一种吉非替尼的片剂及其原料的制备方法

摘要

本发明属于药物领域，涉及一种吉非替尼片剂及原料吉非替尼的制备方法。该方法主要包括以6‑乙酰氧基‑4‑氯‑7‑甲氧基喹唑啉(6)为起始原料与3‑氯‑4‑氟苯胺(5)在CuI、乙二醇及K3PO4存在下，以异丙醇为溶剂反应，反应完毕后,用浓盐酸调节反应液至pH＝1‑2，抽滤得到6‑乙酰氧基‑4‑(3‑氯‑4‑氟苯胺基)‑7‑甲氧基喹唑啉盐酸盐(4)；(4)水解得到4‑(3‑氯‑4‑氟苯胺基)‑6‑羟基‑7‑甲氧基‑喹唑啉(3)；(3)与N‑(3‑甲磺酰氧基丙基)吗啉(2)在K3PO4和K2HPO4存在下反应得到。该路线合成步骤较短、操作简单、经济环保、产品总收率高，产品纯度更好，适合工业化大生产。

权利要求

1.一种吉非替尼的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：

(a)以6-乙酰氧基-4-氯-7-甲氧基喹唑啉(6)为起始原料与3-氯-4-氟苯胺(5)在催化剂CuI、配体乙二醇及K3PO4存在下，以异丙醇为溶剂反应；

(b)反应完毕后,用浓盐酸调节反应液至pH＝1-2，抽滤得到6-乙酰氧基-4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐(4)；

(c)6-乙酰氧基-4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐(4)用4mol/L氢氧化钠水解得到4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基-喹唑啉(3)；

(d)4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉(3)与N-(3-甲磺酰氧基丙基)吗啉(2)在K3PO4和K2HPO4存在下反应得到，反应路线如下：步骤(a)的反应温度为70-75℃；反应时间为1-2小时；步骤(a)所用的6-乙酰氧基-4-氯-7-甲氧基喹唑啉(6)与3-氯-4-氟苯胺(5)及催化剂CuI、配体乙二醇和K3PO4的摩尔比为

1：1.0～1.3：0.1～0.2：1.5～2.5：1.5～2.5；

步骤(d)还加入了4A分子筛，加入的量为4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉(3)质量的20-30％；步骤(d)用的4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉(3)、N-(3-甲磺酰氧基丙基)吗啉(2)、K3PO4及K2HPO4的摩尔比为1：1.1～1.4：2.0～3.0：0.5～0.7。

2.如权利要求1所述的吉非替尼的制备方法，其特征在于步骤(a)所用的6-乙酰氧基-

4-氯-7-甲氧基喹唑啉(6)与3-氯-4-氟苯胺(5)及催化剂CuI、配体乙二醇和K3PO4的摩尔比为1：1.2：0.15：2.0：2.0。

3.如权利要求1所述的吉非替尼的制备方法，其特征在于步骤(c)的反应温度为40-50℃。

4.如权利要求1所述的吉非替尼的制备方法，其特征在于步骤(d)的反应温度为80-100℃。

5.如权利要求4所述的吉非替尼的制备方法，其特征在于步骤(d)的反应温度为90℃。

6.如权利要求1所述的吉非替尼的制备方法，其特征在于步骤(d)用的4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉(3)、N-(3-甲磺酰氧基丙基)吗啉(2)、K3PO4及K2HPO4的摩尔比为1：1.2：2.5：0.6。

说明书

一种吉非替尼的片剂及其原料的制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于医药领域，具体地涉及一种吉非替尼的片剂及其原料N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]-喹唑啉-4-胺(吉非替尼)的制备方法。

背景技术

[0002] 吉非替尼(gefitinib，1)，化学名为N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]-喹唑啉-4-胺，是AstraZeneca公司研发的表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶的小分子抑制剂，临床用于治疗非小细胞肺癌。2002年首次在日本上市，2003年5月被美国FDA批准，2005年2月25日为中国国家食品药品监督管理总局(CFDA)批准在中国上市。
规格剂型为250mg/片，用于治疗以往接受过化疗无效或不适合化疗的局部或转移性非小细胞肺癌。吉非替尼(gefitinib，1)结构式如下：

[0003]

[0004] 涉及吉非替尼制备方法的专利文件有CN1182421、WO2004024703、WO2005023738、WO2005070909、CN102153518等，它们公开了多种不同的制备吉非替尼的方法。

[0005] CN1182421报道了以6，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮为原料，经选择性脱甲氧基得到6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮，将羟基用醋酸酐保护后氯代，再经芳胺的亲核取代反应，脱保护以及侧链烷氧基化得到吉非替尼,合成路线如下：

[0006]

