本发明公开一种(3R,4R)‑(1‑苄基‑4‑甲基哌啶‑3‑基)甲胺‑L‑二对甲苯甲酰酒石酸盐的制备方法，由以下反应步骤制得：本发明提供的(3R,4R)‑(1‑苄基‑4‑甲基哌啶‑3‑基)甲胺‑L‑二对甲苯甲酰酒石酸盐的制备方法，具有如下优势：本发明工艺设计新颖，不需要使用很危险的化学品(如：四氢铝锂)，采用叠缩工艺，总收率高；更重要的是，起始物料便宜易得，成本低；可操作性强，易于工业化。
1.一种(3R,4R)-(1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)甲胺-L-二对甲苯甲酰酒石酸盐的制备方法，由以下反应步骤制得：其特征在于，
所述第一步反应溶剂为乙醇，反应温度为0～70℃，反应时间为5～72小时，式Ⅰ化合物N-苄基-4-羰基-3-哌啶甲酸乙酯与氨水的摩尔比为1∶1～1∶10；
所述第二步反应中式II化合物的甲基叔丁基醚溶液温度为-80～0℃，滴加的格氏试剂为四氢呋喃溶液，式II化合物与四氢呋喃溶液的摩尔比为1∶0.8～1∶3.0，反应温度为-70～
所述第三步反应中式Ⅲ化合物与Raney Ni的重量比为100∶1～5∶1，反应温度为10～80℃，反应时间为2～60小时；
所述第四步反应中式IV化合物溶于甲醇中，加入的次氯酸钠溶液浓度为2％～30％，反应温度为-10～65℃，反应时间为5～24小时；
所述第五步反应中式V化合物与对甲苯磺酸的摩尔比为1∶0.01～1∶10，反应温度为0～
所述第六步反应中将式VI化合物溶于甲醇-水溶液中，式VI化合物与L-DTTA的摩尔比为1∶0.2～1∶2，反应温度为10～70℃，反应时间为2～60小时。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第一步反应溶剂为乙醇，反应温度为10～60℃，反应时间为16～30小时，式Ⅰ化合物N-苄基-4-羰基-3-哌啶甲酸乙酯与氨水的摩尔比为1∶2～1∶5；
所述第二步反应中式II化合物的甲基叔丁基醚溶液温度为-70～-20℃，滴加的格氏试剂为四氢呋喃溶液，式II化合物与四氢呋喃溶液的摩尔比为1∶0.9～1∶2.0，反应温度为-60～-10℃，反应时间为4～7小时；
所述第三步反应中式Ⅲ化合物与Raney Ni的重量比为30∶1～10∶1，反应温度为20～80℃，反应时间为10～30小时；
所述第四步反应中式IV化合物溶于甲醇中，加入的次氯酸钠溶液浓度为5％～10％，反应温度为20～55℃，反应时间为7～12小时；
所述第五步反应中式V化合物与对甲苯磺酸的摩尔比为1∶0.05～1∶5，反应温度为45～
所述第六步反应中将式VI化合物溶于甲醇-水溶液中，式VI化合物与L-DTTA的摩尔比为1∶0.4～1∶1，反应温度为20～60℃，反应时间为10～30小时。
3.根据权利要2所述的制备方法，其特征在于：所述第一步反应温度为30～40℃；
所述第二步反应中式II化合物的甲基叔丁基醚溶液温度为-60～-40℃，式II化合物与四氢呋喃溶液的摩尔比为1∶1.1～1∶1.5，反应温度为-30～-20℃；
所述第五步反应中式V化合物与对甲苯磺酸的摩尔比为1∶0.1～1∶0.5；
4.根据权利要2所述的制备方法，其特征在于：所述第一步反应溶剂为乙醇，反应温度为33℃，反应时间为22小时；
所述第二步反应中式II化合物的甲基叔丁基醚溶液温度为-55℃，反应温度为-27℃，反应时间为5小时；
所述第四步反应中式IV化合物溶于甲醇中，加入的次氯酸钠溶液浓度为5％，反应温度为48℃，反应时间为8小时；
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述第一步反应完毕后减压浓缩掉乙醇，用甲基叔丁基醚萃取产品，分出有机相，然后用硫酸钠干燥，滤掉硫酸钠，得到式II化合物的甲基叔丁基醚溶液；
所述第二步反应完毕后，缓慢滴加10％的氯化铵溶液终止反应，分出有机相，用甲基叔丁基醚萃取水相中的产物；分出的有机相用纯饱和氯化钠洗涤，分出有机相，用硫酸钠干燥有机相，滤掉硫酸钠，减压浓缩掉有机溶剂，加入甲苯，回流反应4～10小时，然后浓缩掉甲苯，得到式III化合物；
