杂环化合物

摘要

本发明提供了具有出色的JAK抑制作用的化合物或其盐，所述化合物或其盐用作自身免疫疾病(类风湿性关节炎、牛皮癣、炎性肠疾病、斯耶格伦氏综合征、白塞氏综合征、多发性硬化、系统性红斑狼疮，等等)、癌症(白血病、子宫平滑肌肉瘤、前列腺癌、多发性骨髓瘤、恶病质、骨髓纤维化，等等)等等的预防或治疗剂。本发明涉及式(I)所代表的化合物或其盐，其中，每个符号如本说明书所定义。

权利要求

1.式(I)所代表的化合物或其盐：其中

R1是

(1)任选被1至5个选自下列的取代基取代的C1-6烷基：(a)卤素原子，

(b)任选被1至3个C1-6烷基取代的C3-8环烷基，(c)C1-6烷氧基-羰基，和(d)氨基甲酰基，

(2)任选被1至3个C1-6烷基取代的C3-10环烷基，或(3)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基：(a)卤素原子，

(b)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，和(c)氰基；

R2是氢原子或氰基；

R3是任选被1至3个选自卤素原子和C1-6烷氧基的取代基取代的C1-3烷基；

R4是

(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基：(a)卤素原子，

(b)氰基，

(c)羟基，

(d)任选被C1-6烷基-羰基单或二取代的氨基，和(e)任选被C1-6烷基单或二取代的氨基甲酰基，(2)C3-10环烷基，(3)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基：任选被C1-6烷基单或二取代的氨基甲酰基，(4)具有一个氧原子的5或6元非芳香杂环基团，或(5)下式所代表的基团∶其中

R6和R7各自独立地是C1-6烷基；或R6和R7与相邻碳原子一起形成环丁烷、环己烷、四氢吡喃或四氢硫吡喃，每个任选被1至

3个选自下列的取代基取代：卤素原子和氧代；

R8和R9各自独立地是

(i)氢原子，

(ii)任选被1至3个选自卤素原子、C3-8环烷基和C1-6烷氧基的取代基取代的C1-6烷基，(iii)任选被1至3个卤素原子取代的C3-10环烷基，(iv)任选被1至3个卤素原子取代的C6-14芳基，(v)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基，(vi)任选被1至3个卤素原子取代的C6-14芳氧基，(vii)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基-羰基，(viii)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基-羰基，(ix)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基磺酰基，(x)任选被C1-6烷基单或二取代的氨基甲酰基，其中C1-6烷基任选被1至3个卤素原子取代，(xi)芳香杂环基团，或(xii)具有一个氧原子的5或6元非芳香杂环基团；或R8和R9与相邻的氮原子一起形成：(i)任选被1至3个选自下列的取代基取代的含氮芳香杂环：(a)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，(b)羟基，

(c)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基，和(d)卤素原子，或

(ii)任选形成稠环或螺环的含氮非芳香杂环，它任选被1至3个选自下列的取代基取代：(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基：卤素原子，

羟基，和

C1-6烷氧基，

(b)羟基，

(c)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基，(d)卤素原子，

(e)C1-6烷基-羰基，(f)C1-6烷氧基-C1-6烷基-羰基，和(g)氧代；

R10和R11各自独立地是(i)氢原子，

(ii)任选被1至3个选自卤素原子、C3-8环烷基和C1-6烷氧基的取代基取代的C1-6烷基，(iii)任选被1至3个卤素原子取代的C3-10环烷基，(iv)任选被1至3个卤素原子取代的C6-14芳基，(v)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基，(vi)任选被1至3个卤素原子取代的C6-14芳氧基，(vii)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基-羰基，(viii)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基-羰基，(ix)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基磺酰基，(x)任选被C1-6烷基单或二取代的氨基甲酰基，其中C1-6烷基任选被1至3个卤素原子取代，(xi)芳香杂环基团，或(xii)具有一个氧原子的5或6元非芳香杂环基团；或R10和R11与相邻的氮原子一起形成：(i)任选被1至3个选自下列的取代基取代的含氮芳香杂环：(a)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，(b)羟基，

(c)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基，和(d)卤素原子，或

(ii)任选形成稠环或螺环的含氮非芳香杂环，它任选被1至3个选自下列的取代基取代：(a)任选被1至3个选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代的C1-6烷基，(b)羟基，(c)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基，(d)卤素原子，

(e)C1-6烷基-羰基，(f)C1-6烷氧基-C1-6烷基-羰基，和(g)氧代；

以及，R5是氢原子。

2. 3-氨基-7-(5-(2-羟基丙-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮或其盐。

3. 3-氨基-5-(二环丙基甲基)-7-(1-甲基-5-(吗啉-4-基)-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮或其盐。

4.包含按照权利要求1的化合物或盐的药物。

5.按照权利要求4的药物，它是詹纳斯激酶抑制剂。

6.按照权利要求4的药物，它是预防或治疗自身免疫疾病的药物。

7.按照权利要求6的药物，其中，自身免疫疾病是系统性红斑狼疮、炎性肠疾病、牛皮癣、类风湿性关节炎、斯耶格伦氏综合征、白塞氏综合征或多发性硬化。

8.按照权利要求1的化合物或盐用于制备抑制哺乳动物的詹纳斯激酶的药物的用途。

9.按照权利要求1的化合物或盐用于制备预防或治疗自身免疫疾病的药物的用途。

10.按照权利要求9的用途，其中，自身免疫疾病是系统性红斑狼疮、炎性肠疾病、牛皮癣、类风湿性关节炎、斯耶格伦氏综合征、白塞氏综合征或多发性硬化。

说明书

杂环化合物

技术领域

[0001] 本发明涉及具有詹纳斯激酶(Janus kinase，在本说明书中，有时缩写为“JAK”)抑制作用的杂环化合物，其用作治疗自身免疫疾病(类风湿性关节炎、牛皮癣、炎性肠疾病、斯耶格伦氏综合征、白塞氏综合征、多发性硬化、系统性红斑狼疮，等等)、癌症(白血病、子宫平滑肌肉瘤、前列腺癌症、多发性骨髓瘤、恶病质、骨髓纤维化，等等)等等的药物，还涉及含有所述杂环化合物的药物组合物，等等。

