, 0.050 mmol)的THF (50 mL)溶液逐滴处理。在-78 ℃搅拌反应混合物1.5 hrs，然后将MeOH (50 mL)加入溶液。加热混合物至回流2 hrs，然后减压除去溶剂。将残留物倾入冰水并用DCM萃取。用2% HCl ，然后用水洗涤有机层，在Na2SO4上干燥，然后减压浓缩以得到灰白色固体形式的标题化合物(10 mg, 0.018 mmol, 36 %产率)。MS (ESI)
542.0 [M+H]+。
542.0 [M+H]+。
[0901] 从实施例57c和中间体1使用类似于实施例45f描述的步骤制备实施例57，除了使用PdCl2(dppf)作为催化剂。MS (ESI) 665.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.17 (1 H, s) 7.90 (1 H, d, J=1.6 Hz) 7.85 (1H, s) 7.83 - 7.87 (1 H, m) 7.76 - 7.81 (1 H, m) 7.64 - 7.71 (1 H, m) 7.54 (1 H, d, J=8.00 Hz) 7.03 (1 H, s)
6.98 (1 H, d, J=1.50 Hz) 6.87 (1 H, d, J=8.25 Hz) 6.03 (1 H, s) 5.11 (2 H, d, J=5.50 Hz) 3.48 (3 H, s) 3.30 (3 H, s) 2.87 (1 H, t, J=6.8 Hz) 2.50 (3 H, s)。
6.98 (1 H, d, J=1.50 Hz) 6.87 (1 H, d, J=8.25 Hz) 6.03 (1 H, s) 5.11 (2 H, d, J=5.50 Hz) 3.48 (3 H, s) 3.30 (3 H, s) 2.87 (1 H, t, J=6.8 Hz) 2.50 (3 H, s)。
[0902] 实施例58
[0903] 2-(5-(3-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)-3'-氟-4'-(羟基甲基)-5'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙腈
[0904]
[0905] 实施例58a
[0906] 制备5-(5-溴-2-(3-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)-4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基噁唑
[0907]
[0908] 从5-(4-溴-2-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯 (参见实施例54d起始材料)使用类似于实施例
62k描述的标准还原步骤制备(5-(4-溴-2-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇。
62k描述的标准还原步骤制备(5-(4-溴-2-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇。
[0909] 向(5-(4-溴-2-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇 (1.8 g, 3.6 mmol)的DCM (20 mL)和DMF (0.020 mL) 冷0 ℃溶液中滴加SOCl2 (0.85 g, 7.1 mmol)。室温搅拌反应混合物2 hrs。
在0 ℃使用NaHCO3标准溶液缓慢淬灭反应混合物。用DCM (15 mL x 2)萃取混合物。用aq NaCl (20 mL)洗涤合并的有机萃取物，在Na2SO4上干燥，过滤入圆底烧瓶和真空浓缩以得到粗产物。通过色谱通过SiO2柱使用流动相梯度0 - 30 % EtOAc / Hx纯化粗残留物以得到褐色固体形式的标题化合物(1.3 g, 2.4 mmol, 68 %产率)。MS (ESI) 522.0 [M+H]+。
在0 ℃使用NaHCO3标准溶液缓慢淬灭反应混合物。用DCM (15 mL x 2)萃取混合物。用aq NaCl (20 mL)洗涤合并的有机萃取物，在Na2SO4上干燥，过滤入圆底烧瓶和真空浓缩以得到粗产物。通过色谱通过SiO2柱使用流动相梯度0 - 30 % EtOAc / Hx纯化粗残留物以得到褐色固体形式的标题化合物(1.3 g, 2.4 mmol, 68 %产率)。MS (ESI) 522.0 [M+H]+。
[0910] 实施例58b
[0911] 制备2-(5-(4-溴-2-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙腈
[0912]
[0913] 向实施例58a (1.0 g, 1.9 mmol)的DMF (10 mL)搅拌溶液中加入NaCN (0.19 g, 3.8 mmol)。在50 ℃搅拌混合物过夜。用冰冷水淬灭反应混合物并真空浓缩以除去DMF。用DCM (50 mL)稀释粗混合物，用aq NaCl (20 mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤入烧瓶和真空浓缩以得到粗产物。通过色谱通过SiO2柱使用流动相梯度0 - 30 % EtOAc / Hx纯化粗残留物以得到淡黄色固体形式的标题化合物(0.92 g, 1.8 mmol, 94 %产率)。MS (ESI)
513.1 [M+H]+。
513.1 [M+H]+。
[0914] 从实施例58b和中间体1使用类似于实施例45f描述的步骤制备实施例58，除了使用PdCl2(dppf)作为催化剂。MS (ESI) 637.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.14 (1H, s) 7.86 (1H, d, J=1.75 Hz) 7.77 (1H, dd, J=8.00, 2.00 Hz) 7.62 -
7.68 (1H, m) 7.51 (1H, d, J=8.25 Hz) 7.09 (1H, dd, J=8.38, 1.63 Hz) 7.03 (1H, d, J=1.50 Hz) 6.96 (1H, d, J=8.25 Hz) 5.88 (1H, s) 5.10 (2H, d, J=5.50 Hz)
3.56 (2H, s), 3.45 (3H, s) 3.29 (3H, s) 2.87 (1H, t, J=7.13 Hz) 2.51 (3 H, s)。
7.68 (1H, m) 7.51 (1H, d, J=8.25 Hz) 7.09 (1H, dd, J=8.38, 1.63 Hz) 7.03 (1H, d, J=1.50 Hz) 6.96 (1H, d, J=8.25 Hz) 5.88 (1H, s) 5.10 (2H, d, J=5.50 Hz)
3.56 (2H, s), 3.45 (3H, s) 3.29 (3H, s) 2.87 (1H, t, J=7.13 Hz) 2.51 (3 H, s)。
[0915] 实施例59
[0916] (S)-2-(5-(3-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)-3'-氟-4'-(羟基甲基)-5'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙腈
[0917]
[0918] 实施例59a
[0919] 制备2-(5-(4-溴-2-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙腈
[0920]
[0921] 向实施例58b (150 mg, 0.29 mmol)的THF (10 mL) 冷0 ℃溶液中加入NaH (14 mg, 0.58 mmol)。搅拌反应混合物30 min。在0 ℃加入碘甲烷(0.037 mL, 0.58 mmol)。然后，使反应混合物缓慢升至室温并搅拌2 hrs。在0 ℃用饱和NH4Cl水溶液缓慢淬灭反应混合物。用EtOAc (15 mL x 2)萃取混合物。用aq NaCl (20 mL)洗涤合并的有机萃取物，在Na2SO4上干燥，过滤入烧瓶和真空浓缩以得到粗产物。通过色谱通过SiO2柱使用流动相梯度0 - 30 % EtOAc / Hx纯化粗残留物以得到淡黄色固体形式的标题化合物(60 mg, 0.11 mmol, 39 %产率)。MS (ESI) 527.2 [M+H]+。
[0922] 从实施例59a和中间体1使用类似于实施例45f描述的步骤制备实施例59，除了使用K2CO3作为碱。通过手性制备HPLC [Chiral pak-IC (250x10) mm JH, 70 % CO2, 30 % (0.5 % DEA 方法), 流速(10 mL/min)]分离外消旋混合物以得到手性纯产物。手性HPLC: 97.39 %纯度；RT = 9.11 mins, [柱: Chiralpak-I A, (4.6 x 250 mm), 5 微米)；共溶剂: EtOH；CO2 流速: 2.55/mins, 共溶剂流速: 0.45/min]；具体旋光度: [α]25D = +60 + 1
(c 0.1, MeOH)。MS (ESI) 651.2 [M+H] 。H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.06 -
8.13 (3H, m), 8.04 (1H, dd, J=8.03, 2.01 Hz), 7.69 (1H, d, J=8.03 Hz), 7.28 (1H, d, J=8.53 Hz), 7.19 (1H, d, J=1.51 Hz), 7.01 (1H, dd, J=8.28, 1.76 Hz),
5.84 (1H, s), 5.54 (1H, t, J=5.25 Hz), 4.94 (2H, dd, J=5.27, 1.51 Hz), 4.06 (1H, q, J=14.8 Hz), 3.43 (3H, s), 3.38 (3H, s), 2.46 (3H, s), 1.36 (3H, d, J=
7.2 Hz)。
(c 0.1, MeOH)。MS (ESI) 651.2 [M+H] 。H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.06 -
8.13 (3H, m), 8.04 (1H, dd, J=8.03, 2.01 Hz), 7.69 (1H, d, J=8.03 Hz), 7.28 (1H, d, J=8.53 Hz), 7.19 (1H, d, J=1.51 Hz), 7.01 (1H, dd, J=8.28, 1.76 Hz),
5.84 (1H, s), 5.54 (1H, t, J=5.25 Hz), 4.94 (2H, dd, J=5.27, 1.51 Hz), 4.06 (1H, q, J=14.8 Hz), 3.43 (3H, s), 3.38 (3H, s), 2.46 (3H, s), 1.36 (3H, d, J=
7.2 Hz)。
[0923] 实施例60
[0924] 1-(5-(3-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)-3'-氟-4'-(羟基甲基)-5'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)环丙烷甲腈
[0925]
[0926] 实施例60a
[0927] 制备1-(5-(4-溴-2-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)环丙烷甲腈
[0928]
[0929] 向实施例58b (100 mg, 0.20 mmol)的THF (10 mL)冷 -78 ℃溶液中加入LDA (0.39 mL, 0.78 mmol)。搅拌反应混合物30 min。加入1,2-二溴乙烷(0.10 mL, 1.2 mmol)，并使混合物缓慢至室温并搅拌2 hrs。在0 ℃用饱和NH4Cl水溶液缓慢淬灭反应混合物。用EtOAc (15 mL x 2)萃取混合物。用aq NaCl (20 mL)洗涤合并的有机萃取物，在Na2SO4上干燥，过滤入圆底烧瓶和真空浓缩以得到粗产物。通过色谱通过SiO2柱使用流动相梯度0 - 30 % EtOAc / Hx纯化粗残留物以得到淡黄色固体形式的标题化合物(64 mg, 0.12 mmol, 61 %产率)。MS (ESI) 539.2 [M+H]+。
[0930] 从实施例60a和中间体1使用类似于实施例45f描述的步骤制备实施例60，除了使用K2CO3作为碱。MS (ESI) 663.2 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.96 - 8.18 (4H, m), 7.67 (1H, d, J=8.03 Hz), 7.30 (1H, d, J=8.40 Hz), 7.16 (1H, s), 6.97 (1H, dd, J=8.45, 1.65 Hz), 5.74 (1H, s), 5.51 - 5.64 (1H, m), 4.96 (2H, d, J=3.78 Hz), 3.45 (3H, s), 3.31 (3H, s), 2.49 (3H, s), 1.52 - 1.67 (2H, m), 1.10 - 1.31 (2H, m)。
[0931] 实施例61
[0932] 2-(5-(3-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)-3'-氟-4'-(羟基甲基)-5'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙酰胺
[0933]
[0934] 实施例61a
[0935] 制备2-(5-(4-溴-2-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙酰胺
[0936]
[0937] 将实施例58b (300 mg, 0.58 mmol)的甲醇/HCl (4 N, 20 mL, 0.58 mmol)溶液加热至55 ℃达4 hrs。减压浓缩反应溶液，并用饱和NaHCO3溶液稀释。用DCM (15 mL x 2)萃取水溶液。用aq NaCl (20 mL)洗涤合并的有机萃取物，在Na2SO4上干燥，过滤入烧瓶和真空浓缩以得到粗酯中间体，使用其而不进行纯化(MS (ESI) 546.6 [M+H]+)。将中间体甲酯(100 mg, 0.18 mmol)溶于MeOH (3.5 mL)和甲醇/氨(1M, 5.0 mL, 5.0 mmol)。加热反应混合物至70 ℃过夜。减压浓缩溶液，并将粗化合物用于下一步而不进行纯化。MS (ESI) 531.9 [M+H]+。
[0938] 从实施例61a和中间体1使用类似于实施例45f描述的步骤制备实施例61，除了使+ 1用PdCl2(dppf)作为催化剂。MS (ESI) 655.2 [M+H] 。H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm
8.15 (1H, d, J=1.25 Hz), 7.86 (1H, s), 7.77 (1H, dd, J=8.25, 2.00 Hz), 7.66 (1H, dd, J=10.01, 1.75 Hz), 7.49 - 7.54 (1H, m), 7.07 (1H, dd, J=8.25, 1.50 Hz), 7.02 (1H, d, J=1.25 Hz), 6.93 (1H, d, J=8.25 Hz), 6.31 (1H, br. s.),
