(R,S)‑2‑[[5‑(9‑芴甲氧羰基氨基)二苯并[A,D]环庚烷‑2‑基]氧]乙酸的合成工艺

摘要

本发明涉及一种(R,S)‑2‑[[5‑(9‑芴甲氧羰基氨基)二苯并[A,D]环庚烷‑2‑基]氧]乙酸的合成工艺，包括以下步骤：步骤一，邻羧基苯甲醛和间甲氧基苯乙酸在无水乙酸钠的催化下反应得到2‑(3‑甲氧基苯乙烯基)苯甲酸，在Pd‑C催化下通氢气进行还原反应；步骤二，与SOCl2反应得到2‑甲氧基‑10,11‑二氢‑5H‑二苯并[a,d]环庚烯‑5‑酮，再无水AlCl3催化进行回流反应；步骤三，将回流反应的中间体产物和溴乙酸苄酯进行反应；步骤四，通入氢气进行还原反应，再与Fmoc‑NH2进行反应，即得。本发明通过对催化剂进行优化，明显提高了总收率，有效降低了成本，适于工业上大规模合成应用。

权利要求

1.一种(R,S)-2-[[5-(9-芴甲氧羰基氨基)二苯并[A,D]环庚烷-2-基]氧]乙酸的合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：步骤一，邻羧基苯甲醛和间甲氧基苯乙酸在无水乙酸钠的催化下反应得到2-(3-甲氧基苯乙烯基)苯甲酸,将2-(3-甲氧基苯乙烯基)苯甲酸用有机溶剂溶解，在Pd-C催化下通氢气进行还原反应，再后处理得到固体2-(3-甲氧基苯乙基)苯甲酸；

步骤二，将所述2-(3-甲氧基苯乙基)苯甲酸与SOCl2反应得到2-甲氧基-10,11-二氢-

5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-酮，减压蒸去SOCl2后，残余物用有机溶剂溶解，加入无水AlCl3作为催化剂进行回流反应，再进行后处理得到固体2-羟基-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-酮；

步骤三，以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，以叔丁醇钾为催化剂，将所述2-羟基-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-酮和溴乙酸苄酯进行反应，生成乙基-2-[(5-氧-10,11-二氢-5H-二苯并[A,D]环庚烷-2-基)氧]苄酯；

步骤四，以甲醇为溶剂、Pd-C为催化剂，向所述乙基-2-[(5-氧-10,11-二氢-5H-二苯并[A,D]环庚烷-2-基)氧]苄酯中通入氢气进行还原反应，得到2-[(5-羟基-10,11-二氢-5H-二苯并[A,D]环庚烷-2-基)氧]乙酸；再以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，以无水氯化钙和纳米三氧化二铝组成的混合物作为预混催化剂，将所述2-[(5-羟基-10,11-二氢-5H-二苯并[A,D]环庚烷-2-基)氧]乙酸和Fmoc-NH2进行反应，然后加水稀释，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，调节pH为3～4，饱和食盐水洗，加入石油醚结晶，即得目标产物；

步骤一中，邻羧基苯甲醛、间甲氧基苯乙酸、无水乙酸钠的摩尔比为1:1:(0.1～2)，邻羧基苯甲醛和间甲氧基苯乙酸的反应时间为5～12小时，反应温度控制在160～250℃；所述还原反应的温度控制在28～40℃；

步骤二中，所述2-(3-甲氧基苯乙基)苯甲酸与SOCl2反应的温度控制在50～75℃，所述

2-(3-甲氧基苯乙基)苯甲酸、SOCl2的摩尔比为1:(2～4)，所述2-(3-甲氧基苯乙基)苯甲酸、无水AlCl3的摩尔比为1:(2～4)；

步骤三中，95～110℃反应3～9小时，2-羟基-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-酮、溴乙酸苄酯、叔丁醇钾的摩尔比为1:(1.1～1.5):(0.2～0.5)；

步骤四中，所述乙基-2-[(5-氧-10,11-二氢-5H-二苯并[A,D]环庚烷-2-基)氧]苄酯、Pd-C的重量比为1:(0.02～0.15)，所述还原反应的温度为25～40℃，时间为1～5小时；

