一种工业化生产硝酸布康唑的方法

摘要

本发明涉及一种生产硝酸布康唑的方法。所述方法包括以下步骤：(1)以1‑(2‑氯‑4‑(4‑氯苯基)丁基)‑1氢‑咪唑、2,6‑二氯苯硫酚、无水碳酸钾为原料，在丙酮中加热回流，充分反应后，冷却、过滤，过滤，将滤液浓缩后，得浓缩物；(2)取步骤(1)所得浓缩物，加入萃取液，所述萃取液中包含重量比为2～3：1～2的乙醚和水；充分萃取后，弃水相，有机相备用；(3)在步骤(2)所得有机相中滴加浓硝酸，至停止生成沉淀后过滤；弃滤液，将滤饼洗涤、干燥后，得硝酸布康唑。本发明提供的方法对合成过程中的条件和参数进行全面优选，对生产过程中可能引入的杂质进行有效控制，提高了生产效率及产物的纯度和收率，更适于大规模工业化生产。

权利要求

1.一种生产硝酸布康唑的方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)将1-(2-氯-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑与2,6-二氯苯硫酚、无水碳酸钾和丙酮以重量比4～6：4～6：1～4：30～50混合，在55～65℃下回流反应4.5～5.5小时，补加与所述

1-(2-氯-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑重量比为0.5～1：4～6的无水碳酸钾，在55～65℃下回流反应6.5～7.5小时，用0～4℃的循环水缓慢冷却，在2800～2900r/min条件下离心10～30min，弃固体，保留上部液体；在55～65℃下将上部液体浓缩至无丙酮蒸出，得浓缩物；

(2)取步骤(1)所得浓缩物，加入萃取液，所述萃取液的加入量为所述浓缩物重量的6～

10倍，所述萃取液由重量比为2～3：1～3：1～2的乙醚、丙酮和水组成；所述萃取具体为：在不高于20℃的条件下搅拌5～15min后，静置；弃水相，有机相备用；

(3)在冰浴、1～2转/秒的搅拌条件下，在步骤(2)所得有机相中以1～3ml/s的速度滴加浓度为65～70％的硝酸，至停止生成沉淀后在转速2800～2900r/min的条件下离心20～

40min，弃滤液，保留固体；将所述滤饼与3～4倍重量的乙醚混合后充分搅拌，在转速2800～

2900r/min的条件下离心20～40min，弃液体，保留固体；将乙醚洗涤后保留的固体与6～8重量的丙酮混合后充分搅拌，在转速2800～2900r/min的条件下离心20～40min，弃液体，保留固体，在45～55℃、-0.5～0.5Mpa条件下干燥3～7小时，得硝酸布康唑。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述萃取液的加入量为所述浓缩物重量的

8倍。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤(2)所述萃取液由重量比2～3：2～

3：1.5的乙醚、丙酮和水组成。

4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述萃取液由乙醚、丙酮和水以重量比

2.5：2：1.5组成。

5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤(2)所述萃取具体为：在10～15℃的条件下搅拌10min后，静置。

6.根据权利要求1或2所述的方法，所述1-(2-氯-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑由包括以下步骤的方法制备而成：将1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑以重量比2～5：20～40溶解于二氯甲烷，在15～25℃缓慢滴加与所述1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑重量比为2～5：2～5的氯化亚砜，缓慢升温至25～45℃后充分反应，冷却，得反应液；在所述反应液中依次缓慢加入冷水和无水碳酸钠，抽滤，弃固体，将液体浓缩、干燥，得1-(2-氯-4-(4-氯苯基)丁基)-

1氢-咪唑。

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑由包括以下步骤的方法制备而成：取浓度10～30％的氢化钠DMF溶液，在冰浴条件下，缓慢滴加浓度10～30％的咪唑DMF溶液，加热搅拌反应，冷却后，缓慢加入1-氯-4-(4-氯苯基)-2-丁醇，所述氢化钠DMF溶液、咪唑DMF溶液与1-氯-4-(4-氯苯基)-2-丁醇的重量比为5～9：5～9：3～7；加热搅拌反应，冷却后，得反应液；在所述反应液中依次加入正己烷和冰水，充分搅拌，至停止析出沉淀后过滤，洗涤滤饼，离心干燥，用乙酸乙酯及活性炭重结晶，得1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑。

