一种制备盐酸右美托咪定关键中间体的方法

摘要

本发明公开了一种制备盐酸右美托咪定关键中间体的方法，以1‑(1‑氯乙基)‑2，3‑二甲基苯与N‑Boc‑咪唑为原料，在非质子有机溶剂中，并且在路易斯酸存在的条件下低温反应制备得到式(Ⅲ)化合物。本发明中的起始原料为工业化大众商品，性质稳定且易于保存，克服了现有的盐酸右美托咪定中间体制备中原料不稳定性的缺陷，且反应收率高，宜于工业化生产，有较大应用价值。

权利要求

1.一种盐酸右美托咪定关键中间体即式(III)化合物的制备方法，包括如下步骤：以1-(1-氯乙基)-2，3-二甲基苯与N-Boc-咪唑为原料，在非质子有机溶剂中，并且在路易斯酸存在的条件下低温烷基化反应制备得到式(III)化合物：其中，所述低温为-30～50℃；

1-(1-氯乙基)-2，3-二甲基苯与N-Boc-咪唑的摩尔比为1.1～2∶1；

路易斯酸与N-Boc-咪唑的摩尔比为1.05～1.5∶1；

所述路易斯酸为AlCl3，SbCl5，CeCl3，SbCl3，SnCl4，BF3·OEt2，TiCl4，ZnCl2中的任意一种或几种的组合物；

所述非质子有机溶剂为乙醚、氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃或乙腈中的任意一种或几种的混合物。

2.根据权利要求1所述的制备方法，包括如下步骤：在低温条件下，将路易斯酸催化剂、N-Boc-咪唑在非质子有机溶剂中混合，加入烷基化试剂1-(1-氯乙基)-2，3-二甲基苯，然后添加有机碱，室温搅拌，加入水淬灭反应，经后处理得到式(III)化合物；

其中，所述低温为-30～50℃；

1-(1-氯乙基)-2，3-二甲基苯与N-Boc-咪唑的摩尔比为1.1～2∶1；

路易斯酸与N-Boc-咪唑的摩尔比为1.05～1.5∶1。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其中，所述后处理包括加水淬灭，水相有机相分离，水相用非质子有机溶剂萃取，合并有机相，浓缩至干，加入正庚烷打浆，过滤，以及减压干燥。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述路易斯酸为AlCl3，TiCl4中的任意一种或组合物。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述非质子有机溶剂为氯仿或二氯甲烷。

6.根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其中，所述烷基化反应时间为0.5～8小时。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其中，所述烷基化反应时间为3～6小时。

8.根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其中，所述的非质子有机溶剂的用量为

8～20kg/kg，按N-Boc-咪唑投料量计。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其中，所述的非质子有机溶剂的用量为11～15kg/kg，按N-Boc-咪唑投料量计。

说明书

一种制备盐酸右美托咪定关键中间体的方法

技术领域

[0001] 本发明涉及药物化学技术领域，特别是涉及一种制备盐酸右美托咪定关键中间体的新方法。

背景技术

[0002] 盐酸右美托咪定，其化学名称(S)-4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑单盐酸盐，其结构如式(Ⅳ)所示。盐酸右美托咪定是由Orion Pharma(芬兰)公司和Abott(美国)公司合作研制开发的α2-肾上腺素受体激动剂，于2000年3月在美国首次上市，2004年1月在日本上市。本品为α2-肾上腺素受体激动剂美托咪定的右旋异构体，具有抗交感、镇静和镇痛的作用，与美托咪定相比，本品对中枢α2-肾上腺素受体激动的选择性更强，对α2-肾上腺素受体是可乐定的8倍，且半衰期短，用量很小，临床上适用于重症监护治疗期间开始插管和使用呼吸机病人的镇静，本品还能降低麻醉剂的用药剂量，改善手术中血液动力学的稳定性和降低心肌局部缺血的发生率。

[0003]

[0004] 式(Ⅳ)