所述第三步反应中，用氮气置换三次后，冲入氢气，压力为4atm，反应完毕，滤掉Raney Ni，浓缩掉大部分甲醇后，加入水，式IV化合物析出，过滤出产品，于50度下热风循环下烘干，得到式IV化合物；
所述第四步反应完毕，减压蒸掉甲醇，然后用甲酸乙酯萃取产物三次，合并有机相，得到式V化合物的甲酸乙酯溶液。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述第五步反应完毕，减压蒸掉甲酸乙酯，加入四氢呋喃，控制体系温度在0℃左右，加入硼氢化钠，式V化合物与硼氢化钠的摩尔比为1∶0.5～1∶10，在10℃下，滴加三氟乙酸的四氢呋喃溶液，式V化合物与三氟乙酸的摩尔比为1∶0.5～1∶10，在20度下反应6个小时后，将反应液缓慢加入到0℃度的10％的HCl溶液中，然后分出有机相，水相再用2N的NaOH调pH至9-10，用甲基叔丁基醚萃取水相两次，合并的有机相用硫酸钠干燥；干燥后，滤掉硫酸钠，将得到式VI化合物的甲基叔丁基醚的溶液浓缩至过饱和，室温下缓慢析晶，再降温至-10～5℃，然后过滤，用冰的甲基叔丁基醚洗涤，于30～40℃下真空干燥得到浅黄色固体式VI化合物。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述式V化合物与硼氢化钠的摩尔比为1∶1～1∶6，式V化合物与三氟乙酸的摩尔比为1∶1～1∶6。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述式V化合物与硼氢化钠的摩尔比为1∶2～1∶4，式V化合物与三氟乙酸的摩尔比为1∶2～1∶4。
9.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述第六步反应完毕后将至室温，过滤，用冰的甲醇洗涤，于50～60℃下真空干燥得到类白色的终产品式VII化合物(3R,4R)-(1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)甲胺-L-二对甲苯甲酰酒石酸盐。
一种(3R,4R)-(1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)甲胺-L-二对甲苯
甲酰酒石酸盐的制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于有机化学的技术领域，涉及一种医药中间体的制备工艺，具体涉及一种治疗类风湿性关节炎药物-托法替尼中间体-(3R,4R)-(1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)甲胺-L-二对甲苯甲酰酒石酸盐的制备方法。
背景技术
[0002] 托法替尼为美国辉瑞制药(Pfizer)公司研发的抗类风湿性关节炎口服JAK抑制剂；系第一代口服治疗类风湿性关节炎药物，是该类药物中第一个上市的品种。FDA于2012年11月6日批准上市，用于治疗反应不足或不耐受的中度至重度活动性类风湿性关节炎。
[0003]
[0004] 托法替尼是一种激酶(JAK)抑制剂。JAKs是胞内酶的一种，其作用是传递来自细胞膜上细胞因子或生长因子受体的信号，从而调节细胞的造血和免疫功能。在此信号转导通路中，JAKs磷酸化并激活信号转导和转录激活子(STATs)，从而参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。托法替尼通过JAKs调节此信号转导通路，阻止STATs的磷酸化和激活。托法替尼作为JAK3的强效抑制剂，其起效快，生物利用度高，对MTX治疗反应不佳或不耐受的中度至重度活动性RA成人患者的疗效确切，安全性也得到证实。目前，已在很多国家获得许可上市。
[0005] 目前(3R,4R)-(1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)甲胺-L-二对甲苯甲酰酒石酸盐的制备已经发展出多种方法，其中，具有代表性的合成路线主要有以下两条：
