异噁唑类化合物及其合成方法

摘要

本发明涉及一种异噁唑类化合物及其合成方法。该化合物的结构式为：其中,R1为氯苯基、甲基苯基或乙酰基苯基；R2为氢或甲酸甲酯；R3为甲酸甲酯、甲酸乙酯或苯氧甲基。本发明的取代的异噁唑类化合物是一类重要的有机反应中间体，通过不同类型的有机化学反应，如开环反应、加成反应、取代反应等，可方便、快捷地合成出一系列的芳异噁唑类衍生物。本发明方法原料简单易得，并采用三水合硝酸铜作为新颖的氮源和氧源，在铜的促进下有最好的反应活性，而且使用常规的反应溶剂，操作简单，条件温和，反应环保，产率中等到优秀，在工业生产中有很好的发展前景。

权利要求

1.一种异噁唑类化合物的合成方法，该化合物的结构式为：

其中, R1 为氯苯基、甲基苯基或乙酰基苯基；R2 为氢或甲酸甲酯；

R3 为甲酸甲酯、甲酸乙酯或苯氧甲基；其特征在于该方法具有如下步骤：在惰性气氛保护下，将炔烃、第二组分炔烃、硝酸铜按1：（1.0～8.0）：（2.0～8.0）的摩尔比加入到苯甲腈溶剂中，于50～80 ℃下搅拌反应至反应原料消失；反应结束后，用水和饱和食盐水分别洗涤，用乙酸乙酯萃取产物，有机相经干燥去除溶剂后得粗产物；该粗产物经分离提纯得到异噁唑类化合物；所述的炔烃的结构式为： ；所述的第二组分炔烃的结构式为：。

说明书

异噁唑类化合物及其合成方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种异噁唑类化合物及其合成方法。

背景技术

[0002] 异噁唑类化合物是一类具有较高生物活性和潜在生理、药理活性的含氮杂环化合物，长久以来受到人们的广泛关注。例如，含有异噁唑骨架的药物是一种有效的抗肿瘤药（见参考文献：Iranpoor, N.et al. Tetrahedron Lett. 2006, 47, 8247）。异噁唑类化合物还是一种有效的广谱抗菌药，对大多数革兰阳性和阴性菌都有抑制作用（见参考文献：Costanzi, S. et al. Bioorg. Med. Chem. 2012, 20, 5254）。除了在药物中的应用外，异噁唑类化合物也是一类重要的除草剂（见参考文献：Rhone-Poulenc Agriculture Ltd. Patent: US5552367 A1, 1996）。另外，这类化合物还可以作为异噁唑类半合成青霉素，例如氯唑西林，用于治疗革兰阳性球菌包括产青霉素酶的葡萄球菌引起的感染（见参考文献：
Doyle, F. P. et al. J. Am. Chem. Soc. 1963, 5838）。

[0003] 除此以外，异噁唑类化合物还是一类非常有用的有机合成砌块，可用于构建结构更加复杂多变的其他有机化合物。例如，Cosimelli等人利用各种取代的异噁唑衍生物和叔酰胺反应，得到了一类可以作为转运蛋白的探针的酰胺异噁唑化合物（见参考文献：Cosimelli, B. et al. Eur. J. Med. Chem. 2011, 46, 4506）。

[0004] 文献中报道过的合成异噁唑类化合物的方法主要有以下几种：

[0005] （一）在2003年，Barbachyn等人报道了溴代肟与炔醇的[3+2]环加成反应。通过这种方法，他们合成了3-对溴苯基-5-羟基-异噁唑，并且可通过官能团转化，合成了一系列的异噁唑类化合物（见参考文献：Barbachyn. R. M.et al. J. Med. Chem. 2003, 46, 284）。

[0006]

[0007] （二）2012 年，Rowbottom 课题组报道了氰基化合物和盐酸羟胺在氢氧化钠的作用下，用水作溶剂，在100 ℃的条件下即可得到双取代的异噁唑化合物。但是该方法同样存在原料合成较复杂，不易获得多取代产物等缺点（见参考文献：Rowbottom. M. W. et al. J. Med. Chem. 2012, 55, 1082)。

[0008]

[0009] （三）Itoh等人则用丙酮或苯乙酮作为溶剂在硝酸铈铵的促进下，与炔烃发生三组分反应，合成乙酰基或苯甲酰基取代的异噁唑类化合物。但是该方法对底物的范围有较大的限制，且大量原料造成浪费（见参考文献：Itoh, K. et al. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 7035）。

[0010]

[0011] (四) Odom课题组报道了3,5-二氯苯胺和苯并炔以及叔丁基异腈的三组分反应，经过两步反应可以选择性地生成两种异噁唑化合物。但是此方法产率不高（见参考文献：Odom. A. et al. Tetrahedron 2012, 68, 807）。