[0002] (本发明的背景)

[0003] 细胞素是免疫系统的细胞分泌的蛋白，并且将信号传导至特定细胞。细胞素具有许多种类，它们中有许多种细胞素尤其与免疫和炎症相关，以及与细胞增殖、细胞分化、细胞死亡、创伤愈合等等相关(Curr Opin Cell Biol.1991Apr；3(2):171-5.)。

[0004] 詹纳斯激酶(JAK)家族在与生长和免疫反应相关的细胞功能的细胞素依赖性调节方面起一定作用。JAK家族由四种詹纳斯激酶组成(JAK1(詹纳斯激酶1)、JAK2(詹纳斯激酶2)、JAK3(詹纳斯激酶3)和TYK2(酪氨酸激酶2))。它们当中，已知的是，JAK1与细胞素的信号转导有关，例如IL(白介素)-2、IL-4、IL-7、IL-15、IL-21、IL-6、OSM(制瘤素M)、IL-10家族、IFN(干扰素)-α、IFN-β、IFN-γ等等(Nature Immunology 10,356-360(2009))。已知TYK2与细胞素的信号转导有关，例如，IFN-α、IFN-β、IL-6、IL-10家族(IL-10、IL-19、IL-20、IL-22、IL-28、IL-29)、IL-12、IL-23，等等(Nature Immunology 10,356-360(2009),New York Academy of Science 1246,34-40(2011))。另外，当存在合适数量的细胞素时，这些细胞素在免疫反应中起重要作用。然而，它们的过度产生与许多自身免疫疾病有关，例如，类风湿性关节炎、牛皮癣、炎性肠疾病、斯耶格伦氏综合征、白塞氏综合征、多发性硬化、系统性红斑狼疮，等等(Journal of Allergy and Clinical Immunology 127,3,701-721.e70(2011),Cytokine&Growth Factor Reviews 19,41-52(2008),Invest Ophthalmol Vis Sci.2008 Jul；49(7):3058-3064,Ann Rheum Dis.2010 Jul；69(7):1325-1328)。

[0005] 托珠单抗(Tocilizumab)，它是抗IL-6受体单克隆抗体，在日本、欧洲和美国，已经被批准为类风湿性关节炎的治疗药物，此外，进行了涉及IL-6信号途径的许多疾病的临床试验。从上可知，JAK1抑制剂可以是许多自身免疫疾病的治疗药物，例如，类风湿性关节炎、牛皮癣、炎性肠疾病、斯耶格伦氏综合征、白塞氏综合征、多发性硬化、系统性红斑狼疮，等等(Clinical Science 122,143-159(2012))。

[0006] 此外，JAK信号也与许多癌细胞的分化和生长有关(Trends Biochem.Sci.33,122-131(2008))。尤其是，JAK1与白血病和子宫平滑肌肉瘤有关，这是由于它在其中恒定活化(J Exp Med 205,751-758(2008),Oncogene 25,4016-4026,(2006))。另外，对于癌症疾病，例如，前列腺癌、多发性骨髓瘤、恶病质、骨髓纤维化等等，进行了靶向IL-6的抗体和小分子化合物的临床试验(Clinical Science 122,143-159(2012),The New England Journal of Medicine 363,1117-1127(2010))。从上可知，JAK1抑制剂可以是癌疾病的治疗药物，例如，白血病、子宫平滑肌肉瘤、前列腺癌、多发性骨髓瘤、恶病质、骨髓纤维化，等等。

[0007] Ustekinumab，它是抗IL-12/23单克隆抗体，在欧洲，已经被批准为中度至严重的牛皮癣患者的治疗药物，此外，进行了涉及IL-12/23信号途径的许多疾病的临床试验(J Immunol..2010May 1；184(9):4605-9)。另外，IL-23信号途径还涉及中枢神经系统疾病，例如，阿尔茨海默氏疾病(例如，阿尔茨海默氏类型的痴呆，等等)，等等(Nat Med.2012Dec；18(12):1812-9)。从上可知，TYK2抑制剂可以是许多自身免疫疾病的治疗药物，例如，类风湿性关节炎、牛皮癣、炎性肠疾病、斯耶格伦氏综合征、白塞氏综合征、多发性硬化、系统性红斑狼疮，等等，或中枢神经系统疾病的治疗药物，例如，阿尔茨海默氏疾病(例如，阿尔茨海默氏类型的痴呆，等等)，等等(Front Biosci.2011 Jun 1；17:3214-32)。

[0008] 结构与本说明书所描述化合物的结构相似的化合物的例子包括下列化合物。

[0009] (1)下式所代表的化合物∶

[0010]

[0011] (非专利文献1)

[0012] (2)下式所代表的化合物∶

[0013]

[0014] (非专利文献2)

[0015] (3)下式所代表的化合物∶

[0016]

[0017] (非专利文献3)

[0018] (4)下式所代表的化合物∶

[0019]

[0020] (非专利文献4)

[0021] (5)化学文摘中记录了下列化合物。

[0022] 1)登记号∶1018564-99-2

[0023]

[0024] 2)登记号∶1018564-95-8

[0025]

[0026] 3)登记号∶1018564-87-8

[0027]

[0028] 4)登记号∶1018497-28-3

[0029]

[0030] 5)登记号∶1018497-20-5

[0031]

[0032] 6)登记号∶1018497-18-1

[0033]

[0034] 7)登记号∶1018497-16-9

[0035]

[0036] 8)登记号∶1018497-14-7

[0037]

[0038] 9)登记号∶1018497-12-5

[0039]

[0040] 10)登记号∶1018497-10-3

[0041]

[0042] 11)登记号∶1018274-50-4

[0043]

[0044] 12)登记号∶1018249-54-1

[0045]