[0006] 其一是公开在Organic Process Research&Development,2005,9:51–56及WO2008029237:
[0007]
[0008] 其二是公开在Organic Process Research&Development,2014,18:1714–1720:
[0009]
[0010] 第一条路线的缺点是：1)起始物料很贵，经过几步反应下来，导致(3R,4R)-(1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)甲胺-L-二对甲苯甲酰酒石酸盐的成本很高；2)第二步反应用到很昂贵的催化剂Rh/C，并且收率一般；3)在第三步反应中使用大量的硼试剂，后处理麻烦且会产生大量的工业废水；4)第四步用到四氢铝锂，该试剂的使用需要在无水条件进行，操作要求很严苛，操作不当，很容易发生爆炸。
[0011] 第二条路线的缺点是：1)起始物料很贵，经过六步反应下来，导致(3R,4R)-(1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)甲胺-L-二对甲苯甲酰酒石酸盐的成本很高；2)第三步和第五步反应中使用大量的硼试剂，这些都为生产控制，及环境控制造成很大困难，潜在风险巨大。
发明内容
[0012] 本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，针对现有工艺的起始原料贵、收率低、催化剂成本高、反应条件不容易控制和难于工业生产等缺点，提供一种(3R,4R)-(1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)甲胺-L-二对甲苯甲酰酒石酸盐的全新制备方法，整条路线新颖，采用叠缩工艺，总收率高，另外，起始物料便宜易得，成本低，可操作性强，易于工业化。
[0013] 本发明为达到上述目的，提供如下技术方案：
[0014] 一种(3R,4R)-(1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)甲胺-L-二对甲苯甲酰酒石酸盐的制备方法，其由以下六步反应步骤制得：
[0015]
[0016] 本发明的制备方法所制得的最终产物(3R,4R)-(1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)甲胺-L-二对甲苯甲酰酒石酸盐(VII)的结构(其中的L-DTTA是：L-二对甲苯甲酰酒石酸)：
[0017]
[0018] 所述第一步反应的反应温度为0～70℃，较佳温度为10～60℃，最佳温度为30～40℃，反应时间为5～72小时，优选反应时间为16～30小时。其中式Ⅰ化合物N-苄基-4-羰基-3-哌啶甲酸乙酯与氨(25％的水溶液)的摩尔比为1∶1～1∶10，优选摩尔比为1∶2～1∶5。所述第一步反应溶剂为乙醇，反应完毕，减压浓缩掉绝大部分乙醇，用甲基叔丁基醚萃取产品，分出有机相，然后用硫酸钠干燥有机相；干燥后，滤掉硫酸钠，得到式II化合物的甲基叔丁基醚溶液。
[0019] 所述第二步反应将第一步反应所得式II化合物的甲基叔丁基醚溶液降低温度，控制该溶液的温度为-80～0℃，较佳温度为-70～-20℃，最佳温度为-60～-40℃。滴加甲基格氏试剂的四氢呋喃溶液。其中所述式II化合物与甲基格氏试剂的摩尔比为1∶0.8～1∶3.0，优选摩尔比为1∶0.9～1∶2.0，更优摩尔比为1∶1.1～1∶1.5。滴加完毕，反应温度为-70～0℃，较佳温度为-60～-10℃，最佳温度为-30～-20℃。反应时间为2～10小时，优选反应时间为4～7小时。反应完毕，缓慢滴加10％的氯化铵溶液终止反应，分出有机相，然后再用甲基叔丁基醚萃取水相中的产物；分出的有机相用纯饱和氯化钠洗涤一次，分出有机相，然后用硫酸钠干燥有机相；干燥后，滤掉硫酸钠，减压浓缩掉有机溶剂；向上述浓缩液中加入甲苯，并使用分水装置，回流反应4～10小时，然后浓缩掉甲苯，得到式III化合物。