5.78 (1H, s), 5.27 (1H, br. s.) 5.10 (2H, d, J=5.25 Hz), 3.46 (3H, s), 3.42 (2H, s), 3.29 (3H, s), 2.87 (1H, t, J=6.8 Hz) 2.50 (3H, s)。
8.15 (1H, d, J=1.25 Hz), 7.86 (1H, s), 7.77 (1H, dd, J=8.25, 2.00 Hz), 7.66 (1H, dd, J=10.01, 1.75 Hz), 7.49 - 7.54 (1H, m), 7.07 (1H, dd, J=8.25, 1.50 Hz), 7.02 (1H, d, J=1.25 Hz), 6.93 (1H, d, J=8.25 Hz), 6.31 (1H, br. s.),
5.78 (1H, s), 5.27 (1H, br. s.) 5.10 (2H, d, J=5.25 Hz), 3.46 (3H, s), 3.42 (2H, s), 3.29 (3H, s), 2.87 (1H, t, J=6.8 Hz) 2.50 (3H, s)。
[0939] 方案4
[0940]
[0941] (a)TMSCN, ZnI2, CH2Cl2；(b) LDA, THF；(c) RACOCl, Et3N, CH2Cl2或(RACO)2O, Et3N, CH2Cl2；(d) NH4OAc, AcOH；(e) PdCl2(dppf), NaHCO3, DMF, H2O。
[0942] 本发明的具体化合物包含一般结构 4-05表示的噁唑。通常，式4-05的噁唑化合物可按照方案4显示的方法合成。通过在碘化锌存在下用TMSCN处理将醛(3-07)转化为芳基-2-(三甲基甲硅烷基氧基)乙腈 (4-01)。用LDA处理4-01，然后加入合适取代的醛得到α-羟基酮(4-02)。在三乙胺存在下用合适的酰基氯或酐酰基化4-02提供酯(4-03)。然后用乙酸铵的乙酸完成环化以得到噁唑 (4-04)。然后，通过使4-04经历与合适的芳基硼酸酯的钯介导的偶联反应获得由结构 4-05表示的化合物，条件的实例集合在方案4中给出。
[0943] 本领域技术人员已知的其他化学可以在R3位进行，包括还原、格氏加成、烷基化、氟化、酰基化、酰胺化和杂环形成反应以制备本发明化合物。例如，当R3包含酯(例如CF2COOEt或COOEt)时，本领域技术人员可以进行其他官能化以制备酰胺以及伯醇、仲醇和叔醇。这些转化的若干实例在下面实施例中描述。
[0944] 实施例62
[0945] 2-(5-(3-(5-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-4-基)-3'-氟-4'-(羟基甲基)-5'-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-甲基丙-1-醇
[0946]
[0947] 实施例62a
[0948] 制备2,2-二甲基-3-氧代丙酸甲酯
[0949]
[0950] 在0 ℃向3-羟基-2,2-二甲基丙酸甲酯 (8.0 g, 61 mmol)的干燥DCM (150 mL)溶液中加入Dess-Martin髙碘烷 (39 g, 91 mmol)，并室温搅拌混合物18 hrs。通过硅藻土垫过滤沉淀，并浓缩滤液。将所得残留物溶于少量Et2O (10 mL)和冷却至0 ℃ (以沉淀更多苯甲酸)和倾注。真空浓缩溶液。通过色谱通过SiO2柱使用流动相11 % EtOAc /石油醚纯化粗残留物以得到无色油状物形式的标题化合物(6.5 g, 50 mmol, 83 %产率)。1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 9.66 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 1.35 (s, 6H)。
[0951] 实施例62b
[0952] 制备5-(4-溴-2-((4-甲氧基苯氧基)甲基)苯基)-3-羟基-2,2-二甲基-5-氧代戊酸甲酯
[0953]
[0954] 在-78 ℃将LHMDS (15 mL, 15 mmol)滴加入实施例53c (2.5 g, 7.5 mmol)的干燥THF (35 mL)溶液并在-78 ℃搅拌混合物0.5 hr。然后滴加实施例62a (1.9 g, 15 mmol)的干燥THF (10 mL)，并在-78 ℃搅拌混合物5 hrs。用1N HCl (5 mL)淬灭反应混合物并用EtOAc (2 x 20 mL)萃取。用水 (10 mL)，然后aq NaCl (20 mL)洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥，过滤入圆底烧瓶并减压浓缩。通过色谱通过SiO2柱使用流动相30 % EtOAc /石油醚纯化粗残留物以得到浅黄色油状物形式的标题化合物(3.4 g, 7.3 mmol, 98 %产率)。1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.00 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.66, (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.55 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, J = 8.0 Hz), 6.93 (dd, 2H, J = 2.4 Hz, J =
6.8 Hz), 6.84 (dd, 2H, J = 2.4 Hz, J = 6.8 Hz), 5.29 (s, 2H), 4.33-4.37 (m,
1H), 3.78 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.13 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 3.02-3.06 (m, 2H),
1.25 (s, 6H)。
6.8 Hz), 6.84 (dd, 2H, J = 2.4 Hz, J = 6.8 Hz), 5.29 (s, 2H), 4.33-4.37 (m,
1H), 3.78 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.13 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 3.02-3.06 (m, 2H),
1.25 (s, 6H)。
[0955] 实施例62c
[0956] 制备5-(4-溴-2-((4-甲氧基苯氧基)甲基)苯基)-2,2-二甲基-3,5-二氧代戊酸甲酯
[0957]
[0958] 在0 ℃向实施例62b (8.8 g, 19 mmol)的DCM (200 mL)溶液中加入Dess-Martin髙碘烷 (12 g, 28 mmol)。室温搅拌反应混合物3 hrs，然后冷却至0 ℃并加入10 % NaHCO3。搅拌混合物30 min并分离层。用DCM (2 x 250 mL)萃取水层，用水 (150 mL)，然后aq NaCl (150 mL)洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥，过滤入圆底烧瓶并减压浓缩。通过色谱通过SiO2柱使用流动相20 % EtOAc /石油醚纯化粗残留物以得到褐色油状物形式的标题化合物(5.5 g, 12 mmol, 63 %产率)。1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.88 (t, 1H, J = 1.6 Hz), 7.50, (dd, 1H, J = 2 Hz, J = 8 Hz), 7.35 (dd, 1H, J = 2 Hz, J = 8 Hz), 6.90 (dd, 2H, J = 2.8 Hz, J = 6.8 Hz), 6.83 (dd, 2H, J = 2.4 Hz, J = 6.8 Hz), 5.99 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 1.42 (s,
6H)。
6H)。
[0959] 实施例62d
[0960] 制备2-(5-(4-溴-2-((4-甲氧基苯氧基)甲基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-甲基丙酸甲酯
[0961]
[0962] 将甲基肼硫酸盐(2.1 g, 14 mmol)和Et3N (2.0 mL, 14 mmol)加入搅拌的实施例62c (3.3 g, 7.1 mmol)的EtOH (30 mL)和甲苯 (10 mL)溶液。加热反应混合物至70 ℃达6 hrs。减压除去溶剂。将残留物溶于EtOAc (200 mL)。用水 (100 mL)，然后饱和aq. NaHCO3 (3 x 100 mL)洗涤有机溶液，在Na2SO4上干燥，过滤入烧瓶并减压浓缩。通过色谱通过SiO2柱使用流动相18 % EtOAc /石油醚纯化粗残留物以得到褐色液体形式的标题化合物(3.0 g, 6.2 mmol, 87 %产率)。1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.81 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.54, (dd, 1H, J = 2.4 Hz, J = 8.0 Hz), 7.17 (d, 1H, J = 8.0 Hz),
6.79 (dd, 2H, J = 2.8 Hz, J = 6.8 Hz), 6.74 (dd, 2H, J = 2.4 Hz, J = 6.8 Hz),
6.15 (s, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 1.56 (s, 6H)。
6.79 (dd, 2H, J = 2.8 Hz, J = 6.8 Hz), 6.74 (dd, 2H, J = 2.4 Hz, J = 6.8 Hz),
6.15 (s, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 1.56 (s, 6H)。
[0963] 实施例62e
[0964] 制备2-(5-(4-溴-2-(羟基甲基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-甲基丙酸甲酯[0965]
[0966] 将CAN (7.0 g, 13 mmol)加入冷却(0 ℃)的实施例62d (3.0 g, 6.3 mmol)的MeCN (30 mL)和水 (25 mL)溶液。搅拌混合物2 hrs。减压除去MeCN，并用DCM (2 x 100 mL)萃取水层。用水(50 mL)，然后盐水(100 mL)洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥，过滤入烧瓶并减压浓缩。通过色谱通过SiO2柱使用流动相30 % EtOAc /石油醚纯化粗残留物以得到褐色液体形式的标题化合物(1.8 g, 4.9 mmol, 77 %产率)。1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.77 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.50, (dd, 1H, J = 2 Hz, J = 8 Hz), 7.12 (dd, 1H, J = 2 Hz, J = 8 Hz), 6.14 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.61 (s,
3H), 1.61 (brs, 1H), 1.56 (s, 6H)。
3H), 1.61 (brs, 1H), 1.56 (s, 6H)。
[0967] 实施例62f
[0968] 制备2-(5-(4-溴-2-甲酰基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-甲基丙酸甲酯[0969]
[0970] 在0 ℃向实施例62e (3.0 g, 8.2 mmol)的DCM (100 mL)溶液加入Dess-Martin髙碘烷 (6.9 g, 16 mmol)。室温搅拌混合物2 hrs，然后冷却至0 ℃并加入10 % NaHCO3。搅拌反应混合物30 min和分离层。用DCM (2 x 100 mL)萃取水层。用水(100 mL)，然后盐水(100 mL)洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥，过滤入圆底烧瓶并减压浓缩。通过色谱通过SiO2柱使用流动相33 % EtOAc /石油醚纯化粗残留物以得到黄色油状物形式的标题化合物(2.4 g, 6.5 mmol, 80 %产率)。1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 9.83 (s, 1H), 8.17 (d, 1H, J = 2.4 Hz ), 7.80, (dd, 1H, J = 2.4 Hz, J = 8.4 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.25 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 1.62 (s, 6H)。
[0971] 实施例62g
[0972] 制备2-(5-(4-溴-2-(氰基(三甲基甲硅烷基氧基)甲基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-甲基丙酸甲酯
[0973]
[0974] 将碘化锌(0.25 g, 0.77 mmol)加入冷却(0 ℃)的实施例62f (2.8 g, 7.7 mmol)的DCM (70 mL)溶液。搅拌混合物10 min，然后加入TMSCN (2.1 mL, 15 mmol)。室温搅拌反应混合物18 hrs。用H2O稀释混合物和分离层。用DCM (2 x 30 mL)萃取水层。用水(35 mL)，然后盐水(20 mL)洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥，过滤入圆底烧瓶和真空浓缩以得到浅黄色固体形式的标题化合物(3.0 g, 6.5 mmol)。MS (ESI) 464.0 [M+H]+。
[0975] 实施例62h
[0976] 制备2-(5-(4-溴-2-(2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-羟基乙酰基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-甲基丙酸甲酯
[0977]
[0978] 向冷却(-78 ℃)的实施例62g (500 mg, 1.1 mmol)的THF (15 mL)溶液加入2.0 M的LDA (0.59 mL, 1.2 mmol)的THF溶液。搅拌45 min后，滴加2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-甲醛 (240 mg, 1.3 mmol)的THF (3.0 mL)溶液。搅拌混合物1 hr。用10 mL的10 % HCl萃取反应混合物。分离层并用EtOAc (2 x 20 mL)萃取水层。用水(10 mL)，然后盐水(20 mL)洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥，过滤入圆底烧瓶和真空浓缩以得到浅黄色油状物形式的粗化合物(600 mg, 1.1 mmol)。MS (ESI) 551.0 [M+H]+。