8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述1-氯-4-(4-氯苯基)-2-丁醇由包括以下步骤的方法制备而成：取1.5～2.5份镁粉、引发用乙醚和催化量的碘，缓慢滴加35～45份浓度为0.2～0.4g/ml的对氯氯苄乙醚溶液，滴毕后回流反应，得对氯氯苄格氏试剂；再缓慢滴加15～25份浓度为0.25～0.45g/ml的环氧氯丙烷乙醚溶液，滴毕后回流反应，得反应液；在冰浴条件下向所述反应液中缓慢滴加浓度为20～30％的硫酸，至无固体残留时停止滴加；静置分层，弃水相，将有机相浓缩、精馏，得1-氯-4-(4-氯苯基)-2-丁醇。

说明书

一种工业化生产硝酸布康唑的方法

技术领域

[0001] 本发明涉及化合物的合成工艺，具体涉及一种工业化生产硝酸布康唑的方法。

背景技术

[0002] 硝酸布康唑(Butoconazole nitrate)是一种临床上用于治疗外阴道念珠菌的药物，具有疗效显著、复发率低、耐受性好、不良反应发生率低等特点。

[0003] 硝酸布康唑化学结构如下所示：

[0004]

[0005] Keith A.M.Walker，Allen C.Braemer等于1978年发表的文章“1-[4-(4-Chlorophenyl)-2-(2,6-dichlorophenylthio)-n-butyl]-1H-imidaz ole nitrate,a new potent antifungal agent”中，公开了硝酸布康唑的合成方法；近年来，张海波等学者对于该药物的合成方法也有所报道。

[0006] 硝酸布康唑的主体合成路线如下所示：

[0007]

[0008] 然而，现有技术多对该药物的研究多集中在实验室水平，对于药品的规模化生产而言，现有技术提供的硝酸布康唑生产工艺缺乏对杂质的有效控制，导致纯化等后处理步骤复杂、成本较高，且产品产率和纯度也不能满足工业化生产的需要。

发明内容

[0009] 本发明的目的是克服现有技术的缺陷，通过对合成过程中的条件和参数进行全面的调整，对生产过程中可能引入的杂质进行有效控制，提供一种符合药厂大规模工业化生产需要的硝酸布康唑合成方法。

[0010] 对于以1-(2-氯-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑和2,6-二氯苯硫酚为原料制备1-(4-(4-氯苯基)-2-((2,6-二氯苯基)硫代)丁基)-1氢-咪唑的反应而言，由于原料1-(2-氯-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑中存在2个可以与2,6-二氯苯硫酚反应的位点，除了目标产物外，还能够生成杂质1-(2-氯-4-(4-((2,6-二氯苯基)硫代)苯基)丁基)-1氢-咪唑，所述杂质结构如下所示：

[0011]

[0012] 由于该杂质与目标产物1-(4-(4-氯苯基)-2-((2,6-二氯苯基)硫代)丁基)-1氢-咪唑的物理性质差别不大，难以通过常规的萃取、纯化方法去除，且该杂质极易在后续的成盐反应中与硝酸作用，进一步形成1-(2-氯-4-(4-((2,6-二氯苯基)硫代)苯基)丁基)-1氢-咪唑硝酸盐，严重影响工业化生产硝酸布康唑的工艺流程和产品质量。

[0013] 本发明通过对相关的萃取流程、试剂和参数进行优化，提供了一种生产硝酸布康唑的方法，减少了杂质1-(2-氯-4-(4-((2,6-二氯苯基)硫代)苯基)丁基)-1氢-咪唑，提高硝酸布康唑的产率和纯度。

[0014] 具体而言，本发明提供了一种生产硝酸布康唑的方法，所述方法包括以下步骤：

[0015] (1)以1-(2-氯-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑、2,6-二氯苯硫酚、无水碳酸钾为原料，在丙酮中加热回流，充分反应后，冷却、过滤，过滤，将滤液浓缩后，得浓缩物；

[0016] (2)取步骤(1)所得浓缩物，加入萃取液，所述萃取液中包含重量比为2～3：1～2的乙醚和水；充分萃取后，弃水相，有机相备用；

[0017] (3)在步骤(2)所得有机相中滴加浓硝酸，至停止生成沉淀后过滤；弃滤液，将滤饼洗涤、干燥后，得硝酸布康唑。

[0018] 本发明进一步对步骤(2)进行优选。具体而言：

[0019] 本发明步骤(2)所述萃取液的加入量为所述浓缩物重量的6～10倍，优选为所述浓缩物重量的8倍。

[0020] 步骤(2)所述乙醚和水的重量比优选为2～3：1.5。

[0021] 为了针对性地提高杂质1-(2-氯-4-(4-((2,6-二氯苯基)硫代)苯基)丁基)-1氢-咪唑的去除效率，步骤(2)所述萃取液中还可以包含丙酮。优选地，所述萃取液中包含重量比为2～3：1～3：1～2的乙醚、丙酮和水。更优选地，所述萃取液由乙醚、丙酮和水以重量比2～3：2～3：1.5组成。作为最优选方案，步骤(2)所述萃取液由乙醚、丙酮和水以重量比2.5：2：1.5组成。

