阿昔莫司的合成工艺

摘要

本发明提供了一种阿昔莫司的合成工艺，其包括：1)在水溶液中，在催化剂作用下，使5‑甲基吡嗪‑2‑羧酸与过氧化氢发生反应；2)向步骤1)得到的溶液中加入助剂，其中，所述的助剂选自亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、草酸以及草酸盐中的一种；3)向步骤2)得到的溶液中加入活性炭，过滤；以及4)将步骤3)得到的溶液进行降温结晶，干燥，从而得到阿昔莫司成品。本发明的合成工艺能够有效地减少结晶次数，避免了重结晶操作，提高了收率，降低生产成本。

权利要求

1.一种阿昔莫司的合成工艺，其包括：

1)在水溶液中，在催化剂作用下，使5-甲基吡嗪-2-羧酸与过氧化氢发生如下式II所示的反应，

2)向步骤1)得到的溶液中加入助剂，其中，所述的助剂选自亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、草酸以及草酸盐中的一种，其中所述的助剂与所述的5-甲基吡嗪-2-羧酸的摩尔比不高于0.8∶1；

3)向步骤2)得到的溶液中加入活性炭，过滤；以及

4)将步骤3)得到的溶液进行降温结晶，干燥，从而得到阿昔莫司成品。

2.根据权利要求1所述的合成工艺，其中，在步骤1)中，所述的过氧化氢与所述的5-甲基吡嗪-2-羧酸的摩尔比为(1.0-1.8)∶1。

3.根据权利要求1所述的合成工艺，其中，在步骤1)中，所述的过氧化氢与所述的5-甲基吡嗪-2-羧酸的摩尔比为(1.1-1.6)∶1。

4.根据权利要求1所述的合成工艺，其中，步骤1)所述的催化剂为钨酸钠。

5.根据权利要求4所述的合成工艺，其中，所述的钨酸钠与所述的5-甲基吡嗪-2-羧酸的摩尔比为(0.01-0.1)∶1。

6.根据权利要求4所述的合成工艺，其中，步骤1)所述反应的反应温度为40-90℃。

7.根据权利要求4所述的合成工艺，其中，步骤1)所述反应的反应温度为50-80℃。

8.根据权利要求1所述的合成工艺，其中，步骤1)所述反应的反应时间为1-12小时。

9.根据权利要求1所述的合成工艺，其中，步骤1)所述反应的反应时间为2-8小时。

10.根据权利要求1所述的合成工艺，其中，步骤2)所述的亚硫酸盐为无机亚硫酸盐。

11.根据权利要求1所述的合成工艺，其中，步骤2)所述的亚硫酸盐为亚硫酸钠或亚硫酸钾。

12.根据权利要求1所述的合成工艺，其中，步骤2)所述的亚硫酸氢盐为无机亚硫酸氢盐。

13.根据权利要求1所述的合成工艺，其中，步骤2)所述的亚硫酸氢盐为亚硫酸氢钠或亚硫酸氢钾。

14.根据权利要求1所述的合成工艺，其中，步骤2)所述的草酸盐为无机草酸盐。

15.根据权利要求1所述的合成工艺，其中，步骤2)所述的草酸盐为草酸钠或草酸钾。

16.根据权利要求1所述的合成工艺，其中，在步骤2)中，步骤1)得到的溶液与所述的助剂的反应时间为0.5-3小时。

17.根据权利要求1所述的合成工艺，其中，在步骤4)中，将步骤3)得到的溶液降温到-5～20℃，结晶，干燥，从而得到阿昔莫司成品。

说明书

阿昔莫司的合成工艺

技术领域

[0001] 本发明属于制药领域，具体而言，涉及一种阿昔莫司的合成工艺。

背景技术

[0002] 阿昔莫司(Acipimox)是由意大利Farmitalia Carol Erba公司于1985年开发上市的一种降血脂药，其能抑制脂肪组织释放游离脂肪酸，减少血中极低密度脂蛋白和低密度脂蛋白，从而使血中三酸甘油酯和胆固醇浓度下降，还可促进高密度脂蛋白增加，因此主要用于治疗II A、II R、III、IV和V型高脂蛋白血症。其具有降脂作用强，不良反应少，耐受性好，适于长期用药等特点。此外阿昔莫司还可以促进非胰岛素依赖性糖尿病患者的葡萄糖代谢，与降低血糖有关；以及能有效降低冠心病的危险。它在体内不与血浆蛋白结合，不被代谢，呈原型排出体外，所以不会增加血尿酸和胆石的危险。因此，阿昔莫司是治疗高脂血症，尤其是伴有糖尿病、痛风、冠心病较为满意的药物。