[0007] 虽然该路线设计合理，各步反应机理明确，原材料市场供应充足，但在工业化生产中仍然存在问题。例如：(1)以6-乙酰氧基-4-氯-7-甲氧基喹唑啉为起始原料与3-氯-4-氟苯胺亲核取代时，收率仅有56％，产生了大量的杂质，不利于原子经济性；(2)用浓氨水水解6-乙酰氧基-4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉时水解不彻底；(3)4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基-喹唑啉与3-吗啉基丙基氯反应得到吉非替尼其收率仅有50％，且随着反应时间相应的延长，反应规模的放大，反应生成的杂质不断增加，尤其是6-(3-吗啉丙氧基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-N-(3-吗啉丙基)喹唑啉-4-胺(化合物A),由于化合物A与产品性质相似，精制去除难度大，这显然会增加生产成本并可能产生其它一些问题例如纯化问题等，不利于工业化生产。

[0008]

[0009] 鉴于该路线设计存在反应路线长，制备方法存在的随着反应规模的增大反应时间相应的延长、产生的杂质多纯化难度大、关键步骤反应收率低，原子经济性差，不适合工业化生产等缺陷，需要寻找更好的合成方法。

发明内容

[0010] 本发明的目的之一是提供一种质量稳定的吉非替尼的片剂，其特征在于由以下成分制备而成：吉非替尼、淀粉、糊精和硬脂酸镁。该片剂质量稳定可靠，配方成分少，制备工艺简单易行。

[0011] 虽然已有制备吉非替尼的各种报道，然现有技术中吉非替尼制备工艺收率低下，纯度不高。为制备本发明片剂，针对上述所述现有技术存在的不足，本发明的另一目的是提供一种高收率、高纯度吉非替尼的制备方法。本发明所述的高纯度吉非替尼是指反应产物纯度95％以上。

[0012] 本发明采用的技术方案如下：

[0013] 一种吉非替尼的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

[0014] (a)以6-乙酰氧基-4-氯-7-甲氧基喹唑啉(6)为起始原料与3-氯-4-氟苯胺(5)在催化剂CuI、配体乙二醇及K3PO4存在下，以异丙醇为溶剂反应；

[0015] (b)反应完毕后,用浓盐酸调节反应液至pH＝1-2，抽滤得到6-乙酰氧基-4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐(4)；

[0016] (c)6-乙酰氧基-4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐(4)用4mol/L氢氧化钠水解得到4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基-喹唑啉(3)；

[0017] (d)4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉(3)与N-(3-甲磺酰氧基丙基)吗啉(2)在K3PO4和K2HPO4存在下反应得到吉非替尼(1)，反应路线如下：

[0018]

[0019] 上述所述步骤(a)的反应温度为70-75℃；反应时间为1-2小时。

[0020] 上述所述步骤(a)所用的6-乙酰氧基-4-氯-7-甲氧基喹唑啉(6)与3-氯-4-氟苯胺(5)及催化剂CuI、配体乙二醇和K3PO4的摩尔比为1：1.0～1.3：0.1～0.2：1.5～2.5：1.5～2.5；优选地，上述所述步骤(a)所用的6-乙酰氧基-4-氯-7-甲氧基喹唑啉(6)与3-氯-4-氟苯胺(5)及催化剂CuI、配体乙二醇和K3PO4的摩尔比为1：1.2：0.15：2.0：2.0。

[0021] 上述所述步骤(c)的反应温度为40-50℃，优选地，上述所述步骤(c)的反应温度为45℃。

[0022] 上述所述步骤(d)的反应温度为80-100℃，优选地，上述所述步骤(d)的反应温度为90℃。

[0023] 上述所述步骤(d)所用的N-(3-甲磺酰氧基丙基)吗啉(2)可以参照EP 2226323制备。

[0024] 上述所述步骤(d)用的4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉(3)、N-(3-甲磺酰氧基丙基)吗啉(2)、K3PO4及K2HPO4的摩尔比为：1：1.1～1.4：2.0～3.0：0.5～0.7；优选地上述所述步骤(d)用的4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉(3)、N-(3-甲磺酰氧基丙基)吗啉(2)、K3PO4及K2HPO4的摩尔比为1：1.2：2.5：0.6。

[0025] 上述所述步骤(d)所用的K3PO4及K2HPO4均为无水K3PO4及K2HPO4，其中一部分K3PO4起碱的作用，另一部分K3PO4与K2HPO4合用起到缓冲剂的作用。

[0026] 优选地，上述所述步骤(d)还加入了4A分子筛，所述的分子筛经常规活化处理，加入的量为4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉(3)质量的20-30％。

[0027] 本发明的制备方法，与现有技术相比，具有如下的有益效果：

[0028] 1、在步骤(a)中催化剂CuI及配体乙二醇和K3PO4的使用，大大提高了反应的收率，同时用浓盐酸成盐，可使产品析出，通过简单的洗涤即能得到较高纯度的产品。

