取代的三唑并吡啶及其使用方法转让专利
申请号 : CN201480025477.3
文献号 : CN105263490B
文献日 : 2018-05-22
发明人 : P·R·比希勒 , S·乔杜里 , S·M·德克 , C·M·德恩哈特 , T·福肯 , M·E·格里姆伍德 , I·W·赫米恩 , B·萨菲纳 , T·盛 , S·孙 , M·S·威尔逊 , A·Y·泽诺瓦
申请人 : 基因泰克公司 , 泽农医药公司
摘要 :
权利要求 :
1.一种式I化合物或其药学上可接受的盐:
其中:
1 1A 1B 1A 1B
R为C1-8烷基、C2-8烯基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、C3-12碳环或-NR R ,其中R 和R 各自独立地选自由以下组成的组:氢和C1-8烷基,并且其中R1A和R1B任选地组合以形成任选地包含1个选自N、O和S的额外杂原子作为环顶点的3至8元杂环;并且其中R1的脂族和芳族部分任选地被1至5个选自由以下组成的组的RR1取代基取代:C1-8烷基、F、Cl、Br和I;
RN为氢、C1-4烷基或C1-4卤代烷基;
R2和R3各自独立地选自由以下组成的组:H和C1-8烷基;
R4选自由以下组成的组:H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8烷基、C2-8烯基、C1-8卤代烷基、C3-8碳环、苯基和吡啶基,其中所述吡啶基进一步任选地被C1-4烷氧基取代;
L为C1-4亚烷基;
所述下标m表示整数0或1;
X1和X2各自独立地选自由以下组成的组:不存在和–O-,并且其中如果所述下标m为0,则X1或X2中的一个不存在;
所述下标n是0至5的整数;
A选自由以下组成的组:C3-C20碳环、C2-C20杂环和芳基;并且
RA选自由以下组成的组:C1-8烷基、C1-8卤代烷基、F、Cl、Br、I和-(XRA)0-1ORA1,其中XRA为C1-4亚烷基;其中RA1选自由以下组成的组:C1-8烷基、C1-8卤代烷基和苯基;并且其中RA取代基的脂族和芳族部分任选地被1至5个选自以下的RRA取代基取代:RA4、F、Cl、Br和I;RA4为芳基,所述芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代:F、Cl、Br和I。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中所述化合物具有下式:
3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R2和R3各自为H。
4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R4为F、Cl、Br、I、C1-8烷基、C2-8烯基、C1-8卤代烷基或C3-8碳环。
5.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R4为Cl或C3-8碳环。
6.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R4为Cl或环丙基。
7.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R1为C1-8烷基、C2-8烯基或C3-12碳环,其中R1的所述脂族部分任选地被1至5个RR1取代基取代。
8.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R1为甲基、环丙基、1-氮杂环丁基、1-甲基环丙-1-基、二氟甲基、N-甲氨基、乙基、吗啉代、吡咯烷子基和3-氟氮杂环丁烷-1-基。
9.如权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R1为甲基或环丙基。
10.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R1选自由以下组成的组:-NH(CH3)、–N(CH3)2、
11.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中X1为–O-;X2不存在;所述下标m为1;并且–(L)-是C1-4亚烷基。
12.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中X1为–O-;X2不存在;所述下标m为1;并且–(L)-选自由以下组成的组:–CH2-、–C(H)(CH3)-、-CH2-CH2-、–CH2-C(H)(CH3)-、–C(H)(CH3)-C(H2)-、–CH2CH2CH2-、–CH2-C(H)(CH3)-CH2-或-CH2CH2CH2CH2-。
13.如权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中X1为–O-;所述下标m为1且–(L)-为–CH2-或-CH2-CH2-。
1 2
14.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中X不存在;X为–O-;所述下标m为1;并且–(L)-选自由以下组成的组:–C(H)2-、–C(H)(CH3)-、-CH2-CH2-、–CH2-C(H)(CH3)-、–C(H)(CH3)-C(H2)-、–CH2CH2CH2-、–CH2-C(H)(CH3)-CH2-或-CH2CH2CH2CH2-。
15.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中X1和X2不存在;所述下标m为1;并且–(L)-选自由以下组成的组:–C(H)2-、–C(H)(CH3)-、–CH2-CH2-、–CH2-C(H)(CH3)-、–C(H)(CH3)-C(H2)-、–CH2CH2CH2-、–CH2-C(H)(CH3)-CH2-或-CH2CH2CH2CH2-。
16.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中m为0;X1为–O-;并且X2不存在。
17.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中A是任选取代的选自由以下组成的组的环:环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、金刚烷、二环[2.1.1]己烷、二环[2.2.2]辛烷、二环[2.2.1]庚烷、二环[3.1.1]庚烷、二环[3.2.1]辛烷、二环[4.1.1]辛烷、二环[3.3.1]壬烷和1,2,3,4-四氢-1,4-亚甲基萘、1,2,3,4-四氢异喹啉、立方烷、螺[2,5]辛烷、四氢化萘和色满。
18.如权利要求17所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中环A是任选取代的选自由以下组成的组的环:环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、金刚烷、立方烷、二环[2.2.2]辛烷、二环[3.1.1]庚烷、二环[2.2.1]庚烷、螺[2,5]辛烷、四氢化萘和色满。
19.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中:
选自:
20.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中环A是任选取代的选自由以下组成的组的环:氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、高哌啶、(1R,5S)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷、
3-氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷、(1s,4s)-7-氮杂二环[2.2.1]庚烷、(1R,4S)-5-氮杂二环[2.1.1]己烷和奎宁环。
21.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中环A是任选取代的选自由以下组成的组的环:
22.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中
选自:
23.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中RA选自由以下组成的组:C1-4烷基、C1-4卤代烷基、F、Cl、Br、I和C1-4烷氧基。
24.如权利要求23所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中RA为甲基、三氟甲基、二氟甲基、单氟甲基、乙基、五氟乙基、-F或Cl。
25.如权利要求1-22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中RA为甲基、三氟甲基、二氟甲基、单氟甲基、乙基、五氟乙基、正丙氧基、异丙氧基、仲丁基氧基、正丁基氧基、叔丁基氧基、-F或Cl。
26.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中
选自:
27.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中
选自:
28.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中
选自:
29.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐,所述化合物选自:
30.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐,所述化合物选自:
31.一种药物组合物,其包含如权利要求1-30中任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。
32.如权利要求1-30中任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗疼痛的药物中的用途。
33.如权利要求32所述的用途,其中所述疼痛选自由以下组成的组:神经性疼痛、炎性疼痛、内脏痛、癌症疼痛、化疗疼痛、创伤疼痛、手术疼痛、分娩疼痛、神经源性膀胱疼痛、溃疡性结肠炎疼痛、慢性疼痛、持续性疼痛、外周介导性疼痛、中枢介导性疼痛、偏头痛、窦性头痛、紧张性头痛、幻肢痛、牙痛、外周神经损伤疼痛或其组合。
34.如权利要求32所述的用途,其中所述疼痛选自由以下组成的组:术后疼痛、慢性头痛或产痛。
35.如权利要求32所述的用途,其中所述疼痛与选自由以下组成的组的疾病或病状相关:HIV、HIV治疗诱导的神经病变、三叉神经痛、疱疹后神经痛、急性疼痛、热敏感性、结节病、肠易激综合症、克罗恩病、多发性硬化(MS)、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、糖尿病性神经病变、外周神经病变、关节炎、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、阵发性肌张力障碍、肌无力综合征、肌强直、恶性高热症、囊性纤维化、假性醛固酮增多症、横纹肌溶解症、甲状腺功能减退症、双相抑郁、焦虑、精神分裂症、钠通道毒素相关疾病、家族性红斑性肢痛症、原发性红斑性肢痛症、家族性直肠疼痛、癌症、癫痫、部分性和全身性强直发作、不宁腿综合征、心律失常、纤维肌痛、由中风或神经创伤引起的局部缺血状态下的神经保护、心房纤颤和心室纤颤。
36.如权利要求32所述的用途,其中所述疼痛与选自由以下组成的组的疾病或病状相关:骨关节炎或快速心律失常。
37.如权利要求1-30中任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐在制备用于通过抑制离子流穿过哺乳动物中的电压依赖性钠通道治疗所述哺乳动物中的疼痛的药物中的用途。
38.如权利要求1-30中任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗但并不预防哺乳动物中的疼痛的药物中的用途。
39.如权利要求38所述的用途,其中所述疼痛选自由以下组成的组:神经性疼痛、炎性疼痛、内脏痛、癌症疼痛、化疗疼痛、创伤疼痛、手术疼痛、分娩疼痛、神经源性膀胱疼痛、溃疡性结肠炎疼痛、慢性疼痛、持续性疼痛、外周介导性疼痛、中枢介导性疼痛、偏头痛、窦性头痛、紧张性头痛、幻肢痛、牙痛、外周神经损伤疼痛、急性疼痛或其组合。
40.如权利要求38所述的用途,其中所述疼痛选自由以下组成的组:急性疼痛、癌症疼痛、化疗疼痛、手术疼痛和牙痛。
41.如权利要求38所述的用途,其中所述疼痛选自由以下组成的组:术后疼痛、慢性头痛或产痛。
42.如权利要求38所述的用途,其中所述疼痛与选自由以下组成的组的疾病或病状相关:HIV、HIV治疗诱导的神经病变、三叉神经痛、疱疹后神经痛、急性疼痛、热敏感性、结节病、肠易激综合症、克罗恩病、与多发性硬化(MS)相关的疼痛、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、糖尿病性神经病变、外周神经病变、关节炎、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、阵发性肌张力障碍、肌无力综合征、肌强直、恶性高热症、囊性纤维化、假性醛固酮增多症、横纹肌溶解症、甲状腺功能减退症、双相抑郁、焦虑、精神分裂症、钠通道毒素相关疾病、家族性红斑性肢痛症、原发性红斑性肢痛症、家族性直肠疼痛、癌症、癫痫、部分性和全身性强直发作、不宁腿综合征、心律失常、纤维肌痛、由中风或神经创伤引起的局部缺血状态下的神经保护、心房纤颤和心室纤颤。
43.如权利要求38所述的用途,其中所述疼痛与选自由以下组成的组的疾病或病状相关:骨关节炎或快速心律失常。
说明书 :
取代的三唑并吡啶及其使用方法
发明领域
的钠通道(例如,NAV1.7)的抑制剂。
988-990页)。这些通道由高度处理的α亚基组成,α亚基与辅助性β亚基缔合。形成孔的α亚基对于通道功能是充足的,但是通道门控的动力学和电压依赖性部分由β亚基修饰(Goldin
等,Neuron(2000),第28卷,第365–368页)。电生理学记录、生化纯化以及分子克隆已经鉴定十种不同的钠通道α亚基和四种β亚基(Yu,F.H.等,Sci.STKE(2004),253;和Yu,F.H.等,Neurosci.(2003),20:7577-85)。
Nature(2001),409:1047–1051)。在负的膜电位或超极化膜电位处,钠通道闭合。在膜去极化之后,钠通道迅速打开,然后失活。通道仅在开启状态传导电流,并且,一旦失活,不得不回至静息状态,在它们重新开启之前,膜超极化是相当重要的。不同的钠通道亚型在它们激活和失活的电压范围内以及其激活和失活动力学中变化。
最终导致主要的病理生理学病状。该蛋白家族的成员表示为NaV1.x,其中x=1至9。NaV1.1和NaV1.2在大脑中高度表达(Raymond,C.K.等,J.Biol.Chem.(2004),279(44):46234-41)
并且对正常的大脑功能是极其重要的。人类中NaV1.1的一些功能缺失突变导致癫痫,显然
是因为许多这些通道在抑制性神经元中表达(Yu,F.H.等,Nat Neurosci(2006),9(9),
1142-9)。因此,阻断CNS中的NaV1.1可能产生相反效果,因为其可产生超兴奋性。然而,
NaV1.1也在周围神经系统表达并且阻断可能获得止痛活性。
人类NaV1.5的突变导致多种心律失常综合征,包括,例如,长QT3(LQT3)、布鲁加综合征
(BS)、遗传性心脏传导缺陷、突发性夜间猝死综合征(SUNDS)和婴儿猝死综合征(SIDS)
(Liu,H.等,Am.J.Pharmacogenomics(2003),3(3):173-9)。已经将钠通道阻断剂治疗广泛
用于治疗心律失常。
Proc.Natl.Acad.Sci.USA(2000),97(10):5616-20)。
NaV1.7克隆自嗜铬细胞瘤PC12细胞系(Toledo-Aral,J.J.等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA
(1997),94:1527–1532)和克隆自大鼠背根神经节(Sangameswaran,L.等,(1997),
J.Biol.Chem.,272(23):14805-9)。NaV1.7主要在周围神经系统,特别是伤害感受器和嗅觉神经元以及交感神经神经元中表达。已经示出NaV1.7的抑制或阻断产生止痛活性。在主要
为疼痛的感觉神经元的亚型中敲除NaV1.7表达产生对炎性疼痛的抗性。同样地,人类中功
能突变的缺失导致先天性痛觉丧失(CIP),其中个体对炎性疼痛和神经性疼痛均具有抗性
(Cox,J.J.等,Nature(2006);444:894-898;Goldberg,Y.P.等,Clin.Genet.(2007);71:
311-319)。相反地,已经在两种人类可遗传的疼痛病状,原发性红斑性肢痛症和家族性直肠痛中建立NaV1.7功能突变的获得(Yang,Y.等,J.Med.Genet.(2004),41(3):171-4)。另外,对通道门控的时间和电压依赖性具有非常微弱作用的单核苷酸多态性(R1150W)对疼痛知
觉具有大的作用(Estacion,M.等,(2009)Ann Neurol 66:862-6;Reimann,F.等,Proc Natl Acad Sci U S A(2010),107:5148-53)。约10%的患有多种疼痛病状的患者具有赋予对疼
痛较大敏感性的等位基因并且因此更可能响应于NaV1.7的阻断。因为NaV1.7在感觉神经元
和交感神经神经元两者中表达,所以可以预期增强的疼痛知觉将伴有心血管异常诸如高血
压,但是未报道相关性。因此,CIP突变和SNP分析均表明人类疼痛响应对NaV1.7电流的变化比自主神经功能的干扰更加敏感。
NaV1.8(Blair,N.T.等,J Neurosci(2002),22:10277-90)。敲低大鼠中的NaV1.8已经通过
使用反义DNA或小干扰RNA实现并且在脊神经结扎和慢性压迫性损伤模型中实现神经性疼
痛的几乎完全逆转(Dong,X.W.等,Neuroscience(2007),146:812-21;Lai J.等.Pain
(2002),95:143-52)。因此,基于该NaV同种型的有限的组织分布和通过敲低通道表达产生
的止痛活性,NaV1.8被认为是用于止痛剂的有希望的靶标。
的组织分布表明它可以是用于止痛剂的有用的靶标(Lai,J.等,同前;Wood,J.N.等,同前;
Chung,J.M.等,同前)。敲除NaV1.9导致对一些形式的炎性疼痛产生抗性(Amaya,F.等,J
Neurosci(2006),26:12852-60;Priest,B.T等,Proc Natl Acad Sci U S A(2005),102:
9382-7)。
(England,S.等,Future Med Chem(2010),2:775-90;Termin,A.等,Annual Reports in
Medicinal Chemistry(2008),43:43-60)。作用于钠通道的所有当前的药理学药剂在α亚基上具有受体位点。已经鉴定神经毒素的至少六个不同受体位点以及局部麻醉剂和相关药物
的一个受体位点(Cestèle,S.等,Biochimie(2000),82:883-892)。
来自四个结构域中的至少三个的S6区段中的氨基酸残基有助于该复杂的药物受体位点,其
中IVS6区段起主要作用。这些区域为高度保守的并且因此至今已知的大多数钠通道阻断剂
与相似效能的所有通道亚型相互作用。然而,可能已经产生用于治疗癫痫(例如,拉莫崔宁(lamotrignine)、苯妥英和卡马西平)和某些心律失常(例如,利多卡因、妥卡尼和美西律)的具有治疗选择性和充足的治疗窗的钠通道阻断剂。然而,这些阻断剂的效能和治疗指数
并不是最佳的并且这些化合物在多种治疗领域中具有有限的可用性,在治疗领域中钠通道
阻断剂将为理想上合适的。
该机制它们被认为可用于缓解疼痛。在一些情况下,异常放电或异位放电可源于损伤的或
以其它方式致敏的神经元。例如,已经示出钠通道可在轴突损伤位点处的周围神经中积聚
并且可以以异位放电的发生器发挥作用(Devor等,J.Neurosci.(1993),132:1976)。也已经在炎性疼痛的动物模型中示出钠通道表达和兴奋性的变化,其中用促炎材料(CFA,卡拉胶)治疗促进疼痛相关的行为并与钠通道亚基渐增的表达相关(Gould等,Brain Res.,(1999),
824(2):296-99;Black等,Pain(2004),108(3):237-47)。因此,钠通道的表达水平或分布的改变可以对神经元兴奋性和疼痛相关的行为具有主要影响。
NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9和/或NaV1.3的选择性钠通道阻断剂。这些为优先在感觉神经元中表达并且不可能参与生成任何剂量限制性副作用的钠通道同种型。例如,存在NaV1.5的阻
断将为致心律失常性的关注,使得钠通道阻断剂对NaV1.5的选择性被认为是非常可取的。
此外,编码NaV1.1的SCN1A基因的几乎700个突变已经在患有婴儿严重肌阵挛性癫痫(SMEI)
的患者中得到鉴定,使其成为人类癫痫中最常见的突变基因。半数这些突变导致蛋白截短
(Meisler,M.H.等,The Journal of Physiology(2010),588:1841-8)。因此,钠通道阻断剂对NaV1.1的选择性也是可取的。
有多种原因的有限的成功:镇静,特别是首次研发成抗惊厥药或抗抑郁药的药物,上瘾或快速耐受,特别是通过鸦片剂,或者缺乏功效,特别是通过NSAID和抗炎剂。因此,仍存在探索用于神经性疼痛的新型治疗形式的大量需求,神经性疼痛包括但不限于疱疹后神经痛、三
叉神经痛、糖尿病神经病变、慢性下背疼痛、幻肢痛和由于癌症和化疗的疼痛、慢性骨盆疼痛、复杂的局部疼痛综合征以及相关的神经痛。
由于在伤害感受中未牵涉的阻断钠通道的不良副作用的未满足的药物需要。本发明提供了
满足这些关键需求的方法。
C1-8烷基、C1-8卤代烷基、氧代(=O)、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NO2、-(X1R)0-1NRR1aRR1b、-(X1R)0-
1ORR1a、-(X1R)0-1SRR1a、-(X1R)0-1N(RR1a)C(=O)ORR1c、-(X1R)0-1OC(=O)N(RR1a)(RR1b)、-(X1R)0-1N(RR1a)C(=O)N(RR1a)(RR1b)、-(X1R)0-1C(=O)N(RR1a)(RR1b)、-(X1R)0-1N(RR1a)C(=O)RR1b、-(X1R)0-1C(=O)ORR1a、-(X1R)0-1OC(=O)RR1a、-(X1R)0-1-P(=O)(ORR1a)(ORR1b)、-(X1R)0-1S(O)1-
2RR1c、-(X1R)0-1S(O)1-2N(RR1a)(RR1b)、-(X1R)0-1N(RR1a)S(O)1-2N(RR1a)(RR1b)和-(X1R)0-1N(RR1a)S(O)1-2(RR1c),其中X1R选自由以下组成的组:C1-4亚烷基、C1-4杂亚烷基、C2-4亚烯基和C2-4亚炔基;其中RR1a和RR1b独立地选自由以下组成的组:氢、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-8碳环、苯基、R1c
苄基、C5-6杂芳基和C2-7杂环;R 选自由以下组成的组:C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-8碳环、苯基、苄基、C5-6杂芳基和C2-7杂环;
1 R1
并且其中R 的脂族和芳族部分任选地被1至5个选自由以下组成的组的R 取代基取代:C1-8
烷基、C1-8卤代烷基、氧代(=O)、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NO2、-(X1R)0-1NRR1aRR1b、-(X1R)0-
1ORR1a、-(X1R)0-1SRR1a、-(X1R)0-1N(RR1a)C(=O)ORR1c、-(X1R)0-1OC(=O)N(RR1a)(RR1b)、-(X1R)0-1N(RR1a)C(=O)N(RR1a)(RR1b)、-(X1R)0-1C(=O)N(RR1a)(RR1b)、-(X1R)0-1N(RR1a)C(=O)RR1b、-
1R R1a 1R R1a 1R R1a R1b 1R
(X )0-1C(=O)OR 、-(X )0-1OC(=O)R 、-(X )0-1-P(=O)(OR )(OR )、-(X )0-1S(O)1-
2RR1c、-(X1R)0-1S(O)1-2N(RR1a)(RR1b)、-(X1R)0-1N(RR1a)S(O)1-2N(RR1a)(RR1b)和-(X1R)0-1N(RR1a)S(O)1-2(RR1c),其中X1R选自由以下组成的组:C1-4亚烷基、C1-4杂亚烷基、C2-4亚烯基和C2-4亚炔基;其中RR1a和RR1b独立地选自由以下组成的组:氢、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-8碳环、苯基、R1c
苄基、C5-6杂芳基和C2-7杂环;R 选自由以下组成的组:C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-8碳环、苯基、苄基、C5-6杂芳基和C2-7杂环;并且
神经性疼痛、炎性疼痛、内脏痛、癌症疼痛、化疗疼痛、创伤疼痛、手术疼痛、术后疼痛、分娩疼痛、产痛、神经源性膀胱障碍、溃疡性结肠炎、慢性疼痛、持续性疼痛、外周介导性疼痛、中枢介导性疼痛、慢性头痛、偏头痛、窦性头痛、紧张性头痛、幻肢痛、牙痛、外周神经损伤或其组合。此类疾病或病状可包括与HIV相关的疼痛、HIV治疗诱导的神经病变、三叉神经痛、疱疹后神经痛、急性疼痛(eudynia)、热敏感性、结节病(tosarcoidosis)、肠易激综合症、克罗恩病、与多发性硬化(MS)相关的疼痛、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、糖尿病性神经病变、外周神经病变、关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、动脉粥样硬化、阵发性肌张力障碍、肌无力综合征、肌强直、恶性高热症、囊性纤维化、假性醛固酮增多症、横纹肌溶解症、甲状腺功能减退症、双相抑郁、焦虑、精神分裂症、钠通道毒素相关疾病、家族性红斑性肢痛症、原发性红斑性肢痛症、家族性直肠疼痛、癌症、癫痫、部分性和全身性强直发作、不宁腿综合征、心律失常、纤维肌痛、由中风或神经创伤引起的局部缺血状态下的神经保护、快速心律失常、心房纤颤和心室纤颤。
效量的式I化合物或其任何实施方案。
方法中,疼痛可包括神经性疼痛、炎性疼痛、内脏痛、癌症疼痛、化疗疼痛、创伤疼痛、手术疼痛、术后疼痛、分娩疼痛、产痛、神经源性膀胱障碍、溃疡性结肠炎、慢性疼痛、持续性疼痛、外周介导性疼痛、中枢介导性疼痛、慢性头痛、偏头痛、窦性头痛、紧张性头痛、幻肢痛、牙痛、外周神经损伤、急性疼痛或其组合。在此类方法中,疼痛可包括与选自由以下组成的组的疾病或病状相关的疼痛:HIV、HIV治疗诱导的神经病变、三叉神经痛、疱疹后神经痛、急性疼痛、热敏感性、结节病、肠易激综合症、克罗恩病、与多发性硬化(MS)相关的疼痛、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、糖尿病性神经病变、外周神经病变、关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、动脉粥样硬化、阵发性肌张力障碍、肌无力综合征、肌强直、恶性高热症、囊性纤维化、假性醛固酮增多症、横纹肌溶解症、甲状腺功能减退症、双相抑郁、焦虑、精神分裂症、钠通道毒素相关疾病、家族性红斑性肢痛症、原发性红斑性肢痛症、家族性直肠疼痛、癌症、癫痫、部分性和全身性强直发作、不宁腿综合征、心律失常、纤维肌痛、由中风或神经创伤引起的局部缺血状态下的神经保护、快速心律失常、心房纤颤和心室纤颤。
术语“杂亚烷基”也意在包括单卤代和多卤代变体。
2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基、二氟甲基等。
和四环碳环)。多稠环系的环可在化合价需要允许时经由稠合键、螺键和桥接键彼此连接。
例如,多环碳环可经由单碳原子彼此连接以形成螺连接(例如,螺戊烷、螺[4,5]癸烷等),经由两个相邻碳原子彼此连接以形成稠合的连接(例如,碳环诸如十氢化萘、3,3-二甲基-1-
氯丁烷(norsabinane)、降蒈烷(norcarane))或经由两个非相邻碳原子彼此连接以形成桥
接的连接(例如,降冰片烷、二环[2.2.2]辛烷等)。“碳环”或“碳环基”也可任选地被一个或多个(例如,1、2或3个)氧代基取代。在一个实施方案中,术语碳环包括C3-12碳环。在一个实施方案中,术语碳环包括C3-8碳环。在一个实施方案中,术语碳环包括C3-6碳环。在一个实施方案中,术语碳环包括C3-5碳环。碳环的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-
1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、二环[2.2.1]庚烷、蒎烷、金刚烷、降冰片烯、螺环C5-12烷烃和1-环己-3-烯基。
何位置处,包括多稠环系的杂芳基、杂环、芳基或碳环部分。还应理解,杂芳基或杂芳基多稠环系的的连接点可位于包括碳原子和杂原子(例如氮)的杂芳基或杂芳基多稠环系的任何
适合的原子处。示例性杂芳基包括但不限于吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、噻吩基、吲哚基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噁二唑基、噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吲唑基、喹喔啉基、喹唑啉基、5,6,7,8-四氢异喹啉基苯并呋喃基、苯并咪唑基、硫茚基(thianaphthenyl)、吡咯并[2,3-b]吡啶基、喹唑啉基-4(3H)-酮、三唑基、4,5,6,7-四氢-1H-吲唑和3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙[3,4]环戊[1,2-c]吡唑。
基、四氢呋喃基和哌啶基。术语“杂环”也包括多稠环系(例如,包含2、3或4个环的环系),其中单个杂环(如上文定义的)可与一个或多个选自杂环(以形成例如1,8-十氢萘啶基)、碳环
(以形成例如十氢喹啉基)和芳基的基团稠合以形成多稠环系。因此,杂环(单个饱和的或单个部分不饱和的环或多稠环系)具有在杂环内的约2-20个碳原子和1-6个杂原子。此类多稠
环系可任选地被多稠环系的碳环或杂环部分上的一个或多个(例如,1、2、3或4个)氧代基取代。多稠环系的环可在化合价需要允许时经由稠合键、螺键和桥接键彼此连接。应理解,多稠环系的单环可以相对于彼此的任意次序连接。还应理解,多稠环系的连接点(如上文对于杂环所定义)可位于多稠环系的任何位置处,包括环的杂环、芳基和碳环部分。还应理解,杂环或杂环多稠环系的连接点可位于杂环或杂环多稠环系的任何适合的原子处,包括碳原子
和杂原子(例如氮)。在一个实施方案中,术语杂环包括C2-20杂环。在一个实施方案中,术语杂环包括C2-7杂环。在一个实施方案中,术语杂环包括C2-5杂环。在一个实施方案中,术语杂环包括C2-4杂环。示例性杂环包括但不限于氮丙啶基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、四氢呋喃基、二氢噁唑基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、1,
2,3,4-四氢喹啉基、苯并噁嗪基、二氢噁唑基、色满基、1,2-二氢吡啶基、2,3-二氢苯并呋喃基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二噁烷基、螺[环丙烷-1,1'-异吲哚啉基]-3'-酮、异吲哚啉基-1-酮、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基、咪唑烷-2-酮N-甲基哌啶、咪唑烷、吡唑烷、丁内酰胺、戊内酰胺、咪唑烷酮、乙内酰脲、二氧戊环、邻苯二甲酰亚胺、1,4-二噁烷、硫代吗啉、硫代吗啉-S-氧化物、硫代吗啉-S,S-氧化物、吡喃、3-吡咯啉、硫代吡喃、吡喃酮、四氢噻吩、奎宁环、莨菪烷、2-氮杂螺[3.3]庚烷、(1R,5S)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷、(1s,4s)-
2-氮杂二环[2.2.2]辛烷、(1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.2]辛烷和吡咯烷-2-酮。
2R'、-NHC(NH2)=NH、-NR'C(NH2)=NH、-NHC(NH2)=NR'、-NR”'C(NR'R”)=N-CN、-NR”'C(NR'R”)=NOR'、-NHC(NH2)=NR'、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R”、-NR'S(O)2R”、-NR”'S(O)2NR'R”、-CN、-NO2、-(CH2)1-4-OR'、-(CH2)1-4-NR'R”、-(CH2)1-4-SR'、-(CH2)1-4-SiR'R”R”'、-(CH2)1-4-OC(O)R'、-(CH2)1-4-C(O)R'、-(CH2)1-4-CO2R'、-(CH2)1-4CONR'R”,数值范围为零至(2m'+1),其中m'为此类基团中的碳原子的总数目。R'、R″和R″'各自独立地指代包括,例如,氢、未取代的C1-6烷基、未取代的杂烷基、未取代的芳基、被1-3个卤素取代的芳基、未取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6硫代烷氧基或未取代的芳基-C1-4烷基、未取代的杂芳基、取代的杂芳基等的基团。当R'和R″连接于相同氮原子时,它们可与氮原子组合以形成3-、4-、5-、6-或7-元环。例如,-NR'R″意在包括1-吡咯烷基和4-吗啉基。用于烷基(包括杂烷基、亚烷基)的其它取代基包括例如,=O、=NR'、=N-OR'、=N-CN、=NH,其中R'包括如上所述的取代基。
代基。当芳基或杂芳基的取代基含有亚烷基连接基因(例如,-(CH2)1-4-NR'R")时,亚烷基连接基团也包括卤基变体。例如,当用作取代基的部分时,连接基团“-(CH2)1-4-”意在包括二氟亚甲基、1,2-二氟亚乙基等。
Eliel,E.和Wilen,S.,“Stereochemistry of Organic Compounds”,John Wiley&Sons,Inc.,New York,1994。本发明化合物可含有不对称中心或手性中心,并且因此以不同的立体异构形式存在。预期包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体以及其混合
物例如外消旋混合物的本发明化合物的所有立体异构形式,形成本发明的一部分。许多有
机化合物以光学活性形式存在,即,它们具有旋转平面偏振光的平面的能力。在描述光学活性化合物时,前缀D和L或R和S用于表示分子关于其手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)用于表示化合物的平面偏振光的旋转标记,其中(-)或1意指化合物为左旋的。前缀为
(+)或d的化合物为右旋的。对于给定的化学结构,除了彼此互为镜像以外,这些立体异构体是相同的。还可以将特定的立体异构体称为对映异构体,并且此类异构体的混合物经常被
称为对映异构体混合物。50:50的对映异构体混合物被称为外消旋混合物或外消旋物,它们可在化学反应或过程中没有立体选择性或立体特异性的情况下产生。术语“外消旋混合物”和“外消旋物”是指无光学活性的两种对映体物质的等摩尔混合物。
电子的重组而相互转化。
相对酸性官能团时,可通过将此类化合物的中性形式与足量的纯的或在合适的惰性溶剂中
的所需碱接触获得碱加成盐。衍生自药学上可接受的无机碱的盐的实例包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰、亚锰、钾、钠、锌等。衍生自药学上可接受的有机碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺(包括取代的胺、环胺、天然存在的胺等)的盐,诸如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N'-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、葡萄糖胺、组氨酸、哈胺、异丙基胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。当本发明化合物含有相对碱性官能团时,可通过将此类化合物的中性形式与足量的纯的或在合