[0046] 13)登记号∶1018249-46-1

[0047]

[0048] 14)登记号∶1018497-28-3

[0049]

[0050] 15)登记号∶908069-44-3

[0051]

[0052] 16)登记号∶908068-91-7

[0053]

[0054] 17)登记号∶908069-29-4

[0055]

[0056] 18)登记号∶907970-80-3

[0057]

[0058] 文献列表

[0059] 非专利文献

[0060] 非专利文献1∶Journal of the Chemical Society,Perkin Transactions 1:Organic and Bio-Organic Chemistry(1997),(21),3285-3290

[0061] 非专利文献2∶Chemical&Pharmaceutical Bulletin(1984),32(9),3384-95 CODEN:CPBTAL；ISSN:0009-2363

[0062] 非专利文献3∶Journal of the Chemical Society,Perkin Transactions 1:Organic and Bio-Organic Chemistry(1972-1999)(1978),(8),857-62

[0063] 非专利文献4∶Phosphorus,Sulfur and Silicon and the Related Elements(2001),170,171-179

[0064] 本发明概述

[0065] 本发明要解决的问题

[0066] 本发明的目的是，提供具有出色的JAK抑制作用的化合物，用作预防或治疗自身免疫疾病(类风湿性关节炎、牛皮癣、炎性肠疾病、斯耶格伦氏综合征、白塞氏综合征、多发性硬化、系统性红斑狼疮，等等)、癌症(白血病、子宫平滑肌肉瘤、前列腺癌、多发性骨髓瘤、恶病质、骨髓纤维化，等等)等等的药物。

[0067] 解决问题的手段

[0068] 为了解决上述问题，本发明人进行了深入的研究，并发现，下列式(I)所代表的化合物具有出色的JAK抑制作用，从而完成本发明。

[0069] 因此，本发明提供了下列内容。

[0070] [1]式(I)所代表的化合物或其盐(在下文中，还称为化合物(I))：

[0071]

[0072] 其中

[0073] R1是任选取代的C1-6烷基，或任选取代的环基团；

[0074] R2是氢原子或氰基；

[0075] R3是任选取代的C1-3烷基；

[0076] R4是取代基；

[0077] R5是氢原子、卤素原子、氰基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6烷氧基或酰基。

[0078] [2]上述[1]的化合物或其盐，其中

[0079] R1是

[0080] (1)任选被1至5个选自下列的取代基取代的C1-6烷基：

[0081] (a)卤素原子，

[0082] (b)任选被1至3个C1-6烷基取代的C3-8环烷基，

[0083] (c)任选被1至3个C1-6烷基取代的氧杂环丁烷基，

[0084] (d)C1-6烷氧基-羰基，

[0085] (e)氨基甲酰基，

[0086] (f)羟基，和

[0087] (g)氰基，

[0088] (2)任选被1至3个C1-6烷基取代的C3-10环烷基，或

[0089] (3)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基：

[0090] (a)卤素原子，

[0091] (b)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，和

[0092] (c)氰基；

[0093] R2是氢原子或氰基；

[0094] R3是任选被1至3个选自卤素原子和C1-6烷氧基的取代基取代的C1-3烷基；

[0095] R4是

[0096] (1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基：

[0097] (a)卤素原子，

[0098] (b)氰基，

[0099] (c)羟基，

[0100] (d)任选被C1-6烷基-羰基单或二取代的氨基，

[0101] (e)任选被C1-6烷基单或二取代的氨基甲酰基，和

[0102] (f)C1-6烷氧基，

[0103] (2)C3-10环烷基，

[0104] (3)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基：

[0105] (a)C1-6烷基，

[0106] (b)任选被C1-6烷基单或二取代的氨基，和

[0107] (c)任选被C1-6烷基单或二取代的氨基甲酰基，

[0108] (4)具有一个氧原子的5或6元非芳香杂环基团，

[0109] (5)吡唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，每个任选被1至3个C1-6烷基取代，

[0110] (6)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基，

[0111] (7)卤素原子，

[0112] (8)氰基，

[0113] (9)下式所代表的基团∶

[0114]

[0115] 其中

[0116] R6和R7各自独立地是C1-6烷基；或

[0117] R6和R7与相邻碳原子一起形成环丁烷、环己烷、氮杂环丁烷、四氢吡喃或四氢硫吡喃，每个任选被1至3个选自下列的取代基取代：卤素原子、任选被C1-6烷基单或二取代的氨基甲酰基、C1-6烷基-羰基、C1-6烷基磺酰基和氧代；

[0118] R12是C1-6烷基；

[0119] R8和R9各自独立地是

[0120] (i)氢原子，

[0121] (ii)任选被1至3个选自卤素原子、C3-8环烷基和C1-6烷氧基的取代基取代的C1-6烷基，

[0122] (iii)任选被1至3个卤素原子取代的C3-10环烷基，

[0123] (iv)任选被1至3个卤素原子取代的C6-14芳基，

[0124] (v)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基，

[0125] (vi)任选被1至3个卤素原子取代的C6-14芳氧基，

[0126] (vii)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基-羰基，

[0127] (viii)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基-羰基，

[0128] (ix)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基磺酰基，

[0129] (x)任选被C1-6烷基单或二取代的氨基甲酰基，其中C1-6烷基任选被1至3个卤素原子取代，

[0130] (xi)芳香杂环基团，或

[0131] (xii)具有一个氧原子的5或6元非芳香杂环基团；或

[0132] R8和R9与相邻的氮原子一起形成：

[0133] (i)任选被1至3个选自下列的取代基取代的含氮芳香杂环：

[0134] (a)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，

[0135] (b)羟基，

[0136] (c)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基，和

[0137] (d)卤素原子，或

[0138] (ii)任选形成稠环、桥环或螺环的含氮非芳香杂环，它任选被1至5个选自下列的取代基取代：

[0139] (a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基：

[0140] (A)卤素原子，

[0141] (B)羟基，

[0142] (C)氰基，

[0143] (D)C1-6烷基磺酰基，

[0144] (E)任选被选自C1-6烷基、C1-6烷基-羰基、C1-6烷氧基-羰基和C1-6烷基磺酰基的取代基单或二取代的氨基，

[0145] (F)C1-6烷氧基，

[0146] (G)氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或吗啉基，每个任选被1至3个选自卤素原子和氧代的取代基取代，和