[0979] 实施例62i
[0980] 制备2-(5-(2-(2-乙酰氧基-2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙酰基)-4-溴苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-甲基丙酸甲酯
[0981]
[0982] 将Ac2O (0.15 mL, 1.6 mmol)加入至冷却(0 ℃)的实施例62h (600 mg, 1.1 mmol)和Et3N (0.46 mL, 3.3 mmol)的DCM (25 mL)溶液。使混合物室温搅拌18 hrs。用H2O稀释混合物并分离层。用DCM (2 x 25 mL)萃取水层。用盐水(50 mL) 洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥，过滤入圆底烧瓶和真空浓缩以得到浅褐色油状物形式的粗化合物(600 mg, 1.0 mmol)。MS (ESI) 593.0 [M+H]+。
[0983] 实施例62j
[0984] 制备2-(5-(4-溴-2-(5-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-4-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-甲基丙酸甲酯
[0985]
[0986] 将乙酸铵(780 mg, 10 mmol)加入实施例62i (600 mg, 1.1 mmol)的AcOH (15 mL)溶液。加热混合物至100 ℃达18 hrs。冷却至室温后，真空浓缩反应混合物，用10 % NaOH中和，并用DCM (2 x 20 mL)萃取。用水(20 mL)，然后盐水(20 mL)洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥，过滤入圆底烧瓶和真空浓缩以得到粗产物。通过色谱通过SiO2柱使用流动相38 % EtOAc /石油醚纯化粗残留物以得到浅褐色固体形式的标题化合物(200 mg, 0.35 mmol, 34 %产率)。MS (ESI) 574.0 [M+H]+。
[0987] 实施例62k
[0988] 制备2-(5-(4-溴-2-(5-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-4-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-甲基丙-1-醇
[0989]
[0990] 将NaBH4 (9.9 mg, 0.26 mmol)加入冷却(0 ℃)的实施例62j (75 mg, 0.13 mmol) 的MeOH (10 mL)溶液。室温搅拌反应混合物18 hrs。用H2O (10 mL)淬灭混合物并用EtOAc (2 x 30 mL)萃取。用水(20 mL)，然后盐水(20 mL)洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥，过滤入烧瓶和真空浓缩以得到粗产物。通过色谱通过SiO2柱使用流动相60 % EtOAc /石油醚纯化粗残留物以得到浅黄色半固体形式的标题化合物(40 mg, 0.073 mmol, 56 %产率)。MS (ESI) 546.0 [M+H]+。
[0991] 实施例62
[0992] 制备2-(5-(3-(5-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-4-基)-3'-氟-4'-(羟基甲基)-5'-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-甲基丙-1-醇
[0993]
[0994] 将实施例62k (40 mg, 0.073 mmol)、中间体1 (36 mg, 0.11 mmol)和碳酸氢钠(18 mg, 0.22 mmol)溶于DMF (10 mL)和水(2 mL)。加热混合物至50 ℃。加入PdCl2(dppf) (5.4 mg, 7.3 µmol)并升高温度至80 ℃达45 min。用EtOAc (30 mL)和H2O (10 mL)稀释混合物并分离层。用EtOAc (2 x 20 mL)萃取水层。用水(10 mL)和盐水(20 mL)洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥，过滤入烧瓶和真空浓缩以得到粗产物。通过制备HPLC (Atlantis dC18 (250 x 19 m), 5μ；流动相A: 10mM NH4OAc, 流动相B: MeOH；流速: 15.0 mL/min (0 - 100 %), RT = 13.24)纯化粗产物以得到灰白色固体形式的标题化合物(6.8 mg, 0.099 mmol, 13 %产率)。MS (ESI) 670.2 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.15 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 7.85 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.76, (dd, 1H, J = 2 Hz, J = 8 Hz), 7.66 (dd, 1H, J = 2 Hz, J = 8 Hz), 7.53 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, J = 8 Hz),
7.09 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, J = 8.4 Hz), 7.02 (d, 1H, J -1.6 Hz), 6.94 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.69 (s, 1H), 5.10 (d, 2H, J = 1.6 Hz), 3.49 (s, 2H), 3.40 (s,
3H), 3.29 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 1.12 (s, 6H)。
7.09 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, J = 8.4 Hz), 7.02 (d, 1H, J -1.6 Hz), 6.94 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.69 (s, 1H), 5.10 (d, 2H, J = 1.6 Hz), 3.49 (s, 2H), 3.40 (s,
3H), 3.29 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 1.12 (s, 6H)。
[0995] 实施例63
[0996] 2-(5-(3-(5-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-4-基)-3'-氟-4'-(羟基甲基)-5'-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-甲基丙酰胺
[0997]
[0998] 从实施例62j使用类似于实施例55a、实施例56a和实施例62的步骤制备实施例63。MS (ESI) 683.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm 8.22 (1 H, s) 8.09 (1 H, s) 8.00 (1 H, dd, J=8.16, 2.13 Hz) 7.95 (1 H, dd, J=10.54, 1.76 Hz) 7.67 (1 H, d, J=8.03 Hz) 7.07 - 7.16 (3 H, m) 5.86 (1 H, s) 5.15 (2 H, s) 3.45 (3 H, s) 3.41 (3 H, s) 2.55 (3 H, s) 1.42 (6 H, s)。
[0999] 实施例64
[1000] 3-(5-(3-(5-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-4-基)-3'-氟-4'-(羟基甲基)-5'-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,3-二甲基丁-2-醇
[1001]
[1002] 从实施例62j使用类似于实施例54d和实施例62的步骤制备实施例64。MS (ESI) 698.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.14 (1 H, s), 7.82 (1 H, d, J=1.75 Hz), 7.78 (1 H, dd, J=8.00, 2.00 Hz), 7.65 (1 H, dd, J=10.01, 1.75 Hz), 7.51 - 7.58 (1 H, m), 7.15 (1 H, dd, J=8.25, 1.75 Hz), 7.10 (1 H, d, J=1.50 Hz),
6.92 - 7.00 (1 H, m), 5.76 - 5.80 (1 H, m), 5.09 (2 H, d, J=5.6), 3.46 (3 H, s), 3.29 (3 H, s), 2.88 (1 H, t, J=6.8), 2.46 (3 H, s), 1.18 (6 H, s), 1.02 (6 H, s)。
6.92 - 7.00 (1 H, m), 5.76 - 5.80 (1 H, m), 5.09 (2 H, d, J=5.6), 3.46 (3 H, s), 3.29 (3 H, s), 2.88 (1 H, t, J=6.8), 2.46 (3 H, s), 1.18 (6 H, s), 1.02 (6 H, s)。
[1003] 实施例65
[1004] 2-(5-(3-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)-3'-氟-4'-(羟基甲基)-5'-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-甲基丙酰胺
[1005]
[1006] 实施例65a
[1007] 制备2-(5-(4-溴-2-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-甲基丙酸甲酯
[1008]
[1009] 从实施例62f和实施例45a使用类似于实施例45c至实施例45e描述的步骤制备实施例65a。
[1010] 从实施例65a使用类似于实施例55a、实施例56a和实施例62的步骤制备实施例65 (通过使用K2CO3作为碱而非NaHCO3修改)。MS (ESI) 683.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.16 (s, 1 H), 7.87 (d, 1 H, J=1.75 Hz), 7.78 (dd, 1 H, J=8.00, 2.00 Hz), 7.67 (dd, 1 H, J=10.01, 1.75 Hz), 7.53 (d, 1 H, J=8.00 Hz), 7.08 (dd, 1 H, J=8.25, 1.50 Hz), 7.02 (d, 1 H, J=1.50 Hz), 6.93 (d, 1 H, J=8.51 Hz), 6.52 (br. s., 1 H), 5.80 (s, 1 H), 5.44 - 5.51 (m, 1 H), 5.10 (d, 2 H, J=1.50 Hz), 3.44 (s, 3 H), 3.30 (s, 3 H), 2.50 (s, 3 H), 1.44 (s, 6 H)。
[1011] 实施例66
[1012] 3-(5-(3-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)-3'-氟-4'-(羟基甲基)-5'-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,3-二甲基丁-2-醇
[1013]
[1014] 从实施例65a使用类似于实施例54d和实施例62的步骤制备实施例66 (通过使用K2CO3作为碱而非NaHCO3修改)。MS (ESI) 698.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.14 (s, 1 H), 7.82 (d, 1 H, J=1.76 Hz), 7.78 (dd, 1 H, J=8.03, 2.01 Hz,),
7.65 (dd, 1 H, J=10.04, 1.76 Hz), 7.56 (d, 1 H, J=8.03 Hz), 7.16 (dd, 1 H, J=
8.41, 1.63 Hz), 7.11 (d, 1 H, J=1.51 Hz), 6.94 (d, 1 H, J=8.28 Hz), 5.78 (s,
1 H), 5.10 (d, 2 H, J=1.51 Hz), 3.47 (s, 3 H), 3.29 (s, 3 H), 2.47 (s, 3 H),
1.19 (s, 6 H), 1.02 (s, 6 H)。
7.65 (dd, 1 H, J=10.04, 1.76 Hz), 7.56 (d, 1 H, J=8.03 Hz), 7.16 (dd, 1 H, J=
8.41, 1.63 Hz), 7.11 (d, 1 H, J=1.51 Hz), 6.94 (d, 1 H, J=8.28 Hz), 5.78 (s,
1 H), 5.10 (d, 2 H, J=1.51 Hz), 3.47 (s, 3 H), 3.29 (s, 3 H), 2.47 (s, 3 H),
1.19 (s, 6 H), 1.02 (s, 6 H)。
[1015] 实施例67
[1016] 2-(5-(3-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)-3'-氟-4'-(羟基甲基)-5'-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-甲基丙腈
[1017]
[1018] 从实施例65使用类似于实施例47的步骤制备实施例67。MS (ESI) 665.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm 8.23 (s, 1 H), 8.10 (d, 1 H, J=1.76 Hz), 8.00 (d, 1 H, J=8.03 Hz), 7.95 (d, 1 H, J=10.29 Hz), 7.66 (d, 1 H, J=8.03 Hz),
7.14 (s, 2 H), 7.08 (s, 1 H), 5.93 (s, 1 H), 5.15 (s, 2 H), 3.42 (d, 3 H, J=
13.05 Hz), 3.37 (s, 3 H), 2.55 (s, 3 H), 1.59 (s, 6 H)。