[0020] 所述第三步反应将第二步反应所得III化合物加入甲醇中，加入Raney Ni，其中III化合物与Raney Ni的重量比为100∶1～5∶1，重量比优选30∶1～10∶1。所述第三步反应先用氮气置换三次后，冲入氢气，压力为4atm，反应温度为10～80℃，较佳温度为20～80℃，最佳温度为30～70℃，反应时间为2～60小时，优选反应时间为10～30小时。反应完毕，滤掉Raney Ni，浓缩掉大部分甲醇后，加入水，析出式IV化合物，过滤出产品，于50℃下热风循环下烘干，得到IV化合物。
[0021] 所述第四步反应直接将第三步反应所得IV化合物溶于甲醇中，加入次氯酸钠溶液，次氯酸钠溶液浓度为2％～30％，优选为5～10％。反应温度为-10～65℃，反应温度优选20～55℃，更优反应温度为40～50℃。反应时间为5～24小时，反应时间优选7～12小时。反应完毕，减压蒸掉甲醇，回收套用。然后用甲酸乙酯萃取产物三次，合并有机相，得到式V化合物甲酸乙酯溶液。
[0022] 所述第五步反应将第四步反应所得IV化合物甲酸乙酯溶液加入对甲苯磺酸，其中所述IV化合物与对甲苯磺酸的摩尔比为1∶0.01～1∶10，摩尔比优选1∶0.05～1∶5，更优摩尔比为1∶0.1～1∶0.5。反应温度为0～65℃，较佳温度为45～60℃，反应时间为2～40小时，优选反应时间为6～24小时。反应完毕，减压蒸掉甲酸乙酯，加入四氢呋喃，控制体系温度在0℃左右，加入硼氢化钠，所述IV化合物与硼氢化钠的摩尔比为1∶0.5～1∶10，摩尔比优选1∶1～1∶6，更优摩尔比为1∶2～1∶4；在10℃以下，滴加三氟乙酸的四氢呋喃溶液，所述IV化合物与三氟乙酸的摩尔比为1∶0.5～1∶10，摩尔比优选1∶1～1∶6，更优摩尔比为1∶2～1∶4；在20℃下反应6个小时后，将反应也缓慢加入到零度的10％的HCl溶液中，然后分出有机相，水相再用2N的NaOH调pH至9-10，用甲基叔丁基醚萃取水相两次，合并的有机相用用硫酸钠干燥；干燥后，滤掉硫酸钠，将得到式VI化合物甲基叔丁基醚的溶液。将上述溶液浓缩至过饱和，室温下缓慢析晶，再降温至－10～5℃，然后过滤，用冰的甲基叔丁基醚洗涤，于30～40℃下真空干燥得到浅黄色固体式VI化合物。
[0023] 所述第六步反应将第五步反应所得式VI化合物溶于甲醇-水(v/v＝1/1)中，加入L-DTTA，所述式VI化合物与L-DTTA的摩尔比为1∶0.2～1∶2，优选的摩尔比为1∶0.4～1∶1。反应温度为10～70℃，较佳温度为20～60℃，最佳温度为35～50℃，反应时间为2～60小时，优选反应时间为10～30小时。随着反应的进行，产品不断析出来，等析出完全后，让体系自然降至室温，然后过滤，用冰的甲醇洗涤，于50～60℃下真空干燥得到类白色的终产品式VII化合物(3R,4R)-(1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)甲胺-L-二对甲苯甲酰酒石酸盐。
[0024] 本发明提供的(3R,4R)-(1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)甲胺-L-二对甲苯甲酰酒石酸盐的制备方法，具有如下优势：本发明工艺设计新颖，不需要使用很危险的化学品(如：四氢铝锂)，采用叠缩工艺，总收率高；更重要的是，起始物料便宜易得，成本低；可操作性强，易于工业化。
具体实施方式
[0025] 为了使本发明的目的、技术方案和有益效果更佳清楚，下面将对本发明的优选实施例进行详细描述，但本发明不限于以下实施例。
[0026] 实施例1
[0027] 1kg的式I化合物N-苄基-4-羰基-3-哌啶甲酸乙酯中加入7kg的乙醇中，再加入0.9kg的25％的氨水，反应温度为33℃，反应22小时后，减压浓缩掉绝大部分的乙醇，加入
7kg的甲基叔丁基醚进行萃取，分出的有机相用硫酸钠干燥3小时后，滤掉硫酸钠，得式II化合物的甲基叔丁基醚溶液。
