通过控制干燥失重使湿薄膜干燥的方法

摘要

本发明涉及一种使湿薄膜干燥的方法，所述方法包括如下步骤：a)确定所述湿薄膜的所需干燥失重(LOD)；b)确定LOD与湿薄膜的升温速率或湿薄膜的升温速率的变化速率之间的关系；c)使湿薄膜干燥，同时连续监测所述湿薄膜的温度；和d)连续调节一个或多个干燥参数，以维持用于产生所需LOD的湿薄膜升温速率或湿薄膜升温速率的变化速率。

权利要求

1.一种使湿薄膜干燥的方法，所示方法包括如下步骤：

a.确定所述湿薄膜的所需干燥失重(LOD)；

b.确定LOD与湿薄膜的升温速率或湿薄膜的升温速率的变化速率之间的关系；

c.使湿薄膜干燥，同时连续监测所述湿薄膜的温度；和

d.连续调节一个或多个干燥参数，以维持产生所需LOD的所述湿薄膜升温速率或所述湿薄膜升温速率的变化速率。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述一个或多个干燥参数是：空气温度、气流速率、湿度、湿薄膜的速度，或其组合。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，对于所述湿薄膜的温度的连续监测通过多个红外传感器来完成。

4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述LOD与湿薄膜升温速率或湿薄膜升温速率的变化速率之间的关系通过算法来描述，并且，采用所述算法，通过具有比例-积分-微分(PID)控制能力的可编程逻辑控制器(PLC)来进行对于一个或多个干燥参数的连续调节，以维持产生所需LOD的所述湿薄膜升温速率或所述湿薄膜升温速率的变化速率。

5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述湿薄膜的温度的连续监控通过多个红外传感器来完成，并且所述LOD与湿薄膜升温速率或湿薄膜升温速率的变化速率之间的关系通过算法来描述，并且，采用所述算法，通过具有比例-积分-微分(PID)控制能力的可编程逻辑控制器(PLC)来进行对于一个或多个干燥参数的连续调节，以维持产生所需LOD的所述湿薄膜升温速率或所述湿薄膜升温速率的变化速率。

说明书

通过控制干燥失重使湿薄膜干燥的方法

发明领域

[0001] 本发明涉及快速溶解型薄膜及其制备方法。薄膜包含聚合物组分，该聚合物组分包括任选地与纤维素聚合物掺混的聚氧乙烯。薄膜还可包含均匀分布在整片薄膜中的活性成分。均匀或均一分布可通过控制一种或多种参数来实现，具体是在薄膜形成之前和期间消除气袋以及在形成固态结构时采用减少薄膜中组分聚集或凝集的干燥工艺。

[0002] 相关技术背景

[0003] 活性成分，例如药物或药品，可制成片剂形式以实现精确而一致的给药剂量。然而，这种药物制备与分配形式存在许多缺点，这些缺点包括必须加入大量辅料以获得能够操控的大小，较大的药物形式要求额外的储存空间，以及分配过程包括片剂计数而具有不精确的倾向。此外，据估计占人群高达28％比例的很多人存在片剂吞咽困难。虽然可将片剂打成较小的片或者甚至压碎以解决吞咽困难问题，但这对许多片剂或丸剂并不是适合的解决方案。例如，压碎或破坏片剂或丸剂以利于摄入(单用或与食物混合)，还可能会破坏其控释特性。

[0004] 作为片剂或丸剂的替代形式，可采用薄膜负载活性成分如药物、药品等。然而，传统的薄膜及由其制备药物递送系统的方法遇到了许多使其不能够在实践中使用的不利情况。

[0005] 包含药物活性成分的薄膜可参见Fuchs等人的期限届满的美国专利第4,136,145号("Fuchs")。这些薄膜可形成片，经干燥然后切割成各个剂量。Fuchs专利提出了制备均匀薄膜的方法，包括将水溶性聚合物、表面活性剂、调味剂、甜味剂、增塑剂和药物进行组合。据揭示，可以将这些提到的柔性薄膜用于口服、外用或肠内使用。Fuch所揭示的具体用途的例子包括：将薄膜应用于身体粘膜区域，包括口腔、直肠、阴道、鼻腔和耳部。

[0006] 然而对按照Fuchs公开的方法制备的薄膜进行检测，发现这类薄膜会发生颗粒聚集或团聚，即自聚集，使它们从本质上说是不均匀的。该结果可能是由Fuchs的方法参数导致的，尽管没有公开，但该方法可能包括采用较长的干燥时间，从而促使分子间吸引力、对流力、气流等形成这类团聚。

[0007] 团块的形成随机分布薄膜组分以及存在的任何活性剂。在涉及大剂量的情况下，薄膜的尺寸的微小改变将导致每片薄膜中活性剂含量的巨大差异。如果这种薄膜是包含低剂量活性剂的薄膜，则可能该薄膜的有些部分基本上不含任何活性剂。由于薄膜片通常被切割成单位剂量，因而某些剂量可能不含或含有对推荐治疗不足量的活性剂。切割薄膜中相对于活性成分的量没能实现高精确度对患者可能是有害的。出于这个原因，由诸如Fuch方法形成的剂型很可能不能满足政府或管理局，例如美国食品和药物管理局(“FDA”)，关于剂型中活性剂的差异的严谨标准。目前，如各全球管理当局所要求的那样，剂型中活性成分含量变化不能超过10％。对于薄膜基剂量单位，实际上是要求薄膜必须均匀。

[0008] 导致薄膜不均匀的自聚集问题在Schmidt的美国专利4,849,246中得到解决("Schmidt")。Schmidt具体指出，Fuchs所公开的方法不能提供均匀薄膜并且认识到不均匀薄膜的产生必然导致给药剂量不精确，而精确给药是药学领域中尤其重要的问题，如上所述。Schmidt放弃诸如Fuchs所述的单层薄膜可提供精确剂型的概念，而是通过形成多层薄膜来尝试解决上述问题。但是，他的方法是多步工艺，增加了成本和复杂性而不适合商业应用。

[0009] 其他美国专利直接解决常规薄膜形成技术中固有的颗粒自聚集和不均匀的问题。在一种克服不均匀性的尝试中，为减少薄膜中的组分聚集，Horstmann等的美国专利5,629,
003和Zerbe等的美国专利5,948,430尝试在干燥之前结合额外的成分，即分别掺入凝胶成形剂和多元醇以增加薄膜粘度。该方法的缺点在于，需要额外组分而增加额外成本和制造步骤。而且，这两种方法采用常规耗时的干燥法，例如采用干燥箱、烘道、真空干燥器或其它此类干燥设备的高温气浴方法。尽管采用了粘度调节剂，长时间干燥倾向于促使活性成分和其他辅料聚集。该方法还存在使活性剂(即药物或维生素C或其他组分)长时间暴露于湿气和高温的风险，可能导致其失效或者甚至有害。

[0010] 除了与长时间暴露于湿气过程中活性剂的降解有关的考虑之外，常规干燥法本身也不能提供均匀薄膜。常规工艺过程中热处理持续时间(常常称为“热历史”)以及施加热的方式对所得薄膜产物的形成和形态存在直接影响。对于最适合结合药物活性剂的相对较厚的薄膜，常规干燥法更加难以实现均匀性。因为干燥过程中薄膜表面和薄膜内部不是同时经历相同的外部条件，较厚的均匀薄膜更加难以实现。因此，由这种常规工艺制备的相对较厚的薄膜表现为对流和分子间力导致的不均匀结构并且要求超过10％的含水量以保持柔性。游离水分含量常常可随时间影响药物，导致效力问题以及由此导致最终产品的不一致性。

[0011] 常规干燥法通常包括：采用干燥箱、干燥炉等利用加压热空气。获得均匀薄膜的困难与成膜组合物中的水蒸发过程和流变性质直接相关。当水性聚合物溶液的表面与高温气流接触时，例如，成膜组合物通过热空气烘箱时，表面水立即蒸发，在所述表面上形成聚合物薄膜或外皮。这密封了该表面下方余留的水性成膜组合物，形成了一道屏障，余留的水在蒸发时必须强迫自己通过该屏障，以获得干燥的薄膜。由于薄膜外的温度持续升高，在所述薄膜表面下方形成水汽压强，牵拉该薄膜表面，并最终撕开该薄膜表面，以允许水汽逸出。一旦水汽得以逸出，所述聚合物薄膜表面重新形成，而该过程会重复直至薄膜完全干燥。观察到所述薄膜表面的反复破坏和重新形成导致"波纹(ripple)效应"，这会造成不均匀性，并因而产生不均匀的薄膜。视聚合物而定，表面通常会紧密密封以使余留的水难以移出，这导致非常久的干燥时间、较高温度以及较高能量耗费。

[0012] 其它因素，例如混合技术，也在适用于市场化和注册审批的药物薄膜的制造中起一定作用。在混合过程中或之后的薄膜制造过程中，空气可能会被阻留在组合物中，由于水分在干燥阶段过程中蒸发，这会在薄膜产品中留下空隙。薄膜常在空隙周围崩塌，导致不均匀薄膜表面，因而导致最终薄膜产品的非均匀性。即使因气泡所致的薄膜中的空隙不崩塌，均匀性也仍会受到影响。该情况也会提供不均匀薄膜，其中该不均匀分布的空间占据了本该由薄膜组合物占据的空间。上述专利均没有解决薄膜中已引入空气所致的问题，也没有提出相应的解决方案。

[0013] 因此，需要用于薄膜产品的方法和组合物，其利用最少数量的材料或组分，并且其在整片薄膜区域中提供基本无自聚集(non-self-aggregating)的均匀异质性。优选地，所述薄膜通过如下因素产生：选择能够提供所需粘度的聚合物或聚合物组合、成膜方式(例如逆转辊涂)，以及受控且优选快速的干燥方式，所述干燥方式用于保持非自聚集的组分的均匀分布，而不必添加现有技术专利(例如前述的Horstmann和Zerbe专利)的产品和方法中似乎必需的凝胶形成剂或多元醇等。优选地，所述薄膜也将纳入组合物和生产方法，其基本减少或消除薄膜中的空气，由此促进最终薄膜产品中的均匀性。

发明内容

[0014] 本发明涉及一种使湿薄膜干燥的方法，所述方法包括如下步骤：a)确定所述湿薄膜的所需干燥失重(LOD)；b)确定LOD与湿薄膜升温速率或湿薄膜升温速率的变化速率之间的关系；c)使湿薄膜干燥，同时连续监测所述湿薄膜的温度；和d)连续调节一个或多个干燥参数，以维持用于产生所需LOD的湿薄膜升温速率或湿薄膜升温速率的变化速率。

[0015] 本发明涉及包含至少一种水溶性聚合物的快速溶解型薄膜产品，所述可溶性聚合物包括单独或与亲水性纤维素聚合物组合使用的聚环氧乙烷，其中所述薄膜产品不含附加的增塑剂。

[0016] 所述快速溶解型薄膜产品的另一个实施方式包括：至少一种水溶性聚合物，其包含约20重量％-100重量％的聚环氧乙烯、约0重量％-80重量％的羟丙基甲基纤维素，和约0重量％-80重量％的羟丙基纤维素；活性组分；三氯蔗糖；沉淀碳酸钙；至少一种调味剂；西甲硅油；水；和至少一种着色剂，其中所述薄膜产品不含添加的塑化剂、表面活性剂和多元醇。

[0017] 本发明的另一实施方式涉及一种薄膜组合物形式的可食用的水溶性递送系统，其包含至少一种水溶性聚合物，所述水溶性聚合物包括单独使用或与选自下组的聚合物联用的聚环氧乙烷：羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素，其中，所述可食用的水溶性递送系统基本不含有机溶剂、塑化剂、表面活性剂和多元醇。

[0018] 本发明还涉及一种制备具有基本均匀分布的组分的薄膜的方法，所述方法包括以下步骤：(a)将包含单独聚环氧乙烷或包含联合亲水性纤维素聚合物的聚环氧乙烷的至少一种水溶性聚合物与溶剂和活性组分合并，以形成具有均匀分布的组分的基质；(b)由该基质形成薄膜；和(c)使所述薄膜干燥，其中所述薄膜不含添加的塑化剂。

[0019] 附图的简要说明

[0020] 图1显示含有本发明的单位剂量薄膜的包装的侧视图。

[0021] 图2显示含有本发明的独立单位剂量形式的两个邻接包装的顶视图，它们由可撕裂穿孔分隔。

[0022] 图3显示具有堆叠构造的图2所示邻接包装的侧视图。

[0023] 图4显示用于分配封装好的单位剂型的分配器的透视图，分配器含有具有堆叠构造的封装单位剂型。

[0024] 图5是本发明的一卷连接的单位剂量包装的示意图。

[0025] 图6是适于制备预混物、加入活性剂、然后形成薄膜的制造设备的示意图。

[0026] 图7是适于干燥本发明薄膜的设备的示意图。

[0027] 图8是本发明干燥过程的连续视图。

[0028] 图9是常规干燥工艺干燥的薄膜的照片。

[0029] 图10是常规干燥工艺干燥的薄膜的照片。

[0030] 图11是常规干燥工艺干燥的薄膜的照片。

[0031] 图12是常规干燥工艺干燥的薄膜的照片。

[0032] 图13是常规干燥工艺干燥的薄膜的照片。

[0033] 图14是常规干燥工艺干燥的薄膜的照片。

[0034] 图15是常规干燥工艺干燥的薄膜的照片。

[0035] 图16是常规干燥工艺干燥的薄膜的照片。

[0036] 图17是本发明干燥工艺干燥的薄膜的照片。

[0037] 图18是由本发明干燥工艺干燥的包含脂肪包衣颗粒的薄膜的显微照片。

[0038] 图19是由本发明干燥工艺干燥的包含脂肪包衣颗粒的薄膜的显微照片。

[0039] 图20是由本发明干燥工艺干燥的包含脂肪包衣颗粒的薄膜的显微照片。

[0040] 图21是由本发明干燥工艺干燥的包含脂肪包衣颗粒的薄膜的显微照片。

[0041] 图22是由本发明干燥工艺干燥的包含脂肪包衣颗粒的薄膜的显微照片。

[0042] 图23是由本发明干燥工艺干燥的包含脂肪包衣颗粒的薄膜的显微照片。

[0043] 图24是由本发明干燥工艺干燥的包含脂肪包衣颗粒的薄膜的显微照片。

[0044] 图25是由本发明干燥工艺干燥的包含脂肪包衣颗粒的薄膜的显微照片。

[0045] 图26是在80℃加热9分钟后不在薄膜中的脂肪包衣颗粒的显微照片。

[0046] 图27是在80℃加热9分钟后不在薄膜中的脂肪包衣颗粒的显微照片。

[0047] 图28是加工前室温下脂肪包衣颗粒的显微照片。

[0048] 图29是加工前室温下脂肪包衣颗粒的显微照片。

[0049] 图30是加工前室温下脂肪包衣颗粒的显微照片。

[0050] 图31是加工前室温下脂肪包衣颗粒的显微照片。

[0051] 图32是含牛衍生蛋白的本发明薄膜人体摄取后关于人血微阵列的图示。

[0052] 图33是干燥期间本发明薄膜内外之间温差的图示。

[0053] 图34是干燥期间本发明薄膜内外之间温差的图示。

[0054] 图35是根据本发明连续连接的区域干燥设备的示意图。

[0055] 图36是根据本发明分离的区域干燥设备的示意图。

[0056] 图37是用于制备本发明薄膜的的挤出装置的示意图。

[0057] 图38是提供本发明不同组合物以及某些性质的表格。

[0058] 图39显示干燥过程中的湿薄膜幅材(web)温度的曲线。

[0059] 图40显示用于监测干燥过程中湿薄膜幅材温度的多个红外监测器的示意图。

[0060] 图41显示，干燥过程中，干燥失重(LOD)相对于湿薄膜温度上升的一阶导数的标准曲线。

[0061] 图42显示，干燥过程中，干燥失重(LOD)相对于湿薄膜温度上升的积分的标准曲线。

[0062] 图43显示，干燥过程中，湿薄膜的LOD的反馈控制环路。

[0063] 发明详述

[0064] 出于本发明目的，术语无自聚集的均匀异质性指的是本发明的薄膜的能力，所述薄膜由除极性溶剂以外的一种或多种组分形成，以基本减少所述薄膜中组分的聚集或凝集现象(即，使所述薄膜中的组分不出现或几乎不出现聚集或凝集)，所述薄膜中组分的聚集或凝集现象在由传统干燥法形成的薄膜中常见，所述传统干燥法例如：采用干燥加热炉、烘道、真空干燥器或其它此类干燥设备的高温空气浴。本发明中所用的术语异质(性)包括：将会纳入单一组分(例如聚合物)，以及组分的组合(例如聚合物和活性剂)的薄膜。均匀异质性包括：基本不存在传统用于形成薄膜的混合和加热干燥法中常见的聚集或团聚。

