本发明公开了一种手性N‑Boc联苯丙氨醇的制备方法。本发明提供了一种如式4所示的化合物的制备方法，其包括下述步骤：在醇类溶剂中，在[Rh(Duanphos)(X)]Y和氢气的存在下，将化合物5进行还原反应，得到化合物4即可；所述的Duanphos为(Rc，Sp)‑Duanphos或(Sc，Rp)‑Duanphos；所述的X为NBD和/或COD；所述的Y为BF4、PF6和SbF6中的一种或多种。该方法成本低、操作安全、污染少、收率高、产物纯度和ee值均＞99％、适于工业化生产。
1.一种如式4所示的化合物的制备方法，其包括下述步骤：在醇类溶剂中，在[Rh(Duanphos)(X)]Y和氢气的存在下，将化合物5进行还原反应，得到化合物4即可；所述的Duanphos为(Rc,Sp)-Duanphos或(Sc,Rp)-Duanphos；所述的X为NBD和/或COD；所述的Y为BF4、PF6和SbF6中的一种或多种；
其中，所述的 表示所述的化合物5为E构型和/或Z构型，所述的*表示所述的化合物4为手性分子；当所述的Duanphos为(Rc,Sp)-Duanphos时，所述的化合物4为R构型；当所述的Duanphos为(Sc,Rp)-Duanphos时，所述的化合物4为S构型；
所述的(Rc,Sp)-Duanphos为 所述的(Sc,Rp)-Duanphos为所述的NBD为降冰片二烯；所述的COD为1,5-环辛二烯。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在所述的化合物4的制备方法中，所述的氢气的压力为0.1～5.0MPa；
或，在所述的化合物4的制备方法中，所述的醇类溶剂为甲醇；
或，在所述的化合物4的制备方法中，所述的醇类溶剂与所述的化合物4的体积摩尔比为1～10L/mol；
或，在所述的化合物4的制备方法中，所述的[Rh(Duanphos)(X)]Y与所述的化合物5的摩尔比为0.00001～0.01；
或，在所述的化合物4的制备方法中，所述的还原反应的温度为0～60℃；
或，在所述的化合物4的制备方法中，所述的还原反应的时间为1～20h。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，在所述的化合物4的制备方法中，所述的氢气的压力为0.5～3.0MPa；
或，在所述的化合物4的制备方法中，所述的醇类溶剂与所述的化合物4的体积摩尔比为1.5～3L/mol；
或，在所述的化合物4的制备方法中，所述的[Rh(Duanphos)(X)]Y与所述的化合物5的摩尔比为0.0001～0.0003；
或，在所述的化合物4的制备方法中，所述的还原反应的温度为20℃～30℃；
或，在所述的化合物4的制备方法中，所述的还原反应的时间为4～8h。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，在所述的化合物4的制备方法中，所述的氢气的压力为1.5～2.0MPa；
或，在所述的化合物4的制备方法中，所述的醇类溶剂与所述的化合物4的体积摩尔比为2.3～2.8L/mol；
或，在所述的化合物4的制备方法中，所述的[Rh(Duanphos)(X)]Y与所述的化合物5的摩尔比为0.00025～0.000265。
5.如权利要求1～4中任一项所述的制备方法，其特征在于，还包括下述步骤：在有机溶剂中，在碱的存在下，将化合物6和化合物7进行缩合反应，得到所述的化合物5即可；
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，在所述的化合物5的制备方法中，所述的有机溶剂为卤代烷烃类溶剂、腈类溶剂、醇类溶剂和醚类溶剂中的一种或多种；
或，在所述的化合物5的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的化合物7的体积摩尔比为1.0～3.0L/mol；
或，在所述的化合物5的制备方法中，所述的碱为四甲基胍、甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、氢化钠、氨基钠和DBU中的一种或多种；
或，在所述的化合物5的制备方法中，所述的碱与所述的化合物7的摩尔比为1.1～2.0；
或，在所述的化合物5的制备方法中，所述的化合物6与所述的化合物7的摩尔比为1.0～4.0；
或，在所述的化合物5的制备方法中，所述的缩合反应的温度为0～40℃；