步骤四中，所述2-[(5-羟基-10,11-二氢-5H-二苯并[A,D]环庚烷-2-基)氧]乙酸和Fmoc-NH2反应的温度为40℃，时间为4小时，所述2-[(5-羟基-10,11-二氢-5H-二苯并[A,D]环庚烷-2-基)氧]乙酸、Fmoc-NH2、无水氯化钙的的摩尔比为1:1.3:0.8，所述无水氯化钙和纳米三氧化二铝的摩尔比为1:1.5。

说明书

(R,S)-2-[[5-(9-芴甲氧羰基氨基)二苯并[A,D]环庚烷-2-

基]氧]乙酸的合成工艺

技术领域

[0001] 本发明涉及一种用于固相合成多肽的试剂，具体涉及一种Ramage链接剂(R,S)-2-[[5-(9-芴甲氧羰基氨基)二苯并[A,D]环庚烷-2-基]氧]乙酸的合成工艺。

背景技术

[0002] (R,S)-2-[[5-(9-芴甲氧羰基氨基)二苯并[A,D]环庚烷-2-基]氧]乙酸是一种有效的固相合成C-端链接剂，由于多肽链接切割条件温和，所以在固相合成多肽时，广泛使用。因此，研究(R,S)-2-[[5-(9-芴甲氧羰基氨基)二苯并[A,D]环庚烷-2-基]氧]乙酸的合成方法和工艺改进具有重要意义和应用价值。

[0003] CN104761470A(公布日2015.07.08)公开了一种(R,S)-2-[[5-(9-芴甲氧羰基氨基)二苯并[A,D]环庚烷-2-基]氧]乙酸的制备方法，包括以下步骤：步骤(一)，邻羧基苯甲醛和间甲氧基苯乙酸在无水乙酸钠的催化下反应6～12小时得到中间体2-(3-甲氧基苯乙烯基)苯甲酸,中间体用甲醇、四氢呋喃或二氧六环溶解，催化通氢还原，再后处理结晶得到2-(3-甲氧基苯乙基)苯甲酸；步骤(二)，2-(3-甲氧基苯乙基)苯甲酸与SOCl2或POCl3反应得到2-甲氧基-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-酮，负压蒸去SOCl2或POCl3后，用苯、甲苯或1,2-二氯乙烷溶解，在无水AlCl3的催化反应后处理结晶得到2-羟基-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-酮；步骤(三)，2-羟基-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-酮在N,N-二甲基甲酰胺或丙酮碳酸钾溶液中和溴乙酸苄酯反应生成乙基2-[(5-氧-10,11-二氢-5h-二苯并[A,D]环庚烷-2-基)氧]苄酯；步骤(四)，乙基2-[(5-氧-10,11-二氢-5h-二苯并[A,D]环庚烷-2-基)氧]苄酯在Pd-C或兰尼镍催化下通氢气还原得到2-[(5-羟基-10,11-二氢-5h-二苯并[A,D]环庚烷-2-基)氧]乙酸；步骤(五)，2-[(5-羟基-10,11-二氢-5h-二苯并[A,D]环庚烷-2-基)氧]乙酸在N,N-二甲基甲酰胺中加入催化剂对甲苯磺酸,和Fmoc-NH2反应即得。

[0004] 虽然上述现有技术公开了一种(R,S)-2-[[5-(9-芴甲氧羰基氨基)二苯并[A,D]环庚烷-2-基]氧]乙酸的制备方法，能够满足一定的需要，但是在本发明的实现过程中，发明人发现上述技术方案还存在一些不足和缺点，比如最后一步的单独收率只有75％左右，收率偏低，不利于工业上的大规模应用。

[0005] 因此，对于(R,S)-2-[[5-(9-芴甲氧羰基氨基)二苯并[A,D]环庚烷-2-基]氧]乙酸的合成方法存在进一步的改进和优化需求，这正是本发明得以完成的动力和出发点所在。