[0065] 此外，本发明的薄膜具有基本均匀厚度，而这也是通过传统用于干燥水基聚合物系统的干燥法所无法提供的。均匀厚度的缺乏，对于给定薄膜的整个面积中的组分分布的均匀性具有负面影响。

[0066] 本发明的薄膜产品通过包含经合适选择的聚合物和极性溶剂的组合而生成，所述组合任选地包含活性成分以及本领域已知的其它填料。这些薄膜通过如下方式提供其中的组分的无自聚集的均匀异质性：采用经选择的铸膜或沉积法，以及受控的干燥法。受控干燥法的示例包括但不限于，采用授予Magoon("Magoon")的美国专利号4,631,837(通过引用纳入本文)中公开的装置，以及使热空气冲击穿过底部基材和底部加热板。用于获得本发明的薄膜另一种干燥技术是在不存在不受控气流的情况下进行的受控的辐射干燥，例如红外和射频辐射(即微波)。

[0067] 所述干燥法的目的在于，提供一种使薄膜干燥的方法，所述方法避免了与传统干燥法相关联的复杂状况，例如上述"波纹"效应，其初始时干燥所述薄膜的上表面，阻留内部的水分。在传统加热炉干燥法中，由于被阻留在内部的水分的后续蒸发，顶表面会因被撕开随后重新形成而发生变化。本发明避免了这些复杂状况，并且通过如下方式提供均匀薄膜：首先使所述薄膜的底表面干燥，或以其它方式防止在所述薄膜的深部干燥之前于所述薄膜的顶表面上形成聚合物薄膜(外皮)。这可通过如下方式实现：对所述薄膜的底表面加热，并且基本没有顶部空气流，或者，引入受控的微波以使所述薄膜内的水或其它极性溶剂蒸发，同样地，基本没有顶部空气流。抑或，干燥可通过如下方式实现：采用平衡的流体流，例如平衡的空气流，其中控制底部和顶部空气流，以提供均匀薄膜。在该情况中，朝向所述薄膜顶部的空气气流应不产生可能会使湿薄膜中存在的颗粒移动(归因于所述气流产生的力)的条件。此外，朝向所述薄膜底部的气流应优选地受控制，从而所述薄膜不因来自气流的力而上掀。在所述薄膜之上或之下的不受控的气流，会造成最终薄膜产品中的非均匀性。还可适度调节顶表面周围区域的湿度水平，以防止所述聚合物表面的过早闭合或起皮
(skinning)。

[0068] 这种使薄膜干燥的方式具有多个优点。这些优点包括：更短的干燥时间和更均匀的薄膜表面，以及所述薄膜中任何给定区域的组分的均匀分布。此外，更短的干燥时间允许在所述薄膜中快速建立粘度，进一步促进组分的均匀分布，并且减少最终薄膜产品中组分的聚集。优选地，所述薄膜的干燥将在约十分钟或更短时间内发生，或者更优选地，在约五分钟或更短时间内发生。

[0069] 在专注于减少组成组分的聚集时，本发明还额外地获得了均匀薄膜产品。通过避免混合过程中引入过多空气和消除混合过程中的过多空气，选择聚合物和溶剂以提供可控粘度，以及通过以快速方式从底部向上干燥所述薄膜，获得了这样的薄膜。

[0070] 本发明的产品和方法依赖于薄膜生产过程中的多个步骤之间的相互作用，以提供基本减少了薄膜中组分的自聚集的薄膜。特定地，这些步骤包括用于形成所述薄膜的特定方法，制备组合物混合物以防止纳入气泡，控制该成膜组合物的粘度，以及使所述薄膜干燥的方法。更具体地，当活性剂不溶于所选极性溶剂时，混合物中组分的较高粘度尤其有利，以防止该活性剂析出。然而，所述粘度必须不至过高以阻碍或阻止所选铸膜方法，铸膜方法优选地包括逆转辊涂，因其能够提供厚度基本一致的薄膜。

[0071] 除所述薄膜或成膜组分或基质的粘度以外，本发明还需要考虑其它因素，以实现所需的薄膜均匀性。例如，获得稳定的悬液，其防止非胶体应用中的固体(例如药物颗粒)沉降。本发明提供的一种方式是平衡微粒的密度(ρp)和液相的密度(ρ1)，并提高液相的粘度(μ)。对于分离的颗粒，斯托克斯定律涉及粘性流体中具有半径(r)的刚性球体的终末沉降速度(Vo)，如下所示：

[0072] Vo＝(2grr)(ρp-ρl)/9μ

[0073] 然而，高颗粒浓度下，局部颗粒浓度将影响局部粘度和密度。悬液的粘度是固体体积分数的强函数，而颗粒-颗粒以及颗粒-液体相互作用会进一步阻碍沉降速度。

[0074] 斯托氏(Stokian)分析显示加入第三相(例如分散的空气或氮气)能提高悬液的稳定性。此外，增加颗粒的数量会基于固体体积分数而阻碍沉降效果。在稀释颗粒悬液中，沉降速率，v，可如下表示：

[0075]

[0076] 其中κ＝常数，而 是分散相的体积分数。液相中悬浮的颗粒越多会导致速度越小。颗粒几何学也是一项重要因素，因为颗粒尺寸会影响颗粒-颗粒流的相互作用。

[0077] 类似地，悬液的粘度取决于分散的固体的体积分数。对于非相互作用球形颗粒的稀释悬液而言，悬液粘度的表达式可表示如下：

[0078] μ/μo＝1+2.5φ

[0079] 其中μo是连续相的粘度，而φ是固体体积分数。体积分数较高时，分散物的粘度可如下表示：

[0080]

[0081] 其中C是常数。

[0082] 液相的粘度是至关重要的，并且，优选地，通过将液体组合物调节成粘弹性的非牛顿流体来调节所述粘度，所述非牛顿流体具有低屈服应力值。这是生成静置的高粘度连续相的等效方式(equivalent)。粘弹性或高度结构化的流动相的形成对颗粒沉降提供额外的阻力。此外，可使颗粒-颗粒相互作用最小化以控制絮凝或聚集。净效应将会是同质分散相的保持。

[0083] 向悬液的水相添加水胶体会增加粘度，可产生粘弹性，能够赋予稳定性，这取决于水胶体的类型、其浓度以及颗粒组成、几何学、尺寸，以及体积分数。需要通过选择高粘度介质中的最小实际颗粒尺寸，即，<500μm，来控制分散相的颗粒尺寸分布。低剪切速率下小量屈服应力或弹性体的存在也可诱导持久的稳定性，而无关表观粘度。可从屈服应力值来计算临界颗粒粒径。对于分离的球形颗粒，通过给定粘度的介质的沉降中形成的最大剪切应力可如下所示：

[0084] τ最大＝3Vμ/2r

[0085] 对于假塑性流体，该剪切应力状态中的粘度在牛顿平稳期(Newtonian plateau)中将良好地是零剪切率粘度。

[0086] 待送入铸膜机械薄膜中的预混合组合物的制造中的重要特点是稳定的悬液，以及在湿薄膜阶段保持该稳定性直至已发生充分干燥以将颗粒和基质锁住成为充分的固体形式，从而保持均匀性。对于粘弹性的流体系统，在延长的时间段(例如24小时)内产生稳定的悬液的流变性，必须与高速铸膜操作相平衡。对于薄膜，优选的性质是剪切稀化或假塑性，由此粘度会随着剪切速率的增加而下降。时间依赖性的剪切效应，例如触变性，也是有利的。结构恢复和剪切稀化性能是重要的性质，这是薄膜在其形成时的自流平(self-level)能力。

[0087] 本发明的组合物和薄膜的流变性要求极其严格。这是因为需要在粘弹性的流体基质中产生稳定的颗粒悬液(例如30-60重量％)，其在宽剪切速率范围内具有可接受的粘度值。在混合、泵送以及铸膜过程中，可经历10–105秒-1的剪切速率，并且假塑性是优选的实施方式。

[0088] 在铸膜或涂布中，流变学对于形成具有所需的均匀性的薄膜的能力而言也是一项决定性因素。剪切粘度、拉伸粘度、粘弹性、结构恢复性将会影响薄膜的质量。作为一个说明性示例，对于假塑性流体的剪切-稀化的流平(leveling)已被衍生为：

[0089] α(n-1/n)＝αo(n-1/n)–((n-1)/(2n-1))(τ/K)1/n(2π/λ)(3+n)/nh(2n+1)/nt[0090] 其中α是表面波振幅，αo是初始振幅，λ是表面粗糙度的波长，而“n”和“K”均为粘度幂律指数。在该示例中，流平性能与粘度相关，其随n的减小而提高，并且随K的增大而下降。

[0091] 优选地，本发明的薄膜或成膜组合物具有非常快速的结构恢复性，即，因为薄膜是在加工过程中形成的，其不会瓦解或在其结构和组成均匀性中产生不连续性。所述非常快速的结构恢复性延迟了颗粒沉降和沉积。此外，本发明薄膜或成膜组合物优选地是剪切-释化假塑性流体。此类考虑了性质(例如粘度和弹性)的流体能够促进薄膜的形成和均匀性。

[0092] 因此，组分混合物中的均匀性取决于多个变量。如本文所述，组分的粘度、混合技术，以及所得的混合组合物和湿铸薄膜的流变性质是本发明的重要方面。此外，还考虑对于颗粒尺寸和颗粒形状的控制。优选地，颗粒尺寸的粒径是150微米或更小，例如100微米或更小。而且，这种颗粒可为球形，大致球形，或者非球形，例如不规则形状的颗粒或椭圆形颗粒。优选椭圆形颗粒或椭圆体，因为与球形颗粒相比它们的沉降可能性较小而能够在成膜基质中维持均匀性。

[0093] 混合阶段中可采用多种技术以防止在最终薄膜中纳入气泡。为了提供在终产品中基本无气泡形成的组合物的混合状态，采用消泡或表面张力减小剂。此外，优选地控制混合的速度以防止混合中的空穴现象(混合物中拌入空气的方式)。最后，气泡的减少还可通过如下方式实现：允许混合物静置一段足够长的时间，供于气泡逸出，然后再使薄膜干燥。优选地，本发明方法首先形成成膜组分的母料，所述母料不含活性成分(例如药物颗粒)或挥发性材料(例如调味油)。在铸造之前即刻，向母料的较小混合物添加活性剂。由此，可允许母料预混物静置一段较长的时间，而无需担心药物或其它成分的不稳定性。

[0094] 当形成除任何添加剂和活性成分以外包含成膜聚合物和极性溶剂的基质时，该过程可以多个步骤完成。例如，可一起添加全部成分，或者可制备预混物。预混物的优势在于，可将除了活性剂以外的所有成分提前合并，而在薄膜形成之前即刻添加活性剂。这对于在长期暴露于水、空气或另一种极性溶剂之下可能会降解的活性剂而言尤其重要。

[0095] 图6显示适合于制备预混物、添加活性剂和后续形成薄膜的装置20。向母料进料罐24添加预混物或母料22，其包含成膜聚合物、极性溶剂和任何其它添加剂但不含药物活性剂。优选地，在搅拌器(未显示)中形成预混物或母料22的组分，然后将其添加进入母料进料罐24。然后，通过第一计量泵26和控制阀28，将预定量的母料可控地送入第一和/或第二搅拌器30，30'。然而，本发明不限于采用两个搅拌器30，30'，可采用任何合适数量的搅拌器。
此外，本发明不限于任何具体的顺序的搅拌器30，30'，例如图6中所示的并行顺序，以及搅拌器的其它顺序或排列，例如串行或并行和串行相结合的形式，均可合适地被采用。通过各个搅拌器30，30'中的开口32，32”，向所需的搅拌器添加所需量的药物或其它成分(例如调味料)。优选地，使预混物或母料22在搅拌器30，30'中的滞留时间最小化。尽管药物完全分散进入预混物或母料22是优选的，过长的滞留时间会导致药物的浸出或溶解，尤其是对于可溶性药物。因此，相较于用于形成预混物或母料22的主搅拌器(未显示)，搅拌器30，30'通常较小，即较短滞留时间。在药物已与母料预混物掺混了一段足够的时间以提供均匀基质之后，将特定量的均匀基质通过第二计量泵34，34'送入盘36。计量辊38测定薄膜42的厚度，并将其施加至施用辊。最后，薄膜42在基材44上形成，并通过支承辊46被带走。

[0096] 尽管混合物中的合适粘度均匀性以及颗粒的稳定悬液，以及铸造方法在组合物与薄膜的形成的初始步骤中对于促进均匀性是重要的，湿薄膜的干燥方法也具有重要性。这些参数和性质有助于初始均匀性，但受控的快速干燥法才能确保该均匀性保持直至薄膜干燥。

[0097] 然后，采用受控的底部干燥或受控的微波干燥来使湿薄膜干燥，优选地，如本文所述，在薄膜48的顶(暴露的)表面不存在外部气流或热量。受控的底部干燥或受控的微波干燥有利于允许汽体从薄膜释放，且没有现有技术中的缺点。不采用传统的自顶部的对流空气干燥法，因为该方法在薄膜的最上方顶部开始干燥，由此形成阻碍流体流(例如蒸发性蒸汽)和热流(例如用于干燥的热能)的屏障。在下方的部分被干燥时，该干燥的上方部分成为进一步汽体释放的屏障，这导致不均匀的薄膜。如前文所述，可利用一些顶部空气气流来协助本发明薄膜的干燥，但其必须不产生将会造成薄膜中颗粒移动或波纹效应(这两者都会导致非均匀性)的条件。如果利用顶部空气，将其与底部空气干燥平衡，以避免非均匀性，且防止薄膜在传送带上掀起。平衡的顶部和底部空气气流在底部空气气流作为主要干燥源且顶部空气气流作为次要干燥源的情况中可能是合适的。一些顶部空气气流的好处是，使正在逸出的汽体从薄膜移开，由此协助整个干燥过程。然而，任何顶部空气气流或顶部干燥的应用，必须与许多因素平衡，包括但不限于，组合物的流变性质，以及所述加工的机械方面。任何顶部流体流(例如空气)，也必须不胜过成膜组合物的固有粘度。换言之，顶部空气气流不可使所述组合物的表面发生破裂、扭曲或其它物理上的扰乱。此外，优选地，空气速度低于薄膜的屈服值(yield value)，即，低于能够使成膜组合物中的液体移动的任何力的水平。对于稀的或低粘度组合物，必须采用低空气速度。对于稠厚或高粘度的组合物而言，可采用较高空气速度。此外，优选地采用低空气速度，从而避免由所述组合物形成的薄膜发生任何升高或其它移动。

[0098] 此外，本发明的薄膜可包含对温度敏感的颗粒(例如调味料)，其可能是挥发性的，或包含药物、蛋白质或抗原，其可能具有低降解温度。该情况中，可降低干燥温度，同时延长干燥时间，以使本发明的均匀薄膜充分干燥。此外，相比顶部干燥，底部干燥还趋于导致较低的内部薄膜温度。相较于顶部干燥，在底部干燥中，蒸发的汽体更易于将热量从薄膜带走由此降低内部薄膜温度。如此降低的内部薄膜温度常使得药物降解减少，和某些挥发性物质(例如调味料)的损失减少。

[0099] 在制备薄膜的过程中，可以优选地以高温干燥薄膜。高热干燥产生均匀薄膜，并使薄膜生成的效率更高。然而，包含敏感性活性组分的薄膜可能面临在高温下降解的问题。降解是“化合物的分解……其显示明确确定的中间产物”。《美式传统英语语言字典》(The American Heritage Dictionary of the English Language)(第4版.2000)。活性组分的降解通常是不合乎希望的，因为其会导致不稳定性、失活和/或使活性组分的效力降低。例如，如果活性组分是药物或生物活性材料，则这可能会对最终药物产品的安全或功效产生负面影响。此外，在暴露至传统干燥法后，高度挥发性材料将趋于从该薄膜快速释放。

[0100] 通常，在制造过程中，使湿薄膜在移动通过具有受控温度、气流和湿度的烘道时连续干燥。烘道中空气的加热通常通过气道中的加热线圈来实现。采用特定量的电流或蒸汽，使空气加热至特定温度和湿度。

[0101] 在薄膜干燥过程中，如下等式描述干燥过程：

[0102] Q＝M*Cp*ρΔT

[0103] Q是热输入(以BTU为单位)/分钟。M是空气的气流速率(以立方英尺为单位)/分钟。Cp是特定温度范围和湿度下，空气的热容量。ΔT是加热通道的入口和出口温度之间的差异。ρ是空气密度。该薄膜通常在加热通道中以特定的移动速度(定义为L英尺/分钟)干燥。