或，在所述的化合物5的制备方法中，所述的缩合反应的时间为2～8h。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，在所述的化合物5的制备方法中，所述的卤代烷烃类溶剂为二氯甲烷；
或，在所述的化合物5的制备方法中，所述的腈类溶剂为乙腈；
或，在所述的化合物5的制备方法中，所述的醇类溶剂为甲醇和/或乙醇；
或，在所述的化合物5的制备方法中，所述的醚类溶剂为甲基叔丁基醚；
或，在所述的化合物5的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的化合物7的体积摩尔比为1.3～1.6L/mol；
或，在所述的化合物5的制备方法中，所述的碱为DBU；
或，在所述的化合物5的制备方法中，所述的碱与所述的化合物7的摩尔比为1.2～1.6；
或，在所述的化合物5的制备方法中，所述的化合物6与所述的化合物7的摩尔比为1.1～2.0；
或，在所述的化合物5的制备方法中，所述的缩合反应的温度为10～25℃；
或，在所述的化合物5的制备方法中，所述的缩合反应的时间为4～6h。
8.一种如式3所示的化合物的制备方法，其包括以下步骤：(1)按照权利要求1～7中任一项所述的化合物4的制备方法，制得所述的化合物4；
(2)在碱的存在下，将所述的化合物4和二碳酸二叔丁酯进行酰胺化反应，得到化合物3即可；
其中，所述的*表示所述的化合物4和所述的化合物3为手性分子，同时为R或S构型。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，在所述的步骤(2)中，所述的有机溶剂为卤代烷烃类溶剂、腈类溶剂、醇类溶剂、醚类溶剂、吡啶和N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种；
或，在所述的步骤(2)中，所述的有机溶剂与所述的化合物4的体积摩尔比为1～6L/mol；
或，在所述的步骤(2)中，所述的碱为无机碱和/或有机碱；
或，在所述的步骤(2)中，所述的碱与所述的化合物4的摩尔比为0.1～0.2；
或，在所述的步骤(2)中，所述的二碳酸二叔丁酯与所述的化合物4的摩尔比为1.2～
或，在所述的步骤(2)中，所述的酰胺化反应的温度为30～70℃；
或，在所述的步骤(2)中，所述的酰胺化反应的时间为3～7h。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，在所述的步骤(2)中，所述的卤代烷烃类溶剂为二氯甲烷；
或，在所述的步骤(2)中，所述的醚类溶剂为四氢呋喃；
或，在所述的步骤(2)中，所述的有机溶剂与所述的化合物4的体积摩尔比为2～3L/mol；
或，在所述的步骤(2)中，所述的无机碱为碳酸氢钠和/或碳酸钠；
或，在所述的步骤(2)中，所述的有机碱为氨水、吗啡啉、吡啶、三乙胺、乙醇胺、乙二胺、
或，在所述的步骤(2)中，所述的碱与所述的化合物4的摩尔比为0.12～0.18；
或，在所述的步骤(2)中，所述的二碳酸二叔丁酯与所述的化合物4的摩尔比为1.5～
或，在所述的步骤(2)中，所述的酰胺化反应的温度为60℃～66℃；
或，在所述的步骤(2)中，所述的酰胺化反应的时间为5～6h。
11.一种如式2所示的化合物的制备方法，其包括以下步骤：(a)按照权利要求8～10中任一项所述的化合物3的制备方法，制得所述的化合物3；
(b)在有机溶剂中，将所述的化合物3进行肼解反应，得到化合物2即可；
其中，所述的*表示所述的化合物3和所述的化合物2为手性分子，同时为R或S构型。
12.如权利要求11所述的制备方法，其特征在于，在所述的步骤(b)中，所述的有机溶剂为卤代烷烃类溶剂、腈类溶剂、醇类溶剂、醚类溶剂、吡啶和N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种；
或，在所述的步骤(b)中，所述的有机溶剂与所述的化合物3的体积摩尔比为1～6L/mol；
或，在所述的步骤(b)中，所述的肼解反应中的肼以水合肼的形式加入；
或，在所述的步骤(b)中，所述的肼解反应中的肼与所述的化合物3的摩尔比为2～4；
或，在所述的步骤(b)中，所述的肼解反应的温度为0℃～20℃；
或，在所述的步骤(b)中，所述的肼解反应的时间为2～7h。
13.如权利要求12所述的制备方法，其特征在于，在所述的步骤(b)中，所述的卤代烷烃类溶剂为二氯甲烷；