适的惰性溶剂中的所需酸接触获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括衍生自
无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等的那些以及衍生自相对无毒的有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲烷磺酸等的盐。还包括氨基酸诸如精氨酸等的盐以及有机酸如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸
等的盐(参见,例如,Berge,S.M.等,"Pharmaceutical Salts",Journal of
Pharmaceutical Science,1977,66,1-19)。本发明的某些特定化合物含有使得化合物转化
成碱加成盐或酸加成盐的碱性官能团和酸性官能团。
式,但是为了本发明的目的盐等同于化合物的母体形式。
剂的透皮贴剂储库中时,前药可缓慢地转化成本发明化合物。
羟基或羧酸基团。氨基酸残基包括但不限于通常由三个字母符号指定的20种天然存在的氨
基酸以及还包括磷酸丝氨酸、磷酸苏氨酸、磷酸酪氨酸、4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、锁链素(demosine)、异锁链素、γ-羧基谷氨酸、马尿酸、八氢吲哚-2-羧酸、抑胃酶氨酸、1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸、青霉胺、鸟氨酸、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、甲基-丙氨酸、对苯甲酰基苯丙氨酸、苯基甘氨酸、炔丙基甘氨酸、肌氨酸、蛋氨酸砜和叔丁基甘氨酸。
Fleisher,D.等,(1996)Improved oral drug delivery:solubility limitations
overcome by the use of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews,19:115中概述。
还包括羟基和氨基的氨基甲酸酯前药,如为碳酸酯前药、羟基的磺酸酯和硫酸酯。还涵盖以(酰基氧基)甲基和(酰基氧基)乙醚的羟基的衍生化,其中酰基可为任选地被包括但不限于
醚、胺和羧酸官能团的基团取代的烷基酯,或其中酰基为如上所述的氨基酸酯。这种类型的前药描述于J.Med.Chem.,(1996),39:10。更具体的实例包括用诸如(C1-6)烷酰基氧基甲基、
1-((C1-6)烷酰基氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-6)烷酰基氧基)乙基、(C1-6)烷氧基羰基氧基甲基、N-(C1-6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀酰、(C1-6)烷酰基、α-氨基(C1-4)烷酰基、芳基酰基和α-氨基酰基或α-氨基酰基-α-氨基酰基的基团替换醇基的氢原子,其中每个α-氨基酰基独立地选自天然存在的L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-6)烷基)2或糖基(得自碳水化合物的半缩醛形式的羟基的去除的基团)。
Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编辑,第5章“Design and Application of Prodrugs”,H.Bundgaard,第113-191页(1991);c)H.Bundgaard,Advanced Drug Delivery Reviews,8:
1-38(1992);d)H.Bundgaard等,Journal of Pharmaceutical Sciences,77:285(1988);和e)N.Kakeya等,Chem.Pharm.Bull.,32:692(1984),其每一篇通过引用明确地并入本文。
样品中分离其转化产物。这些产物容易地分离因为它们为标记的(其它通过使用能够结合
代谢物中幸存的表位的抗体分离)。代谢物结构以常规方式,例如,通过MS、LC/MS或NMR分析确定。通常,代谢物的分析以与本领域技术人员熟知的常规药物代谢研究相同的方式进行。
只要它们未在体内发现,代谢物就可用于本发明化合物的治疗剂量的诊断测定。
可以多个结晶形式或无定形形式存在。通常,所有物理形式对于本发明所涵盖的用途而言
是等同的并旨在落入本发明的范围内。
换的经同位素标记的本发明的变体。如所指定的任何特定原子或元素的所有同位素都被考
虑在本发明化合物及其用途的范围内。可掺入本发明化合物的示例性同位素包括氢、碳、
氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素,诸如2H(“D”)、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、32P、
33P、35S、18F、36Cl、123I和125I。本发明的某些同位素标记的化合物(例如,用3H或14C标记的那
3 14
些)可用于化合物和/或底物组织分布测定。氚化(即 H)同位素及碳-14(即 C)同位素是有
用的,因为它们易于制备和检测。另外,经较重同位素诸如氘(即2H)取代可提供由较大的代谢稳定性产生的某些治疗优势(如体内半衰期延长或剂量需要减少),并且因此在一些情况
下可能是优选的。诸如15O、13N、11C及18F的正电子发射同位素可用于正电子发射断层扫描(PET)研究以检查底物受体占有率。经同位素标记的本发明化合物一般可通过遵循与本文
下面的方案和/或实施例中所公开的程序类似的程序,通过用经同位素标记的试剂取代未
经同位素标记的试剂来制备。
以产生其中RN为H的化合物(II)的三唑并吡啶。
括用相应的磺酰化试剂处理相应的式II的胺以提供式I化合物。
的组合物可用于选择性抑制患者(例如,人)中的NaV1.7。
如,人类患者)。
NaV1.7活性所必需的最低量。例如,此量可能低于对正常细胞或作为整体的哺乳动物有毒
的量。
0.3至15mg/kg/天。在某些实施方案中,给定的日剂量为单一的日剂量或一天二至六次的分开的剂量或呈缓释形式。就70kg成人而言,总的日剂量通常将为约7mg至约1,400mg。可以调节该给药方案以提供最佳的治疗响应。可以以每天1至4次,优选每天一次或两次的方案施
用化合物。
Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia:
Lippincott,Williams&Wilkins,2004;Gennaro,Alfonso R.等,Remington:The Science
and Practice of Pharmacy.Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2000;以及
Rowe,Raymond C.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago,Pharmaceutical
Press,2005。制剂还可以包括缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、湿润剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、不透明剂、助流剂、加工助剂、着色剂、增甜剂、芳香剂、调味剂、稀释剂和其它已知的添加剂中的一种或多种以提供药物(即,本发明化合物或其药物组合物)的
精致外观或帮助制造药物产品(即,药剂)。
无毒水性溶剂,诸如水及可溶于水或可与水混溶的其它无毒溶剂。合适的水性溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(如PEG 400、PEG 300)等以及它们的混合物。制剂还可以包括一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、湿润剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、不透明剂、助流剂、加工助剂、着色剂、增甜剂、芳香剂、调味剂和其它已知的添加剂以提供药物(即,本发明化合物或其药物组合物)的精致外观或帮助制造药物产品(即,药剂)。
PLURONICSTM或聚乙二醇(PEG)的非离子表面活性剂。本发明的活性药物成分(例如,式I化合物或其实施方案)也可包埋在例如通过凝聚技术或通过界面聚合制备的微胶囊(例如分别
为羟甲基纤维素或明胶微胶囊和聚-(甲基丙烯酸甲酯)微胶囊)中、包埋在胶体药物递送系
统(例如,脂质体、白蛋白微球、微乳剂、纳米颗粒和纳米胶囊)中或包埋在粗乳剂中。此类技术公开于Remington:The Science and Practice of Pharmacy:Remington the Science
and Practice of Pharmacy(2005),第21版,Lippincott Williams&Wilkins,
Philadelphia,PA。
形制品,如薄膜或微胶囊的形式。缓释基质的实例包括聚酯、水凝胶(例如聚(2-羟乙基-甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯醇)、聚交酯(美国专利号3,773,919)、L-谷氨酸和γ-乙基-L-谷氨
酰胺的共聚物(Sidman等,Biopolymers 22:547,1983)、不可降解的乙烯-乙酸乙烯酯
(Langer等,J.Biomed.Mater.Res.15:167,1981)、诸如LUPRON DEPOTTM(由乳酸-乙醇酸共聚物和乙酸亮丙瑞林组成的可注射微球)等可降解的乳酸-乙醇酸共聚物和聚-D(-)-3-羟基
丁酸(EP 133,988A)。缓释组合物还包括脂质体包埋的化合物,其可通过自身已知的方法制备(Epstein等,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.82:3688,1985;Hwang等,
Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.77:4030,1980;美国专利号4,485,045和4,544,545;以及EP
102,324A)。通常,脂质体为小的(约200-800埃)单层类型,其中脂质含量为大于约30摩尔%的胆固醇,调节选定的比例用于最佳治疗。
Practice of Pharmacy:Remington the Science and Practice of Pharmacy(2005),第
21版,Lippincott Williams&Wilkins,Philidelphia,PA。此类方法包括使活性成分与构成一种或多种辅助成分的载体缔合的步骤。
生物或其它已知络合剂的络合物)在存在一种或多种上述赋形剂的情况下溶解于合适的溶
剂中。通常将本发明化合物配制成药物剂型以使药物的剂量易于控制并且使患者能够依从
指定方案。
对接受者无毒的载体)混合来进行配制。制剂的pH主要取决于化合物的具体用途及浓度,但优选在约3至约8的任何范围内。在一个实例中,式I化合物(或其实施方案)配制成pH为5的
乙酸盐缓冲液。在另一实施方案中,式I化合物或其实施方案为无菌的。可以将化合物储存,例如,为固体或无定形组合物,为冻干制剂或为水溶液。
任选地为片剂包衣或刻痕并且任选地配制以便提供其中的活性成分的缓释或控释。
配混的活性成分的片剂是可接受的。这些赋形剂可为,例如,惰性稀释剂,诸如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠;成粒剂和崩解剂,诸如玉米淀粉或海藻酸;粘结剂,诸如淀粉、明胶或阿拉伯树胶;以及润滑剂,诸如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可为未包衣的,或者它们可通过已知技术(包括微型胶囊)包衣以延缓在胃肠道中的崩解和吸收,并从而在更长
的时间内提供持久的作用。例如,可采用诸如单独或与蜡一起的单硬脂酸甘油酯或二硬脂
酸甘油酯的延时材料。
状成分首先一起混合,然后与PVP溶液混合。可使用常规设备将所得组合物干燥、制粒、与硬脂酸镁混合并压缩成片剂形式。气溶胶制剂的实例可通过以下制备:将本发明化合物,例如
5-400mg,溶解于合适的缓冲溶液,如磷酸盐缓冲液,如果需要的话加入张力调节剂
(tonicifier),如盐诸如氯化钠。可以如使用0.2微米的过滤器过滤溶液以去除杂质和污染物。
配制成霜剂。如果需要,霜剂基料的水相可包括多元醇,即,具有两个或更多个羟基的醇,诸如丙二醇、丁烷1,3-二醇、甘露醇、山梨糖醇、甘油和聚乙二醇(包括PEG 400)以及它们的混合物。局部制剂可理想地包括增强活性成分穿过皮肤或其它受感染区域的吸收或渗透的化
合物。此类皮肤渗透增强剂的实例包括二甲亚砜及相关类似物。
肪一起组成所谓的乳化软膏剂基料,该乳化软膏剂基料形成霜剂制剂的油性分散相。适用
于本发明制剂中的乳化剂和乳液稳定剂包括 60、 80、十六醇十八醇混合
物、苄醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯和月桂基硫酸钠。
0.0001mg至约1g本发明化合物/施用,这取决于待治疗的区域,是否用途为诊断性、预防性或治疗性的,症状的严重度以及采用的局部媒介物的性质。优选的局部制剂为软膏剂,其中每cc的软膏剂基料使用约0.001至约50mg活性成分。可将药物组合物配制成透皮组合物或
透皮递送装置(“贴剂”)。此类组合物包括,例如,背衬、活性化合物储库、控制膜、衬垫和接触粘合剂。可以使用此类透皮贴剂以提供连续的脉冲或需要时按需递送本发明化合物。
烯脱水山梨糖醇单油酸酯)。水性混悬剂还可含有一种或多种防腐剂诸如对羟基苯甲酸乙
酯或对羟基苯甲酸正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂以及一或多种甜味剂诸
如蔗糖或糖精。
湿剂以及悬浮剂根据已知的领域配制该混悬剂。无菌可注射制剂也可为在无毒胃肠外可接
受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬剂,诸如1,3-丁二醇的溶液或制备成冻干粉
末。可采用的可接受媒介物和溶剂为水、林格氏溶液(Ringer's solution)和等渗氯化钠溶液。此外,可将无菌不挥发性油方便地用作溶剂或悬浮介质。为此,可采用任何温和不挥发性油,包括合成的单甘油酯或二甘油酯。此外,脂肪酸诸如油酸也可同样地用于制备可注射剂。
混合的约1至1000mg活性物质,该载体物质的量可在总组合物的约5%至约95%(重量:重
量)之间变化。可制备药物组合物以提供可容易测量的施用量。例如,意欲用于静脉输注的水溶液可含有约3至500μg的活性成分/毫升溶液以便以约30毫升/小时的速率产生合适的
输注体积。
10%w/w,例如约1.5%w/w的浓度存在于此类制剂中。
性成分的水溶液或油溶液。适合于气溶胶或干粉施用的制剂可根据常规方法制备并且可用
其它治疗剂(诸如如下文所述迄今用于病症的治疗的化合物)递送。
含有如上文所述的日剂量或单位日亚剂量或其合适分量的活性成分的那些。
的方法。
Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.91:2076-2080,1994)以及在大脑中植入递送装置(参见,例
如,Gill等,Nature Med.9:589-595,2003;和Gliadel WafersTM,
Guildford.Pharmaceutical)。在屏障中产生开口的方法包括但不限于超声(参见,例如,美国专利公开号2002/0038086)、渗透压(例如,通过施用高渗的甘露醇(Neuwelt,E.A.,
Implication of the Blood-Brain Barrier and its Manipulation,第1卷和第2卷,
Plenum Press,N.Y.,1989))以及通过例如,缓激肽或透化剂(permeabilizer)A-7的透化作
用(参见,例如,美国专利号5,112,596、5,268,164、5,506,206和5,686,416)。
皮上的受体的抗体结合片段(参见,例如,美国专利申请公开号2002/0025313)以及将式I化合物(或其实施方案)包衣于低密度脂蛋白颗粒(参见,例如,美国专利申请公开号2004/
0204354)或载脂蛋白E(参见,例如,美国专利申请公开号2004/0131692)。
2002/0065259、2003/0162695和2005/0124533);激活钾通道(参见,例如,美国专利申请公开号2005/0089473),抑制ABC药物转运蛋白(参见,例如,美国专利申请公开号2003/
0073713);将式I化合物(或其实施方案)用转铁蛋白包衣以及调节一个或多个转铁蛋白受
体的活性(参见,例如,美国专利申请公开号2003/0129186)和使抗体阳离子化(参见,例如,美国专利号5,004,697)。
介物的大脑内移植来施用。更具体地说,可通过长期植入的套管或在渗透性微型泵的帮助
下长期输注来注射抑制剂。皮下用泵为可用的,其将蛋白质通过小的管递送至脑室。通过皮肤可再充满高度精密的泵并且可在没有外科手术干预的情况下设置它们的递送速率。合适
的施用方案和涉及皮下用泵装置或通过完全植入的药物递送系统的连续脑室内输注的递
送系统的实例为用于施用多巴胺、多巴胺激动剂和阿尔茨海默氏病患者的胆碱能激动剂以
及帕金森病的动物模型的那些,如Harbaugh,J.Neural Transm.增刊24:271,1987;和
DeYebenes等,Mov.Disord.2:143,1987所述。
量、病症或治疗的类型和以上讨论的其它因素。
及主治医师的判断。将化合物一次或在一系列治疗期间适当地施用于患者。取决于疾病类
型和疾病严重度,例如,无论通过一次或多次单独施用或通过连续输注,约1μg/kg至15mg/kg(例如,0.1mg/kg-10mg/kg)的化合物可为施用于患者的初始候选剂量。一种典型的日剂
量范围可以为约1μg kg至100mg/kg或更多,这取决于以上提及的因素。对于若干天或更长期间的重复施用(取决于病状),通常将会持续治疗直至出现疾病症状的所需抑制。式I化合物(或其实施方案)的一种示例性剂量范围将为约0.05mg/kg至约10mg/kg。因此,可以将约
0.5mg/kg、2.0mg/kg、4.0mg/kg或10mg/kg(或其任何组合)的一种或多种剂量施用于患者。
可以间歇地施用此类剂量,例如,每周或每三周(例如,使得患者接受约两剂量至约二十剂量,或,例如约六剂量的化合物)。可以施用初始较高的负载剂量,随后施用一种或多种较低剂量。示例性的给药方案包括施用约4mg/kg的初始负载剂量,随后化合物的约2mg kg的每
周维持剂量。然而,其它给药方案可能为有用的。本治疗的进程易于通过常规技术和测定监控。
常规测定监控。本文提供的一种或多种药剂可以同时施用或在不同时间施用(例如,在施用第二药剂之前施用一种药剂)。可以使用不同的技术(例如,一种药剂可以口服施用,而第二药剂经由肌内注射或鼻内施用)将一种或多种药剂施用于受试者。可以施用一种或多种药
剂使得一种或多种药剂在受试者中同时具有药理效应。或者,可以施用一种或多种药剂,使得在施用一种或多种其次施用的药剂(例如,1、2、3或4种其次施用的药剂)之前首先施用的药剂的药理活性过期。
流穿过细胞膜。
钠通道阻断剂相似的通道的钠传导孔隙的内腔中的重叠位点相互作用(Cestèle,S.等,同
前)。这些化合物也可能与内腔外部的位点相互作用并对钠离子传导穿过通道孔隙具有变
构效应。
电压依赖性钠通道生物活性而改善的所有那些疾病和病状。具体地说,本发明化合物,即,式(I)化合物以及实施方案(或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、同位素、药学上可接受的盐或前药)可用于治疗哺乳动物(例如,人)中的疾病和病状,该疾病和病状为异常电压依赖性NaV1.7生物活性的结果或可以通过调节(优选抑制)NaV1.7生
物活性而改善。在某些方面,本发明化合物选择性抑制NaV1.7超过NaV1.5。
用于治疗哺乳动物(优选为人)中的钠通道-介导的疾病并且优选与以下相关的疾病和病状
的方法:疼痛,中枢神经病状诸如癫痫、焦虑、抑郁和双相疾病;心血管病状诸如心律失常、心房颤动和心室颤动;神经肌肉病状诸如不宁腿综合征和肌肉麻痹或破伤风;对中风、神经创伤和多发性硬化的神经保护;以及通道病变诸如红斑肢痛症和家族性直肠痛综合征。
tachycardia)、眼科疾病、痉挛状态、痉挛性截瘫、肌病、重症肌无力、先天性副肌强直、高钾性周期性麻痹、低钾性周期性麻痹、秃发、焦虑病症、精神障碍、躁狂症、偏执狂、季节性情感障碍、惊恐障碍、强迫症(OCD)、恐怖症、孤独症、亚斯伯格综合征、雷特氏症、崩解症、注意力缺陷症、攻击性、冲动控制障碍、血栓症、子痫前期、充血性心力衰竭、心脏停搏、Freidrich共济失调、脊髓小脑性共济失调(Spinocerebellear ataxia)、脊髓病、神经根病、系统性红斑狼疮、肉芽肿病、橄榄-桥脑-小脑萎缩(olivo-ponto-cerebellar atrophy)、脊髓小脑性共济失调(spinocere bellar ataxia)、发作性共济失调、肌纤维颤搐、进行性苍白球萎缩(progressive pallidal atrophy)、进行性核上麻痹和痉挛状态、外伤性脑损伤、脑水肿、脑积水损伤、脊髓损伤、神经性厌食、易饿病、普拉德-威利综合征(Prader-Willi
syndrome)、肥胖、视神经炎、白内障、视网膜出血、缺血性视网膜病变、色素性视网膜炎、急性和慢性青光眼、黄斑变性、视网膜动脉闭塞、舞蹈症、亨廷顿舞蹈症、脑水肿、直肠炎、疱疹后神经痛、急性疼痛、热敏感性、结节病、肠易激综合征、图雷特氏综合征、莱施-萘恩二氏综合征、布鲁格达氏综合征(Brugado syndrome)、利德尔综合征、克罗恩病、多发性硬化和与多发性硬化相关的疼痛(MS)、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、弥漫性硬化、糖尿病性神经病变、外周神经病变、腓骨侧肌肉萎缩综合征(charcot marie tooth syndrome)、关节炎、风湿性关节炎、骨关节炎、软骨钙化症、动脉粥样硬化、阵发性肌张力障碍、肌无力综合征、肌强直、肌强直性营养不良、肌营养不良症、恶性高热症、囊性纤维化、假性醛固酮增多症、横纹肌溶解症、心理缺陷、甲状腺功能减退症、双相抑郁、焦虑、精神分裂症、钠通道毒素相关的疾病、家族性红斑性肢痛症、原发性红斑性肢痛症、直肠疼痛、癌症、癫痫、局部和全身性强直性发作、发热性惊厥、失神型发作(轻癫痫)、肌阵挛性发作、失张力发作、阵挛性发作、伦格综合征(Lennox Gastaut)、韦斯特综合征(West Syndrome)(婴儿性痉挛)、多重耐药性发作(multiresistant seizures)、发作预防(抗癫痫发生(anti-epileptogenic))、家族性地中海热综合征、痛风、不宁腿综合征、心律失常、纤维肌痛、由中风或神经创伤引起的局部缺血病状下的神经保护、快速-心律失常、心房纤颤和心室纤颤以及作为全身或局部麻醉。
J.Neurophysiol.(2008),100:2062-9)。已知多种神经营养肽介导动物模型中的痒(Wang,
H.和Yosipovitch,G.,International Journal of Dermatology(2010),49:1-11)。也可通
过鸦片剂引起痒,这为来自疼痛响应的独特药理学证据。
同的病因学。疼痛响应可通过增强中枢致敏使痒加剧或产生抑制痛苦的搔抓。当疼痛响应
不存在时,诸如疱疹后痒,发生特别严重的慢性发痒形式(Oaklander,A.L.等,Pain(2002),
96:9-12)。
(Xiao,W.H.,和Bennett,G.J..Pain(2008),137:218-28)。痒或皮肤刺激的类型包括但不限
于:
分的新生NaV1.5发生上调并且可用作转移表型和治疗靶标两者的新颖标记(Clin.Cancer
Res.(2005),8月1日;11(15):5381-9)。电压门控钠通道α-亚基(尤其是NaV1.7)的功能表达与体外前列腺癌(CaP)的强的转移潜力相关。使用对钠通道α亚基特异的抗体,电压门控钠通道α-亚基免疫染色在前列腺组织中为明显的并且在CaP对比非CaP患者中显著更强
(Prostate Cancer Prostatic Dis.,2005;8(3):266-73)。还参见Diss,J.K.J.等,
Mol.Cell.Neurosci.(2008),37:537–547和Kis-Toth,K.等,The Journal of Immunology
(2011),187:1273–1280。
是人)施用治疗有效量的本发明化合物或包含治疗有效量的本发明化合物的药物组合物,
其中该化合物调节一个或多个电压依赖性钠通道的活性。
体、对映异构体或互变异构体或其混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药或包含
治疗有效量的本发明化合物,如上所述的,作为其立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药和药学上可接受的赋形剂的药物组合物
的实施方案。
效量的本发明化合物,如上所述的,作为其立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药,或包含治疗有效量的本发明化合物,如上所述的,作为其立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药和药学上可接受的赋形剂的药物组合物的实施方案。
体、对映异构体或互变异构体或其混合物,或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药,或包含治疗有效量的本发明化合物,如上所述的,作为其立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物,或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药,和药学上可接受的赋形剂的药物组合物的实施方案。
触。
合物的实施方案。
实施方案的实施方案。
括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素,诸如但不限于2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、
17 18 31 32 35 18 36 123 125
O、O、P、P、S、F、Cl、 I和 I。通过表征,例如,钠通道上的作用位点或作用方式或
至钠通道(特别是NaV1.7)上的药学上重要的作用位点的结合亲和力,这些同位素标记的化
合物将可用于帮助确定或测量化合物的有效性。某些经同位素标记的式(I)化合物(例如,
掺入放射性同位素的那些)可用于药物和/或底物组织分布研究。放射性同位素氚,即3H和
碳-14,即,14C,特别用于该目的,基于它们易于掺入以及迅速的检测方法。
下文列出的在实施例中描述的那些类似的方法制备。
以用于显示出化合物在治疗疼痛中的功效。已经开发了人神经性疼痛病状的动物模型,其
在一段持续时间内产生可通过感觉测试评价的可复现感觉缺陷(异常性疼痛、痛觉过敏和
自发痛)。通过建立存在的机械、化学和温度诱导的异常性疼痛和痛觉过敏的程度,可模仿人类中观察到的若干生理病状,允许评价药物疗法。
和运动功能的浓度下抑制异位活性并逆转触觉异常性疼痛(Mao,J.和Chen,L.L,Pain
(2000),87:7-17)。将在这些大鼠模型中有效的剂量异速生长尺度律(allometric
scaling)转化为与在人类中示出有效的那些相似的剂量(Tanelian,D.L.和Brose,W.G.,
Anesthesiology(1991),74(5):949-951)。此外, 以皮肤贴剂的形式施用的利
多卡因,为当前FDA批准的用于疹后神经痛的治疗(Devers,A.和Glaler,B.S.,Clin.J.Pain
(2000),16(3):205-8)。
为。此类技术对于本领域技术人员来说是已知的,并且可以使用当前技术研制成用于评价
化合物调节钠通道行为的能力的低通量测定或中等通量测定。
道调节化合物将是必要的。
(MTS)20-50种贴剂(即化合物);以及来自Molecular Devices Corporation(Sunnyvale,
CA)的技术,该技术允许每天自动化高通量筛选(HTS)1000-3000种贴剂(即化合物)。
养技术(其包括贴壁细胞以及在悬浮液中自发生长的细胞)的密封成功率和稳定性进行了
分级。可使稳定表达高水平的相关钠离子通道的永生化细胞(如HEK和CHO)适应高密度悬浮
培养。
的化合物的其它测定。本领域技术人员一般熟悉此类测定。
放射性22[Na]和14[C]胍离子作为示踪物。活细胞中的FlashPlate&Cytostar-T板避免分离
步骤并适合于HTS。闪烁板技术还已经将该方法推进至HTS适合性。由于该测定的功能方面,所以信息量相当好。
缓慢的膜电位变化。一些问题可能来自化合物的荧光背景。测试化合物也可能直接影响细
胞膜的流动性并导致细胞内染料浓度增加。另外,由于该测定的功能方面,信息量相当好。
CoroNa Red、SBFI和/或钠绿(sodium green)(Molecular Probes,Inc.Eugene OR)可用于
测量Na流入;全部为Na响应性染料。它们可与FLIPR仪器组合使用。这些染料在筛选中的用途先前未在文献中进行描述。在本形式中,也有可能使用钙染料。
Biosciences Corporation,San Diego,CA,Vertex Pharmaceuticals,Inc.的一个部门),其可以与FRET染料结合使用,也获得自Aurora Biosciences。该测定测量对电压变化的亚
秒响应。不存在对通道功能的修饰剂的需要。该测定测量去极化和超极化,并提供用于定量的比率计量输出。该测定的稍微不太昂贵的MTS版本利用与来自Aurora Biosciences的
FRET染料结合的FLEXstationTM(Molecular Devices Corporation)。本文公开的测试化合
物的其它方法对于本领域技术人员也是轻易知道的和可得的。
部分中所述的测定可用于评估本发明化合物的生物活性。
尔至小于10微摩尔。
样品与式(I)化合物或包含式(I)化合物的药物组合物相接触。术语“生物样品”,如本文所使用,包括但不限于细胞培养物或其提取物;获得自哺乳动物或其提取物的活组织检查材
料;以及血液、唾液、尿、粪便、精液、眼泪或其它体液或其提取物。
的药剂。
可以与其它治疗剂组合同时施用、顺序施用或分别施用,包括但不限于:
四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉;
双(三氟甲基苯基]乙氧基-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]-甲基]-1,2-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-
酮(MK-869)、阿瑞匹坦、拉奈匹坦、达匹坦或3-[[2-甲氧基5-(三氟甲氧基)苯基]-甲基氨
基]-2-苯基哌啶(2S,3S);
说明,否则“组合”可以包括本发明化合物与另一治疗剂的剂量形式。除非上下文清楚说明,否则“组合”可以包括本发明化合物与另一治疗剂的施用途径。除非上下文清楚说明,否则“组合”可以包括本发明化合物与另一治疗剂的制剂。剂量形式、施用途径和药物组合物包括但不限于本文描述的那些。
实施例
围的情况下进行各种变化和修饰。
人员显而易见的修改,例如,通过适当地保护干扰基团,通过利用本领域已知的其它合适的试剂,例如,通过适当地保护干扰基团,通过利用本领域已知的其它合适的试剂而不是描述的那些,和/或通过对反应条件进行常规修改成功地进行根据本发明的非示例性化合物的
合成。
引入底物和试剂。玻璃器皿经烘箱干燥和/或加热干燥。使用三甲基甲硅烷(TMS)或残留的
非氘化溶剂峰作为参考标准在氘化的CDCl3、d6-DMSO、CH3OD或d6-丙酮溶剂溶液(以ppm报
道)中获得1H NMR光谱。当报道峰多重性时,使用以下缩写:s(单峰),d(双峰),t(三重峰),q(四重峰),m(多重峰),br(变宽),dd(双峰的双峰),dt(三重峰的双峰)。耦合常数,当给出时,以Hz(赫兹)报告。
(101.3g,527mmol)于无水二甲亚砜(100mL)中的溶液。将所得混合物搅拌3h,然后倒入冰冷的水(2L)上。将所形成的沉淀过滤,用水(2L)洗涤并在室内真空下干燥以提供为米色固体
的标题化合物(159g,94%收率):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.55(s,1H),8.35(d,J=5.6Hz,
1H),6.77(d,J=5.6Hz,1H),3.60(s,2H),2.04(s,3H),1.82-1.65(m,12H);MS(ES+)m/z
322.1,324.1(M+1)。
2h,然后加入另一部分的间氯过氧苯甲酸(10g,58mmol)。将反应混合物再继续搅拌1.5h并
加入另一部分的间氯过氧苯甲酸(10g,58mmol)。此时,所有原料耗尽。通过在0℃缓慢添加
1N氢氧化钠水溶液(300mL)淬灭反应,然后用乙醚(200mL)稀释。将反应混合物在0℃搅拌
0.5h,形成无色沉淀。过滤固体,用水(2L)洗涤并在室内真空下干燥以提供为无色固体的标题化合物(48.5g,94%收率):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.35(d,J=2.2Hz,1H),8.09(dd,J=
7.2,2.2Hz,1H),6.73(d,J=7.2Hz,1H),3.58(s,2H),2.09-1.99(m,3H),1.82-1.64(m,
12H);MS(ES+)m/z 338.1,340.1(M+1)。
水(~1L)接着添加饱和碳酸氢钠水溶液(~300mL)。过滤固体,用水(~1L)洗涤并且在室内
1
真空下干燥。将固体从甲苯结晶以提供为无色固体的标题化合物(46.2g,88%收率):H
NMR(300MHz,CDCl3)δ8.32(s,1H),6.78(s,1H),3.60(s,2H),2.08-2.01(m,3H),1.85-1.64
(m,12H);MS(ES+)m/z 356.0,358.0(M+1)。
热3h。将每个反应小瓶倒入冰冷的水(~1L)并且搅拌0.5h。过滤固体,用水(~1L)洗涤并在室内真空下干燥以提供为无色固体的标题化合物(19.5g,92%收率):MS(ES+)m/z 354.1,
352.1(M+1)。
合物(16.8g,84%收率):MS(ES+)m/z 364.1,362.1(M+1)。
钾(61.2g,288mmol)于1,4-二噁烷(500mL)中的混合物脱气10分钟。将反应混合物回流7h,
然后通过硅藻土垫趁热过滤,其用热二噁烷洗涤。浓缩溶剂并通过硅胶垫(1kg)用乙酸乙酯(~4L)洗涤来冲洗残余物以除去任何非极性杂质,然后用含10%甲醇的二氯甲烷洗脱以提
供为米色固体的标题化合物(24.4g,64%收率):MS(ES+)m/z 325.2,324.2(M+1)。
83.0mmol)。将溶液在室温搅拌2.5h,然后有机层用饱和硫代硫酸钠水溶液(3×100mL)、饱
和碳酸氢钠水溶液(3×100mL)、盐水(300mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空
浓缩至干。将残余物从乙酸乙酯结晶以提供为淡黄色固体的标题化合物(23.2g,78%):MS
(ES+)m/z 402.1,404.1(M+1)。
并[4,3-a]吡啶(4.2g,10mmol)和碳酸铯(7.45g,22.9mmol)。将反应悬浮液在室温搅拌五分
钟,然后加入反式-N,N’-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.44g,3.12mmol)。将反应烧瓶抽空五分钟,然后装入氮气。向此反应混合物加入三氟甲烷磺酸亚铜(I)苯络合物(0.74g,1.56mmol)并将烧瓶抽空五分钟。将反应烧瓶装入氮气并将反应混合物在室温再继续搅拌10分钟。将
反应混合物回流5h,冷却至室温并加入氢氧化铵(40mL)和甲苯(40mL)。将反应混合物在室
温搅拌20分钟,分离水层。有机层用甲苯(100mL)和6%EDTA水溶液(75mL)稀释并将溶液在
室温搅拌0.5h。有机层用甲醇(20mL)稀释并通过二氧化硅短柱。产物用含10%甲醇的甲苯
(300mL)洗脱。将滤液真空浓缩至沉淀点。过滤沉淀以提供为无色固体的标题化合物
(3.90g,78%收率):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.28(s,1H),7.42(s,1H),6.71(s,1H),3.68(s,2H),2.70-2.56(m,1H),2.04-1.95(m,3H),1.93-1.82(m,1H),1.80-1.55(m,12H),1.03-
0.78(m,6H),0.71-0.62(m,2H);MS(ES+)m/z 443.2(M+1)。