[0147] (H)吡唑基，

[0148] (b)羟基，

[0149] (c)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基，

[0150] (d)卤素原子，

[0151] (e)C1-6烷基-羰基，

[0152] (f)C1-6烷氧基-C1-6烷基-羰基，

[0153] (g)氧代，

[0154] (h)C1-6烷基磺酰基，

[0155] (i)C3-10环烷基磺酰基，

[0156] (j)任选被C1-6烷基单或二取代的氨基，和

[0157] (k)氰基；

[0158] R10和R11各自独立地是

[0159] (i)氢原子，

[0160] (ii)任选被1至3个选自卤素原子、C3-8环烷基和C1-6烷氧基的取代基取代的C1-6烷基，

[0161] (iii)任选被1至3个卤素原子取代的C3-10环烷基，

[0162] (iv)任选被1至3个卤素原子取代的C6-14芳基，

[0163] (v)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基，

[0164] (vi)任选被1至3个卤素原子取代的C6-14芳氧基，

[0165] (vii)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基-羰基，

[0166] (viii)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基-羰基，

[0167] (ix)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基磺酰基，

[0168] (x)任选被C1-6烷基单或二取代的氨基甲酰基，其中C1-6烷基任选被1至3个卤素原子取代，

[0169] (xi)芳香杂环基团，或

[0170] (xii)具有一个氧原子的5或6元非芳香杂环基团；或

[0171] R10和R11与相邻的氮原子一起形成：

[0172] (i)任选被1至3个选自下列的取代基取代的含氮芳香杂环：

[0173] (a)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，

[0174] (b)羟基，

[0175] (c)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基，和

[0176] (d)卤素原子，或

[0177] (ii)任选形成稠环或螺环的含氮非芳香杂环，它任选被1至3个选自下列的取代基取代：

[0178] (a)任选被1至3个选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代的C1-6烷基，[0179] (b)羟基，

[0180] (c)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基，

[0181] (d)卤素原子，

[0182] (e)C1-6烷基-羰基，

[0183] (f)C1-6烷氧基-C1-6烷基-羰基，和

[0184] (g)氧代，或

[0185] (10)C3-8环烯基；

[0186] R5是氢原子。

[0187] [3]3-氨基-7-(5-(2-羟基丙-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮或其盐。

[0188] [4]3-氨基-5-(二环丙基甲基)-7-(1-甲基-5-(吗啉-4-基)-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮或其盐。

[0189] [5]3-氨基-5-(二环丙基甲基)-7-(5-((2R)-2-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮或其盐。

[0190] [6]包含上述[1]的化合物或盐的药物。

[0191] [7]上述[6]的药物，它是詹纳斯激酶抑制剂。

[0192] [8]上述[6]的药物，它是预防或治疗自身免疫疾病的药物。

[0193] [9]上述[8]的药物，其中，自身免疫疾病是系统性红斑狼疮、炎性肠疾病、牛皮癣、类风湿性关节炎、斯耶格伦氏综合征、白塞氏综合征或多发性硬化。

[0194] [10]上述[1]的化合物或盐，用于预防或治疗自身免疫疾病。

[0195] [11]上述[10]的化合物或盐，其中，自身免疫疾病是系统性红斑狼疮、炎性肠疾病、牛皮癣、类风湿性关节炎、斯耶格伦氏综合征、白塞氏综合征或多发性硬化。

[0196] [12]抑制哺乳动物的詹纳斯激酶的方法，所述方法包括：给予哺乳动物有效量的上述[1]的化合物或盐。

[0197] [13]预防或治疗自身免疫疾病的方法，所述方法包括：给予哺乳动物有效量的上述[1]的化合物或盐。

[0198] [14]上述[13]的治疗方法，其中，自身免疫疾病是系统性红斑狼疮、炎性肠疾病、牛皮癣、类风湿性关节炎、斯耶格伦氏综合征、白塞氏综合征或多发性硬化。

[0199] [15]上述[1]的化合物或盐用于制备预防或治疗自身免疫疾病的药物的用途。

[0200] [16]上述[15]的用途，其中，自身免疫疾病是系统性红斑狼疮、炎性肠疾病、牛皮癣、类风湿性关节炎、斯耶格伦氏综合征、白塞氏综合征或多发性硬化。

[0201] 本发明的效果

[0202] 化合物(I)具有出色的JAK抑制作用，并且用作自身免疫疾病(系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus)、炎性肠疾病(inflammatory bowel disease)(克罗恩病、溃疡性结肠炎，等等)、牛皮癣(psoriasis)、类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis)、斯耶格伦氏综合征(Sjogren’s syndrome)、白塞氏综合征(Behcet’s syndrome)、多发性硬化(multiple sclerosis)，等等)、癌症(白血病(leukemia)、子宫平滑肌肉瘤(uterine leiomyosarcoma)、前列腺癌(prostate cancer)、多发性骨髓瘤(multiple myeloma)、恶病质(cachexia)、骨髓纤维化(myelofibrosis)，等等)等等的预防或治疗剂。

[0203] (本发明的详细说明)

[0204] 在本说明书中，“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。

[0205] 在本说明书中，“C1-3烷基(基团)”是指，例如，甲基、乙基、丙基或异丙基。

[0206] 在本说明书中，“C1-6烷基(基团)”是指，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,2-二甲丙基，等等。

[0207] 在本说明书中，“C1-10烷基(基团)”是指、例如、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、庚基、辛基、壬基、癸基，等等。这些当中，优选C1-6烷基。

[0208] 在本说明书中，“C2-6烯基(基团)”是指，例如，乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基、5-己烯基，等等。