[0104] 薄膜产品的干燥失重(LOD)是维持薄膜的柔性和脆性的关键的过程控制(IPC)参数之一。一般而言，非最优化的LOD将会造成脆性和对薄膜浇铸基质的不粘性，而高LOD将会造成疲软和粘性的薄膜，这导致薄膜幅材无法经受下游单元的操作，例如，纵剪和包装操作。LOD可通过热平衡而容易地确定，与奥豪斯(Ohaus)水分分析平衡类似(http://balances.com/ohaus/moisture-analyzer.html)。此外，薄膜的LOD与其含水量之间的关系可通过将LOD结果与卡尔费休(Karl Fischer)水分分析结果相关联来建立。干燥失重(LOD)是控制所得薄膜塑性及其在密封包装中的长期性能的重要因素。-过程控制参数中的这一关键项通过如下方式控制：改变上述干燥过程来获得特定薄膜产品的所需LOD。

[0105] 当薄膜移动通过烘道时，其薄膜幅材温度曲线通常如图39所示。当该薄膜移动通过烘道时，可采用IP温度传感器来监测整片薄膜的幅材温度。薄膜幅材温度曲线通常分三个阶段。第I阶段是初始平衡阶段。在该阶段中，薄膜刚刚进入烘道，受到加热，且薄膜温度上升。第II阶段是湿球温度阶段。在该阶段中，薄膜幅材温度保持在恒定值，这归因于热输入和溶剂蒸发热之间的平衡。第III阶段(干球)接近干燥的终末，而薄膜中的溶剂被快速消耗。在该阶段中，热输入大于蒸发热(归因于溶剂损失)。因此，薄膜幅材温度升高。

[0106] 在本发明的一个实施方式中，监测干燥的各个阶段的温度。第III阶段干球温度和第II阶段湿球温度之间的温差可采用IR温度传感器以实时模式监测，以产生温度曲线dT/dt的一阶导数。该一阶导数可以相对于过程时间积分(图41和42)。LOD和dT/dt或∫dT/dt之间存在一定的关系。基于被干燥的特定薄膜，确定所需的目标LOD。通过控制dT/dt(导数)或∫dT/dt(积分)，能够维持所需的LOD。通过对空气温度、气流和幅材速度(L)的组合进行增加或减小，来控制dT/dt或∫dT/dt。

[0107] 在用于使薄膜干燥的装置中，可在薄膜幅材贯穿加热通道的正上方安装IR温度传感器，如图40所示。所述IR监测器允许监测干燥的所有三个阶段的薄膜幅材的温度。

[0108] 可采用具有比例-积分-微分控制器(PID控制器)能力的可编程逻辑控制器(PLC)来实时追踪各阶段的温度。

[0109] 现参考图43，当在加热通道终末处的dT/dt(导数)或∫dT/dt(积分)偏离产生所需预设LOD的要求值时，由PID控制器环路产生偏差信号，随后产生反馈控制信号，以对空气温度、气流和幅材速度(L)输入参数的组合进行增大或减小。然后，LOD经自动化控制回到针对具体薄膜产品预设的优选LOD。

[0110] 活性组分的降解可通过多种过程发生，例如，水解、氧化和光解，这取决于具体活性组分。此外，温度对所述反应的速率具有显著影响。通常，温度每升高10℃，降解速率加倍。因此，通常认为将活性组分暴露至高温会起始和/或加速不希望的降解反应。

[0111] 蛋白质是一类在高温下暴露一段延长的时间后会降解、变性或者失活的有用的活性成分。蛋白质在身体中具有多种功能，例如酶、结构元件、激素和免疫球蛋白。蛋白质的示例包括，例如胰酶、胰蛋白酶、胰脂肪酶、胰凝乳蛋白酶、透明质酸酶、舒替兰酶、链激酶(streptokinaw)、尿激酶、阿替普酶、木瓜蛋白酶、菠萝蛋白酶、淀粉酶，结构元件例如胶原和白蛋白，激素例如促甲状腺素释放素、促性腺激素释放素、促肾上腺皮质激素、促肾上腺皮质素、合成促皮质素、sometrem、生长激素、催乳素、促甲状腺激素、生长激素抑制素，加压素、苯赖加压素、赖氨酸加压素、胰岛素、胰高血糖素、促胃液素、五肽胃泌素、肠促胰液素、胆囊收缩素-促胰酶素，和免疫调节剂，其除糖蛋白外还包括多糖，包括可用于抑制和防止恶性细胞生长(例如肿瘤生长)的细胞因子。产生一些有用糖蛋白的合适方法参见全文纳入本文的Cannon-Carlson等的美国专利第6,281,337号。

[0112] 达到100℃的温度通常导致蛋白质以及核酸降解。例如，一些糖蛋白如果接触70℃的温度30分钟会降解。还知道牛提取物的蛋白质在如此的低温下会降解。在该温度下，DNA也开始变性。

[0113] 然而，申请人发现本发明薄膜在干燥过程中可接触高温而不用关注薄膜制备和形成的本发明方法导致的降解、活性丧失或过度蒸发。具体地说，这些薄膜可接触通常导致活性组分降解、变性或失活的温度，而不会产生这些问题。按照本发明，可控制干燥方式以防活性组分接近有害的热水平。

[0114] 如本文所述，根据本发明的内容可制备内含物均匀的可流动混合物。可流动物质形成薄膜并干燥时必须维持均匀性。在本发明的干燥过程中，几个因素能在薄膜内产生均匀性同时维持活性组分处于安全温度，即低于其降解温度。第一，本发明薄膜的热历史极短，通常只是分钟级别，因此尽可能降低了总的温度接触时间。可受控地干燥薄膜以防组分发生聚集和迁移，以及防止在内部累积热量。优选地，从底部干燥薄膜。如本文所述，受控的底部干燥可防止在薄膜顶表面形成聚合物薄膜或外皮。随着热从薄膜底部向上传导，液体载体，例如水，升至薄膜表面。不存在表面外皮使得液体载体随温度升高而快速蒸发，因此同时蒸发冷却薄膜。由于热接触时间短和蒸发冷却，薄膜组分，例如药物或挥发性活性剂可维持不受高温影响。相反，在顶表面结皮将能量增加的液体载体分子截留在薄膜内，从而导致薄膜内的温度升高进而使得活性组分接触可能有害的高温。

[0115] 第二，因为底部加热和没有表面结皮而在薄膜内产生热混合。热混合通过薄膜中的对流产生。随着将热量施加于薄膜底部，接近底部的液体温度升高、膨胀并变稀。因此，该较热的液体上升而较冷的液体占据其位置。上升时，较热的液体与较冷液体混合并与其分享热能，即转移热量。随着该循环重复，热能在整片薄膜中传播。

[0116] 本发明的受控干燥方法实现的稳定热混合在整片薄膜产生均匀的热扩散。没有这种热混合存在下，可产生“热斑点(hot spot)”。薄膜中的热袋(pocket)导致在薄膜内形成颗粒聚集或危险区域，并且随后形成非均匀性。形成这种团聚或聚集是不利的，因为其导致其中活性剂可能随机分布的非均匀性薄膜。这种不均匀分布可导致每块薄膜的活性剂的量差异大，从而产生安全性和效力方面的问题。

[0117] 此外，热混合有助于维持薄膜内的总体温度较低。虽然薄膜表面可接触高于活性组分发生分解的温度，但薄膜内部可能不会达到该温度。因为这种温度差异，活性剂不降解。

[0118] 例如，优选干燥本发明薄膜小于或等于10分钟。在80℃干燥薄膜10分钟产生约5℃的温度差异。这表示干燥10分钟后，薄膜内的温度比外部接触温度低5℃。然而，在许多情形中，少于10分钟的干燥时间已足够，例如4-6分钟。干燥4分钟可伴有约30℃的温度差异，干燥6分钟可伴有约25℃的温度差异。因为温度差异如此大，可在高温下有效干燥薄膜而不会导致热敏感活性物质降解。

[0119] 图8是本发明干燥方法的顺序图示。机械混合后，可将薄膜置于用于干燥过程中连续热混合的传送带上。如A部分所述，干燥过程开始时，优选在薄膜1经传送带(未显示)运动时从底部10加热它。可通过加热装置，例如但不限于图7所述的干燥器，将热量施加于薄膜。随着薄膜被加热，液体载体或挥发性物质(“V”)开始蒸发，如向上的箭头50所示。随着较热液体(如箭头30所示)上升和较冷液体(如箭头40所示)占据其位置，热混合也开始。因为薄膜1的顶表面20上未形成外皮，如部分B所示，挥发性液体继续蒸发50，热混合30/40继续将热量散布于整片薄膜。一旦蒸发掉足够量的挥发性液体，热混合在整片薄膜1中产生均匀的热扩散。得到的干燥薄膜1是粘弹性固体，如部分C所示。诸组分优选锁定，在整片薄膜中均匀分布。虽然形成粘弹性(固体)后可能保留少量液体载体，即水，但如果需要可进一步干燥薄膜而无颗粒运动。

[0120] 此外，将成膜组合物或基质浇铸成薄膜后，可将颗粒或微粒加入该组合物或基质。例如，可先将颗粒加入薄膜42再干燥薄膜42。将颗粒可控计量加入薄膜并通过合适的技术，例如利用医生刀片(未显示)，置于薄膜上，该刀片是在边缘或柔和地接触薄膜表面并将颗粒可控地置于薄膜表面的一种器件。其它合适的但非限制性的技术包括利用另一个辊将颗粒置于薄膜表面，将颗粒喷在薄膜表面上，等等。可将颗粒置于相反薄膜表面的一面或两面上，即顶部和/或底部薄膜表面。这些颗粒优选可靠地置于薄膜上，例如包埋在薄膜中。此外，这些颗粒优选不完全嵌入或不完全包埋入薄膜，而是维持与薄膜表面接触，例如颗粒部分包埋或部分嵌入的情形。

[0121] 颗粒可以是任何有用的感官剂、美容试剂、药剂或它们的组合。药剂优选味觉掩蔽的药剂或控释药剂。有用的感官剂包括调味剂和甜味剂。有用的美容试剂包括呼吸清新剂或解充血剂，例如薄荷醇，包括薄荷醇晶体。

[0122] 虽然本发明方法不限于用于上述所需干燥的任何特定设备，但图7示出一种特别有用的设备50。干燥设备50是将热流体(例如但不限于热空气)导向放置在基材44上的薄膜42底部的喷嘴布置。热空气进入干燥设备的入口端52，如矢量54所示，垂直向上朝空气偏转器56运动。空气偏转器56使空气运动转向以尽可能降低薄膜42上的向上作用力。如图7所示，当空气通过空气偏转器56通入并从干燥设备50的室部分58和58'通过时，空气切向导入(如矢量60和60'所示)。薄膜干燥时发生的上掀现象因热空气流基本上与薄膜42呈切向而尽可能减少。虽然将空气偏转器56描述成辊，但是用于偏转空气或热流的其它器件和几何构造也适用。此外，干燥设备50的出口端62和62'向下展开。这样向下展开能提供向下作用力或向下的速度矢量(如矢量64和64'所示)，从而易对薄膜42提供牵拉或拖拉作用以防薄膜42上掀。薄膜42上掀不仅会导致薄膜不均匀，而且随着薄膜42和/或基材44从加工设备上掀还会导致无法控制薄膜42的加工。

[0123] 监测和控制薄膜厚度也有助于通过提供厚度一致的薄膜而产生均匀薄膜。可用量规，例如β量规监测薄膜的厚度。可在干燥设备，即干燥炉或烘道的末端将一量规与另一量规连接，以通过反馈回路连通来控制和调节涂布设备的开口，从而能控制均匀的薄膜厚度。

[0124] 一般通过混合适当选择的聚合物和极性溶剂以及需要的任何活性成分或填充剂来形成薄膜产品。以总组合的重量计，该组合的溶剂含量优选至少约30重量％。将该组合形成的基质制成薄膜，优选采用辊涂，然后干燥，优选采用快速和受控干燥方法以保持薄膜的均匀性，更具体地说，是无自聚集的均匀异质性。得到的薄膜优选含有少于约10重量％的溶剂，更优选少于约8重量％的溶剂，甚至更优选少于约6重量％的溶剂，最优选少于约2重量％的溶剂。溶剂可以是水、极性有机溶剂，包括但不限于乙醇、异丙醇、丙酮、二氯甲烷或它们的任何组合。

[0125] 在可选的实施方式中，本发明薄膜产品可通过挤出而非铸膜方法形成。挤出尤其适用于含有聚环氧乙烷基聚合物组分的薄膜组合物，如下所述。例如，根据本发明可采用单螺杆挤出方法。根据所述挤出方法，在所述聚合物熔化物中建立压强，从而使其可通过硬模被挤出或注入模具。

[0126] 作为另一种解释，本发明方法中使用的单螺杆挤出机可包括具有多个区域200的圆筒300，如图37中描绘的挤出机100所示。这些区域200可具有不同的温度和压力。例如，可能希望在组合物行进通过圆筒300到达挤出模具400的过程中区域温度增加。根据本发明可包括任意多个区域。此外，控制挤出速度以实现所需的薄膜性质。例如，可将挤出组合物长时间保留在螺杆混合室中。虽然所述内容涉及单螺杆挤出机，但本领域技术人员已知其他形式的挤出，也适用于本发明的范围。

[0127] 对上述参数例如但不限于流变性质、粘度、混合方法、浇铸方法和干燥方法的考虑也影响对本发明不同组分的材料选择。此外，这样的考虑以及材料的正确选择提供了本发明的组合物，其包含药物和/或美容剂型或薄膜产品，其中每单位面积药物和/或美容活性剂的变化不超过10％。换言之，本发明的均匀性如下确定：整个基质中存在不超过10重量％的药物和/或美容剂变化。优选地，所述变化少于5重量％，少于2重量％，少于1重量％，或少于0.5重量％。

[0128] 成膜聚合物

[0129] 聚合物可以具有水溶性、水可溶胀性、水不溶性，或是水溶性、水可溶胀性或水不溶性聚合物中的一种或多种的组合。所述聚合物可包括纤维素或纤维素衍生物。有用的水溶性聚合物的具体示例包括但不限于，聚环氧乙烷(PEO)、支链淀粉、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟乙基纤维素(HPC)、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟甲基纤维素、聚乙烯醇、海藻酸钠、聚乙二醇、黄原胶、黄蓍胶、瓜尔豆胶、金合欢胶、阿拉伯树胶、聚丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯共聚物、羧基乙烯基共聚物、淀粉、明胶，及其组合。有用的水不溶性聚合物的具体例子包括但不限于：乙基纤维素、羟丙基乙基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素和它们的组合。

[0130] 本文所用的短语“水溶性聚合物”及其变体指至少部分可溶于水，最好完全或大部分溶于水，或吸水的聚合物。吸附水的聚合物常称为水可溶胀聚合物。本发明可用的材料可以是在室温和其它温度，例如超过室温的温度下，为水溶性或水可溶胀的。此外，这些材料可以是在低于大气压的压力下为水溶性或水可溶胀的。水溶性聚合物优选是水溶性的或吸水量至少20重量％的水可溶胀的聚合物。吸水量25重量％以上的水可溶胀聚合物也有用。从此类水溶性聚合物形成的本发明的膜或剂型优选有足够的水溶性，能在接触体液后溶解。

[0131] 可用于掺入本发明薄膜的其它聚合物包括生物可降解聚合物、共聚物、嵌段聚合物和它们的组合。符合上述标准的已知有用的聚合物或聚合物类别是：聚(乙醇酸)(PGA)、聚(乳酸)(PLA)、聚二氧六环酮(polydioxanoes)、聚草酸酯、聚(α-酯)、聚酐、聚乙酸酯、聚己酸内酯、聚(原酸酯)、聚氨基酸、聚氨基碳酸酯、聚氨酯、聚碳酸酯、聚酰胺、聚(氰基丙烯酸烷酯)和它们的混合物及共聚物。其它有用的聚合物包括：L-和D-乳酸的立体聚合物(stereopolymer)、二(对羧基苯氧基)丙酸和癸二酸的共聚物、癸二酸共聚物、己内酯共聚物、聚(乳酸)/聚(乙醇酸)/聚乙二醇共聚物、聚氨酯和(聚(乳酸)的共聚物、聚氨酯和(聚(乳酸)的共聚物、α-氨基酸的共聚物、α-氨基酸和己酸的共聚物、α-苄基谷氨酸酯的共聚物和聚乙二醇的共聚物、琥珀酸酯和聚(乙二醇)的共聚物、聚磷腈、多羟基-链烷酸酯和它们的混合物。考虑了二元和三元系统。

[0132] 其它有用的特定聚合物包括以Medisorb和Biodel为商品名投入市场的那些聚合物。Medisorb材料由特拉华州威尔明顿市杜邦公司(Dupont Company，Wilmington，Delaware)投入市场，通常鉴定为含有“丙酸，2-羟基-聚合物与含羟基乙酸的羟基聚合物”的“丙交酯/乙交酯共聚物”。四种这样的聚合物包括丙交酯/乙交酯100L，据信其是熔点在338-347°F(170-175℃)范围内的100％丙交酯；丙交酯/乙交酯100L，据信其是熔点在437-
455°F(225-235℃)范围内的100％乙交酯；丙交酯/乙交酯85/15，据信其是85％丙交酯和
15％乙交酯，熔点在338-347°F(170-175℃)范围内；和丙交酯/乙交酯50/50，据信其是50％丙交酯和50％乙交酯的共聚物，熔点在338-347°F(170-175℃)范围内。