7.14 (s, 2 H), 7.08 (s, 1 H), 5.93 (s, 1 H), 5.15 (s, 2 H), 3.42 (d, 3 H, J=
13.05 Hz), 3.37 (s, 3 H), 2.55 (s, 3 H), 1.59 (s, 6 H)。
[1019] 实施例68
[1020] (4'-(3-(2-(1,3,4-噁二唑-2-基)丙-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3'-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)-3-氟-5-(甲基磺酰基)联苯-4-基)甲醇
[1021]
[1022] 实施例68a
[1023] 制备2-(5-(4-溴-2-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-甲基丙酰肼
[1024]
[1025] 将实施例65a (200 mg, 0.35 mmol)和肼水合物(0.035 mL, 0.67 mmol)引入25 mL密封管中的MeOH (5.0 mL)。在80 ℃搅拌反应混合物过夜然后减压浓缩。将残留物溶于EtOAc (100 mL)，用aq NaCl (100 mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤入圆底烧瓶和减压浓缩以得到无色固体形式的标题化合物(180 mg, 0.32 mmol, 90 %产率)。MS (ESI) 574.0 [M+H]+。
[1026] 实施例68b
[1027] 制备2-(2-(5-(4-溴-2-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙-2-基)-1,3,4-噁二唑
[1028]
[1029] 在装备有蒸馏装置的25 mL圆底烧瓶中，将实施例68a (100 mg, 0.17 mmol)、原甲酸三甲酯(19 µl, 0.17 mmol)和pTsOH (3.3 mg, 0.017 mmol)的混合物加热至80 – 120 ℃，通过蒸馏除去MeOH。将反应冷却至室温，用EtOAc (70 mL)稀释，用饱和aq NaHCO3 (100 mL)和盐水(100 mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤入烧瓶和减压浓缩以得到黄色固体形式的标题化合物(90 mg, 0.11 mmol, 65%产率)。MS (ESI) 584.0 [M+H]+。
[1030] 从实施例68b使用类似于实施例62的步骤制备实施例68 (通过使用K2CO3作为碱而非NaHCO3修改)。MS (ESI) 708.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm 8.90 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 8.08 (d, 1 H, J=1.76 Hz), 7.91 - 8.02 (m, 2 H), 7.64 (d, 1 H, J=8.03 Hz), 7.09 - 7.15 (m, 2 H), 7.06 (d, 1 H, J=1.76 Hz), 5.80 (s, 1 H), 5.15 (s, 2 H) 3.36 (s, 6 H), 2.53 (s, 3 H), 1.69 (s, 6 H)。
[1031] 实施例69
[1032] 1-(5-(3-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)-3'-氟-4'-(羟基甲基)-5'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N,N-二甲基甲烷磺酰胺
[1033]
[1034] 实施例69a
[1035] 制备(5-(4-溴-2-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲烷磺酸钠
[1036]
[1037] 在100 mL圆底烧瓶中加入实施例58a (500 mg, 0.960 mmol)的EtOH (20 mL)。然后将亚硫酸钠(241 mg, 1.91 mmol)的水 (20 mL)加入反应混合物。将所得混合物加热至回流5 h然后冷却至室温。除去溶剂后，将残留物溶于苯，然后将其真空除去 (3x5 mL)。真空干燥残留物以得到白色固体形式的标题化合物(560 mg, 粗制)，将其使用而不进行进一步纯化。MS (ESI) 570.1 [M+H]+。
[1038] 实施例69b
[1039] 制备1-(5-(4-溴-2-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N,N-二甲基甲烷磺酰胺
[1040]
[1041] 在50 mL圆底烧瓶中，将实施例69a (100 mg, 0.17 mmol)加入DCE (15 mL)以得到白色悬浮液。然后在0 ℃和氮气气氛下滴加SOCl2 (0.025 mL, 0.34 mmol)。室温搅拌反应混合物3 hrs。然后在10 ℃滴加二甲胺/THF (5 mL, 10 mmol 的胺)至上述溶液。然后室温搅拌反应混合物1 hr。然后，用DCM (40 mL)稀释反应混合物并用H2O、sat’d. NH4Cl和盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤并减压浓缩以获得黄色粗产物，将其使用而不进行进一步纯化。MS (ESI) 597.22 [M+H]+。
[1042] 从实施例69b和中间体1使用类似于实施例62描述的步骤制备实施例69，除了使用+ 1K2CO3作为碱和二氧杂环己烷/水为反应溶剂。MS (ESI) 719.2 [M+H] 。H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 8.20 (1 H, s), 8.00 - 8.06 (2 H, m), 7.89 - 7.94 (2 H, m),
7.69 (1 H, d, J=8.03 Hz), 7.19 (1 H, s), 7.13 (2 H, app. s), 6.11 (1 H, s),
5.14 (2 H, d, J=1.76 Hz), 4.21 (2 H, s), 3.55 (3 H, s), 3.39 (3 H, s), 2.75 (6 H, s), 2.52 (3 H, s)。
7.69 (1 H, d, J=8.03 Hz), 7.19 (1 H, s), 7.13 (2 H, app. s), 6.11 (1 H, s),
5.14 (2 H, d, J=1.76 Hz), 4.21 (2 H, s), 3.55 (3 H, s), 3.39 (3 H, s), 2.75 (6 H, s), 2.52 (3 H, s)。
[1043] 以类似于试验步骤描述的方式制备下列化合物：
[1044]
[1045]
[1046]
[1047]
[1048]
[1049]
[1050]
[1051]
[1052]
[1053]
[1054]
[1055]
[1056]
[1057]
[1058]
[1059]
[1060]
[1061]
[1062]
[1063]
[1064]
[1065] 。
[1066] 方案5
[1067]
[1068] (a) K2CO3, DMF, 60 ℃；(b) H2, PtO2, EtOAc；(c) aq NaNO2, conc. HCl, 0 ℃；(d) aq NaN3, 0 ℃；(e) Cp*Ru(cod)Cl, THF；(f) ArB(OR)2, PdCl2dppf, aq K2CO3, 65 ℃。
[1069] 通常，式5-08的三唑化合物可以按照方案5显示的方法合成。取代的吡唑 5-01经历在K2CO3/DMF存在下与4-溴-1-氟-2-硝基苯 (5-02)的SNAr反应以得到硝基苯基吡唑 (5-03)。然后可通过在氧化铂(IV)催化剂存在下的氢化将5-03转化为苯胺(5-04)。使用亚硝酸钠和叠氮化钠在酸性条件下将苯胺(5-04)转化为叠氮化物(5-05)。叠氮化物5-05与炔(5-
06)在1,5-环辛二烯(五甲基环戊二烯基)氯化钌(II) (Cp*Ru(COD)Cl)存在下反应以产生三唑(5-07)。芳基溴(5-07)和适当的芳基硼酸或硼酸酯之间的Suzuki偶联产生产物(5-
08)。
06)在1,5-环辛二烯(五甲基环戊二烯基)氯化钌(II) (Cp*Ru(COD)Cl)存在下反应以产生三唑(5-07)。芳基溴(5-07)和适当的芳基硼酸或硼酸酯之间的Suzuki偶联产生产物(5-
08)。
[1070] 实施例300
[1071] 1-{3'-(甲基磺酰基)-4-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]联苯-3-基}-5-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-1H-1,2,3-三唑
[1072]
[1073] 实施例300a
[1074] 制备1-(4-溴-2-硝基苯基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑
[1075]
[1076] 在500 mL 圆底烧瓶中，将5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑 (150 g, 100 mmol)、4-溴-1-氟-2-硝基苯 (22 g, 100 mmol)和K2CO3 (35 g, 250 mmol)引入DMF (200 mL)并在60 ℃搅拌混合物6 hrs。将混合物倾入H2O (200 mL)并用Et2O (100 mL x 3)萃取。真空浓缩合并的有机相。以接近定量产率(37 g)获得粗产物并用于下一反应而不进行进一步纯化。MS (ESI) 351.1 [M+H]+。
[1077] 实施例300b
[1078] 制备5-溴-2[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯胺
[1079]
[1080] 向烘箱干燥的N2净化的Parr烧瓶中加入实施例300a (18 g, 51 mmol)和EtOAc (200 mL)，然后加入PtO2 (540 mg, 3 wt %)。将烧瓶连接至Parr Shaker氢化器，抽真空然后用60 psi H2回填三次。将最终H2压力设定至60 psi并摇动反应混合物4 hrs。通过过滤除去无机固体并真空浓缩滤液。通过色谱通过SiO2柱使用流动相梯度10 - 25 % EtOAc / Hx纯化粗产物以得到产物苯胺(16 g, 49 mmol, 95 %产率)。MS (ESI) 321.1 [M+H]+。
[1081] 实施例300c
[1082] 制备1-(2-叠氮基-4-溴苯基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑
[1083] 将实施例300b (8.1 g, 25 mmol)溶于浓HCl (36 mL)、H2O (27 mL)和TFA (18 mL)并将烧瓶冷却至0 ℃。在15 min内滴加溶于18 mL H2O中的NaNO2 (3.5 g, 51 mmol)。在0 ℃搅拌混合物1 hr。然后，在20 min内滴加NaN3 (5.0 g, 61 mmol)的15 mL H2O溶液。在0 ℃搅拌反应混合物2.5 hrs。向该用冰水浴冷却的反应混合物中缓慢和仔细加入NaHCO3直至其为中性或弱碱性。用DCM (100 mL x 3)萃取水层。用aq NaCl (100 mL)洗涤合并的有机物，在Na2SO4上干燥，过滤入圆底烧瓶和真空浓缩以得到粗产物 (6.1 g, 70 %产率)。将粗产物用于下一反应而不进行进一步纯化。
[1084] 实施例300d
[1085] 制备1-{5-溴-2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1]苯基}-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-1,2,3-三唑
[1086]
[1087] 向实施例300c (0.70 g, 2.0 mmol)和1-乙炔基-4-(三氟甲氧基)苯 (0.75 g, 4.0 mmol)的无水 THF (8 mL)溶液中加入Cp*RuCl(COD) (77 mg, 0.20 mmol)。用氮气净化微波反应瓶并在80 ℃微波加热5 hrs。冷却反应混合物至室温并除去溶剂。通过色谱通过SiO2柱使用流动相梯度10 - 25 % EtOAc / Hx纯化粗产物以得到标题化合物(0.31 g,
0.59 mmol, 29 %产率)。MS (ESI) 533 [M+H]+。
0.59 mmol, 29 %产率)。MS (ESI) 533 [M+H]+。
[1088] 从实施例300d和3-(甲基磺酰基)苯基硼酸使用类似于实施例37f所述的步骤制备1
实施例300。MS (ESI) 608.1 [M+H]+。H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.22 (m, 1H),
8.04 (m, 1H), 7.96-7.89 (m, 3H), 7.76-7.72 (m, 2 H), 7.63 (m, 1 H), 7.16 (m,
4 H), 6.22 (s, 1H), 3.13 (s, 3 H), 1.93 (s, 3 H)。
实施例300。MS (ESI) 608.1 [M+H]+。H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.22 (m, 1H),
8.04 (m, 1H), 7.96-7.89 (m, 3H), 7.76-7.72 (m, 2 H), 7.63 (m, 1 H), 7.16 (m,
4 H), 6.22 (s, 1H), 3.13 (s, 3 H), 1.93 (s, 3 H)。
[1089] 以类似于前述试验步骤描述的方式制备下列化合物：
[1090] 。
[1091] 方案6
[1092]
[1093] (a) EtOH, 回流；(b) H2, 60 psi, V掺杂Pt/C；(c) aq NaNO2, TFA, conc. HCl, 0 ℃；(d) aq NaN3, 0 ℃；(e) 甲苯, 回流；(f) ArB(OR)2, PdCl2(dppf), aq K2CO3, 65 ℃。
[1094] 通常，式6-09的三唑化合物可按照方案6所示的方法合成。在EtOH中将二酮6-01和(4-溴-2-硝基苯基)肼盐酸盐加热至回流以得到吡唑区域异构体6-03和6-04。通过氢化在掺杂有钒催化剂的Pt/C存在下将硝基苯基吡唑(6-03)和(6-04)混合物转化为苯胺(6-05)和(6-06)。通过快速硅胶柱色谱分离两种异构体6-05和6-06。使用亚硝酸钠和叠氮化钠在酸性条件下将苯胺6-05转化为叠氮化物6-07。使叠氮化物(6-07)与正膦 1-03在催化剂Cp*RuCl(COD)存在下反应以产生三唑6-08。芳基溴(6-08)与芳基硼酸或酯之间的钯介导偶联产生产物(6-09)。
[1095] 实施例304
[1096] 1-{4-[3-(1,1-二氟乙基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基]-3'-(甲基磺酰基)联苯-3-基}-5-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-1H-1,2,3-三唑