[0209] 在本说明书中，“C2-6炔基(基团)”是指，例如，乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1,1-二甲基丙-2-炔-1-基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基，等等。

[0210] 在本说明书中，“C2-10烯基(基团)”是指，例如，乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基、5-己烯基、1-庚烯基、1-辛烯基，等等。这些当中，优选C2-6烯基。

[0211] 在本说明书中，“C1-6烷氧基(基团)”是指，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基，等等。

[0212] 在本说明书中，“C2-6链烯氧基(基团)”是指，例如，乙稀氧基、1-丙烯氧基、2-丙烯氧基、2-甲基-1-丙烯氧基、1-丁烯氧基、2-丁烯氧基、3-丁烯氧基、3-甲基-2-丁烯氧基、1-戊烯氧基、2-戊烯氧基、3-戊烯氧基、4-戊烯氧基、4-甲基-3-戊烯氧基、1-己烯氧基、3-己烯氧基、5-己烯氧基，等等。

[0213] 在本说明书中，“C2-6炔基氧基(基团)”是指，例如，乙炔氧基、1-丙炔氧基、2-丙炔氧基、1-丁炔氧基、2-丁炔氧基、3-丁炔氧基、1-戊炔氧基、2-戊炔氧基、3-戊炔氧基、4-戊炔氧基、1,1-二甲基丙-2-炔-1-基氧基、1-己炔氧基、2-己炔氧基、3-己炔氧基、4-己炔氧基、5-己炔氧基，等等。

[0214] 在本说明书中，“C1-6亚烷基二氧基(基团)”是指，例如，亚甲基二氧基、亚乙基二氧基，等等。

[0215] 在本说明书中，“C1-6烷氧基-羰基(基团)”是指，例如，甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、叔丁氧羰基，等等。

[0216] 在本说明书中，“C1-6烷基-羰基(基团)”是指，例如，乙酰基、丙酰基、丁酰基、2-甲基丙酰基，等等。

[0217] 在本说明书中，“C1-6烷基磺酰基(基团)”是指，例如，甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙基磺酰基、丁磺酰基、异丁基磺酰基、叔丁磺酰基，等等。

[0218] 在本说明书中，“C3-6环烷基(基团)”是指，例如，环丙基、环丁基、环戊基和环己基，等等。

[0219] 在本说明书中，“C3-8环烷基(基团)”是指，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基，等等。这些当中，优选C3-6环烷基。

[0220] 在本说明书中，“C3-10环烷基(基团)”是指，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基，等等。这些当中，优选C3-6环烷基。

[0221] 在本说明书中，“C3-6环烯基(基团)”是指，例如，环丙烯基(例如，2-环丙烯-1-基)、环丁烯基(例如，2-环丁烯-1-基)、环戊烯基(例如，2-环戊烯-1-基、3-环戊烯-1-基)、环己烯基(例如，2-环己烯-1-基、3-环己烯-1-基)，等等。

[0222] 在本说明书中，“C3-8环烯基(基团)”是指，例如，环丙烯基(例如、2-环丙烯-1-基)、环丁烯基(例如，2-环丁烯-1-基)、环戊烯基(例如，2-环戊烯-1-基、3-环戊烯-1-基)、环己烯基(例如，2-环己烯-1-基、3-环己烯-1-基)，等等。这些当中，优选C3-6环烯基。

[0223] 在本说明书中，“C3-10环烯基(基团)”是指，例如，环丙烯基(例如，2-环丙烯-1-基)、环丁烯基(例如，2-环丁烯-1-基)、环戊烯基(例如，2-环戊烯-1-基、3-环戊烯-1-基)、环己烯基(例如，2-环己烯-1-基、3-环己烯-1-基)、环庚烯基(例如，2-环庚烯-1-基、3-环庚烯-1-基)、环辛烯基(例如，2-环辛烯-1-基、3-环辛烯-1-基)，等等。这些当中，优选C3-6环烯基。

[0224] 在本说明书中，“C4-10环二烯基(基团)”是指，例如，2,4-环戊二烯-1-基、2,4-环己二烯-1-基、2,5-环己二烯-1-基，等等。这些当中，优选C4-6环二烯基。

[0225] 上述C3-10环烷基、C3-10环烯基和C4-10环二烯基各自任选与苯环稠合，形成稠环基团，稠环基团的例子包括：茚满基、二氢萘基、四氢萘基、芴基，等等。

[0226] 上述C3-10环烷基、C3-10环烯基和C4-10环二烯基可以是C7-10桥烃基。C7-10桥烃基的例子包括：二环[2.2.1]庚基(降冰片基)、二环[2.2.2]辛基、二环[3.2.1]辛基、二环[3.2.2]壬基、二环[3.3.1]壬基、二环[4.2.1]壬基、二环[4.3.1]癸基、金刚烷基，等等。

[0227] 另外，上述C3-10环烷基、C3-10环烯基和C4-10环二烯基可以各自与C3-10环烷、C3-10环烯或C4-10环二烯烃形成螺环基团。C3-10环烷、C3-10环烯和C4-10环二烯烃的例子包括相当于上述C3-10环烷基、C3-10环烯基和C4-10环二烯基的环。螺环基团的例子包括螺[4.5]癸-8-基，等等。

[0228] 在本说明书中，“C3-8环烷基氧基(基团)”是指，例如，环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基、环庚基氧基、环辛基氧基，等等。

[0229] 在本说明书中，“C3-8环烯基氧基(基团)”是指，例如，环丙烯基氧基(例如，2-环丙烯-1-基氧基)、环丁烯基氧基(例如，2-环丁烯-1-基氧基)、环戊烯基氧基(例如，2-环戊烯-1-基氧基、3-环戊烯-1-基氧基)、环己烯基氧基(例如，2-环己烯-1-基氧基、3-环己烯-1-基氧基)，等等。