[0133] Biodel材料代表化学上有差异的各种聚酐族。

[0134] 虽然可利用各种不同的聚合物，宜先选择聚合物来提供混合物所需的粘度再进行干燥。例如，如果活性剂或其它组分不溶于所选的溶剂，优选能提供更高粘度的聚合物以促进保持均匀性。另一方面，如果组分可溶于溶剂，优选提供较低粘度的聚合物。

[0135] 聚合物起着影响薄膜粘度的重要作用。粘度是液体的一种性质，其控制活性剂在乳液、胶体或悬液中的稳定性。一般而言，所示基质的粘度将在如下范围内变化：约400cps-约100,000cps，优选约800cps-约60,000cps，且最优选约1,000cps-约40,000cps。成膜基质的粘度优选在启动干燥过程后快速增加。

[0136] 依据基质中的其它组分，粘度可根据选择的活性剂进行调节。例如，如果组分在所选的溶剂中不可溶，可选择合适的粘度以防组分沉降，所述沉降会不利地影响所得薄膜的均匀性。可以不同方式调节粘度。为增加薄膜基质的粘度，可选择高分子量的聚合物或可加入交联剂，例如钙、钠和钾的盐。还可通过调节温度或加入增粘度组分来调节粘度。可增加粘度或稳定乳液/悬液的组分包括较高分子量的聚合物和多糖及胶，包括但不限于：藻酸盐、角叉菜聚糖、羟丙基甲基纤维素、豆角胶、瓜尔豆胶、黄原胶、葡聚糖、阿拉伯胶、吉兰糖胶和它们的组合。

[0137] 还观察到单独使用时通常需要增塑剂来获得柔韧的薄膜的某些聚合物可以组合使用而无需增塑剂，但仍能获得柔韧的薄膜。例如，当组合使用HPMC和HPC时能提供塑性和弹性适合于制备和保存的柔韧的牢固薄膜。就柔性而言，无需额外的增塑剂或多元醇。

[0138] 此外，聚环氧乙烷(PEO)单独使用或与亲水性纤维素聚合物组合使用时，可获得柔韧的牢固薄膜。就柔性而言，不需要额外增塑剂或多元醇。与PEO组合使用的合适纤维素聚合物的非限制性例子包括HPC和HPMC。PEO和HPC基本上没有胶凝温度，而HPMC的胶凝温度为58-64℃(购自陶氏化学品公司(Dow Chemical Co.)的Methocel EF)。此外，即使基本上不含有机溶剂，这些薄膜也足够柔韧，除去有机溶剂不会损害薄膜的性质。因此，如果没有溶剂存在，则薄膜中没有增塑剂。当聚合物组分含有合适水平的PEO时，基于PEO的薄膜还显示良好的抗撕裂性，很少卷曲或无卷曲及溶解速率高。

[0139] 为获得所需薄膜性质，聚合物组分中PEO的水平和/或分子量可以不同。改变PEO含量会影响诸如抗撕裂性、溶解速率和粘附倾向性等特性。因此，控制薄膜性质的一种方法是改变PEO含量。例如，一些实施方式中优选快速溶解的薄膜。通过改变聚合物组分的含量，可获得所需的溶解特性。

[0140] 按照本发明，聚合物组分中PEO优选为约20重量％-100重量％。在一些实施方式中，PEO含量优选为约1mg-约200mg。亲水性纤维素聚合物为约0重量％-约80重量％，或者与PEO之比最高为约4:1，优选约1:1的比例。

[0141] 在一些实施方式中，优选改变PEO水平以促进某些薄膜特性。为获得抗撕裂性高和溶解速率快的薄膜，聚合物组分中的PEO水平优选约50％或更高。为防止粘附，即防止薄膜粘附于口腔上颚，PEO水平优选约20％-75％。然而，在一些实施方式中，可能需要与口腔上颚粘附，例如给予动物或儿童。在这种情形中，可利用较高水平的PEO。更具体地说，根据所需用途，可控制薄膜的结构完整性和溶解，使得该薄膜能粘附于粘膜并易于除去，或更牢固粘附而难以去除。

[0142] PEO的分子量也可以不同。增加薄膜的粘膜粘附性可能需要高分子量PEO，例如约4百万。更优选分子量可以为约100,000-900,000，更优选约100,000-600,000，最优选约100,000-300,000。在一些实施方式中，优选可在聚合物组分中组合高分子量PEO(600,000-900,
000)与低分子量(100,000-300,000)PEO。

[0143] 例如，可通过组合少量高分子量PEO与较大量的低分子量PEO来获得某些薄膜特性，如溶解速率快和高抗撕裂性。这些组合物优选在PEO-混合聚合物组分中含有约60％或更高水平的低分子量PEO。

[0144] 为平衡防止粘附、溶解速率快和良好的抗撕裂性的特性，优选的薄膜组合物可包含约50％-75％低分子量PEO，任选与少量较高分子量PEO组合，聚合物组分的其余部分含有亲水性纤维素聚合物(HPC或HPMC)。

[0145] 控释薄膜

[0146] 术语“控释”用来表示活性剂以预先选择或所需的速率释放。该速率依据应用而有所不同。所需速率包括快速或中等释放分布以及延迟、持续或顺序释放。考虑了释放模式的组合，例如活性剂首先尖峰释放(spiked release)然后以较低水平持续释放。也考虑了脉冲式药物释放。

[0147] 还可以对选择用于本发明薄膜的聚合物进行选择，使活性剂能够受控崩解。这可通过提供掺有活性剂的基本上不溶于水的薄膜来实现，这些活性剂随时间从该薄膜中释放。这可通过掺入各种不同的可溶性或不可溶聚合物来实现，还可包括生物可降解聚合物的组合。或者，可将包衣的控释活性粒子掺入易溶解的薄膜基质以实现服用后活性剂在消化系统中的控释特性。

[0148] 提供活性剂控释的薄膜尤其适用于口颊、齿龈、舌下和阴道应用。存在粘膜或粘膜液的情况下本发明薄膜尤其有用，因为粘膜或粘膜液的存在使薄膜容易润湿和粘附于这些区域。

[0149] 药学领域早已知晓，与以固定间隔给予多次单剂量相反，给予单剂量药物便能以受控方式长期释放活性成分是方便的。类似地，也认识到对于患者和临床医师而言长期具有一致且均匀的药物血液水平是有利的。各种缓释剂型的优点是熟知的。然而，除了控释片剂的那些熟知优点外，制备能提供活性剂受控释放的薄膜具有其它优点。例如，薄膜不易因疏忽而吸入并能提供增加患者顺应性，因为它们无需像片剂一样吞咽。此外，本发明的某些实施方式将薄膜设计成粘附于口腔和舌头，在该处它们能可受控地溶解。此外，薄膜不能以控释片剂的方式压碎，而这种压碎方式是导致药物，例如奥施康定，滥用的问题。

[0150] 可将本发明所用的活性剂以控释形式掺入本发明薄膜组合物。例如可用聚合物，例如乙基纤维素或聚甲基丙烯酸酯(分别以例如Aquacoat ECD和Eudragit E-100的商品名而商业购得)包衣药物颗粒。还可将药物溶液吸附在此类聚合物材料上并掺入本发明薄膜组合物。其它组分，例如脂肪和蜡以及甜味剂和/或调味剂也可用于这种控释组合物中。

[0151] 可以先掩蔽活性剂的味道，再将其掺入薄膜组合物，参见共同待批PCT申请，其名为“Uniform Films For Rapid Dissolve Dosage Form Incorporating Taste-Masking Compositions”(用于掺入味觉掩蔽组合物的快速溶解剂型的均匀薄膜)，(基于2003年9月27日提交的，标题相同的美国临时申请号特快专递标签号(Express Mail Label No.)EU552991605US，律师案卷号No.1199-15P)，该申请的全部主题通过引用纳入本文。

[0152] 活性剂

[0153] 当将活性剂引入薄膜，薄膜的均匀分布决定了单位面积上的活性剂量。例如，当将薄膜切割成单独剂型时，可以极其精确地知晓该剂型中活性剂的含量。这可以实现，因为给定区域中的活性剂量与该薄膜另一部分中相同尺寸的区域中的活性剂量基本上相同。当活性物质是药品，即药物时，剂量的精确性尤其有利。

[0154] 可掺入本发明薄膜的活性组分包括但不限于：药学和美容活性剂、药物、药品、蛋白质、抗原或过敏原，例如豚草花粉、孢子、微生物、种子、漱口剂组分、调味剂、香料、酶、防腐剂、甜味剂、色素、调味品、维生素和它们的组合。

[0155] 本发明剂型中可包含各种药品、生物活性物质和药物组合物。有用的药物的例子包括：ace-抑制剂、抗心绞痛药、抗心律失常药、平喘药、抗胆固醇血药、镇痛药、麻醉剂、抗惊厥药、抗抑郁药、抗糖尿病药、止泻制剂、解毒剂、抗组胺药、抗高血压药、抗炎药、抗脂剂、抗躁狂药、止恶心药、抗中风药、抗甲状腺制剂、抗肿瘤药、抗病毒剂、痤疮药、生物碱、氨基酸制剂、镇咳药、抗痛风药、抗病毒药、合成代谢制剂、全身性和非全身性抗感染剂、抗瘤剂、抗帕金森病药、抗风湿药、食欲刺激剂、生物学反应修饰剂、血液修饰剂、骨代谢调节剂、心血管药、中枢神经系统刺激剂、胆碱酯酶抑制剂、避孕药、解充血药、膳食补充剂、多巴胺受体激动剂、子宫内膜异位调节剂、酶、勃起机能障碍治疗剂、致育剂、胃肠药、顺式疗法药物、激素、高钙血和低钙血调节剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、偏头痛制剂、运动病治疗药、肌肉松弛剂、肥胖症调节剂、骨质疏松制剂、催产药、抗副交感神经药、拟副交感神经药、前列腺素、精神治疗药、呼吸剂、镇静剂、戒烟辅助剂、交感神经阻滞药、震颤制剂、尿路剂、血管舒张药、缓泻药、抗酸剂、离子交换树脂、解热药、食欲抑制剂、祛痰药、抗焦虑药、抗溃疡剂、抗炎物质、冠状动脉舒张剂、脑舒张剂、外周血管舒张剂、向精神药物、刺激剂、抗高血压药、血管收缩剂、偏头痛治疗剂、抗生素、安神剂、抗精神病药、抗肿瘤药物、抗凝血剂、抗血栓药、催眠药、止吐药、止恶心药、抗惊厥剂、神经肌肉药、高-血糖药和低-血糖药、甲状腺制剂和抗甲状腺制剂、利尿剂、镇痉剂、子宫松弛剂(terine relaxant)、抗肥胖药、红细胞生成药、平喘药、镇咳剂、粘液溶解药、DNA和遗传修饰药物，和它们的组合。

[0156] 在本发明中考虑使用的药物活性成分的例子包括抗酸剂、H2-拮抗剂和镇痛药。例如，可单用碳酸钙成分或与氢氧化镁和/或氢氧化铝联用来制备抗酸剂。此外，抗酸剂可与H2-拮抗剂联用。

[0157] 镇痛药包括阿片和阿片衍生物，例如羟考酮(以 购得)、布洛芬、阿司匹林、对乙酰氨基酚和它们任选包含咖啡因的组合。

[0158] 用于本发明的其它优选活性成分的其它优选药物包括止泻药，例如易蒙停(immodium AD)、抗组胺药、镇咳药、解充血药、维生素和呼吸清新剂。本发明的薄膜组合物中可包含用于如下疾病的单用或组合的普通药物：感冒、疼痛、发热、咳嗽、充血、流涕和过敏，例如对乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏、右美沙芬、盐酸伪麻黄碱和苯海拉明。

[0159] 本发明还可用抗焦虑药，例如阿普唑仑(以 购得)；抗精神病药，例如氯氨平(clozopin)(以 购得)和氟派啶醇(以 购得)；非类固醇抗炎药(NSAID)，例如二环三氯苯乙酸(dicyclofenacs)(以 购得)和依托度酸(以
购得)；抗组胺药，例如氯雷他定(以 购得)、阿司咪唑(以HismanalTM购
得)、萘丁美酮(以 购得)和氯马斯汀(以 购得)；止吐药，例如盐酸格拉司
琼(以 购得)和奈比隆(大麻隆，nabilone)(以CesametTM购得)；支气管舒张剂，例如硫酸舒喘灵(以 购得)；抗抑郁药，例如盐酸氟西汀(以 购
得)、盐酸舍曲林(以 购得)和盐酸帕罗西汀(paroxtine hydrochloride)(以
购得)；抗偏头痛药，例如 ACE-抑制剂，如依那普利拉(以 购得)、
卡托普利(以 购得)和赖诺普利(以 购得)；抗阿尔茨海默病药物，例如麦
角溴烟酯；和CaH-拮抗剂，例如硝苯地平(以 和 购得)和盐酸维拉帕米
(以 购得)。

[0160] 勃起机能障碍治疗剂包括但不限于：促进血液流向阴茎的药物，影响自律神经活动(autonomic nervous activities)的药物，例如增强副交感神经(胆碱能)活动和降低交感神经(肾上腺素能)活动的药物。有用的非限制性药物包括西地那非(sildenafil)例如他达拉非(tadalafil)例如 伐地那非，阿扑吗啡例如 盐酸育亨宾例如 和前列地尔(alprostadil)例如

[0161] 本发明考虑使用的常规H2-拮抗剂包括西咪替丁、盐酸雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁(nizatidien)、乙溴替丁、咪芬替丁、罗沙替丁(roxatidine)、必沙替丁(pisatidine)和罗沙替丁乙酸酯(aceroxatidine)。

[0162] 活性抗酸剂成分包括但不限于以下：活性抗酸剂成分包括但不限于以下：氢氧化铝、氨基乙酸二羟铝、氨基乙酸、磷酸铝、碳酸二羟铝钠、碳酸氢盐、铝酸铋、碳酸铋、碱式碳酸铋、碱式没食子酸铋、碱式硝酸铋、次水杨酸铋(bismuth subsilysilate)、碳酸钙、磷酸钙、柠檬酸根离子(酸或盐)、氨基乙酸、水合硫酸铝酸镁(hydrate magnesium aluminate sulfate)、氢氧化镁铝、铝硅酸镁、碳酸镁、甘氨酸镁、氢氧化镁、氧化镁、三硅酸镁、乳固体、单或二碱式磷酸钙铝(aluminum mono-ordibasic calcium phosphate)、磷酸三钙、碳酸氢钾、酒石酸钠、碳酸氢钠、铝硅酸镁、酒石酸和盐。

[0163] 在本发明中使用的药物学活性剂可以包括过敏原或抗原，例如但不限于：草、树或豚草的植物花粉；动物皮屑，它们是猫和其它长毛动物的皮肤与毛发上脱落的小鳞屑；昆虫，例如屋尘螨、蜜蜂和黄蜂；和药物，例如青霉素。

[0164] 还可将抗氧化剂加入薄膜以防活性剂降解，特别是活性剂是光敏的情况下。

[0165] 美容活性剂可包括口气清新化合物例如薄荷醇，其它调味料或香料，特别是用于口腔卫生的那些化合物，以及牙齿和口腔清洁所用的活性剂例如季铵碱。利用风味增强剂例如酒石酸、柠檬酸、香草醛等可增强调味料的作用。

[0166] 着色添加剂也可用于制备薄膜。这些着色添加剂包括食品、药物和美容剂色素(FD&C)、药品和美容剂色素(D&C)或外用药物和美容剂色素(Ext.D&C)。这些色素是染料、它们相应的色淀以及某些天然着色剂和衍生的着色剂。色淀是吸收在氢氧化铝上的染料。

[0167] 着色剂的其它例子包括已知的偶氮染料、有机或无机颜料、或天然来源的着色剂。优选无机颜料，如铁或钛的氧化物，以所有组分的重量计，这些氧化物的添加浓度为约
0.001-约10％，优选约0.5-约3％。

[0168] 调味料可选自天然或合成的调味液。这些试剂的说明性列表包括挥发性油、合成调味油、调味芳香剂、油、液体、油性树脂，或植物、叶、花、果实、茎干的提取物，以及它们的组合。非限制性的代表性例子列表包括薄荷油、可可油和柑橘油(如柠檬、桔子、葡萄、酸橙和葡萄柚)，以及水果香精(包括苹果、梨、桃、葡萄、草莓、红莓、樱桃、李、菠萝、杏)或其它水果调味料。