[0003] 在现有技术中，阿昔莫司的合成工艺可参见(例如)以下科技文献：中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2009，40(10)，其中采用的是丙酮醛和邻苯二胺先合成甲基喹喔啉，然后高锰酸钾氧化，硫酸催化脱羧基，得到5-甲基-2-吡嗪羧酸，再在钨酸钠的催化下用双氧水氧化得到阿昔莫司粗品，所制得的阿昔莫司粗品，再经活性炭脱色、重结晶而成阿昔莫司成品。但是，现有技术中的上述工艺不仅存在工艺极不稳定的缺点，而且所生成的粗品杂质含量高，需要进行重结晶纯化后，方可得到符合药典规定纯度的阿昔莫司成品。但是目前在实际生产过程中，由于重结晶的操作条件要求严格，工艺繁琐，且耗时长，大大降低了生产效率，因此在实际工业生产中上述工艺存在明显的缺陷，其应用受到了很大的限制。

发明内容

[0004] 为解决上述现有技术中存在的问题，本发明提供了一种阿昔莫司的合成工艺。

[0005] 具体而言，本发明提供：

[0006] (1)一种阿昔莫司的合成工艺，其包括：

[0007] 1)在水溶液中，在催化剂作用下，使5-甲基吡嗪-2-羧酸与过氧化氢发生如下式II所示的反应，

[0008]

[0009] 2)向步骤1)得到的溶液中加入助剂，其中，所述的助剂选自亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、草酸以及草酸盐中的一种；

[0010] 3)向步骤2)得到的溶液中加入活性炭，过滤；以及

[0011] 4)将步骤3)得到的溶液进行降温结晶，干燥，从而得到阿昔莫司成品。

[0012] (2)根据(1)所述的合成工艺，其中，在步骤1)中，所述的过氧化氢与所述的5-甲基吡嗪-2-羧酸的摩尔比为(1.0-1.8)∶1，优选为(1.1-1.6)∶1。

[0013] (3)根据(1)所述的合成工艺，其中，步骤1)所述的催化剂为钨酸钠；所述的钨酸钠与所述的5-甲基吡嗪-2-羧酸的摩尔比优选为(0.01-0.1)∶1。