将反应混合物在室温搅拌1h,然后回流15分钟。在将反应混合物冷却至室温后,加入另一部分的溴化氰(0.063g,0.59mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h并回流0.5h。将反应混合物冷却至室温并真空浓缩。将残余物于乙醚中研磨以提供为无色固体的标题化合物(1.12g,定
量收率):MS(ES+)m/z 377.1,379.1(M+1)。
甲磺酰氯(0.08mL,1mmol)。将反应混合物在室温搅拌0.5h,用二氯甲烷(50mL)稀释,用饱和氯化铵水溶液(15mL)、盐水(20mL)洗涤,经无水硫酸镁干燥,过滤并真空浓缩。将残余物溶解于四氢呋喃(2mL)中并加入1M氢氧化钠水溶液(1mL)。将反应混合物在室温搅拌0.5h,用
1M盐酸酸化至pH 6,用乙酸乙酯(80mL)稀释,用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤,经无水硫酸镁干燥,过滤并真空浓缩。残余物通过用0%至5%于二氯甲烷中的甲醇梯度洗脱的柱色谱来
纯化以提供为无色固体的标题化合物(0.09g,29%收率):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.50(s,1H),8.21(s,1H),6.89(s,1H),3.71(s,2H),2.96(s,3H),2.04-1.96(m,3H),1.78-1.61
(m,12H);MS(ES+)m/z 455.1,457.1(M+1)。
将滤液真空浓缩。残余物通过用含10%甲醇的二氯甲烷(含2%三乙胺)洗脱的柱色谱来纯
化以提供为淡黄色固体的标题化合物(0.24g,67%收率);MS(ES+)m/z 339.3(M+1)。
5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-胺,获得为无色固体的
标题化合物(0.13g,27%收率):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.85(s,1H),7.50-7.45(m,1H),
6.36-6.33(m,1H),3.56(s,2H),3.07(s,3H),2.09-2.01(m,3H),1.94-1.64(m,13H),1.01-
0.91(m,2H),0.68-0.59(m,2H);MS(ES+)m/z 417.3(M+1)。
(300MHz,CDCl3)δ10.63(s,1H),7.47(s,1H),6.32(s,1H),3.54(s,2H),3.34-3.20(m,4H),
2.11-1.94(m,4H),1.91-1.83(m,3H),1.80-1.57(m,12H),1.31-1.22(m,1H),0.97-0.88(m,
2H),0.64-0.55(m,2H);MS(ES+)m/z 427.1(M+1)。
无色固体的标题化合物(1.40g,定量收率):MS(ES+)m/z 310.2(M+1)。
且HPLC指示原料耗尽。过滤溶液并真空浓缩以提供7-(-金刚烷-1-基甲氧基)-6-乙基-[1,
2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(1.0g,55%收率):MS(ES+)m/z 312.1(M+1)。
丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶,获得为无色固体的标题化合物(1.30g,75%收率):MS
(ES+)m/z 390.1,392.1(M+1)。
3-溴-6-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶,获得为无色固体的标题化合物(0.001g,1%
收率):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.63(s,1H),6.37(s,1H),3.52(s,2H),2.63-2.50(m,3H),
2.08-1.97(m,3H),1.82-1.59(m,12H),1.28-1.15(m,5H),0.98-0.89(m,2H);MS(ES+)m/z
497(M+1)。
(0.77g,定量收率):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.53(s,1H),8.36-8.27(m,1H),6.74(d,J=
5.5Hz,1H),3.84(d,J=5.9Hz,2H),1.92-1.60(m,6H),1.38-0.81(m,5H);MS(ES+)m/z
270.0,272.0(M+1)。
物(3.49g,定量收率):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.53-8.30(m,1H),8.10-8.04(m,1H),6.71
(d,J=7.3Hz,1H),3.82(d,J=6.0Hz,2H),1.93-1.63(m,6H),1.37-0.97(m,5H);MS(ES+)m/
z 286.0,288.0(M+1)。
状物的标题化合物(2.60g,70%收率):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.30(s,1H),6.77(s,1H),
3.83(d,J=6.1Hz,2H),1.92-1.64(m,6H),1.38-0.99(m,5H);MS(ES+)m/z 304.0,306.0(M+
1)。
160℃加热1h。反应混合物用乙酸乙酯(150mL)稀释,用饱和碳酸氢钠水溶液(2×100mL)、盐水(100mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩以提供为白色固体的标题化合物(1.74g,68%收率):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.86(s,1H),7.47(s,1H),6.35(s,1H),
4.15(br s,2H),3.79(d,J=6.1Hz,2H),1.83-1.55(m,6H),1.30-0.93(m,5H);MS(ES+)m/z
300.1,302.1(M+1)。
固体的标题化合物(2.04g,77%收率):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.41(s,1H),6.79(s,1H),
6.28(s,2H),3.82(d,J=5.8Hz,2H),1.83-1.53(m,6H),1.29-0.91(m,5H);MS(ES+)m/z
325.1,327.1(M+1)。
基)-6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-胺,获得为固体的标题化合物(0.016g,3%收
率):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.16(br s,1H),8.09(s,1H),6.44(s,1H),3.83(d,J=6.3Hz,
2H),3.07(s,3H),1.95-1.65(m,6H),1.40-1.01(m,5H);MS(ES+)m/z 403.0,405.0(M+1)。
NMR(300MHz,CDCl3)δ8.52(s,1H),8.31(d,J=5.4Hz,1H),6.74(d,J=5.5Hz,1H),3.71(s,
2H),1.54-1.17(m,10H),1.05(s,3H);MS(ES+)m/z 284.2,286.2(M+1)。
标题化合物(6.15g,72%收率):MS(ES+)m/z 300.0,302.0(M+1)。
获得为无色固体的标题化合物(5.86g,65%收率):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.29(s,1H),
6.77(s,1H),3.72(s,2H),1.57-1.26(m,10H),1.06(s,3H);MS(ES+)m/z 318.0,320.0,
322.0(M+1)。
固体的标题化合物(2.67g,94%收率):MS(ES+)m/z 314.1,316.1(M+1)。
得为无色固体的标题化合物(2.07g,62%收率):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.39(s,1H),
6.83(s,1H),6.25(s,2H),3.76(s,2H),1.53-1.17(m,10H),0.99(s,3H);MS(ES+)m/z
339.1,341.1(M+1)。
1-基甲氧基)-6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-胺及通过反相HPLC纯化,获得为无色固
体的标题化合物(0.17g,39%收率):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.02(br s,1H),8.10(s,1H),
6.45(s,1H),3.72(s,2H),3.07(s,3H),1.59-1.22(m,10H),1.07(s,3H);MS(ES+)m/z
417.0,419.0(M+1)。
中的脱气的混合物用四(三苯基膦)-钯(0)(0.094g,0.081mmol)处理。将所得混合物在氮气
下回流2h。将反应混合物真空浓缩并将残余物于己烷中磨碎。残余物进一步通过反相HPLC
纯化以提供为无色固体的标题化合物(0.035g,24%收率):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.87
(br s,1H),7.93(s,1H),6.70(dd,J=17.7,11.1Hz,1H),6.43(s,1H),5.79(d,J=17.6Hz,
1H),5.40(d,J=11.2Hz,1H),3.71(s,2H),3.09(s,3H),1.60-1.34(m,10H),1.06(s,3H);MS
(ES+)m/z 365.2(M+H).
(ES+)m/z 339.3(M+1)。
7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-胺及通过反相HPLC纯化粗
物质,获得为无色固体的标题化合物(0.050g,28%):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.40(br s,1H),7.57(s,1H),6.74(s,1H),5.21(s,1H),5.15(s,1H),3.64(s,2H),2.92(s,3H),2.05
(s,3H),1.99-1.91(m,3H),1.74-1.53(m,12H);MS(ES+)m/z 417.2(M+1)。
处理。将所得混合物在0℃搅拌1h,然后用吗啉(2.0mL,23mmol)处理。将所得混合物在室温搅拌2h。反应混合物用四氢呋喃(50mL)和乙酸乙酯(80mL)稀释,用饱和氯化铵水溶液(2×
50mL)、盐水(50mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩。残余物通过反相HPLC纯化以提供为无色固体的标题化合物(0.020g,2%收率):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.34(br s,1H),8.22(s,1H),6.83(s,1H),3.67(s,2H),3.63-3.54(m,4H),3.02-2.91(m,4H),
2.01-1.92(m,3H),1.76-1.56(m,12H);MS(ES+)m/z 526.1,528.1(M+1)。
物加入四(三苯基膦)钯(0)(0.21g,0.18mmol)。将微波管密封并在微波中于130℃加热50分
钟。反应混合物用乙酸乙酯(50mL)、二氯甲烷(50mL)稀释,经无水硫酸钠干燥,通过硅藻土垫过滤并真空浓缩。将残余物用四氢呋喃(60mL)溶解,冷却至0℃,用2M氢氧化钠水溶液
(36.0mL,72.0mmol)和甲磺酰氯(1.39mL,18.0mmol)处理。将所得混合物搅拌2h。然后反应
混合物用乙酸乙酯(60mL)稀释,用3M盐酸(75mL)、盐水(2×50mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥
和过滤。将溶剂真空浓缩至干。残余物通过反相HPLC纯化以提供为无色固体的标题化合物
(0.15g,17%收率):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.46(br s,1H),8.21(dd,J=5.1,1.9Hz,
1H),7.77(s,1H),7.65(dd,J=7.2,1.9Hz,1H),7.04(dd,J=7.2,5.1Hz,1H),6.76(s,1H),
3.77(s,3H),3.55(s,2H),2.92(s,3H),1.86-1.79(m,3H),1.64-1.55(m,3H),1.47-1.38(m,
3H),1.35-1.28(m,6H);MS(ES+)m/z 484.2(M+1)。
骤1)(0.35g,1.03mmol)于四氢呋喃(30mL)、甲醇(30mL)和乙酸(2mL)中的溶液处理。将氢气鼓入通过混合物1分钟并将反应在1个大气压下的氢气下搅拌1.5h。将反应混合物用氮气脱
气并通过硅藻土垫过滤。将滤液真空浓缩以提供标题化合物为油状物(0.35g,定量收率):
MS(ES+)m/z 341.3(M+1)。
烷-1-基甲氧基)-6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-胺及通过反相HPLC纯化,获得为无
色固体的标题化合物(0.035g,8%收率):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.59(s,1H),6.38(s,1H),
3.53(s,2H),3.07(s,3H),2.09-1.99(m,3H),1.84-1.61(m,13H),1.23(s,6H)(注释:未观察
到N-H);MS(ES+)m/z 419.2(M+1)。
标题化合物(0.54g,69%收率):MS(ES+)m/z 365.3(M+1)。
7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-胺及通过反相HPLC纯化,
获得为无色固体的标题化合物(0.020g,5%收率):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.69(s,1H),
6.58-6.52(m,1H),6.43(s,1H),3.58(s,2H),3.07(s,3H),2.73-2.61(m,2H),2.60-2.51(m,
2H),2.09-1.92(m,5H),1.82-1.58(m,12H)(注释:未观察到N-H);MS(ES+)m/z 443.2(M+1)。
色谱来纯化粗品,获得为无色油状物的标题化合物(5.52g,55%收率):1H NMR(300MHz,
CDCl3)δ8.53(s,1H),8.31(d,J=5.6Hz,1H),6.72(d,J=5.7Hz,1H),3.85(d,J=6.2Hz,
2H),2.06-1.93(m,5H),1.91-1.77(m,1H),1.45-1.26(m,2H),1.24-1.07(m,2H);MS(ES+)m/
z 338.1,340.1(M+1)。
得为无色固体的标题化合物(5.78g,定量收率):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.35-8.31(m,1H),
8.11-8.06(m,1H),6.71(d,J=7.1Hz,1H),3.86(d,J=6.1Hz,2H),2.09-1.93(m,5H),1.92-
1.79(m,1H),1.47-1.28(m,2H),1.25-1.08(m,2H);MS(ES+)m/z 354.0,356.0(M+1)。
吡啶1-氧化物,获得为无色固体的标题化合物(2.34g,63%收率):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ
8.31(s,1H),6.76(s,1H),3.88(d,J=6.1Hz,2H),2.08-1.95(m,5H),1.93-1.80(m,1H),
1.46-1.30(m,2H),1.24-1.09(m,2H);MS(ES+)m/z 372.0,374.0,376.0(M+1)。
啶,获得为固体的标题化合物(1.83g,79%收率):MS(ES+)m/z 368.1,370.1(M+1)。
2-肼基吡啶,获得为固体的标题化合物(1.51g,77%收率):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.93(s,1H),7.78(br s,2H),7.18(s,1H),4.05(d,J=6.0Hz,2H),2.28-2.14(m,1H),1.97-1.79
(m,5H),1.37-1.07(m,4H);MS(ES+)m/z 393.1,395.1(M+1)。
5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-胺,获得为无色固体的
标题化合物(0.57g,42%收率):MS(ES+)m/z 355.2(M+1)。
((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-胺及通过反相
HPLC纯化,获得为无色固体的标题化合物(0.20g,29%收率):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ
13.28(br s,1H),7.38(s,1H),6.73(s,1H),3.93(d,J=5.7Hz,2H),2.91(s,3H),2.31-2.14
(m,1H),1.95-1.77(m,6H),1.63-1.09(m,4H),0.91-0.82(m,2H),0.66-0.58(m,2H);MS(ES
+)m/z 433.19(M+1)。
1-基甲氧基)-6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-胺及通过反相HPLC纯化粗物质,获得为
无色固体的标题化合物(0.088g,24%收率):MS(ES+)m/z 301.2(M+1)。
刚烷-1-基甲氧基)-6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-胺及通过反相HPLC纯化粗物质,
获得为无色固体的标题化合物(0.008g,8%收率):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.49(s,1H),
6.39(s,1H),3.70(s,2H),3.06(s,3H),1.90-1.79(m,1H),1.59-1.35(m,10H),1.07(s,3H),
0.97-0.88(m,2H),0.65-0.57(m,2H)(注释:未观察到N-H磺酰胺峰);MS(ES+)m/z 379.2(M+
1)。
6-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶和用3-氟氮杂环丁烷-1-磺酰胺替换环丙烷磺酰胺,
1
获得为无色固体的标题化合物(0.002g,1%收率):H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.70(br,s,
1H),8.07(s,1H),7.63(s,1H),5.34-5.03(m,1H),4.20-3.90(m,4H),3.53(s,2H),2.64-
2.50(m,2H),2.10-1.92(m,3H),1.84-1.52(m,12H),1.28-1.18(m,3H);MS(ES+)m/z 464(M+
1)。
1
物(9.31g,78%收率):H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.46(s,1H),7.49-4.38(m,5H),5.36(s,
2H);MS(ES+)m/z 298.1,300.1(M+1)。
化合物(2.1g,53%收率):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.03(s,1H),7.83(br,s,1H),7.59(br,s,1H),7.49-4.36(m,5H),6.97(s,1H),6.54(br,s,1H),5.19(s,2H);MS(ES+)m/z 296.1,
294.1(M+1)。
化合物(4.26g,66%收率):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.63(s,1H),8.31(s,1H),7.46-7.33(m,
5H),7.03(s,1H),5.19(s,2H);MS(ES+)m/z 306.0,304.0(M+1)。
并-[4,3-a]吡啶,获得为无色固体的标题化合物(0.64g,80%):MS(ES+)m/z 266.5(M+1)。
气压压力下的氢气气囊。将反应混合物在室温搅拌16h。通过硅藻土垫过滤固体并将滤液真空浓缩至干。将残余物从乙腈结晶以提供为无色固体的标题化合物(0.40g,95%收率):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.79(s,1H),8.04(s,1H),6.71(s,1H),1.90-1.78(m,1H),0.89-0.79
(m,2H),0.66-0.47(m,2H);MS(ES+)m/z 176.3(M+1)。
中的混合物加热至70℃达16h。反应混合物用水(20mL)处理并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。
真空浓缩溶剂且残余物通过用含乙酸乙酯的己烷接着含甲醇的二氯甲烷洗脱的柱色谱来
纯化以提供为无色固体的标题化合物(0.17g,83%收率):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.54(s,
1H),7.65(s,1H),6.80(s,1H),3.86(d,J=6.1Hz,2H),1.94-1.66(m,6H),1.37-1.24(m,
2H),0.96-0.83(m,4H),0.62-0.48(m,2H),0.28-0.11(m,4H);MS(ES+)m/z 298.2(M+1)。
基)-6-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶,获得为无色固体的标题化合物(0.12g,56%收
率):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ□7.46(s,1H),6.85(s,1H),3.87(d,J=6.1Hz,2H),2.04-1.63(m,5H),1.39-1.11(m,3H),1.00-0.81(m,4H),0.66-0.55(m,2H),0.30-0.05(m,4H);MS(ES
+)m/z 378.1,376.1(M+1)。
氧基)-3-溴-6-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶,获得为无色固体的标题化合物
(0.015g,11%收率):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ□8.05(br s,1H),7.91(s,1H),6.98(s,1H),
4.00(d,J=6.1Hz,2H),2.02-1.70(m,5H),1.43-1.18(m,5H),1.11-0.87(m,7H),0.76-0.66
(m,2H),0.35-0.14(m,4H);MS(ES+)m/z 417.2(M+1)。
1H),7.50-7.46(m,1H),6.34(s,1H),3.56(s,2H),3.20-3.10(m,2H),2.10-2.01(m,3H),
1.94-1.65(m,13H),1.44-1.34(m,3H),1.00-0.91(m,2H),0.68-0.59(m,2H);MS(ES+)m/z
431.2(M+1)。
10.83(br s,1H),7.59(s,1H),6.44(s,1H),5.30-5.27(m,1H),3.57(s,2H),2.75(s,3H),
2.03(s,3H),1.93-1.63(m,12H),1.01-0.89(m,2H),0.70-0.59(m,2H);MS(ES+)m/z 432.2
(M+1);
(300MHz,DMSO-d6)δ13.15(s,1H),7.42(s,1H),6.69(s,1H),3.67(s,2H),2.00(s,3H),
1.94-1.82(m,1H),1.79-1.60(m,12H),1.42(s,3H),1.26-1.17(m,2H),0.96-0.86(m,2H),
0.74-0.62(m,4H);MS(ES+)m/z 457.3(M+1)。
率):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.26(s,1H),7.38(s,1H),6.66(s,1H),3.91-3.74(m,1H),
3.63(s,2H),2.35-2.05(m,4H),2.01-1.91(m,3H),1.90-1.75(m,3H),1.73-1.54(m,12H),
0.92-0.80(m,2H),0.66-0.57(m,2H);MS(ES+)m/z 457.3(M+1)。
拌16h。真空浓缩混合物并将残余物用二氯甲烷(100mL)稀释。有机层用饱和碳酸氢钠水溶
液(2×100mL)、盐水(100mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤并真空浓缩。残余物通过用0至
100%于己烷中的乙酸乙酯梯度洗脱的柱色谱来纯化以提供为无色固体的标题化合物
(3.15g,63%收率):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.32(s,1H),6.80(s,1H),4.14(t,J=7.0Hz,
2H),2.01-1.96(m,2H),1.75-1.59(m,15H);MS(ES+)m/z 370.2,372.2(M+1)。
啶,获得为无色固体的标题化合物(0.78g,经2个步骤为25%收率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ
8.61(s,1H),8.27(s,1H),6.97(s,1H),4.16(t,J=6.9Hz,2H),2.01-1.96(m,2H),1.76-
1.60(m,15H).
甲氧基)-6-溴-[1,2,4]-三唑并[4,3-a]吡啶-3-胺,获得为无色固体的标题化合物(0.40g,
57%收率):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.55(s,1H),7.62(s,1H),6.90(s,1H),4.14(t,J=
6.7Hz,2H),2.01-1.96(m,3H),1.76-1.61(m,15H),0.99-0.93(m,2H),0.64-0.58(m,2H);MS
(ES+)m/z 338.3(M+1)。
基)-6-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶,获得为无色固体的标题化合物(0.50g,定量收
率):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.47(s,1H),6.86(s,1H),4.14(t,J=6.7Hz,2H),2.02-1.96
(m,3H),1.76-1.61(m,15H),1.02-0.96(m,2H),0.69-0.63(m,2H);MS(ES+)m/z 416.1,
418.2(M+1)。
气脱气5分钟,然后加入三氟甲烷磺酸亚铜(I)苯络合物(0.049g,0.098mmol)。将反应混合
物在室温搅拌15分钟,然后加热至110℃达16h。将反应混合物冷却至室温并倾入饱和碳酸
氢钠水溶液(50mL)且用二氯甲烷(3×30mL)萃取。合并的有机层用5%乙二胺四乙酸二钠盐
水溶液(30mL)、盐水(30mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩。残余物通过反相HPLC来纯化以提供为无色固体的标题化合物(0.11g,50%收率):1H NMR(300MHz,
DMSO-d6)δ13.35(br s,1H),7.39(s,1H),6.82(s,1H),4.15(t,J=6.7Hz,2H),2.94(s,3H),
1.93-1.81(m,4H),1.70-1.58(m,14H),0.90-0.84(m,2H),0.68-0.63(m,2H);MS(ES+)m/z
431.2(M+1)。
1.93-1.81(m,4H),1.70-1.58(m,14H),0.99-0.79(m,6H),0.69-0.64(m,2H);MS(ES+)m/z
457.2(M+1)。
来纯化粗物质,获得为无色固体的标题化合物(3.25g,经3个步骤为53%收率):1H NMR
(300MHz,CDCl3)δ8.34(s,1H),6.77(s,1H),4.59-4.56(m,1H),2.22-2.15(m,4H),1.98-
1.90(m,4H),1.82-1.78(m,4H),1.64-1.60(m,2H);MS(ES+)m/z 342.2,344.1(M+1)。
溴-2-氯吡啶及通过用0至30%于二氯甲烷中的甲醇梯度洗脱的柱色谱来纯化粗物质,获得
为无色固体的标题化合物(0.76g,55%收率):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.54(s,1H),7.68(s,
1H),6.91(s,1H),4.61-4.56(m,1H),2.31-2.26(m,2H),2.15-2.11(m,2H),1.98-1.91(m,
2H),1.86-1.79(m,3H),1.71-1.58(m,6H),1.02-0.96(m,2H),0.67-0.61(m,2H);MS(ES+)m/
z 310.3(M+1)。
丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶及通过用0至100%于己烷中的乙酸乙酯梯度洗脱的柱色
谱来纯化粗物质,获得为无色固体的标题化合物(0.67g,71%收率):MS(ES+)m/z 388.2,
390.2(M+1)。
基)-3-溴-6-环丙基[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶,获得为无色固体的标题化合物(0.19g,
1
52%收率):H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.46(s,1H),6.84(s,1H),4.81-4.77(m,1H),2.94(s,
3H),2.20-2.14(m,2H),2.09-2.05(m,2H),1.98-1.85(m,7H),1.75-1.71(m,2H),1.59-1.55
(m,2H),0.94-0.87(m,2H),0.70-0.65(m,2H);MS(ES+)m/z 403.3(M+1)。
基)-3-溴-6-环丙基[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶和用环丙烷磺酰胺替换甲烷磺酰胺,获得
为无色固体的标题化合物(0.056g,29%):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.25(br s,1H),7.45(s,1H),6.81(s,1H),4.80-4.76(m,1H),2.67-2.59(m,1H),2.18(br s,2H),2.09-2.05(m,
2H),1.98-1.84(m,7H),1.74(br s,2H),1.59-1.55(m,2H),0.99-0.80(m,6H),0.71-0.66
(m,2H);MS(ES+)m/z:429.3(M+1)。
(6.48g,(经2个步骤为64%收率):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.36(s,1H),8.11(d,J=7.3Hz,
1H),6.74(d,J=7.2Hz,1H),3.98-3.74(m,2H),2.54-2.14(m,5H),1.69-1.61(m,7H),1.54-
1.47(m,3H);MS(ES+)m/z 338.1,340.2(M+1)。
烷-1-基)乙氧基)-3-溴吡啶-N-氧化物,获得为固体的标题化合物(4.03g,59%收率):1H
NMR(300MHz,CDCl3)δ8.32(s,1H),6.78(s,1H),3.92-3.76(m,2H),2.55-2.09(m,6H),1.69-
1.43(m,9H);MS(ES+)m/z 338.1,340.2(M+1)。
5-溴-2-氯吡啶,获得为无色固体的标题化合物(1.09g,27%收率):MS(ES+)m/z 362.2,
364.2(M+1)。
金刚烷-1-基甲氧基)-6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-胺,获得为无色固体的标题化
合物(0.35g,39%收率):MS(ES+)m/z 324.3(M+1)。
烷-1-基甲氧基)-6-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶,获得为无色固体的标题化合物
(0.41g,94%收率):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.50(s,1H),6.85(s,1H),3.91-3.74(m,2H),
2.57-2.13(m,5H),2.04-1.89(m,2H),1.73-1.60(m,9H),1.03-0.95(m,2H),0.70-0.65(m,
2H);MS(ES+)m/z 402.2,404.2(M+1)。
1-基)乙氧基)-3-溴-6-环丙基[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶,获得为无色固体的标题化合物
(0.021g,12%收率):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.35(br s,1H),7.41(s,1H),6.73(s,1H),
3.94-3.82(m,2H),2.93(s,3H),2.23-2.10(m,3H),1.93-1.80(m,2H),1.70-1.37(m,9H),
1.27-1.20(m,2H),0.92-0.82(m,2H),0.71-0.62(m,2H);MS(ES+)m/z 417.3(M+1)。
1-基)乙氧基)-3-溴-6-环丙基[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶和用环丙烷磺酰胺替换甲烷磺
酰胺,获得为无色固体的标题化合物(0.071g,38%收率):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.28(br s,1H),7.43(s,1H),6.73(s,1H),3.96-3.80(m,2H),2.31-2.06(m,4H),1.92-1.81(m,
1H),1.77-1.30(m,10H),1.11-1.01(m,1H),1.00-0.79(m,7H),0.74-0.64(m,2H);MS(ES+)
m/z 443.3(M+1)。
1-基)乙氧基)-3-溴-6-环丙基[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶和用氮杂环丁烷-1-磺酰胺替换
甲烷磺酰胺,获得为无色固体的标题化合物(0.005g,5%收率):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ
7.48(s,1H),6.72(s,1H),3.98-3.81(m,2H),3.67(t,J=7.5Hz,4H),2.23-1.98(m,6H),
1.91-1.82(m,1H),1.67-1.38(m,11H),0.89-0.85(m,2H),0.73-0.65(m,2H);MS(ES+)m/z
456.4(M+1)。
体的标题化合物(9.33g,77%收率):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.34(d,J=2.1Hz,1H),8.12-
8.08(m,1H),6.75(d,J=7.3Hz,1H),3.90-3.81(m,2H),2.59-2.50(m,1H),2.17-2.09(m,
1H),1.95-1.73(m,5H),1.46-1.38(m,2H),1.25(s,3H),0.89(s,3H).