[0022] 步骤(2)所述萃取具体为：在不高于20℃的条件下搅拌5～15min后，静置。所述搅拌时间优选为10min。

[0023] 本发明在对步骤(2)进行优选的基础上，对步骤(1)和(3)的方案进行优选，获得制备硝酸布康唑的优选方案。

[0024] 所述步骤(1)优选为：将1-(2-氯-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑与2,6-二氯苯硫酚、无水碳酸钾和丙酮以重量比4～6：4～6：1～4：30～50混合，在55～65℃下回流反应4.5～5.5小时，补加与所述1-(2-氯-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑重量比为0.5～1：4～6的无水碳酸钾，在55～65℃下回流反应6.5～7.5小时，用0～4℃的循环水缓慢冷却，在2800～2900r/min条件下离心10～30min，弃固体，保留液体，即为滤液；在55～65℃下将滤液浓缩至无丙酮蒸出，得浓缩物。

[0025] 所述步骤(3)优选为：在冰浴、1～2转/秒的搅拌条件下，在步骤(2)所得有机相中以1～3ml/s的速度滴加浓度为65～70％的硝酸，至停止生成沉淀后在转速2800～2900r/min的条件下离心20～40min，弃滤液，保留固体；将所述滤饼与3～4倍重量的乙醚混合后充分搅拌，在转速2800～2900r/min的条件下离心20～40min，弃液体，保留固体；将乙醚洗涤后保留的固体与6～8重量的丙酮混合后充分搅拌，在转速2800～2900r/min的条件下离心20～40min，弃液体，保留固体，在45～55℃、-0.5～0.5Mpa条件下干燥3～7小时，得硝酸布康唑。

[0026] 作为本发明的优选方案之一，所述方法包括以下步骤：

[0027] (1)将1-(2-氯-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑与2,6-二氯苯硫酚、无水碳酸钾和丙酮以重量比4～6：4～6：1～4：30～50混合，在55～65℃下回流反应4.5～5.5小时，补加与所述1-(2-氯-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑重量比为0.5～1：4～6的无水碳酸钾，在55～65℃下回流反应6.5～7.5小时，用0～4℃的循环水缓慢冷却，在2800～2900r/min条件下离心10～30min，弃固体，保留液体，即为滤液；在55～65℃下将滤液浓缩至无丙酮蒸出，得浓缩物；

[0028] (2)在所述浓缩物中加入占其重量6～10倍的萃取液，所述萃取液中包含重量比为2～3：1～3：1～2的乙醚、丙酮和水；在不高于20℃的条件下搅拌5～15min后，静置，弃水相，保留有机相；

[0029] (3)在冰浴、1～2转/秒的搅拌条件下，在步骤(2)所得有机相中以1～3ml/s的速度滴加浓度为65～70％的硝酸，至停止生成沉淀后在转速2800～2900r/min的条件下离心20～40min，弃滤液，保留固体；将所述滤饼与3～4倍重量的乙醚混合后充分搅拌，在转速2800～2900r/min的条件下离心20～40min，弃液体，保留固体；将乙醚洗涤后保留的固体与6～8重量的丙酮混合后充分搅拌，在转速2800～2900r/min的条件下离心20～40min，弃液体，保留固体，在45～55℃、-0.5～0.5Mpa条件下干燥3～7小时，得硝酸布康唑。

[0030] 为了满足大规模工业化生产的需要，本发明所述用于生产硝酸布康唑的原料1-(2-氯-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑宜采用化学合成方法生产得到，并将合成所得的1-(2-氯-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑作为中间产物直接用于后续硝酸布康唑的合成。然而，对于以1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑为原料制备1-(2-氯-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑的反应而言，在工业化大规模生产中，由于原料与目标产物结构非常相似，未反完全的1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑会严重影响后续合成硝酸布康唑过程产品的产率和纯度。

[0031] 本发明为了提高终产品硝酸布康唑的产率和纯度，对中间产物1-(2-氯-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑的制备步骤进行了优化。通过对上述反应过程及相关参数的优化，一方面确保反应的充分进行，提高产品的纯度，另一方面通过对其它反应条件的控制充分提高产物的收率，从而确保以中间体1-(2-氯-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑为原料继续合成硝酸布康唑的纯度及产量。

