本发明公开了一种凡德他尼化合物的合成方法，其使用化合物Ⅰ为起始原料，经缩合、硝化、氢化还原、加成、氧化、水解、加成反应，制得凡德他尼化合物。该合成方法起始物料简单廉价易得，相对于现有的先闭环再氯化最后氨化的路线，步骤减少，收率提高，反应过程易操作，制备周期较短，同时也避免了具有腐蚀性的三氯化磷、五氯化磷、二氯亚砜、光气或三氯氧磷等氯化剂的使用，适合工业化生产。
1.一种凡德他尼化合物的合成方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：步骤1)：向反应瓶中加入化合物Ⅰ、碳酸钾、DMF控温反应，待温度稳定，加入化合物Ⅱ反应，反应完毕，经后处理得化合物Ⅲ；
步骤2)：化合物Ⅲ溶解在醋酸中，搅拌，向反应瓶中缓慢加入HNO3和H2SO4的混合物，升温并控制温度反应，反应完毕，经后处理得化合物Ⅳ；
步骤3)：将化合物Ⅳ、10％钯碳、乙酸乙酯加入加氢反应釜中，氮气置换，通入氢气，控制温度反应，反应完毕，经后处理得化合物Ⅴ；
步骤4)：将化合物Ⅴ、异丙醇、化合物Ⅵ、无水三氯化铝加入反应瓶中，充氮保护，升温并控制温度进行反应，反应完毕，经后处理得化合物Ⅶ；
步骤5)：将化合物Ⅶ、甲酸加入反应瓶中，升温至回流，反应结束，经后处理得化合物Ⅷ；
步骤6)：将化合物Ⅷ、三氟乙酸、二氯甲烷加入反应瓶中，反应结束，经后处理得化合物Ⅸ；
步骤7)：将化合物Ⅸ、甲醛、甲酸加入反应瓶中，加热，控制温度反应，反应结束经后处理得凡德他尼；
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，该方法具体的步骤如下：步骤1)：向反应瓶中加入化合物Ⅰ、碳酸钾、DMF控温反应，待温度稳定，加入化合物Ⅱ，升温，控制温度反应，反应结束将反应液加入20倍水中，析出固体，抽滤干燥得化合物Ⅲ；
步骤2)：化合物Ⅲ溶解在醋酸中，搅拌，向反应瓶中缓慢加入HNO3和H2SO4的混合物，升温并控制温度反应，反应完毕，冷却至室温，加入10倍水中，冷却后，加入20％氢氧化钠水溶液调pH至中性，搅拌3-5小时，抽滤干燥得化合物Ⅳ；
步骤3)：将化合物Ⅳ、10％钯碳、乙酸乙酯加入加氢反应釜中，氮气置换，通入氢气，控制温度反应，过滤，2倍乙酸乙酯洗涤，减压蒸馏至剩余三分之一液体，降温15-20℃搅拌2小时，抽滤干燥得化合物Ⅴ；
步骤4)：将化合物Ⅴ、异丙醇、化合物Ⅵ、无水三氯化铝加入反应瓶中，充氮保护，升温并控制温度进行反应，反应完毕，冷却至室温，加入10％硫酸水溶液，搅拌1小时，抽滤，水洗，乙醇洗，干燥得化合物Ⅶ；
步骤5)：将化合物Ⅶ、甲酸加入反应瓶中，升温至回流，反应结束，放至室温，加入2倍水，搅拌1小时，加入20％氢氧化钠水溶液调pH至中性，抽滤，干燥得化合物Ⅷ；
步骤6)：将化合物Ⅷ、三氟乙酸、二氯甲烷加入反应瓶中，反应结束，加入30倍的水中，析出固体，抽滤，水打浆一次，固体用10倍甲醇溶解，用氨水调pH至8-9，抽滤，水洗，干燥得化合物Ⅸ；
步骤7)：将化合物Ⅸ、甲醛、甲酸加入反应瓶中，加热，控制温度反应，反应结束减压蒸馏出溶剂，加入5倍体积热水搅拌1小时，加入20％氢氧化钠水溶液调pH至10-14，加入5倍体积二氯甲烷，搅拌1小时抽滤，收集滤液减压浓缩至干，加入10倍正己烷和乙酸乙酯的混合液搅拌2小时抽滤干燥得凡德他尼。
3.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，步骤1)中所述化合物Ⅰ、碳酸钾与化合物Ⅱ的摩尔比为1：1.2：1-2，所述化合物Ⅰ与DMF的质量体积比为1：10-15，所述反应温度为80-110℃，反应时间为5-10小时。
4.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，步骤2)中所述化合物Ⅲ、HNO3与H2SO4的摩尔比为1：1-2：3-6，所述混合物滴加时间控制在0.5-1小时内；所述反应温度为0-20℃，反应时间为1-3小时。