发明内容

[0006] 为了克服现有技术存在的上述技术问题，通过大量的深入研究之后，从而提供了一种(R,S)-2-[[5-(9-芴甲氧羰基氨基)二苯并[A,D]环庚烷-2-基]氧]乙酸的合成工艺，最后一步的收率获得明显提高，降低了成本，有利于工业上的大规模应用。

[0007] 上述目的通过以下技术方案实现，一种(R,S)-2-[[5-(9-芴甲氧羰基氨基)二苯并[A,D]环庚烷-2-基]氧]乙酸的合成工艺，包括以下步骤：

[0008] 步骤一，邻羧基苯甲醛和间甲氧基苯乙酸在无水乙酸钠的催化下反应得到2-(3-甲氧基苯乙烯基)苯甲酸,将2-(3-甲氧基苯乙烯基)苯甲酸用有机溶剂溶解，在Pd-C催化下通氢气进行还原反应，再后处理得到固体2-(3-甲氧基苯乙基)苯甲酸；

[0009] 步骤二，将所述2-(3-甲氧基苯乙基)苯甲酸与SOCl2反应得到2-甲氧基-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-酮，减压蒸去SOCl2后，残余物用有机溶剂溶解，加入无水AlCl3作为催化剂进行回流反应，再进行后处理得到固体2-羟基-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-酮；

[0010] 步骤三，以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，以叔丁醇钾为催化剂，将所述2-羟基-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-酮和溴乙酸苄酯进行反应，生成乙基-2-[(5-氧-10,
11-二氢-5H-二苯并[A,D]环庚烷-2-基)氧]苄酯；

[0011] 步骤四，以甲醇为溶剂、Pd-C为催化剂，向所述乙基-2-[(5-氧-10,11-二氢-5H-二苯并[A,D]环庚烷-2-基)氧]苄酯中通入氢气进行还原反应，得到2-[(5-羟基-10,11-二氢-5H-二苯并[A,D]环庚烷-2-基)氧]乙酸；再以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，以无水氯化钙和纳米三氧化二铝组成的混合物作为预混催化剂，将所述2-[(5-羟基-10,11-二氢-5H-二苯并[A,D]环庚烷-2-基)氧]乙酸和Fmoc-NH2进行反应，然后加水稀释，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，调节pH为3～4，饱和食盐水洗，加入石油醚结晶，即得目标产物。

[0012] 优选的，步骤四中，所述2-[(5-羟基-10,11-二氢-5H-二苯并[A,D]环庚烷-2-基)氧]乙酸和Fmoc-NH2反应的温度为35～45℃，时间为2～6小时，所述2-[(5-羟基-10,11-二氢-5H-二苯并[A,D]环庚烷-2-基)氧]乙酸、Fmoc-NH2、无水氯化钙的的摩尔比为1:(1.1～1.6):(0.5～1.2)，所述无水氯化钙和纳米三氧化二铝的摩尔比为1:(1.3～1.8)。

[0013] 进一步优选的，所述2-[(5-羟基-10,11-二氢-5H-二苯并[A,D]环庚烷-2-基)氧]乙酸和Fmoc-NH2反应的温度为40℃，时间为4小时，所述2-[(5-羟基-10,11-二氢-5H-二苯并[A,D]环庚烷-2-基)氧]乙酸、Fmoc-NH2、无水氯化钙的的摩尔比为1:1.3:0.8，所述无水氯化钙和纳米三氧化二铝的摩尔比为1:1.5。

[0014] 优选的，步骤一中，邻羧基苯甲醛、间甲氧基苯乙酸、无水乙酸钠的摩尔比为1:1:(0.1～2)，邻羧基苯甲醛和间甲氧基苯乙酸的反应时间为5～12小时，反应温度控制在160～250℃；还原反应的温度控制在28～40℃。

[0015] 优选的，步骤一中，所述后处理的过程为：抽滤除去Pd-C，减压蒸去溶剂，用乙酸乙酯和石油醚按照体积比3:10进行重结晶。

[0016] 优选的，步骤二中，所述2-(3-甲氧基苯乙基)苯甲酸与SOCl2反应的温度控制在50～75℃，所述2-(3-甲氧基苯乙基)苯甲酸、SOCl2的摩尔比为1:(2～4)，所述2-(3-甲氧基苯乙基)苯甲酸、无水AlCl3的摩尔比为1:(2～4)。