[0230] 在本说明书中，“C3-10环烷基磺酰基”是指，例如，环丙基磺酰基、环丁基磺酰基、环戊基磺酰基、环己基磺酰基、环庚基磺酰基、环辛基磺酰基、环壬基磺酰基、环癸基磺酰基，等等。这些当中，优选C3-6环烷基磺酰基。

[0231] 在本说明书中，“C6-14芳基(基团)”是指，例如，苯基、1-萘基、2-萘基，等等。这些当中，优选C6-10芳基。

[0232] 在本说明书中，“C6-14芳氧基(基团)”是指，例如，苯氧基、1-萘氧基、2-萘氧基，等等。

[0233] 在本说明书中，“C7-14芳烷基(基团)”是指，例如，苄基、苯乙基，等等。

[0234] 在本说明书中，“C7-14芳烷氧基(基团)”是指，例如，苄氧基、苯乙基氧基，等等。

[0235] 在本说明书中，“C8-13芳基烯基(基团)”是指，例如，苯乙烯基，等等。

[0236] 在本说明书中，“杂环基团”是指芳香杂环基团或非芳香杂环基团。

[0237] 在本说明书中，“芳香杂环基团”是指单环的芳香杂环基团或稠合的芳香杂环基团。

[0238] 在本说明书中，“单环的芳香杂环基团”的例子包括：5至7元(优选5或6元)单环的芳香杂环基团，作为构成环的原子，除了碳原子之外，它还包含1至4个选自氧原子、(任选氧化的)硫原子和(任选氧化的)氮原子的杂原子，例如，呋喃基(例如，2-呋喃基、3-呋喃基)、噻吩基(例如，2-噻吩基、3-噻吩基)、吡啶基(例如，2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、嘧啶基(例如，2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基)、哒嗪基(例如，3-哒嗪基、4-哒嗪基)、吡嗪基(例如，2-吡嗪基)、吡咯基(例如，1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、咪唑基(例如，1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基)、吡唑基(例如，1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基)、噻唑基(例如，2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、异噻唑基(例如，3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基)、噁唑基(例如，2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基)、异噁唑基(例如，3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基)、噁二唑基(例如，1,2,4-噁二唑-5-基、1,3,4-噁二唑-2-基)、噻二唑基(例如，1,
3,4-噻二唑-2-基)、三唑基(例如，1,2,4-三唑-1-基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,3-三唑-1-基、
1,2,3-三唑-2-基、1,2,3-三唑-4-基)、四唑基(例如，四唑-1-基、四唑-5-基)、三嗪基(例如，1,2,4-三嗪-1-基、1,2,4-三嗪-3-基)，等等。

[0239] 在本说明书中，“稠合的芳香杂环基团”的例子包括8至21元稠合的芳香杂环基团，具体地说，衍生自稠环的基团，其中，相当于上述5至7元单环芳香杂环基团的环与C6-14芳香烃稠合；以及衍生自稠环的基团，其中，相当于上述5至7元单环芳香杂环基团的环稠合而成的环，例如，喹啉基(例如，2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、6-喹啉基)、异喹啉基(例如，3-异喹啉基)、喹唑啉基(例如，2-喹唑啉基、4-喹唑啉基)、喹喔啉基(例如，2-喹喔啉基、6-喹喔啉基)、苯并呋喃基(例如，2-苯并呋喃基、3-苯并呋喃基)、苯并噻吩基(例如，2-苯并噻吩基、3-苯并噻吩基)、苯并噁唑基(例如，2-苯并噁唑基)、苯并异噁唑基(例如，7-苯并异噁唑基)、苯并噻唑基(例如，2-苯并噻唑基)、苯并咪唑基(例如，苯并咪唑-1-基、苯并咪唑-2-基、苯并咪唑-5-基)、苯并三唑基(例如，1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)、吲哚基(例如，吲哚-1-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、吲哚-5-基)、吲唑基(例如，1H-吲唑-3-基)、吡咯并吡嗪基(例如，1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基)、咪唑并吡啶基(例如，1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基、2H-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)、噻吩并吡啶基(例如，噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基)、咪唑并吡嗪基(例如，1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)、吡唑并吡啶基(例如，1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)、吡唑并噻吩基(例如，2H-吡唑并[3,4-b]噻吩-2-基)、吡唑并三嗪基(例如，吡唑并[5,1-c][1,2,4]三嗪-3-基)，等等。