[0005] 盐酸右美托咪定是通过它的消旋体美托咪定拆分得到，因此它的消旋体的制备是盐酸右美托咪定反应中的关键步骤。美托咪定的合成方法文献报道有数种，但大部分路线所用条件较为苛刻，有的用到正丁基锂(J Chem Soc Perkin Trans,1984,(3):481-486)，或者格式试剂(CN201310639011.X)，有的用到了不稳定的反应原料，CN201310700021.X中使用1-(1-氯乙基)-2，3-二甲基苯与N-三甲基硅烷基咪唑(简称：N-TMS-咪唑)为原料，在BF3·OEt2和二氯甲烷体系中通过傅克烷基化反应得到美托咪定，反应路线虽短，但原料N-TMS-咪唑在空气中极不稳定，极易水解，储存和运输成本高，不利于保存和反应投料，因此不适用于工业化生产，而且收率较低。

发明内容

[0006] 本发明提供了一种通过针对现有技术中原料不稳定且收率不高，反应时间较长等问题，旨在通过寻找一种相对稳定的起始原料来制备该中间体，使反应相对比较简单、容易操作、时间较短，以及收率较高，特别是产品质量可以得到保障的制备盐酸右美托咪定关键中间体的方法。

[0007] 本发明的目的是提供一种制备盐酸右美托咪定关键中间体的方法。

[0008] 具体地说，本发明提供了一种制备盐酸右美托咪定关键中间体即式(Ⅲ)化合物的方法，包括步骤如下：

[0009] 以1-(1-氯乙基)-2，3-二甲基苯与N-Boc-咪唑为原料，在非质子有机溶剂中，并且在路易斯酸存在的条件下低温烷基化反应制备得到式(Ⅲ)化合物，反应式如下：

[0010]

[0011] 在本发明的一种实施方案中，本发明提供了制备盐酸右美托咪定关键中间体即式(Ⅲ)化合物的方法，包括如下步骤：

[0012] 在低温条件下，将路易斯酸催化剂、N-Boc-咪唑在非质子有机溶剂中混合，加入烷基化试剂1-(1-氯乙基)-2，3-二甲基苯，然后添加有机碱，室温搅拌，加入水淬灭反应，经后处理得到式(Ⅲ)化合物。

[0013] 在本发明的实施方案中，本发明提供的制备盐酸右美托咪定关键中间体即式(Ⅲ)化合物的方法，其中，所述的后处理包括加水淬灭，水相有机相分离，水相用非质子有机溶剂萃取，合并有机相，浓缩至干，加入正庚烷打浆，过滤，以及减压干燥。

[0014] 在本发明的实施方案中，本发明提供的制备盐酸右美托咪定关键中间体即式(Ⅲ)化合物的方法，其中，所述的非质子有机溶剂为乙醚、氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃、或乙腈中的任意一种或几种的混合物，优选地为氯仿或二氯甲烷。

[0015] 在本发明的实施方案中，本发明提供的制备盐酸右美托咪定关键中间体即式(Ⅲ)化合物的方法，其中，所述的非质子有机溶剂的用量为8～20kg/kg(按N-Boc-咪唑投料量计)，优选地为11～15kg/kg。

[0016] 在本发明的实施方案中，本发明提供的制备盐酸右美托咪定关键中间体即式(Ⅲ)化合物的方法，其中，所述路易斯酸为AlCl3，SbCl5，CeCl3，SbCl3，SnCl4，BF3·OEt2，TiCl4，或ZnCl2中的任意一种或几种的混合物，优选地为AlCl3和/或TiCl4。

[0017] 在本发明的实施方案中，本发明提供的制备盐酸右美托咪定关键中间体即式(Ⅲ)化合物的方法，其中，所述有机碱选自三乙胺或二异丙基胺，优选地为三乙胺。

[0018] 在本发明的实施方案中，本发明提供的制备盐酸右美托咪定关键中间体即式(Ⅲ)化合物的方法，其中，所述烷基化反应的时间为0.5～8小时，优选地为3～6小时。

[0019] 在本发明的实施方案中，本发明提供的制备盐酸右美托咪定关键中间体即式(Ⅲ)化合物的方法，其中，所述低温为-30～50℃，优选地为-5～5℃。

[0020] 在本发明的实施方案中，本发明提供的制备盐酸右美托咪定关键中间体即式(Ⅲ)化合物的方法，其中，1-(1-氯乙基)-2，3-二甲基苯与N-Boc-咪唑的摩尔比为1～5：1，优选地为1.1～2：1。