[0017] 优选的，步骤二中，所述后处理的过程为：回流反应完成后将溶液用水洗一次，减压蒸干溶剂，残留物用醋酸乙酯溶解，加入石油醚重结晶。

[0018] 优选的，步骤三中，95～110℃反应3-9小时，2-羟基-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-酮、溴乙酸苄酯、叔丁醇钾的摩尔比为1:(1.1～1.5):(0.2～0.5)。

[0019] 优选的，步骤四中，所述乙基-2-[(5-氧-10,11-二氢-5H-二苯并[A,D]环庚烷-2-基)氧]苄酯、Pd-C的重量比为1:(0.02～0.15)，还原反应的温度为25～40℃，时间为1～5小时。

[0020] 与现有技术相比，上述技术方案具有如下有益效果:通过在最后一步关键反应中采用廉价易得的无水氯化钙和纳米三氧化二铝的混合物作为催化剂，使(R,S)-2-[[5-(9-芴甲氧羰基氨基)二苯并[A,D]环庚烷-2-基]氧]乙酸的收率明显提高，其提高幅度达30％，有效降低了成本，适于工业上大规模合成应用。

具体实施方式

[0021] 下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。

[0022] 2-(3-甲氧基苯乙烯基)苯甲酸的结构式：

[0023]

[0024] 2-(3-甲氧基苯乙基)苯甲酸的结构式：

[0025]

[0026] 2-羟基-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-酮的结构式：

[0027]

[0028] 乙基-2-[(5-氧-10,11-二氢-5H-二苯并[A,D]环庚烷-2-基)氧]苄酯的结构式：

[0029]

[0030] 2-[(5-羟基-10,11-二氢-5h-二苯并[A,D]环庚烷-2-基)氧]乙酸的结构式：

[0031]

[0032] (R,S)-2-[[5-(9-芴甲氧羰基氨基)二苯并[A,D]环庚烷-2-基]氧]乙酸的结构式：

[0033]

[0034] 实施例1

[0035] 本实施例涉及一种(R,S)-2-[[5-(9-芴甲氧羰基氨基)二苯并[A,D]环庚烷-2-基]氧]乙酸的制备方法，由以下步骤组成：

[0036] 步骤一，将1mol邻羧基苯甲醛与1mol间甲氧基苯乙酸混合，加入乙酸钠，邻羧基苯甲醛、间甲氧基苯乙酸、无水乙酸钠的摩尔比为1:1:0.1，于1L三口瓶中搅拌，升温至200℃反应12小时，降温，反应物用水溶解，质量浓度5％HCl酸化，得到2-(3-甲氧基苯乙烯基)苯甲酸，乙酸乙酯萃取，减压蒸去溶剂，用1L甲醇溶解反应物，加入Pd-C(邻羧基苯甲醛与Pd-C的重量比15:1，Pd-C中Pd的重量负载量为5％)，通氢气，28℃下搅拌2小时，抽滤除去Pd-C，减压蒸干溶剂，用300ml乙酸乙酯溶解，加入1L石油醚重结晶(乙酸乙酯和石油醚的体积比3:10)，抽滤得到固体2-(3-甲氧基苯乙基)苯甲酸，产率78％，熔点141～143℃，HPLC纯度
98.8％；

[0037] 步骤二，将上述2-(3-甲氧基苯乙基)苯甲酸与SOCl2在60℃反应3小时，2-(3-甲氧基苯乙基)苯甲酸、SOCl2的摩尔比为1:4，减压蒸干过量的SOCl2，残余物用150mL苯溶解，滴加在溶有无水AlCl3的500mL无水苯溶液中，2-(3-甲氧基苯乙基)苯甲酸、无水AlCl3的摩尔比为1:2，60℃回流24小时，再用水洗一次，减压蒸干溶剂，残留物用50mL醋酸乙酯溶解，加入100mL石油醚重结晶(醋酸乙酯和石油醚体积比1:2)，抽滤得到2-羟基-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-酮，产率79％，熔点140-141℃，HPLC纯度98.2％；