或，在所述的步骤(b)中，所述的醚类溶剂为四氢呋喃；
或，在所述的步骤(b)中，所述的有机溶剂与所述的化合物3的体积摩尔比为2～3L/mol；
或，在所述的步骤(b)中，所述的肼解反应中的肼与所述的化合物3的摩尔比为2.8～
或，在所述的步骤(b)中，所述的肼解反应的温度为0℃～10℃；
或，在所述的步骤(b)中，所述的肼解反应的时间为5～6h。
14.如权利要求11～13中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤(a)完成后，所述的化合物3不经分离，再进行所述的步骤(b)。
15.一种N-Boc联苯丙氨醇的制备方法，其包括以下步骤：(α)按照权利要求11～14中任一项所述的化合物2的制备方法，制得所述的化合物2；
(β)在甲醇和/或乙醇中，在碱金属硼氢化物的存在下，将化合物2进行还原反应，得到化合物1即可；
其中，所述的*表示所述的化合物2和所述的化合物1为手性分子，同时为R或S构型。
16.如权利要求15所述的制备方法，其特征在于，在所述的步骤(β)中，所述的甲醇和/或乙醇，与所述的化合物2的体积摩尔比为2～4L/mol；
或，在所述的步骤(β)中，所述的碱金属硼氢化物为硼氢化钠、硼氢化钾和硼氢化锂中的一种或多种；
或，在所述的步骤(β)中，所述的碱金属硼氢化物与所述的化合物2的摩尔比为2.0～
或，在所述的步骤(β)中，所述的还原反应的温度为15℃～30℃；
或，在所述的步骤(β)中，所述的还原反应的时间为4～10h。
17.如权利要求16所述的制备方法，其特征在于，在所述的步骤(β)中，所述的甲醇和/或乙醇，与所述的化合物2的体积摩尔比为2.1～3.0L/mol；
或，在所述的步骤(β)中，所述的碱金属硼氢化物为硼氢化钠；
或，在所述的步骤(β)中，所述的碱金属硼氢化物与所述的化合物2的摩尔比为2.9～
或，在所述的步骤(β)中，所述的还原反应的温度为25℃～30℃；
或，在所述的步骤(β)中，所述的还原反应的时间为5～8h。
一种手性N-Boc联苯丙氨醇的制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及一种手性N-Boc联苯丙氨醇的制备方法。
背景技术
[0002] 诺华公司最近推出了治疗心血管疾病的新药Entresto，用于治疗NYHAⅡ-Ⅳ级心衰患者，以多种方式作用于心脏的神经内分泌系统。研究表明，和现有的同类药物相比，其可显著降低心血管死亡风险，因而得到美国FDA提前批准。对于Entresto的合成，虽然有不同合成路线的报道，但大多以(R)-N-Boc-联苯丙氨醇为关键中间体。为此人们进行了相关的研究，开发出各种(R)-N-Boc-联苯丙氨醇的合成方法。
[0003]
[0004] 早期的制备是通过先合成消旋体，然后拆分得到所需要的构型。如WO2010/081410报道了关键中间体N-乙酰基联苯丙氨酸的合成改进，并通过拆分得到(R)-N-乙酰基联苯丙氨酸，后者可以通过一系列基本的化学变化转化为(R)-N-Boc-联苯丙氨醇。
[0005]
[0006] 由于拆分的工艺通常会使得另外一个构型的产物变为废物，或者不能完全消旋再加以利用，成本增加，所以现在人们都青睐于利用手性源或不对称催化的方法来合成。
[0007] WO2014/032627报道了格氏试剂与手性环氧氯丙烷的反应，首先形成具有光学活性的氯代醇，后者再与丁二酰亚胺发生Mitsunobu反应，进行构型反转，得到所需构型。最后经水解、Boc保护得到目标化合物。该路线采用手性源，避免了拆分，而且合成路线较短；但该路线采用Mitsunobu反应，通常副产物不易分离，容易影响产品纯度。
[0008]
[0009] WO2013/026773报道了以4-苯基苯甲醛为起始原料的合成路线，如下所示。该路线的优点是利用不对称氢化建立手性中心，得到光学纯度高的手性中间体，而且合成路线相对较短。然而该路线的催化剂使用量偏大，后续还需要使用钯碳作为脱苄基催化剂，原料成本比较高；同时，其使用氢化铝锂作为还原剂同时还原酯基和酰胺，氢化铝锂使用量大，操作困难，产生大量的难以处理的固体废物。
[0010]
[0011] WO2015/024991也报道了一条建立在不对称氢化为核心技术的路线。与WO2013/026773不同的是，不对称氢化后，该路线对酯基和酰胺进行了选择性还原。在合适的条件下，利用硼氢化钠只还原了酯基，而保留了酰胺键；随后利用硫酸水解酰胺，并利用硫酸盐将产物加以提纯，最后Boc保护得到目标化合物。