[0014] (4)根据(3)所述的合成工艺，其中，步骤1)所述反应的反应温度为40-90℃，优选为50-80℃。

[0015] (5)根据(1)所述的合成工艺，其中，步骤1)所述反应的反应时间为1-12小时，优选为2-8小时。

[0016] (6)根据(1)所述的合成工艺，其中，步骤2)所述的亚硫酸盐为无机亚硫酸盐，优选为亚硫酸钠或亚硫酸钾。

[0017] (7)根据(1)所述的合成工艺，其中，步骤2)所述的亚硫酸氢盐为无机亚硫酸氢盐，优选为亚硫酸氢钠或亚硫酸氢钾。

[0018] (8)根据(1)所述的合成工艺，其中，步骤2)所述的草酸盐为无机草酸盐，优选为草酸钠或草酸钾。

[0019] (9)根据(1)所述的合成工艺，其中，步骤2)所述的助剂与所述的5-甲基吡嗪-2-羧酸的摩尔比不高于0.8∶1。

[0020] (10)根据(1)所述的合成工艺，其中，在步骤2)中，步骤1)得到的溶液与所述的助剂的反应时间为0.5-3小时。

[0021] (11)根据(1)所述的合成工艺，其中，在步骤4)中，将步骤3)得到的溶液降温到-5～20℃，结晶，干燥，从而得到阿昔莫司成品。

[0022] 本发明与现有技术相比具有以下优点和积极效果：

[0023] 本发明提供一种新的阿昔莫司合成工艺，其中特别是将反应母液经过本发明的特定的助剂进行处理之后，再加入活性炭进行脱色处理，就可通过降温结晶得到合格的成品。上述步骤能够有效地减少结晶次数，避免了重结晶操作，通过一次结晶就可从反应母液中得到符合药典规定纯度的阿昔莫司成品，因此大大简化了生产工艺，缩短了后处理步骤的时间，并提高了收率，降低生产成本。此外，上述工艺还能够在反应釜内一次停留处理完成，因此简便易行，特别适合应用于工业化大生产中。

具体实施方式

[0024] 以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。

[0025] 除非另外说明，本文所述的“阿昔莫司”的化学名称为5-甲基-4-氧化-2-吡嗪甲酸，其结构式如下所示：

[0026]

[0027] 本发明人在研究阿昔莫司的制备工艺中，通过大量的筛选试验，出人意料地发现：将现有的阿昔莫司合成工艺得到的反应母液，经过某些特定的助剂进行处理之后，再加入活性炭进行脱色处理，就可通过一次降温结晶得到合格的成品。上述过程能够有效地减少结晶次数，避免了重结晶操作，因此大大简化了生产工艺，提高了合成收率，综合成本得以降低。

[0028] 具体而言，本发明提供了：

[0029] 一种阿昔莫司的合成工艺，其包括：

[0030] 1)在水溶液中，在催化剂作用下，使5-甲基吡嗪-2-羧酸与过氧化氢发生如下式II所示的反应，

[0031]

[0032] 2)向步骤1)得到的溶液中加入助剂，其中，所述的助剂选自亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、草酸以及草酸盐中的一种；

[0033] 3)向步骤2)得到的溶液中加入活性炭，过滤；以及

[0034] 4)将步骤3)得到的溶液进行降温结晶，干燥，从而得到阿昔莫司成品。

[0035] 优选地，在步骤1)中，所述的过氧化氢与所述的5-甲基吡嗪-2-羧酸的摩尔比为(1.0-1.8)∶1。如果摩尔比低于1.0∶1，则5-甲基吡嗪-2-羧酸的转化率不足，收率降低；加入量高于1.8∶1，并不能显著提高阿昔莫司收率，反而造成了原料的浪费，并可能导致副反应增加。更优选地，所述的过氧化氢与所述的5-甲基吡嗪-2-羧酸的摩尔比为(1.1-1.6)∶1。

[0036] 优选地，步骤1)所述的催化剂为钨酸钠。更优选地，所述的钨酸钠与所述的5-甲基吡嗪-2-羧酸的摩尔比为(0.01-0.1)∶1。如果摩尔比低于0.01，则削弱了催化效果，从而导致反应时间显著延长；如果摩尔比超过0.1，并不能显著提高反应速度，反而造成了原料的浪费。

[0037] 优选地，步骤1)所述反应是在酸的存在下进行的。更优选地，所述的酸为硫酸。更优选地，所述的钨酸钠与所述的硫酸的摩尔比为1∶1。

[0038] 优选地，步骤1)所述反应的反应温度为40-90℃。如果反应温度低于40℃，反应速度慢，反应时间延长；如果反应高于90℃，会造成过氧化氢分解，导致了原料的浪费，以及可能引入不必要的副反应。反应温度更优选为50-80℃。

[0039] 优选地，步骤1)所述反应的反应时间为1-12小时。反应的时间选择跟反应温度有关，一般为1-12小时，优选为2-8小时。

[0040] 优选地，步骤2)所述的亚硫酸盐为无机亚硫酸盐，优选为亚硫酸钠或亚硫酸钾。

[0041] 优选地，步骤2)所述的亚硫酸氢盐为无机亚硫酸氢盐，优选为亚硫酸氢钠或亚硫酸氢钾。

[0042] 优选地，步骤2)所述的草酸盐为无机草酸盐，优选为草酸钠或草酸钾。

[0043] 优选地，步骤2)所述的助剂选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钾、亚硫酸氢钾、草酸、草酸钠、草酸钾中的一种。