[0038] 步骤三，将上述2-羟基-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-酮用适量DMF溶解，降温到0℃，加入叔丁醇钾，在室温下搅拌15分钟，加入溴乙酸苄酯，2-羟基-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-酮、溴乙酸苄酯、叔丁醇钾的摩尔比为1:1.5:0.2，升温至110℃，继续搅拌3小时，蒸干溶剂，残留物用乙酸乙酯溶解，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，用乙酸乙酯-石油醚重结晶，得乙基-2-[(5-氧-10,11-二氢-5H-二苯并[A,D]环庚烷-2-基)氧]苄酯，产率87％，HPLC纯度98.0％；

[0039] 步骤四，以800mL甲醇为溶剂、Pd-C为催化剂(Pd-C中Pd的重量负载量为5％)，向上述乙基-2-[(5-氧-10,11-二氢-5H-二苯并[A,D]环庚烷-2-基)氧]苄酯中通入氢气进行还原反应，反应温度为30℃，反应时间为5小时，乙基-2-[(5-氧-10,11-二氢-5H-二苯并[A,D]环庚烷-2-基)氧]苄酯、Pd-C的重量比为1:0.02，抽滤去催化剂，负压蒸干溶剂，得到2-[(5-羟基-10,11-二氢-5H-二苯并[A,D]环庚烷-2-基)氧]乙酸；再以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，以无水氯化钙和纳米三氧化二铝组成的混合物作为预混催化剂，将上述2-[(5-羟基-10,11-二氢-5H-二苯并[A,D]环庚烷-2-基)氧]乙酸和Fmoc-NH2进行反应，反应的温度为40℃，时间为6小时，2-[(5-羟基-10,11-二氢-5H-二苯并[A,D]环庚烷-2-基)氧]乙酸、Fmoc-NH2、无水氯化钙的的摩尔比为1:1.3:0.8，无水氯化钙和纳米三氧化二铝的摩尔比为1:1.5，然后加水稀释，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，有机层用质量浓度10％的柠檬酸水调节pH为3，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤去干燥剂，加入石油醚结晶，醋酸乙酯和石油醚的体积比1:3，即得目标产物(R,S)-2-[[5-(9-芴甲氧羰基氨基)二苯并[A,D]环庚烷-2-基]氧]乙酸，(以乙基-2-[(5-氧-10,11-二氢-5H-二苯并[A,D]环庚烷-2-基)氧]苄酯计算)收率
97.7％，HPLC纯度99.3％，熔点220.5-222.5℃，MS:m/z＝505.5(M+)。

[0040] 实施例2

[0041] 本实施例涉及一种(R,S)-2-[[5-(9-芴甲氧羰基氨基)二苯并[A,D]环庚烷-2-基]氧]乙酸的制备方法，由以下步骤组成：

[0042] 步骤一，将1mol邻羧基苯甲醛与1mol间甲氧基苯乙酸混合，加入乙酸钠，邻羧基苯甲醛、间甲氧基苯乙酸、无水乙酸钠的摩尔比为1:1:1，于1L三口瓶中搅拌，升温至250℃反应5小时，降温，反应物用水溶解，质量浓度5％HCl酸化，得到2-(3-甲氧基苯乙烯基)苯甲酸，乙酸乙酯萃取，减压蒸去溶剂，用1L甲醇溶解反应物，加入Pd-C(邻羧基苯甲醛与Pd-C的重量比15:1，Pd-C中Pd的重量负载量为5％)，通氢气，33℃下搅拌2小时，抽滤除去Pd-C，减压蒸干溶剂，用300ml乙酸乙酯溶解，加入1L石油醚重结晶(乙酸乙酯和石油醚的体积比3:10)，抽滤得到固体2-(3-甲氧基苯乙基)苯甲酸，产率80％，熔点141～142℃，HPLC纯度
98.4％；