[0012]

[0013] 综上所述，异噁唑类化合物的合成方法有以上几种，但是这些反应的底物都相对较为复杂，一般需要通过几步反应才能得到，并且这些反应往往需要强酸或强碱等比较苛刻的条件。

发明内容

[0014] 本发明的目的在于提供一种异噁唑化合物，特别是3-酰基取代的异噁唑化合物的合成方法。

[0015] 为达到上述目的，本发明方法采用的反应机理为：

[0016]

[0017] R1 = 氯苯基、甲基苯基或乙酰基苯基；

[0018] R2 = 氢或甲酸甲酯；

[0019] R3 =甲酸甲酯、甲酸乙酯或苯氧甲基。

[0020] 根据上述反应机理，本发明采用了如下的技术方案：

[0021] 一种异噁唑类化合物，其特征在于该化合物的结构式为：

[0022] 其中, R1 为氯苯基、甲基苯基或乙酰基苯基；R2 为氢或甲酸甲酯；R3 为甲酸甲酯、甲酸乙酯或苯氧甲基。

[0023] 一种上述的异噁唑类化合物的合成方法，其特征在于该方法具有如下步骤：在惰性气氛保护下，将炔烃、第二组分炔烃、硝酸铜按1：（1.0～8.0）：（2.0～8.0）的摩尔比加入到苯甲腈溶剂中，于50～80 ℃下搅拌反应至反应原料消失；反应结束后，用水和饱和食盐水分别洗涤，用乙酸乙酯萃取产物，有机相经干燥去除溶剂后得粗产物；该粗产物经分离提纯得到异噁唑类化合物；所述的炔烃的结构式为： ；所述的第二组分炔烃的结构式为： 。

[0024] 本发明的取代的异噁唑类化合物是一类重要的有机反应中间体，通过不同类型的有机化学反应，如开环反应、加成反应、取代反应等，可方便、快捷地合成出一系列的芳异噁唑类衍生物。例如，该类化合物经过胺化反应和亲核加成得到的产物是一类可用于荧光传感器的材料的中间体（见参考文献: Martorana. A.; Pace.  A.; Buscemi.  S.; Piccionello. A.，Org. Lett.2012, 14, 3240)；美国瑟法隆公司开发的BRAF激酶抑制剂药物也包含该类化合物的脱保护后取代的含有异噁唑环的酰胺骨架（见参考文献：Rowbottom. M. W.; Faraoni. R.; Chao, Q.; Campbell, B.T.; Lai,A.G.,et al. J. Med. Chem. 2012, 55, 1082）。

[0025]

[0026]

[0027] 本发明方法原料简单易得，并采用三水合硝酸铜作为新颖的氮源和氧源，在铜的促进下有最好的反应活性，而且使用常规的反应溶剂，操作简单，条件温和，反应环保，产率中等到优秀，在工业生产中有很好的发展前景。

具体实施方式

[0028] 实施例一： 3-(4-氯-苯甲酰基)-4,5-异噁唑基-5-羧酸乙酯

[0029] 3-(4-氯-苯甲酰基)-4,5-异噁唑基-5-羧酸乙酯采用下述步骤：①在1000毫升反应瓶中按1：1.5：2.0的摩尔比加入14.7克丙炔酸乙酯，30.8克4-氯苯乙炔，72.5克硝酸铜，再加入750毫升苯甲腈，加热至70 ℃。用薄层层析方法跟踪反应，至反应原料消失；②反应结束后，向体系中加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取产物，用饱和食盐水洗涤，干燥后用旋转蒸发仪去掉溶剂，得粗产物；③粗产物用柱层析（石油醚 : 乙酸乙酯＝50: 1）纯化，得到35.15克3-(4-氯-苯甲酰基)-4,5-异噁唑基-5-羧酸乙酯，产率为84%。熔点：64℃。

[0030] -1 1741, 1656, 1581, 1239, 1177, 890, 761.

[0031] 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.28 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 4.47 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.43 (t, 3H).

[0032] 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ 183.1, 162.0, 161.2, 156.1, 141.2, 133.4, 132.1, 129.1, 110.0, 62.7, 14.1.

[0033] LC-MS (ESI) m/z: 282 [M+(37Cl)+H],280 [M+(35Cl)+H].