烷-1-基)乙氧基)-3-溴吡啶-N-氧化物,获得为无色固体的标题化合物(6.68g,68%收率)
:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.32(s,1H),6.79(s,1H),3.91-3.82(m,2H),2.60-2.50(m,1H),
2.16-2.09(m,1H),1.97-1.72(m,5H),1.50-1.39(m,2H),1.25(s,3H),0.90(s,3H);MS(ES+)
m/z 344.1,346.1(M+1)。
124mmol)。将每个反应小瓶加盖并在微波中于160℃加热1h。将每个反应小瓶倒入水
(100mL)中并且水层用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液
(50mL)、盐水(50mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤并真空浓缩。将残余物溶解于无水乙醇(200mL)中并与溴化氰(1.25g,11.8mmol)在室温搅拌72h。真空浓缩溶剂。将残余物于乙醚
中研磨以提供为无色固体的标题化合物(2.17g,经2个步骤为62%):MS(ES+)m/z 365.1,
367.1(M+1)。
3-a]吡啶-3-胺替换7-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
啶-3-胺,获得为无色固体的标题化合物(0.020g,经2个步骤为6%收率):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.37(br s,1H),7.40(s,1H),6.75(s,1H),3.98-3.88(m,2H),2.93(s,3H),
2.12-2.05(m,1H),1.96-1.67(m,7H),1.55-1.41(m,2H),1.22(s,3H),0.91-0.84(m,5H),
0.67-0.62(m,2H);MS(ES+)m/z 405.2(M+1)。
刚烷-1-基甲氧基)-5-溴-2-氯吡啶和用甲酸替换原甲酸三乙酯,在微波反应器中于180℃
1
加热11分钟,获得为无色固体的标题化合物(0.87g,经2个步骤为24%收率):H NMR
(300MHz,CDCl3)δ8.60(s,1H),8.26(s,1H),6.95(s,1H),3.94-3.85(m,2H),2.64-2.54(m,
1H),2.18-2.11(m,6H),1.52-1.41(m,2H),1.26(s,3H),0.90(s,3H);MS(ES+)m/z 350.1,
352.1(M+1)。
替换7-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-胺,获得
为无色固体的标题化合物(0.44g,57%收率):MS(ES+)m/z 312.3(M+1)。
a]吡啶替换7-(金刚烷-1-基甲氧基)-6-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶,获得为无色
固体的标题化合物(0.40g,72%收率):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.49(s,1H),6.87(s,1H),
3.93-3.83(m,2H),2.62-2.53(m,1H),2.18-2.11(m,1H),1.99-1.75(m,6H),1.51-1.42(m,
2H),1.25(s,3H),1.03-0.97(m,2H),0.90(s,3H),0.69-0.64(m,2H);MS(ES+)m/z 390.1,
392.2(M+1)。
啶替换7-(2-金刚烷-1-基)乙氧基)-3-溴-6-环丙基[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶和用环丙
烷磺酰胺替换甲烷磺酰胺,获得为无色固体的标题化合物(0.10g,72%收率):1H NMR
(300MHz,DMSO-d6)δ13.29(br s,1H),7.41(s,1H),6.74(s,1H),3.98(m,2H),2.74-2.55(m,
2H),2.12-1.69(m,8H),1.52-1.44(m,2H),1.22(s,3H),0.99-0.93(m,2H),0.90-0.81(m,
6H),0.69-0.64(m,2H);MS(ES+)m/z 431.3(M+1)。
啶替换7-(2-金刚烷-1-基)乙氧基)-3-溴-6-环丙基[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶和用氮杂
环丁烷-1-磺酰胺替换甲烷磺酰胺,获得为无色固体的标题化合物(0.04g,14%收率):1H
NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.21(br s,1H),7.46(s,1H),6.73(s,1H),3.97-3.87(m,2H),3.67
(t,J=7.5Hz,4H),2.15-1.66(m,10H),1.55-1.42(m,2H),1.22(s,3H),0.87-0.83(m,5H),
0.73-0.62(m,2H);MS(ES+)m/z 446.3(M+1)。
1
标题化合物(8.27g,经2个步骤为67%收率):H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.36(d,J=2.2Hz,
1H),8.10-8.07(m,1H),6.63(d,J=7.3Hz,1H),4.40-4.35(m,1H),2.45-2.23(m,2H),1.85-
1.78(m,2H),1.47-1.37(m,1H),1.33-1.27(m,1H),1.13-1.08(m,1H),0.97(s,3H),0.94(s,
6H);MS(ES+)m/z 326.2,328.1(M+1)。
烷-1-基)乙氧基)-3-溴吡啶-N-氧化物,获得为无色固体的标题化合物(5.74g,66%收率)
1
:H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.32(s,1H),6.64(s,1H),4.43-4.38(m,1H),2.48-2.26(m,2H),
1.82-1.78(m,2H),1.46-1.36(m,1H),1.29-1.22(m,1H),1.12-1.07(m,1H),0.96(s,6H),
0.94(s,3H);MS(ES+)m/z 344.1,346.1(M+1)。
(((1S,2S,5S)-6,6-二甲基二环-[3.1.1]庚烷-2-基)甲氧基)吡啶,获得为无色固体的标题
化合物(1.05g,经2个步骤为35%收率):MS(ES+)m/z 365.1,367.1(M+1)。
啶-3-胺替换7-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-
胺,获得为无色固体的标题化合物(0.57g,58%收率):MS(ES+)m/z 327.2(M+1)。
吡啶-3-胺替换7-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-
3-胺,获得为固体的标题化合物(0.11g,16%收率):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.43(s,1H),
6.73(s,1H),4.52-4.49(m,2H),2.94(s,3H),2.62-2.55(m,1H),2.24-2.15(m,1H),1.92-
1.72(m,3H),1.41-1.13(m,3H),0.98(s,3H),0.93(s,3H),0.90-0.86(m,5H),0.68-0.63(m,
2H);MS(ES+)m/z 405.2(M+1)。
1.41-1.25(m,1H),1.16-0.88(m,8H).
为无色固体的标题化合物(6.21g,59%收率):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.32(s,1H),6.79(s,
1H),3.87(d,J=6.1Hz,2H),1.91-1.74(m,5H),1.42-1.30(m,1H),1.18-0.90(m,7H);MS(ES
+)m/z 318.1,320.1,322.1(M+1)。
环[3.1.1]庚烷-2-基)甲氧基)吡啶,为无色固体的标题化合物(1.19g,经2个步骤为40%收率):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.93(s,1H),7.77(br s,2H),7.19(s,1H),4.06(d,J=
6.0Hz,2H),1.86-1.70(m,5H),1.38-1.26(m,1H),1.19-0.87(m,7H);MS(ES+)m/z 339.0,
341.1(M+1)。
刚烷-1-基甲氧基)-6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-胺和用1M氢氧化钠水溶液替换
30%氢氧化铵水溶液,获得为无色固体的标题化合物(0.07g,6%收率):1H NMR(300MHz,
DMSO-d6)δ13.52(br s,1H),8.21(s,1H),6.90(s,1H),3.95(d,J=6.1Hz,2H),2.96(s,3H),
1.85-1.70(m,5H),1.36-1.27(m,1H),1.18-0.87(m,7H);MS(ES+)m/z 417.0,419.0(M+1)。
刚烷-1-基甲氧基)-6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-胺(实施例32,步骤3),获得为无
色固体的标题化合物(1.01g,63%):MS(ES+)m/z 301.3(M+1)。
7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-胺和用1M氢氧化钠水溶液
替换30%氢氧化铵水溶液,获得为无色固体的标题化合物(0.04g,15%收率):1H NMR
(300MHz,DMSO-d6)δ13.42(br s,1H),7.41(s,1H),6.74(s,1H),3.94(d,J=5.9Hz,2H),
2.94(s,3H),1.90-1.70(m,6H),1.38-1.26(m,1H),1.01-0.87(m,9H),0.69-0.63(m,2H);MS
(ES-)m/z 379.2(M-1)。
刚烷-1-基甲氧基)-6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-胺和用(2-甲氧基吡啶-3-基)硼
酸替换环丙基硼酸,获得为无色固体的标题化合物(0.79g,73%收率):1H NMR(300MHz,
DMSO-d6)δ8.24-8.21(m,1H),7.95(s,1H),7.68-7.65(m,1H),7.09-7.05(m,1H),6.74(s,
1H),6.18(br s,2H),3.80-3.77(m,5H),1.62-1.55(m,5H),1.23-1.12(m,1H),0.97-0.74
(m,7H);MS(ES+)m/z 368.3(M+1)。
7-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-胺和用1M氢氧
化钠水溶液替换30%氢氧化铵水溶液,获得为无色固体的标题化合物(0.07g,11%收率):
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.24-8.22(m,1H),7.78(s,1H),7.69-7.66(m,1H),7.09-7.05(m,
1H),6.82(s,1H),3.86(d,J=5.6Hz,2H),3.80(s,3H),2.95(s,3H),1.62-1.51(m,5H),
1.23-1.09(m,1H),0.99-0.81(m,7H);MS(ES+)m/z 446.2(M+1)。
洗脱的柱色谱来纯化粗物质,获得为无色固体的标题化合物(2.19g,56%收率):MS(ES+)m/z 324.2,326.2(M+1)。
2h,然后用二氯甲烷(100mL)稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液(3×100mL)洗涤。有机层用盐水
(100mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤并真空浓缩。将残余物于乙醚中研磨以得到为无色固体的标题化合物(2.05g,89%):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.40(d,J=2.0Hz,1H),8.16(dd,J=2.0,7.3Hz,1H),6.79(d,J=7.3Hz,1H),4.46-4.37(m,1H),1.92-1.59(m,7H),1.50-
1.21(m,9H);MS(ES+)m/z 340.2,342.2(M+1)。
基)-3-溴吡啶-N-氧化物,获得为无色固体的标题化合物(1.32g,61%收率):1H NMR
(300MHz,CDCl3)δ8.33(s,1H),6.78(s,1H),4.49-4.39(m,1H),1.92-1.62(m,6H),1.50-
1.23(m,12H);MS(ES+)m/z 358.1,360.1(M+1)。
啶,获得为无色固体的标题化合物(0.40g,经2个步骤为55%):MS(ES+)m/z 364.2,366.2(M+1)。
基甲氧基)-6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-胺,获得为无色固体的标题化合物
(0.22g,77%收率):MS(ES+)m/z 326.3(M+1)。
(金刚烷-1-基甲氧基)-6-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶,获得为无色固体的标题化
合物(0.13g,76%收率):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.51(s,1H),6.84(s,1H),4.48-4.41(m,
1H),2.01-1.72(m,6H),1.71-1.59(m,2H),1.43-1.26(m,11H),1.01-0.95(m,2H),0.68-
0.63(m,2H);MS(ES+)m/z 404.2,406.2(M+1)。
基)-3-溴-6-环丙基[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶和用环丙烷磺酰胺替换甲烷磺酰胺,获得
为无色固体的标题化合物(0.036g,51%收率):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.45(s,1H),6.81(s,1H),4.72-4.62(m,1H),2.71-2.56(m,1H),1.94-1.74(m,3H),1.74-1.60(m,2H),1.60-
1.47(m,2H),1.46-1.21(m,12H),1.01-0.92(m.2H),0.92-0.78(m,4H),0.71-0.63(m,2H);
MS(ES-)m/z 443.3(M-1)。
喃(5mL)中的混合物加入二氟甲烷磺酰氯(0.45g,3.0mmol)。将反应混合物升温至室温并且
搅拌5h。将1N氢氧化钠(10mL)和甲醇(2mL)加入至反应混合物,将其继续搅拌16h。反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释,然后用1N盐酸调节至pH 2-3。将有机相用盐水(10mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液且残余物通过反相HPLC纯化以提供为灰白色固体的标
题化合物(0.041g,9%收率):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.59(s,1H),6.91(s,1H),6.75(t,JH-F=53.8Hz,1H),3.74(s,2H),2.05-1.87(m,4H),1.80-1.60(m,12H),0.99-0.90(m,2H),
0.74-0.67(m,2H),{未观察到NH};MS(ES-)m/z 451.3(M-1)。
(6.1mL)。将反应混合物在室温搅拌以形成白色悬浮液。反应混合物用乙醚(200mL)稀释,分离有机层,经无水硫酸镁干燥并过滤。将滤液真空浓缩以提供为无色油状物的标题化合物
(3.94g,85%收率):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.61(s,2H),1.89-1.57(m,9H);19F NMR
(282MHz,CDCl3)δ-73.0(s,1F).
个步骤为55%收率):MS(ES+)m/z 340.1,342.1(M+1)。
啶-N-氧化物,及通过用0至30%于己烷中的乙酸乙酯梯度洗脱的柱色谱来纯化粗物质,获
得为无色固体的标题化合物(2.2g,48%收率):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.33(s,1H),6.79
19
(s,1H),4.04(s,2H),2.08-1.67(m,8H);F NMR(282MHz,CDCl3)δ-73.9(s,1F);MS(ES+)m/z
358.1,360.1(M+1)。
甲氧基)吡啶,获得为淡黄色固体的标题化合物(0.59g,定量收率),其不经进一步纯化即可使用:MS(ES+)m/z 379.1,381.1(M+1)。
金刚烷-1-基甲氧基)-6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-胺,获得为浅褐色固体的标题
化合物(0.36g,68%收率):MS(ES+)m/z 341.3(M+1)。
金刚烷-1-基甲氧基)-6-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-胺和用甲磺酰氯替换二氟
甲烷磺酰氯,获得为灰白色固体的标题化合物(64mg,15%收率):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ
13.44(br s,1H),7.43(s,1H),6.89(s,1H),4.16(s,2H),2.95(s,3H),1.97-1.63(m,9H),
0.91-0.82(m,2H),0.69-0.62(m,2H);MS(ES-)m/z 417.3(M-1)。
(2',6'-二异丙氧基-[1,1'-联苯基]-2-基)膦(RuPhos,0.039g,0.083mmol)的混合物加入
环丁基溴化锌于四氢呋喃(4.1mL,2.05mmol)中的0.5M溶液。将反应混合物在室温搅拌1h,
然后用1N盐酸(5mL)处理并用乙酸乙酯(100mL)稀释。有机相用盐水(5mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩且残余物通过反相HPLC纯化以提供标题化合物:获得为灰
白色固体的第一洗脱化合物N-(7-(金刚烷-1-基甲氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-
基)甲烷磺酰胺)的数据(0.018g,12%收率):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.76(d,J=7.7Hz,
1H),6.45(dd,J=7.7,2.2Hz,1H),6.36(d,J=2.0Hz,1H),3.51(s,2H),3.06(s,3H),2.07-
1.97(m,3H),1.80-1.59(m,12H),{未观察到NH};MS(ES-)m/z 375.3(M-H)。获得为米色固体的第二洗脱化合物N-(7-(金刚烷-1-基甲氧基)-6-环丁基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-
基)甲烷磺酰胺)的数据(0.010g,6%收率):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.57(s,1H),6.33(s,
1H),3.66–3.51(m,1H),3.49(s,2H),3.07(s,3H),2.42–2.28(m,2H),2.13–1.99(m,7H),
1.82–1.56(m,12H);{未观察到NH};MS(ES-)m/z 429.3(M-1)。
燥并过滤。将滤液真空浓缩以提供为淡黄色液体的标题化合物(50.2g,95%收率):1H NMR
(300MHz,DMSO-d6)δ8.55(s,1H),7.59(s,1H),3.93(s,1H);MS(ES+)m/z 249.5,251.4(M+
1)。
液在室温搅拌4h,然后通过在0℃缓慢添加甲醇(200mL)而淬灭。反应混合物用乙酸乙酯
(200mL)稀释,用盐水(3×100mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩以提供
为无色固体的标题化合物(35.2g,79%收率):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.45(s,1H),7.48(s,1H),5.79(t,J=5.4Hz,1H),4.47(d,J=4.5Hz,2H);MS(ES+)m/z 222.1,224.2(M+1)。
应混合物在相同的温度下搅拌1.5h且用乙酸乙酯(300mL)稀释。有机层用饱和氯化铵水溶
液和水(3:1比率)(2×300mL)的混合物洗涤,经无水硫酸镁干燥并过滤。将滤液真空浓缩。
将残余物溶解于无水乙酸乙酯和无水N,N-二甲基甲酰胺(1:1比率,80mL)的混合物中,然后
加入3,4-二氯苯酚(6.43g,39.4mmol)和碳酸钾(8.07g,58.4mmol)。将反应混合物在室温搅
拌17h并用乙酸乙酯(400mL)稀释。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和水(3:1比率)的混合物
(2×400mL)洗涤,经无水硫酸镁干燥并过滤。将滤液真空浓缩。将残余物于甲醇(70mL)中研磨以提供为无色固体的标题化合物(9.03g,84%收率):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.47(s,
1H),7.52(s,1H),7.36(d,J=8.9Hz,1H),7.08(d,J=2.9Hz,1H),6.83(dd,J=2.9,8.9Hz,
1H),5.01(s,2H);MS(ES+)m/z 365.9,367.9,369.9(M+1)。
标题化合物(1.86g,93%收率):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.04(s,1H),7.73(s,1H),7.52
(d,J=8.9Hz,1H),7.30(d,J=2.9Hz,1H),6.99(dd,J=2.9,8.9Hz,1H),6.86(s,1H),5.03
(s,2H),4.14(s,2H);MS(ES+)m/z 361.9,363.9,365.9(M+1)。
得为浅褐色固体的标题化合物(2.84g,75%收率):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.16(s,1H),
8.99(s,1H),7.99(s,1H),7.54(d,J=8.9Hz,1H),7.42(d,J=2.9Hz,1H),7.10(dd,J=2.9,
8.9Hz,1H),5.17(s,2H);MS(ES+)m/z 372.0,374.0,376.0(M+1)。
甲氧基)-6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-胺和用双(三苯基膦)二氯化钯(II)替换四
(三苯基膦)钯(0),获得为浅褐色固体的标题化合物(0.28g,55%收率):1H NMR(300MHz,
DMSO-d6)δ9.06(s,1H),8.32(s,1H),7.78(s,1H),7.54(d,J=8.9Hz,1H),7.45(d,J=
2.9Hz,1H),7.13(dd,J=2.9,8.9Hz,1H),5.34(s,2H),2.00-1.90(m,1H),0.92-0.85(m,
2H),0.68-0.63(m,2H);MS(ES+)m/z 334.1,336.1(M+1)。
刚烷-1-基甲氧基)-6-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶,获得为黄色固体的标题化合物
(0.58g,97%收率):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.85(s,1H),7.82(s,1H),7.55(d,J=8.9Hz,
1H),7.47(d,J=2.9Hz,1H),7.14(dd,J=2.9,8.9Hz,1H),5.37(s,2H),2.04-1.95(m,1H),
0.94-0.88(m,2H),0.79-0.74(m,2H);MS(ES+)m/z 412.0,414.0,416.0(M+1)。
甲氧基)-3-溴-6-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶及通过用0-10%于二氯甲烷中的甲
醇梯度洗脱的柱色谱来纯化粗物质,接着于乙醚中研磨,获得为无色固体的标题化合物
(0.016g,7%收率):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.62(br s,1H),7.57-7.45(m,4H),7.13
(dd,J=2.8,8.9Hz,1H),5.31(s,2H),2.68-2.61(m,1H),1.95-1.86(m,1H),0.95-0.82(m,
6H),0.70-0.65(m,2H);MS(ES-)m/z 451.2,453.2(M-1)。
氧基)-3-溴-6-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶和用甲烷磺酰胺替换环丙烷磺酰胺,获
得为无色固体的标题化合物(0.026g,12%收率):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.71(br s,
1H),7.57-7.45(m,4H),7.13(dd,J=2.9,8.9Hz,1H),5.32(s,2H),2.94(s,3H),1.95-1.86
(m,1H),0.91-0.85(m,2H),0.69-0.64(m,2H);MS(ES-)m/z 425.1,427.1(M-1)。
基甲氧基)-3-溴-6-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶和用氮杂环丁烷-1-磺酰胺替换环
丙烷磺酰胺,获得为无色固体的标题化合物(0.038g,13%收率):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ
13.56(br s,1H),7.57-7.46(m,4H),7.14(dd,J=2.9,9.0Hz,1H),5.32(s,2H),3.66(t,J=
7.5Hz,4H),2.06-1.87(m,3H),0.92-0.85(m,2H),0.72-0.67(m,2H);MS(ES-)m/z 466.2,
468.2(M-1)。
(300MHz,CDCl3)δ8.50(s,1H),7.53(s,1H),6.93-6.92(m,2H),6.76(s,1H),5.03(s,2H);MS(ES+)m/z 415.9,417.9,419.9(M+1)。
啶并且反应,获得为无色固体的标题化合物(1.04g,91%收率):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ
8.05(s,1H),7.75(s,1H),7.20-7.18(m,1H),7.13(br s,1H),7.03(br s,1H),6.88(s,1H),
5.08(s,2H),4.16(s,2H);19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-56.9(s,3F);MS(ES+)m/z 411.9,
413.9,415.8(M+1)。
肼基吡啶,获得为固体的标题化合物(0.72g,68%收率):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.17(s,
1H),9.00(s,1H),8.05(s,1H),7.31(s,1H),7.17-7.15(m,2H),5.21(s,2H);19F NMR
(282MHz,DMSO-d6)δ-56.9(s,3F);MS(ES+)m/z 422.0,424.0,426.0(M+1)。
金刚烷-1-基甲氧基)-6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-胺和用双(三苯基膦)二氯化钯
(II)替换四(三苯基膦)-钯(0),获得为浅褐色固体的标题化合物(0.43g,69%收率):1H
NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.07(s,1H),8.33(s,1H),7.83(s,1H),7.34-7.33(m,1H),7.19(br
s,1H),7.13(br s,1H),5.37(s,2H),2.00-1.92(m,1H),0.92-0.86(m,2H),0.68-0.63(m,
2H);19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-56.9(s,3F);MS(ES+)m/z 384.1,386.1(M+1)。
1-基甲氧基)-6-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶,获得为黄色固体的标题化合物
(0.55g,定量收率):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.91(s,1H),7.83(s,1H),7.36-7.35(m,1H),
7.21(br s,1H),7.14(br s,1H),5.41(s,2H),2.04-1.96(m,1H),0.95-0.89(m,2H),0.79-
0.74(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-56.8(s,3F);MS(ES+)m/z 461.9,463.9,465.9(M+
1)。
7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-3-溴-6-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶,获得为无色固体
的标题化合物(0.032g,15%收率):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.61(br s,1H),7.57-7.51(m,2H),7.35-7.34(m,1H),7.20-7.14(m,2H),5.35(s,2H),2.66-2.59(m,1H),1.96-1.87
(m,1H),0.95-0.82(m,6H),0.70-0.65(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-56.8(s,3F);MS(ES-)m/z 501.0,503.0(M-1)。
7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-3-溴-6-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶和用甲烷磺酰胺替
换环丙烷磺酰胺及通过反相HPLC纯化粗物质,获得为无色固体的标题化合物(0.16g,40%
收率):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.71(br s,1H),7.57-7.50(m,2H),7.35-7.34(m,1H),
7.20-7.14(m,2H),5.35(s,2H),2.94(s,3H),1.96-1.87(m,1H),0.92-0.85(m,2H),0.69-
0.64(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-56.8(s,3F);MS(ES-)m/z 475.0,477.0(M-1)。
7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-3-溴-6-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶和用氮杂环丁烷-
1-磺酰胺替换环丙烷磺酰胺,获得为无色固体的标题化合物(0.026g,15%收率):1H NMR
(300MHz,DMSO-d6)δ13.58(br s,1H),7.57(br s,2H),7.36-7.34(m,1H),7.20(br s,1H),
7.14(br s,1H),5.35(s,2H),3.66(t,J=7.4Hz,4H),2.07-1.88(m,3H),0.92-0.86(m,2H),
0.72-0.67(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-56.8(s,3F);MS(ES-)m/z 516.1,518.1(M-
1)。
(300MHz,DMSO-d6)δ8.62(s,1H),7.75(s,1H),7.65(d,J=8.9Hz,1H),7.56(d,J=3.0Hz,
1H),7.40(dd,J=3.0,8.9Hz,1H),5.23(s,2H);19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-61.4(s,3F);MS(ES+)m/z 399.9,401.9,403.9(M+1)。
啶,获得为无色固体的标题化合物(1.68g,91%收率):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.05(s,
1H),7.73(s,1H),7.63(d,J=8.8Hz,1H),7.41(d,J=3.0Hz,1H),7.30(dd,J=3.0,8.8Hz,
1H),6.88(s,1H),5.10(s,2H),4.15(s,2H);19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-61.4(s,3F);MS(ES+)m/z 396.0,398.0,399.9(M+1)。
基吡啶,获得为浅褐色固体的标题化合物(1.33g,77%收率):MS(ES+)m/z 406.0,408.0,
409.9(M+1)。
刚烷-1-基甲氧基)-6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-胺和用双(三苯基膦)二氯化钯
(II)替换四(三苯基膦)-钯(0),获得为黄色固体的标题化合物(0.82g,69%收率):1H NMR
(300MHz,DMSO-d6)δ9.07(s,1H),8.33(s,1H),7.83(s,1H),7.65(d,J=8.9Hz,1H),7.56(d,
J=2.9Hz,1H),7.44(dd,J=2.9,8.9Hz,1H),5.40(s,2H),2.01-1.92(m,1H),0.92-0.85(m,
2H),0.69-0.64(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-61.3(s,3F);MS(ES+)m/z 368.1,370.1(M+1)。
基甲氧基)-6-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶,获得为橙色固体的标题化合物(0.98g,
98%收率):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.91(s,1H),7.83(s,1H),7.66(d,J=8.9Hz,1H),
7.58(d,J=2.9Hz,1H),7.45(dd,J=2.9,8.9Hz,1H),5.44(s,2H),2.05-1.96(m,1H),0.94-
0.88(m,2H),0.80-0.74(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-61.3(s,3F);MS(ES+)m/z
446.0,448.0,450.0(M+1)。
甲氧基)-3-溴-6-环丙基-[1,2,4]-三唑并[4,3-a]吡啶和用甲烷磺酰胺替换环丙烷磺酰
胺,在通过反相HPLC纯化后获得为无色固体的标题化合物(0.031g,11%收率):1H NMR
(300MHz,DMSO-d6)δ13.71(br s,1H),7.66(d,J=8.9Hz,1H),7.57-7.51(m,3H),7.44(dd,J
=2.9,8.9Hz,1H),5.38(s,2H),2.94(s,3H),1.96-1.87(m,1H),0.91-0.85(m,2H),0.70-
0.65(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-61.3(s,3F);MS(ES+)m/z 461.0,463.0(M+1)。
金刚烷-1-基甲氧基)-3-溴-6-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶,在通过反相HPLC纯化
后获得为灰白色固体的标题化合物(0.84g,29%收率):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.62(br s,1H),7.66(d,J=8.8Hz,1H),7.58-7.51(m,3H),7.44(dd,J=2.9,8.9Hz,1H),5.38(s,
2H),2.65-2.59(m,1H),1.96-1.87(m,1H),0.98-0.82(m,6H),0.71-0.66(m,2H);19F NMR
(282MHz,DMSO-d6)δ-61.3(s,3F);MS(ES-)m/z 485.2,487.2(M-1)。
DMSO-d6)δ8.60(s,1H),7.65(s,1H),6.97-6.96(m,1H),6.88-6.87(m,2H),5.11(s,2H),
2.25(s,3H);MS(ES+)m/z 346.0,348.0,350.0(M+1)。
为无色固体的标题化合物(1.48g,定量收率):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.04(s,1H),7.72(s,1H),6.87-6.85(m,3H),6.79(br s,1H),4.99(s,2H),4.14(s,2H),2.25(s,3H);MS(ES+)
m/z 342.0,344.0,346.0(M+1)。
啶,获得为浅褐色固体的标题化合物(0.95g,70%收率):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.16(s,
1H),8.99(s,1H),7.96(s,1H),6.98-6.97(m,1H),6.88-6.87(m,2H),5.13(s,2H),2.26(s,
3H);MS(ES+)m/z 352.0,354.0,356.0(M+1)。
基甲氧基)-6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-胺和用双(三苯基膦)二氯化钯(II)替换
四(三苯基膦)钯(0),获得为黄色固体的标题化合物(0.58g,71%收率):1H NMR(300MHz,
DMSO-d6)δ9.06(s,1H),8.32(s,1H),7.75(s,1H),7.01-7.00(m,1H),6.90(br s,1H),6.86
(br s,1H),5.30(s,2H),2.26(s,3H),2.00-1.91(m,1H),0.92-0.86(m,2H),0.69-0.63(m,
2H);MS(ES+)m/z 314.8(M+1)。
基)-6-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶,获得为橙色固体的标题化合物(0.89g,定量收率):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.83(s,2H),7.02-7.01(m,1H),6.92(s,1H),6.87(s,1H),
5.34(s,2H),2.26(s,3H),2.05-1.96(m,1H),0.95-0.89(m,2H),0.80-0.74(m,2H);MS(ES+)
m/z 392.0,394.0,396.0(M+1)。
烷-1-基甲氧基)-3-溴-6-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶和用甲烷磺酰胺替换环丙烷
磺酰胺,在通过反相HPLC纯化后且在乙醚(5mL)中研磨来获得为无色固体的标题化合物
(0.037g,13%收率):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.70(br s,1H),7.51-7.49(m,2H),7.01
(s,1H),6.91(s,1H),6.87(s,1H),5.28(s,2H),2.94(s,3H),2.26(s,3H),1.96-1.87(m,
1H),0.92-0.85(m,2H),0.70-0.64(m,2H);MS(ES-)m/z 405.2,407.2(M-1)。
1-基甲氧基)-3-溴-6-环丙基-[1,2,4]-三唑并[4,3-a]吡啶,在通过反相HPLC纯化后获得
为无色固体的标题化合物(0.014g,5%收率):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.62(br s,1H),
7.50-7.48(m,2H),7.01(s,1H),6.91(s,1H),6.87(s,1H),5.28(s,2H),2.69-2.58(m,1H),
2.26(s,3H),1.95-1.87(m,1H),0.95-0.82(m,6H),0.70-0.65(m,2H);MS(ES-)m/z 431.2,
433.2(M-1)。
7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-3-溴-6-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶和用1-甲基环丙
烷-1-磺酰胺替换环丙烷磺酰胺,在通过反相HPLC纯化后获得为无色固体的标题化合物
(0.10g,45%收率):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.51(br s,1H),7.56-7.51(m,2H),7.35-
7.34(m,1H),7.20(s,1H),7.14(s,1H),5.34(s,2H),1.96-1.87(m,1H),1.41(s,3H),1.20-
1.17(m,2H),0.92-0.86(m,2H),0.70-0.65(m,4H);19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-56.8(s,
3F);MS(ES-)m/z 515.2,517.2(M-1)。
DMSO-d6)δ8.64(s,1H),7.74(s,1H),7.28-7.26(m,2H),7.24-7.22(m,1H),5.22;MS(ES+)m/z 365.0,367.1(M+1)。
色固体的标题化合物(7.72g,定量收率):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.05(s,1H),7.73(br,s,2H),7.15(dd,J=1.7,1.7Hz,1H),7.07(d,J=1.7Hz,2H),6.88(br s,1H),5.03(s,2H);
MS(ES+)m/z 362.1,364.0,366.0(M+1)。
1
得为浅褐色固体的标题化合物(5.10g,64%收率):H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.21(s,1H),
9.03(s,1H),8.05(s,1H),7.26(d,J=1.7Hz,2H),7.22(dd,J=1.7,1.7Hz,1H),5.23(s,
2H);MS(ES+)m/z 371.9,373.9,375.9(M+1)。
甲氧基)-6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-胺和用双(三苯基膦)二氯化钯(II)替换四
(三苯基膦)钯(0),获得为固体的标题化合物(0.76g,65%收率):MS(ES+)m/z 334.2(M+1)。
基)-6-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶,获得为固体的标题化合物(0.66g,70%收率):
MS(ES+)m/z 412.1,414.1(M+1)。
基甲氧基)-3-溴-6-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶和用1-甲基环丙烷-1-磺酰胺替换
环丙烷磺酰胺,获得为无色固体的标题化合物(0.025g,9%收率):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.51(br s,1H),7.52-7.51(m,2H),7.26-7.25(m,2H),7.20-7.19(m,1H),5.33(s,2H),
1.96-1.87(m,1H),1.41(s,3H),1.18-1.14(m,2H),0.92-0.86(m,2H),0.68-0.64(m,4H);MS
(ES-)m/z 465.2,467.2(M-1)。
基甲氧基)-3-溴-6-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶和用甲烷磺酰胺替换环丙烷磺酰
胺,获得为白色固体的标题化合物(0.03g,10%收率):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.75(s,
1H),7.58-7.55(m,2H),7.30-7.30(m,2H),7.24-7.23(m,1H),5.37(s,2H),2.98(s,3H),
1.99-1.91(m,1H),0.95-0.89(m,2H),0.73-0.67(m,2H);MS(ES+)m/z 427.0(M+1)。
基甲氧基)-3-溴-6-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶,获得为白色固体的标题化合物
(0.02g,20%收率):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ13.70(br s,1H),7.62-7.51(m,2H),7.34-7.28(m,2H),7.26-7.22(m,1H),5.37(s,2H),2.75-2.60(m,1H),2.02-1.88(m,1H),1.03-0.80
(m,6H),0.75-0.66(m,2H);MS(ES+)m/z 454.0(M+1)。
94%):
无色胶状物的标题化合物(5.62g,78%):MS(ES+)m/z 336.0,338.0(M+1)。
1-氧化物,获得为固体的标题化合物(0.74g,35%):MS(ES+)m/z:354.0,356.0(M+1)。
获得为黄色胶状物的标题化合物(0.67g,92%):MS(ES+)m/z 350.1,352.0(M+1)。
基吡啶,获得为米色固体的标题化合物(0.24g,34%):MS(ES+)m/z 360.1,362.1(M+1)。
刚烷-1-基甲氧基)-6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-胺,获得为黄色固体的标题化合
物(0.074g,83%):MS(ES+)m/z 322.3(M+1)。
1-基甲氧基)-6-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶,获得为黄色固体的标题化合物
(0.111g,65%):MS(ES+)m/z 400.1,402.1(M+1)。
金刚烷-1-基甲氧基)-3-溴-6-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶,获得为无色固体的标
1
题化合物(0.020g,17%):H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.34(s,1H),7.44(s,1H),6.79(s,
1H),3.93(s,2H),2.68-2.60(m,1H),2.04-1.82(m,5H),1.78-1.69(m,2H),1.58-1.49(m,
2H),1.11(s,3H),0.99-0.94(m,2H),0.92-0.81(m,4H),0.69-0.64(m,2H);MS(ES+)m/z
441.1(M+1)。
基)-6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-胺(实施例6,步骤5),获得为米色固体的标题化
合物(0.76g,43%收率):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.66(s,1H),6.63(s,1H),6.10(s,2H),
3.85(d,J=5.4Hz,2H),1.91-1.59(m,7H),1.35-1.03(m,5H),0.90-0.81(m,2H),0.63-0.55
(m,2H);MS(ES+)m/z 287.3(M+1)。
基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-胺,获得为米色固体的标题化合物(0.055mg,23%收
率):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.33(br s,1H),7.41(s,1H),6.75(s,1H),3.93(d,J=
5.5Hz,2H),2.94(s,3H),1.93-1.59(m,7H),1.37-1.02(m,5H),0.93-0.84(m,2H),0.70-
0.62(m,2H);MS(ES-)m/z 363.3(M-1)。
当量)、接着加入甲磺酰氯(0.013mL,0.1639mmol,1.2当量)。将反应混合物在室温搅拌2小
时。反应混合物的LCMS分析显示期望产物的形成。除去溶剂且残余物用DMF(0.5mL)稀释并
且通过rHPLC纯化以得到为白色粉末的期望产物(6.5mg,10%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ
8.23(s,1H),7.70(s,1H),7.58(d,J=8.6Hz,1H),7.45(d,J=2.5Hz,1H),7.13(dd,J=8.9,
2.9Hz,1H),5.14(s,2H),2.98(s,3H)。m/z:466.9[M]+.