[0240] 在本说明书中，“非芳香杂环基团”是指单环的非芳香杂环基团或稠合的非芳香杂环基团。

[0241] 在本说明书中，“单环的非芳香杂环基团”的例子包括：3至8元(优选5或6元)单环的非芳香杂环基团，作为构成环的原子，除了碳原子之外，它还包含1至4个选自氧原子、(任选氧化的)硫原子和(任选氧化的)氮原子的杂原子，例如，氮杂环丁烷基(例如，1-氮杂环丁烷基、2-氮杂环丁烷基)、吡咯烷基(例如，1-吡咯烷基、2-吡咯烷基)、哌啶基(例如，哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基)、吗啉基(例如，吗啉代)、硫吗啉基(例如，硫代吗啉代)、哌嗪基(例如，1-哌嗪基、2-哌嗪基、3-哌嗪基)、噁唑烷基(例如，噁唑烷-2-基)、噻唑烷基(例如，噻唑烷-2-基)、二氢硫代吡喃基(例如，二氢硫吡喃-3-基、二氢硫吡喃-4-基)、咪唑烷基(例如，咪唑烷-2-基、咪唑烷-3-基)、噁唑啉基(例如，噁唑啉-2-基)、噻唑啉基(例如，噻唑啉-2-基)、咪唑啉基(例如，咪唑啉-2-基、咪唑啉-3-基)、二氧杂环戊烯基(例如，1,3-二氧杂环戊烯-4-基)、二氧戊环基(例如，1,3-二氧戊环-4-基)、二氢噁二唑基(例如，4,5-二氢-
1,2,4-噁二唑-3-基)、吡喃基(例如，2-吡喃基、4-吡喃基)、二氢吡喃基(例如，二氢吡喃-3-基、二氢吡喃-4-基)、四氢吡喃基(例如，2-四氢吡喃基、3-四氢吡喃基、4-四氢吡喃基)、硫吡喃基(例如，4-硫吡喃基)、四氢硫吡喃基(例如，2-四氢硫吡喃基、3-四氢硫吡喃基、4-四氢硫吡喃基)、1-氧代四氢硫吡喃基(例如，1-氧代四氢硫吡喃-4-基)、1,1-二氧代四氢硫吡喃基(例如，1,1-二氧代四氢硫吡喃-4-基)、四氢呋喃基(例如，四氢呋喃-3-基、四氢呋喃-
2-基)、氧杂环丁烷基(例如，氧杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基)、吡唑烷基(例如，吡唑烷-1-基、吡唑烷-3-基)、吡唑啉基(例如，吡唑啉-1-基)、四氢嘧啶基(例如，四氢嘧啶-1-基)、二氢三唑基(例如，2,3-二氢-1H-1,2,3-三唑-1-基)、四氢三唑基(例如，2,3,4,5-四氢-1H-1,2,3-三唑-1-基)、氮杂环庚烷基(例如，1-氮杂环庚烷基、2-氮杂环庚烷基、3-氮杂环庚烷基、4-氮杂环庚烷基)、二氢吡啶基(例如，二氢吡啶-1-基、二氢吡啶-2-基、二氢吡啶-3-基、二氢吡啶-4-基)、四氢吡啶基(例如，1,2,3,4-四氢吡啶-1-基、1,2,3,4-四氢吡啶-2-基、1,2,3,4-四氢吡啶-3-基、1,2,3,4-四氢吡啶-4-基)，等等。

[0242] 在本说明书中，“稠合的非芳香杂环基团”的例子包括8至22元(优选8至12元)稠合的非芳香杂环基团，具体地说，衍生自稠环的基团，其中，相当于上述3至8元单环非芳香杂环基团的环与C6-14芳香烃稠合；衍生自稠环的基团，其中，相当于上述3至8元单环非芳香杂环基团的环稠合而成的环；衍生自稠环的基团，其中，相当于上述3至8元单环非芳香杂环基团的环与相当于上述5至7元单环芳香杂环基团的环稠合；以及上述基团是部分饱和的基团，例如，二氢吲哚基(例如，2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)、二氢异吲哚基(例如，1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)、二氢苯并呋喃基(例如，2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)、四氢苯并呋喃基(例如，4,5,6,7-四氢-1-苯并呋喃-3-基)、二氢苯并二氧杂环己二烯基(例如，2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-2-基)、二氢苯并二氧杂环庚三烯基(例如，3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂环庚三烯-2-基)、色烯基(例如,4H-色烯-2-基、2H-色烯-3-基)、二氢色烯基(例如，3,4-二氢-2H-色烯-2-基)、二氢喹啉基(例如，1,2-二氢喹啉-4-基)、四氢喹啉基(例如，1,2,
3,4-四氢喹啉-4-基)、二氢异喹啉基(例如，1,2-二氢异喹啉-4-基)、四氢异喹啉基(例如，
1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)、二氢酞嗪基(例如，1,4-二氢酞嗪-4-基)，等等。

[0243] 在本说明书中，“C6-14芳香烃”的例子包括苯和萘。

[0244] 下面解释式(I)中的每个符号。

[0245] 在式(I)中，R1是任选取代的C1-6烷基，或任选取代的环基团。

[0246] R1的“任选取代的C1-6烷基”的“C1-6烷基”在可取代的位置任选具有1至5个(优选1至3个)取代基。取代基的例子包括选自下列取代基组A的取代基。当存在多个取代基时，相应的取代基可以相同或不同。

[0247] 取代基组A∶

[0248] (1)卤素原子；

[0249] (2)氰基；

[0250] (3)硝基；

[0251] (4)羟基；

[0252] (5)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C3-8环烷基：

[0253] (a)卤素原子，

[0254] (b)氰基，

[0255] (c)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，和

[0256] (d)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基；

[0257] (6)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基：

[0258] (a)卤素原子，

[0259] (b)氰基，

[0260] (c)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，和

[0261] (d)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基；

[0262] (7)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基：

[0263] (a)卤素原子，

[0264] (b)氰基，

[0265] (c)任选被1至3个卤素原子取代的C3-8环烷基，

[0266] (d)任选被1至3个卤素原子取代的C3-8环烯基，

[0267] (e)任选被1至3个卤素原子取代的C6-14芳基，和

[0268] (f)5或6元单环芳香杂环基团；

[0269] (8)任选被1至3个卤素原子取代的C2-6链烯氧基(例如，乙稀氧基、丙烯氧基、丁烯氧基、戊烯氧基、己烯氧基)；

[0270] (9)任选被1至3个卤素原子取代的C2-6炔基氧基(例如，乙炔氧基、丙炔氧基、丁炔氧基、戊炔氧基、己炔氧基)；

[0271] (10)任选被1至3个卤素原子取代的C3-8环烷基氧基(例如，环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基)；