[0021] 在本发明的实施方案中，本发明提供的制备盐酸右美托咪定关键中间体即式(Ⅲ)化合物的方法，其中，路易斯酸与N-Boc-咪唑的摩尔比为0.1～2:1，优选地为1.05～1.5:1。

[0022] 与现有技术相比，本发明的制备美托咪定的方法，其有益效果为：

[0023] (1)与N-TMS-咪唑相比，N-Boc-咪唑具有显著提高的稳定性，以其为起始原料，利于反应投料和反应体系的控制；

[0024] (2)采用N-Boc-咪唑为起始原料，在没有降低反应收率的同时，反应速率加快，所得产物纯度更高，为后续终产品盐酸右美托咪定的质量提供了有力保障。分别使用N-TMS-咪唑和N-Boc-咪唑为起始物料时反应情况，以及所得中间体美托咪定和终产品的质量对比数据如表1所示；

[0025] 表1以N-TMS-咪唑和N-Boc-咪唑为起始物料对反应和产品质量的影响

[0026]

[0027] 注：反应温度为-3～3℃，溶剂为二氯甲烷。

[0028] (3)N-Boc-咪唑货源充足，且其合成操作简单、条件易控，有利于大规模生产。

[0029] 下面以实施例对本发明作进一步的说明，给出本发明的实施细节，但并不是旨在限定本发明的保护范围。

具体实施方式

[0030] 通过下列实例具体地说明本发明的实施方案，但本发明的保护范围不受这些实例的任何限制。

[0031] 实施例1：美托咪定(式Ⅲ化合物)的制备

[0032] 于250mL三口反应瓶中加入二氯甲烷50mL和四氯化钛4.96g，降温至-3～3℃，依次加入N-Boc-咪唑4.0g的二氯甲烷10mL溶液，1-(1-氯乙基)-2，3-二甲基苯6.68g的二氯甲烷7mL溶液，三乙胺2.68g，控制温度不超过10℃。加毕，室温搅拌反应5小时。10℃以下，缓慢滴加冰水20mL淬灭反应，静置分液，水相用二氯甲烷10mL×3萃取，合并有机相，减压浓缩至干得油状物，加入正庚烷60mL打浆，过滤，滤饼用正庚烷5mL洗涤，抽干，减压干燥，得美托咪定(Ⅲ)(4.12g，收率73.2％)。纯度为98.27％[HPLC条件：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；
流动相A为0.05mol/L的磷酸氢二钠缓冲液(用磷酸调节pH值至5.5)，流动相B为乙腈；检测波长为220nm；柱温为30℃；以面积归一化法计算]。MS-ESI(m/z):201.2[M+1]+；1H-NMR:
(500MHz,DMSO-d6):1.53(d,J＝7.1Hz,3H,-CHCH3),2.25(s,3H,-ArCH3),2.26(s,3H,-ArCH3),4.53(q,J＝7.0,1H,-CHCH3),6.86～6.93(m,1H,-ArH),7.01～7.06(m,2H,-ArH),
7.43(s,1H,Im C4(5)),9.04(s,1H,Im C2),14.69(s,1H,NH)。

[0033] 实施例2：美托咪定(式Ⅲ化合物)的制备

[0034] 于250mL三口反应瓶中加入氯仿30mL和三氯化铝3.32g，降温至5～10℃，依次缓慢加入N-Boc-咪唑3.81g的氯仿6mL溶液，1-(1-氯乙基)-2，3-二甲基苯6.35g的氯仿溶液5mL，和三乙胺2.55g，控制温度不超过30℃。加毕，30～35℃搅拌反应4小时。20℃以下，缓慢滴加冰水18mL淬灭反应，静置分液，水相用氯仿10mL×3萃取，合并有机相，减压浓缩至干得油状物，加入正庚烷50mL打浆，过滤，滤饼用正庚烷8mL洗涤，抽干，减压干燥，得白色至粉色固体美托咪定(Ⅲ)(3.58g，收率66.8％)。纯度为98.11％(HPLC条件同实施例1)。