[0012]
[0013] i)Ac2O，EtOAc，KOAc；ii)NaOMe，MeOH；iii)Rh(I)/L’，H2；iv)NaBH4，THF；v)aq.H2SO4，vi)aq.NaOH，toluene/THF；vii)Boc2O，toluene/THF/heptanes[0014] R＝methyl，phenyl；Boc＝butoxycarbonyl；THF＝tetrahydrofuran；L’＝ligand[0015] 对于(S)-N-Boc联苯丙氨醇的合成文献报道了许多通过(S)-N-Boc联苯丙氨酸的还原来制备。如WO2008/138561报道了(S)-N-Boc联苯丙氨酸通过混酐活化，用硼氢化钠的还原而制得(S)-N-Boc联苯丙氨醇。然而，对于(R)-N-Boc联苯丙氨酸或酯的还原以制备(R)-N-Boc联苯丙氨醇未见文献报道。
[0016]
[0017] 以上路线各具特色，但是都有各种缺陷，比如有的用到较危险的还原试剂氢化锂铝，有的产物难以提纯等，因此有必要开发更加经济实惠，节能减污的工艺路线。
发明内容
[0018] 本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的手性N-Boc联苯丙氨醇的制备方法的成本高、使用较危险的还原试剂等缺陷，而提供了一种手性N-Boc联苯丙氨醇的制备方法，该方法成本低、操作安全、污染少、收率高、产物纯度和ee值均>99％、适于工业化生产。
[0019] 本发明提供了一种如式4所示的化合物的制备方法，其包括下述步骤：在醇类溶剂中，在[Rh(Duanphos)(X)]Y和氢气的存在下，将化合物5进行还原反应，得到化合物4即可；所述的Duanphos为(Rc,Sp)-Duanphos或(Sc,Rp)-Duanphos；所述的X为NBD和/或COD；所述的Y为BF4、PF6和SbF6中的一种或多种；
[0020]
[0021] 其中，所述的 表示所述的化合物5为E构型和/或Z构型，所述的*表示所述的化合物4为手性分子；当所述的Duanphos为(Rc,Sp)-Duanphos时，所述的化合物4为R构型；当所述的Duanphos为(Sc,Rp)-Duanphos时，所述的化合物4为S构型。
[0022] 在所述的化合物4的制备方法中，所述的氢气的压力可为本领域该类反应常规的压力(例如0.1～5.0MPa)，较佳地为0.5～3.0MPa，例如1.5～2.0MPa。所述的压力为相对压力。
[0023] 在所述的化合物4的制备方法中，所述的醇类溶剂可为本领域该类反应常规的醇类溶剂，较佳地为甲醇。
[0024] 在所述的化合物4的制备方法中，所述的醇类溶剂与所述的化合物4的体积摩尔比可为本领域该类反应常规的体积摩尔比，较佳地为1～10L/mol，更佳地为1.5～3L/mol，例如2.3～2.8L/mol。
[0025] 在所述的化合物4的制备方法中，所述的(Rc,Sp)-Duanphos为
[0026] 在所述的化合物4的制备方法中，所述的(Sc,Rp)-Duanphos为
[0027] 在所述的化合物4的制备方法中，所述的X较佳地为NBD。
[0028] 在所述的化合物4的制备方法中，所述的NBD为降冰片二烯。
[0029] 在所述的化合物4的制备方法中，所述的COD为1,5-环辛二烯。
[0030] 在所述的化合物4的制备方法中，所述的Y较佳地为BF4。
[0031] 在所述的化合物4的制备方法中，所述的[Rh(Duanphos)(X)]Y与所述的化合物5的摩尔比可为本领域该类反应常规的摩尔比，较佳地为0.00001～0.01，更佳地为0.0001～0.0003，例如0.00025～0.000265。
[0032] 在所述的化合物4的制备方法中，所述的还原反应的温度可为本领域该类反应常规的温度，较佳地为0～60℃，更佳地为20℃～30℃。
[0033] 在所述的化合物4的制备方法中，所述的还原反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以化合物5不再反应时为反应终点，反应时间较佳地为1～20h，更佳地为4～8h。
[0034] 所述的化合物4的制备方法还可包括下述步骤：在有机溶剂中，在碱的存在下，将化合物6和化合物7进行缩合反应，得到所述的化合物5即可；
[0035]