[0032] 具体的，所述1-(2-氯-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑可由包括以下步骤的方法制备而成：

[0033] 将1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑以重量比2～5：20～40溶解于二氯甲烷，在15～25℃缓慢滴加与所述1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑重量比为2～5：2～5的氯化亚砜，缓慢升温至25～45℃后充分反应，冷却，得反应液；在所述反应液中依次缓慢加入冷水和无水碳酸钠，抽滤，弃固体，将液体浓缩、干燥，得中间产物1-(2-氯-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑。

[0034] 优选地，所述1-(2-氯-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑由包括以下步骤的方法制备而成：

[0035] 将1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑以重量比2～5：25～35溶解于二氯甲烷，在15～25℃下以1～2ml/s的速度滴加与所述1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑重量比为2～5：2～5的氯化亚砜，缓慢升温至30～35℃，保温反应0.5～1.5小时，再在55～65℃回流反应0.5～1.5小时，缓慢冷却至20℃以下，得反应液；在所述反应液中边搅拌边以
0.1～1ml/s的速度加入温度不高于20℃的水，所述反应液与水的体积比为0.004～0.006：
1，再以1.0～1.5kg/L加入无水碳酸钠，抽滤，弃固体，将滤液在50～60℃下浓缩至无二氯甲烷蒸出为止，干燥，得1-(2-氯-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑。

[0036] 为了满足大规模工业化生产的需要，本发明所述用于生产1-(2-氯-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑的原料1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑宜采用化学合成方法生产得到，并将合成所得的1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑作为中间产物直接用于后续硝酸布康唑的合成。

[0037] 然而，在工业化大规模生产中，以1-氯-4-(4-氯苯基)-2-丁醇为原料生产1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑的反应过程中极易引入大量杂质，包括1-(1-氯-4-(4-氯苯基)丁烷-2-基)-1氢-咪唑、4-(4-(1氢-咪唑-1-基)苯基)-1-氯-2-丁醇等，影响合成硝酸布康唑的后续过程。所述杂质的结构如表1所示。

[0038] 表1：1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑合成中的主要杂质

[0039]

[0040] 本发明为了提高终产品硝酸布康唑的产率和纯度，对中间产物1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑的制备步骤进行了优化。通过对上述反应过程及相关参数的优化，可以显著减少所述杂质的产生，以提高所述中间体1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑的纯度及产量，从而提高硝酸布康唑终产品的品质。

[0041] 具体的，所述1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑可由包括以下步骤的方法制备而成：

[0042] 取浓度10～30％的氢化钠DMF溶液，在冰浴条件下，缓慢滴加浓度10～30％的咪唑DMF溶液，加热搅拌反应，冷却后，缓慢加入步骤(1)所得1-氯-4-(4-氯苯基)-2-丁醇，所述氢化钠DMF溶液、咪唑DMF溶液与1-氯-4-(4-氯苯基)-2-丁醇的重量比为5～9：5～9：3～7；加热搅拌反应，冷却后，得反应液；在所述反应液中依次加入正己烷和冰水，充分搅拌，至停止析出沉淀后过滤，洗涤滤饼，离心干燥，用乙酸乙酯及活性炭重结晶，得中间产物1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑。

[0043] 优选地，所述1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑可由包括以下步骤的方法制备而成：

[0044] 取浓度10～30％的氢化钠DMF溶液，在冰浴条件下，以1～3ml/s的速度边搅拌边滴加浓度10～30％的咪唑DMF溶液，在58～62℃下搅拌反应55～65min，用冰盐浴法冷却后，缓慢加入1-氯-4-(4-氯苯基)-2-丁醇，所述氢化钠DMF溶液、咪唑DMF溶液与1-氯-4-(4-氯苯基)-2-丁醇的重量比为5～9：5～9：3～7；在58～62℃下搅拌反应115～125min，用冰盐浴法冷却后，得反应液；在所述反应液中加入占所述反应液重量20～25％的正己烷，以1～5转/秒的速度搅拌10～20min后，再加入占所述反应液重量300～400％的冰水，以1～5转/秒的速度搅拌至停止析出沉淀后过滤，用占滤饼重量1/3～1/2倍的水洗涤滤饼1～2次，以转速2500～3000r/min条件离心干燥50～70min，用分别占所述离心干燥所得产物重量2～3倍和
0.04～0.06倍的乙酸乙酯和活性炭，在-7～-3℃静置10～16小时进行重结晶，在45～55℃下对重结晶所得产物进行干燥，得1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑。