时。反应混合物的LCMS分析显示已无原料并形成期望产物。在减压下除去溶剂并将残余物
在EtOAc和NH4Cl饱和水溶液之间分配且用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层经MgSO4干
燥,过滤并浓缩以得到为白色固体的期望产物。粗混合物不经进一步纯化即可用于下一步
骤。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51(s,1H),7.54(s,1H),5.79(t,J=5.6Hz,1H),4.52(d,J
=4.8Hz,2H)。m/z:223.0[M-H]+。
1.10当量)。将反应混合物在0℃搅拌2小时。然后过滤反应混合物并浓缩。残余物用N,N-二甲基甲酰胺(5mL)稀释,然后加入3,4-二氯苯酚(439mg,2.6970mmol,1.20当量)和碳酸钾
(621mg,4.49mmol,2.00当量)。将反应混合物加热至80℃并搅拌过夜。反应混合物的LCMS分析显示期望产物的形成。反应混合物用水稀释并过滤所得沉淀且在硅胶(0→20%EtOAc/庚
烷)上纯化以得到为白色固体的期望产物(658mg,80%)0。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.50
(s,1H),7.54(s,1H),7.39(d,J=8.8Hz,1H),7.11(d,J=2.8Hz,1H),6.85(dd,J=8.8,
2.9Hz,1H),5.04(s,2H)。m/z:368.0[M-H]+。
的形成。部分除去溶剂且过滤残余物,用水洗涤且在高真空下干燥。1H NMR显示期望产物和未反应的原料的混合物,其不经进一步纯化即可用于下一步骤。m/z:223[M]+.
应混合物加热至70℃达3小时。LCMS分析显示原料和期望产物的混合物。加入更多的含溴化氰(3mol/L)的二氯甲烷(3.37mmol,5当量)且将反应混合物在70℃搅拌15小时。反应混合物
的LCMS分析显示已无原料并且完全转化成期望产物。除去溶剂且残余物在硅胶(0→10%
1
MeOH/DCM)上纯化以得到为浅黄色固体的期望产物(55mg,21%)。H NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ8.52(s,1H),7.69(s,1H),7.57(d,J=8.7Hz,1H),7.42(d,J=3.0Hz,1H),7.11(dd,J=
9.1,2.9Hz,1H),6.51(br s,2H),6.27(s,1H),5.11(s,2H)。m/z:389.0[M-H]+。
4-氯吡啶(101.3g,527mmol)于无水二甲亚砜(100mL)中的溶液。将所得混合物搅拌3h,然后倒入冰冷的水(2L)中。将所形成的沉淀过滤,用水(2L)洗涤并在室内真空下干燥以提供为
米色固体的标题化合物(159g,94%收率):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.55(s,1H),8.35(d,J=
5.6Hz,1H),6.77(d,J=5.6Hz,1H),3.60(s,2H),2.04(s,3H),1.82-1.65(m,12H);MS(ES+)
m/z 322.1,324.1(M+1)。
反应混合物搅拌2h,然后加入另一部分的间氯过氧苯甲酸(10g,58mmol)。将反应混合物再
继续搅拌1.5h且加入另一部分的间氯过氧苯甲酸(10g,58mmol)。此时,所有原料耗尽。通过在0℃缓慢添加1N氢氧化钠水溶液(300mL)淬灭反应,然后用乙醚(200mL)稀释。将反应混合物在0℃搅拌0.5h,形成无色沉淀。过滤固体,用水(2L)洗涤并在室内真空下干燥以提供为无色固体的标题化合物(48.5g,94%收率):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.35(d,J=2.2Hz,1H),
8.09(dd,J=7.2,2.2Hz,1H),6.73(d,J=7.2Hz,1H),3.58(s,2H),2.09-1.99(m,3H),1.82-
1.64(m,12H);MS(ES+)m/z 338.1,340.1(M+1)。
入水(~1L),接着添加饱和碳酸氢钠水溶液(~300mL)。过滤固体,用水(~1L)洗涤并且在室内真空下干燥。将固体从甲苯结晶以提供为无色固体的标题化合物(46.2g,88%收率):
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.32(s,1H),6.78(s,1H),3.60(s,2H),2.08-2.01(m,3H),1.85-
1.64(m,12H);MS(ES+)m/z 356.0,358.0(M+1)。
160℃加热3h。将每个反应小瓶倒入冰冷的水(~1L)中并且搅拌0.5h。过滤固体,用水(~
1L)洗涤并在室内真空下干燥以提供为无色固体的标题化合物(19.5g,92%收率):MS(ES+)
m/z 354.1,352.1(M+1)。
然后通过硅藻土垫趁热过滤,其用热二噁烷洗涤。浓缩溶剂且通过硅胶垫(1kg)用乙酸乙酯(~4L)洗涤来冲洗残余物以除去任何非极性杂质,然后用含10%甲醇的二氯甲烷洗脱以提
供为米色固体的标题化合物(24.4g,64%收率):MS(ES+)m/z 325.2,324.2(M+1)。
83.0mmol)。将溶液在室温搅拌2.5h,然后有机层用饱和硫代硫酸钠水溶液(3×100mL)、饱
和碳酸氢钠水溶液(3×100mL)、盐水(300mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空
浓缩至干。将残余物从乙酸乙酯结晶以提供为淡黄色固体的标题化合物(23.2g,78%收
率):MS(ES+)m/z 402.1,404.1(M+1)
[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(4.2g,10mmol)和碳酸铯(7.45g,22.9mmol)。将反应悬浮液在
室温搅拌五分钟,然后加入反式-N,N’-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.44g,3.12mmol)。将反应烧瓶抽空五分钟,然后装入氮气。
物回流5h,冷却至室温且加入氢氧化铵(40mL)和甲苯(40mL)。将反应混合物在室温搅拌20
分钟,并分离水层。有机层用甲苯(100mL)和6%乙二胺四乙酸钠水溶液(75mL)稀释且将溶
液在室温搅拌0.5h。有机层用甲醇(20mL)稀释并通过二氧化硅短柱。产物用含10%甲醇的
甲苯(300mL)洗脱。将滤液真空浓缩至沉淀点。过滤沉淀以提供为无色固体的标题化合物
(3.90g,78%收率):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.28(s,1H),7.42(s,1H),6.71(s,1H),3.68(s,2H),2.70-2.56(m,1H),2.04-1.95(m,3H),1.93-1.82(m,1H),1.80-1.55(m,12H),1.03-
0.78(m,6H),0.71-0.62(m,2H);MS(ES+)m/z 443.2(M+1)
3.0mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h,然后回流15分钟。在将反应混合物冷却至室温后,加入另一部分的溴化氰(0.063g,0.59mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h并回流0.5h。将反应混合物冷却至室温并真空浓缩。将残余物于乙醚中研磨以提供为无色固体的标题化合物
(1.12g,定量收率):MS(ES+)m/z 377.1,379.1(M+1)。
甲磺酰氯(0.08mL,1mmol)。将反应混合物在室温搅拌0.5h,用二氯甲烷(50mL)稀释,用饱和氯化铵水溶液(15mL)、盐水(20mL)洗涤,经无水硫酸镁干燥,过滤并真空浓缩。将残余物溶解于四氢呋喃(2mL)中且加入1M氢氧化钠水溶液(1mL)。将反应混合物在室温搅拌0.5h,用
1M盐酸酸化至pH 6,用乙酸乙酯(80mL)稀释,用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤,经无水硫酸镁干燥,过滤并真空浓缩。残余物通过用0%至5%于二氯甲烷中的甲醇梯度洗脱的柱色谱来
纯化以提供为无色固体的标题化合物(0.09g,29%收率):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.50(s,1H),8.21(s,1H),6.89(s,1H),3.71(s,2H),2.96(s,3H),2.04-1.96(m,3H),1.78-1.61
(m,12H);MS(ES+)m/z 455.1,457.1(M+1)。
将滤液真空浓缩。残余物通过用含10%甲醇的二氯甲烷(含2%三乙胺)洗脱的柱色谱来纯
化以提供为淡黄色固体的标题化合物(0.24g,67%收率);MS(ES+)m/z 339.3(M+1)。
5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-胺,获得为无色固体的
标题化合物(0.13g,27%收率):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.85(s,1H),7.50-7.45(m,1H),
6.36-6.33(m,1H),3.56(s,2H),3.07(s,3H),2.09-2.01(m,3H),1.94-1.64(m,13H),1.01-
0.91(m,2H),0.68-0.59(m,2H);MS(ES+)m/z 417.3(M+1)。
(300MHz,CDCl3)δ10.63(s,1H),7.47(s,1H),6.32(s,1H),3.54(s,2H),3.34-3.20(m,4H),
2.11-1.94(m,4H),1.91-1.83(m,3H),1.80-1.57(m,12H),1.31-1.22(m,1H),0.97-0.88(m,
2H),0.64-0.55(m,2H);MS(ES+)m/z 427.1(M+1)。
为无色固体的标题化合物(1.40g,定量收率):MS(ES+)m/z 310.2(M+1)。
搅拌3h并且HPLC指示原料耗尽。过滤溶液并真空浓缩以提供7-(-金刚烷-1-基甲氧基)-6-
乙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(1.0g,55%收率):MS(ES+)m/z 312.1(M+1)
烷-1-基甲氧基)-6-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶,获得为无色固体的标题化合物
(1.30g,75%收率):MS(ES+)m/z 390.1,392.1(M+1)。
金刚烷-1-基甲氧基)-3-溴-6-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶,获得为无色固体的标
1
题化合物(0.001g,1%收率):H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.63(s,1H),6.37(s,1H),3.52(s,
2H),2.63-2.50(m,3H),2.08-1.97(m,3H),1.82-1.59(m,12H),1.28-1.15(m,5H),0.98-
0.89(m,2H);MS(ES+)m/z 497(M+1)
物的标题化合物(0.77g,定量收率):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.53(s,1H),8.36-8.27(m,
1H),6.74(d,J=5.5Hz,1H),3.84(d,J=5.9Hz,2H),1.92-1.60(m,6H),1.38-0.81(m,5H);
MS(ES+)m/z 270.0,272.0(M+1)。
标题化合物(3.49g,定量收率):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.53-8.30(m,1H),8.10-8.04(m,
1H),6.71(d,J=7.3Hz,1H),3.82(d,J=6.0Hz,2H),1.93-1.63(m,6H),1.37-0.97(m,5H);
MS(ES+)m/z 286.0,288.0(M+1)。
获得为油状物的标题化合物(2.60g,70%收率):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.30(s,1H),6.77(s,1H),3.83(d,J=6.1Hz,2H),1.92-1.64(m,6H),1.38-0.99(m,5H);MS(ES+)m/z 304.0,
306.0(M+1)。
160℃加热1h。反应混合物用乙酸乙酯(150mL)稀释,用饱和碳酸氢钠水溶液(2×100mL)、盐水(100mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩以提供为无色固体的标题化合物(1.74g,68%收率):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.86(s,1H),7.47(s,1H),6.35(s,1H),
4.15(br s,2H),3.79(d,J=6.1Hz,2H),1.83-1.55(m,6H),1.30-0.93(m,5H);MS(ES+)m/z
300.1,302.1(M+1)。
为浅褐色固体的标题化合物(2.04g,77%收率):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.41(s,1H),
6.79(s,1H),6.28(s,2H),3.82(d,J=5.8Hz,2H),1.83-1.53(m,6H),1.29-0.91(m,5H);MS
(ES+)m/z 325.1,327.1(M+1)。
氧基)-6-溴-[1,2,4]-三唑并[4,3-a]吡啶-3-胺,获得为固体的标题化合物(0.016g,3%收
率):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.16(br s,1H),8.09(s,1H),6.44(s,1H),3.83(d,J=6.3Hz,
2H),3.07(s,3H),1.95-1.65(m,6H),1.40-1.01(m,5H);MS(ES+)m/z 403.0,405.0(M+1)。
量收率):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.52(s,1H),8.31(d,J=5.4Hz,1H),6.74(d,J=5.5Hz,
1H),3.71(s,2H),1.54-1.17(m,10H),1.05(s,3H);MS(ES+)m/z 284.2,286.2(M+1)。
色固体的标题化合物(6.15g,72%收率):MS(ES+)m/z 300.0,302.0(M+1)。
1-氧化物,获得为无色固体的标题化合物(5.86g,65%收率):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.29(s,1H),6.77(s,1H),3.72(s,2H),1.57-1.26(m,10H),1.06(s,3H);MS(ES+)m/z 318.0,
320.0,322.0(M+1)。
固体的标题化合物(2.67g,94%收率):MS(ES+)m/z 314.1,316.1(M+1)。
基吡啶,获得为无色固体的标题化合物(2.07g,62%收率):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.39(s,1H),6.83(s,1H),6.25(s,2H),3.76(s,2H),1.53-1.17(m,10H),0.99(s,3H);MS(ES+)m/
z 339.1,341.1(M+1)。
烷-1-基甲氧基)-6-溴-[1,2,4]-三唑并[4,3-a]吡啶-3-胺及通过反相HPLC纯化,获得为无
色固体的标题化合物(0.17g,39%收率):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.02(br s,1H),8.10(s,
1H),6.45(s,1H),3.72(s,2H),3.07(s,3H),1.59-1.22(m,10H),1.07(s,3H);MS(ES+)m/z
417.0,419.0(M+1)。
(12mL)中的混合物用四(三苯基膦)钯(0)(0.094g,0.081mmol)处理。将所得混合物在氮气
下回流2h。将反应混合物真空浓缩并将残余物于己烷中磨碎。残余物进一步通过反相HPLC
纯化以提供为无色固体的标题化合物(0.035g,24%收率):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.87
(br s,1H),7.93(s,1H),6.70(dd,J=17.7,11.1Hz,1H),6.43(s,1H),5.79(d,J=17.6Hz,
1H),5.40(d,J=11.2Hz,1H),3.71(s,2H),3.09(s,3H),1.60-1.34(m,10H),1.06(s,3H);MS
(ES+)m/z 365.2(M+H).
MS(ES+)m/z 339.3(M+1)。
7-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-胺及通过反相
HPLC纯化粗物质,获得为无色固体的标题化合物(0.050g,28%收率):1H NMR(300MHz,
DMSO-d6)δ13.40(br s,1H),7.57(s,1H),6.74(s,1H),5.21(s,1H),5.15(s,1H),3.64(s,
2H),2.92(s,3H),2.05(s,3H),1.99-1.91(m,3H),1.74-1.53(m,12H);MS(ES+)m/z 417.2(M
+1)。
1.75mmol)处理。将所得混合物在0℃搅拌1h,然后用吗啉(2.0mL,23mmol)处理。将所得混合物在室温搅拌2h。反应混合物用四氢呋喃(50mL)和乙酸乙酯(80mL)稀释,用饱和氯化铵水
溶液(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩。残余物通过反相HPLC纯化以提供为无色固体的标题化合物(0.020g,2%收率):1H NMR(300MHz,DMSO-
d6)δ13.34(br s,1H),8.22(s,1H),6.83(s,1H),3.67(s,2H),3.63-3.54(m,4H),3.02-2.91
(m,4H),2.01-1.92(m,3H),1.76-1.56(m,12H);MS(ES+)m/z 526.1,528.1(M+1)。
(0.55g,3.6mmol)、2M碳酸钠水溶液(3.6mL,7.20mmol)于1,4-二噁烷(12mL)中的混合物用
氮气脱气。向此反应混合物加入四(三苯基膦)钯(0)(0.21g,0.18mmol)。将微波管密封并在微波中于130℃加热50分钟。反应混合物用乙酸乙酯(50mL)、二氯甲烷(50mL)稀释,经无水硫酸钠干燥,通过硅藻土垫过滤并真空浓缩。将残余物用四氢呋喃(60mL)溶解,冷却至0℃,用2M氢氧化钠水溶液(36.0mL,72.0mmol)和甲磺酰氯(1.39mL,18.0mmol)处理。将所得混合
物搅拌2h。然后反应混合物用乙酸乙酯(60mL)稀释,用3M盐酸(75mL)、盐水(2×50mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥和过滤。将溶剂真空浓缩至干。残余物通过反相HPLC纯化以提供为无色
固体的标题化合物(0.15g,17%收率):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.46(br s,1H),8.21
(dd,J=5.1,1.9Hz,1H),7.77(s,1H),7.65(dd,J=7.2,1.9Hz,1H),7.04(dd,J=7.2,
5.1Hz,1H),6.76(s,1H),3.77(s,3H),3.55(s,2H),2.92(s,3H),1.86-1.79(m,3H),1.64-
1.55(m,3H),1.47-1.38(m,3H),1.35-1.28(m,6H);MS(ES+)m/z 484.2(M+1)。
(实施例63,步骤1)(0.35g,1.03mmol)于四氢呋喃(30mL)、甲醇(30mL)和乙酸(2mL)中的溶
液处理。将氢气鼓入通过混合物1分钟并将反应在1个大气压下的氢气下搅拌1.5h。反应混
合物用氮气脱气并通过硅藻土垫过滤。将滤液真空浓缩以提供为油状物的标题化合物
(0.35g,定量收率):MS(ES+)m/z 341.3(M+1)。
5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-胺及通过反相HPLC纯
化,获得为无色固体的标题化合物(0.035g,8%收率):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.59(s,1H),
6.38(s,1H),3.53(s,2H),3.07(s,3H),2.09-1.99(m,3H),1.84-1.61(m,13H),1.23(s,6H)
(注释:未观察到N-H);MS(ES+)m/z 419.2(M+1)。
体的标题化合物(0.54g,69%收率):MS(ES+)m/z 365.3(M+1)。
换7-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-胺及通过反
相HPLC纯化,获得为无色固体的标题化合物(0.020g,5%收率):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ
7.69(s,1H),6.58-6.52(m,1H),6.43(s,1H),3.58(s,2H),3.07(s,3H),2.73-2.61(m,2H),
2.60-2.51(m,2H),2.09-1.92(m,5H),1.82-1.58(m,12H)(注释:未观察到N-H);MS(ES+)m/z
443.2(M+1)。
1
的己烷洗脱的柱色谱来纯化粗品,获得为无色油状物的标题化合物(5.52g,55%收率):H
NMR(300MHz,CDCl3)δ8.53(s,1H),8.31(d,J=5.6Hz,1H),6.72(d,J=5.7Hz,1H),3.85(d,J
=6.2Hz,2H),2.06-1.93(m,5H),1.91-1.77(m,1H),1.45-1.26(m,2H),1.24-1.07(m,2H);
MS(ES+)m/z 338.1,340.1(M+1)。
吡啶,获得为无色固体的标题化合物(5.78g,定量收率):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.35-8.31(m,1H),8.11-8.06(m,1H),6.71(d,J=7.1Hz,1H),3.86(d,J=6.1Hz,2H),2.09-1.93(m,
5H),1.92-1.79(m,1H),1.47-1.28(m,2H),1.25-1.08(m,2H);MS(ES+)m/z 354.0,356.0(M+
1)。
基)-3-溴吡啶1-氧化物,获得为无色固体的标题化合物(2.34g,63%收率):1H NMR
(300MHz,CDCl3)δ8.31(s,1H),6.76(s,1H),3.88(d,J=6.1Hz,2H),2.08-1.95(m,5H),
1.93-1.80(m,1H),1.46-1.30(m,2H),1.24-1.09(m,2H);MS(ES+)m/z 372.0,374.0,376.0
(M+1)。
啶,获得为无色固体的标题化合物(1.83g,79%收率):MS(ES+)m/z 368.1,370.1(M+1)。
基)-5-溴-2-肼基吡啶,获得为无色固体的标题化合物(1.51g,77%收率):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.93(s,1H),7.78(br s,2H),7.18(s,1H),4.05(d,J=6.0Hz,2H),2.28-2.14(m,
1H),1.97-1.79(m,5H),1.37-1.07(m,4H);MS(ES+)m/z 393.1,395.1(M+1)。
5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-6-溴-[1,2,4]-三唑并[4,3-a]吡啶-3-胺,获得为无色固体
的标题化合物(0.57g,42%收率):MS(ES+)m/z 355.2(M+1)。
((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-胺及通过反相
HPLC纯化,获得为无色固体的标题化合物(0.20g,29%收率):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ
13.28(br s,1H),7.38(s,1H),6.73(s,1H),3.93(d,J=5.7Hz,2H),2.91(s,3H),2.31-2.14
(m,1H),1.95-1.77(m,6H),1.63-1.09(m,4H),0.91-0.82(m,2H),0.66-0.58(m,2H);MS(ES
+)m/z 433.19(M+1)。
1-基甲氧基)-6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-胺及通过反相HPLC纯化粗物质,获得为
无色固体的标题化合物(0.088g,24%收率):MS(ES+)m/z 301.2(M+1)。
刚烷-1-基甲氧基)-6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-胺及通过反相HPLC纯化粗物质,
获得为无色固体的标题化合物(0.008g,8%收率):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.49(s,1H),
6.39(s,1H),3.70(s,2H),3.06(s,3H),1.90-1.79(m,1H),1.59-1.35(m,10H),1.07(s,3H),
0.97-0.88(m,2H),0.65-0.57(m,2H)(注释:未观察到N-H磺酰胺峰);MS(ES+)m/z 379.2(M+
1)。
金刚烷-1-基甲氧基)-3-溴-6-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶和用3-氟氮杂环丁烷-
1-磺酰胺替换环丙烷磺酰胺,获得为无色固体的标题化合物(0.002g,1%收率):1H NMR
(300MHz,CDCl3)δ10.70(br,s,1H),8.07(s,1H),7.63(s,1H),5.34-5.03(m,1H),4.20-3.90
(m,4H),3.53(s,2H),2.64-2.50(m,2H),2.10-1.92(m,3H),1.84-1.52(m,12H),1.28-1.18
(m,3H);MS(ES+)m/z 464(M+1)。
固体的标题化合物(9.31g,78%收率):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.46(s,1H),7.49-4.38
(m,5H),5.36(s,2H);MS(ES+)m/z 298.1,300.1(M+1)。
1
体的标题化合物(2.1g,53%收率):H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.03(s,1H),7.83(br,s,1H),
7.59(br,s,1H),7.49-4.36(m,5H),6.97(s,1H),6.54(br,s,1H),5.19(s,2H);MS(ES+)m/z
296.1,294.1(M+1)。
体的标题化合物(4.26g,66%收率):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.63(s,1H),8.31(s,1H),
7.46-7.33(m,5H),7.03(s,1H),5.19(s,2H);MS(ES+)m/z 306.0,304.0(M+1)。
4]三唑并-[4,3-a]吡啶,获得为无色固体的标题化合物(0.64g,80%收率):MS(ES+)m/z
266.5(M+1)。
气压压力下的氢气囊。将反应混合物在室温搅拌16h。通过硅藻土垫过滤固体并将滤液真空浓缩至干。将残余物从乙腈结晶以提供为无色固体的标题化合物(0.40g,95%收率):1H
NMR(300MHz,CDCl3)δ8.79(s,1H),8.04(s,1H),6.71(s,1H),1.90-1.78(m,1H),0.89-0.79
(m,2H),0.66-0.47(m,2H);MS(ES+)m/z 176.3(M+1)。
中的混合物加热至70℃达16h。反应混合物用水(20mL)处理并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。
真空浓缩溶剂且残余物通过用含乙酸乙酯的己烷接着含甲醇的二氯甲烷洗脱的柱色谱来
纯化以提供为无色固体的标题化合物(0.17g,83%收率):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.54(s,
1H),7.65(s,1H),6.80(s,1H),3.86(d,J=6.1Hz,2H),1.94-1.66(m,6H),1.37-1.24(m,
2H),0.96-0.83(m,4H),0.62-0.48(m,2H),0.28-0.11(m,4H);MS(ES+)m/z 298.2(M+1)。
基甲氧基)-6-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶,获得为无色固体的标题化合物(0.12g,
56%收率):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.46(s,1H),6.85(s,1H),3.87(d,J=6.1Hz,2H),2.04-
1.63(m,5H),1.39-1.11(m,3H),1.00-0.81(m,4H),0.66-0.55(m,2H),0.30-0.05(m,4H);MS
(ES+)m/z 378.1,376.1(M+1)。
烷-1-基甲氧基)-3-溴-6-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶,获得为无色固体的标题化
合物(0.015g,11%收率):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.05(br s,1H),7.91(s,1H),6.98(s,
1H),4.00(d,J=6.1Hz,2H),2.02-1.70(m,5H),1.43-1.18(m,5H),1.11-0.87(m,7H),0.76-
0.66(m,2H),0.35-0.14(m,4H);MS(ES+)m/z 417.2(M+1)。
CDCl3)δ10.91(s,1H),7.50-7.46(m,1H),6.34(s,1H),3.56(s,2H),3.20-3.10(m,2H),
2.10-2.01(m,3H),1.94-1.65(m,13H),1.44-1.34(m,3H),1.00-0.91(m,2H),0.68-0.59(m,
2H);MS(ES+)m/z 431.2(M+1)。
(s,3H),2.03(s,3H),1.93-1.63(m,12H),1.01-0.89(m,2H),0.70-0.59(m,2H);MS(ES+)m/z
432.2(M+1)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.15(s,1H),7.42(s,1H),6.69(s,1H),3.67(s,2H),2.00(s,
3H),1.94-1.82(m,1H),1.79-1.60(m,12H),1.42(s,3H),1.26-1.17(m,2H),0.96-0.86(m,
2H),0.74-0.62(m,4H);MS(ES+)m/z 457.3(M+1)。
1
(0.033g,12%收率):H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.26(s,1H),7.38(s,1H),6.66(s,1H),
3.91-3.74(m,1H),3.63(s,2H),2.35-2.05(m,4H),2.01-1.91(m,3H),1.90-1.75(m,3H),
1.73-1.54(m,12H),0.92-0.80(m,2H),0.66-0.57(m,2H);MS(ES+)m/z 457.3(M+1)。
题化合物(4.73g,经2个步骤为46%收率):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.36(d,J=1.9Hz,1H),
8.12-8.09(m,1H),6.76(d,J=7.4Hz,1H),4.13(t,J=7.0Hz,2H),1.98-1.52(m,17H).