[0036] 在所述的化合物5的制备方法中，所述的有机溶剂可为本领域该类反应常规的有机溶剂，较佳地为卤代烷烃类溶剂、腈类溶剂、醇类溶剂和醚类溶剂中的一种或多种；所述的卤代烷烃类溶剂可为本领域该类反应常规的卤代烷烃类溶剂，较佳地为二氯甲烷；所述的腈类溶剂可为本领域该类反应常规的腈类溶剂，较佳地为乙腈；所述的醇类溶剂可为本领域该类反应常规的醇类溶剂，较佳地为甲醇和/或乙醇；所述的醚类溶剂可为本领域该类反应常规的醚类溶剂，较佳地为甲基叔丁基醚。
[0037] 在所述的化合物5的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的化合物7的体积摩尔比可为本领域该类反应常规的体积摩尔比，较佳地为0.5～10L/mol，更佳地为1.0～3.0L/mol，例如1.3～1.6L/mol。
[0038] 在所述的化合物5的制备方法中，所述的碱可为本领域该类反应常规的碱，例如四甲基胍、甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、氢化钠、氨基钠和DBU 中的一种或多种，较佳地为DBU。
[0039] 在所述的化合物5的制备方法中，所述的碱与所述的化合物7的摩尔比可为本领域该类反应常规的摩尔比，较佳地为1.0～3.0，更佳地为1.1～2.0，例如1.2～1.6。
[0040] 在所述的化合物5的制备方法中，所述的化合物6与所述的化合物7的摩尔比可为本领域该类反应常规的摩尔比，较佳地为1.0～4.0，例如1.1～2.0。
[0041] 在所述的化合物5的制备方法中，所述的缩合反应的温度可为本领域该类反应常规的温度，较佳地为0～40℃，更佳地为10～25℃。
[0042] 在所述的化合物5的制备方法中，所述的缩合反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以化合物7不再反应时为反应终点，反应时间较佳地为1～10h，更佳地为2～8h，例如4～6h。
[0043] 本发明还提供了一种如式3所示的化合物的制备方法，其包括以下步骤：
[0044] (1)按照如上所述的化合物4的制备方法，制得所述的化合物4；
[0045] (2)在碱的存在下，将所述的化合物4和二碳酸二叔丁酯进行酰胺化反应，得到化合物3即可；
[0046]
[0047] 其中，所述的*表示所述的化合物4和所述的化合物3为手性分子，同时为R或S构型。
[0048] 在所述的步骤(2)中，所述的有机溶剂可为本领域该类反应常规的有机溶剂，较佳地为卤代烷烃类溶剂、腈类溶剂、醇类溶剂、醚类溶剂、吡啶和N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种；所述的卤代烷烃类溶剂可为本领域该类反应常规的卤代烷烃类溶剂，较佳地为二氯甲烷；所述的腈类溶剂可为本领域该类反应常规的腈类溶剂，较佳地为乙腈；所述的醇类溶剂可为本领域该类反应常规的醇类溶剂，较佳地为甲醇；所述的醚类溶剂可为本领域该类反应常规的醚类溶剂，较佳地为四氢呋喃。
[0049] 在所述的步骤(2)中，所述的有机溶剂与所述的化合物4的体积摩尔比可为本领域该类反应常规的体积摩尔比，较佳地为1～6L/mol，更佳地为2～3L/mol。
[0050] 在所述的步骤(2)中，所述的碱可为本领域该类反应常规的碱，例如无机碱和/或有机碱；所述的无机碱可为本领域该类反应常规的无机碱，较佳地为碳酸氢钠和/或碳酸钠；所述的有机碱可为本领域该类反应常规的有机碱(例如，氨水、吗啡啉、吡啶、三乙胺、乙醇胺、乙二胺、4-二甲氨基吡啶和二异丙基乙基胺中的一种或多种)，较佳地为4-二甲氨基吡啶。
[0051] 在所述的步骤(2)中，所述的碱与所述的化合物4的摩尔比可为本领域该类反应常规的摩尔比，较佳地为0.05～1.0，更佳地为0.1～0.2，例如0.12～0.18。
[0052] 在所述的步骤(2)中，所述的二碳酸二叔丁酯与所述的化合物4的摩尔比可为本领域该类反应常规的摩尔比，较佳地为1.0～4.0，更佳地为1.2～2.0，例如1.5～1.8。
[0053] 在所述的步骤(2)中，所述的酰胺化反应的温度可为本领域该类反应常规的温度，较佳地为30～70℃，更佳地为60℃～66℃。
[0054] 在所述的步骤(2)中，所述的酰胺化反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以化合物4不再反应时为反应终点，反应时间较佳地为1～10h，更佳地为3～7h，例如5～6h。