[0045] 为了满足大规模工业化生产的需要，本发明所述用于生产1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑的原料1-氯-4-(4-氯苯基)-2-丁醇宜采用化学合成方法生产得到，并将合成所得的1-氯-4-(4-氯苯基)-2-丁醇作为中间产物直接用于后续硝酸布康唑的合成。

[0046] 然而，在工业化大规模生产中，1-氯-4-(4-氯苯基)-2-丁醇的合成过程中易引入大量杂质，包括对氯甲苯、氯甲基苯、1,2-(4-氯苯基)乙烷、1-氯-4-(4-(氯)苄基)苯、3-氯-2-(4-氯苄基)-1-丙醇、1,2-(4-氯苯基)环氧丁烷等，需要通过复杂的萃取、纯化操作才能够高效去除，影响合成硝酸布康唑的后续过程。所述杂质的结构如表2所示。

[0047] 表2：1-氯-4-(4-氯苯基)-2-丁醇合成中的主要杂质

[0048]

[0049] 本发明为了提高终产品硝酸布康唑的产率和纯度，对中间产物1-氯-4-(4-氯苯基)-2-丁醇的制备步骤进行了优化。通过对上述反应过程及相关参数的优化，可以显著减少所述杂质的产生，简化了纯化过程，以提高所述中间体1-氯-4-(4-氯苯基)-2-丁醇的纯度及产量，从而提高硝酸布康唑终产品的品质。

[0050] 具体的，所述1-氯-4-(4-氯苯基)-2-丁醇可由包括以下步骤的方法制备而成：

[0051] 取1.5～2.5份镁粉、引发用乙醚和催化量的碘，缓慢滴加35～45份浓度为0.2～0.4g/ml的对氯氯苄乙醚溶液，滴毕后回流反应，得对氯氯苄格氏试剂；再缓慢滴加15～25份浓度为0.25～0.45g/ml的环氧氯丙烷乙醚溶液，滴毕后回流反应，得反应液；在冰浴条件下向所述反应液中缓慢滴加浓度为20～30％的硫酸，至无固体残留时停止滴加；静置分层，弃水相，将有机相浓缩、精馏，得中间产物1-氯-4-(4-氯苯基)-2-丁醇。

[0052] 优选地，所述1-氯-4-(4-氯苯基)-2-丁醇可由包括以下步骤的方法制备而成：

[0053] 取1.5～2.5份镁粉、引发量的乙醚和催化量的碘，所述镁粉与引发用乙醚的质量体积比为1.5～2.5kg/50ml；在30～40℃下以2～4ml/s的速度滴加35～45份浓度为0.25～0.3g/ml的对氯氯苄乙醚溶液，滴毕后在35～40℃下反应0.5～1.5小时，得对氯氯苄格氏试剂；再缓慢滴加15～25份浓度为0.33～0.37g/ml的环氧氯丙烷乙醚溶液，滴毕后在35～40℃下反应1～2小时，得反应液；在0～10℃、匀速搅拌条件下以1～3ml/s的速度向所述反应液中滴加浓度为24～26％的硫酸，至无固体残留时停止滴加；匀速搅拌5～15min后静置8～
12min使液体分层；弃水相，取有机相在-0.05～0MPa、50～60℃条件下浓缩至无乙醚蒸出为止，精馏收集160～180℃/10mmHg的馏分，得1-氯-4-(4-氯苯基)-2-丁醇。

[0054] 作为本发明的最优选方案，所述方法包括以下S1～S4所述的连续进行的步骤：

[0055] S1：取1.5～2.5份镁粉、引发量的乙醚和催化量的碘，所述镁粉与引发用乙醚的质量体积比为1.5～2.5kg/50ml；在30～40℃下以2～4ml/s的速度滴加35～45份浓度为0.25～0.3g/ml的对氯氯苄乙醚溶液，滴毕后在35～40℃下反应0.5～1.5小时，得对氯氯苄格氏试剂；再缓慢滴加15～25份浓度为0.33～0.37g/ml的环氧氯丙烷乙醚溶液，滴毕后在35～40℃下反应1～2小时，得反应液；在0～10℃、匀速搅拌条件下以1～3ml/s的速度向所述反应液中滴加浓度为24～26％的硫酸，至无固体残留时停止滴加；匀速搅拌5～15min后静置8～12min使液体分层；弃水相，取有机相在-0.05～0MPa、50～60℃条件下浓缩至无乙醚蒸出为止，精馏收集160～180℃/10mmHg的馏分，得中间产物1-氯-4-(4-氯苯基)-2-丁醇；