5.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，步骤3)中所述化合物Ⅳ与10％钯碳的质量比为1：0.2，化合物Ⅳ与乙酸乙酯的质量体积比为1：5；所述通入氢气为反应釜内压力为0.4-0.6Mpa，反应温度为40-60℃，反应时间为4-6小时。
6.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，步骤4)中所述化合物Ⅴ与异丙醇的质量体积比为1：10-15，化合物Ⅴ与无水三氯化铝的摩尔比为1:5，化合物Ⅴ与化合物Ⅵ的摩尔比为1：1-2；所述反应温度为150-200℃，反应时间8-10小时。
7.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，步骤5)中所述化合物Ⅶ与甲酸的质量体积比为1：10；所述反应时间为9-11小时。
8.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，步骤6)中所述化合物Ⅷ与三氟乙酸的质量体积比为1：2.2，反应时间为0.5-2小时。
9.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，步骤7)中所述化合物Ⅸ与甲醛溶液的摩尔比为1：1.6，化合物Ⅸ与甲酸的质量体积比为1：5，所述反应温度为90-110℃，反应时间为4-6小时，所述混合液中正己烷与乙酸乙酯的体积比为1:1。
一种凡德他尼化合物的合成方法
技术领域
[0001] 本发明涉及医药化工技术领域，具体涉及一种凡德他尼化合物的合成方法。
背景技术
[0002] 凡德他尼(Vandetanib)是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，属苯胺喹唑啉类化合物，被称“二代易瑞沙”，不仅作用于肿瘤细胞的EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶，还可抑制其他酪氨酸激酶以及丝氨酸/苏氨酸激酶。凡德他尼是第一个批准的髓样甲状腺癌(medullary thyroid cancer)治疗药物，适用于治疗不能切除、局部晚期或转移的有症状或进展的髓样甲状腺癌。其化学名称为：4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹唑啉，化学结构式如下：
[0003]
[0004] 目前该化合物的合成方法如下：
[0005] 阿斯利康美国专利US7173038公布了如下几种方法：
[0006] 方法一：
[0007]
[0008] 方法二：
[0009]
[0010] 其中式A结构化合物合成方法如下：
[0011]
[0012] 专利WO97/32856、WO97/22596、WO98/13354、WO98/10987和WO01/32651、分别报道了以香草酸甲酯、或3，4-二羟基苯甲酸酯或3，4-二羟基苯甲醛等为原料，通过羟基的保护以及硝化、胺化、成环等常规步骤制得喹唑酮衍生物，该衍生物经氯化后，与4-溴-2-氟苯胺反应发生4-位取代反应，再通过7-位侧链转换制得凡德他尼。
[0013] 专利WO2007/036713、WO2004/071397、WO2010/028254等报道的合成路线是以喹唑酮衍生物为原料，先将喹唑啉环上的的氮原子保护(PG3)，然后脱除7-位羟基保护基(PG1)，与侧链反应生成中间体6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-3，4-二氢喹唑啉-4-酮。该中间体氯化后，再与4-溴-2-氟苯胺反应，得到凡德他尼。