[0055] 本发明还提供了一种如式2所示的化合物的制备方法，其包括以下步骤：
[0056] (a)按照如上所述的化合物3的制备方法，制得所述的化合物3；
[0057] (b)在有机溶剂中，将所述的化合物3进行肼解反应，得到化合物2即可；
[0058]
[0059] 其中，所述的*表示所述的化合物3和所述的化合物2为手性分子，同时为R或S构型。
[0060] 在所述的步骤(b)中，所述的有机溶剂可为本领域该类反应常规的有机溶剂，较佳地为卤代烷烃类溶剂、腈类溶剂、醇类溶剂、醚类溶剂、吡啶和N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种；所述的卤代烷烃类溶剂可为本领域该类反应常规的卤代烷烃类溶剂，较佳地为二氯甲烷；所述的腈类溶剂可为本领域该类反应常规的腈类溶剂，较佳地为乙腈；所述的醇类溶剂可为本领域该类反应常规的醇类溶剂，较佳地为甲醇；所述的醚类溶剂可为本领域该类反应常规的醚类溶剂，较佳地为四氢呋喃。
[0061] 在所述的步骤(b)中，所述的有机溶剂与所述的化合物3的体积摩尔比可为本领域该类反应常规的体积摩尔比，较佳地为1～6L/mol，更佳地为2～3L/mol。
[0062] 在所述的步骤(b)中，所述的肼解反应中的肼可以以水合肼的形式加入。
[0063] 在所述的步骤(b)中，所述的肼解反应中的肼与所述的化合物3的摩尔比可为本领域该类反应常规的摩尔比，较佳地为1～5，更佳地为2～4，例如2.8～3.5。
[0064] 在所述的步骤(b)中，所述的肼解反应的温度可为本领域该类反应常规的温度，较佳地为0～40℃，更佳地为0℃～20℃，例如0℃～10℃。
[0065] 在所述的步骤(b)中，所述的肼解反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以化合物3不再反应时为反应终点，反应时间较佳地为1～20h，更佳地为2～7h，例如5～6h。
[0066] 较佳地，所述的步骤(a)完成后，所述的化合物3不经分离(即不将化合物3分离纯化，或者，获得含有化合物3的混合物；例如，步骤(a)的反应液不经后处理、步骤(a)的反应液进行简单后处理等，获得含有化合物3的混合物；所述的简单后处理可以为除去溶剂、浓缩、过滤等)，再进行所述的步骤(b)。更佳地为，“所述的步骤(a)完成后，步骤(a)的反应液直接进行所述的步骤(b)”。最佳地为，“所述的步骤(a)完成后，步骤(a)的反应液不再补充溶剂，加入肼(较佳地以水合肼的形式)后直接进行所述的步骤(b)”。
[0067] 本发明还提供了一种N-Boc联苯丙氨醇的制备方法，其包括以下步骤：
[0068] (α)按照如上所述的化合物2的制备方法，制得所述的化合物2；
[0069] (β)在甲醇和/或乙醇中，在碱金属硼氢化物的存在下，将化合物2进行还原反应，得到化合物1即可；
[0070]
[0071] 其中，所述的*表示所述的化合物2和所述的化合物1为手性分子，同时为R或S构型。
[0072] 在所述的步骤(β)中，所述的甲醇和/或乙醇，与所述的化合物2的体积摩尔比可为本领域该类反应常规的体积摩尔比，较佳地为1～6L/mol，更佳地为2～4L/mol，例如2.1～3.0L/mol。
[0073] 在所述的步骤(β)中，所述的碱金属硼氢化物可为本领域常规的碱金属硼氢化物，较佳地为硼氢化钠、硼氢化钾和硼氢化锂中的一种或多种。
[0074] 在所述的步骤(β)中，所述的碱金属硼氢化物与所述的化合物2的摩尔比可为本领域该类反应常规的摩尔比，较佳地为1.0～6.0，更佳地为2.0～4.0，例如2.9～3.1。
[0075] 在所述的步骤(β)中，所述的还原反应的温度可为本领域该类反应常规的温度，较佳地为0～70℃，更佳地为15℃～30℃，例如25℃～30℃。
[0076] 在所述的步骤(β)中，所述的还原反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以化合物2不再反应时为反应终点，反应时间较佳地为2～15h，更佳地为4～10h，例如5～8h。
[0077] 本发明还提供了一种如式3所示的化合物：
[0078]
[0079] 其中，所述的*表示所述的化合物3为手性分子，为R或S构型。
[0080] 本发明中，结构式中的Me是指甲基；Ac是指乙酰基；Boc是指叔丁氧羰基。
[0081] 在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