[1097]
[1098] 实施例304a
[1099] 制备1-(4-溴-2-硝基苯基)-3-(1,1-二氟乙基)-5-甲基-1H-吡唑
[1100]
[1101] 向5,5-二氟己烷-2,4-二酮 (1.7 g, 11 mmol)的EtOH (60 mL)溶液中加入(4-溴-2-硝基苯基)肼盐酸盐(3.0 g, 11 mmol)。将反应容器加热至回流达2 hrs。浓缩反应混合物以得到标题化合物及其吡唑异构体的混合物。将粗产物用于下一反应而不进行纯化。
[1102] 实施例304b
[1103] 制备5-溴-2-[3-(1,1-二氟乙基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基]苯胺
[1104]
[1105] 向烘箱干燥的N2净化的Parr烧瓶中加入实施例304a (1.7 g, 4.9 mmol)和DCM (25 mL)的粗产物混合物，然后加入钒掺杂Pt/C (1.0 g)。将烧瓶连接至Parr Shaker氢化器，抽真空然后用65 psi H2回填三次。将最终H2压力设定至65 psi并摇动反应容器4 hrs。通过过滤除去无机固体并真空浓缩滤液。通过色谱通过SiO2柱使用流动相梯度10 - 20 % EtOAc / Hx纯化粗产物以得到所需异构体(0.42 g, 1.3 mmol, 28 %产率)。MS (ESI)
317.1 [M+H]+。
317.1 [M+H]+。
[1106] 实施例304c
[1107] 制备1-(2-叠氮基-4-溴苯基)-3-(1,1-二氟乙基)-5-甲基-1H-吡唑
[1108]
[1109] 将实施例304b (0.42 g, 1.3 mmol)溶于浓HCl (1.0 mL)和TFA (5.0 mL)并将反应容器冷却至0 ℃。在15 min内缓慢加入溶于1.0 mL H2O中的NaNO2 (0.19 g, 2.7 mmol)并在0 ℃搅拌混合物1 hr。然后，滴加NaN3 (0.26 g, 4.0 mmol)的水 (1.0 mL)溶液。在0 ℃搅拌反应混合物2.5 hrs。向该冷却的反应容器中缓慢加入NaHCO3直至混合物为中性或弱碱性。用DCM (15 mL x 3)萃取水层，并用aq NaCl (20 mL)洗涤合并的有机物，在Na2SO4上干燥，过滤入烧瓶和真空浓缩以得到粗产物(0.45 g, 1.2 mmol)。将粗产物用于下一反应而不进行进一步纯化。
[1110] 实施例304d
[1111] 制备1-{5-溴-2-[3-(1,1-二氟乙基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基]苯基}-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-1,2,3-三唑
[1112]
[1113] 在50 mL 圆底烧瓶中，将实施例1c (0.62 g, 1.3 mmol)和实施例304c (0.45 g, 1.3 mmol)引入无水甲苯 (10 mL)并加热至回流达5 hrs。真空除去溶剂。通过色谱通过SiO2柱使用流动相梯度10 - 20 % EtOAc / Hx纯化粗残留物以得到标题化合物(500 mg,
0.95 mmol, 71 %产率)。MS (ESI) 529.1 [M+H]+。
0.95 mmol, 71 %产率)。MS (ESI) 529.1 [M+H]+。
[1114] 从实施例304d和3-(甲基磺酰基)苯基硼酸使用类似于实施例1j描述的步骤制备实施例304。MS (ESI) 603.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.06 (m, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.75 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 6.26 (s, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.86 (t, JHF = 18.49 Hz, 3H)。
[1115] 以类似于前述试验步骤描述的方式制备下列化合物
[1116]。
[1117] 方案7
[1118]
[1119] (a) K2CO3, DMF, 60 ℃；(b) ArB(OH)2, PdCl2(dppf), aq K2CO3, 65 ℃；(c) K2CO3, MeOH, DME, 50 ℃。
[1120] 通常，4,5-二-芳基噁唑7-04可按照方案7所示的方法合成。吡唑 (5-01)经历与5-溴-2-氟苯甲醛在K2CO3/DMF存在下的SNAr反应以得到4-溴苯基吡唑(7-01)，其经历与芳基硼酸或酯的钯介导的偶联以产生产物(7-02)。醛(7-02)与适当取代的甲苯磺酰基甲基异氰化物(7-03)反应以得到4,5-二-芳基噁唑(7-04)。
[1121] 本发明化合物例如实施例308和309从适当取代的中间体7-01 (方案7)和适当取代的中间体3-08 (方案3)使用前面方案3 (步骤g-j)描述的合成制备。或者，本发明化合物例如实施例310和311从适当取代的中间体7-01和方案4描述的化学制备。
[1122] 实施例307
[1123] 5-{3'-(甲基磺酰基)-4-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]联苯-3-基}-4-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-1,3-噁唑
[1124]
[1125] 实施例307a
[1126] 制备4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-3'-(甲基磺酰基)联苯-3-甲醛[1127]
[1128] 从5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑和5-溴-2-氟苯甲醛使用类似于实施例128a的步骤制备5-溴-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲醛。
[1129] 在250 mL圆底烧瓶中，将5-溴-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲醛 (11 g, 32 mmol)、3-(甲基磺酰基)苯基硼酸(7.0 g, 35 mmol)、K2CO3 (13 g, 96 mmol)和PdCl2(dppf) (2.6 g, 3.2 mmol)引入THF (110 mL)和水 (10 mL)。将反应烧瓶加热至65 ℃达5 hrs。通过硅藻土垫过滤冷却的混合物，用EtOAc (100 mL)稀释，在Na2SO4上干燥，过滤入圆底烧瓶和真空浓缩。通过色谱通过SiO2柱使用流动相梯度30 - 60 % EtOAc / Hx纯化粗物质以得到标题化合物(9.1 g, 24 mmol, 75 %产率)。MS (ESI) 409.1 [M+H]+。
[1130] 实施例307b
[1131] 制备5-{3'-(甲基磺酰基)-4-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]联苯-3-基}-4-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-1,3-噁唑
[1132]
[1133] 在25 mL圆底烧瓶中，将实施例307a (150 mg, 0.37 mmol)和1-(异氰基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基磺酰基)-4-甲基苯 (650 mg, 1.8 mmol)引入MeOH (6 mL)和DME (2 mL)。在50 ℃加热反应容器过夜。浓缩冷却的反应混合物并通过HPLC纯化以得到标题化合1
物(32 mg, 0.052 mmol, 14 %产率)。MS (ESI) 608.1 [M+H]+。H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.19 (m, 1 H), 8.01 (m, 1 H), 7.92 (m, 2 H), 7.84 (m, 2 H), 7.70 (m, 1 H), 7.59 (m, 1 H), 7.46 (m, 2 H), 7.13 (m, 2 H), 6.17 (s, 1 H), 3.12 (s, 3 H), 1.99 (s, 3 H)。
物(32 mg, 0.052 mmol, 14 %产率)。MS (ESI) 608.1 [M+H]+。H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.19 (m, 1 H), 8.01 (m, 1 H), 7.92 (m, 2 H), 7.84 (m, 2 H), 7.70 (m, 1 H), 7.59 (m, 1 H), 7.46 (m, 2 H), 7.13 (m, 2 H), 6.17 (s, 1 H), 3.12 (s, 3 H), 1.99 (s, 3 H)。
[1134] 实施例308
[1135] 1-(3-(2-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)噁唑-5-基)-3'-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
[1136]
[1137] 实施例308a
[1138] 制备1-(4-溴-2-(1-羟基-2-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
[1139]
[1140] 从1H-吡唑-3-甲酸乙酯和5-溴-2-氟苯甲醛使用类似于实施例309a的步骤制备1-(4-溴-2-甲酰基苯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯。
[1141] 在-78 ℃在氮气气氛下向2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2-((三甲基甲硅烷基)氧基)乙腈 (通过类似于实施例45a的步骤制备) (0.50 g, 1.7 mmol)的THF (10 mL)溶液中滴加LDA (2.0 M的THF溶液, 1.3 mL, 2.6 mmol)。在-78 ℃搅拌反应混合物30 min然后滴加1-(4-溴-2-甲酰基苯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯 (0.56 g, 1.7 mmol)的THF (20 mL)溶液。
在-78 ℃搅拌反应混合物30 min，然后使其升至室温并搅拌1 hr。通过加入1N HCl (20 mL)淬灭反应混合物并搅拌30 min。用水(20 mL)稀释混合物并用EtOAc (2 x 25 mL)萃取。
用水 (20 mL)和盐水(30 mL)洗涤合并的有机萃取物，在Na2SO4上干燥，过滤入烧瓶并减压浓缩以得到粗产物，使用其而不进行进一步纯化(860 mg, 1.7 mmol)。MS (ESI) 513.0 [M+H]+。
在-78 ℃搅拌反应混合物30 min，然后使其升至室温并搅拌1 hr。通过加入1N HCl (20 mL)淬灭反应混合物并搅拌30 min。用水(20 mL)稀释混合物并用EtOAc (2 x 25 mL)萃取。
用水 (20 mL)和盐水(30 mL)洗涤合并的有机萃取物，在Na2SO4上干燥，过滤入烧瓶并减压浓缩以得到粗产物，使用其而不进行进一步纯化(860 mg, 1.7 mmol)。MS (ESI) 513.0 [M+H]+。
[1142] 实施例308b
[1143] 制备1-(2-(1-乙酰氧基-2-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-4-溴苯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
[1144]
[1145] 向冷却(0 ℃)的实施例308a (0.86 g, 1.7 mmol)和Et3N (0.93 mL, 6.7 mmol)的DCM (25 mL)溶液中滴加AcCl (0.24 mL, 3.4 mmol)并室温搅拌反应混合物过夜。用DCM (20 mL)稀释反应混合物，用水 (20 mL)和盐水(30 mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤入圆底烧瓶并减压浓缩以得到粗产物，使用其而不进行进一步纯化(880 mg, 1.6 mmol)。MS (ESI) 555.0 [M+H]+。
[1146] 实施例308c
[1147] 制备1-(4-溴-2-(2-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)噁唑-5-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
[1148]
[1149] 将乙酸铵(1.2 g, 16 mmol)加入实施例308b (0.88 g, 1.6 mmol)的AcOH (15 mL)溶液。将反应混合物加热至125 ℃达3 hrs。冷却至室温后，将反应混合物倾入冰(50 g)，用10 % NaOH中和并用DCM (2 x 50 mL)萃取。用水 (30 mL)和盐水(50 mL)洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥，过滤入圆底烧瓶和真空浓缩以得到粗产物。通过色谱通过SiO2柱使用流动相20 - 25 % EtOAc / Hx纯化粗残留物以得到标题化合物(70 mg, 0.13 mmol, 8 %产率)。MS (ESI) 536.0 [M+H]+。
[1150] 实施例308d
[1151] 制备1-(3-(2-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)噁唑-5-基)-3'-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
[1152]
[1153] 在密封管中，将实施例308c (70 mg, 0.13 mmol)、(3-(甲基磺酰基)苯基)硼酸(34 mg, 0.17 mmol)和K3PO4 (110 mg, 0.52 mmol)引入1,4-二氧杂环己烷(3.0 mL)和水 (1.0 mL)溶液。用氮气净化反应混合物5 min，然后加入PdCl2(dppf) (7.6 mg, 10 µmol)，并加热反应混合物至100 ℃达2 hrs。冷却反应混合物至室温，用水 (25 mL)稀释，用EtOAc (2 x 25 mL)萃取。用水 (30 mL)和盐水(50 mL)洗涤合并的有机萃取物，在Na2SO4上干燥，过滤入圆底烧瓶和真空浓缩以得到粗产物。通过色谱通过4 g SiO2柱使用流动相梯度50 - 60 % EtOAc / Hx纯化粗残留物以得到标题化合物(40 mg, 0.065 mmol, 50 %产率)。MS (ESI) 612.0 [M+H]+。
[1154] 实施例308
[1155] 制备1-(3-(2-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)噁唑-5-基)-3'-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