[0014] 目前凡德他尼的合成方法尽管很多，但存在合成路线过于繁琐或生产成本高的问题。且喹唑啉母核的缩合是通过其氯代物来实现的，由于氯代反应必须涉及三氯化磷、五氯化磷、二氯亚砜、光气或三氯氧磷等氯化剂，对环境有害。所以有必要寻求一种能简化工艺步骤、降低生产成本、减少环境污染和提高收率的新的凡德他尼的合成方法。
发明内容
[0015] 本发明的目的是提供一种凡德他尼化合物的新合成方法，以解决现有技术中合成路线过于繁琐、生产成本高、对环境有害等问题。
[0016] 本发明的技术方案如下：
[0017] 一种凡德他尼化合物的新合成方法，该合成方法工艺相对简单、原料易得、操作可控，收率及纯度较高，且对环境友好，适合工业化生产。
[0018] 合成路线如下：
[0019]
[0020] 具体地，该合成方法包括如下步骤：
[0021] 步骤1)：向反应瓶中加入化合物Ⅰ、碳酸钾、DMF控温反应，待温度稳定，加入化合物Ⅱ反应，反应完毕，经后处理得化合物Ⅲ；
[0022] 步骤2)：化合物Ⅲ溶解在醋酸中，搅拌，向反应瓶中缓慢加入HNO3和H2SO4的混合物，升温并控制温度反应，反应完毕，经后处理得化合物Ⅳ；
[0023] 步骤3)：将化合物Ⅳ、10％钯碳、乙酸乙酯加入加氢反应釜中，氮气置换，通入氢气，控制温度反应，反应完毕，经后处理得化合物Ⅴ；
[0024] 步骤4)：将化合物Ⅴ、异丙醇、化合物Ⅵ、无水三氯化铝加入反应瓶中，充氮保护，升温并控制温度进行反应，反应完毕，经后处理得化合物Ⅶ；
[0025] 步骤5)：将化合物Ⅶ、甲酸加入反应瓶中，升温至回流，反应结束，经后处理得化合物Ⅷ；
[0026] 步骤6)：将化合物Ⅷ、三氟乙酸、二氯甲烷加入反应瓶中，反应结束，经后处理得化合物Ⅸ；
[0027] 步骤7)：将化合物Ⅸ、甲醛、甲酸加入反应瓶中，加热，控制温度反应，反应结束经后处理得凡德他尼；
[0028] 优选地，该合成方法步骤如下：
[0029] 步骤1)：向反应瓶中加入化合物Ⅰ、碳酸钾、DMF控温反应，待温度稳定，加入化合物Ⅱ，升温，控制温度反应，反应结束将反应液加入20倍水中，析出固体，抽滤干燥得3；
[0030] 步骤2)：化合物Ⅲ溶解在醋酸中，搅拌，向反应瓶中缓慢加入HNO3和H2SO4的混合物，升温并控制温度反应，反应完毕，冷却至室温，加入10倍水中，冷却后，加入20％氢氧化钠水溶液调pH至中性，搅拌3-5小时，抽滤干燥得化合物Ⅳ；
[0031] 步骤3)：将化合物Ⅳ、10％钯碳、乙酸乙酯加入加氢反应釜中，氮气置换，通入氢气，控制温度反应，过滤，2倍乙酸乙酯洗涤，减压蒸馏至剩余三分之一液体，降温15-20℃搅拌2小时，抽滤干燥得化合物Ⅴ；
[0032] 步骤4)：将化合物Ⅴ、异丙醇、化合物Ⅵ、无水三氯化铝加入反应瓶中，充氮保护，升温并控制温度进行反应，反应完毕，冷却至室温，加入10％硫酸水溶液，搅拌1小时，抽滤，水洗，乙醇洗，干燥得化合物Ⅶ；
[0033] 步骤5)：将化合物Ⅶ、甲酸加入反应瓶中，升温至回流，反应结束，放至室温，加入2倍水，搅拌1小时，加入20％氢氧化钠水溶液调pH至中性，抽滤，干燥得化合物Ⅷ；
[0034] 步骤6)：将化合物Ⅷ、三氟乙酸、二氯甲烷加入反应瓶中，反应结束，加入30倍的水中，析出固体，抽滤，水打浆一次，固体用10倍甲醇溶解，用氨水调pH至8-9，抽滤，水洗，干燥得化合物Ⅸ；
[0035] 步骤7)：将化合物Ⅸ、甲醛、甲酸加入反应瓶中，加热，控制温度反应，反应结束减压蒸馏出溶剂，加入5倍体积热水搅拌1小时，加入20％氢氧化钠水溶液调pH至10-14，加入5倍二氯甲烷，搅拌1小时抽滤，收集滤液减压浓缩至干，加入10倍正己烷和乙酸乙酯的混合液搅拌2小时抽滤干燥得凡德他尼。
[0036] 优选地，步骤1)中所述化合物Ⅰ、碳酸钾与化合物Ⅱ的摩尔比为1：1.2：1-2，化合物Ⅰ与DMF的质量体积比为1：10-15，所述反应温度为80-110℃，反应时间为5-10小时。