[0056] S2：取浓度10～30％的氢化钠DMF溶液，在冰浴条件下，以1～3ml/s的速度边搅拌边滴加浓度10～30％的咪唑DMF溶液，在58～62℃下搅拌反应55～65min，用冰盐浴法冷却后，缓慢加入步骤S1所得1-氯-4-(4-氯苯基)-2-丁醇，所述氢化钠DMF溶液、咪唑DMF溶液与1-氯-4-(4-氯苯基)-2-丁醇的重量比为5～9：5～9：3～7；在58～62℃下搅拌反应115～
125min，用冰盐浴法冷却后，得反应液；在所述反应液中加入占所述反应液重量20～25％的正己烷，以1～5转/秒的速度搅拌10～20min后，再加入占所述反应液重量300～400％的冰水，以1～5转/秒的速度搅拌至停止析出沉淀后过滤，用占滤饼重量1/3～1/2倍的水洗涤滤饼1～2次，以转速2500～3000r/min条件离心干燥50～70min，用分别占所述离心干燥所得产物重量2～3倍和0.04～0.06倍的乙酸乙酯和活性炭，在-7～-3℃静置10～16小时进行重结晶，在45～55℃下对重结晶所得产物进行干燥，得中间产物1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑；

[0057] S3：将所述1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑以重量比2～5：25～35溶解于二氯甲烷，在15～25℃下以1～2ml/s的速度滴加与所述1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑重量比为2～5：2～5的氯化亚砜，缓慢升温至30～35℃，保温反应0.5～1.5小时，再在55～65℃回流反应0.5～1.5小时，缓慢冷却至20℃以下，得反应液；在所述反应液中边搅拌边以0.1～1ml/s的速度加入温度不高于20℃的水，所述反应液与水的体积比为0.004～0.006：1，再以1.0～1.5kg/L加入无水碳酸钠，抽滤，弃固体，将滤液在50～60℃下浓缩至无二氯甲烷蒸出为止，干燥，得中间产物1-(2-氯-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑；

[0058] S4：将所述1-(2-氯-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑与2,6-二氯苯硫酚、无水碳酸钾和丙酮以重量比4～6：4～6：1～4：30～50混合，在55～65℃下回流反应4.5～5.5小时，补加与所述1-(2-氯-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑重量比为0.5～1：4～6的无水碳酸钾，在55～65℃下回流反应6.5～7.5小时，用0～4℃的循环水缓慢冷却，在2800～2900r/min条件下离心10～30min，弃固体，保留液体，即为滤液；在55～65℃下将滤液浓缩至无丙酮蒸出，得浓缩物；在所述浓缩物中加入占其重量6～10倍的萃取液，所述萃取液中包含重量比为2～3：1～3：1～2的乙醚、丙酮和水；在不高于20℃的条件下搅拌5～15min后，静置，弃水相，保留有机相；在冰浴、1～2转/秒的搅拌条件下，在所述有机相中以1～3ml/s的速度滴加浓度为65～70％的硝酸，至停止生成沉淀后在转速2800～2900r/min的条件下离心20～
40min，弃滤液，保留固体；将所述滤饼与3～4倍重量的乙醚混合后充分搅拌，在转速2800～
2900r/min的条件下离心20～40min，弃液体，保留固体；将乙醚洗涤后保留的固体与6～8倍重量的丙酮混合后充分搅拌，在转速2800～2900r/min的条件下离心20～40min，弃液体，保留固体，在45～55℃、-0.5～0.5Mpa条件下干燥3～7小时，即得硝酸布康唑。

[0059] 本发明提供的方法操作简便，原料及用量合理，所得硝酸布康唑产品中杂质的含量低，适于大规模工业生产。

具体实施方式

[0060] 以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。

[0061] 实施例1

[0062] 按照以下步骤生产硝酸布康唑：

[0063] (1)取6kg 1-(2-氯-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑、6kg 2,6-二氯苯硫酚、4kg无水碳酸钾和50kg丙酮，65℃下回流反应5.5小时，补加1kg无水碳酸钾，在65℃下回流反应7.5小时，用0～4℃的循环水缓慢冷却，在2825r/min转速条件下离心30min，弃固体，保留液体，即为滤液；在65℃下将滤液浓缩至无丙酮蒸出，得浓缩物；

[0064] (2)取步骤(1)所得浓缩物，加入所述浓缩物重量8倍的萃取液，所述萃取液由重量比为2.5：2：1.5的乙醚、丙酮和水组成；在15℃下搅拌10min后，静置，弃水相，有机相备用；