[0169] 可加入包含调味料的薄膜以得到热的或冷的风味饮料或汤。这些调味料包括但不限于：茶叶和汤调味料，如牛肉味和鸡肉味。

[0170] 其它有用的调味料包括醛类和酯类，如苯甲醛(樱桃、杏仁)、柠檬醛即α柠檬醛(柠檬、酸橙)、橙花醛即β-柠檬醛(柠檬、酸橙)、癸醛(桔子、柠檬)、C-8醛(柑橘类水果)、C-9醛(柑橘类水果)、C-12醛(柑橘类水果)、甲苯基醛(樱桃、杏仁)、2,6-二甲基辛醇(绿色水果(green fruit))和2-十二碳烯醛(dodecenal)(柑橘类、橘子)，它们的组合等。

[0171] 甜味剂可选自以下非限制性列表：葡萄糖(玉米糖浆)、右旋糖、转化糖、果糖和它们的组合；糖精及其各种盐，如钠盐；二肽类甜味剂，如阿斯巴甜；双氢查耳酮化合物、甘草甜素；甜叶菊(Stevia rebaudiana，甜叶菊苷)；蔗糖的氯化衍生物，如三氯蔗糖(三氯蔗糖)；糖醇，如山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇等。还考虑氢化的淀粉水解产物和合成的甜味剂3,6-二氢-6-甲基-1-1-1,2,3-噁噻嗪-4-酮-2,2-二氧化物，尤其是它的钾盐(乙酰舒泛钾)、钠盐和钙盐，以及天然的强化甜味剂，如罗汉果。也可使用其它甜味剂。

[0172] 当活性物质与聚合物在溶剂中组合时，所形成的基质类型取决于活性物质和聚合物的溶解性。如果活性物质和/或聚合物在选择的溶剂中可溶，其可形成溶液。然而，如果诸组分不可溶，可将基质分类为乳液、胶体或悬液。

[0173] 剂量

[0174] 本发明的薄膜产品能容纳宽范围量的活性成分。这些薄膜能提供精确的剂量(由薄膜的大小和初始聚合物/水组合中活性成分的浓度决定)，而无论所需剂量是高还是极低。因此，依据掺入薄膜的活性成分或药物组合物的类型，活性成分含量可以高达约300mg，优选最高约150mg或低至微克范围，或其间的任何含量。

[0175] 本发明的薄膜产品和方法良好适合于高效、低剂量药物。这可通过薄膜的高度均匀性实现。因此，优选低剂量药物，特别是活性成分的更强效外消旋混合物。

[0176] 防泡和去泡组合物

[0177] 防泡和/或去泡组分也可用于本发明的薄膜。这些组分协助从成膜组合物去除空气，例如裹入的空气。如上所述，该裹入的空气会导致不均匀薄膜。西甲硅油是一种特别有用的防泡和/或去泡剂。然而，本发明不限于此，并且可合适地采用其它防泡和/或去泡剂。

[0178] 作为有关物质，可采用西甲硅油和相关试剂用于稠化目的。更特定地，所述试剂可促进移除空隙、空气、水分和类似的不需要的组分，由此提供更致密且因而更均匀的薄膜。行使该功能的试剂或组分可被称为稠化剂或致密化剂。如上所述，裹入的空气或不需要的组分会导致不均匀的薄膜。

[0179] 西甲硅油通常用于医用领域，作为婴儿胀气或绞痛的治疗方式。西甲硅油是完全甲基化的线性硅氧烷聚合物和二氧化硅的混合物，所述完全甲基化的线性硅氧烷聚合物包含聚二甲基硅氧烷的重复单元，其由三甲基甲硅烷氧基封端单元稳定化。其通常包含90.5-99％聚甲基硅氧烷和4-7％二氧化硅。所述混合物是灰色、半透明、粘性的流体，其不溶于水。

[0180] 分散于水时，西甲硅油会在表面铺展，形成低表面张力的薄膜。由此，西甲硅油降低溶液中的气泡空气(例如泡沫泡泡)的表面张力，使其崩塌。西甲硅油的功能模拟了水中油和醇的双重作用。例如，在油状溶液中，任何裹入的气泡会上升至表面，并且更快速且更容易地逸散，因为油状液体的密度比水溶液小。另一方面，已知醇/水混合物会降低水密度，并且降低水的表面张力。因此，该混合物溶液中裹入的任何气泡也将容易逸散。西甲硅油溶液提供这两个优点。其降低裹入水性溶液中的任何气泡的表面能量，并降低所述水性溶液的表面张力。作为该独特功能的结果，西甲硅油具有优越的消泡性质，这可用于生理过程(抗胃中胀气)，以及需要从产品移除气泡的任何外部过程。

[0181] 为了防止本发明的薄膜中形成气泡，可在真空下进行混合步骤。然而，一旦混合步骤完成并且薄膜溶液回复至正常气压条件，空气会重新引入至混合物或与混合物接触。在许多情形中，细小的气泡会再次被截留在该聚合物粘性溶液内。将西甲硅油掺入成膜组合物可显著减少或消除气泡形成。

[0182] 西甲硅油可作为防泡剂以如下量添加至成膜混合物：约0.01重量％-约5.0重量％，更优选约0.05重量％-约2.5重量％，且最优选约0.1重量％-约1.0重量％。

[0183] 可选组分

[0184] 还可将各种其它组分和填充剂加入本发明薄膜。这些可包括但不限于：表面活性剂；有助于使混合物中的诸组分相容的增塑剂；多元醇；防泡剂，例如含硅酮化合物，其通过从薄膜释放氧来促进更平滑的薄膜表面；有助于保持组分的分散的热固性凝胶，例如果胶、鹿角菜胶和明胶；以及包合化合物，例如环糊精和笼状(caged)分子，其提高某些活性成分的溶解性和/或稳定性。

[0185] 可掺入本发明组合物的各种添加剂可提供各种不同的功能。添加剂类别的例子包括赋形剂、润滑剂、缓冲剂、稳定剂、发泡剂(blowing agent)、颜料、着色剂、填充剂、增量剂、甜味剂、调味剂、香料、释放调节剂、佐剂、增塑剂、流动加速剂、脱模剂、多元醇、粒化剂(granulating agent)、稀释剂、粘结剂、缓冲液、吸收剂、助流剂(glidant)、粘合剂、防粘剂、酸化剂、软化剂、树脂、缓和剂、溶剂、表面活性剂、乳化剂、弹性体和它们的混合物。这些添加剂可以与活性成分一起加入。

[0186] 可用的添加剂包括例如明胶；植物蛋白，如葵花蛋白、大豆蛋白、棉籽蛋白、花生蛋白、葡萄籽蛋白、乳清蛋白、乳清蛋白分离物、血蛋白、卵蛋白和酰化蛋白；水溶性多糖，如藻酸盐、角叉菜胶、瓜尔胶、琼脂、黄原胶、结冷胶、阿拉伯树胶和相关胶(印度胶、刺梧桐树胶、黄蓍胶)以及果胶；纤维素的水溶性衍生物：烷基纤维素、羟烷基纤维素和羟烷基烷基纤维素(如甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丁基甲基纤维素)，纤维素酯和羟烷基纤维素酯(如邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC))，羧烷基纤维素、羧烷基烷基纤维素、羧烷基纤维素酯(如羧甲基纤维素)和它们的碱金属盐；水溶性合成聚合物，如聚丙烯酸和聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸和聚甲基丙烯酸酯、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯(PVAP)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、PVY/乙酸乙烯酯共聚物和聚巴豆酸；同样适宜的有：邻苯二甲酸酯化的明胶、琥珀明胶、交联化明胶、虫胶、淀粉的水溶性化学衍生物、具有例如叔氨基和季氨基(如二乙基氨基乙基，必要时可以季铵化)的阳离子化改性的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯；以及其他类似的聚合物。

[0187] 所述补充剂可选地可以以任何所需的量，理想的是基于全部组分的重量在至多约80％的范围内、理想地为约3％-50％、更理想为3％-20％的范围进行添加。

[0188] 其他的添加剂可以是无机填料，例如镁、铝、硅、钛等的氧化物，理想地是其浓度基于全部组分的重量为约0.02重量％-约3重量％，理想地为约0.02％-约1％。

[0189] 添加剂的其他实例是增塑剂，所述增塑剂包括：聚环氧烷，如聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙-丙二醇；低分子量的有机增塑剂，如甘油、单乙酸甘油酯、二乙酸甘油酯或三乙酸甘油酯、乙酸甘油酯、聚山梨醇酯、鲸蜡醇、丙二醇、山梨糖醇、二乙基磺基琥珀酸钠、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯等；所述增塑剂以基于所述聚合物的重量为约0.5％-约30％，理想地为约0.5％-约20％的浓度进行添加。

[0190] 还可以再加入一些化合物来改善淀粉材料的流动特性，例如动物或植物脂肪(理想的是其氢化形式)，尤其是在室温为固体的那些物质。理想的是这些脂肪具有50℃或以上的熔点。优选的是具有C12-、C14-、C16-、C18-、C20-和C22-脂肪酸的甘油三酯。这些脂肪可以在不添加补充剂或增塑剂时单独添加，有利的是其可以单独添加或者与甘油单酯和/或甘油二酯或磷脂、尤其是卵磷脂一同添加。甘油单酯和甘油二酯理想地源自上述类型脂肪，即具有C12-、C14-、C16-、C18-、C20-和C22-脂肪酸的脂肪。

[0191] 所述脂肪、甘油单酯、甘油二酯和/或卵磷脂的总用量占全部组合物为至多约5重量％，优选在约0.5重量％-约2重量％的范围内。

[0192] 还可能有用的是以全部组合物的约0.02重量％-约1重量％的浓度添加二氧化硅、硅酸钙或二氧化钛。这些化合物可充当调质剂(texturizing agent)。

[0193] 这些添加剂以足以达到得其所需目的的量使用。一般而言，这些添加剂中某些的组合将改变活性成分的总体释放特性，从而可用于调节，即阻止或加速释放。

[0194] 卵磷脂是用于本发明中的一种表面活性剂。卵磷脂可以以约0.25重量％～约2.00重量％的量包含在母料中。其他的表面活性剂(即表面活性试剂)包括但不限于鲸蜡醇、十二烷基硫酸钠、可从ICI美国公司商购得的SpansTM和TweensTM。还可用的是乙氧基化油，包括乙氧基化的蓖麻油，例如可由BASF商购得的 EL。CarbowaxTM是在本发明中极为有用的另一种改性剂。TweensTM或与表面活性试剂的组合可用于实现所需的亲水-亲油平衡(“HLB”)。然而，本发明并不要求必须使用表面活性剂，而且本发明的薄膜或成膜组合物可基本上不含表面活性剂，而同时仍然提供本发明理想的均匀性特征。

[0195] 由于确定了能够增强本发明方法和产品的其它调节剂，申请人意在包括本文请求保护的本发明范围内的此类其它调节剂。

[0196] 其他的组分包括对薄膜形成的便易性和薄膜的总体品质有贡献的粘合剂。粘合剂的非限制性实例包括淀粉、预糊化淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、聚丙烯酰胺、聚乙烯基噁唑烷酮和聚乙烯醇。

[0197] 其他可能的添加剂包括增溶剂，例如与活性成分形成包合化合物的物质。此类试剂可用于改善极不溶的和/或极不稳定的活性剂的性质。通常，这些物质是具有疏水性内腔和亲水性外部的圆环状分子。不溶的和/或不稳定的活性物可以装入该疏水腔中，由此生成可溶于水中的包络物。因此，包络物的形成使得极不溶的和/或极不稳定的活性物能够溶解在水中。此类试剂的一种特别理想的实例是环糊精，其是源自淀粉的环状碳水化合物。不过，其他类似的物质也被视为处在本发明的范围内。

[0198] 薄膜的形成

[0199] 本发明薄膜必须先形成片再干燥。所需组分混合形成多组分基质后(包含聚合物、水和活性剂或需要时的其它组分)，通过本领域已知的任何方法，例如挤出、涂布、铺展、浇铸或抽吸该多组分基质而将该组合制成片状或薄膜。如果需要多层薄膜，可通过共挤出诸组分的多种组合(可以是相同或不同的组合物)来制备。还可通过将某组合涂布、铺展或浇铸到已形成的薄膜层上以获得多层薄膜。

[0200] 虽然可采用各种不同的成膜技术，但优选能提供柔韧薄膜的方法，例如逆辊涂布。薄膜的柔性使得薄膜片能为保存或在切割成单剂型之前而卷起和运输。这些薄膜还优选是自支持的，或换言之，在没有单独的支持物存在下能保持其完整性和结构。此外，本发明薄膜可以由选择的可食用或可摄取的材料制成。

[0201] 出于形成本发明薄膜的目的，涂布或浇铸方法特别有用。具体例子包括逆辊涂布、照相凹板式涂敷(gravure coating)、浸没或浸涂、计量棒或迈耶绕线棒涂布(meyer bar coating)、缝模或挤出涂布、辊上缝隙或刮刀涂布(gap or knife over roll coating)、气刀涂布(air knife coating)、幕涂(curtain coating)或它们的组合，特别是当需要多层薄膜时。

[0202] 当形成本发明薄膜时，辊涂，或更具体地逆辊涂布特别理想。该方法为所得薄膜提供优异的控制和均匀性，而这正是本发明所需的。在该方法中，通过精确设置上计量辊和其下的涂布辊之间的间隙来将涂布材料量取到涂布辊上。涂料在基材经过与涂布辊相邻的支持辊时从涂布辊转移到基材。三辊和四辊方法均是常见的。

[0203] 照相凹板式涂敷方法依赖于在涂布浴槽(coating bath)中运行的雕刻辊(engraved roller)，该辊用涂布材料填充雕刻的点或线条。用医生刀片刮去辊上过量的涂料，然后涂料在基材从雕刻辊和加压辊之间通过时沉积在基材上。

[0204] 胶印凹板印刷是常见的，其中涂料先沉积在中间辊上再转移至基材。

[0205] 在浸没或浸涂的简单方法中，将基材浸入涂料浴槽，所述涂料通常具有低粘度而使涂料能够在基材浮出时返流回浴槽中。

[0206] 在计量棒涂布方法中，基材在浴辊上通过时，过量的涂料沉积于基材上。线绕计量棒(有时称为迈耶绕线棒)能将所需量的涂料留在基材上。由棒上使用的线的直径决定该涂料量。

[0207] 在缝模方法中，通过重力或加压将涂料经狭缝挤出到基材上。如果涂料是100％固体，则该方法称为“挤出”，在该情形中，线速度常远快于挤出速度。这样使得涂层远薄于狭缝的宽度。

[0208] 尤其适合采用挤出方法来形成包含PEO聚合物组分的薄膜组合物。这些组合物的聚合物组分中包含PEO或PEO掺混物，基本不含附加的增塑剂，和/或表面活性剂和多元醇。在小于约90℃的加工温度下将组合物挤出形成片材。可通过将薄膜组合物通过辊或模具挤压以获得均匀基质来进行挤出。然后通过本领域技术人员已知的任何机制冷却挤出的薄膜组合物。例如，可采用冷却辊、空气冷却床、或水冷却床。冷却步骤尤其适用于这些薄膜组合物，因为PEO倾向于保持热。

[0209] 辊上缝隙或刮刀的方法依赖于施涂于基材的涂料，该基材随后通过“刮刀”和支持辊之间的“间隙”。当涂料和基材通过时，过量的(涂料)被刮去。

[0210] 气刀涂布是将涂料涂布于基材并通过气刀的强射流“吹去”过量(涂料)。该方法可用于水性涂料。

[0211] 在幕涂方法中，在底部有狭缝的浴槽能使涂料的连续幕流落入两个传送带之间的间隙。使待涂布的对象以受控速度沿传送带通过，由此在其上表面接受涂层。

[0212] 薄膜的干燥

[0213] 对于保持薄膜组合物的均匀性，干燥步骤也是起作用的因素。在没有粘度升高的组合物或粘度受控的组合物存在下(例如通过选择聚合物)，薄膜内的组分团聚或聚集的倾向可能增加时，受控干燥方法特别重要。形成具有精确剂量的薄膜而无需受控干燥过程的另一种方法是在预定孔上浇铸薄膜。采用该方法，虽然组分可能聚集，但不会导致活性剂迁移至毗邻的剂型，因为各孔本身限定了剂量单位。

[0214] 当需要受控或快速干燥过程时，可以通过各种方法实现。可采用各种方法，包括需要施加热量的那些方法。从薄膜除去液体载剂的方式应能保持在湿薄膜中获得的均匀性，更具体地说无自聚集的均匀异质性。

[0215] 优选从薄膜的底部向顶部干燥薄膜。在形成固体粘弹性结构的薄膜初始固化期间，优选在薄膜顶部基本上没有空气流动。这可在最初的数分钟内发生，例如干燥过程的最初约0.5-4.0分钟内。以此方式控制干燥能防止常规干燥方法所致的薄膜顶表面的破坏和再形成。这可通过如下方式实现：形成薄膜并将其置于具有顶侧和底侧的表面的顶侧。然后，最初施加于薄膜的底侧的热量提供了蒸发或除去液体载体的所需的能量。与空气干燥的薄膜或由常规干燥方式干燥的那些薄膜相比，以此方式干燥的薄膜可更快速且均匀地干燥。空气干燥的薄膜首先在顶部和边缘干燥，与其相反，通过在底部施加热量进行干燥的薄膜在中心以及边缘同时干燥。这还防止常规方式干燥的薄膜中发生的组分沉降。