[0028] 将上步所得的式II化合物的甲基叔丁基醚溶液降温至-55℃，氮气保护下，滴加2.5L 2mol/L的甲基格氏试剂的四氢呋喃溶液，1个小时滴加完毕，控制体系温度在-27℃下，反应5个小时后，缓慢滴加3.5升10％的氯化铵溶液终止反应，分出有机相，然后再用3L的甲基叔丁基醚萃取水相中的产物；分出的有机相用纯饱和氯化钠洗涤一次，然后用硫酸钠干燥有机相；干燥后，滤掉硫酸钠，减压浓缩掉有机溶剂；向上述浓缩液中加入6L的甲苯，并使用分水装置，回流反应10小时，然后浓缩掉甲苯，得到0.8kg的式III化合物。
[0029] 将0.8kg的式III化合物加入5L的甲醇中，加入120g的Raney Ni。用氮气置换三次后，冲入氢气，压力为4atm，反应温度控制在40℃，反应时间6个小时后。滤掉Raney Ni，浓缩掉大部分甲醇后，加入3kg的水，析出式IV化合物，过滤出产品，于50℃下热风循环下烘干，得到0.75kg的式IV化合物。
[0030] 将0.75kg的式IV化合物溶于3L的甲醇中，加入3L的5％次氯酸钠溶液，控制反应温度为48℃。反应时间8小时后，减压蒸掉甲醇，回收套用。然后用3L甲酸乙酯萃取产物，萃取三次，合并有机相，得到式V化合物甲酸乙酯溶液。
[0031] 向上述所得的式V化合物甲酸乙酯溶液中，加入50g的对甲苯磺酸，反应温度为55℃，反应12个小时后，减压蒸掉甲酸乙酯；加入3.5L的四氢呋喃，控制体系温度在零度左右，加入270g的硼氢化钠；在10℃下，滴加1.6kg的三氟乙酸的四氢呋喃溶液(质量浓度为50％)；在20℃下反应7个小时后，将反应也缓慢加入到零度的5L 10％的盐酸中，然后分出有机相，水相再用2N的NaOH调pH至9-10，用2.6L的甲基叔丁基醚萃取水相中的产物，合并的有机相用用硫酸钠干燥；干燥后，滤掉硫酸钠，将得到式VI化合物的甲基叔丁基醚的溶液。
将上述式VI化合物的甲基叔丁基醚的溶液浓缩至过饱和，室温下缓慢析晶，再降温至－10～5℃，然后过滤，用冰的甲基叔丁基醚洗涤，于30～40℃下真空干燥得0.5kg浅黄色固体式VI化合物。
[0032] 将0.5kg的式VI化合物溶于3.2L的甲醇-水(v/v＝1/1)中，加入442g的L-DTTA。在45℃下，反应12小时后，让体系自然降至室温，然后过滤，用冰的甲醇洗涤，于50～60℃下真空干燥得到550g类白色的终产品式VII化合物(3R,4R)-(1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)甲胺-L-二对甲苯甲酰酒石酸盐。本实施例的制备方法的总收率为23.8％。
[0033] 实施例2
[0034] 3kg的式I化合物N-苄基-4-羰基-3-哌啶甲酸乙酯中加入20kg的乙醇中，再加入3.9kg的25％的氨水，反应温度为30℃，反应30小时后，减压浓缩掉绝大部分的乙醇，加入
20kg的甲基叔丁基醚进行萃取，分出的有机相用硫酸钠干燥5小时后，滤掉硫酸钠，得式II化合物的甲基叔丁基醚溶液。
[0035] 将上步所得的式II化合物的甲基叔丁基醚溶液降温至-60℃，氮气保护下，滴加8.6L 2mol/L的甲基格氏试剂的四氢呋喃溶液，1.5个小时滴加毕，控制体系温度在-30℃下，反应7个小时后，缓慢滴加10升10％的氯化铵溶液终止反应，分出有机相，然后再用6L的甲基叔丁基醚萃取水相中的产物；分出的有机相用纯饱和氯化钠洗涤一次，然后用硫酸钠干燥有机相；干燥后，滤掉硫酸钠，减压浓缩掉有机溶剂；向上述浓缩液中加入20L的甲苯，并使用分水装置，回流反应10小时，然后浓缩掉甲苯，得到2.42kg的式化合物。
[0036] 将2.42kg的式III化合物加入17L的甲醇中，加入240g的Raney Ni。用氮气置换三次后，冲入氢气，压力为4atm，反应温度控制在30℃，反应时间30个小时后。滤掉Raney Ni，浓缩掉大部分甲醇后，加入10kg的水，式IV化合物析出，过滤出产品，于50℃下热风循环下烘干，得到2.3kg的式IV化合物。
[0037] 将2.3kg的式IV化合物溶于9L的甲醇中，加入4L10％次氯酸钠溶液，控制反应温度为50℃。反应时间7小时后，减压蒸掉甲醇，回收套用。然后用6L甲酸乙酯萃取产物，萃取三次，合并有机相，得到式V化合物的甲酸乙酯溶液。