[0029] 2、在步骤(d)中使用N-(3-甲磺酰氧基丙基)吗啉在K3PO4及K2HPO4存在下反应，产品收率高，杂质少，尤其在加入4A分子筛之后，产品的质量更好。

[0030] 3、合成步骤较短、操作简单、经济环保、总收率明显提高，适合工业化大生产。

具体实施方式

[0031] 以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容做进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

[0032] 实施例1

[0033] 6-乙酰氧基-4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐(4)的合成[0034] 向1L反应容器中加入25.3g(0.1mol，1.0eq)6-乙酰氧基-4-氯-7-甲氧基喹唑啉，17.5g(0.12mol，1.2eq)3-氯-4-氟苯胺，2.86g(0.015mol，0.15eq)CuI，1.32g(0.2mol，
2.0eq)乙二醇以及42.5g(0.2mol，2.0eq)K3PO4，加入100ml异丙醇，搅拌条件下升温至75℃，加热1.5小时，反应完毕，冷却至室温，用浓盐酸调节反应液pH＝1.0，有大量固体析出，迅速抽滤，滤饼依次用异丙醇、乙醇淋洗，干燥后得到化合物34.5g，收率86.7％，纯度97.1％(HPLC，归一法)，mp＞230℃。

[0035] 4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基-喹唑啉(3)的合成

[0036] 取20g(0.05mol，1.0eq)6-乙酰氧基-4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐置于反应容器中，加入100ml甲醇，搅拌下慢慢滴加4mol/L的氢氧化钠水溶液45ml，于45℃下反应6h，反应完毕后冷至室温，用1.0mol/L盐酸调pH＝5.5，有大量固体析出，抽滤，滤饼用甲醇淋洗后干燥，得到白色鳞片状固体15.2g，收率95.2％，纯度97.3％(HPLC，归一法)，mp＞240℃。

[0037] N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]-喹唑啉-4-胺(1)的制备

[0038] 将4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉9.6g(0.03mol，1.0eq)置于反应容器中，加入100ml的N，N-二甲基甲酰胺，搅拌下依次加入15.9g(0.075mol，2.5eq)无水K3PO4、3.14g(0.018mol，0.6eq)无水K2HPO4，2g经活化过的4A分子筛，滴加8.04g(0.036mol，1.2eq)N-(3-甲磺酰氧基丙基)吗啉的N，N-二甲基甲酰胺溶液，于90℃反应4h，TLC检测反应完全，减压蒸出溶剂，残余物加入100ml水和300ml甲苯，加热使残余物溶解，冷却后分液收集甲苯层，水层用甲苯提取两次，每次100ml，合并甲苯层，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液加入活性炭于70-80℃脱色30min，趁热过滤，缓慢冷却，得到浅黄色固体
11.4g，收率84.6％，纯度99.02％(HPLC归一法，杂质A的含量0.2％，主要杂质总和0.7％)，mp190.5-191.3，1H-NMR(DMSO):1.93-1.99(m,2H),2.34-2.54(m,6H),3.54-3.61(m,4H),
3.92(s,3H),4.14-4.21(m,2H),7.18(s,1H),7.37-7.45(m,1H),7.45-7.82(m,2H),8.08-
8.13(m,1H),8.48(s,1H),9.51(s,1H)；MS-ESI(m/z):448.1。

[0039] 实施例2

[0040] 6-乙酰氧基-4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐(4)的合成[0041] 向1L反应容器中加入25.3g(0.1mol，1.0eq)6-乙酰氧基-4-氯-7-甲氧基喹唑啉，16.0g(0.11mol，1.1eq)3-氯-4-氟苯胺，3.81g(0.020mol，0.20eq)CuI，1.55g(0.25mol，
2.5eq)乙二醇以及42.5g(0.2mol，2.0eq)K3PO4，加入100ml异丙醇，搅拌条件下升温至74℃，加热1.5小时，反应完毕，冷却至室温，用浓盐酸调节反应液pH＝1.2，有大量固体析出，迅速抽滤，滤饼依次用异丙醇、乙醇淋洗，干燥后得到化合物34.7g，收率87.1％，纯度96.4％(HPLC，归一法)。

[0042] 4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基-喹唑啉(3)的合成

[0043] 取20g(0.05mol，1.0eq)6-乙酰氧基-4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐置于反应容器中，加入100ml甲醇，搅拌下慢慢滴加4mol/L的氢氧化钠水溶液40ml，于40℃下反应8h，反应完毕后冷至室温，用2.0mol/L盐酸调pH＝5-6，有大量固体析出，抽滤，滤饼用甲醇淋洗后干燥，得到白色鳞片状固体15.4g，收率96.3％，纯度96.8％(HPLC，归一法)。