[0034] HRMS (ESI) m/z: calcd for C13H11ClNO4 [M+H] 280.0377, found 280.0369.[0035] 实施例二： 3-（4-甲基-苯甲酰基）-4,5-异噁唑基-5-羧酸乙酯

[0036] 3-（4-甲基-苯甲酰基）-4,5-异噁唑基-5-羧酸乙酯采用下述步骤：①在1000毫升反应瓶中按1：4.0：4.0的摩尔比加入11.8克丙炔酸乙酯，56.0克4-甲基苯乙炔，116.0克硝酸铜，再加入600毫升苯甲腈，加热至60 ℃。用薄层层析方法跟踪反应，至反应原料消失；②反应结束后，向体系中加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取产物，用饱和食盐水洗涤，干燥后用旋转蒸发仪去掉溶剂，得粗产物；③粗产物用柱层析（石油醚 : 乙酸乙酯＝50 : 1）纯化，得到25.6克3-（4-甲基-苯甲酰基）-4,5-异噁唑基-5-羧酸乙酯，产率为93%。熔点：70℃。

[0037] -1 1737, 1660, 1605, 1316, 1252, 894, 763.

[0038] 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.46 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.43 (t, 
3H).

[0039] 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ 184.0, 162.3, 160.9, 156.3, 145.6, 132.7, 130.8, 129.4,110.1, 62.6, 21.8, 14.1.

[0040] LC-MS (ESI) m/z: 260 [M+H].

[0041] HRMS (ESI) m/z: calcd for C14H14NO4 [M+H] 260.0923, found 260.0915.[0042] 实施例三： 3-（4-乙酰基苯甲酰基）-4,5-异噁唑基-5-羧酸乙酯

[0043] 3-（4-乙酰基苯甲酰基）-4,5-异噁唑基-5-羧酸乙酯采用下述步骤：①在1000毫升反应瓶中按1：4.0：8.0的摩尔比加入14.7克丙炔酸乙酯，86.7克4-乙炔基苯乙酮，290.0克硝酸铜，再加入750毫升苯甲腈，加热至50 ℃。用薄层层析方法跟踪反应，至反应原料消失；②反应结束后，向体系中加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取产物，用饱和食盐水洗涤，干燥后用旋转蒸发仪去掉溶剂，得粗产物；③粗产物用柱层析（石油醚 : 乙酸乙酯＝30 : 1）纯化，得到33.65克3-（4-乙酰基苯甲酰基）-4,5-异噁唑基-5-羧酸丁酯，产率为77%。熔点：73℃。

[0044] -1 1742, 1688, 1656, 1582, 1259, 1204, 904, 858.

[0045] 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.41 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.46 (s, 1H), 4.50 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 1.46 (t, 3H).[0046] 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ 197.3, 183.9, 161.9, 161.4, 156.1, 140.9, 138.2, 130.9, 128.4, 109.9, 62.7, 26.9, 14.1.

[0047] LC-MS (ESI) m/z: 288 [M+H].

[0048] HRMS (ESI) m/z: calcd for C15H14NO5 [M+H] 288.0872, found 288.0864.[0049] 实施例四： 3-（4-甲氧基苯甲酰基）-4,5-异噁唑基-5-羧酸乙酯

[0050] 3-（4-甲氧基苯甲酰基）-4,5-异噁唑基-5-羧酸乙酯采用下述步骤：①在1000毫升反应瓶中按1：2.0：4.0的摩尔比加入9.8克丙炔酸乙酯，26.5克4-甲氧基苯乙炔,，96.6克硝酸铜，再加入500毫升苯甲腈，加热至80 ℃。用薄层层析方法跟踪反应，至反应原料消失；②反应结束后，向体系中加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取产物，用饱和食盐水洗涤，干燥后用旋转蒸发仪去掉溶剂，得粗产物；③粗产物用柱层析（石油醚 : 乙酸乙酯＝50 : 1）纯化，得到22.1克3-（4-甲氧基苯甲酰基）-4,5-异噁唑基-5-羧酸乙酯，产率为80%。熔点：91℃。

[0051] -1 1744, 1597, 1431, 1249, 1185, 1012, 889, 764.

[0052] 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.33(d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.00 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.46 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 1.43 (t, J = 7.0 Hz, 3H).

[0053] 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ 182.6, 164.7, 162.4, 160.8, 156.3, 133.2, 128.1, 114.0, 110.2, 62.6, 55.6, 14.1.

[0054] LC-MS (ESI) m/z: 276 [M+H].