[0043] 步骤二，将上述2-(3-甲氧基苯乙基)苯甲酸与SOCl2在75℃反应3小时，2-(3-甲氧基苯乙基)苯甲酸、SOCl2的摩尔比为1:2，减压蒸干过量的SOCl2，残余物用150mL苯溶解，滴加在溶有无水AlCl3的500mL无水苯溶液中，2-(3-甲氧基苯乙基)苯甲酸、无水AlCl3的摩尔比为1:3，75℃回流24小时，再用水洗一次，减压蒸干溶剂，残留物用50mL醋酸乙酯溶解，加入100mL石油醚重结晶(醋酸乙酯和石油醚体积比1:2)，抽滤得到2-羟基-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-酮，产率81％，熔点141-143℃，HPLC纯度99.1％；

[0044] 步骤三，将上述2-羟基-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-酮用适量DMF溶解，降温到0℃，加入叔丁醇钾，在室温下搅拌15分钟，加入溴乙酸苄酯，2-羟基-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-酮、溴乙酸苄酯、叔丁醇钾的摩尔比为1:1.1:0.3，升温至95℃，继续搅拌6小时，蒸干溶剂，残留物用乙酸乙酯溶解，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，用乙酸乙酯-石油醚重结晶，得乙基-2-[(5-氧-10,11-二氢-5H-二苯并[A,D]环庚烷-2-基)氧]苄酯，产率86％，HPLC纯度98.3％；

[0045] 步骤四，以800mL甲醇为溶剂、Pd-C为催化剂(Pd-C中Pd的重量负载量为5％)，向上述乙基-2-[(5-氧-10,11-二氢-5H-二苯并[A,D]环庚烷-2-基)氧]苄酯中通入氢气进行还原反应，反应温度为40℃，反应时间为1小时，乙基-2-[(5-氧-10,11-二氢-5H-二苯并[A,D]环庚烷-2-基)氧]苄酯、Pd-C的重量比为1:0.08，抽滤去催化剂，负压蒸干溶剂，得到2-[(5-羟基-10,11-二氢-5H-二苯并[A,D]环庚烷-2-基)氧]乙酸；再以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，以无水氯化钙和纳米三氧化二铝组成的混合物作为预混催化剂，将上述2-[(5-羟基-10,11-二氢-5H-二苯并[A,D]环庚烷-2-基)氧]乙酸和Fmoc-NH2进行反应，反应的温度为45℃，时间为2小时，2-[(5-羟基-10,11-二氢-5H-二苯并[A,D]环庚烷-2-基)氧]乙酸、Fmoc-NH2、无水氯化钙的的摩尔比为1:1.1:1.2，无水氯化钙和纳米三氧化二铝的摩尔比为1:1.3，然后加水稀释，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，有机层用质量浓度10％的柠檬酸水调节pH为4，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤去干燥剂，加入石油醚结晶，醋酸乙酯和石油醚的体积比1:3，即得目标产物(R,S)-2-[[5-(9-芴甲氧羰基氨基)二苯并[A,D]环庚烷-2-基]氧]乙酸，(以乙基-2-[(5-氧-10,11-二氢-5H-二苯并[A,D]环庚烷-2-基)氧]苄酯计算)收率
97.1％，HPLC纯度99.2％，熔点220-222℃，MS:m/z＝505.5(M+)。

[0046] 实施例3

[0047] 本实施例涉及一种(R,S)-2-[[5-(9-芴甲氧羰基氨基)二苯并[A,D]环庚烷-2-基]氧]乙酸的制备方法，由以下步骤组成：

[0048] 步骤一，将1mol邻羧基苯甲醛与1mol间甲氧基苯乙酸混合，加入乙酸钠，邻羧基苯甲醛、间甲氧基苯乙酸、无水乙酸钠的摩尔比为1:1:2，于1L三口瓶中搅拌，升温至160℃反应9小时，降温，反应物用水溶解，质量浓度5％HCl酸化，得到2-(3-甲氧基苯乙烯基)苯甲酸，乙酸乙酯萃取，减压蒸去溶剂，用1L甲醇溶解反应物，加入Pd-C(邻羧基苯甲醛与Pd-C的重量比15:1，Pd-C中Pd的重量负载量为5％)，通氢气，40℃下搅拌2小时，抽滤除去Pd-C，减压蒸干溶剂，用300ml乙酸乙酯溶解，加入1L石油醚重结晶(乙酸乙酯和石油醚的体积比3:10)，抽滤得到固体2-(3-甲氧基苯乙基)苯甲酸，产率78％，熔点140～142.5℃，HPLC纯度
98.5％；