[1156]
[1157] 在密封管中，在80 ℃加热实施例308d (40 mg, 0.065 mmol)和甲醇/氨(2.0 mL, 20 mmol, 10 M溶液)过夜。减压浓缩反应混合物以得到粗产物。通过制备型HPLC [柱: SUNFIRE C18, 19 x 150 mm, 5微米, 流动相A : 10mM NH4OAc/水 : MeCN (90 : 10), 流动相B: MeCN]纯化粗残留物以得到白色固体形式的标题化合物(25 mg, 0.042 mmol,
65 %产率)。MS (ESI) 583.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.29 (t, J=1.6 Hz, 1 H), 8.14 - 8.18 (m, 3 H), 7.91-7.97 (m, 2 H), 7.74 - 7.82 (m, 2 H),
7.44 - 7.47 (m, 2 H), 7.24 - 7.28 (m, 3 H), 7.12 (s, 1 H), 6.58 (d, J=2.4 Hz,
1 H), 3.31 (s, 3 H), 2.49 (s, 3 H)。
65 %产率)。MS (ESI) 583.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.29 (t, J=1.6 Hz, 1 H), 8.14 - 8.18 (m, 3 H), 7.91-7.97 (m, 2 H), 7.74 - 7.82 (m, 2 H),
7.44 - 7.47 (m, 2 H), 7.24 - 7.28 (m, 3 H), 7.12 (s, 1 H), 6.58 (d, J=2.4 Hz,
1 H), 3.31 (s, 3 H), 2.49 (s, 3 H)。
[1158] 实施例309
[1159] 2-甲基-5-(3'-(甲基磺酰基)-4-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)噁唑
[1160]
[1161] 实施例309a
[1162] 制备5-溴-2-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲醛
[1163]
[1164] 在70 ℃在氮气气氛下搅拌3-(三氟甲基)-1H-吡唑 (30 g, 220 mmol)、5-溴-2-氟苯甲醛 (53.7 g, 265 mmol)和碳酸钾 (76 g, 551 mmol)的DMF (400 mL)混合物3 hrs。高真空蒸发溶剂以除去DMF并将残留物倾入冰并用EtOAc (2 x 250 mL)萃取。用水、盐水洗涤合并的有机萃取物，在Na2SO4上干燥并浓缩以得到粗产物。通过柱色谱使用二氧化硅 (230-400目)用5% EtOAc/石油醚洗脱纯化粗物质以得到45 g的标题化合物。MS (ESI) 319/321 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.94 (s, 1H), 8.17 (d, J=2.4 Hz,
1H), 7.84 (m, 2H), 7.42 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J=2.4 Hz, 1H)。
1H), 7.84 (m, 2H), 7.42 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J=2.4 Hz, 1H)。
[1165] 实施例309b
[1166] 制备2-(5-溴-2-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-2-羟基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酮
[1167]
[1168] 在N2气氛下向-78℃冷却的2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2-((三甲基甲硅烷基)氧基)乙腈 (1.0 g, 3.5 mmol)的THF (10 mL)溶液中滴加二异丙基氨基锂(2.25 mL, 4.49 mmol)。在-78 ℃搅拌反应混合物30 min并滴加溶于THF (10 mL)中的5-溴-2-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲醛 (1.16 g, 3.63 mmol)溶液。在-78 ℃搅拌反应混合物30 min，然后使其升至室温并室温搅拌1 hr。通过加入1N HCl (40 mL)淬灭反应混合物并搅拌30 min。用水 (50 mL)稀释反应混合物并用EtOAc (2 x 75 mL)萃取。用水、盐水洗涤合并的有机萃取物，在Na2SO4上干燥并浓缩以得到1.5 g淡褐色油状物形式的粗产物。将该物质直接使用而不进行纯化。MS (ESI) 509.0 [M+H]+。
[1169] 实施例309c
[1170] 制备5-(5-溴-2-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-2-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)噁唑
[1171]
[1172] 在0 ℃向2-(5-溴-2-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-2-羟基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酮 (50 g, 98 mmol)和三乙胺 (55 mL, 390 mmol)的DCM (1L)混合物中滴加乙酰基氯(14.0 mL, 196 mmol)。在氮气气氛下室温搅拌反应混合物过夜。用DCM (150 mL)稀释反应混合物，用水、盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并浓缩以得到淡褐色油状物形式的粗产物。将粗物质用于下一步而不进行进一步纯化。MS (ESI) 551.0 [M+H]+。
[1173] 将1-(5-溴-2-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-2-氧代-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基乙酸酯 (35 g, 63.5 mmol)和乙酸铵(48.9 g, 635 mmol)置于乙酸 (630 mL)中的混合物在125 ℃搅拌3 hr。冷却反应混合物至室温。高真空浓缩反应物以除去过量乙酸并倾入冰，其含10% NaOH ( pH调节至7-8)。用EtOAc (2 x 1L)萃取混合物。用水、盐水洗涤合并的有机萃取物，在Na2SO4上干燥并浓缩以得到粗产物。粗产物通过柱纯化进行纯化以得到20 g标题化合物。MS (ESI) 532.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.0, 8.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 1.2, 2.4 Hz, 1H), 7.07 (m, 2H), 6.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 2.49 (s, 1H)。
[1174] 从实施例309c使用类似于实施例1j的步骤制备实施例309。MS (ESI) 608.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.20 (t, J=1.2 Hz, 1H), 8.01- 7.98 (m, 1H), 7.89-7.82 (m, 3H), 7.77-7.68 (m, 2H), 7.41-7.39 (m, 2H), 7.31 (d, J=3.2 Hz,
1H), 7.08-7.06 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.38 (d, J=2.4 Hz, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.53 (s, 3H)。
1H), 7.08-7.06 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.38 (d, J=2.4 Hz, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.53 (s, 3H)。
[1175] 实施例310
[1176]
[1177] 4-(4-(4-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-3'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-3-基)-2-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)噁唑
[1178] 实施例310a
[1179] 制备5-溴-2-(4-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲醛
[1180]
[1181] 在250 mL圆底烧瓶中加入4-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑 (5.0 g, 29 mmol)、5-溴-2-氟苯甲醛 (6.5 g, 32 mmol)和K2CO3 (8.1 g, 58 mmol)的MeCN (70 mL)以得到黄色悬浮液。在80 ℃在氮气气氛下搅拌反应混合物3 hrs。在旋转蒸发仪上浓缩混合物至小体积，然后加入200 mL EtOAc。用H2O和sat. NaCl洗涤有机物。用Na2SO4干燥有机溶液，过滤并减压浓缩以得到粗产物。将粗产物加入硅胶柱并用5%-15 %的乙酸乙酯-石油醚洗脱以得到6.9 g黄色固体。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 9.96 (s, 1H), 8.18 (d, J=2.4 Hz,
1H), 7.87 (m, 2H), 7.39 (d, J=8.7 Hz, 1H)。
1H), 7.87 (m, 2H), 7.39 (d, J=8.7 Hz, 1H)。
[1182] 实施例310b
[1183] 制备2-(5-溴-2-(4-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-2-((三甲基甲硅烷基)氧基)乙腈
[1184]
[1185] 在室温下向搅拌的实施例310a (1.0 g, 2.8 mmol)的DCM (16.6 mL)溶液中加入碘化锌(0.018 g, 0.057 mmol)和TMS-CN (0.425 mL, 3.39 mmol)。室温搅拌反应混合物2 h。通过硅藻土垫过滤反应物并用DCM (2 x 10 mL)洗涤。在旋转蒸发仪上用40 ℃的水浴温度浓缩溶剂，然后真空干燥以得到褐色液体形式的标题化合物 (1.2 g, 2.6 mmol)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.02 (d, J=2 Hz, 1H), 7.78 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=8.4, 2 Hz, 1H), 7.21-7.26 (m, 1H), 6.01 (s, 9H)。
[1186] 实施例310c
[1187] 制备4-(5-溴-2-(4-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-2-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)噁唑
[1188]
[1189] 使用干冰浴将实施例310b (0.6 g, 1.3 mmol)的THF (15 mL)冷却至-78 ℃，然后在5 min内滴加LDA (0.93 mL, 1.8 mmol)。在78 ℃搅拌30 min后，在5 min内通过注射器滴加4-(三氟甲氧基)苯甲醛 (0.302 g, 1.59 mmol)的8 mL THF。然后除去干冰浴和使反应混合物升至室温并搅拌1 h。加入50 mL的10% HCl水溶液并室温搅拌混合物1 hr。加入EtOAc和H2O，分离层和用盐水洗涤有机物。收集有机层，通过Na2SO4干燥，用旋转蒸发仪浓缩。向圆底烧瓶中的粗残留物加入DCM (20 mL)并冷却烧瓶至0 ℃。将TEA (0.308 mL, 2.21 mmol)缓慢加入至反应混合物。搅拌混合物30 min，然后加入Ac2O (0.125 mL, 1.32 mmol)并搅拌反应混合物6 h。在反应混合物中装入45 mL H2O和DCM。分离层并用DCM (2 x
40 mL)洗涤水层。合并有机层，在Na2SO4上干燥并低真空浓缩以得到粗制乙酸酯 MS (ESI)
585.2, 587.2 [M+H]+。将粗残留物和乙酸铵(0.790 g, 10.2 mmol)装入反应容器，于AcOH (10 mL)中，并在105 ℃加热混合物至回流达6 h。冷却反应混合物至室温然后真空除去AcOH。用EtOAc (50 mL)稀释残留物并将混合物倾入冷却的2M NaOH溶液(30 mL)。分离层并用EtOAc (3 x 100 mL)洗涤水层。合并有机层，在Na2SO4上干燥并低真空浓缩以得到粗产物。将粗产物装入硅胶 [230-400 nm]柱并用10% -60% EtOAc –石油醚梯度洗脱以得到黄色油状物形式的标题化合物(0.16 g, 0.237 mmol)。MS (ESI) 566.2, 568.2 [M+H]+。
40 mL)洗涤水层。合并有机层，在Na2SO4上干燥并低真空浓缩以得到粗制乙酸酯 MS (ESI)
585.2, 587.2 [M+H]+。将粗残留物和乙酸铵(0.790 g, 10.2 mmol)装入反应容器，于AcOH (10 mL)中，并在105 ℃加热混合物至回流达6 h。冷却反应混合物至室温然后真空除去AcOH。用EtOAc (50 mL)稀释残留物并将混合物倾入冷却的2M NaOH溶液(30 mL)。分离层并用EtOAc (3 x 100 mL)洗涤水层。合并有机层，在Na2SO4上干燥并低真空浓缩以得到粗产物。将粗产物装入硅胶 [230-400 nm]柱并用10% -60% EtOAc –石油醚梯度洗脱以得到黄色油状物形式的标题化合物(0.16 g, 0.237 mmol)。MS (ESI) 566.2, 568.2 [M+H]+。
[1190] 从实施例310c使用类似于实施例1j的步骤制备实施例310，除了使用二氧杂环己烷/水作为溶剂。MS (ESI) 642.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.30 (m, 1 H), 8.02 - 8.14 (m, 4 H) 7.90 (d, J=0.9 Hz, 1 H), 7.76 - 7.84 (m, 2 H), 7.37 - 7.40 (m, 2 H), 7.18 (dd, J=8.9, 0.9 Hz, 2 H), 3.23 (s, 3 H), 2.58 (s, 3 H)。
[1191] 实施例311