[0044] N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]-喹唑啉-4-胺(1)的制备

[0045] 将4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉9.6g(0.03mol，1.0eq)置于反应容器中，加入100ml的N，N-二甲基甲酰胺，搅拌下依次加入19.1g(0.09mol，3.0eq)无水K3PO4、3.68g(0.21mol，0.7eq)无水K2HPO4，2.5g经活化过的4A分子筛，滴加8.71g(0.039mol，1.3eq)N-(3-甲磺酰氧基丙基)吗啉的N，N-二甲基甲酰胺溶液，于95℃反应4h，TLC检测反应完全，减压蒸出溶剂，残余物加入100ml水和300ml甲苯，加热使残余物溶解，冷却后分液收集甲苯层，水层用甲苯提取两次，每次100ml，合并甲苯层，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液加入活性炭于70-80℃脱色30min，趁热过滤，缓慢冷却，得到浅黄色固体11.7g，收率87.3％，纯度98.89％(HPLC归一法，杂质A的含量0.18％，主要杂质总和0.74％)。

[0046] 实施例3

[0047] 6-乙酰氧基-4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐(4)的合成1：1.0～1.3：0.1～0.2：1.5～2.5：1.5～2.5

[0048] 向1L反应容器中加入25.3g(0.1mol，1.0eq)6-乙酰氧基-4-氯-7-甲氧基喹唑啉，16.0g(0.11mol，1.1eq)3-氯-4-氟苯胺，3.05g(0.016mol，0.16eq)CuI，1.36g(0.22mol，
2.2eq)乙二醇以及46.7g(0.22mol，2.2eq)K3PO4，加入100ml异丙醇，搅拌条件下升温至70℃，加热2.0小时，反应完毕，冷却至室温，用浓盐酸调节反应液pH＝1.5，有大量固体析出，迅速抽滤，滤饼依次用异丙醇、乙醇淋洗，干燥后得到化合物34.8g，收率87.4％，纯度
96.3％(HPLC，归一法)。

[0049] 4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基-喹唑啉(3)的合成

[0050] 取20g(0.05mol，1.0eq)6-乙酰氧基-4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐置于反应容器中，加入100ml甲醇，搅拌下慢慢滴加4mol/L的氢氧化钠水溶液40ml，于45℃下反应8h，反应完毕后冷至室温，用2.0mol/L盐酸调pH＝5-6，有大量固体析出，抽滤，滤饼用甲醇淋洗后干燥，得到白色鳞片状固体15.2g，收率95.1％，纯度97.1％(HPLC，归一法)。

[0051] N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]-喹唑啉-4-胺(1)的制备

[0052] 将4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉9.6g(0.03mol，1.0eq)置于反应容器中，加入100ml的N，N-二甲基甲酰胺，搅拌下依次加入17.2g(0.081mol，2.7eq)无水K3PO4、3.40g(0.0195mol，0.65eq)无水K2HPO4，2.4g经活化过的4A分子筛，滴加8.71g(0.039mol，1.3eq)N-(3-甲磺酰氧基丙基)吗啉的N，N-二甲基甲酰胺溶液，于90℃反应4h，TLC检测反应完全，减压蒸出溶剂，残余物加入100ml水和300ml甲苯，加热使残余物溶解，冷却后分液收集甲苯层，水层用甲苯提取两次，每次100ml，合并甲苯层，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液加入活性炭于70-80℃脱色30min，趁热过滤，缓慢冷却，得到浅黄色固体11.5g，收率85.8％，纯度99.12％(HPLC归一法，杂质A的含量0.19％，主要杂质总和0.75％)。

[0053] 对比实施例1

[0054] 6-乙酰氧基-4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐(4)的合成参照实施例1进行；

[0055] 4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基-喹唑啉(3)的合成的制备参照实施例1进行；

[0056] N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]-喹唑啉-4-胺(1)的制备参照实施例1进行，区别在于投料时未加入经活化的4A分子筛，结果得到浅黄色固体10.5g，收率78.3％，纯度85.7％(HPLC归一法，杂质A的含量0.56％，主要杂质总和3.17％)。

[0057] 对比实施例2

[0058] 6-乙酰氧基-4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐(4)的合成参照实施例1进行；

[0059] 4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基-喹唑啉(3)的合成的制备参照实施例1进行；

[0060] N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]-喹唑啉-4-胺(1)的制备参照实施例1进行，区别在于用投料物N-(3-氯丙基)吗啉替换N-(3-甲磺酰氧基丙基)吗啉参与反应，结果得到浅黄色固体8.25g，收率61.5％，纯度81.5％(HPLC归一法，杂质A的含量1.14％，主要杂质总和11.25％)。

[0061] 对比实施例3

[0062] 参照CN1182421A所述方法，投料比例参考实施例进行换算，结果得到淡绿色粘稠固体6.02g，收率44.9％，纯度78.7％(HPLC归一法，杂质A的含量1.43％，主要杂质总和13.89％)。