[0049] 步骤二，将上述2-(3-甲氧基苯乙基)苯甲酸与SOCl2在50℃反应3小时，2-(3-甲氧基苯乙基)苯甲酸、SOCl2的摩尔比为1:3，减压蒸干过量的SOCl2，残余物用150mL苯溶解，滴加在溶有无水AlCl3的500mL无水苯溶液中，2-(3-甲氧基苯乙基)苯甲酸、无水AlCl3的摩尔比为1:4，50℃回流24小时，再用水洗一次，减压蒸干溶剂，残留物用50mL醋酸乙酯溶解，加入100mL石油醚重结晶(醋酸乙酯和石油醚体积比1:2)，抽滤得到2-羟基-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-酮，产率81％，熔点140.5-142℃，HPLC纯度98.7％；

[0050] 步骤三，将上述2-羟基-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-酮用适量DMF溶解，降温到0℃，加入叔丁醇钾，在室温下搅拌15分钟，加入溴乙酸苄酯，2-羟基-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-酮、溴乙酸苄酯、叔丁醇钾的摩尔比为1:1.3:0.5，升温至100℃，继续搅拌9小时，蒸干溶剂，残留物用乙酸乙酯溶解，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，用乙酸乙酯-石油醚重结晶，得乙基-2-[(5-氧-10,11-二氢-5H-二苯并[A,D]环庚烷-2-基)氧]苄酯，产率88％，HPLC纯度98.8％；

[0051] 步骤四，以800mL甲醇为溶剂、Pd-C为催化剂(Pd-C中Pd的重量负载量为5％)，向上述乙基-2-[(5-氧-10,11-二氢-5H-二苯并[A,D]环庚烷-2-基)氧]苄酯中通入氢气进行还原反应，反应温度为25℃，反应时间为3小时，乙基-2-[(5-氧-10,11-二氢-5H-二苯并[A,D]环庚烷-2-基)氧]苄酯、Pd-C的重量比为1:0.15，抽滤去催化剂，负压蒸干溶剂，得到2-[(5-羟基-10,11-二氢-5H-二苯并[A,D]环庚烷-2-基)氧]乙酸；再以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，以无水氯化钙和纳米三氧化二铝组成的混合物作为预混催化剂，将上述2-[(5-羟基-10,11-二氢-5H-二苯并[A,D]环庚烷-2-基)氧]乙酸和Fmoc-NH2进行反应，反应的温度为35℃，时间为4小时，2-[(5-羟基-10,11-二氢-5H-二苯并[A,D]环庚烷-2-基)氧]乙酸、Fmoc-NH2、无水氯化钙的的摩尔比为1:1.6:0.5，无水氯化钙和纳米三氧化二铝的摩尔比为1:1.8，然后加水稀释，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，有机层用质量浓度10％的柠檬酸水调节pH为3.5，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤去干燥剂，加入石油醚结晶，醋酸乙酯和石油醚的体积比1:3，即得目标产物(R,S)-2-[[5-(9-芴甲氧羰基氨基)二苯并[A,D]环庚烷-2-基]氧]乙酸，(以乙基-2-[(5-氧-10,11-二氢-5H-二苯并[A,D]环庚烷-2-基)氧]苄酯计算)收率
97.3％，HPLC纯度99.5％，熔点221-222.5℃，MS:m/z＝505.5(M+)。

[0052] 对比例1

[0053] 本对比例与实施例1的区别在于：步骤四中，不加入无水氯化钙。步骤四中没有检测到(R,S)-2-[[5-(9-芴甲氧羰基氨基)二苯并[A,D]环庚烷-2-基]氧]乙酸的生成。