[0038] 向上述所得的式V化合物的甲酸乙酯溶液中，加入0.8kg的对甲苯磺酸，反应温度为60℃，反应6个小时后，减压蒸掉甲酸乙酯；加入10L的四氢呋喃，控制体系温度在零度左右，加入1.4kg的硼氢化钠；在10℃下，滴加8.4kg的三氟乙酸的四氢呋喃溶液(质量浓度为50％)；在20℃下反应6个小时后，将反应也缓慢加入到零度的20L 10％的盐酸中，然后分出有机相，水相再用2N的NaOH调pH至9-10，用8L的甲基叔丁基醚萃取水相中的产物，合并的有机相用用硫酸钠干燥；干燥后，滤掉硫酸钠，将得到式VI化合物的甲基叔丁基醚的溶液。将上述式VI化合物的甲基叔丁基醚的溶液浓缩至过饱和，室温下缓慢析晶，再降温至－10～5℃，然后过滤，用冰的甲基叔丁基醚洗涤，于30～40℃下真空干燥得1.53kg浅黄色固体式VI化合物。
[0039] 将1.53kg的式VI化合物溶于10L的甲醇-水(v/v＝1/1)中，加入1.08kg的L-DTTA。在50℃下，反应10小时后，让体系自然降至室温，然后过滤，用冰的甲醇洗涤，于50～60℃下真空干燥得到1.53kg类白色的终产品式VII化合物(3R,4R)-(1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)甲胺-L-二对甲苯甲酰酒石酸盐。本实施例的制备方法总收率为22.0％。
[0040] 实施例3
[0041] 5kg的式I化合物N-苄基-4-羰基-3-哌啶甲酸乙酯中加入35kg的乙醇中，再加入2.6kg的25％的氨水，反应温度为40℃，反应16小时后，减压浓缩掉绝大部分的乙醇，加入
35kg的甲基叔丁基醚进行萃取，分出的有机相用硫酸钠干燥5小时后，滤掉硫酸钠，得式II化合物的甲基叔丁基醚溶液。
[0042] 将上步所得的式II化合物的甲基叔丁基醚溶液降温至-40℃，氮气保护下，滴加10.5L 2mol/L的甲基格氏试剂的四氢呋喃溶液，2个小时滴加毕，控制体系温度在-20℃下，反应4个小时后，缓慢滴加17升10％的氯化铵溶液终止反应，分出有机相，然后再用10L的甲基叔丁基醚萃取水相中的产物；分出的有机相用纯饱和氯化钠洗涤一次，然后用硫酸钠干燥有机相；干燥后，滤掉硫酸钠，减压浓缩掉有机溶剂；向上述浓缩液中加入35L的甲苯，并使用分水装置，回流反应12小时，然后浓缩掉甲苯，得到3.99kg的式化合物。
[0043] 将3.99kg的式III化合物加入27L的甲醇中，加入134g的Raney Ni。用氮气置换三次后，冲入氢气，压力为4atm，反应温度控制在70℃，反应时间10个小时后。滤掉Raney Ni，浓缩掉大部分甲醇后，加入18kg的水，析出式化合物，过滤出产品，于50℃下热风循环下烘干，得到3.7kg的式IV化合物。
[0044] 将3.7kg的式IV化合物溶于15L的甲醇中，加入10L的5％次氯酸钠溶液，控制反应温度为40℃。反应时间12小时后，减压蒸掉甲醇，回收套用。然后用11L甲酸乙酯萃取产物，萃取三次，合并有机相，得到式V化合物的甲酸乙酯溶液。
[0045] 向上述所得的式V化合物的甲酸乙酯溶液中，加入257g的对甲苯磺酸，反应温度为45℃，反应24个小时后，减压蒸掉甲酸乙酯；加入17L的四氢呋喃，控制体系温度在零度左右，加入1.2kg的硼氢化钠；在10℃下，滴加7.0kg的三氟乙酸的四氢呋喃溶液(质量浓度为
50％)；在20℃下反应10个小时后，将反应也缓慢加入到零度的26L 10％的盐酸中，然后分出有机相，水相再用2N的NaOH调pH至9-10，用14L的甲基叔丁基醚萃取水相中的产物，合并的有机相用用硫酸钠干燥；干燥后，滤掉硫酸钠，将得到式VI化合物的甲基叔丁基醚的溶液。将上述式VI化合物的甲基叔丁基醚的溶液浓缩至过饱和，室温下缓慢析晶，再降温至－
10～5℃，然后过滤，用冰的甲基叔丁基醚洗涤，于30～40℃下真空干燥得2.45kg浅黄色固体式VI化合物。
[0046] 将2.45kg的式VI化合物溶于16L的甲醇-水(v/v＝1/1)中，加入4.34kg的L-DTTA。在35℃下，反应30小时后，让体系自然降至室温，然后过滤，用冰的甲醇洗涤，于50～60℃下真空干燥得到2.71kg类白色的终产品式VII化合物(3R,4R)-(1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)甲胺-L-二对甲苯甲酰酒石酸盐。本实施例的制备方法总收率为23.4％。