冷却至室温并再搅拌16h。真空浓缩混合物并将残余物用二氯甲烷(100mL)稀释。有机层用
饱和碳酸氢钠水溶液(2×100mL)、盐水(100mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤并真空浓缩。
残余物通过用0至100%于己烷中的乙酸乙酯梯度洗脱的柱色谱来纯化以提供为无色固体
的标题化合物(3.15g,63%收率):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.32(s,1H),6.80(s,1H),4.14
(t,J=7.0Hz,2H),2.01-1.96(m,2H),1.75-1.59(m,15H);MS(ES+)m/z 370.2,372.2(M+1)。
甲氧基)-5-溴-2-氯吡啶,获得为无色固体的标题化合物(0.78g,经2个步骤为25%收率)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.61(s,1H),8.27(s,1H),6.97(s,1H),4.16(t,J=6.9Hz,2H),
2.01-1.96(m,2H),1.76-1.60(m,15H).
7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-胺,获得为无色固体的标
题化合物(0.40g,57%收率):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.55(s,1H),7.62(s,1H),6.90(s,
1H),4.14(t,J=6.7Hz,2H),2.01-1.96(m,3H),1.76-1.61(m,15H),0.99-0.93(m,2H),
0.64-0.58(m,2H);MS(ES+)m/z 338.3(M+1)。
3s)-金刚烷-1-基甲氧基)-6-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶,获得为无色固体的标题
化合物(0.50g,定量收率):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.47(s,1H),6.86(s,1H),4.14(t,J=
6.7Hz,2H),2.02-1.96(m,3H),1.76-1.61(m,15H),1.02-0.96(m,2H),0.69-0.63(m,2H);MS
(ES+)m/z 416.1,418.2(M+1)。
(0.063g,0.67mmol)、反式-N,N’-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.027g,0.19mmol)和无水甲苯
(5mL)。将悬浮液用氩气脱气5分钟,然后加入三氟甲烷磺酸亚铜(I)苯络合物(0.049g,
0.098mmol)。将反应混合物在室温搅拌15分钟,然后加热至110℃达16h。将反应混合物冷却至室温并倾入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)且用二氯甲烷(3×30mL)萃取。合并的有机层用
5%乙二胺四乙酸二钠盐水溶液(30mL)、盐水(30mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩。残余物通过反相HPLC纯化以提供为无色固体的标题化合物(0.11g,50%收
率):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.35(br s,1H),7.39(s,1H),6.82(s,1H),4.15(t,J=
6.7Hz,2H),2.94(s,3H),1.93-1.81(m,4H),1.70-1.58(m,14H),0.90-0.84(m,2H),0.68-
0.63(m,2H);MS(ES+)m/z 431.2(M+1)。
(300MHz,DMSO-d6)δ13.27(br s,1H),7.39(s,1H),6.80(s,1H),4.15(t,J=6.7Hz,2H),
2.68-2.60(m,1H),1.93-1.81(m,4H),1.70-1.58(m,14H),0.99-0.79(m,6H),0.69-0.64(m,
2H);MS(ES+)m/z 457.2(M+1)
脱的柱色谱来纯化粗物质,获得为无色固体的标题化合物(3.25g,经3个步骤为53%收率)
:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.34(s,1H),6.77(s,1H),4.59-4.56(m,1H),2.22-2.15(m,4H),
1.98-1.90(m,4H),1.82-1.78(m,4H),1.64-1.60(m,2H);MS(ES+)m/z 342.2,344.1(M+1)。
3s)-金刚烷-1-基甲氧基)-5-溴-2-氯吡啶及通过用0至30%于二氯甲烷中的甲醇梯度洗脱
的柱色谱来纯化粗物质,获得为无色固体的标题化合物(0.76g,55%收率):1H NMR
(300MHz,CDCl3)δ8.54(s,1H),7.68(s,1H),6.91(s,1H),4.61-4.56(m,1H),2.31—2.26(m,
2H),2.15-2.11(m,2H),1.98-1.91(m,2H),1.86-1.79(m,3H),1.71-1.58(m,6H),1.02-0.96
(m,2H),0.67-0.61(m,2H);MS(ES+)m/z 310.3(M+1)。
刚烷-1-基甲氧基)-6-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶及通过用0至100%于己烷中的
乙酸乙酯梯度洗脱的柱色谱来纯化粗物质,获得为无色固体的标题化合物(0.67g,71%收
率):MS(ES+)m/z 388.2,390.2(M+1)。
(2-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基)乙氧基)-3-溴-6-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶,获
得为无色固体的标题化合物(0.19g,52%收率):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.46(s,1H),
6.84(s,1H),4.81-4.77(m,1H),2.94(s,3H),2.20-2.14(m,2H),2.09-2.05(m,2H),1.98-
1.85(m,7H),1.75-1.71(m,2H),1.59-1.55(m,2H),0.94-0.87(m,2H),0.70-0.65(m,2H);MS
(ES+)m/z 403.3(M+1)。
((1s,3s)-金刚烷-1-基甲氧基)-3-溴-6-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶和用环丙烷
磺酰胺替换甲烷磺酰胺,获得为无色固体的标题化合物(0.056g,29%收率):1H NMR
(300MHz,DMSO-d6)δ13.25(br s,1H),7.45(s,1H),6.81(s,1H),4.80-4.76(m,1H),2.67-
2.59(m,1H),2.18(br s,2H),2.09-2.05(m,2H),1.98-1.84(m,7H),1.74(br s,2H),1.59-
1.55(m,2H),0.99-0.80(m,6H),0.71-0.66(m,2H);MS(ES+)m/z:429.3(M+1)。
题化合物(6.48g,(经2个步骤为64%收率):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.36(s,1H),8.11(d,J=7.3Hz,1H),6.74(d,J=7.2Hz,1H),3.98-3.74(m,2H),2.54-2.14(m,5H),1.69-1.61(m,
7H),1.54-1.47(m,3H);MS(ES+)m/z 338.1,340.2(M+1)。
19.1mmol)替换4-(2-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基)乙氧基)-3-溴吡啶1-氧化物,获得为固体
的标题化合物(4.03g,59%收率):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.32(s,1H),6.78(s,1H),3.92-
3.76(m,2H),2.55-2.09(m,6H),1.69-1.43(m,9H);MS(ES+)m/z 338.1,340.2(M+1)。
((1s,3s)-金刚烷-1-基甲氧基)-5-溴-2-氯吡啶,获得为无色固体的标题化合物(1.09g,
27%收率):MS(ES+)m/z 362.2,364.2(M+1)。
啶替换7-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-胺,获
得为无色固体的标题化合物(0.35g,39%收率):MS(ES+)m/z 324.3(M+1)。
3-a]吡啶替换7-((1s,3s)-金刚烷-1-基甲氧基)-6-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶,
获得为无色固体的标题化合物(0.41g,94%收率):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.50(s,1H),
6.85(s,1H),3.91-3.74(m,2H),2.57-2.13(m,5H),2.04-1.89(m,2H),1.73-1.60(m,9H),
1.03-0.95(m,2H),0.70-0.65(m,2H);MS(ES+)m/z 402.2,404.2(M+1)。
并[4,3-a]吡啶替换7-(2-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基)乙氧基)-3-溴-6-环丙基-[1,2,4]三
唑并[4,3-a]吡啶,获得为无色固体的标题化合物(0.021g,12%收率):1H NMR(300MHz,
DMSO-d6)δ13.35(br s,1H),7.41(s,1H),6.73(s,1H),3.94-3.82(m,2H),2.93(s,3H),
2.23-2.10(m,3H),1.93-1.80(m,2H),1.70-1.37(m,9H),1.27-1.20(m,2H),0.92-0.82(m,
2H),0.71-0.62(m,2H);MS(ES+)m/z 417.3(M+1)。
并[4,3-a]吡啶替换7-(2-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基)乙氧基)-3-溴-6-环丙基-[1,2,4]三
唑并[4,3-a]吡啶和用环丙烷磺酰胺替换甲烷磺酰胺,获得为无色固体的标题化合物
(0.071g,38%收率):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.28(br s,1H),7.43(s,1H),6.73(s,1H),
3.96-3.80(m,2H),2.31-2.06(m,4H),1.92-1.81(m,1H),1.77-1.30(m,10H),1.11-1.01(m,
1H),1.00-0.79(m,7H),0.74-0.64(m,2H);MS(ES+)m/z 443.3(M+1)。
[4,3-a]吡啶替换7-(2-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基)乙氧基)-3-溴-6-环丙基-[1,2,4]三唑
并[4,3-a]吡啶和用氮杂环丁烷-1-磺酰胺替换甲烷磺酰胺,获得为无色固体的标题化合物
(0.005g,5%收率):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.48(s,1H),6.72(s,1H),3.98-3.81(m,2H),
3.67(t,J=7.5Hz,4H),2.23-1.98(m,6H),1.91-1.82(m,1H),1.67-1.38(m,11H),0.89-
0.85(m,2H),0.73-0.65(m,2H);MS(ES+)m/z 456.4(M+1)
得为无色固体的标题化合物(9.33g,77%收率):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.34(d,J=2.1Hz,
1H),8.12-8.08(m,1H),6.75(d,J=7.3Hz,1H),3.90-3.81(m,2H),2.59-2.50(m,1H),2.17-
2.09(m,1H),1.95-1.73(m,5H),1.46-1.38(m,2H),1.25(s,3H),0.89(s,3H).
((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基)乙氧基)-3-溴吡啶1-氧化物,获得为无色固体的标题化合物
(6.68g,68%收率):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.32(s,1H),6.79(s,1H),3.91-3.82(m,2H),
2.60-2.50(m,1H),2.16-2.09(m,1H),1.97-1.72(m,5H),1.50-1.39(m,2H),1.25(s,3H),
0.90(s,3H);MS(ES+)m/z 344.1,346.1(M+1)。
124mmol)。将每个反应小瓶加盖并在微波中于160℃加热1h。将每个反应小瓶倒入水
(100mL)且水层用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液
(50mL)、盐水(50mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤并真空浓缩。将残余物溶解于无水乙醇(200mL)中并用溴化氰(1.25g,11.8mmol)在室温搅拌72h。真空浓缩溶剂。将残余物于乙醚
中研磨以提供为无色固体的标题化合物(2.17g,经2个步骤为62%):MS(ES+)m/z 365.1,
367.1(M+1)。
3-a]吡啶-3-胺替换7-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
啶-3-胺,获得为无色固体的标题化合物(0.020g,经2个步骤为6%收率):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.37(br s,1H),7.40(s,1H),6.75(s,1H),3.98-3.88(m,2H),2.93(s,3H),
2.12-2.05(m,1H),1.96-1.67(m,7H),1.55-1.41(m,2H),1.22(s,3H),0.91-0.84(m,5H),
0.67-0.62(m,2H);MS(ES+)m/z 405.2(M+1)。
((1s,3s)-金刚烷-1-基甲氧基)-5-溴-2-氯吡啶和用甲酸替换原甲酸三乙酯,在微波反应
器中于180℃加热11分钟,获得为无色固体的标题化合物(0.87g,经2个步骤为24%收率):
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.60(s,1H),8.26(s,1H),6.95(s,1H),3.94-3.85(m,2H),2.64-
2.54(m,1H),2.18-2.11(m,6H),1.52-1.41(m,2H),1.26(s,3H),0.90(s,3H);MS(ES+)m/z
350.1,352.1(M+1)。
替换7-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-胺,获得
为无色固体的标题化合物(0.44g,57%收率):MS(ES+)m/z 312.3(M+1)。
a]吡啶替换7-((1s,3s)-金刚烷-1-基甲氧基)-6-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶,获
得为无色固体的标题化合物(0.40g,72%收率):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.49(s,1H),6.87(s,1H),3.93-3.83(m,2H),2.62-2.53(m,1H),2.18-2.11(m,1H),1.99-1.75(m,6H),1.51-
1.42(m,2H),1.25(s,3H),1.03-0.97(m,2H),0.90(s,3H),0.69-0.64(m,2H);MS(ES+)m/z
390.1,392.2(M+1)。
[4,3-a]吡啶替换7-(2-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基)乙氧基)-3-溴-6-环丙基-[1,2,4]三唑
并[4,3-a]吡啶和用环丙烷磺酰胺替换甲烷磺酰胺,获得为无色固体的标题化合物(0.10g,
72%收率):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.29(br s,1H),7.41(s,1H),6.74(s,1H),3.98(m,
2H),2.74-2.55(m,2H),2.12-1.69(m,8H),1.52-1.44(m,2H),1.22(s,3H),0.99-0.93(m,
2H),0.90-0.81(m,6H),0.69-0.64(m,2H);MS(ES+)m/z 431.3(M+1)。
[4,3-a]吡啶替换7-(2-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基)乙氧基)-3-溴-6-环丙基-[1,2,4]三唑
并[4,3-a]吡啶和用氮杂环丁烷-1-磺酰胺替换甲烷磺酰胺,获得为无色固体的标题化合物
(0.04g,14%收率):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.21(br s,1H),7.46(s,1H),6.73(s,1H),
3.97-3.87(m,2H),3.67(t,J=7.5Hz,4H),2.15-1.66(m,10H),1.55-1.42(m,2H),1.22(s,
3H),0.87-0.83(m,5H),0.73-0.62(m,2H);MS(ES+)m/z 446.3(M+1)。
无色固体的标题化合物(8.27g,经2个步骤为67%收率):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.36(d,J=2.2Hz,1H),8.10-8.07(m,1H),6.63(d,J=7.3Hz,1H),4.40-4.35(m,1H),2.45-2.23(m,
2H),1.85-1.78(m,2H),1.47-1.37(m,1H),1.33-1.27(m,1H),1.13-1.08(m,1H),0.97(s,
3H),0.94(s,6H);MS(ES+)m/z 326.2,328.1(M+1)。
((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基)乙氧基)-3-溴吡啶1-氧化物,获得为无色固体的标题化合物
(5.74g,66%收率):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.32(s,1H),6.64(s,1H),4.43-4.38(m,1H),
2.48-2.26(m,2H),1.82-1.78(m,2H),1.46-1.36(m,1H),1.29-1.22(m,1H),1.12-1.07(m,
1H),0.96(s,6H),0.94(s,3H);MS(ES+)m/z 344.1,346.1(M+1)。
4-(((1S,2S,5S)-6,6-二甲基二环-[3.1.1]庚烷-2-基)甲氧基)吡啶,获得为无色固体的标
题化合物(1.05g,经2个步骤为35%收率):MS(ES+)m/z 365.1,367.1(M+1)。
啶-3-胺替换7-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-
胺,获得为无色固体的标题化合物(0.57g,58%收率):MS(ES+)m/z 327.2(M+1)。
吡啶-3-胺替换7-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-
1
3-胺,获得为固体的标题化合物(0.11g,16%收率):H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.43(s,1H),
6.73(s,1H),4.52-4.49(m,2H),2.94(s,3H),2.62-2.55(m,1H),2.24-2.15(m,1H),1.92-
1.72(m,3H),1.41-1.13(m,3H),0.98(s,3H),0.93(s,3H),0.90-0.86(m,5H),0.68-0.63(m,
2H);MS(ES+)m/z 405.2(M+1)。
(15.1g,93%收率):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.30(s,1H),6.76(s,1H),3.85(d,J=6.1Hz,
2H),1.88-1.72(m,5H),1.41-1.25(m,1H),1.16-0.88(m,8H).
2-氯吡啶,获得为无色固体的标题化合物(6.21g,59%收率):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.32(s,1H),6.79(s,1H),3.87(d,J=6.1Hz,2H),1.91-1.74(m,5H),1.42-1.30(m,1H),1.18-
0.90(m,7H);MS(ES+)m/z 318.1,320.1,322.1(M+1)。
二环-[3.1.1]庚烷-2-基)甲氧基)吡啶,获得为无色固体的标题化合物(1.19g,经2个步骤
为40%收率):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.93(s,1H),7.77(br s,2H),7.19(s,1H),4.06(d,J=6.0Hz,2H),1.86-1.70(m,5H),1.38-1.26(m,1H),1.19-0.87(m,7H);MS(ES+)m/z
339.0,341.1(M+1)。
刚烷-1-基甲氧基)-6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-胺和用1M氢氧化钠水溶替换30%
氢氧化铵水溶液液,获得为无色固体的标题化合物(0.07g,6%收率):1H NMR(300MHz,
DMSO-d6)δ13.52(br s,1H),8.21(s,1H),6.90(s,1H),3.95(d,J=6.1Hz,2H),2.96(s,3H),
1.85-1.70(m,5H),1.36-1.27(m,1H),1.18-0.87(m,7H);MS(ES+)m/z 417.0,419.0(M+1)。
刚烷-1-基甲氧基)-6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-胺(实施例032,步骤3),获得为无色固体的标题化合物(1.01g,63%收率):MS(ES+)m/z 301.3(M+1)。
7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-胺和用1M氢氧化钠水溶液
替换30%氢氧化铵水溶液,获得为无色固体的标题化合物(0.04g,15%收率):1H NMR
(300MHz,DMSO-d6)δ13.42(br s,1H),7.41(s,1H),6.74(s,1H),3.94(d,J=5.9Hz,2H),
2.94(s,3H),1.90-1.70(m,6H),1.38-1.26(m,1H),1.01-0.87(m,9H),0.69-0.63(m,2H);MS
(ES-)m/z 379.2(M-1)。
刚烷-1-基甲氧基)-6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-胺和用(2-甲氧基吡啶-3-基)硼
酸替换环丙基硼酸,获得为无色固体的标题化合物(0.79g,73%收率):1H NMR(300MHz,
DMSO-d6)δ8.24-8.21(m,1H),7.95(s,1H),7.68-7.65(m,1H),7.09-7.05(m,1H),6.74(s,
1H),6.18(br s,2H),3.80-3.77(m,5H),1.62-1.55(m,5H),1.23-1.12(m,1H),0.97-0.74
(m,7H);MS(ES+)m/z 368.3(M+1)。
换7-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-胺和用1M氢
氧化钠水溶液替换30%氢氧化铵水溶液,获得为无色固体的标题化合物(0.07g,11%收
率):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.24-8.22(m,1H),7.78(s,1H),7.69-7.66(m,1H),7.09-
7.05(m,1H),6.82(s,1H),3.86(d,J=5.6Hz,2H),3.80(s,3H),2.95(s,3H),1.62-1.51(m,
5H),1.23-1.09(m,1H),0.99-0.81(m,7H);MS(ES+)m/z 446.2(M+1)。
乙酸乙酯梯度洗脱的柱色谱来纯化粗物质,获得为无色固体的标题化合物(2.19g,56%收
率):MS(ES+)m/z 324.2,326.2(M+1)。
2h,然后用二氯甲烷(100mL)稀释且用饱和碳酸氢钠水溶液(3×100mL)洗涤。有机层用盐水
(100mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤并真空浓缩。将残余物于乙醚中研磨以得到为无色固体的标题化合物(2.05g,89%收率):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.40(d,J=2.0Hz,1H),8.16(dd,J=2.0,7.3Hz,1H),6.79(d,J=7.3Hz,1H),4.46-4.37(m,1H),1.92-1.59(m,7H),
1.50-1.21(m,9H);MS(ES+)m/z 340.2,342.2(M+1)。
刚烷-1-基)乙氧基)-3-溴吡啶1-氧化物,获得为无色固体的标题化合物(1.32g,61%收
率):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.33(s,1H),6.78(s,1H),4.49-4.39(m,1H),1.92-1.62(m,
6H),1.50-1.23(m,12H);MS(ES+)m/z 358.1,360.1(M+1)。
溴-2-氯吡啶,获得为无色固体的标题化合物(0.40g,经2个步骤为55%):MS(ES+)m/z
364.2,366.2(M+1)。
基甲氧基)-6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-胺,获得为无色固体的标题化合物
(0.22g,77%收率):MS(ES+)m/z 326.3(M+1)。
((1s,3s)-金刚烷-1-基甲氧基)-6-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶,获得为无色固体
的标题化合物(0.13g,76%收率):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.51(s,1H),6.84(s,1H),4.48-
4.41(m,1H),2.01-1.72(m,6H),1.71-1.59(m,2H),1.43-1.26(m,11H),1.01-0.95(m,2H),
0.68-0.63(m,2H);MS(ES+)m/z 404.2,406.2(M+1)。
1-基)乙氧基)-3-溴-6-环丙基[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶和用环丙烷磺酰胺替换甲烷磺
酰胺,获得为无色固体的标题化合物(0.036g,51%收率):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.45(s,1H),6.81(s,1H),4.72-4.62(m,1H),2.71-2.56(m,1H),1.94-1.74(m,3H),1.74-1.60
(m,2H),1.60-1.47(m,2H),1.46-1.21(m,12H),1.01-0.92(m.2H),0.92-0.78(m,4H),0.71-
0.63(m,2H);MS(ES-)m/z 443.3(M-1)。
喃(5mL)中的混合物加入二氟甲烷磺酰氯(0.45g,3.0mmol)。将反应混合物升温至室温并且
搅拌5h。将1N氢氧化钠(10mL)和甲醇(2mL)加入至反应混合物,将其继续搅拌16h。反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释,然后用1N盐酸调节至pH 2-3。有机相用盐水(10mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液且残余物通过反相HPLC纯化以提供为灰白色固体的标题
化合物(0.041g,9%收率):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.59(s,1H),6.91(s,1H),6.75(t,JH-F=53.8Hz,1H),3.74(s,2H),2.05-1.87(m,4H),1.80-1.60(m,12H),0.99-0.90(m,2H),
0.74-0.67(m,2H),{未观察到NH};MS(ES-)m/z 451.3(M-1)。
(6.1mL)。将反应混合物在室温搅拌以形成无色悬浮液。反应混合物用乙醚(200mL)稀释,分离有机层,经无水硫酸镁干燥并过滤。将滤液真空浓缩以提供为无色油状物的标题化合物
(3.94g,85%收率):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.61(s,2H),1.89-1.57(m,9H);19F NMR
(282MHz,CDCl3)δ-73.0(s,1F).