[0044] 优选地，步骤2)所述的助剂与所述的5-甲基吡嗪-2-羧酸的摩尔比不高于0.8∶1。本发明人通过实验发现，如果摩尔比超过0.8∶1，并不能显著提高阿昔莫司成品的纯度和收率，反而造成了原料的浪费。

[0045] 优选地，在步骤2)中，步骤1)得到的溶液与所述的助剂的反应时间为0.5-3小时。

[0046] 优选地，在步骤3)中，所加入的活性炭的重量为根据步骤1)所述的5-甲基吡嗪-2-羧酸计算得到的阿昔莫司理论重量的0.01-0.2倍。

[0047] 优选地，在步骤4)中，将步骤3)得到的溶液降温到-5～20℃，结晶，干燥，从而得到阿昔莫司成品。更优选地，所述的干燥温度为80-110℃。

[0048] 在本发明的一个优选实施方案中，所述的合成工艺包括如下步骤：

[0049] a)在反应釜中加入二水合钨酸钠，加入水溶解，然后加入与二水合钨酸钠等摩尔的稀硫酸，加入过氧化氢水溶液，再加入5-甲基吡嗪-2-羧酸，升温到40-80℃反应1-12小时；

[0050] b)反应结束后，加入助剂亚硫酸钠，继续反应0.5-3小时；

[0051] c)加入按照5-甲基吡嗪-2-羧酸计算理论产量阿昔莫司0.01-0.2倍活性炭，继续搅拌0.5-3小时，趁热过滤。

[0052] d)滤液冷却到-5～20℃，继续搅拌0.5-3小时，过滤，滤饼在80-110℃之间干燥，即可得到阿昔莫司成品。

[0053] 以下通过实施例的方式进一步解释或说明本发明内容，但这些实施例不应被理解为对本发明保护范围的限制。

[0054] 在以下实施例中，其他如无特殊说明，各试剂均市售可得，例如，广西南宁化学制药有限公司。

[0055] 实施例1

[0056] 在1L反应瓶中加入二水合钨酸钠6.2g(19mmol)，加入400ml水，搅拌溶解，搅拌下加入1.9g(19mmol)浓硫酸，继续加入204g(1.8mol)过氧化氢(30％)，搅拌均匀，加入5-甲基吡嗪-2-羧酸207.2g(1.5mol)，水浴加热到60℃，保温搅拌8小时，加入亚硫酸氢钠31.2g(0.3mol)，继续搅拌1小时，加入活性炭12g，继续搅拌1小时，趁热过滤，滤液冷却到4℃，保持3小时，过滤，滤饼在100℃烘干3小时，得到类白色结晶性粉末196.2g，HPLC纯度99.35％，收率84.9％。

[0057] 实施例2

[0058] 在1L反应瓶中加入二水合钨酸钠6.2g(19mmol)，加入400ml水，搅拌溶解，搅拌下加入1.9g(19mmol)浓硫酸，继续加入306g(2.7mol)过氧化氢(30％)，搅拌均匀，加入5-甲基吡嗪-2-羧酸207.2g(1.5mol)，水浴加热到80℃，保温搅拌4小时，加入亚硫酸钠151.2g(1.2mol)，继续搅拌0.5小时，加入活性炭20g，继续搅拌1小时，趁热过滤，滤液冷却到-4℃，保持3小时，过滤，滤饼在80℃烘干3小时，得到类白色结晶性粉末192.2g，HPLC纯度99.1％，收率83.1％。

[0059] 实施例3

[0060] 在1L反应瓶中加入二水合钨酸钠6.2g(19mmol)，加入400ml水，搅拌溶解，搅拌下加入1.9g(19mmol)浓硫酸，继续加入204g(1.8mol)过氧化氢(30％)，搅拌均匀，加入5-甲基吡嗪-2-羧酸207.2g(l.5mol)，水浴加热到60℃，保温搅拌8小时，加入亚硫酸钾47.4g(0.3mol)，继续搅拌1小时，加入活性炭12g，继续搅拌1小时，趁热过滤，滤液冷却到4℃，保持3小时，过滤，滤饼在100℃烘干3小时，得到类白色结晶性粉末195.7g，HPLC纯度99.37％，收率84.6％。