[0065] (3)在冰浴、搅拌条件下，在步骤(2)所得有机相中滴加浓硝酸，至停止生成沉淀后过滤；弃滤液，依次使用乙醚和丙酮洗涤滤饼，干燥后，得硝酸布康唑。

[0066] 经检测，本实施例产物的收率为95.3％。采用HPLC及标准品对目标产物及杂质含量进行检测。经检测，目标产物1-(4-(4-氯苯基)-2-((2,6-二氯苯基)硫代)丁基)-1氢-咪唑单硝酸盐的含量为92.25％，杂质1-(2-氯-4-(4-((2,6-二氯苯基)硫代)苯基)丁基)-1氢-咪唑单硝酸盐的含量为0.94％。

[0067] 实施例2

[0068] 按照以下步骤生产硝酸布康唑：

[0069] (1)同实施例1；

[0070] (2)取步骤(1)所得浓缩物，加入所述浓缩物重量6倍的萃取液，所述萃取液由重量比为2：1：1的乙醚、丙酮和水组成；在10℃下搅拌5min后，静置，弃水相，有机相备用；

[0071] (3)同实施例1。

[0072] 经检测，本实施例产物的收率为91.36％。采用HPLC及标准品对目标产物及杂质含量进行检测。经检测，目标产物1-(4-(4-氯苯基)-2-((2,6-二氯苯基)硫代)丁基)-1氢-咪唑单硝酸盐的含量为90.17％，杂质1-(2-氯-4-(4-((2,6-二氯苯基)硫代)苯基)丁基)-1氢-咪唑单硝酸盐的含量为1.25％。

[0073] 实施例3

[0074] 按照以下步骤生产硝酸布康唑：

[0075] (1)同实施例1；

[0076] (2)取步骤(1)所得浓缩物，加入所述浓缩物重量10倍的萃取液，所述萃取液由重量比为3：3：2的乙醚、丙酮和水组成；在20℃下搅拌15min后，静置，弃水相，有机相备用；

[0077] (3)同实施例1。

[0078] 经检测，本实施例产物的收率为92.17％。采用HPLC及标准品对目标产物及杂质含量进行检测。经检测，目标产物1-(4-(4-氯苯基)-2-((2,6-二氯苯基)硫代)丁基)-1氢-咪唑单硝酸盐的含量为91.36％，杂质1-(2-氯-4-(4-((2,6-二氯苯基)硫代)苯基)丁基)-1氢-咪唑单硝酸盐的含量为1.08％。

[0079] 实施例4

[0080] 按照以下步骤生产硝酸布康唑：

[0081] (1)同实施例1；

[0082] (2)取步骤(1)所得浓缩物，加入所述浓缩物重量3倍的萃取液，所述萃取液由重量比为2：1.5的乙醚和水组成；在20℃下搅拌15min后，静置，弃水相，有机相备用；

[0083] (3)同实施例1。

[0084] 经检测，本实施例产物的收率为88.65％。采用HPLC及标准品对目标产物及杂质含量进行检测。经检测，目标产物1-(4-(4-氯苯基)-2-((2,6-二氯苯基)硫代)丁基)-1氢-咪唑单硝酸盐的含量为78.36％，杂质1-(2-氯-4-(4-((2,6-二氯苯基)硫代)苯基)丁基)-1氢-咪唑单硝酸盐的含量为4.58％。

[0085] 实施例5

[0086] 按照以下步骤生产硝酸布康唑：

[0087] (1)同实施例1；

[0088] (2)取步骤(1)所得浓缩物，加入所述浓缩物重量15倍的萃取液，所述萃取液由重量比为2:1的乙醚和水组成；在20℃下搅拌5min后，静置，弃水相，有机相备用；

[0089] (3)同实施例1。

[0090] 经检测，本实施例产物的收率为89.33％。采用HPLC及标准品对目标产物及杂质含量进行检测。经检测，目标产物1-(4-(4-氯苯基)-2-((2,6-二氯苯基)硫代)丁基)-1氢-咪唑单硝酸盐的含量为79.31％，杂质1-(2-氯-4-(4-((2,6-二氯苯基)硫代)苯基)丁基)-1氢-咪唑单硝酸盐的含量为4.36％。

[0091] 实施例6

[0092] 按照以下步骤生产硝酸布康唑：

[0093] (1)同实施例1；

[0094] (2)取步骤(1)所得浓缩物，加入所述浓缩物重量8倍的萃取液，所述萃取液由重量比为4：1的乙醚和水组成；在20℃下搅拌15min后，静置，弃水相，有机相备用；