[0055] HRMS (ESI) m/z: calcd for C14H14NO5 [M+H] 276.0872, found 276.0863.[0056] 实施例五： 3-（1-(4-甲苯磺酰基)-1H-吲哚-3-酰基）-4,5-异噁唑基-5-羧酸乙酯[0057] 3-（1-(4-甲苯磺酰基)-1H-吲哚-3-酰基）-4,5-异噁唑基-5-羧酸乙酯采用下述步骤：①在1000毫升反应瓶中按1：3.0：6.0的摩尔比加入14.7克丙炔酸乙酯，133.0克1-（4-甲苯磺酰基）3-乙炔基-1H-吲哚，217.5克硝酸铜，再加入750毫升苯甲腈，加热至70 ℃。用薄层层析方法跟踪反应，至反应原料消失；②反应结束后，向体系中加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取产物，用饱和食盐水洗涤，干燥后用旋转蒸发仪去掉溶剂，得粗产物；③粗产物用柱层析（石油醚 : 乙酸乙酯＝10 : 1）纯化，得到34.1克3-（1-(4-甲苯磺酰基)-1H-吲哚-3-酰基）-4,5-异噁唑基-5-羧酸乙酯，产率为52%。熔点：141℃。

[0058] -1 3148, 1741, 1645, 1529, 1443, 1378, 1296, 1203, 1012, 960, 842, 757, 662, 574.

[0059] 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 9.03 (s, 1H), 8.43-8.41 (m, 1H), 8.00-7.98 (m, 1H), 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.42-7.39 (m, 2H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.49 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.45 (t, J= 7.0 Hz, 3H).

[0060] 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ 178.2, 162.7, 161.2, 156.2, 146.1, 136.6, 134.6, 134.4, 130.3, 127.8, 127.3, 126.1, 125.2, 122.9, 118.4, 113.2, 109.2, 
62.6, 21.6, 14.1.

[0061] LC-MS (ESI) m/z: 439 [M+H].

[0062] HRMS (ESI) m/z: calcd for C22H19N2O6S [M+H] 439.0964, found 439.0952.[0063] 实施例六： 3-苯甲酰基-4,5-异噁唑基-4，5-二羧酸二甲酯

[0064] 3-苯甲酰基-4,5-异噁唑基-4，5-二羧酸二甲酯采用下述步骤：①在1000毫升反应瓶中按1：2.0：4.0的摩尔比加入17.04克丁炔二酸二甲酯，24.5克苯乙炔，116.0克硝酸铜，再加入600毫升苯甲腈，加热至80 ℃。用薄层层析方法跟踪反应，至反应原料消失；②反应结束后，向体系中加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取产物，用饱和食盐水洗涤，干燥后用旋转蒸发仪去掉溶剂，得粗产物；③粗产物用柱层析（石油醚 : 乙酸乙酯＝30 : 1）纯化，得到26.1克3-苯甲酰基-4,5-异噁唑基-4，5-二羧酸二甲酯，产率为75%。熔点：92℃。

[0065] -1 1749, 1658, 1598, 1451, 1286, 1216, 1097, 902, 688.

[0066] 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.16 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.68 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.03 (s, 1H), 3.90 (s, 1H).

[0067] 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ 183.7, 160.2, 159.9, 159.0, 155.9, 134.8, 134.8, 130.5, 128.8, 117.6, 53.6, 53.3.

[0068] LC-MS (ESI) m/z: 290 [M+H].

[0069] HRMS (ESI) m/z: calcd for C14H11NO6 [M+H] 290.0665, found 290.0656.[0070] 实施例七： 5-（苯氧基甲基）异噁唑-3-基苯基甲酮

[0071] 5-（苯氧基甲基）异噁唑-3-基苯基甲酮 采用下述步骤：①在1000毫升反应瓶中按1：1.5：2.0的摩尔比加入19.8克苯基-2-丙炔基醚，23.0克苯乙炔，72.5克硝酸铜，再加入
750毫升苯甲腈，加热至50 ℃。用薄层层析方法跟踪反应，至反应原料消失；②反应结束后，向体系中加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取产物，用饱和食盐水洗涤，干燥后用旋转蒸发仪去掉溶剂，得粗产物；③粗产物用柱层析（石油醚 : 乙酸乙酯＝50 : 1）纯化，得到36.50克5-（苯氧基甲基）异噁唑-3-基苯基甲酮，产率为87%。熔点：76℃。

[0072] -1 3136, 1657, 1592, 1495, 1455, 1246, 1068, 889, 835, 723, 679.[0073] 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.29-8.31 (m, 2H), 7.65 (t, J = 7.5 Hz,1H), 7.52 (t, J = 7.5 Hz,2H), 7.33 (t, J = 7.5 Hz,2H), 7.03 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 
6.99 (d, J = 7.5Hz, 5.0 Hz, 2H), 6.88 (s, 1H), 5.24 (s, 2H).

[0074] 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ 185.4, 168.9, 161.8, 157.6, 135.6, 134.1, 130.6, 129.7, 128.6, 122.0, 114.8, 104.3, 61.0.

[0075] LC-MS (ESI) m/z: 280 [M+H].

[0076] HRMS (ESI) m/z: calcd for C17H14NO3 [M+H] 280.0974, found 280.0965.