(4.40g,经2个步骤为55%收率):MS(ES+)m/z 340.1,342.1(M+1)。
氧基)-3-溴吡啶1-氧化物,及通过用0至30%于己烷中的乙酸乙酯梯度洗脱的柱色谱来纯
化粗物质,获得为无色固体的标题化合物(2.2g,48%收率):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.33(s,1H),6.79(s,1H),4.04(s,2H),2.08-1.67(m,8H);19F NMR(282MHz,CDCl3)δ-73.9(s,
1F);MS(ES+)m/z 358.1,360.1(M+1)。
基甲氧基)吡啶,获得为浅黄色固体的标题化合物(0.59g,定量收率),其不经进一步纯化即可使用:MS(ES+)m/z 379.1,381.1(M+1)。
金刚烷-1-基甲氧基)-6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-胺,获得为浅褐色固体的标题
化合物(0.36g,68%收率):MS(ES+)m/z 341.3(M+1)。
金刚烷-1-基甲氧基)-6-环丙基-[1,2,4]三唑并-[4,3-a]吡啶-3-胺和用甲磺酰氯替换二
氟甲烷磺酰氯,获得为灰白色固体的标题化合物(64mg,15%收率):1H NMR(300MHz,DMSO-
d6)δ13.44(br s,1H),7.43(s,1H),6.89(s,1H),4.16(s,2H),2.95(s,3H),1.97-1.63(m,
9H),0.91-0.82(m,2H),0.69-0.62(m,2H);MS(ES-)m/z 417.3(M-1)。
3-a]吡啶-3-基)甲烷磺酰胺
和二环己基(2',6'-二异丙氧基-[1,1'-联苯基]-2-基)膦(RuPhos,0.039g,0.083mmol)的
混合物加入环丁基溴化锌于四氢呋喃(4.1mL,2.05mmol)中的0.5M溶液。将反应混合物在室
温搅拌1h,然后用1N盐酸(5mL)处理且用乙酸乙酯(100mL)稀释。有机相用盐水(5mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩且残余物通过反相HPLC纯化以提供标题化合
物:获得为灰白色固体的第一洗脱化合物N-(7-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-[1,2,
4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)甲烷磺酰胺的数据(0.018g,12%收率):1H NMR(300MHz,
CDCl3)δ7.76(d,J=7.7Hz,1H),6.45(dd,J=7.7,2.2Hz,1H),6.36(d,J=2.0Hz,1H),3.51
(s,2H),3.06(s,3H),2.07-1.97(m,3H),1.80-1.59(m,12H),{未观察到NH};MS(ES-)m/z
375.3(M-H)。获得为米色固体的第二洗脱化合物N-(7-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-
6-环丁基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)甲烷磺酰胺的数据(0.010g,6%收率):1H
NMR(300MHz,CDCl3)δ7.57(s,1H),6.33(s,1H),3.66–3.51(m,1H),3.49(s,2H),3.07(s,
3H),2.42–2.28(m,2H),2.13–1.99(m,7H),1.82–1.56(m,12H);{未观察到NH};MS(ES-)m/z
429.3(M-1)。
燥并过滤。将滤液真空浓缩以提供为淡黄色液体的标题化合物(50.2g,95%收率):1H NMR
(300MHz,DMSO-d6)δ8.55(s,1H),7.59(s,1H),3.93(s,1H);MS(ES+)m/z 249.5,251.4(M+
1)。
液在室温搅拌4h,然后通过在0℃缓慢添加甲醇(200mL)而淬灭。反应混合物用乙酸乙酯
(200mL)稀释,用盐水(3×100mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩以提供
为无色固体的标题化合物(35.2g,79%收率):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.45(s,1H),7.48(s,1H),5.79(t,J=5.4Hz,1H),4.47(d,J=4.5Hz,2H);MS(ES+)m/z 222.1,224.2(M+1)。
应混合物在相同的温度下搅拌1.5h且用乙酸乙酯(300mL)稀释。有机层用饱和氯化铵水溶
液和水(3:1比率)的混合物(2×300mL)洗涤,经无水硫酸镁干燥并过滤。将滤液真空浓缩。
将残余物溶解于无水乙酸乙酯和无水N,N-二甲基甲酰胺(1:1比率,80mL)的混合物中,然后
加入3,4-二氯苯酚(6.43g,39.4mmol)和碳酸钾(8.07g,58.4mmol)。将反应混合物在室温搅
拌17h且用乙酸乙酯(400mL)稀释。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和水(3:1比率)的混合物
(2×400mL)洗涤,经无水硫酸镁干燥并过滤。将滤液真空浓缩。将残余物在甲醇(70mL)中研磨以提供为无色固体的标题化合物(9.03g,84%收率):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.47(s,
1H),7.52(s,1H),7.36(d,J=8.9Hz,1H),7.08(d,J=2.9Hz,1H),6.83(dd,J=2.9,8.9Hz,
1H),5.01(s,2H);MS(ES+)m/z 365.9,367.9,369.9(M+1)。
标题化合物(1.86g,93%收率):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.04(s,1H),7.73(s,1H),7.52
(d,J=8.9Hz,1H),7.30(d,J=2.9Hz,1H),6.99(dd,J=2.9,8.9Hz,1H),6.86(s,1H),5.03
(s,2H),4.14(s,2H);MS(ES+)m/z 361.9,363.9,365.9(M+1)。
得为浅褐色固体的标题化合物(2.84g,75%收率):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.16(s,1H),
8.99(s,1H),7.99(s,1H),7.54(d,J=8.9Hz,1H),7.42(d,J=2.9Hz,1H),7.10(dd,J=2.9,
8.9Hz,1H),5.17(s,2H);MS(ES+)m/z 372.0,374.0,376.0(M+1)。
甲氧基)-6-溴-[1,2,4]三唑并-[4,3-a]吡啶-3-胺和用双(三苯基膦)-二氯化钯(II)替换
1
四(三苯基膦)钯(0),获得为浅褐色固体的标题化合物(0.28g,55%收率):H NMR(300MHz,
DMSO-d6)δ9.06(s,1H),8.32(s,1H),7.78(s,1H),7.54(d,J=8.9Hz,1H),7.45(d,J=
2.9Hz,1H),7.13(dd,J=2.9,8.9Hz,1H),5.34(s,2H),2.00-1.90(m,1H),0.92-0.85(m,
2H),0.68-0.63(m,2H);MS(ES+)m/z 334.1,336.1(M+1)。
((1s,3s)-金刚烷-1-基甲氧基)-6-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶,获得为黄色固体
的标题化合物(0.58g,97%收率):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.85(s,1H),7.82(s,1H),7.55(d,J=8.9Hz,1H),7.47(d,J=2.9Hz,1H),7.14(dd,J=2.9,8.9Hz,1H),5.37(s,2H),2.04-
1.95(m,1H),0.94-0.88(m,2H),0.79-0.74(m,2H);MS(ES+)m/z 412.0,414.0,416.0(M+1)。
刚烷-1-基甲氧基)-3-溴-6-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶及通过用0-10%于二氯甲
烷中的甲醇梯度洗脱的柱色谱来纯化粗物质,接着在乙醚中研磨,获得为无色固体的标题
化合物(0.016g,7%收率):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.62(br s,1H),7.57-7.45(m,4H),
7.13(dd,J=2.8,8.9Hz,1H),5.31(s,2H),2.68-2.61(m,1H),1.95-1.86(m,1H),0.95-0.82
(m,6H),0.70-0.65(m,2H);MS(ES-)m/z 451.2,453.2(M-1)。
刚烷-1-基甲氧基)-3-溴-6-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶和用甲烷磺酰胺替换环丙
烷磺酰胺,获得为无色固体的标题化合物(0.026g,12%收率):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ
13.71(br s,1H),7.57-7.45(m,4H),7.13(dd,J=2.9,8.9Hz,1H),5.32(s,2H),2.94(s,
3H),1.95-1.86(m,1H),0.91-0.85(m,2H),0.69-0.64(m,2H);MS(ES-)m/z 425.1,427.1(M-
1)。
刚烷-1-基甲氧基)-3-溴-6-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶和用氮杂环丁烷-1-磺酰
胺替换环丙烷磺酰胺,获得为无色固体的标题化合物(0.038g,13%收率):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.56(br s,1H),7.57-7.46(m,4H),7.14(dd,J=2.9,9.0Hz,1H),5.32(s,2H),
3.66(t,J=7.5Hz,4H),2.06-1.87(m,3H),0.92-0.85(m,2H),0.72-0.67(m,2H);MS(ES-)m/
z 466.2,468.2(M-1)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.50(s,1H),7.53(s,1H),6.93-6.92(m,2H),6.76(s,1H),5.03(s,
2H);MS(ES+)m/z 415.9,417.9,419.9(M+1)。
5-溴-2-氯吡啶,获得为无色固体的标题化合物(1.04g,91%收率):1H NMR(300MHz,DMSO-
d6)δ8.05(s,1H),7.75(s,1H),7.20-7.18(m,1H),7.13(br s,1H),7.03(br s,1H),6.88(s,
1H),5.08(s,2H),4.16(s,2H);19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-56.9(s,3F);MS(ES+)m/z
411.9,413.9,415.8(M+1)。
肼基吡啶,获得为固体的标题化合物(0.72g,68%收率):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.17(s,
19
1H),9.00(s,1H),8.05(s,1H),7.31(s,1H),7.17-7.15(m,2H),5.21(s,2H);F NMR
(282MHz,DMSO-d6)δ-56.9(s,3F);MS(ES+)m/z 422.0,424.0,426.0(M+1)。
金刚烷-1-基甲氧基)-6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-胺和用双(三苯基膦)二氯化钯
(II)替换四(三苯基膦)-钯(0),获得为浅褐色固体的标题化合物(0.43g,69%收率):1H
NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.07(s,1H),8.33(s,1H),7.83(s,1H),7.34-7.33(m,1H),7.19(br
s,1H),7.13(br s,1H),5.37(s,2H),2.00-1.92(m,1H),0.92-0.86(m,2H),0.68-0.63(m,
2H);19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-56.9(s,3F);MS(ES+)m/z 384.1,386.1(M+1)。
3s)-金刚烷-1-基甲氧基)-6-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶,获得为黄色固体的标题
化合物(0.55g,定量收率):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.91(s,1H),7.83(s,1H),7.36-7.35(m,1H),7.21(br s,1H),7.14(br s,1H),5.41(s,2H),2.04-1.96(m,1H),0.95-0.89(m,
2H),0.79-0.74(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-56.8(s,3F);MS(ES+)m/z 461.9,
463.9,465.9(M+1)。
((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-3-溴-6-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶,获得为
无色固体的标题化合物(0.032g,15%收率):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.61(br s,1H),
7.57-7.51(m,2H),7.35-7.34(m,1H),7.20-7.14(m,2H),5.35(s,2H),2.66-2.59(m,1H),
1.96-1.87(m,1H),0.95-0.82(m,6H),0.70-0.65(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-56.8(s,3F);MS(ES-)m/z 501.0,503.0(M-1)。
((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-3-溴-6-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶和用甲烷
磺酰胺替换环丙烷磺酰胺,及在通过反相HPLC纯化后获得为无色固体的标题化合物
(0.16g,40%收率):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.71(br s,1H),7.57-7.50(m,2H),7.35-
7.34(m,1H),7.20-7.14(m,2H),5.35(s,2H),2.94(s,3H),1.96-1.87(m,1H),0.92-0.85(m,
2H),0.69-0.64(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-56.8(s,3F);MS(ES-)m/z 475.0,477.0(M-1)。
((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-3-溴-6-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶和用氮杂
环丁烷-1-磺酰胺替换环丙烷磺酰胺,获得为无色固体的标题化合物(0.026g,15%收率):
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.58(br s,1H),7.57(br s,2H),7.36-7.34(m,1H),7.20(br s,
1H),7.14(br s,1H),5.35(s,2H),3.66(t,J=7.4Hz,4H),2.07-1.88(m,3H),0.92-0.86(m,
2H),0.72-0.67(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-56.8(s,3F);MS(ES-)m/z 516.1,518.1(M-1)。
3.0Hz,1H),7.40(dd,J=3.0,8.9Hz,1H),5.23(s,2H);19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-61.4(s,
3F);MS(ES+)m/z 399.9,401.9,403.9(M+1)。
基)吡啶,获得为无色固体的标题化合物(1.68g,91%收率):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.05(s,1H),7.73(s,1H),7.63(d,J=8.8Hz,1H),7.41(d,J=3.0Hz,1H),7.30(dd,J=3.0,
19
8.8Hz,1H),6.88(s,1H),5.10(s,2H),4.15(s,2H);F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-61.4(s,
3F);MS(ES+)m/z 396.0,398.0,399.9(M+1)。
5-溴-2-肼基吡啶,获得为浅褐色固体的标题化合物(1.33g,77%收率):MS(ES+)m/z
406.0,408.0,409.9(M+1)。
刚烷-1-基甲氧基)-6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-胺和用双(三苯基膦)二氯化钯
(II)替换四(三苯基膦)-钯(0),获得为黄色固体的标题化合物(0.82g,69%收率):1H NMR
(300MHz,DMSO-d6)δ9.07(s,1H),8.33(s,1H),7.83(s,1H),7.65(d,J=8.9Hz,1H),7.56(d,
J=2.9Hz,1H),7.44(dd,J=2.9,8.9Hz,1H),5.40(s,2H),2.01-1.92(m,1H),0.92-0.85(m,
2H),0.69-0.64(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-61.3(s,3F);MS(ES+)m/z 368.1,370.1(M+1)。
金刚烷-1-基甲氧基)-6-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶,获得为橙色固体的标题化合
物(0.98g,98%收率):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.91(s,1H),7.83(s,1H),7.66(d,J=
8.9Hz,1H),7.58(d,J=2.9Hz,1H),7.45(dd,J=2.9,8.9Hz,1H),5.44(s,2H),2.05-1.96
(m,1H),0.94-0.88(m,2H),0.80-0.74(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-61.3(s,3F);MS(ES+)m/z 446.0,448.0,450.0(M+1)。
5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-3-溴-6-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶和用甲烷磺酰
胺替换环丙烷磺酰胺,在通过反相HPLC纯化后获得为无色固体的标题化合物(0.031g,11%
收率):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.71(br s,1H),7.66(d,J=8.9Hz,1H),7.57-7.51(m,
3H),7.44(dd,J=2.9,8.9Hz,1H),5.38(s,2H),2.94(s,3H),1.96-1.87(m,1H),0.91-0.85
(m,2H),0.70-0.65(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-61.3(s,3F);MS(ES+)m/z 461.0,
463.0(M+1)。
5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-3-溴-6-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶,在通过反相
HPLC纯化后获得为灰白色固体的标题化合物(0.84g,29%收率):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ
13.62(br s,1H),7.66(d,J=8.8Hz,1H),7.58-7.51(m,3H),7.44(dd,J=2.9,8.9Hz,1H),
5.38(s,2H),2.65-2.59(m,1H),1.96-1.87(m,1H),0.98-0.82(m,6H),0.71-0.66(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-61.3(s,3F);MS(ES-)m/z 485.2,487.2(M-1)。
(300MHz,DMSO-d6)δ8.60(s,1H),7.65(s,1H),6.97-6.96(m,1H),6.88-6.87(m,2H),5.11
(s,2H),2.25(s,3H);MS(ES+)m/z 346.0,348.0,350.0(M+1)。
啶,获得为无色固体的标题化合物(1.48g,定量收率):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.04(s,
1H),7.72(s,1H),6.87-6.85(m,3H),6.79(br s,1H),4.99(s,2H),4.14(s,2H),2.25(s,
3H);MS(ES+)m/z 342.0,344.0,346.0(M+1)。
肼基吡啶,获得为浅褐色固体的标题化合物(0.95g,70%收率):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ
9.16(s,1H),8.99(s,1H),7.96(s,1H),6.98-6.97(m,1H),6.88-6.87(m,2H),5.13(s,2H),
2.26(s,3H);MS(ES+)m/z 352.0,354.0,356.0(M+1)。
基甲氧基)-6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-胺和用双(三苯基膦)二氯化钯(II)替换
四(三苯基膦)钯(0),获得为黄色固体的标题化合物(0.58g,71%收率):1H NMR(300MHz,
DMSO-d6)δ9.06(s,1H),8.32(s,1H),7.75(s,1H),7.01-7.00(m,1H),6.90(br s,1H),6.86
(br s,1H),5.30(s,2H),2.26(s,3H),2.00-1.91(m,1H),0.92-0.86(m,2H),0.69-0.63(m,
2H);MS(ES+)m/z 314.8(M+1)。
1-基甲氧基)-6-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶,获得为橙色固体的标题化合物
(0.89g,定量收率):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.83(s,2H),7.02-7.01(m,1H),6.92(s,1H),
6.87(s,1H),5.34(s,2H),2.26(s,3H),2.05-1.96(m,1H),0.95-0.89(m,2H),0.80-0.74(m,
2H);MS(ES+)m/z 392.0,394.0,396.0(M+1)。
金刚烷-1-基甲氧基)-3-溴-6-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶和用甲烷磺酰胺替换环
丙烷磺酰胺,在通过反相HPLC纯化后和在乙醚(5mL)中研磨来获得为无色固体的标题化合
物(0.037g,13%收率):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.70(br s,1H),7.51-7.49(m,2H),7.01(s,1H),6.91(s,1H),6.87(s,1H),5.28(s,2H),2.94(s,3H),2.26(s,3H),1.96-1.87(m,
1H),0.92-0.85(m,2H),0.70-0.64(m,2H);MS(ES-)m/z 405.2,407.2(M-1)。
金刚烷-1-基甲氧基)-3-溴-6-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶,在通过反相HPLC纯化
后获得为无色固体的标题化合物(0.014g,5%收率):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.62(br s,1H),7.50-7.48(m,2H),7.01(s,1H),6.91(s,1H),6.87(s,1H),5.28(s,2H),2.69-2.58
(m,1H),2.26(s,3H),1.95-1.87(m,1H),0.95-0.82(m,6H),0.70-0.65(m,2H);MS(ES-)m/z
431.2,433.2(M-1)。
((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-3-溴-6-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶和用1-甲
基环丙烷-1-磺酰胺替换环丙烷磺酰胺,在通过反相HPLC纯化后获得为无色固体的标题化
合物(0.10g,45%收率):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.51(br s,1H),7.56-7.51(m,2H),
7.35-7.34(m,1H),7.20(s,1H),7.14(s,1H),5.34(s,2H),1.96-1.87(m,1H),1.41(s,3H),
1.20-1.17(m,2H),0.92-0.86(m,2H),0.70-0.65(m,4H);19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-56.8(s,3F);MS(ES-)m/z 515.2,517.2(M-1)。
(300MHz,DMSO-d6)δ8.64(s,1H),7.74(s,1H),7.28-7.26(m,2H),7.24-7.22(m,1H),5.22;
MS(ES+)m/z 365.0,367.1(M+1)。
1
获得为无色固体的标题化合物(7.72g,定量收率):H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.05(s,1H),
7.73(br,s,2H),7.15(dd,J=1.7,1.7Hz,1H),7.07(d,J=1.7Hz,2H),6.88(br s,1H),5.03
(s,2H);MS(ES+)m/z 362.1,364.0,366.0(M+1)。
基吡啶,获得为浅褐色固体的标题化合物(5.10g,64%收率):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ
9.21(s,1H),9.03(s,1H),8.05(s,1H),7.26(d,J=1.7Hz,2H),7.22(dd,J=1.7,1.7Hz,
1H),5.23(s,2H);MS(ES+)m/z 371.9,373.9,375.9(M+1)。
甲氧基)-6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-胺和用双(三苯基膦)二氯化钯(II)替换四
(三苯基膦)钯(0),获得为固体的标题化合物(0.76g,65%收率):MS(ES+)m/z 334.2(M+1)。
基甲氧基)-6-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶,获得为固体的标题化合物(0.66g,70%
收率):MS(ES+)m/z 412.1,414.1(M+1)。
刚烷-1-基甲氧基)-3-溴-6-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶和用1-甲基环丙烷-1-磺
酰胺替换环丙烷磺酰胺,获得为无色固体的标题化合物(0.025g,9%收率):1H NMR
(300MHz,DMSO-d6)δ13.51(br s,1H),7.52-7.51(m,2H),7.26-7.25(m,2H),7.20-7.19(m,
1H),5.33(s,2H),1.96-1.87(m,1H),1.41(s,3H),1.18-1.14(m,2H),0.92-0.86(m,2H),
0.68-0.64(m,4H);MS(ES-)m/z 465.2,467.2(M-1)。
刚烷-1-基甲氧基)-3-溴-6-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶和用甲烷磺酰胺替换环丙
烷磺酰胺,获得为无色固体的标题化合物(0.03g,10%收率):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ
13.75(s,1H),7.58-7.55(m,2H),7.30-7.30(m,2H),7.24-7.23(m,1H),5.37(s,2H),2.98
(s,3H),1.99-1.91(m,1H),0.95-0.89(m,2H),0.73-0.67(m,2H);MS(ES+)m/z 427.0(M+1)。
刚烷-1-基甲氧基)-3-溴-6-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶,获得为无色固体的标题
化合物(0.02g,20%收率):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ13.70(br s,1H),7.62-7.51(m,2H),
7.34-7.28(m,2H),7.26-7.22(m,1H),5.37(s,2H),2.75-2.60(m,1H),2.02-1.88(m,1H),
1.03-0.80(m,6H),0.75-0.66(m,2H);MS(ES+)m/z 454.0(M+1)。
(6.86g,94%收率):MS(ES+)m/z 320.1(M+1)。
啶,获得为无色胶状物的标题化合物(5.62g,78%收率):MS(ES+)m/z 336.0,338.0(M+1)。
3-溴吡啶1-氧化物,获得为固体的标题化合物(0.74g,35%收率):MS(ES+)m/z:354.0,
356.0(M+1)。
溴-2-氯吡啶,获得为黄色胶状物的标题化合物(0.67g,92%收率):MS(ES+)m/z 350.1,
352.0(M+1)。
5-溴-2-肼基吡啶,获得为米色固体的标题化合物(0.24g,34%收率):MS(ES+)m/z 360.1,
362.1(M+1)。
刚烷-1-基甲氧基)-6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-胺,获得为黄色固体的标题化合
物(0.074g,83%收率):MS(ES+)m/z 322.3(M+1)。
金刚烷-1-基甲氧基)-6-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶,获得为黄色固体的标题化合
物(0.11g,65%收率):MS(ES+)m/z 400.1,402.1(M+1)。
5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-3-溴-6-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶,获得为无色固
体的标题化合物(0.02g,17%收率):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.34(s,1H),7.44(s,1H),
6.79(s,1H),3.93(s,2H),2.68-2.60(m,1H),2.04-1.82(m,5H),1.78-1.69(m,2H),1.58-
1.49(m,2H),1.11(s,3H),0.99-0.94(m,2H),0.92-0.81(m,4H),0.69-0.64(m,2H);MS(ES+)
m/z 441.1(M+1)。
氧基)-6-溴-[1,2,4]-三唑并[4,3-a]吡啶-3-胺(实施例61,步骤5),获得为米色固体的标
题化合物(0.76g,43%收率):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.66(s,1H),6.63(s,1H),6.10(s,
2H),3.85(d,J=5.4Hz,2H),1.91-1.59(m,7H),1.35-1.03(m,5H),0.90-0.81(m,2H),0.63-
0.55(m,2H);MS(ES+)m/z 287.3(M+1)。
基)-6-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-胺,获得为米色固体的标题化合物(0.055g,
23%收率):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.33(br s,1H),7.41(s,1H),6.75(s,1H),3.93(d,J=5.5Hz,2H),2.94(s,3H),1.93-1.59(m,7H),1.37-1.02(m,5H),0.93-0.84(m,2H),0.70-
0.62(m,2H);MS(ES-)m/z 363.3(M-1)。
氢呋喃(30mL)中的溶液。将溶液在-78℃搅拌0.5h,然后升温至0℃达30分钟,然后冷却至-
78℃。向此加入碘甲烷(3.7mL,59mmol)于无水四氢呋喃(20mL)中的溶液。在18h内将溶液升温至室温并用饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭。溶液用乙酸乙酯(300mL)稀释,用饱和氯化铵水溶液和水的3:1混合物(2×400mL)洗涤,经无水硫酸镁干燥,过滤,且真空浓缩以提供为
1
浅褐色油状物的标题化合物(8.21g,89%收率):H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.29-7.22(m,5H),
4.13(q,J=7.1Hz,2H),3.44(s,2H),2.66-2.60(m,2H),2.13-2.07(m,4H),1.52-1.42(m,
2H),1.22(t,J=7.1Hz,3H),1.15(s,3H);MS(ES+)m/z 262.5(M+1)。
慢添加水(3.6mL)、接着添加15%氢氧化钠水溶液(3.6mL)和水(10mL)来淬灭反应。将所得
悬浮液通过用乙酸乙酯(200mL)漂洗的硅藻土垫过滤。将滤液真空浓缩以提供为浅褐色胶
状物的标题化合物(7.09g,定量收率):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.30-7.21(m,5H),3.49(s,
2H),3.33(s,2H),2.56-2.49(m,2H),2.30-2.22(m,2H),2.10(br s,1H),1.58-1.49(m,2H),
1.34-1.29(m,2H),0.92(s,3H);MS(ES+)m/z 220.1(M+1)。
乙酸乙酯梯度洗脱的柱色谱来纯化后获得为黄色胶状物的标题化合物(1.81g,30%收率)
:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.31(s,1H),7.31-7.25(m,5H),6.78(s,1H),3.77(s,2H),3.54(s,
2H),2.57-2.53(m,2H),2.41-2.34(m,2H),1.73-1.64(m,2H),1.56-1.50(m,2H),1.11(s,
3H);MS(ES+)m/z 409.0,411.0(M+1)。
基)吡啶,获得为无色胶状物的标题化合物(9.59g,90%收率):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.01(s,1H),7.31-7.26(m,5H),6.27(s,1H),5.90(s,1H),3.73(s,2H),3.61(br s,2H),3.53(s,
2H),2.57-2.52(m,2H),2.41-2.34(m,2H),1.73-1.64(m,2H),1.56-1.50(m,2H),1.10(s,
3H);MS(ES+)m/z 405.0,407.0(M+1)。
基)-5-溴-2-肼基吡啶,在通过用含有10%异丙醇的0-100%乙酸乙酯和10%在己烷中的三
乙胺梯度洗脱的柱色谱来纯化后获得为粉红色固体的标题化合物(3.48g,35%收率):1H
NMR(300MHz,CDCl3)δ8.60(s,1H),8.26(s,1H),7.33-7.26(m,5H),6.93(s,1H),3.80(s,
2H),3.58(br s,2H),2.62-2.56(m,2H),2.47-2.40(m,2H),1.79-1.72(m,2H),1.60-1.56
(m,2H),1.14(s,3H);MS(ES+)m/z 415.0,417.0(M+1)。
金刚烷-1-基甲氧基)-6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-胺,在通过用含有10%异丙醇
的0-100%乙酸乙酯和10%于己烷中的三乙胺梯度洗脱的柱色谱来纯化后获得为浅褐色固
体的化合物(1.79g,57%收率):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.54(s,1H),7.64(s,1H),7.34-
7.29(m,5H),6.84(s,1H),3.78(s,2H),3.59(br s,2H),2.66-2.55(m,2H),2.50-2.41(m,
2H),1.95-1.71(m,3H),1.58-1.53(m,2H),1.12(s,3H),0.98-0.92(m,2H),0.60-0.55(m,
2H);MS(ES+)m/z 377.2(M+1)。
(2.09g,0.98mmol)和甲酸铵(3.07g,48.6mmol)。将混合物在氮气气氛下回流。2h后,将混合物冷却至室温并通过用甲醇(150mL)漂洗的硅藻土垫过滤。将滤液真空浓缩以获得为浅黄
色胶状物的标题化合物(1.32g,97%收率):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.84(s,1H),8.15(s,
1H),6.98(s,1H),3.81(s,2H),3.30(br s,1H),2.77-2.62(m,4H),1.92-1.83(m,1H),1.57-
1.48(m,2H),1.35-1.28(m,2H),1.05(s,3H),0.89-0.83(m,2H),0.61-0.56(m,2H);MS(ES+)
m/z 287.2(M+1)。
5.18mmol)。将溶液在室温搅拌70分钟,然后用二氯甲烷(250mL)稀释且用水(2×200mL)洗
涤。有机层经无水硫酸镁干燥,过滤,且真空浓缩以提供为浅黄色泡沫的标题化合物
(1.56g,89%收率):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.57(s,1H),7.69(s,1H),6.87(s,1H),3.77-
3.71(m,4H),3.22-3.13(m,2H),1.94-1.81(m,1H),1.71-1.57(m,2H),1.50-1.44(m,11H),
1.16(s,3H),0.98-0.92(m,2H),0.62-0.57(m,2H);MS(ES+)m/z 387.2(M+1)。
((1s,3s)-金刚烷-1-基甲氧基)-6-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶,获得为浅黄色泡
沫的标题化合物(2.05g,定量收率):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.51(s,1H),6.83(s,1H),
3.81-3.72(m,4H),3.22-3.13(m,2H),1.97-1.87(m,1H),1.70-1.58(m,4H),1.45(s,9H),
1.17(s,3H),1.02-0.95(m,2H),0.67-0.62(m,2H);MS(ES+)m/z 465.1,467.1(M+1)。
烷中的盐酸(4.8mL,19mmol)。将溶液在室温搅拌5h,然后用1M氢氧化钠水溶液(250mL)稀释且用二氯甲烷(3×200mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥,过滤固体。将滤液真空浓缩以提供为浅褐色固体的标题化合物(1.37g,85%收率):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.75(s,1H),7.18(s,1H),5.06(br s,2H),3.97(s,2H),3.12-3.05(m,4H),2.04-1.95(m,1H),
1.92-1.83(m,2H),1.60-1.55(m,2H),1.11(s,3H),0.96-0.90(m,2H),0.75-0.70(m,2H);MS
(ES+)m/z 365.0,367.0(M+1)。
1.3mmol)、碳酸钾(0.37g,2.7mmol)和碘化钠(0.22g,1.4mmol)。将悬浮液在氮气气氛下在
室温搅拌1.5h且在75℃加热20分钟。将反应混合物冷却,用水稀释(100mL)且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合并的有机层经无水硫酸镁干燥,过滤固体。将滤液真空浓缩以提供为褐色糖浆的标题化合物,其向前转入下一步骤:MS(ES+)m/z 523.0,525.0,527.0(M+1)。
替换7-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-3-溴-6-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶和
用甲烷磺酰胺替换环丙烷磺酰胺,在通过反相HPLC纯化后获得为无色固体的标题化合物
(0.021g,经2个步骤为7%收率):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.37(br s,1H),9.61(br s,
1H),7.74(s,1H),7.56(s,2H),7.42-7.40(m,1H),6.75(s,1H),4.34-4.29(m,2H),4.09-
3.83(m,2H),3.29-3.13(m,4H),2.91(s,3H),1.94-1.58(m,5H),1.16-1.09(m,3H),0.87-
19
0.84(m,2H),0.64-0.59(m,2H);F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-73.8(s,3F);MS(ES+)m/z
538.0,540.0(M+1)。
替换7-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-3-溴-6-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶,
在通过反相HPLC纯化后获得为无色固体的标题化合物(0.058g,经2个步骤为17%收率):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.27(br s,1H),9.66(br s,1H),7.74(s,1H),7.57(s,2H),7.43-
7.40(m,1H),6.74(s,1H),4.35-4.29(m,2H),4.09-3.83(m,2H),3.30-3.13(m,4H),2.64-
2.56(m,1H),1.94-1.58(m,5H),1.16-1.08(m,3H),0.93-0.78(m,6H),0.65-0.60(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-74.1(s,3F);MS(ES+)m/z 564.0,566.0(M+1)。
酸乙酯梯度洗脱的柱色谱来纯化以提供标题化合物后获得标题化合物(4.27g,72%收率)
:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.35(s,1H),6.83(s,1H),4.46-4.40(m,1H),3.78-3.29(m,4H),
2.01-1.92(m,2H),1.78-1.68(m,1H),1.65-1.51(m,1H),1.48-1.30(br s,9H);MS(ES+)m/z
391.0,393.0(M+1)。
将混合物从120℃加热至160℃且于微波反应器中在160℃继续搅拌48分钟。将反应混合物
倾入饱和碳酸氢钠水溶液(75mL)中且水层用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机层用
蒸馏水(1×50mL)、盐水(1×50mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤并真空浓缩。将粗物质溶
解于原甲酸三乙酯(8.4mL,51mmol)中且加热至回流4h。将混合物冷却至室温且真空浓缩。
将残余物通过用0至30%于二氯甲烷中的甲醇(含0.4%氢氧化铵)梯度洗脱的柱色谱来纯
化以提供标题化合物(0.13g,经两个步骤为13%收率):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.67(s,
1H),8.37(s,1H),7.00(s,1H),4.52-4.41(m,1H),3.90-3.48(m,4H),3.36-3.17(m,1H),
1.99-1.92(m,2H),1.62-1.48(m,1H),1.47-1.24(br s,9H);MS(ES+)m/z 397.2,399.2(M+
1)。
金刚烷-1-基甲氧基)-6-溴-[1,2,4]三唑并-[4,3-a]吡啶-3-胺,在通过用0至30%于二氯
甲烷中的甲醇梯度洗脱的柱色谱来纯化后获得为胶状物的标题化合物(0.175g,定量收
率):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.64(s,1H),7.77(s,1H),7.00(s,1H),4.58-4.48(m,1H),
3.93-3.50(m,3H),3.39-3.17(m,1H),2.80-2.59(m,2H),2.01-1.91(m,2H),1.67-1.52(m,
1H),1.50-1.28(br s,9H),1.01-0.93(m,2H),0.75-0.52(m,2H);MS(ES+)m/z 359.3(M+1)。
3s)-金刚烷-1-基甲氧基)-6-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶,获得为无色固体的标题
1
化合物(0.750g,61%收率):H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.55(s,1H),7.05(br.s,1H),4.62-
4.60(m,1H),3.98-3.87(m,1H),3.82-3.50(m,2H),3.34-3.20(m,1H),2.75-2.60(m,2H),
2.02-1.91(m,2H),1.68-1.52(m,1H),1.45-1.28(br s,9H),1.08-0.95(m,2H),0.80-0.57
(m,2H);MS(ES+)m/z 437.2,439.1(M+1)。
澄清的反应溶液以形成沉淀。加入蒸馏水(1mL)以溶解沉淀并在室温继续搅拌1h。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和并且水层用二氯甲烷(2×50mL)萃取。将合并的有机层用
盐水(1×25mL)洗涤,经无水硫酸镁干燥,过滤并真空浓缩。将获得的残余物再溶解于无水
二甲基甲酰胺(18mL)中,向其加入于无水DMF(4mL)中的碳酸钾(0.44g,3.21mmol)和1-(溴
甲基)-2-氯-4-氟苯(0.36g,1.60mmol)。将反应混合物在室温搅拌40分钟,然后倾入蒸馏水(100mL)且用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。将合并的有机层用盐水(25mL)洗涤,经无水硫酸钠
干燥,过滤并真空浓缩。残余物通过用0至10%于二氯甲烷中的甲醇(含0.4%氢氧化铵)洗
脱的柱色谱来纯化以提供标题化合物(0.35g,经两个步骤为50%收率):(ES+)m/z 479.1,
481.1(M+1)。
换7-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-3-溴-6-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶和用
甲烷磺酰胺替换环丙烷磺酰胺,获得为无色固体的标题化合物(0.075g,42%收率):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.77-7.72(m,1H),7.62-7.59(m,1H),7.46(br s,1H),7.39-7.33(m,
1H),6.91(s,1H),4.91(br s,1H),4.50(s,2H),3.60-3.18(m,4H),2.12-1.72(m,5H),0.98-
0.80(m,2H),0.72-0.55(m,2H)(缺失N-H,用D2O交换);MS(ES+)m/z 494.1,496.1(M+1)。
7-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-3-溴-6-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶,获得
为无色固体的标题化合物(0.10g,53%收率):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.78-7.73(m,1H),
7.62-7.58(m,1H),7.46(s,1H),7.39-7.33(m,1H),6.90(s,1H),4.93(br s,1H),4.51(s,
2H),3.61-3.17(m,4H),2.69-2.58(m,1H),2.14-1.72(m,5H),0.99-0.79(m,6H),0.69-0.59
(m,2H)(缺失N-H,用D2O交换);MS(ES+)m/z 520.2,522.2(M+1)。
(2.27g,75%收率):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.33(s,1H),6.82(s,1H),3.80(s,6H),1.69-
1.43(m,6H),1.17-1.04(m,2H),1.13(s,3H),0.34-0.18(m,4H);MS(ES+)m/z 344.1,346.1
(M+1)。
应在微波反应器中加热至160℃达1h。浓缩反应且残余物用乙酸乙酯(75mL)和水(25mL)稀
释。将水层分离且用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)
洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤并真空浓缩。残余物(0.58g)不经进一步纯化即可使用;MS(ES+)m/z 340.2,342.2(M+1)。
柱色谱来纯化以提供标题化合物(0.46g,经两个步骤为53%收率):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ
8.61(s,1H),8.27(s,1H),6.96(s,1H),3.82(s,2H),1.72-1.40(m,6H),1.17-1.05(m,2H),
1.16(s,3H),0.34-0.17(m,4H);MS(ES+)m/z 350.1,352.1(M+1)。
烷-1-基甲氧基)-6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-胺,获得为胶状物的标题化合物
(0.28g,74%收率):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.56(s,1H),7.67(s,1H),6.87(s,1H),3.78(s,
2H),2.01-1.88(m,1H),1.73-1.41(m,6H),1.17-1.07(m,2H),1.14(s,3H),1.02-0.91(m,
2H),0.66-0.58(m,2H),0.34-0.17(m,4H);MS(ES+)m/z 312.2(M+1)。
刚烷-1-基甲氧基)-6-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶,在通过用0至60%于己烷中的
乙酸乙酯梯度洗脱的柱色谱来纯化后获得为无色固体的标题化合物(0.31g,95%收率):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.53(s,1H),6.87(s,1H),3.80(s,2H),2.04-1.91(m,1H),1.77-1.44
(m,6H),1.18-1.07(m,2H),1.14(s,3H),1.07-0.96(m,2H),0.72-0.63(m,2H),0.34-0.19
(m,4H);MS(ES+)m/z 390.2,392.2(M+1)。
((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基)乙氧基)-3-溴-6-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶和用环
丙烷磺酰胺替换甲烷磺酰胺,获得为无色固体的标题化合物(0.012g,17%收率):1H NMR
(300MHz,CDCl3)δ10.86(br s,1H),7.52(s,1H),6.39(s,1H),3.76(s,2H),2.65-2.55(m,
1H),1.92-1.82(m,1H),1.71-1.41(m,7H),1.27-1.20(m,2H),1.16-1.04(m,4H),1.02-0.90
(m.4H),0.67-0.60(m,2H),0.34-0.18(m,4H);MS(ES+)m/z 431.2(M+1)。
胺(2.59mL,16.3mmol)以使内部热量最小化。移除冷却浴并将溶液加热至60℃达24h。将溶
液冷却至室温且用二氯甲烷(50mL)和水(50mL)稀释。将水层分离且用二氯甲烷(3×50mL)
萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤并真空浓缩。残余物通过用0%至10%于己烷中的乙酸乙酯梯度洗脱的柱色谱来纯化以提供标题化合物(1.67g,
1
83%收率):H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.64(s,3H),2.05-1.96(m,6H),1.86-1.79(m,6H).