[0216] 供于薄膜干燥的温度是约100℃或更低，优选约90℃或更低，并且最优选约80℃或更低。

[0217] 可单用或与上述其它受控方法联用以控制干燥过程的另一种方法包括控制和改变干燥薄膜的干燥设备内的湿度。以此方式可以避免薄膜的顶表面过早干燥。

[0218] 此外，现已发现可以适当控制干燥时间的长度，即与组分，特别是调味油和药物的热敏性和挥发性相平衡。可综合考虑能量、温度和传送带的长度及速度以适应这些活性剂并尽可能减少其在最终薄膜中的损失、降解或失效。

[0219] 合适的干燥方法的具体例子如Magoon所述。Magoon专门涉及干燥果浆的方法。然而，本发明人改进了该过程以适应于制备薄膜。

[0220] Magoon的方法和设备基于水的有趣性质。虽然水通过传导和对流在其内部或向其周围传递能量，但水只在水的内部和向水辐射能量。因此，Magoon的设备包括将果浆置于其上并对红外辐射是透明的表面。该表面的下侧与控温水浴接触。优选将水浴温度控制在略低于水的沸点的温度。当将湿果浆置于该设备的表面上时，产生了“折射窗”。这表示红外能量能通过该表面只辐射至果浆所占据的表面区域，且仅直至果浆干燥。Magoon的设备提供本发明薄膜有效的干燥时间，从而减少了薄膜组分聚集的情况。

[0221] 控制干燥过程的另一种方法涉及区段干燥过程。区段干燥设备可包括在其内部具有一个或多个干燥区段的连续带式烘道(continuous belt drying tunnel)。各干燥区段的条件可不同，例如可以选择性地选择温度和湿度。优选顺序安排各干燥区段以提供渐增的干燥作用。

[0222] 区段干燥传送带的速度优选是连续的。或者，可以在干燥过程的特定阶段改变该速度以增加或减少薄膜与所需区段条件的接触。无论是连续的或改进的，区段干燥可干燥薄膜而没有表面结皮。

[0223] 按照图35所示的区段干燥设备100的实施方式，可将薄膜110输送至连续带120上，该连续带载着薄膜通过不同的干燥区段。薄膜通过的第一干燥区段101可以是温热而潮湿的区段。第二区段102可以更热且更干燥，第三区段103也是热且干燥的。这些不同的区段可以是连续的，或者它们可以是分开的，如图36的区段干燥设备200所示。本发明的区段干燥设备不限于3个干燥区段。如果需要，薄膜可通过温度和湿度水平不同的较少或附加的干燥区段，从而产生本发明的受控干燥效应。

[0224] 为进一步控制温度和湿度，干燥区段可包括其它气氛条件，例如惰性气体。还可改进区段干燥设备以在区段干燥流程中纳入其它过程，例如喷雾和层压过程，只要能根据本发明保持受控干燥。

[0225] 薄膜的初始厚度可以是约500μm-约1,500μm，或约20密耳-约60密耳，干燥后，其厚度可以是约3μm-约250μm，或约0.1密耳-约10密耳。干燥的薄膜的厚度优选约2密耳-约8密耳，更优选约3密耳-约6密耳。

[0226] 薄膜均匀性的测试

[0227] 优选在薄膜制备过程中测试本发明薄膜的化学和物理均匀性。具体而言，可从薄膜取样并测试不同样品之间的薄膜组分的均匀性。也可检测薄膜厚度以及总体外观的均匀性。希望获得均匀的薄膜，尤其是包含药物活性组分的薄膜，这是出于安全和效率的考虑。

[0228] 本发明测试均匀性的方法包括将薄膜输送通过制备过程。该过程可包括使该薄膜经历干燥过程，将该薄膜分成单独各剂量单位和/或包装这些剂量，等等。在该薄膜输送通过制备过程时，例如在传送带设备上，将其横向切割成至少一部分。该至少一部分具有与薄膜的任何其它部分相分离的相对端。例如，如果薄膜是卷形，可将其切割成分开的子卷(sub-roll)。可通过各种方法，例如用刀片、剃刀、激光或切割薄膜的任何其它合适方式切割薄膜。

[0229] 然后通过从诸部分的各相对端取出小片而不打乱诸部分的中间来对切割的薄膜取样。保持中间区段完整能使薄膜的主要部分继续通过制备过程而不打断薄膜的一致性和在薄膜中产生由取样引入的间隙。因此，当薄膜被进一步加工，例如包装时，减少了对损失剂量的关注。此外，维持切割部分或子卷在整个过程中的完整性有助于降低因错误的控制问题(guilty control issues)，例如因注意到(薄膜)片缺失的报警停工，导致进一步薄膜加工或包装中断的可能性。

[0230] 从薄膜诸部分中取出最后的(薄膜)片或取样区段，可测试它们在样品之间的组分含量的均匀性。可采用检查和测试薄膜片的任何常规方式，例如目测观察，利用分析仪器和本领域技术人员已知的任何其它合适方式。如果测试结果显示薄膜样品之间有不均匀性，可改变制备过程。这能节省时间和费用，因为可先改变制造过程再完成完整的制造运行。例如，可以改变干燥条件、混合条件、组合物组分和/或薄膜粘度。改变干燥条件包括改变温度、干燥时间、湿度水平和干燥器配置，等等。

[0231] 此外，可优选在整个制造过程中重复取样和测试步骤。多间隔的测试能确保连续生成均匀的薄膜用量。可在任何阶段对处理做出改变，以使样品之间的不均匀性最小化。

[0232] 薄膜的应用

[0233] 本发明薄膜非常适合于许多应用。薄膜组分的高度均匀性使得它们特别适合于掺入药物。此外，可选择用于构建薄膜的聚合物，以获得薄膜的崩解时间范围。改变或延长薄膜的崩解时间可控制活性剂释放的速度，从而能得到缓释递送系统。此外，可利用薄膜将活性剂给予任何体表，特别是包括粘膜的那些体表，例如口腔、肛门、阴道、眼睛、在皮肤表面上或体内(例如外科手术期间)的伤口的表面和类似的表面。

[0234] 可利用薄膜口服给予活性剂。可通过制备上述薄膜，将它们引入哺乳动物的口腔来实现。可制备该薄膜并粘附于第二层或支持层，在使用前，即引入口腔前除去的所述第二层或支持层。可利用粘合剂将薄膜粘附于本领域已知的任何(优选不溶于水)的载体或背衬材料。如果利用粘合剂，优选可摄取并且不改变活性剂特性的食品级粘合剂。粘膜粘合剂组合物尤其有用。在许多情形中，薄膜组合物本身可以用作粘膜粘合剂。

[0235] 可将薄膜施加于哺乳动物的舌下或舌头。如果需要这样，优选相应于舌头形状的特定薄膜形状。因此，可将薄膜的形状切割成为其相应于舌头背面的一侧的长度大于其对应于舌头前端的一侧的形状。具体地说，理想的形状可以是三角形或梯形。薄膜优选粘附于口腔从而阻止其从口腔喷出并能在薄膜溶解时将更多活性剂引入口腔。

[0236] 本发明薄膜的另一种应用利用了薄膜引入液体时易快速溶解的特性。通过制备本发明薄膜，将其引入液体并使其溶解从而可将活性剂引入液体。这可用于制备活性剂的液体剂型或给饮料调味。

[0237] 优选将本发明薄膜包装在密封的、空气和湿气不透过的包装中以防活性剂露出而氧化、水解、挥发和与环境相互作用。参考图1，包装的药物剂量单位10包括单独包裹在小袋中或箔片和/或塑料层压片14之间的各薄膜12。如图2所示，可用可撕裂的或可刺穿的连接处16将小袋10、10'连接在一起。可将小袋10、10'如图5所示包装成卷或如图3所示堆叠并在如图4所示分配器18中销售。分配器可含有为所需治疗典型规定的完全治疗供给，但与用于片剂、胶囊和液体的传统瓶子相比，由于薄膜和包装很薄，该分配器较小并且更方便。此外，本发明薄膜接触唾液或粘膜区域后立即溶解，从而无需用水将剂量洗下。

[0238] 根据具体治疗，优选按照规定的方案或疗法将一系列这样的单位剂量包装在一起，例如10-90天的供给。可将各薄膜包装在背衬上并在使用时剥下。

[0239] 以下实施例更完整地显示了本发明的特征和优点，提供这些实施例是为了说明目的，而不应理解为以任何方式限制本发明。实施例

[0240] 实施例A-I:

[0241] 用表1所述用量制备本发明的水溶性薄膜组合物。

[0242] 表1

[0243]

[0244]

[0245] 1获自美国ICI公司(ICI Americas)

[0246] 2获自OSI

[0247] 3获自辉瑞公司(Pfizer,Inc.)，包含麝香草酚(0.064％)、桉叶脑(0.092％)、水杨酸甲酯(0.060％)、薄荷醇(0.042％)、水(最高达72.8％)、乙醇(26.9％)、苯甲酸、泊洛沙姆407、苯甲酸钠和焦糖着色剂。

[0248] 4以Pure Cote B792获自谷物加工公司(Grain Processing Corporation)[0249] 5以Claritin获自先灵公司(Schering Corporation)

[0250] 6获自日本的HBL有限公司(Hayashibara Biochemical Laboratories,Inc.)[0251] 将本发明组合物A-I的各个组分通过混合合并直到获得均匀混合物。然后通过逆转辊涂布使组合物成膜。将这些薄膜在红外透明表面的顶侧上干燥，而这些透明表面的底侧与加热至约99℃的水浴相接触。薄膜上不存在外部热空气流。约4-6分钟内，薄膜干燥至含水量小于约6重量％。薄膜柔韧，具有自支持性，并且各组分在薄膜内均匀分布。

[0252] 通过肉眼检查或稍微放大检查，显然各组分均匀分布在薄膜内。通过观察薄膜，显然薄膜基本没有聚集，即载体和活性剂基本保留在原位且基本上没有从薄膜的一个部分移动到另一个部分。因此，薄膜的任意部分中活性剂的含量大致没有差异。

[0253] 先将薄膜切割成单独剂型后测定其均匀性。在整片薄膜的随机位置，从本发明组合物(E)的薄膜切割25个大小基本相同的剂型。然后随机选择其中8个剂型并累积称重。8个随机选择的剂型的累积重量如表2所示。

[0254] 表2

[0255]

[0256]

[0257] 各个剂型一致地为0.04克，表明薄膜内组分的分布一致且均匀。这是基于各种组分具有唯一密度的简单原理。因此，将不同密度的组分以均匀方式组合在薄膜中时，如本发明所述，来自同一薄膜的大致相等大小的各个剂型将包含相同的质量。

[0258] 确定活性剂均匀性的另一种方法是将薄膜切割成单位剂量。然后将单位剂量溶解，并测定具体大小的薄膜中活性剂的含量。结果表明，从同一薄膜不同位置切割得到的大小基本类似的薄膜包含大致相同含量的活性剂。

[0259] 将由本发明组合物A-H形成的薄膜置于舌头上，薄膜快速溶解，释放活性成分。类似地，将薄膜置于水中时薄膜快速溶解，如果选择的活性剂是芳香剂则提供芳香饮料。

[0260] 实施例J-L：

[0261] 大致根据表3所示用量制备薄膜，该薄膜具有受控的降解时间，包含水溶性和不溶于水的聚合物的组合，并且水溶性薄膜能实现活性剂的受控释放。

[0262] 表3

[0263]

[0264]

[0265] 1得自美国ICI公司(ICI Americas)

[0266] 2得自FMC的30重量％乙基纤维素水分散体

[0267] 合并本发明组合物J-L的组分，采用上述制备本发明组合物A-I的方法形成薄膜。同样，这些薄膜柔韧，具有自支持性，并且活性剂均匀分布，以允许精确给药。

[0268] 由本发明组合物J-L制备的薄膜的均匀性也可通过以可视手段(visual means)测量单位剂量薄膜的重量的方式进行，或者如上所述溶解薄膜并测定活性剂含量进行测试。

[0269] 实施例M-O

[0270] 提供精确给药的薄膜的另一种制备方法也可用于本发明组合物A-I中的任一种。该方法从首先通过混合合并各成分开始。然后将成分组合物分到各个模孔或模具中。以这种方式，由单独模孔防止干燥期间各组分的聚集。

[0271] 表4

[0272]

[0273] 1以Methocel K35获自陶氏化学公司(Dow Chemical Co.)

[0274] 2获自美国ICI公司(ICI Americas)

[0275] 3以Pure Cote B792获自谷物加工公司(Grain ProcessingCorporation)[0276] 4获自MC公司(McCormick)

[0277] 5以Karo糖浆获自贝斯食品有限公司(Bestfoods,Inc.)

[0278] 合并上表4所示成分，将各成分的组合物浇铸到玻璃表面上并在薄膜底面施加热而形成薄膜。如此提供了本发明组合物M-O。

[0279] 干燥前后检查组合物M的薄膜中红色染料形成的暗影的变化。在阳光和白炽灯光下检查薄膜。未观察到色泽或色强度的差异。

[0280] 组合物M的薄膜的进一步测试包括测定与浓度直接相关的吸收。将薄膜切割成1.0英寸×0.75英寸的条带，连续编号。将约40毫克切割条带所得的边角料溶解在约10毫升蒸馏水中，然后定量转移至25毫升容量瓶中定容。溶液离心并以3nm的间隔从203nm到1200nm进行扫描。最大吸收频率为530nm。然后在较高转速下再次离心(离心时间相同)再次扫描，证实透射百分率或频率无变化。

[0281] 分别称取0.1毫克条带，然后溶解在10毫升蒸馏水中并定量转移至25毫升容量瓶，用蒸馏水定容。然后如上所述离心各个条带溶液，先从203nm到1200nm进行扫描，然后从500nm到550nm以1nm的扫描速度进行扫描。记录的值为最低波长处(大多数情况是530nm)的透射百分率。

[0282] 吸收值如下表5所示。

[0283] 表5

[0284]条带 mg/％A
1-2 1.717
3-4 1.700
5-6 1.774
7* 1.701
9-10 1.721
11-12 1.729

[0285]13-14 1.725
15-16 1.713

[0286] *条带8丢失

[0287] 总的平均吸收为1.724。在测试的15个条带中，最高值和最低值之间的差异为0.073单位，或基于均值的差异为4％。该结果表明，很好地控制了组合物内染料的均匀性，因为吸收度与各个条带内染料的浓度直接成比例。

[0288] 本发明组合物N的薄膜提供了非常柔韧的薄膜。该薄膜能够延展并具有非常高的抗拉强度。

[0289] 形成本发明组合物O的薄膜后，用剃刀沿薄膜长轴快速剥离而从玻璃上取下薄膜。这就提供了缠结紧密度非常高的“牙签样”剂型。每个剂型一致地重0.02克。该结果表明剂型均一并且薄膜具有优异的自支持性质。

[0290] 实施例P-W：

[0291] 制备组合物P-W以证明与本发明有关的薄膜制备过程中各种条件间的相互作用。合并下表6所示各成分，采用下表7所列工艺参数形成薄膜，在设计成纳入薄膜底部干燥的
6m烘道中制备。各实施例显示了不同成分配方和加工技术对所得薄膜产品的影响。

[0292] 表6

[0293]

[0294] 表7

[0295]

[0296]

[0297] 1第一加热器区段(3m)

[0298] 2第二加热器区段(3m)

[0299] 表7(续)

[0300]

[0301]

[0302] 1第一加热器区段(3m)

[0303] 2第二加热器区段(3m)

[0304] 在表7中，各工艺参数分别导致不同的薄膜特性。薄膜厚度是指在逆转辊涂布设备中刀片与辊之间的距离。底速率和顶速率分别表示薄膜底面和顶面上气流的速率。膜重是2
100cm的基材和薄膜的圆形部分的重量的量度。

[0305] 组合物P-R显示了粘弹性对将薄膜组成混合物涂布到基材上以形成薄膜的能力的影响。组合物P显示粘弹性。润湿的薄膜不能保持水平，涂布不均匀且薄膜不干燥。在组合物Q中，采用与P基本相同的配方，只是不含黄原胶。将该产品涂布到基材上，但由于润湿泡沫的粘弹性改变而不能保持水平。采用基本相同的配方制备组合物R，只是黄原胶用量是组合物P的一半。该配方提供了能够均匀涂布的组合物。组合物P-Q证明了适当配方对薄膜基质适应特定涂布技术的能力的重要性。

[0306] 由组合物S制备的薄膜在薄膜中包含大量空气。这表现为虽然如表7所示涂布厚度不同但干燥薄膜厚度相同。薄膜显微镜检查揭示薄膜中存在大量气泡。为了校正薄膜中加入空气，混合过程中必须小心以避免掺入气体。