[0095] (3)同实施例1。

[0096] 经检测，本实施例产物的收率为86.37％。采用HPLC及标准品对目标产物及杂质含量进行检测。经检测，目标产物1-(4-(4-氯苯基)-2-((2,6-二氯苯基)硫代)丁基)-1氢-咪唑单硝酸盐的含量为77.15％，杂质1-(2-氯-4-(4-((2,6-二氯苯基)硫代)苯基)丁基)-1氢-咪唑单硝酸盐的含量为3.78％。

[0097] 实施例7

[0098] 按照以下步骤生产硝酸布康唑：

[0099] (1)同实施例1；

[0100] (2)取步骤(1)所得浓缩物，加入所述浓缩物重量8倍的萃取液，所述萃取液由重量比为2：1的丙酮和水组成；在20℃下搅拌15min后，静置，弃水相，有机相备用；

[0101] (3)同实施例1。

[0102] 经检测，本实施例产物的收率为61.21％。采用HPLC及标准品对目标产物及杂质含量进行检测。经检测，目标产物1-(4-(4-氯苯基)-2-((2,6-二氯苯基)硫代)丁基)-1氢-咪唑单硝酸盐的含量为89.33％，杂质1-(2-氯-4-(4-((2,6-二氯苯基)硫代)苯基)丁基)-1氢-咪唑单硝酸盐的含量为1.78％。

[0103] 实施例8

[0104] 采用以下方法制备1-(2-氯-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑：

[0105] 取5kg1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑，充分溶解于35kg二氯甲烷，在20℃下以1.5ml/s的速度滴加5kg氯化亚砜，缓慢升温至32℃，保温反应1小时，再在60℃回流反应1小时，缓慢冷却至15℃，得反应液；在所述反应液中边搅拌边以0.5ml/s的速度加入10℃的水，所述反应液与水的体积比为0.005：1，再以1.0～1.5kg/L加入无水碳酸钠，抽滤，弃固体，将液体在55℃下浓缩至无二氯甲烷蒸出为止，干燥，即得1-(2-氯-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑，纯度为99.17％。

[0106] 将所述1-(2-氯-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑作为原料用于实施例1～7。

[0107] 实施例9

[0108] 采用以下方法制备1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑：

[0109] 取7kg浓度为20％的氢化钠DMF溶液，在冰浴条件下，以2ml/s的速度边搅拌边滴加7kg浓度为20％的咪唑DMF溶液，在60℃下搅拌反应60min；用冰盐浴法冷却后，缓慢加入
5kg1-氯-4-(4-氯苯基)-2-丁醇，在60℃下搅拌反应120min，用冰盐浴法冷却后，得反应液；
在所述反应液中加入占其重量25％的正己烷，以3转/秒的速度搅拌15min后，再加入占所述反应液重量350％的冰水，以3转/秒的速度搅拌至停止析出沉淀后过滤，用占滤饼重量1/3倍的水洗涤滤饼1次，以转速2825r/min的条件离心干燥60min，用分别占所述离心干燥所得产物重量2.5倍和0.05倍的乙酸乙酯和活性炭，在-5℃静置13小时进行重结晶，在50℃下对重结晶所得产物进行干燥，即得1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑，纯度为
99.31％。

[0110] 将所述1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑作为原料用于实施例8。

[0111] 实施例10

[0112] 采用以下方法制备1-氯-4-(4-氯苯基)-2-丁醇：

[0113] 取2.5kg镁粉、50ml乙醚和催化量的碘，在35℃下以3ml/s的速度滴加40kg浓度为0.28g/ml的对氯氯苄乙醚溶液，滴毕后在38℃下反应1小时，得对氯氯苄格氏试剂；再缓慢滴加20kg浓度为0.35g/ml的环氧氯丙烷乙醚溶液，滴毕后在38℃下反应1.5小时，得反应液；在4℃、匀速搅拌条件下以2ml/s的速度向所述反应液中滴加浓度为25％的硫酸，至无固体残留时停止滴加；匀速搅拌10min后静置10min使液体分层；弃水相，取有机相在-
0.01MPa、55℃条件下浓缩至无乙醚蒸出为止，精馏收集160～180℃/10mmHg的馏分，干燥后，得1-氯-4-(4-氯苯基)-2-丁醇，纯度为95.51％。

[0114] 将所述1-氯-4-(4-氯苯基)-2-丁醇作为原料用于实施例9。

[0115] 虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。