[0037] 优选地，步骤2)中所述化合物Ⅲ、HNO3与H2SO4的摩尔比为1：1-2：3-6，所述混合物滴加时间控制在0.5-1小时内；所述反应温度为0-20℃，反应时间为1-3小时。
[0038] 优选地，步骤3)中所述化合物Ⅳ与10％钯碳的质量比为1：0.2，化合物Ⅳ与乙酸乙酯的质量体积比为1：5；所述通入氢气为反应釜内压力为0.4-0.6Mpa，反应温度为40-60℃，反应时间为4-6小时。
[0039] 优选地，步骤4)中所述化合物Ⅴ与异丙醇的质量体积比为1：10-15，化合物Ⅴ与无水三氯化铝的摩尔比为1:5，化合物Ⅴ与化合物Ⅵ的摩尔比为1：1-2；所述反应温度为150-200℃，反应时间8-10小时。
[0040] 优选地，步骤5)中所述化合物Ⅶ与甲酸的质量体积比为1：10；所述反应时间为9-11小时。
[0041] 优选地，步骤6)中所述化合物Ⅷ与三氟乙酸的质量体积比为1：2.2，反应时间为0.5-2小时。
[0042] 优选地，步骤7)中所述化合物Ⅸ与甲醛的摩尔比为1：1.6，化合物Ⅸ与甲酸的质量体积比为1：5，所述反应温度为90-110℃，反应时间为4-6小时，所述混合液中正己烷与乙酸乙酯的体积比为1:1。
[0043] 本发明的质量体积比的单位为g/ml。
[0044] 本发明给出的凡德他尼的合成方法，具有的有益效果为：
[0045] (1)起始原料化合物Ⅰ市场易得，降低了生产成本；
[0046] (2)相对于现有的先闭环再氯化最后氨化的路线，减少了工艺步骤，提高了收率，且反应过程易操作，制备周期短；
[0047] (3)无需氯代反应，避免了具有腐蚀性的三氯化磷、五氯化磷、二氯亚砜、光气或三氯氧磷等氯化剂的使用，适合工业化生产。
具体实施方式
[0048] 为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例来做进一步的说明，但具体的实施方式并不是对本发明的内容所做的限制。
[0049] 实施例1：凡德他尼的制备
[0050] 步骤1)：向反应瓶中加入化合物Ⅰ45.0g(300mmol)，碳酸钾49.7g(360mmol)、DMF450ml,控温15℃搅拌30分钟左右，溶液溶清，加入化合物Ⅱ110.9g(300mmol)，升温至80℃反应10小时，反应结束将反应液加入20倍水中，析出固体，抽滤干燥得化合物Ⅲ98.9g，收率95.2％，纯度99.62％(HPLC)；
[0051] 步骤2)：化合物Ⅲ90.1g(260mmol)溶解在醋酸300ml中，搅拌，向反应瓶中缓慢加入68％的HNO317.0ml和98％的H2SO455.7ml的混合物，在0.5小时内加完，0℃反应1小时，反应结束，冷却至室温。加入冰水冷却，20％氢氧化钠水溶液调pH至中性，搅拌5小时，抽滤干燥得化合物Ⅳ95.8g，收率94.1％，纯度99.71％(HPLC)；
[0052] 步骤3)：将化合物Ⅳ90.0g(230mmol)、10％钯碳18.0g、乙酸乙酯450ml加入加氢反应釜中，氮气置换，通入氢气至压力0.6Mpa，40℃反应6小时，过滤，2倍乙酸乙酯洗涤，减压蒸馏至剩余三分之一液体，降温15℃搅拌2小时抽滤干燥得化合物Ⅴ77.1g，收率92.8％，纯度99.35％(HPLC)；
[0053] 步骤4)：将化合物Ⅴ72.3g(200mmol)、异丙醇720ml、化合物Ⅵ38.0g(200mmol)、无水三氯化铝133.3g(1000mmol)加入反应瓶中，充氮保护，升温至150℃反应10小时，停止加热，冷却至室温，加入10％硫酸水溶液，搅拌1小时，抽滤，水洗，乙醇洗，干燥得化合物Ⅶ101.8g，收率92.1％，纯度99.23％(HPLC)；
[0054] 步骤5)：将化合物Ⅶ99.5g(180mmol)、甲酸995ml加入反应瓶中，升温至回流，反应10小时，反应结束，放置至室温，加入2倍水，搅拌1小时，加入20％氢氧化钠水溶液调pH至中性，抽滤，干燥得化合物Ⅷ95.1g，收率94.2％，纯度99.51％(HPLC)；
