一种制备2，4‑二氟‑α，α‑二（1氢‑1，2，4‑三唑‑1‑基甲基）苯甲醇磷酸二苄酯的合成方法

摘要

本发明涉及医药中间体制备方法，提供了一种制备2，4‑二氟‑α，α‑二（1氢‑1，2，4‑三唑‑1‑基甲基）苯甲醇磷酸二苄酯的合成方法，该方法对原工艺进行了改进，通过添加催化量的碘，改变加料顺序，利用该方法合成福司氟康唑中间体，其收率可达到80%以上，较现有文献报道提高10‑20%，反应过程中减少了碱的使用，使反应更温和，易于操作，降低了反应成本。

权利要求

1.一种制备2，4-二氟-α，α-二（1H-1，2，4-三唑-1-基甲基）苯甲醇磷酸二苄酯的合成方法，其特征在于先将容器中吡啶的二氯甲烷溶液冷却至-10 ℃，加入三氯化磷；然后，滴加溶有氟康唑的二氯甲烷溶液，在-10 ℃反应1 h，加入催化量的碘，滴加一半量的苄醇，1h后继续滴加剩余的苄醇，-10℃反应2 h；加入双氧水，自然升温至室温反应10 h，停止反应；浓缩溶剂，利用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得到白色固体即可。

2.根据权利要求1所述的制备2，4-二氟-α，α-二（1H-1，2，4-三唑-1-基甲基）苯甲醇磷酸二苄酯的方法，其特征在于所用催化量碘的量与氟康唑的当量比为0.05-0.1倍当量。

3.根据权利要求1所述的制备2，4-二氟-α，α-二（1H-1，2，4-三唑-1-基甲基）苯甲醇磷酸二苄酯的方法，其特征在于所述的吡啶改为三乙胺。

4.根据权利要求1所述的制备2，4-二氟-α，α-二（1H-1，2，4-三唑-1-基甲基）苯甲醇磷酸二苄酯的方法，其特征在于所述的二氯甲烷改变为乙腈或乙酸乙酯。

说明书

一种制备2，4-二氟-α，α-二（1氢-1，2，4-三唑-1-基甲基）苯甲

醇磷酸二苄酯的合成方法

技术领域

[0001] 本发明属于医药中间体制备技术领域。

背景技术

[0002] 真菌引起的疾病分为浅表性感染和深部感染。浅表性真菌感染在世界许多地区极为普遍，属于传播性的常见多发病，约占真菌感染发生率的90%左右。深部真菌感染的发生率虽然很低，但近20年来深部真菌感染呈持续上升趋势。深部真菌感染是严重危害人类健康的疾病，常常是医院感染主要的致死原因之一。

[0003] 深部真菌感染的治疗药物有四类，分别为多烯类包括两性霉素类和脂类制剂；咪唑类常用的有氟康唑、酮康唑、咪康唑及伊曲康唑；嘧啶类常用的有氟胞嘧啶；棘白菌素类目前已上市的有卡泊芬净。氟康唑广泛用于治疗各种念珠菌和隐性球菌病。氟康唑与真菌细胞膜上细胞色素P450的铁原子结合而导致真菌死亡，是水溶性抗真菌药，半衰期长达30h，具有高效、低毒的优点，既可口服又可静脉给药，临床用于治疗深部真菌感染，效果良好，不良反应较轻。

[0004] 氟康唑注射液的规格为(1) 50 mL:100 mg (2) 100 mL:200mg ，为大输液，其生产成本较比小水针高。氟康唑注射液为静脉滴液，其使用费时，给患者带来不便。氟康唑在水中微溶，溶解度约为2 mg/mL，如制成5 mL：200 mg小水针，必须提高溶解度约20倍，这在实际生产中较难实现。福司氟康唑通过结构修饰增加溶解度，由辉瑞公司开发并于2003年于日本上市。福司氟康唑为氟康唑的单磷酸酯，在体内经水解生成氟康唑而起效，其5 mL的水针就相当于氟康唑注射液200 mL，极大的方便了患者的使用。