[0054] 对比例2

[0055] 本对比例与实施例2的区别在于：步骤四中，不加入无水氯化钙。步骤四中没有检测到(R,S)-2-[[5-(9-芴甲氧羰基氨基)二苯并[A,D]环庚烷-2-基]氧]乙酸的生成。

[0056] 对比例3

[0057] 本对比例与实施例3的区别在于：步骤四中，不加入无水氯化钙。步骤四中没有检测到(R,S)-2-[[5-(9-芴甲氧羰基氨基)二苯并[A,D]环庚烷-2-基]氧]乙酸的生成。

[0058] 对比例4

[0059] 本对比例与实施例1的区别在于：步骤四中，不加入纳米三氧化二铝。步骤四中没有检测到(R,S)-2-[[5-(9-芴甲氧羰基氨基)二苯并[A,D]环庚烷-2-基]氧]乙酸的生成。

[0060] 对比例5

[0061] 本对比例与实施例2的区别在于：步骤四中，不加入纳米三氧化二铝。步骤四中没有检测到(R,S)-2-[[5-(9-芴甲氧羰基氨基)二苯并[A,D]环庚烷-2-基]氧]乙酸的生成。

[0062] 对比例6

[0063] 本对比例与实施例3的区别在于：步骤四中，不加入纳米三氧化二铝。步骤四中没有检测到(R,S)-2-[[5-(9-芴甲氧羰基氨基)二苯并[A,D]环庚烷-2-基]氧]乙酸的生成。

[0064] 对比例7

[0065] 本对比例与实施例1的区别在于：步骤四中，采用对甲苯磺酸(PTS)替换上述由无水氯化钙和纳米三氧化二铝组成的预混催化剂，步骤四的单独收率75.6％，HPLC纯度98.1％，熔点220.5-221.5℃，MS:m/z＝505.5(M+)。

[0066] 对比例8

[0067] 本对比例与实施例2的区别在于：步骤四中，采用对甲苯磺酸(PTS)替换上述由无水氯化钙和纳米三氧化二铝组成的预混催化剂，步骤四的单独收率75.3％，HPLC纯度99.2％，熔点220-222℃，MS:m/z＝505.5(M+)。

[0068] 对比例9

[0069] 本对比例与实施例3的区别在于：步骤四中，采用对甲苯磺酸(PTS)替换上述由无水氯化钙和纳米三氧化二铝组成的预混催化剂，步骤四的单独收率76.1％，HPLC纯度98.4％，熔点221-223℃，MS:m/z＝505.5(M+)。

[0070] 结论分析

[0071] 分别实施上述实施例1-3和对比例1-9，并统计最后一步(步骤四)的单独收率。对比例1-6的步骤四没有检测到(R,S)-2-[[5-(9-芴甲氧羰基氨基)二苯并[A,D]环庚烷-2-基]氧]乙酸的生成，对比例7-9步骤四获得的收率在75％左右，实施例1-3的步骤四获得的收率均在97％以上。相对于对比例7-9，实施例1-3的收率增长幅度达30％，说明由无水氯化钙和纳米三氧化二铝组成的预混催化剂作为催化剂对(R,S)-2-[[5-(9-芴甲氧羰基氨基)二苯并[A,D]环庚烷-2-基]氧]乙酸的生成有着至关重要的影响，同时在预混催化剂中，氯化钙和纳米三氧化二铝二者缺一不可，尤其是步骤四中，2-[(5-羟基-10,11-二氢-5H-二苯并[A,D]环庚烷-2-基)氧]乙酸、Fmoc-NH2、无水氯化钙的的摩尔比为1:(1.1～1.6):(0.5～1.2)，无水氯化钙和纳米三氧化二铝的摩尔比为1:(1.3～1.8)时效果明显，其中2-[(5-羟基-10,11-二氢-5H-二苯并[A,D]环庚烷-2-基)氧]乙酸、Fmoc-NH2和无水氯化钙的的摩尔比为1:1.3:0.8、无水氯化钙和纳米三氧化二铝的摩尔比为1:1.5时，可以作为最佳实施例。

[0072] 以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。