[0061] 实施例4

[0062] 在1L反应瓶中加入二水合钨酸钠6.2g(19mmol)，加入400ml水，搅拌溶解，搅拌下加入1.9g(19mmol)浓硫酸，继续加入272g(2.4mol)过氧化氢(30％)，搅拌均匀，加入5-甲基吡嗪-2-羧酸207.2g(1.5mol)，水浴加热到70℃，保温搅拌6小时，加入亚硫酸氢钾108g(0.9mol)，继续搅拌1小时，加入活性炭15g，继续搅拌1小时，趁热过滤，滤液冷却到4℃，保持3小时，过滤，滤饼在100℃烘干3小时，得到类白色结晶性粉末189.5g，HPLC纯度98.9％，收率82.0％。

[0063] 实施例5

[0064] 在1L反应瓶中加入二水合钨酸钠6.2g(19mmol)，加入400ml水，搅拌溶解，搅拌下加入1.9g(19mmol)浓硫酸，继续加入204g(1.8mol)过氧化氢(30％)，搅拌均匀，加入5-甲基吡嗪-2-羧酸207.2g(1.5mol)，水浴加热到60℃，保温搅拌8小时，加入草酸27g(0.3mol)，继续搅拌1小时，加入活性炭12g，继续搅拌1小时，趁热过滤，滤液冷却到4℃，保持3小时，过滤，滤饼在100℃烘干3小时，得到类白色结晶性粉末196.0g，HPLC纯度99.3％，收率84.7％。

[0065] 实施例6

[0066] 在1L反应瓶中加入二水合钨酸钠6.2g(19mmol)，加入400ml水，搅拌溶解，搅拌下加入1.9g(19mmol)浓硫酸，继续加入204g(1.8mol)过氧化氢(30％)，搅拌均匀，加入5-甲基吡嗪-2-羧酸207.2g(1.5mol)，水浴加热到60℃，保温搅拌8小时，加入草酸钠40.2g(0.3mol)，继续搅拌1小时，加入活性炭12g，继续搅拌1小时，趁热过滤，滤液冷却到4℃，保持3小时，过滤，滤饼在100℃烘干3小时，得到类白色结晶性粉末195.3g，HPLC纯度99.21％，收率84.5％。

[0067] 实施例7

[0068] 在1L反应瓶中加入二水合钨酸钠6.2g(19mmol)，加入400ml水，搅拌溶解，搅拌下加入1.9g(19mmol)浓硫酸，继续加入204g(1.8mol)过氧化氢(30％)，搅拌均匀，加入5-甲基吡嗪-2-羧酸207.2g(1.5mol)，水浴加热到60℃，保温搅拌8小时，加入草酸钾55.2g(0.3mol)，继续搅拌1小时，加入活性炭12g，继续搅拌1小时，趁热过滤，滤液冷却到4℃，保持3小时，过滤，滤饼在100℃烘干3小时，得到类白色结晶性粉末195.1g，HPLC纯度99.24％，收率84.4％。

[0069] 比较例1

[0070] 在1L反应瓶中加入二水合钨酸钠6.2g(19mmol)，加入400ml水，搅拌溶解，搅拌下加入1.9g(19mmol)浓硫酸，继续加入204g(1.8mol)过氧化氢(30％)，搅拌均匀，加入5-甲基吡嗪-2-羧酸207.2g(1.5mol)，水浴加热到60℃，保温搅拌8小时，冷却到4℃，保持3小时，过滤，在100℃烘干3小时，得到浅黄色结晶性粉末202.44g，HPLC纯度93.21％，粗品收率87.6％。

[0071] 将所得产品加入600g去离子水，加入12g活性炭，加热到90℃，保温搅拌1小时，趁热过滤，滤液冷却到4℃，保持3小时，过滤，滤饼在100℃烘干3小时，得到类白色结晶性粉末164.4g，HPLC纯度99.68％，总收率71.1％。