[0005] 福司氟康唑的常见合成工艺已在专利及文章（Organic Process Research & Development 2002, 6, 109-112）中报道，如图1所示，通过中间体2，4-二氟-α，α-二（1氢-1，2，4-三唑-1-基甲基）苯甲醇磷酸二苄酯还原得到，该中间体的合成为关键步骤。醇的磷酸二苄酯的合成，文献报道有较多方法，但对氟康唑来说，因为位阻及反应活性的关系，只有采用 的方法能较好地实现工业化生产，但按原方法制备，反应过程需加入3倍当量的吡啶，且收率较低（文献报道为60%左右，且很难重复出来），后处理麻烦，使得成本较高。2013年，Prabhu等（Org. Lett., 2013, 15 (23), 6062–6065）利用磷酸二酯与亲核试剂在碘催化的情况下得到磷酸化产物。但应用该方法合成中间体2，4-二氟-α，α-二（1氢-1，2，4-三唑-1-基甲基）苯甲醇磷酸二苄酯时，所需用的磷酸二苄酯试剂成本较高，不适合工业生产，因此，本发明通过实验研究，采用一锅合成的方法，首先利用低温条件下反应、氧化后得到磷酸二酯，再在碘催化条件下得到产物，建立了适合工业化生产的方法，提高该中间体的收率到80%，并减少了1个当量有机碱的使用，简化了后处理程序，降低了生产成本 。

发明内容

[0006] 本发明目的是通过如下技术实现的：

[0007] 本发明2，4-二氟-α，α-二（1氢-1，2，4-三唑-1-基甲基）苯甲醇磷酸二苄酯的制备包括如下步骤：

[0008] 1. 先将容器中2-5体积份（mL）溶剂二氯甲烷和2当量份的吡啶冷却至-10 ℃，加入1倍当量的三氯化磷。然后，滴加溶有1当量份氟康唑的1-2体积份二氯甲烷溶液，在-10 ℃反应1 h，加入0.01当量份的碘，滴加0.5倍当量的苄醇，1h后继续滴加剩余的0.5倍当量苄醇，-10℃反应2 h。加入2倍当量双氧水，自然升温至室温左右反应10 h，停止反应；

[0009] 2. 浓缩溶剂，利用溶剂（乙酸乙酯/石油醚）重结晶，得到白色固体。

[0010] 上述发明所述当量份与体积份的关系为：mmol/mL。催化量碘的量可为0.01-0.1当量比，优选为0.01当量比。而总的溶剂体积如果减少10%以上则收率也会降低。本发明对原有合成方法进行了改进研究，加料顺序及催化剂的添加，提高了合成收率，研究结果见表1。结果表明，对加料顺序的改变和催化剂的添加是影响收率的必要条件。

[0011] 下述实施例用于进一步说明但不限于本发明：

[0012] 实施例1：将两颈瓶用橡胶塞塞住密封，通入氮气，加入20 mL干燥的二氯甲烷和吡啶（1.6 mL，20 mmol），冷却至-10 ℃，搅拌缓慢滴加三氯化磷（0.9 mL,30 mmol)。冷至约-10 ℃，滴加25 mL溶有氟康唑（3.0 g，10 mmol）的二氯甲烷混合溶液（5-10 min内加完），在-10 ℃反应1 h，加入8 mg碘，再滴加1 mL的苄醇，继续-10 ℃反应1 h后，滴加另1 mL的苄醇，2h后，加入3.5 mL的双氧水，自然升温至室温，反应10 h后停止反应。分液，保留有机相，用等量饱和亚硫酸钠溶液、5%的稀盐酸、纯水洗涤有机相各两次，用硫酸镁干燥有机相，加压旋蒸浓缩成粘稠油状物，加8 mL的乙酸乙酯，使其全部溶解，加入10 mL石油醚混匀，溶液澄清，放置10 ℃以下，搅拌10 h，有白色粉末固体析出，过滤，固体在40 ℃烘箱里干燥，得 4.5 g，收率80%，纯度为94%；

[0013] 实施例2：取2 L的二颈瓶，氮气保护条件下，加入600 mL干燥的二氯甲烷和吡啶（52.3 mL，654 mmol），冷却至-10 ℃，搅拌缓慢滴加三氯化磷（29.4 mL, 981 mmol)。冷至约-10 ℃，滴加400 mL溶有氟康唑（100.0 g，327 mmol）的二氯甲烷混合溶液，在-10 ℃反应2 h，加入260 mg碘，再滴加33 mL的苄醇，继续-10 ℃反应2 h后，滴加另33 mL的苄醇，2h后，加入115 mL的双氧水，自然升温至室温，反应12 h后停止反应。分液，保留有机相，用等量饱和亚硫酸钠溶液、5%的稀盐酸、纯水洗涤有机相各两次，用硫酸镁干燥有机相，加压旋蒸浓缩成粘稠油状物，加110 mL的乙酸乙酯，使其全部溶解，加入150 mL石油醚混匀，溶液澄清，放置10 ℃以下，搅拌10 h，有白色粉末固体析出，过滤，固体在40 ℃烘箱里干燥，得151.7g，收率82%，纯度为94%。

附图说明

[0014] 图1.文献报道的合成福司氟康唑的常见工艺路线。