[0047] 实施例4
[0048] 6kg的式I化合物N-苄基-4-羰基-3-哌啶甲酸乙酯中加入42kg的乙醇中，再加入5.5kg的25％的氨水，反应温度为35℃，反应25小时后，减压浓缩掉绝大部分的乙醇，加入
42kg的甲基叔丁基醚进行萃取，分出的有机相用硫酸钠干燥6小时后，滤掉硫酸钠，得式II化合物的甲基叔丁基醚溶液。
[0049] 将上步所得的式II化合物的甲基叔丁基醚溶液降温至-50℃，氮气保护下，滴加14.9L 2mol/L的甲基格氏试剂的四氢呋喃溶液，2.5个小时滴加毕，控制体系温度在-25℃下，反应6个小时后，缓慢滴加20升10％的氯化铵溶液终止反应，分出有机相，然后再用14L的甲基叔丁基醚萃取水相中的产物；分出的有机相用纯饱和氯化钠洗涤一次，然后用硫酸钠干燥有机相；干燥后，滤掉硫酸钠，减压浓缩掉有机溶剂；向上述浓缩液中加入40L的甲苯，并使用分水装置，回流反应12小时，然后浓缩掉甲苯，得到4.8kg的式III化合物。
[0050] 将4.8kg的式III化合物加入30L的甲醇中，加入900g的Raney Ni。用氮气置换三次后，冲入氢气，压力为4atm，反应温度控制在50℃，反应时间8个小时后。滤掉Raney Ni，浓缩掉大部分甲醇后，加入22kg的水，式IV化合物析出，过滤出产品，于50℃下热风循环下烘干，得到4.5kg的式IV化合物。
[0051] 将4.5kg的式IV化合物溶于18L的甲醇中，加入16L的5％次氯酸钠溶液，控制反应温度为45℃。反应时间10小时后，减压蒸掉甲醇，回收套用。然后用14L甲酸乙酯萃取产物，萃取三次，合并有机相，得式V化合物的甲酸乙酯溶液。
[0052] 向上述所得的式V化合物的甲酸乙酯溶液中，加入330g的对甲苯磺酸，反应温度为50℃，反应18个小时后，减压蒸掉甲酸乙酯；加入21L的四氢呋喃，控制体系温度在零度左右，加入1.6kg的硼氢化钠；在10℃下，滴加9.4kg的三氟乙酸的四氢呋喃溶液(质量浓度为
50％)；在20℃下反应10个小时后，将反应也缓慢加入到零度的32L 10％的盐酸中，然后分出有机相，水相再用2N的NaOH调pH至9-10，用18L的甲基叔丁基醚萃取水相中的产物，合并的有机相用用硫酸钠干燥；干燥后，滤掉硫酸钠，将得到式化合物的甲基叔丁基醚的溶液。
将上述溶液浓缩至过饱和，室温下缓慢析晶，再降温至－10～5℃，然后过滤，用冰的甲基叔丁基醚洗涤，于30～40℃下真空干燥得2.96kg浅黄色固体式VI化合物。
[0053] 将2.96kg的式VI化合物溶于19L的甲醇-水(v/v＝1/1)中，加入3.14kg的L-DTTA。在40℃下，反应18小时后，让体系自然降至室温，然后过滤，用冰的甲醇洗涤，于50～60℃下真空干燥得到3.24kg类白色的终产品式VII化合物(3R,4R)-(1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)甲胺-L-二对甲苯甲酰酒石酸盐。本实施例的制备方法总收率为23.3％。
[0054] 另外，和已报道的两条合成路线收率比较，对比结果如下：
[0055]
[0056] 采用本发明的路线去合成(3R,4R)-(1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)甲胺-L-二对甲苯甲酰酒石酸盐的收率高于Org.Process.Res&Dev 2005,9:51–56及WO2008029237中报道的收率；同时，与Org.Process.Res&Dev,2014,18:1714–1720中报道的收率相比，也很接近。
[0057] 以上优选实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过上述优选实施例已经对本发明进行了详细的描述，但本领域技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离本发明权利要求书所限定的范围。