[0307] 组合物T将溶剂更换为60/40水乙醇。将组合物T缓慢搅拌45分钟以排出混合物中的气体。薄膜产品T1和T2的干重与T1到T2的固体增加相一致。薄膜更快干燥，含水量小于5％。采用组合物T各成分的特定组合，用部分乙醇取代部分水以使薄膜更快干燥。缓慢搅拌消除薄膜中的空气也有助于最终薄膜产品的均匀性和更快干燥。

[0308] 组合物U中只采用水作为溶剂。U1-U3的干重根据涂布厚度的变化而相应变化，表明不存在气泡。然而，与包含部分乙醇且完全干燥的组合物T的薄膜不同，上述这些薄膜从炉中取出时包含20％水。

[0309] 组合物V1和V2中固体含量增加而含水量降低。由于固体含量增加，其干重大于U1-U3，但是类似于组合物U，从炉中取出时薄膜仍包含20％水分。

[0310] 组合物V3的涂布线性速度降低以防止裸露的薄膜顶面过早干燥。将该薄膜产品干燥至含水量6％。

[0311] 在增加固体含量提高膜重的同时，需要较长的干燥时间。这是因为薄膜表面密封而阻碍了水分的轻易去除。因此，对于组合物W1-W3，降低干燥器第一3m区段的温度。这可防止薄膜顶面过早干燥。即使是较大的薄膜厚度，即便以较快的涂布线性速度，薄膜也可干燥至含水量5％。

[0312] 实施例X-AA：

[0313] 表8

[0314]

[0315]

[0316] 用Glatt涂布器和Eudragit E-100聚甲基丙烯酸酯聚合物作为包衣对表8的组合物X、Y和Z进行味道掩蔽包衣。包衣液以20％的水平喷涂。因此，10毫克药物的最终干燥产品必然重12.5毫克。

[0317] 小心混合除了药物添加剂之外的基本配方以避免掺入空气。最初混合之后，缓慢混合配方30分钟以去除气泡。该过程期间，称取药物并准备好添加到基本混合物中。

[0318] 对于组合物X，搅拌的同时将氯雷他定(80％药物)缓慢加入混合物中。搅拌5分钟后，将总混合物加入设置在30微米涂布厚度的三辊涂布器(逆转辊涂布器)的盘中。

[0319] 加工底部温度设置在90℃，顶部无加热或空气，底部空气速率设置在40米/秒，线性速度设置在1.3米/分钟。薄膜总的干燥时间为4.6分钟。

[0320] 涂布30微米的液体，在干燥箱中干燥不到5分钟。薄膜柔韧，1"x.75"大小的片材重70毫克，包含10毫克氯雷他定。

[0321] 组合物Y和Z，分别用佐米格和帕罗西汀重复该实验。分别得到目标重量70毫克包含5毫克佐米格的柔性薄膜和目的重量70毫克包含10毫克帕罗西汀的柔性薄膜。

[0322] 该产品味甜且没有任何明显的药物余味。

[0323] 混合组合物AA的成分以减少液体基质中俘获的空气。混合45克以80％活性剂水平和20％采用Eudragit E-100的包衣液包衣的氯雷他定之后，缓慢加入该混合物，混合约5分钟直到药物均匀分布。然后，使液体沉积到3辊涂布器(逆转辊涂布器)上，在1.3米/分钟的线性速度下以30微米的厚度进行涂布。炉温设定为90℃，仅在底面施加空气和热量，空气流速设定为40米/秒。干燥薄膜厚度为0.005英寸(5密耳)，切割成重70毫克+/-0.7毫克、1英寸×0.75英寸的片材，表明薄膜组成的均匀性。薄膜具有柔性，含水量5％，不含气泡，光学显微镜下可见药物均匀分布，薄膜片大致相同的重量测定结果也指示该结果。

[0324] 实施例BA-BI：

[0325] 添加防泡剂/去泡剂(即西甲硅油)制备薄膜，不仅能提供薄膜产品中气泡显著减少或消失的均匀薄膜，而且具有其他优点。薄膜表现为更理想的感官特性。薄膜质地改善，消费者使用时“纸样”程度较小而口感更佳。

[0326] 制备表9中的组合物(包括在本发明组合物BA-BG中加入西甲硅油)，真空混合以去除气泡。

[0327] 本发明组合物BA-BG所得未切割的薄膜中含量均匀，尤其相对于不溶性活性剂，由此切割所得3/4”×1”×5密耳的单位剂量同样如此。本发明组合物还具有光滑表面，没有气泡。本发明组合物BF-BG中显著较高含量西甲硅油的存在还提供了非常均匀的薄膜，但并不显著优于本发明组合物BA-BE。

[0328] 相反，观察到对比例BH-BI的表面较粗糙，显示所得薄膜中包含气泡而导致质地和成分分布的均匀性不高。

[0329] 表9

[0330]

[0331] 1获自美国ICI公司(ICI Americas)

[0332] 2获自OSI

[0333] 3获自辉瑞公司(Pfizer,Inc.)，包含麝香草酚(0.064％)、桉叶脑(0.092％)、水杨酸甲酯(0.060％)、薄荷醇(0.042％)、水(最高达72.8％)、乙醇(26.9％)、苯甲酸、泊洛沙姆407、苯甲酸钠和焦糖着色剂。

[0334] 4以Pure Cote B792获自谷物加工公司(Grain Processing Corporation)[0335] 5以Claritin获自先灵公司(Schering Corporation)

[0336] 6获自日本的HBL有限公司(Hayashibara Biochemical Laboratories,Inc.)[0337] 实施例CA-CC

[0338] 以下本发明实施例描述了采用乙氧基化蓖麻油作为表面活性剂，或者不含表面活性剂、增塑剂和/或多元醇的薄膜和成膜组合物。理想地，本发明薄膜或成膜组合物基本上不含表面活性剂。并且，本发明薄膜或成膜组合物优选配制成基本上不含表面活性剂。而且，本发明薄膜或成膜组合物优选配制成基本上不含增塑剂。而且，本发明薄膜或成膜组合物优选配制成基本上不含多元醇。并且，本发明薄膜或成膜组合物优选配制成基本上不含表面活性剂和增塑剂。并且，本发明薄膜或成膜组合物优选配制成基本上不含表面活性剂、增塑剂和多元醇。

[0339] 表10

[0340]

[0341] 1以Pure Cote B792获自谷物加工公司(Grain Processing Corporation)[0342] 2乙氧基化蓖麻油，获自巴斯夫(BASF)的

[0343] 3丙二醇

[0344] 4硅酮乳剂

[0345] 将上述成分以30％加入70％水中，搅拌45分钟直到聚合物完全水合。然后将混合物置于真空下以去除俘获的空气。以稳态方式施加真空，从500mm开始，45分钟内上升到760mm。

[0346] 解除真空后，用200微米缠绕螺杆和K控制涂布机型号101(RK印刷涂布装置有限公司(RK Print Coat Inst.Ltd.))将6克液体加至涂布纸。其上施加涂层的纸质基材是硅酮涂覆的纸。然后将涂布的纸在90℃干燥直到残余含水量约为5％。配方经涂布和干燥形成厚度约60微米并在口中快速溶解的薄膜。

[0347] 表11

[0348]

[0349] 1以Pure Cote B792获自谷物加工公司(Grain Processing Corporation)[0350] 2丙二醇

[0351] 3聚二甲基硅氧烷乳剂

[0352] 4作用是模拟药物加载

[0353] 将上述成分以40％加入水中直到形成均匀混悬液。从500mmHg开始，660mmHg结束，在20分钟内施加真空，直到排出混悬液中的所有空气。如先前实验所述制备薄膜。液体涂布该硅酮防粘基材，干燥形成均一的柔韧薄膜。薄膜通过180°弯曲测试而没有开裂，并在口中溶解。

[0354] 表12

[0355]

[0356] 1聚二甲基硅氧烷乳剂

[0357] 2来自VD(Virginia Dare)的Prosweet

[0358] 3作用是模拟药物加载

[0359] 将上述成分以30％加入70％水中，搅拌20分钟直到聚合物完全水合。然后将混合物置于真空下以去除俘获的空气。以稳态方式施加真空，在35分钟内上升到760mm。

[0360] 解除真空后，用350微米平滑棒和K控制包衣机型号101(RK印刷包衣装置有限公司(RK Print Coat Inst.Ltd.))将液体加至涂布纸。其上施加涂层的纸质基材是硅酮涂覆的纸。然后将涂布的纸在90℃干燥直到残余含水量约为4％。配方涂布并干燥形成薄膜。薄膜具有可接受的味道并在口中快速溶解。味道掩蔽性调味料是影响味觉受体以掩蔽受体免于接受各种、通常是不希望的味道的成分。薄膜通过180°弯曲测试而没有开裂，并在口中溶解。

[0361] 实施例CD：

[0362] 以下本发明实施例描述了采用味道掩蔽的药物活性剂的薄膜和成膜组合物，所述味道掩蔽的药物活性剂还包含调味料和味道掩蔽辅助剂。味道掩蔽性调味料是影响味觉受体以掩蔽受体免于接受各种、通常是不希望的味道的成分。

[0363] 表13

[0364]

[0365] 1三氯蔗糖，获自MN营养公司(McNeil Nutritionals)

[0366] 2马格纳甜(Magna Sweet)，获自马弗可国际公司(Mafco Worldwide Corp.)[0367] 3Gutte肠溶包衣对乙酰氨基，盖特公司(Gatte,LLC)

[0368] 将除药物活性剂和调味料之外的上述成分以35克的量加入水中，搅拌约20分钟直到聚合物完全水合。还加入食用着色剂(7滴红色食用着色剂和1滴黄色食用着色剂)。然后将混合物置于真空下以去除俘获的空气。以稳态方式施加真空，从500mm开始，约10-20分钟内上升到760mm。真空搅拌的同时，在约4分钟内将味道掩蔽的对乙酰氨基酚加入混合物中。真空搅拌的同时，在约4分钟内将调味料加入混合物中。

[0369] 解除真空后，用350微米的平滑棒将液体溶液施加于涂布纸。其上施加涂层的纸质基材是硅酮涂覆的纸。然后将涂布的纸在90℃干燥约11分钟直到残余含水量约为3％。

[0370] 配方涂布并干燥形成薄膜。薄膜具有可接受的味道并在口中适当快速溶解。薄膜静置不卷曲。薄膜通过180°弯曲测试而没有开裂，并在口中溶解。

[0371] 实施例CE-CF：

[0372] 用表14所述用量制备本发明的薄膜组合物。

[0373] 表14

[0374]组分 重量(g)
羟丙基甲基纤维素 3.92
支链淀粉 3.92
海藻糖1 3.5
沉淀碳酸钙 3.85
丙二醇 1.96
西甲硅油2 0.35
牛提取物3 32.5
水 适量

[0375] 1获自卡吉尔公司(Cargill Inc.)

[0376] 2获自森瑞公司(Sentry)

[0377] 3获自阿马里罗生物科技有限公司(Amarillo Biosciences Inc.)

[0378] 将上述成分通过混合合并直到获得均匀混合物。干燥前薄膜组合物中存在足量水分(即适量)，约为200g到约1000g。组合物中包含的牛提取蛋白是热敏感的蛋白质。混合后，采用配备有250微米光滑棒的K控制涂布机将组合物浇铸到防粘纸上形成薄膜。

[0379] 在实施例CE中，薄膜在约80℃干燥箱中干燥约6分钟。薄膜干燥至含水量约4.3％。在实施例CF中，薄膜在约60℃的干燥箱中干燥约10分钟。薄膜干燥至含水量约5.06％。干燥后，测定薄膜中包含的源自牛提取物的蛋白质是否基本保持活性。为测定活性，将该实施例的薄膜剂量单位给予人体。摄取剂量后，对人体血液进行微阵列分析。结果在附录A(通过引用纳入本文)和图32中示出，表明实施例CE和CF的最终干燥薄膜产品中蛋白质具有约100％活性。因此，热敏感的活性剂在干燥工艺期间基本上没有降解或变性。

[0380] 实施例CG：

[0381] 用表15所述用量制备本发明的薄膜组合物。

[0382] 表15

[0383]

[0384] 1获自MN营养公司(McNeil Nutritionals)

[0385] 2味道掩蔽性调味料，获自马弗可国际公司(Mafco Worldwide Corp.)

[0386] 3味道掩蔽性调味料，获自VD公司(Virginia Dare)

[0387] 4获自森瑞公司(Sentry)

[0388] 将上述CG所列成分用量通过混合合并，然后采用配备有350微米平滑棒的K-控制涂布机在防粘纸上浇铸形成两片薄膜。然后根据常规干燥技术而不是本发明的均匀干燥工艺干燥薄膜。使一片薄膜在金属丝架上于80℃的干燥箱中干燥9分钟。第二片薄膜在金属丝网上于80℃的干燥箱中干燥9分钟。两片薄膜均干燥至含水量约2.4％。

[0389] 所得干燥薄膜在干燥后具有金属丝架和丝网的印痕。这些构型包括干燥工艺中常用的金属丝支架的印痕。如果热量不均匀扩散，金属丝支架在与基材的接触点传导热量更强烈，导致这些点的蒸发增加。这造成更剧烈的混合，因而迫使更多粒子移动至接触点。结果是粒子密度增加，表现为在接触点可见聚集体。

[0390] 采用配备有350微米平滑棒的K控制涂布机将溶液浇铸到防粘纸上再形成两片薄膜。这些薄膜在上述相同时间和温度条件下通过本发明方法干燥。具体而言，薄膜在托盘上于80℃的热空气烘箱中干燥9分钟，托盘与炉滤器对齐以均匀分散热量。薄膜干燥至含水量约1.89％。所得薄膜无划痕且均匀。由于薄膜中热量分散均匀，未形成粒子聚集体。

[0391] 实施例CH：

[0392] 将表15所列CH成分用量通过混合合并，然后采用配备有350微米平滑棒的K-控制涂布机在防粘纸上浇铸形成三片薄膜。薄膜在托盘上于80℃的热空气烘箱中干燥9分钟，托盘与炉滤器对齐以均匀分散热量。薄膜干燥至含水量约2.20％。如图17所示，干燥薄膜200无划痕，均匀，即未形成粒子聚集体。干燥薄膜中活性颗粒保持完整。薄膜具有足够的强度，通过180°弯曲试验而没有开裂，其中薄膜在压力下对半弯曲。

[0393] 采用配备有350微米平滑棒的K控制涂布机将混合的溶液浇铸到防粘纸上再形成三片薄膜。类似地，这些薄膜在80℃热空气烘箱中干燥9分钟，只是通过常规顶部和底部干燥方式。两片薄膜在金属丝架上干燥，第三片薄膜在金属丝网上干燥。所有三片薄膜都干燥至含水量约2.65％。干燥薄膜具有金属丝架和丝网的印痕，原因如上文实施例CG所述。

[0394] 更具体地，干燥薄膜100具有线性和菱形构型的颗粒聚集体110，如图9-16所示。这些构型包括干燥工艺中使用的丝网支架的印痕，以说明常规顶部和底部干燥过程中热转移的不均匀性。如上所述，金属丝支架在与基材的接触点传导热量更强烈，导致这些点的蒸发增加。这就引起更剧烈混合，因而迫使更多粒子移动至接触点。接触点位置粒子密度增加，如图9-16所示。

[0395] 而且，干燥过程不会破坏该实施例的薄膜内包含的脂肪包衣的右美沙芬颗粒。图28-31描绘了在任何加工之前脂肪包衣的右美沙芬颗粒500，具体是其具有基本球形形状。
曝露于80℃的干燥条件9分钟后，脂肪包衣的药物颗粒500在薄膜内保持完整，即维持其球形形状，如图18-25所示。虽然活性颗粒曝露于潜在的有害温度，它们不发生降解。相反，将脂肪包衣的右美沙芬颗粒置于蒸发皿中并在80℃热空气烘箱中干燥9分钟导致显著降解。
如图26和27所示，脂肪包衣的右美沙芬颗粒曝露后几乎完全熔化。

[0396] 实施例CI：

[0397] 用表16所述的用量制备本发明的薄膜组合物。

[0398] 表16

[0399]

[0400] 1获自MN营养公司(McNeil Nutritionals)

[0401] 2味道掩蔽性调味料，获自马弗可国际公司(Mafco Worldwide Corp.)

[0402] 3Avicel CL-611，获自FMC生物聚合物公司(FMC Biopolymer)

[0403] 4以 获自辉瑞公司(Pfizer,Inc.)

[0404] 5味道掩蔽性调味料，获自VD公司(Virginia Dare)

[0405] 6获自尤吉润公司(Ungerer and Co.)