[0082] 本发明所用试剂和原料均市售可得。
[0083] 本发明的积极进步效果在于：该方法成本低、操作安全、污染少、收率高、产物纯度和ee值均>99％、适于工业化生产。
具体实施方式
[0084] 下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
[0085] 实施例中所用催化剂为[Rh((Rc,Sp)-Duanphos)(NBD)]BF4为本公司产品，并可以从STREM公司购买。
[0086] 实施例中ee值的测量方法如下：HPLC，色谱柱：AD-H，250×4.6mm,5μm，流速：1.0mL/min，柱温：25℃，流动相：正己烷/异丙醇＝85/15(v/v)，采集时间：20分钟。R构型:
11.6min，S构型:7.9min。
[0087] 实施例1 3-(1,1’-联苯-4-基)-2-乙酰胺基丙烯酸甲酯
[0088] 将66.4g 4-苯基苯甲醛，85.0g 2-乙酰胺基-2-(二甲氧基膦酰基)乙酸甲酯溶于460mL二氯甲烷中，降温至0℃。向反应液中滴加65.0g DBU，控制温度在0～5℃。滴加完后，升至10～25℃，搅拌2h。TLC监测至无原料。降温至10℃，向反应液中加入约9g醋酸中和至pH约为6～7。减压蒸去溶剂，搅拌下加入500mL水，打浆1小时，过滤。滤饼再用500mL水打浆1小时，过滤。滤饼用500mL MTBE 50℃下打浆2小时。过滤，抽干，55℃烘干，得到白色固体103g，HPLC纯度99.2％，收率96％。
[0089] 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.63～7.56(m,6H),7.48-7.45(m,2H),7.40-7.37(m,1H),7.24(s,1H),3.88(s,3H),2.18(s,3H)。
[0090] 实施例2(R)-3-(1,1’-联苯-4-基)-2-乙酰胺基丙酸甲酯
[0091] 将15g 3-(1,1’-联苯-4-基)-2-乙酰胺基丙烯酸甲酯加入氢化釜中，加入120mL甲醇，氮气置换3次。再加入9mg[Rh((Rc,Sp)-Duanphos)(NBD)]BF4，氢气置换4次，加氢至1.5～3MPa，20～30℃下搅拌4～8h。HPLC监测至原料反应完全。将反应液减压蒸干，得到白色晶体15.1g，HPLC纯度99.1％，收率100％。ee值99.2％。
[0092] 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.61～7.59(d,2H),7.56～7.54(d,2H),7.48～7.44(t,2H),7.38～7.35(t,1H),7.20～7.18(d,2H),5.97～5.95(d,1H),4.98～4.93(m,1H),3.78(s,3H),3.25～3.15(m,2H),2.03(s,3H)。
[0093] [α]D25＝-111.0(c＝0.011g/mL,CHCl3)。
[0094] Advanced Synthesis and Catalysis,2013,vol.355,594～600报道(S)-3-(1,1’-联苯-4-基)-2-乙酰胺基丙酸甲酯的旋光数据为[α]D25＝+111.0(c＝0.011g/mL,CHCl3)。故本步所得产物为R构型。
[0095] 实施例3(R)-3-(1,1’-联苯-4-基)-2-叔丁氧羰基胺基丙酸甲酯
[0096] 将4g(R)-3-(1,1’-联苯-4-基)-2-乙酰胺基丙酸甲酯，0.2g DMAP，4.4g Boc2O，28mL无水THF加入反应瓶中。升温至60～66℃，保温3h。待反应完全后，降温至0～10℃。加水合肼1.9g,继续保温5h，HPLC监控至反应完全。用稀盐酸调pH值为5～6，浓缩至干，温度在40～45℃，用30mL二氯甲烷溶解，分层，有机层用水洗二次，浓缩二氯甲烷溶液至干，得淡黄色固体4.7g，HPLC纯度99.3％，收率98％。
[0097] 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.61～7.22(m,9H),5.07～5.05(d,1H),4.67～4.65(m,1H),3.76(s,3H),3.22～3.09(m,2H),1.46(s,9H)。
[0098] [α]D25＝-53.0(c＝0.01g/mL,CHCl3)。