慢升温至室温并搅拌过夜。将反应冷却至0℃并用水(1.4mL)小心淬灭,然后用乙醚(50mL)
稀释。通过抽吸过滤来除去沉淀并将滤液真空浓缩以提供标题化合物(1.33g,93%收率):
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.28(s,2H),1.88-1.78(m,6H),1.68-1.56(m,6H),1.56-1.37(br
s,1H).
状物的标题化合物(1.0g,48%收率):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.33(s,1H),6.75(s,1H),
3.68(s,2H),1.95-1.73(m,12H);MS(ES+)m/z 348.1,350.1(M+1)。
间。将反应各自在微波反应器中加热至150℃达0.5h。将合并的溶液浓缩且残余物用乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)稀释。将水层分离且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用
饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤并真空浓缩。残余物(3.0g)不经进一步纯化即可使用:MS(ES+)m/z 344.1,346.1(M+1)。将粗残余物溶解于原甲酸三甲酯
(48mL,437mmol))中。将反应加热至回流5h且冷却至室温。将溶液真空浓缩且残余物通过用
0%至5%于二氯甲烷中的甲醇梯度洗脱的柱色谱来纯化以提供为无色固体的标题化合物
(1.10g,经两个步骤为64%收率):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.62(s,1H),8.28(s,1H),6.91(s,1H),3.69(s,2H),1.99-1.75(m,12H);MS(ES+)m/z 354.1,356.1(M+1)
刚烷-1-基甲氧基)-6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-胺,获得为胶状物的标题化合物
(0.10g,28%收率):MS(ES+)m/z 316.2(M+1)。
金刚烷-1-基甲氧基)-6-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶,获得为胶状物的标题化合物
(0.11g,90%收率):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.51(s,1H),6.80(s,1H),3.68(s,2H),2.01-
1.75(m,12H),1.74-1.64(m,1H),1.07-0.97(m,2H),0.71-0.61(m,2H);MS(ES+)m/z 394.1,
396.1(M+1)。
(2-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基)乙氧基)-3-溴-6-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶和用
环丙烷磺酰胺替换甲烷磺酰胺,获得为无色固体的标题化合物(0.028g,24%收率):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.54(br s,1H),6.36(br s,1H),3.65(s,2H),2.66-2.52(m,1H),1.97-
1.69(m,12H),1.31-1.16(m,3H),1.04-0.90(m.4H),0.71-0.58(m,2H),0.34-0.18(m,4H);
MS(ES+)m/z 435.2(M+1)。
入二苯甲基溴(0.18g,0.73mmol)和碳酸钾(0.24g,1.7mmol)。将混合物在氮气气氛下在室
温搅拌1.5h且加热至70℃再达1.5h。加入其它量的二苯甲基溴(0.06g,0.24mmol)且在70℃
再加热2h。将反应混合物冷却至室温,用水稀释(100mL)且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合
并的有机层经无水硫酸镁干燥,过滤并真空浓缩以提供为褐色糖浆的标题化合物,其不经
进一步纯化即可用于下一步骤:MS(ES+)m/z 531.2,533.1(M+1)。
((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-3-溴-6-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶和用甲烷
磺酰胺替换环丙烷磺酰胺,在通过反相HPLC纯化后获得为无色固体的标题化合物(0.061g,经2个步骤为15%收率):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.34(br s,1H),10.17-10.07(m,1H),
7.65-7.63(m,4H),7.47-7.34(m,7H),6.77-6.74(m,1H),5.72-5.56(m,1H),4.10-3.84(m,
2H),3.19-3.12(m,4H),2.92-2.91(m,3H),1.95-1.68(m,5H),1.19-1.10(m,3H),0.86-0.79
(m,2H),0.62-0.57(m,2H);19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-73.8(s,3F);MS(ES+)m/z 546.1(M+
1)。
将溶液在氮气气氛下在室温搅拌75分钟。在1.5h内向此溶液滴加3,5-二氯苯乙酮(3.39g,
17.9mmol)于无水四氢呋喃(15mL)中的溶液。将溶液在室温搅拌2h,用甲醇(10mL)淬灭。将溶液真空浓缩至其原始体积一半,用水(100mL)稀释且用二氯甲烷(3×100mL)萃取。将合并
的有机层用1M盐酸(150mL)和水(150mL)洗涤,然后经无水硫酸镁干燥,过滤并真空浓缩以
提供为无色固体的标题化合物(3.31g,97%收率):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.24(s,3H),
4.84(q,J=6.5Hz,1H),1.79(br s,1H),1.46(d,J=6.5Hz,3H).
(0.032g,0.26mmol)。将溶液在氮气气氛下在室温搅拌4h。然后将溶液用二氯甲烷(100mL)
稀释,用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤,经无水硫酸镁干燥,过滤并真空浓缩。残余物通过用
0-10%于己烷中的乙酸乙酯梯度洗脱的柱色谱来纯化以提供为无色固体的标题化合物
(0.56g,64%收率):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.62-7.59(m,2H),7.24-7.17(m,3H),6.97-
6.96(m,2H),5.42(q,J=6.6Hz,1H),2.39(s,3H),1.55(d,J=6.6Hz,3H);MS(ES+)m/z
173.0,175.0(M-171).
1-(3,5-二氯苯基)乙酯(0.24g,0.69mmol)和碳酸钾(0.20g,1.46mmol)。将混合物在氮气气
氛下加热至90℃达18h并冷却至室温。混合物用水(100mL)稀释且用乙酸乙酯(2×100mL)萃
取。合并的有机层经无水硫酸镁干燥,过滤并真空浓缩以提供褐色糖浆,其向前转入下一步骤:MS(ES+)m/z 536.9,538.9,540.9(M+1)。
并[4,3-a]吡啶替换7-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-3-溴-6-环丙基-[1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡啶和用甲烷磺酰胺替换环丙烷磺酰胺,在通过反相HPLC纯化后获得为无色固体
1
的标题化合物(0.047g,经2个步骤为12%收率):H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.36(br s,
1H),9.62(br s,1H),7.72(s,1H),7.60-7.57(m,2H),7.40(br s,1H),6.75(s,1H),4.57-
4.45(m,1H),4.05(br s,1H),3.83(s,1H),3.68-3.56(m,1H),2.99(br s,3H),2.91(s,3H),
2.00-1.60(m,8H),1.11-1.08(m,3H),0.88-0.84(m,2H),0.64-0.59(m,2H);19F NMR
(282MHz,DMSO-d6)δ-73.8(s,3F);MS(ES+)m/z 552.1,554.1(M+1)。
吡咯并[1,2-c][1,3,2]-噁唑硼烷,获得为无色固体的标题化合物(3.32g,97%收率):1H
NMR(300MHz,CDCl3)δ7.24(s,3H),4.83(q,J=6.4Hz,1H),1.89(br s,1H),1.45(d,J=
6.5Hz,3H).
6.6Hz,1H),2.39(s,3H),1.55(d,J=6.6Hz,3H);MS(ES+)m/z 173.0,175.0(M-171).
褐色糖浆的标题化合物,其向前转入下一步骤:MS(ES+)m/z 536.9,538.9,540.9(M+1)。
并[4,3-a]吡啶替换7-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-3-溴-6-环丙基-[1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡啶和用甲烷磺酰胺替换环丙烷磺酰胺,在通过反相HPLC纯化后获得为无色固体
的标题化合物(0.049g,经2个步骤为16%收率):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.36(br s,
1H),9.57(br s,1H),7.72(s,1H),7.60-7.57(m,2H),7.41-7.40(m,1H),6.75(s,1H),4.57-
4.45(m,1H),4.05(br s,1H),3.83(s,1H),3.68-3.56(m,1H),2.99(br s,3H),2.91(s,3H),
2.00-1.59(m,8H),1.11-1.08(m,3H),0.88-0.82(m,2H),0.64-0.59(m,2H);19F NMR
(282MHz,DMSO-d6)δ-74.0(s,3F);MS(ES+)m/z 552.1,554.1(M+1)。
5.0mmol)。将反应混合物在室温搅拌16h,然后用乙酸乙酯和水稀释。分离有机层并真空浓缩。残余物通过用含乙酸乙酯的己烷洗脱的柱色谱来纯化以提供为胶状物的标题化合物
(1.00g,50%收率):MS(ES+)m/z 407.2,405.2(M+1)。
基)-5-溴-2-氯吡啶和用50分钟替换3h的反应时间,获得为胶状物的标题化合物(0.70g,定
量收率),其不经进一步纯化即可用于下一步骤:MS(ES+)m/z 403.4,401.4(M+1)
为胶状物的标题化合物(0.56g,经两个步骤为76%收率):MS(ES+)m/z 413.3,411.3(M+1)
7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-6-溴-[1,2,4]-三唑并[4,3-a]吡啶-3-胺,获得为无色胶状物的
标题化合物(0.40g,83%收率):MS(ES+)m/z 373.4(M+1)
3s)-金刚烷-1-基甲氧基)-6-环丙基-[1,2,4]-三唑并[4,3-a]吡啶,获得为胶状物的标题
化合物(0.40g,83%收率):MS(ES+)m/z 453.0,451.0(M+1)。
换4-(((3-溴-6-环丙基-[1,2,4]三唑并-[4,3-a]吡啶-7-基)氧基)甲基)-4-甲基哌啶-1-
羧酸叔丁酯,获得为无色固体的标题化合物,其不经进一步纯化即可用于下一步骤:MS(ES+)m/z 353.0,351.0(M+1)。
甲基哌啶-4-基)甲氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶盐酸盐和用(S)-1,3-二氯-5-(1-氯
乙基)苯替换3,5-二氯苄基氯,获得为胶状物的标题化合物(0.055g,经2个步骤为62%收
率):MS(ES+)m/z 525.1,523.1(M+1)。
a]吡啶替换7-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-3-溴-6-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]
吡啶和用甲烷磺酰胺替换环丙烷磺酰胺,在通过反相HPLC纯化后获得为无色固体的标题化
合物(0.008g,15%收率):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.70(br s,1H),7.71-7.64(m,2H),6.78(s,1H),7.41(s,1H),4.55(s,1H),4.09-3.89(m,2H),3.41-3.26(m,2H),2.94(s,3H),2.90-
2.75(m,2H),2.56-2.52(m,2H),2.18-1.81(m,4H),1.72-1.59(m,4H),1.28-1.17(m,1H),
0.92-0.83(m,2H),0.70-0.61(m,2H);MS(ES+)m/z 540.1,538.1(M+1)。
甲基哌啶-4-基)-甲氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶盐酸盐和用(R)-1,3-二氯-5-(1-氯
乙基)苯替换3,5-二氯苄基氯,获得为胶状物的标题化合物(0.025g,经2个步骤为62%收
率):MS(ES+)m/z 525.1,523.1(M+1)。
a]吡啶替换7-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-3-溴-6-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]
吡啶和用甲烷磺酰胺替换环丙烷磺酰胺,在通过反相HPLC纯化后获得为无色固体的标题化
合物(0.069g,27%收率):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.60(s,1H),7.77(t,J=1.8,1.8Hz,
1H),7.66(d,J=1.8Hz,2H),7.42(s,1H),6.78(s,1H),4.70-4.43(m,2H),4.07-3.94(m,
2H),3.75-3.63(m,1H),3.43-3.30(m,1H),2.94(s,3H),2.90-2.76(m,2H),2.17-1.93(m,
3H),1.92-1.78(m,1H),1.74-1.58(m,4H),0.94-0.81(m,2H),0.71-0.61(m,2H);MS(ES+)m/
z 525.1,523.1(M+1)。
a]吡啶替换7-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-3-溴-6-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]
吡啶(实施例63,步骤1),在通过反相HPLC纯化后获得为无色固体的标题化合物(0.017g,
1
63%收率):H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.63(s,1H),7.77(t,J=1.8,1.8Hz,1H),7.66(d,J=
1.8Hz,2H),7.42(s,1H),6.76(s,1H),4.65-4.47(m,1H),4.00(d,J=5.5Hz,2H),3.77-3.61
(m,1H),3.45-3.29(m,1H),2.96-2.74(m,2H),2.70-2.58(m,1H),2.17-1.93(m,3H),1.91-
1.78(m,1H),1.73-1.51(m,5H),1.02-0.91(m,2H),0.92-0.79(m,4H),0.72-0.62(m,2H);MS
(ES+)m/z 566.1(M+1)。
物(3.0g,39%收率):MS(ES+)m/z 400.0,402.0(M+1)。
5-溴-2-氯吡啶,获得为无色固体的标题化合物(0.62g,52%收率):MS(ES+)m/z 394.2,
396.2(M+1)。
基)-5-溴-2-肼基吡啶,获得为米色固体的标题化合物(0.20g,70%收率):MS(ES+)m/z
404.1,406.1(M+1)。
烷-1-基甲氧基)-6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶,获得为固体的标题化合物(0.15g,
20%收率):MS(ES+)m/z 366.3(M+1)。
3s)-金刚烷-1-基甲氧基)-6-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶,获得为固体的标题化合
物(0.18g,99%收率):MS(ES+)m/z 444.2,446.2(M+1)。
((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-3-溴-6-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶和用甲烷
磺酰胺替换环丙烷磺酰胺,获得为无色固体的标题化合物(0.07g,34%收率):1H NMR
(300MHz,DMSO-d6)δ7.43(s,1H),6.72(s,1H),4.52(br,1H),3.74(s,2H),2.94(s,3H),
1.90-1.81(m,1H),1.23(s,6H),1.08(s,6H),0.93-0.87(m,2H),0.84(s,9H),0.68-0.63(m,
2H);MS(ES+)m/z 459.2(M+1)。
(0.15g,1.30mmol)。将溶液搅拌10分钟,然后加入水(20mL)。分离有机层并真空浓缩。将残余物溶解于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中且向此溶液加入6-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]
吡啶-7-醇(实施例016,步骤5)(0.15g,1.3mmol)和碳酸钾(0.08g,1.3mmol)。将反应混合物加热至70℃达16h。将反应混合物冷却至室温,然后加入水(10mL)且将混合物用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥,过滤并真空浓缩。残余物通过用0至10%于己烷中的乙酸乙酯(含10%异丙醇和10%三乙胺)梯度洗脱的柱色谱来纯化以提供为无色
固体的标题化合物(0.12g,21%收率):MS(ES+)m/z 433.6(M+1)。
[3.2.1]辛烷-8-羧酸苄酯替换7-(苄氧基)-6-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶,获得为
固体的标题化合物(0.07g,87%收率):MS(ES+)m/z 299.4(M+1)。
替换6-环丙基-7-((4-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶,获得为无色
胶状物的标题化合物(0.05g,54%收率):MS(ES+)m/z 399.6(M+1)。
辛烷-8-羧酸叔丁酯替换7-((1s,3s)-金刚烷-1-基甲氧基)-6-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,
3-a]吡啶,获得为无色胶状物的标题化合物,其不经进一步纯化即可用于下一步骤:MS(ES+)m/z 479.0,477.0(M+1)。
[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯替换4-(((3-溴-6-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)
氧基)甲基)-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯,获得为固体的标题化合物(0.050g,经2个步骤为
50%收率),其不经进一步纯化即可用于下一步骤:MS(ES+)m/z 379.1,377.1(M+1)。
a]吡啶替换3-溴-6-环丙基-7-((4-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶
盐酸盐,获得为无色胶状物的标题化合物(0.030g,42%收率),其不经进一步纯化即可用于下一步骤:MS(ES+)m/z 545.2,543.2(M+1)。
4]三唑并[4,3-a]吡啶替换7-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-3-溴-6-环丙基-[1,2,4]
三唑并[4,3-a]吡啶和用甲烷磺酰胺替换环丙烷磺酰胺,在通过反相HPLC纯化后获得为无
色固体的标题化合物(0.002g,7%收率):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.76-7.64(m,4H),7.46
(s,1H),7.38-7.27(m,6H),6.45(s,1H),4.76(s,1H),3.80-4.0(m,2H),2.95(s,3H),2.49-
2.31(m,6H),2.03-1.92(m,3H),1.83-1.66(m,4H),1.25-1.12(m,1H),0.84-0.70(m,2H),
0.55-0.47(m,2H);MS(ES+)m/z 558.3(M+1)。
合物用乙酸乙酯(100mL)稀释,用水(3×100mL)和1M盐酸(3×50mL)洗涤,经无水硫酸钠干
燥,并过滤。将滤液真空浓缩且残余物通过用乙酸乙酯洗脱的柱色谱来纯化以提供为无色
固体的标题化合物(36.8g,75%收率):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.73(s,1H),7.83(s,1H),
1.56(s,9H);MS(ES+)m/z 290.1,288.1(M+1)。
残余物不经进一步纯化即可用于下一步骤:MS(ES+)m/z 290.1,288.1(M+1)。
1
固体的标题化合物(3.5g,50%收率):H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.31(s,1H),8.21(s,1H),
7.63(s,1H),1.52(s,9H);MS(ES+)m/z 300.1,298.1(M+1)。
[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶,获得为固体的标题化合物(2.0g,70%收率):MS(ES+)m/z
260.2(M+1)。
(0.7g,3.4mmol))溶解于四氢呋喃(8mL)中,向其加入羰基二咪唑(1.18g,7.0mmol)。将混合物加热至70℃达1h,然后冷却至室温。将溶液滴加至硼氢化钠(0.67g,17.5mmol)于四氢呋
喃(5mL)中的混合物。将混合物在室温搅拌16h,然后加入1M盐酸(5mL)。将混合物再继续搅拌0.5h,然后用1M氢氧化钠(5mL)碱化且用二氯甲烷(3×5mL)萃取。将合并的有机层真空浓
缩且残余物通过用含乙酸乙酯的己烷洗脱的柱色谱来纯化以提供为固体的标题化合物
(0.24g,38%收率):MS(ES+)m/z 190.4(M+1)。
2.4mmol)。将反应混合物搅拌2h,然后真空浓缩且残余物通过用含乙酸乙酯的己烷洗脱的
柱色谱来纯化以提供为无色胶状物的标题化合物(0.39g,97%收率):MS(ES+)m/z 303.2(M
+1)。
3s)-金刚烷-1-基甲氧基)-6-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶,在通过用含乙酸乙酯的
己烷洗脱的柱色谱来纯化后获得为无色胶状物的标题化合物(0.38g,80%收率):MS(ES+)
m/z 384.2,382.2(M+1)。
1.0M溶液。将溶液在室温搅拌2h,然后真空浓缩溶剂。残余物通过用含乙酸乙酯的己烷洗脱的柱色谱来纯化以提供为固体的标题化合物(0.24g,89%收率).
1.5mmol)。将溶液搅拌0.5h,然后真空浓缩。将残余物溶解于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中,在
0℃将其加入至4-(3,5-二氯苯氧基)哌啶(0.25g,1.00mmol)和碳酸钾(0.40g,2.9mmol)于
N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的悬浮液。将混合物加热至70℃达16h。将混合物冷却且过滤。将滤液通过反相HPLC纯化以提供为无色固体的标题化合物(0.025g,5%收率):MS(ES+)m/z
497.2,495.2(M+1)。
((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基甲氧基)-3-溴-6-环丙基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶和用甲烷
磺酰胺替换环丙烷磺酰胺,在通过反相HPLC纯化后获得为无色固体的标题化合物(0.003g,
11%收率):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.80(br,s,1H),8.09(s,1H),7.13,(s,1H),7.09(s,
2H),6.56(s,1H),3.77-3.57(m,1H),3.51-3.35(m,2H),3.24-3.03(m,4H),2.85-2.51(m,
4H),2.07-1.86(m,2H),1.66-1.42(m,2H),1.39-1.21(m,2H),0.99-0.79(m,4H).
活状态的差异结合(Hille,B.,Journal of General Physiology(1977),69:497-515)。
下在5%CO2中于含有10%FBS、1%PSG和0.5mg/mL G418的培养基中生长。对于所有研究,用于电生理学(EP)记录的HEK细胞具有小于40的传代数并且在从涂铺时间三天内使用。
NaV1.7和NaV1.5cDNA(分别为NM_002977和AC137587;SCN5A)在HEK-293细胞中稳定表达。β1亚基在NaV1.7和NaV1.5细胞系中共表达。
电压钳方案如下:将硼硅酸盐玻璃微量移液器火抛光至尖端直径,在工作溶液中产生2-4兆欧姆的电阻。将移液器充满由以下组成的溶液:5mM NaCl、10mM CsCl、120mM CsF、0.1mM CaCl2、2mM MgCl2、10mM HEPES、10mM EGTA;并用CsOH调节至pH 7.2。外部溶液具有以下组成:140mM NaCl、5mM KCl、2mM CaCl2、1mM MgCl2、10mM HEPES;并用NaOH调节至pH 7.4。在一些研究中,通过用胆碱的等摩尔替换减少外部的钠。CsF内部溶液和NaCl外部溶液的渗透压用葡萄糖分别调节至300mOsm/kg和310mOsm/kg。所有记录在环境温度下于体积为150μL
的水浴室内进行。对照的钠电流在0.5%DMSO中测量。对照和本发明的代表性化合物通过由ALA Scientific Instruments制造的4-夹管阀或8-夹管阀浴灌注系统施加至记录室。
平均值±SD给定。
的,但是结合化合物的通道恢复的比较缓慢使得在该间隔期间可发生可忽略的恢复。在洗
掉(wash-on)化合物之后钠电流减少的百分比被认为是钠通道的阻断百分比。
化的玻璃杜恩斯(dounce)匀浆器均质化。将匀浆物用冰冷的50mM Tris HCl,pH 7.4缓冲液再稀释8.4倍,然后在4℃下以200×g离心15分钟。收集上清液并在4℃以10000×g离心50分
钟。然后将沉淀重新悬浮于含有1%v/v蛋白酶抑制剂的100mM NaCl,20mM Tris HCl,pH
7.4缓冲液(Calbiochem)中并在冰上重新均质化。均质化的膜然后通过配有26规格针的注
射器进行处理。蛋白浓度通过Bradford测定确定并将膜储存在-80℃。
个氚代替甲基氢以生成[ H]化合物。该放射性配体的结合在室温下于5mL硼硅酸盐玻璃测
试管中进行。通过将膜加入在含有0.01%w/v牛血清白蛋白(BSA)的100mM NaCl,20mM Tris HCl,pH 7.4缓冲液中的渐增浓度的[3H]化合物保持18h开始结合。在存在1μM未标记的化合物的情况下确定非特异性结合。在18h之后,将反应物通过预浸在0.5%w/v聚乙烯亚胺中的GF/C玻璃纤维过滤器过滤。将滤器用15mL冰冷的含有0.25%BSA的100mM NaCl,20mM Tris HCl,pH 7.4缓冲液洗涤以从游离配体中分离结合配体。结合于滤器的[3H]化合物通过液体闪烁计数定量。
C)^D))))来计算IC50值,其中A和B分别是最大和最小抑制,C是IC50浓度,并且D是(Hill)斜率。
在40、80、120和160分钟测量并记录在药物治疗前评定的甩尾潜伏期以及响应有害热刺激
的甩尾潜伏期,即,从在尾部的背面上施加辐射热至发生甩尾的响应时间。
状,包括震颤或癫痫,活动过度,浅的、迅速的或抑制的呼吸以及不能清洁。每种化合物的最佳孵育时间经由回归分析确定。测试化合物的止痛活性表示为最大可能效应的百分比(%
MPE)并且使用下式计算:
物行为且依据类型给每种行为评分以及定义行为的时间长短进行视频分析(Dubuisson和
Dennis,1977)。评分的行为包括:(1)正常行为,(2)未施加重量于爪上,(3)将爪举起,(4)舔/咬或搔抓爪。抬高、喜好(favoring)、或过度舔、咬和搔抓注射爪指示疼痛响应。如果两只爪在地板上静息而无明显的支持、过度舔、咬或搔抓该注射爪,则指示止痛响应或来自化合物的保护。
后爪的跖面。使动物从麻醉中恢复并在施用CFA之后一周评估所有动物的基线热伤害感受
阈值和基线机械伤害感受阈值。在实验开始前一天使所有动物习惯实验设备20分钟。将测
试品和对照品施用于动物,并且在药物施用之后的限定时间点处测量伤害感受阈值以确定
六种可用治疗中的每一种的止痛响应。先前确定使用的时间点以示出每种测试化合物的最
高止痛效应。
止。使用226型足底/尾部刺激器止痛计(Plantar/Tail Stimulator Analgesia Meter)
(IITC,Woodland Hills,CA)以将来自玻璃平板下的辐射热束施加至后爪的跖面。在所有测
试实验期间,将热源的无效强度(idle intensity)和活性强度分别设置成1和45,并且采用
20秒的截止时间以防止组织损伤。
mesh)表面上的升高的树脂玻璃外壳装置中。在适应10分钟之后,将预校准的冯弗雷毛发以从0.1g毛发开始的升序垂直地施加至动物的两只爪的跖面,并使用足够的力使顶住爪的毛
发轻微弯曲。测试继续直至确定具有诱导爪迅速缩回的最小力的毛发或达到大约20g的截
止力为止。使用该截止力是因为它代表大约10%的动物体重并且用于防止由于使用较硬的
毛发而导致四肢举起,这将改变刺激的性质。
醚下麻醉时,使用10号解剖刀片在左后爪的跖面上穿透皮肤和筋膜,从最接近足跟边缘
0.5cm处开始并向足趾延伸,形成1cm纵向切口。切开后,使用2,3-0无菌缝线将皮肤缝合。将损伤部位用多链丝霉素(Polysporin)和聚烯吡酮磺(Betadine)覆盖。使动物回到它们原来
的笼子用于过夜恢复。
置于陷入网表面上的升高的树脂玻璃外壳装置中。在适应至少10分钟之后,将预校准的冯
弗雷毛发以从10g毛发开始的升序垂直地施加至动物的两只爪的跖面,并使用足够的力使
顶住爪的毛发轻微弯曲。测试继续直至确定具有诱导爪迅速缩回的最小力的毛发或达到大
约20g的截止力为止。使用该截止力因为它代表大约10%的动物体重并且用于防止由于使
用较硬的毛发而导致四肢举起,这将改变刺激的性质。
血。使用4-0的不可降解的无菌缝合线沿着坐骨神经以相距1至2mm的间隔系四个松结。该松结的压力需足够紧以使得在放大4倍的解剖显微镜下观察时足以诱发坐骨神经的轻微收
缩。在经假手术的动物中,暴露左侧坐骨神经而无需进一步操作。将抗菌软膏直接施用至伤口,并使用无菌缝合线缝合肌肉。将聚烯吡酮磺施用至肌肉及其周围,随后用手术钳进行皮肤缝合。
中。在适应10分钟之后,将预校准的冯弗雷毛发以从0.1g毛发开始的升序垂直地施加至动
物的两只爪的跖面,并使用足够的力使顶住爪的毛发轻微弯曲。测试继续直至确定具有诱
导爪迅速缩回的最小力的毛发或达到大约20g的截止力为止。使用该截止力因为它代表大
约10%的动物体重并且用于防止由于使用较硬的毛发而导致四肢举起,这将改变刺激的性
质。
璃平台恒温控制在大约24℃至26℃的温度下。在置于外壳装置之后使动物适应10分钟直至
所有探究行为停止。使用226型足底/尾部刺激器止痛计(IITC,Woodland Hills,CA)以将来
自玻璃平板下的辐射热束施加至后爪的跖面。在所有测试实验期间,将热源的无效强度和
活性强度分别设置成1和55,并且使用20秒的截止时间以防止组织损伤。
用若干脊神经结扎变化以表征本发明化合物的止痛性质。
肌肉和韧带以暴露2-3cm的脊柱。将肌肉和筋膜从脊椎中清除以便定位神经离开脊椎的点。
将小的玻璃吊钩置于脊神经的中间并将脊神经从周围组织轻轻地提高。一旦已经分离脊神
经,将一小段不可降解的6-0无菌缝线围绕玻璃吊钩顶部的小球缠绕两次并在神经下回传。
然后通过系结将脊神经牢固地结扎,确保神经在结的两侧凸起。根据需要可以重复该程序。
在一些动物中,可以用小的玻璃吊钩轻轻涂擦L4脊神经(高达20次)以尽量形成神经性疼
痛。将抗菌软膏直接施用至切口,并且使用无菌缝合线缝合肌肉。将聚烯吡酮磺施用至肌肉及其周围,随后用手术缝合钉或无菌的不吸收的单丝5-0尼龙缝线进行皮肤缝合。
痛觉过敏程序进行测量。在通过任一方法建立适当的基线测量之后,将本发明化合物的局
部制剂施用至同侧的踝和足。然后将动物置于塑料棚中保持15分钟以防止它们舔食该处理
区并去除该化合物。将动物置于丙烯酸外壳装置中保持15分钟,然后通过下文所述的任一
方法测试同侧爪,并在治疗后0.5、1.0和2.0小时记录响应。
中。使动物适应新环境20-30分钟。将预校准的冯弗雷毛发以从2.0g毛发开始垂直地施加至动物的同侧爪的跖面,并使用足够的力使顶住爪的毛发轻微弯曲以建立基线测量。将刺激
以连续的方式(以升序或降序)呈现直至记下响应的首次变化,这之后记录四次额外响应,
总计记录六次响应。将以克测量的六次响应输入如Chaplan,S.R.等,J.Neurosci.Methods,
1994年7月;53(1):55-63所述的式中,并计算50%缩足阈值。这构成了机械异常性疼痛数
值。
中。在该外壳装置中适应15分钟之后,将冯弗雷毛发垂直地施用至动物的同侧后爪的跖面,并使用足够的力(以克测量)引起爪的卷曲响应。该响应指示从疼痛的刺激中缩回并构成功
效端点。将该数据表示为来自以克测量的基线阈值的变化百分比。
注射之前(例如,2mg/mL,50μL),可将一剂的本发明化合物通过口服、静脉内或腹膜内途径全身施用或局部施用至固定直径(如18mm)的圆形区域。在给药之后,在局部给药的区域内
给予血清素注射。在血清素注射之后,通过记录20分钟至1.5小时的视频监控动物行为以及与媒介物处理的动物相比该时间内搔抓的次数。因此,本发明化合物的施用可抑制大鼠中
血清素诱导的搔抓。
非限制性的,并且本发明并不限于本文给定的详细内容,但是可以在所附权利要求书的范
围和等同形式内修改。