[0055] 步骤6)：将化合物Ⅷ89.8g(160mmol)、200ml三氟乙酸、200ml二氯甲烷加入反应瓶中，室温反应0.5小时，反应结束，加入30倍的水中，析出固体，抽滤，水打浆一次，固体用10倍甲醇溶解，用氨水调pH至9，抽滤，水洗，干燥得化合物Ⅸ67.8g，收率91.9％，纯度99.47％(HPLC)；
[0056] 步骤7)：将化合物Ⅸ60.0g(130mmol)、17.0g37％甲醛溶液300ml甲酸加入反应瓶中，加热至90℃反应6小时，反应结束减压蒸馏出溶剂，加入5倍体积热水搅拌1小时，加入20％氢氧化钠水溶液调pH至10，加入5倍二氯甲烷，搅拌1小时抽滤，收集滤液减压浓缩至干，加入10倍正己烷和乙酸乙酯的混合液(1:1)搅拌2小时抽滤干燥得凡德他尼58.8g，收率
95.2％，纯度99.39％(HPLC)。
[0057] 实施例2：凡德他尼的制备
[0058] 步骤1)：向反应瓶中加入化合物Ⅰ45.0g(300mmol)，碳酸钾49.7g(360mmol)、DMF675ml,控温15℃搅拌30分钟左右，溶液溶清，加入化合物Ⅱ221.7g(600mmol)，升温至100℃反应5小时，反应结束将反应液加入20倍水中，析出固体，抽滤干燥得化合物Ⅲ
101.1g，收率97.3％，纯度99.62％(HPLC)；
[0059] 步骤2)：化合物Ⅲ90.1g(260mmol)溶解在醋酸300ml中，搅拌，向反应瓶中缓慢加入68％的HNO334.0ml和98％的H2SO4111.4ml的混合物，在1小时内加完，20℃反应2小时，反应结束，冷却至室温。加入冰水冷却，20％氢氧化钠水溶液调pH至中性，搅拌3小时，抽滤干燥得化合物Ⅳ98.8g，收率97.1％，纯度99.69％(HPLC)；
[0060] 步骤3)：将化合物Ⅳ90.0g(230mmol)、10％钯碳18.0g、乙酸乙酯450ml加入加氢反应釜中，氮气置换，通入氢气至压力0.4Mpa，60℃反应4小时，过滤，2倍乙酸乙酯洗涤，减压蒸馏至剩余三分之一液体，降温20℃搅拌2小时抽滤干燥得化合物Ⅴ79.1g，收率95.2％，纯度99.51％(HPLC)；
[0061] 步骤4)：将化合物Ⅴ72.3g(200mmol)、异丙醇1100ml、化合物Ⅵ76.0g(400mmol)、无水三氯化铝133.3g(1000mmol)加入反应瓶中，充氮保护，升温至200℃反应8小时，停止加热，冷却至室温，加入10％硫酸水溶液，搅拌1小时，抽滤，水洗，乙醇洗，干燥得化合物Ⅶ103.5g，收率93.7％，纯度99.45％(HPLC)；
[0062] 步骤5)：将化合物Ⅶ99.5g(180mmol)、甲酸1000ml加入反应瓶中，升温至回流，反应10小时，反应结束，放置至室温，加入2倍水，搅拌1小时，加入20％氢氧化钠水溶液调pH至中性，抽滤，干燥得化合物Ⅷ96.2g，收率95.2％，纯度99.23％(HPLC)；
[0063] 步骤6)：将化合物Ⅷ89.8g(160mmol)、200ml三氟乙酸、200ml二氯甲烷加入反应瓶中，室温反应2小时，反应结束，加入30倍的水中，析出固体，抽滤，水打浆一次，固体用10倍甲醇溶解，用氨水调pH至8，抽滤，水洗，干燥得化合物Ⅸ69.0g，收率93.5％，纯度99.19％(HPLC)；
[0064] 步骤7)：将化合物Ⅸ60.0g(130mmol)、17.0g37％甲醛溶液，300ml甲酸加入反应瓶中，加热至110℃反应4小时，反应结束减压蒸馏出溶剂，加入5倍体积热水搅拌1小时，加入20％氢氧化钠水溶液调pH至14，加入5倍二氯甲烷，搅拌1小时抽滤，收集滤液减压浓缩至干，加入10倍正己烷和乙酸乙酯的混合液(1:1)搅拌2小时抽滤干燥得凡德他尼59.8g，收率
96.8％，纯度99.32％(HPLC)。