[0035] 实施例3：美托咪定(式Ⅲ化合物)的制备

[0036] 于250mL三口反应瓶中加入乙醚100mL和三氯化锑13.0g，降温至-5～5℃，依次缓慢入加N-Boc-咪唑8.0g的乙醚30mL溶液，1-(1-氯乙基)-2，3-二甲基苯13.36g的乙醚溶液20mL和三乙胺5.36g，控制温度不超过10℃。加毕，室温搅拌反应6小时。10℃以下，缓慢滴加冰水40mL淬灭反应，静置分液，水相用乙醚15mL×3萃取，合并有机相，浓缩至干得油状物，加入正庚烷120mL打浆，过滤，滤饼用正庚烷10mL洗涤，抽干，减压干燥，得白色至粉色固体美托咪定(Ⅲ)(7.74g，收率68.7％)。纯度为97.89％(HPLC条件同实施例1)。1H-NMR:
(400MHz,CDCl3):1.60(d,J＝7.2Hz,3H,-CHCH3),2.16(s,3H,-ArCH3),2.23(s,3H,-ArCH3),
4.51(q,J＝6.8,1H,-CHCH3),6.65～6.72(m,1H,-ArH),6.94(d,J＝4.4Hz,1H,-ArH),7.02(d,J＝4.8Hz,1H,-ArH),7.49(s,1H,Im C4(5)),8.89(s,1H,Im C2)。

[0037] 实施例4：右美托咪定的制备

[0038] 在100mL三口瓶中加入实施例1制备的美托咪定(Ⅲ)4.0g和二氯甲烷20mL，控制温度在20～25℃下加入10％的碳酸钠水溶液20mL，保温搅拌15min，静置分层，收集有机相，水相用二氯甲烷15mL萃取1次，合并所有有机相，浓缩至干得美托咪定游离碱。

[0039] 在100mL三口瓶中加入上述美托咪定游离碱、无水乙醇40mL和L-(+)-酒石酸1.25g，加热至回流，加入适量水至固体完全溶清，保温搅拌30min。关闭加热，冷却至10℃，继续搅拌1h，体系有大量白色固体析出，过滤，滤饼用无水乙醇5mL洗涤，抽干，得白色固体。
将所得白色固体加入到乙醇-水(1:6，v/v)混合溶剂中，加热至30～40℃后，加入氨水0.6g，保温搅拌1h，抽滤，滤饼用乙醇-水混合溶剂洗涤，抽干，40～50℃真空干燥，得中间体右美托咪定(1.53g，收率45.3％)。纯度为99.43％(HPLC条件同实施例1)。

[0040] 实施例5：盐酸右美托咪定(式Ⅳ化合物)的制备

[0041] 向100mL三口瓶中加入实施例4制备的中间体右美托咪定1.5g和乙酸乙酯30mL，搅拌至溶清后，加入氯化氢乙醇溶液(浓度约35％)0.35g，加入完毕，室温搅拌1h，体系析出大量白色固体，抽滤，滤饼用乙酸乙酯5mL洗涤，抽滤至无液体流出，滤饼45～55℃真空烘干，得盐酸右美托咪定(1.64g，收率92.5％)。m.p.：156.7～157.4℃，比旋度[α]20D：+52.1°，纯度为99.96％，最大单杂0.006％(HPLC条件同实施例1)。1H-NMR:(400MHz,CDCl3):1.66(d,J＝7.3Hz,3H,-CHCH3),2.21(s,3H,-ArCH3),2.28(s,3H,-ArCH3),4.54(q,J＝6.9,1H,-CHCH3),6.73(s,1H,Im C4(5)),6.98～7.06(m,3H,-ArH),8.97(s,1H,Im C2),14.27(s,1H,NH)。

[0042] 以N-TMS-咪唑为起始物料制备盐酸右美托咪定的具体工艺描述同实施例1，4和5。

[0043] 以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化，凡在本发明精神和原则内，所做的任何修改、替换和改进，均应包含在本发明的保护范围之内。