[1192] 4-(4-(5-乙氧基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-3'-(甲基磺酰基)联苯-3-基)-2-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)噁唑
[1193]
[1194] 实施例311a
[1195] 制备(5-溴-2-肼基苯基)甲醇盐酸盐
[1196]
[1197] 在20 min内向冷却(-10 ℃)的(2-氨基-5-溴苯基)甲醇 (11 g, 54 mmol)的6 N HCl (100 mL)溶液中滴加亚硝酸钠(4.1 g, 60 mmol)的水 (15 mL)溶液，同时保持反应温度在-5至0 ℃。在0 ℃搅拌反应混合物30 min，然后在-15 ℃在25 min内将其滴加至氯化锡(II) (21 g, 110 mmol)的HCl (37 %, 250 mL)溶液。在-10 ℃搅拌反应混合物15 min然后使其升至室温并搅拌2 hrs。过滤混合物并用EtOAc洗涤固体并真空干燥以得到灰白色固体形式的标题化合物 (11 g, 41 mmol, 76 %产率)。MS (ESI) 219.0 [M+H]+。
[1198] 实施例311b
[1199] 制备(5-溴-2-(5-乙氧基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲醇
[1200]
[1201] 向实施例311a (3.0 g, 12 mmol)的EtOH (30 mL)溶液中加入4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯(2.2 g, 12 mmol)。在80 ℃搅拌反应混合物过夜。用水 (60 mL)稀释反应混合物并用EtOAc (4 x 60 mL)萃取。合并的有机物在Na2SO4上干燥，过滤入圆底烧瓶和减压浓缩以得到粗产物。通过色谱通过SiO2柱使用流动相20 - 40 % EtOAc / Hx纯化粗残留物以得到标题化合物(2.2 g, 6.0 mmol, 51 %产率)。MS (ESI) 367.0 [M+H]+。
[1202] 从实施例311b使用类似实施例62和实施例310的步骤制备实施例311。MS (ESI) 652.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm 8.26 (t, 1 H, J=1.63 Hz), 7.98 -
8.08 (m, 4 H), 7.78 (t, J=7.91 Hz, 1 H), 7.71 (d, 1H, J=8.28 Hz), 7.42 - 7.49 (m, 2 H), 7.19 (d, 2 H, J=8.03 Hz), 5.88 (s, 1 H), 3.96 (q, 2 H, J=7.03 Hz),
3.21 (s, 3 H), 2.52 (s, 3 H), 1.20 - 1.27 (m, 3 H)。
8.08 (m, 4 H), 7.78 (t, J=7.91 Hz, 1 H), 7.71 (d, 1H, J=8.28 Hz), 7.42 - 7.49 (m, 2 H), 7.19 (d, 2 H, J=8.03 Hz), 5.88 (s, 1 H), 3.96 (q, 2 H, J=7.03 Hz),
3.21 (s, 3 H), 2.52 (s, 3 H), 1.20 - 1.27 (m, 3 H)。
[1203] 实施例312
[1204] 4-(4-(5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-3'-(甲基磺酰基)联苯-3-基)-2-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)噁唑
[1205]
[1206] 实施例312a
[1207] 制备1-环丙基-4,4,4-三氟丁-1,3-二酮
[1208]
[1209] 向1-环丙基乙酮 (15 g, 180 mmol)和2,2,2-三氟乙酸甲酯 (34 g, 270 mmol)的MeOH (180 mL)混合物中滴加NaOMe (9.6 g, 180 mmol)的MeOH (180 mL)。在N2气氛下室温搅拌反应混合物16 hrs。用1N HCl (100 mL)酸化反应混合物并用EtOAc (2 x 600 mL)萃取。合并的有机萃取物用水 (200 mL)和盐水(250 mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤入圆底烧瓶和减压浓缩以得到淡褐色油状物形式的标题化合物(7.2 g, 40 mmol, 22 %产率)。GCMS 180.1。
[1210] 实施例312b
[1211] 制备(5-溴-2-(5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲醇
[1212]
[1213] 在密封管中，将实施例312a (1.5 g, 5.9 mmol)和实施例311a (2.6 g, 15 mmol) 引入EtOH (150 mL)并在95 ℃搅拌反应混合物2 hrs。冷却反应混合物至室温和真空浓缩以得到淡褐色油状物形式的粗产物。通过色谱通过SiO2柱使用流动相 5 % EtOAc / Hx纯化粗残留物以得到标题化合物(1.3 g, 3.5 mmol, 59 %产率)。通过单晶X射线分析确定区域异构体。MS (ESI) 361.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.80 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.21 (s,
1H), 4.33 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.19 (t, J=6.9 Hz, 1H), 1.57 - 1.69 (m, 1H),
0.93 - 1.04 (m, 2H), 0.74 - 0.82 (m, 2H)。
1H), 4.33 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.19 (t, J=6.9 Hz, 1H), 1.57 - 1.69 (m, 1H),
0.93 - 1.04 (m, 2H), 0.74 - 0.82 (m, 2H)。
[1214] 从实施例312b使用类似于实施例62、实施例310所述的步骤制备实施例312。MS (ESI) 648.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm 8.25 (t, J=1.8 Hz, 1 H), 8.01-8.07 (m, 4 H), 7.76-7.81 (m, 2 H), 7.50-7.52 (m, 2 H), 7.22 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 6.12 (s, 1 H), 3.20 (s, 3 H), 2.45 (s, 3 H), 1.52-1.56 (m, 1H),
0.87-0.92 (m, 2H), 0.61-0.65 (m, 2 H)。
0.87-0.92 (m, 2H), 0.61-0.65 (m, 2 H)。
[1215] 实施例313
[1216] (4'-(3-(1,1-二氟乙基)-1H-吡唑-1-基)-3-氟-3'-(2-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)噁唑-5-基)-5-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲醇
[1217]
[1218] 实施例313a
[1219] 制备(1-(4-溴-2-(2-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)噁唑-5-基)苯基)-1H-吡唑-3-基)甲醇
[1220]
[1221] 在氮气气氛下将实施例336c (0.35 g, 0.65 mmol)置于反应容器中的EtOH (30 mL)中。将容器冷却至0 ℃并按份加入硼氢化钠(0.494 g, 13.0 mmol)。室温搅拌反应混合物60 h。真空除去溶剂。将10% NaHCO3溶液(50 mL)和EtOAc加入残留物并分离层。用EtOAc (2 x 50 mL)萃取水层。合并的有机萃取物用水、盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并浓缩以得到粗产物。通过硅胶色谱 (12 g二氧化硅柱)，用40-60% EtOAc的己烷洗脱纯化粗产物以得到标题化合物(0.25 g, 0.506 mmol)。MS (ESI) 496.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.73 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 2,4, 8.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.15 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.06 (dd, J = 0.8, 8.8 Hz, 2H), 6.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.53 (d, J= 6 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.71 (t, J= 6 Hz,
1H)。
1H)。
[1222] 通过本专利(例如实施例1j)所述的进一步修饰和本领域技术人员已知的标准化学转化将中间体实施例313a用于制备本发明化合物。
[1223] 实施例313b
[1224] 制备1-(4-溴-2-(2-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)噁唑-5-基)苯基)-1H-吡唑-3-甲醛
[1225]
[1226] 在氮气气氛下将实施例313a (0.45 g, 0.91 mmol)置于反应容器中的DCM (50 mL)中。冷却容器至0 ℃并加入Dess-Martin髙碘烷 (0.579 g, 1.37 mmol)。室温搅拌反应混合物2 h，此后TLC显示起始物质已经消耗。通过硅藻土过滤混合物并浓缩滤液以得到粗产物。通过CombiFlash®柱色谱 (40 g二氧化硅柱)用10-30% EtOAc/己烷洗脱纯化粗产物以得到标题化合物(0.43 g, 0.87 mmol)。MS (ESI) 494.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.70 (s, 1H), 7.95 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.14 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H)。
[1227] 实施例313c
[1228] 制备1-(1-(4-溴-2-(2-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)噁唑-5-基)苯基)-1H-吡唑-3-基)乙醇
[1229]
[1230] 在氮气气氛下将实施例313b (0.3 g, 0.6 mmol)置于反应容器中的THF (25 mL)中。冷却反应容器至0 ℃并滴加MeMgBr (3.0 M的乙醚溶液) (1.62 mL, 4.88 mmol)。在0 ℃搅拌反应混合物2 h。用饱和NH4Cl溶液(20 mL)淬灭反应混合物并用EtOAc (2 x 50 mL)萃取。合并的有机萃取物用水、盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并浓缩以得到标题化合物(0.3 g, 0.6 mmol)。MS (ESI) 508.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.79-7.82 (m,
2H), 7.54 (dd, J = 1.6, 7.2 Hz, 1H), 7.40-7.43 (m, 3H), 7.16 (dd, J = 1, 8.8 Hz, 2H), 6.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.70 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H),
1.33 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
2H), 7.54 (dd, J = 1.6, 7.2 Hz, 1H), 7.40-7.43 (m, 3H), 7.16 (dd, J = 1, 8.8 Hz, 2H), 6.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.70 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H),
1.33 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
[1231] 通过如本专利(例如实施例1j)所述进一步修饰和本领域技术人员已知的标准化学转化将中间体实施例313c用于制备本发明化合物。
[1232] 实施例313d
[1233] 制备1-(1-(4-溴-2-(2-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)噁唑-5-基)苯基)-1H-吡唑-3-基)乙酮
[1234]
[1235] 在氮气气氛下将实施例313c (0.2 g, 0.4 mmol)置于反应容器中的DCM (25 mL)中。冷却反应容器至0 ℃并加入Dess-Martin髙碘烷(0.23 g, 0.55 mmol)。室温搅拌反应混合物2 h。通过硅藻土过滤反应混合物并浓缩滤液以得到粗产物。通过CombiFlash®柱色谱 (12 g二氧化硅柱)用10-30% EtOAc/己烷洗脱纯化粗产物以得到标题化合物(0.16 g, 0.32 mmol)。MS (ESI) 506.0, 507.7 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.58-7.60 (m, 2H), 7.33 (m,
2H), 7.11 (dd, J = 1, 9 Hz, 2H), 6.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)。
2H), 7.11 (dd, J = 1, 9 Hz, 2H), 6.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)。
[1236] 实施例313e
[1237] 制备5-(5-溴-2-(3-(2-甲基-1,3-二硫杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-2-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)噁唑
[1238]