[0099] 实施例4(R)-1-(1,1’-联苯-4-基)-3-羟基-2-丙胺叔丁氧羰基甲酰胺[0100] 将25g(R)-3-(1,1’-联苯-4-基)-2-叔丁氧羰基胺基丙酸甲酯溶于150mL甲醇中，降温至5℃。向反应液中分批加入7.7克硼氢化钠，控制温度在5～15℃。加完后，升至25～30℃，搅拌5h。HPLC监测至无原料，停止反应。滴入10％稀盐酸淬灭,调pH值为7～8。浓缩甲醇，浓缩完加入150mL乙酸乙酯和100mL水搅拌后静置，分层。有机层用5％饱和盐水洗涤后静置分层。收集有机层，减压浓缩，得类白色固体21.2克，HPLC纯度98.7％，收率92％。
[0101] 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.64～7.62(d,2H),7.57～7.55(d,2H),7.47～7.43(t,2H),7.36～7.32(t,1H),7.31～7.29(d,2H),6.59～6.57(d,1H),4.73(s,1H),3.65～3.63(m,1H),3.35～3.39(m,1H)，2.90～2.85(dd,1H),2.65-2.60(dd,1H),1.37(s,9H)。
[0102] [α]D25＝+24.1(c＝0.01g/mL,CHCl3)。
[0103] US2015/210632A1报道(R)-1-(1,1’-联苯-4-基)-3-羟基-2-丙胺叔丁氧羰基甲酰胺的旋光数据为[α]D25＝+21.78(c＝0.01g/mL,CHCl3)。故本步所得产物为R构型。
[0104] 实施例5 3-(1,1’-联苯-4-基)-2-乙酰胺基丙烯酸甲酯
[0105] 将3kg 4-苯基苯甲醛，3.9kg 2-乙酰胺基-2-(二甲氧基膦酰基)乙酸甲酯溶于20L二氯甲烷中，降温至0℃。向反应液中滴加3kg DBU，控制温度在0～5℃。滴加完后，升至10～25℃，搅拌4～6小时。HPLC监测至反应转化完全。降温至10℃，向反应液中加入约0.4kg醋酸中和至pH约为6～7。减压浓缩蒸去溶剂，搅拌下加入23kg水，搅拌2小时，过滤。滤饼再用
20kg水打浆1小时，过滤。滤饼用20L MTBE 50℃下打浆2小时。过滤，抽干，55℃烘干，得到白色固体4.6kg，HPLC纯度99.1％，收率95％。本实施例产物的鉴定数据同实施例1。
[0106] 实施例6(R)-3-(1,1’-联苯-4-基)-2-乙酰胺基丙酸甲酯
[0107] 将1.8kg 3-(1,1’-联苯-4-基)-2-乙酰胺基丙烯酸甲酯加入氢化釜中，加入14L甲醇，氮气置换3次。再加入1.0g[Rh((Rc,Sp)-Duanphos)(NBD)]BF4，氢气置换4次，加氢至1.5～3MPa，20～30℃下搅拌4～8h。HPLC监测至原料反应完全，缓慢释放氢气压力后，减压浓缩蒸去溶剂，得到白色固体1.8kg，HPLC纯度99.0％，收率100％。ee值99.3％。本实施例产物的鉴定数据同实施例2。
[0108] 实施例7(R)-3-(1,1’-联苯-4-基)-2-叔丁氧羰基胺基丙酸甲酯
[0109] 将1.4kg(R)-3-(1,1’-联苯-4-基)-2-乙酰胺基丙酸甲酯，0.07kg DMAP，1.55kg Boc2O，10L无水THF加入反应釜中。升温至60～66℃，保温5～7h。HPLC监测至原料反应完全，降温至0～10℃。加水合肼0.67kg,继续保温反应5～7h，HPLC监控至反应完全。用稀盐酸调pH值为5～6，减压浓缩除去溶剂，向浓缩物中加入10L二氯甲烷，搅拌后分层，有机层用水洗二次，浓缩二氯甲烷溶液至干，得淡黄色固体1.57kg，HPLC纯度98.5％，收率94％。本实施例产物的鉴定数据同实施例3。
[0110] 实施例8(R)-1-(1,1’-联苯-4-基)-3-羟基-2-丙胺叔丁氧羰基甲酰胺[0111] 将1.5kg(R)-3-(1,1’-联苯-4-基)-2-叔丁氧羰基胺基丙酸甲酯溶于9L甲醇中，降温至5℃。向反应液中分批加入0.5kg硼氢化钠，控制反应温度在5～15℃。加完后，升至25～30℃，搅拌5～8h。HPLC监测至无原料，停止反应。滴入稀盐酸淬灭，调pH值为7～8。减压浓缩甲醇，加入9L乙酸乙酯和6L水搅拌后静置分层，有机层用5％饱和盐水洗涤后分层。收集有机层，减压浓缩，得类白色固体1.3kg，HPLC纯度98.8％，收率94％。本实施例产物的鉴定数据同实施例4。