[0406] 7冷却剂

[0407] 8获自森瑞公司(Sentry)

[0408] 将上述成分通过混合合并直到形成均匀混合物，然后采用配备有350微米平滑棒的K-控制涂布机在防粘纸上浇铸形成两片薄膜。一片薄膜在80℃热空气烘箱中干燥10分钟至含水量3.52％，而第二片薄膜在80℃烘箱中干燥10分钟至含水量3.95％。干燥薄膜具有足够的强度和抗撕裂性。薄膜通过180°弯曲试验而不断裂。薄膜还以适当快的速率在口中溶解并具有可接受的口味。

[0409] 如上所述，本发明受控的干燥工艺能实现均匀干燥，蒸发性冷却和热混合有助于粘弹性薄膜的快速形成以及内容物在整片薄膜中的均匀性“锁定”。本发明的其他优点之一在于，薄膜组合物达到其粘弹性状态，甚至是完全干燥状态，而不会导致组合物中的组分曝露于会导致其对于其预计目的的改变或不稳定的温度。例如，在某些温度下热敏感药物、蛋白质、调味料、甜味剂、挥发性组分、抗原、抗体等容易分解而失活或变性，使它们在其预计应用中无效。本发明中，由于干燥所需热历史短以及受控的非顶部起皮(non-top-skinning)干燥工艺的组合，薄膜组合物不再需要获取炉温(或其他热源)以达到干燥状态。为证明此点，根据本发明制备薄膜并如下所述进行干燥。将第一热电偶置于薄膜内而第二热电偶悬挂在烘箱中，测定干燥过程中炉内环境与薄膜组合物之间的温度差异。

[0410] 为测定温度差异，将连接于Microtherma 1温度计的热电偶置于薄膜内，将另一热电偶悬挂在烘箱中。薄膜干燥过程中每30秒记录薄膜和烘箱中的温度读数。

[0411] 第一薄膜的热电偶结果如下表17所示，并在图33中示出。第二薄膜的结果如下表18所示，并在图34中示出。结果显示，即使干燥10分钟后，薄膜温度显著低于烘箱环境温度(至少约5℃)。干燥不到10分钟的薄膜可经历显著更大的温度差异。例如，作为许多本发明的薄膜尤其优选的时间范围，干燥4-6分钟，可导致温差约25-约30℃。因此，薄膜可以在高温而潜在地有害的温度下干燥而不破坏薄膜内包含的热敏感活性剂。

[0412] 表17

[0413]

[0414] 表18

[0415]

[0416]

[0417] 实施例CJ-DB：

[0418] 下面的实施例描述了本发明的包含水溶性聚合物的薄膜组合物，所述水溶性聚合物包含单独使用或与羟丙基纤维素(HPC)或羟丙基甲基纤维素(HPMC)联用的聚环氧乙烷(PEO)。采用表19所列聚合物用量制备薄膜组合物。

[0419] 表19

[0420]

[0421] 上述聚合物组分与等量沉淀碳酸钙(模拟药物加载)、西甲硅油乳剂和水组合形成薄膜组合物。将各组分通过混合合并直到形成均匀混合物，然后采用配备有350微米平滑棒的K-控制涂布机在防粘纸上浇铸形成薄膜。然后根据本发明将薄膜在80℃干燥约9分钟。测定薄膜组合物的各种性质，结果如下表20所示。

[0422] 表20

[0423]

[0424]

[0425] 溶液涂布评分和溶液流平评级都是基于薄膜组合物浇铸期间进行的小组观察。

[0426] 对于180°弯曲试验，将干燥薄膜置于水分分析仪(MT公司(Mettler Toledo)的HR73水分分析仪)中以获得百分含水量和去除根据本发明在80℃干燥后薄膜中残留的任何溶剂(例如水)。然后将薄膜折叠成约180°并观察破裂情况。将折叠期间发生破裂的薄膜视作不合格。如果薄膜在折叠期间不发生破裂，则从约8.5mm的高度将200克重物落在折叠的薄膜上。发生破裂的薄膜视作不合格，不发生破裂则视作合格。然而，应理解，这种柔韧性测试是一种极端测试。该试验中不合格的薄膜仍然视作在本发明范围内可操作。更具体地，有一些应用可能不需要这种极端的柔韧性。

[0427] 还测定薄膜的溶出速率。将附连2.85g重物的约20mm×100mm的薄膜片浸入32.5℃水浴中约50mm的深度。测定薄膜溶解并分成两片所需的时间(秒)。

[0428] 对于卷曲试验，将薄膜样品(约35mm×35mm)置于实验室窗台中的玻璃板上。薄膜样品在室温条件下静置在窗台上2-3天，然后观察是否卷曲。

[0429] 根据本发明，理想的薄膜组合物柔韧、快速溶解并且不太可能发生大范围卷曲。如表20的结果所示，组合物CQ-CY表现最佳，具有优良的柔韧性、溶出和卷曲性质。具体而言，组合物CQ-CY通过180°弯曲试验并以中等到快速的速率溶解。这些组合物还表现为无卷曲或仅有轻微卷曲。因此，理想地采用组合物CQ-CY的聚合物组分，具体是聚合物组分中含任选地与约0％-80％HPC或HPMC组合的约20％-100％的PEO。

[0430] 实施例DC-DG:

[0431] 以下本发明实施例描述了包含PEO或PEO-聚合物掺混物和活性成分的薄膜。用表21所述用量制备这些组分的薄膜组合物。

[0432] 表21

[0433]

[0434]

[0435] 1获自陶氏化学公司(Dow Chemical Company)

[0436] 2获自森瑞公司(Sentry)

[0437] 3以Claritin获自先灵公司(Schering Corporation)

[0438] 将上述各组合物DC-DG的组分通过混合合并直到形成均匀混合物，然后采用配备有350微米平滑棒的K-控制涂布机在防粘纸上浇铸形成薄膜。然后根据本发明方法将薄膜在80℃干燥约9分钟至各种水分含量。

[0439] 干燥后，测定薄膜的各种性质，包括180°弯曲试验、溶出试验和卷曲试验，如实施例CJ-DB所述。还测定薄膜的抗撕裂性。通过小组试验测定抗撕裂性，其中小组成员试图通过在薄膜的相对端进行牵拉来撕开薄膜。被利索地撕开的薄膜标为低级。稍稍延展并开始破裂的薄膜标为中级，延展且难以撕开的薄膜标为高级。

[0440] 根据本发明方法干燥包含100％PEO薄膜基质的组合物DC至含水量约1.30％。干燥薄膜具有优良的强度并通过180°弯曲试验。薄膜还具有优良的耐撕裂性(高级)。薄膜在舌头上快速溶解，溶出测试速率约为3.5-4秒。薄膜无卷曲。

[0441] 根据本发明方法干燥包含80％/20％PEO/HPMC薄膜基质的组合物DD至含水量约2.30％。干燥薄膜具有足够的强度并通过180°弯曲试验。薄膜还具有优良的耐撕裂性。薄膜以中等到快速的速率在舌头上溶解，溶出测试速率约为5秒。薄膜轻微卷曲。

[0442] 根据本发明方法干燥包含20％/80％PEO/HPMC薄膜基质的组合物DE至含水量约3.0％。干燥薄膜具有优良的强度并通过180°弯曲试验。薄膜具有适中的抗撕裂性，在舌头上慢速溶解，溶出测试速率约为16秒。薄膜有一定程度的卷曲。

[0443] 根据本发明方法干燥包含80％/20％PEO/HPC薄膜基质的组合物DF至含水量约2.52％。薄膜具有优良的强度，通过180°弯曲试验，并具有高的抗撕裂性。薄膜在舌头上快速溶解，溶出速率约为4秒。薄膜具有非常的轻微卷曲。

[0444] 根据本发明方法干燥包含20％/80％PEO/HPC薄膜基质的组合物DG至含水量约2.81％。薄膜具有足够的强度，通过180°弯曲试验，并具有适中的抗撕裂性。薄膜在舌头上快速溶解，溶出测试速率约为10秒。薄膜无卷曲。

[0445] 如上所述，组合物DC-DG的聚合物组分中分别包含任选地与各种水平的HPC或HPMC组合的约20％-100％PEO。结果表明，各种聚合物组成可实现不同的薄膜性质。

[0446] 实施例DH-DZ：

[0447] 以下本发明实施例描述了包含PEO或PEO-HPC聚合物掺混物的薄膜。薄膜组合物包含各种分子量的PEO。用表22所述用量(以聚合物组分的重量百分比表示)制备包含这些组分的薄膜组合物。

[0448] 表22

[0449]

[0450]

[0451] 将上述聚合物组分与三氯蔗糖、沉淀碳酸钙(模拟药物加载)、橘子浓缩调味料、吐温80(获自美国ICI公司)、香草调味料、西甲硅油乳剂、水以及黄色和红色食用着色剂组合以制备薄膜组合物。将各组分通过混合合并直到形成均匀混合物，然后采用配备有350微米平滑棒的K-控制涂布机在防粘纸上浇铸形成薄膜。观察溶液涂布和流平性质。然后根据本发明方法将薄膜在80℃干燥约9分钟。测定薄膜组合物的各种性质以确定改变聚合物组分中PEO分子量和含量的影响，结果如下表23所示。

[0452] 表23

[0453]

[0454]

[0455] 测定薄膜的各种性质，包括180°弯曲试验、溶出试验和抗撕裂性，如上所述。还测定薄膜的粘附性，即跑到口腔上颚的趋向性。通过小组实验对粘附性进行评分，将不粘附于口腔上颚的薄膜记为低级，发生一定程度粘附的薄膜记为中级，而完全粘附的薄膜记为高级。

[0456] 如上所述，改变聚合物组分中PEO的含量和分子量以实现不同的薄膜性质。一般，聚合物组分中PEO含量越高，薄膜所具有的粘附性和抗撕裂性越高。与PEO含量低于50％的薄膜相比，含有约50％或更高水平的PEO的薄膜组合物可实获得更高的抗撕裂性评分。然而，通过组合少量较高分子量的PEO与较低分子量的PEO(例如组合物DT和DU)可改善PEO含量较低的薄膜的抗撕裂性。

[0457] 含有约20％-75％PEO的组合物在防粘性方面的性能最佳(跑到口腔上颚的趋向性较低)。如果需要粘附性，则含有较高水平PEO的组合物较佳。

[0458] 在溶出速率方面，聚合物组分中含有约50％或更高水平的PEO性能最佳，提供更快溶出的薄膜组合物。在含有各种分子量PEO的组合的薄膜中，PEO组合中含有约60％或更多较低分子量PEO(100,000-300,000)的薄膜溶解较快。

[0459] 实施例EA：

[0460] 以下本发明实施例描述了包含PEO和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)聚合物掺混物的薄膜。用表24所述用量制备含这些组分的薄膜组合物。具体而言，薄膜聚合物组分包含约80％PEO和20％PVP，或比率4:1的PEO:PVP。

[0461] 表24

[0462]

[0463] 1获自MN营养公司(McNeil Nutritionals)

[0464] 2获自费氏公司(Fisher)

[0465] 3获自森瑞公司(Sentry)

[0466] 将上述组分通过混合合并直到形成均匀混合物，然后采用配备有350微米平滑棒的K-控制涂布机在防粘纸上浇铸形成薄膜。然后根据本发明方法将薄膜在80℃干燥约9分钟至含水量约2.19％。薄膜具有优良的强度，在口腔中以中等到快速的速率溶解，具有高的抗撕裂性，厚度约4密耳，良好风味，口腔上颚低粘附趋向性，并且通过180°弯曲试验。根据上文所述的试验，薄膜的溶出速率为4秒。此外，薄膜容易从防粘纸脱离。

[0467] 实施例EB-ED：

[0468] 以下本发明实施例描述了包含PEO基聚合物组分的挤出薄膜。采用表25的用量制备实施例EC的薄膜组合物，实施例ED的薄膜组合物则采用表26的用量进行制备。

[0469] 表25

[0470]

[0471] 表26

[0472]

[0473] 根据下表27所提供的规定，采用单螺杆挤出机挤出实施例EB-ED的薄膜(温度以°F表示)。

[0474] 表27

[0475]

[0476] 更具体地，对于实施例EB，称取分子量约200,000的PEO 2磅并置于聚乙烯塑料袋中。然后根据表27的规定挤出PEO糊剂(flush)。

[0477] 对于实施例EC，制备表25所列的组分掺混物。将HPC、PEO、三氯蔗糖和沉淀碳酸钙置于大型电子掺混机中进行混合。搅拌的同时在掺混机中加入橘子浓缩调味料和吐温80的溶液，然后在搅拌的同时将西甲硅油和食用着色剂的溶液加入掺混机中。然后根据表27的规定挤出掺混的组合物。

[0478] 对于实施例ED，制备表26所列的组分掺混物。将PEO、三氯蔗糖和沉淀碳酸钙置于大型电子掺混机中进行混合。搅拌的同时在掺混机中加入橘子浓缩调味料和吐温80的溶液，然后在搅拌的同时将西甲硅油和食用着色剂的溶液加入掺混机中。然后根据表27的规定挤出掺混的组合物。

[0479] 挤出的薄膜在加工过程中相互间无粘性。这样，可将所得薄膜自身卷起或缠绕而不再需要背衬材料。

[0480] 实施例EE-EH:

[0481] 以下本发明实施例描述了包含增稠剂的薄膜。采用表28的成分用量制备包含PEO-聚合物掺混物和增稠剂(西甲硅油)的薄膜组合物。

[0482] 表28

[0483]

[0484]

[0485] 测定这些薄膜组合物的密度，结果如表29所示。

[0486] 表29

[0487]组合物 薄膜平均重量/密度
EE 146.5mg/1.123
EF 126.5mg/0.969
EG 137mg/1.057
EH 146mg/1.119

[0488] 对两种薄膜组合物(EE和EH)施加真空条件。组合物EE包含0％西甲硅油，施加真空。组合物EF包含0％西甲硅油，不施加真空。如上表29所示，随着真空条件的加入密度从0.969(EF)增加至1.123(EE)。组合物EG包含2％西甲硅油，不施加真空。组合物EH包含2％西甲硅油，施加真空。同样，密度从1.057(EG)增加至1.119(EH)。总体而言，薄膜密度从0.969(EF：无西甲硅油，无真空)增加至1.057(EG：含西甲硅油但无真空)，增加至1.119(EH：含西甲硅油且施加真空)。

[0489] 实施例EI-EW:

[0490] 以下本发明实施例描述了包含PEO或PEO聚合物掺混物的薄膜。具体而言，将PEO与聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、淀粉(预胶化改性的玉米淀粉)、羧甲基纤维素钠(CMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)或聚乙烯醇(PVA)组合，形成薄膜的聚合物组分。采用图38所述用量，根据本发明方法制备含这些组分的薄膜组合物。

[0491] 除了图38所列聚合物组分外，这些薄膜组合物各自还包含：约4％三氯蔗糖，约38.85％碳酸钙，约6％橘子调味料，约0.15％吐温80，约1％西甲硅油，以及食用着色剂。这些实施例在聚合物组分中包含的PEO的分子量约为200,000。

[0492] 图38还显示了这些薄膜的某些性质，包括：溶液固体百分含量、粘度、含水量、薄膜厚度、薄膜强度、薄膜抗撕裂性、薄膜跑到口腔上颚的趋向性、180°弯曲试验、是否模塑、或薄膜中是否存在聚集体、薄膜溶出时间、口腔溶出速率、烘箱中的时间。这些薄膜性质测试分别在上文中详细描述。各测试的结果列于图38中。

[0493] 实施例EX-FK:

[0494] 以下本发明实施例描述了包含PEO或PEO-聚合物掺混物(含HPC)和各种活性成分的薄膜。采用表30和31所述用量，根据本发明方法制备含这些组分的薄膜组合物。

[0495] 表30

[0496]

[0497]

[0498] 1微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物，获自FMC生物聚合物公司(FMC Biopolymer)

[0499] 2以 获自礼来ICOS有限公司(Lilly ICOS,LLC)

[0500] 3以 获自辉瑞公司(Pfizer,Inc.)

[0501] 4以易蒙停胶囊(Imodium)形式获得

[0502] 5N-2,3-三甲基-2-异丙基丁酰胺

[0503] 6N-乙基-对薄荷烷-3-羧酰胺

[0504] 表31

[0505]

[0506]

[0507] 1微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物，获自FMC生物聚合物公司(FMC Biopolymer)

[0508] 2以莫比可( 形式获得

[0509] 3以维思通 形式获得

[0510] 4获自辉瑞公司(Pfizer,Inc.)

[0511] 5过敏处理

[0512] 6抗生素

[0513] 7MegaBacTM，获自尼克索科技公司(Nicrosol Technologies)

[0514] 8过敏处理

[0515] 9N-乙基-对薄荷烷-3-羧酰胺

[0516] 将上述组分通过混合合并直到形成均匀混合物，然后采用配备有250或350微米平滑棒的K-控制涂布机在防粘纸上浇铸形成薄膜。然后根据本发明方法将薄膜在80℃干燥约9-10分钟，得到具有适当到良好强度的干燥薄膜。

[0517] 虽然描述了目前认为优选的本发明的实施方式，本领域技术人员应理解，可对其进行各种改变和改进而不背离本发明的精神，本发明包括所有这些改变和改进，如同它们落在本发明的真实范围内。