[1239] 在氮气气氛下将实施例313d (0.2 g, 0.4 mmol)置于反应容器中的DCE (15 mL)中。加入乙烷-1,2-二硫醇(0.066 mL, 0.79 mmol)，然后滴加三氟化硼乙醚络合物 (0.20 mL, 1.6 mmol)。在70 ℃搅拌反应混合物2 h。用10% aq. NaHCO3溶液淬灭反应混合物并用DCM (2 x 50 mL)萃取混合物。合并的有机萃取物用水、盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并浓缩以得到标题化合物(0.22 g, 0.32 mmol)。MS (ESI) 582.4, 584.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.79-7.81 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 1, 8.0 Hz, 1H), 7.43-7.48 (m, 3H), 7.18 (dd, J = 1, 8.8 Hz, 2H), 6.35 (d, J = 3 Hz, 1H), 3.43 (s, 4H), 2.50 (s, 3H), 1.93 (s, 3H)。
[1240] 实施例313f
[1241] 制备5-(5-溴-2-(3-(1,1-二氟乙基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-2-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)噁唑
[1242]
[1243] 在氮气气氛下将N-碘代琥珀酰亚胺(0.220 g, 0.979 mmol)置于反应容器中的DCE (5 mL)中。冷却反应容器至-78 ℃并滴加氟化氢吡啶(70%氟化氢, 30% 吡啶, 0.141 mL, 1.14 mmol)。在-78 ℃搅拌反应混合物15 min。滴加实施例313e (0.19 g, 0.33 mmol)的DCE (10 mL)溶液。在-78 ℃搅拌反应混合物10 min，然后在30 min内升至10℃。用10% aq. NaHCO3溶液淬灭反应混合物，分离有机物并用EtOAc (2 x 50 mL)萃取水层。合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并浓缩以得到 粗产物。通过CombiFlash®柱色谱 (12 g二氧化硅柱)用10-20% EtOAc/己烷洗脱纯化粗产物以得到标题化合物(0.065 g, 0.092 mmol)。MS (ESI) 528.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.84 (m, 2H), 7.57-7.60 (m, 2H), 7.38-7.43 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 6.35 (d, J = 2 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.78 (t, J = 18.4 Hz, 3H)。
[1244] 从实施例313f使用类似于实施例1j的步骤制备实施例313，除了使用二氧杂环己烷/水作为溶剂和使用K3PO4作为碱。MS (ESI) 652.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.21 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.03-8.05 (m, 2H), 7.89 (dd, J=1.8 Hz, 10.6 Hz, 1H), 7.79-7.81 (m, 1H), 7.65 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.43-7.47 (m, 2H), 7.17 (dd, J=0.8 Hz, J=8.8 Hz, 2H), 6.39 (d, J=2.4 Hz, 1H), 5.14 (d, J=2.0 Hz, 2H), 3.40
19
(s, 3H), 2.53 (s, 3H), 1.76-1.85 (t, J=18.2 Hz, 3H)。F NMR: -59.41, -86.16和-
115.54 ppm。
19
(s, 3H), 2.53 (s, 3H), 1.76-1.85 (t, J=18.2 Hz, 3H)。F NMR: -59.41, -86.16和-
115.54 ppm。
[1245] 方案8
[1246]
[1247] (a) 双(频哪醇合)二硼, PdCl2(dppf), dppf, KOAc, DMF, 100 ℃ (b) 苯基或吡啶基溴, K2CO3, PdCl2(dppf), 二氧杂环己烷, H2O, 80 ℃。
[1248] 本发明化合物也可以通过使溴化物8-01和8-03与双(频哪醇合)二硼在合适的钯偶联条件例如PdCl2(dppf)与碱例如KOAc/DMF下反应以形成硼酸酯中间体制备。可纯化这些硼酸酯或将其直接用于与取代的苯基或吡啶基溴的钯偶联以产生8-02和8-03。在方案8中例示了一种吡啶异构体，但是类似化学可用于形成本发明的其他吡啶类似物。
[1249] 实施例314
[1250] (5-(4-(4-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-3-(2-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)噁唑-5-基)苯基)-3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)甲醇
[1251]
[1252] 5-(5-溴-2-(4-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-2-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)噁唑通过本发明所述的方法例如实施例309制备。
[1253] 向5-(5-溴-2-(4-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-2-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)噁唑 (200 mg, 0.35 mmol)的DMF (4 mL)黄色溶液中加入双(频哪醇合)二硼 (134 mg, 0.529 mmol)和乙酸钾 (104 mg, 1.06 mmol)。混合物用氮气净化10 min，然后加入DPPF (11 mg, 0.021 mmol)和PdCl2(dppf) (15 mg, 0.021 mmol)。再次用氮气净化混合物5 min。关闭压力管并在100 ℃加热过夜。用冰冷水(10 mL)淬灭反应混合物并用EtOAc (3 x 15 mL)萃取。用水 (1 x 15 mL)和盐水(1 x 15 mL)洗涤合并的EtOAc层，通过Na2SO4干燥，过滤和浓缩以得到褐色粘性含有5-(2-(4-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-2-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)噁唑的粗产物 (410 mg, MS (ESI) 614.2 [M+1])，直接使用其而不进行任何进一步纯化。
[1254] 向粗物质(200 mg, 0.326 mmol)的二氧杂环己烷(5 mL)溶液中加入(5-溴-3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)甲醇 (87 mg, 0.33 mmol)、K2CO3 (135 mg, 0.978 mmol)和水 (1.5 mL)。用氮气净化混合物10 min，然后加入PdCl2(dppf) (7.15 mg, 9.78 µmol)。再次用氮气净化反应压力管5 min，密封容器并在80 ℃加热过夜。冷却容器至室温并用EtOAc (30 mL)稀释混合物并用水 (1 x 20 mL)洗涤。用EtOAc (2 x 25 mL)萃取水层。合并的有机层用盐水(1 x 30 mL)洗涤，通过Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到褐色粘性固体，将其通过硅胶 (40 g二氧化硅柱)柱色谱 (50:50；EtOAc:己烷)纯化，然后进行反相纯化以得到5.5 mg的白色固体。
[1255] MS (ESI) 672.8 [M+H]。1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ ppm 9.19 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.69 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.21 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.07 - 8.12 (m, 1 H) 7.91 (s, 1 H) 7.81 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.35 - 7.41 (m, 2 H) 7.18 (dd, J=9.0, 1.0 Hz, 2 H) 5.18 (s, 2 H) 3.40 (s, 3 H) 2.59 (s, 3 H)。
[1256] 实施例315
[1257] (4'-(3-环丙基-1H-吡唑-1-基)-3-氟-3'-(2-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)噁唑-5-基)-5-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲醇
[1258]
[1259] 实施例315a
[1260] 制备5-溴-2-(3-环丙基-1H-吡唑-1-基)苯甲腈
[1261]
[1262] 在50 mL圆底烧瓶中加入3-环丙基-1H-吡唑(2.0 g, 18 mmol)、K2CO3 (5.1 g, 37 mmol)和5-溴-2-氟苯甲腈(3.7 g, 18 mmol)的DMF (15 mL)以得到黄色悬浮液。然后，在氮气下室温搅拌反应混合物过夜。从混合物减压蒸馏过量DMF，并用水(50 mL)稀释残留物。用EtOAc (3 x 50 mL)萃取水层。用盐水(1 x 25 mL)洗涤合并的有机层。在Na2SO4上干燥有机溶液，过滤并减压浓缩以得到粗产物。将粗物质加入至硅胶柱并用2%-10% 乙酸乙酯-石油醚洗脱以得到白色固体(3.7 g, 12 mmol)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.05 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 2, 8.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 2 Hz, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.00 (m, 2H), 0.86 (m, 2H)。
[1263] 实施例315b
[1264] 制备5-溴-2-(3-环丙基-1H-吡唑-1-基)苯甲醛
[1265]
[1266] 在250 mL圆底烧瓶中加入5-溴-2-(3-环丙基-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(2.5 g, 8.7 mmol)的DCM (150 mL)以得到黄色溶液。在-40 ℃和氮气气氛下滴加DIBAL-H (17.3 mL, 17.3 mmol)达20 min。在-40 ℃搅拌反应混合物1 hr。用sat. NH4Cl溶液(40 mL)淬灭反应混合物并加入DCM (200 mL)。室温搅拌混合物30 min。通过硅藻土垫过滤反应混合物并用DCM (100 mL)洗涤硅藻土垫。在Na2SO4上干燥合并的有机层，过滤并减压浓缩以得到粗产物。将粗产物加入至硅胶柱并用2%-10% 乙酸乙酯和石油醚洗脱以得到标题化合物(600 mg, 2.06 mmol)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm10.08 (s, 1H), 8.09 (d, J = 2Hz,
1H), 7.73 (dd, J = 2, 8.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 2Hz, 1H), 1.99 (m, 1H), 0.98 (m, 2H), 0.82 (m, 2H)。
1H), 7.73 (dd, J = 2, 8.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 2Hz, 1H), 1.99 (m, 1H), 0.98 (m, 2H), 0.82 (m, 2H)。
[1267] 从实施例315b使用类似于实施例308和309的步骤制备实施例315。MS (ESI) 628.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ ppm 8.21 (1H, d, J=1.1 Hz), 7.97 -
8.04 (2H, m), 7.88 (1H, dd, J=10.54, 1.88 Hz), 7.69 - 7.77 (1H, m), 7.32 -
7.47 (3H, m), 7.16 (2H, dd, J=8.94, 0.97 Hz), 5.90 (1H, d, J=2.51 Hz), 5.14 (2H, d, J=1.95 Hz), 3.40 (3H, s), 2.56 (3H, s), 1.80 (1H, s), 0.83 - 0.93 (2 H, m), 0.53 - 0.63 (2 H, m)。
8.04 (2H, m), 7.88 (1H, dd, J=10.54, 1.88 Hz), 7.69 - 7.77 (1H, m), 7.32 -
7.47 (3H, m), 7.16 (2H, dd, J=8.94, 0.97 Hz), 5.90 (1H, d, J=2.51 Hz), 5.14 (2H, d, J=1.95 Hz), 3.40 (3H, s), 2.56 (3H, s), 1.80 (1H, s), 0.83 - 0.93 (2 H, m), 0.53 - 0.63 (2 H, m)。
[1268] 以类似于前述试验步骤描述的方式制备下列化合物：
[1269]
[1270]
[1271]
[1272]
[1273]
[1274]
[1275]
[1276]
[1277]
[1278]
[1279]
[1280]
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[1283]
[1284]
[1285]
[1286]
[1287]
[1288]
[1289]
[1290]
[1291]
[1292]
[1293]
[1294]
[1295]
[1296]
[1297]
[1298]
[1299]
[1300]
[1301]
[1302]
[1303]
[1304]
[1305]
[1306]
[1307]
[1308] 。
[1309] 应理解，本文所述的实施例和实施方案仅用于说明的目的，而根据其的各种修改或变化均可向本领域技术人员建议并且并入本申请的精神和范围以及所附权利要求的范畴内。因此出于所有目的本文引用的所有公开、专利和专利申请通过参考并入本文中。