[0272] (11)任选被1至3个卤素原子取代的C3-8环烯基氧基(例如，环丙烯基氧基、环丁烯基氧基、环戊烯基氧基、环己烯基氧基)；

[0273] (12)任选被1至3个卤素原子取代的C6-14芳氧基；

[0274] (13)任选被1至3个卤素原子取代的C7-14芳烷氧基；

[0275] (14)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基甲酰基：

[0276] (a)C1-6烷基，

[0277] (b)C3-8环烷基，

[0278] (c)C6-14芳基，

[0279] (d)C1-6烷氧基，

[0280] (e)5或6元单环芳香杂环基团，

[0281] (f)8至12元稠合的芳香杂环基团，

[0282] (g)3至8元单环非芳香杂环基团，和

[0283] (h)8至12元稠合的非芳香杂环基团；

[0284] (15)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨磺酰基：

[0285] (a)C1-6烷基，

[0286] (b)C3-8环烷基，

[0287] (c)C6-14芳基，

[0288] (d)C1-6烷氧基，

[0289] (e)5或6元单环芳香杂环基团，

[0290] (f)8至12元稠合的芳香杂环基团，

[0291] (g)3至8元单环非芳香杂环基团，和

[0292] (h)8至12元稠合的非芳香杂环基团；

[0293] (16)甲酰基；

[0294] (17)任选被1至3个C1-6烷氧基取代的C1-6烷基-羰基；

[0295] (18)C2-6烯基-羰基(例如，丙烯酰基、丁烯酰基、戊烯酰基、已烯酰基、庚烯酰基)；

[0296] (19)C2-6炔基-羰基(例如，丙炔酰基、丙炔羰基、丁炔羰基、戊炔羰基、己炔羰基)；

[0297] (20)C3-8环烷基-羰基(例如，环丙羰基、环丁基羰基、环戊基羰基、环己基羰基)；

[0298] (21)C3-8环烯基-羰基(例如，环丙烯基羰基、环丁烯基羰基、环戊烯基羰基、环己烯基羰基)；

[0299] (22)C6-14芳基-羰基(例如，苯甲酰基、1-萘基羰基、2-萘基羰基)；

[0300] (23)C3-8环烷基-C1-6烷基-羰基(例如，环丙基乙酰基、3-环丙基丙酰基、环丁基乙酰基、环戊基乙酰基、环己基乙酰基、3-环己基丙酰基)；

[0301] (24)C3-8环烯基-C1-6烷基-羰基(例如，环戊烯基乙酰基、环己烯基乙酰基、3-环己烯基丙酰基、3-环己烯基丙酰基)；

[0302] (25)C7-14芳烷基-羰基(例如，苯乙酰、3-苯基丙酰基)；

[0303] (26)5或6元单环芳香杂环基羰基(例如，呋喃基羰基、噻吩基羰基、吡咯基甲酰、噁唑基羰基、异噁唑基羰基、噻唑基羰基、异噻唑基羰基、咪唑基羰基、吡啶基羰基、吡唑基羰基)；

[0304] (27)8至12元稠合的芳香杂环基羰基(例如，苯并呋喃基羰基、异苯并呋喃基羰基、苯并噻吩基羰基、异苯并噻吩基羰基、吲哚基羰基、异吲哚基羰基、吲唑基羰基、苯并咪唑基羰基、苯并噁唑基羰基)；

[0305] (28)3至8元单环的非芳香杂环基羰基(例如，氧杂环丙基羰基、氮杂环丁烷基羰基、氧杂环丁烷基羰基、硫杂环丁烷基羰基、吡咯烷基羰基、四氢呋喃基羰基、硫杂环戊基羰基、哌啶基羰基)；

[0306] (29)8至12元稠合的非芳香杂环基羰基(例如，二氢苯并呋喃基羰基)；

[0307] (30)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：

[0308] (a)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，

[0309] (b)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基-羰基，

[0310] (c)C3-8环烷基-羰基，

[0311] (d)任选被1至3个卤素原子取代的C6-14芳基-羰基，

[0312] (e)5或6元单环芳香杂环基羰基，

[0313] (f)8至12元稠合的芳香杂环基羰基，

[0314] (g)3至8元单环非芳香杂环基羰基，和

[0315] (h)8至12元稠合的非芳香杂环基羰基；

[0316] (31)硫烷基；

[0317] (32)C1-6烷基硫烷基(例如，甲硫烷基、乙硫烷基)；

[0318] (33)C2-6烯基硫烷基(例如，乙烯基硫烷基、丙烯基硫烷基)；

[0319] (34)C2-6炔基硫烷基(例如，乙炔基硫烷基、丙炔基硫烷基)；

[0320] (35)C3-8环烷基硫烷基(例如，环丙基硫烷基、环丁基硫烷基)；

[0321] (36)C3-8环烯基硫烷基(例如，环丙烯基硫烷基、环丁烯基硫烷基)；

[0322] (37)C6-14芳基硫烷基(例如，苯基硫烷基)；

[0323] (38)C3-8环烷基-C1-6烷基硫烷基(例如，环丙基甲基硫烷基)；

[0324] (39)C3-8环烯基-C1-6烷基硫烷基(例如，环戊烯基甲硫烷基)；

[0325] (40)C1-6烷基亚磺酰基(例如，甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基)；

[0326] (41)C2-6烯基亚磺酰基(例如，乙烯基亚磺酰基、丙烯基亚磺酰基)；

[0327] (42)C2-6炔基亚磺酰基(例如，乙炔基亚磺酰基、丙炔基亚磺酰基)；

[0328] (43)C3-8环烷基亚磺酰基(例如，环丙基亚磺酰基、环丁基亚磺酰基)；

[0329] (44)C3-8环烯基亚磺酰基(例如，环丙烯基亚磺酰基、环丁烯基亚磺酰基)；

[0330] (45)C6-14芳基亚磺酰基(例如，苯亚磺酰基)；

[0331] (46)C3-8环烷基-C1-6烷基亚磺酰基(例如，环丙基甲基亚磺酰基)；

[0332] (47)C3-8环烯基-C1-6烷基亚磺酰基(例如，环戊烯基甲基亚磺酰基)；

[0333] (48)C1-6烷基磺酰基(例如，甲磺酰基、乙磺酰基)；

[0334] (49)C2-6烯基磺酰基(例如，乙烯基磺酰基、丙烯基磺酰基)；

[0335] (50)C2-6炔基磺酰基(例如，乙炔基磺酰基、丙炔基磺酰基)；

[0336] (51)C3-8环烷基磺酰基(例如，环丙基磺酰基、环丁基磺酰基)；

[0337] (52)C3-8环烯基磺酰基(例如，环丙烯基磺酰基、环丁烯基磺酰基)；

[0338] (53)C6-14芳基磺酰基(例如，苯磺酰基)；

[0339] (54)C3-8环烷基-C1-6烷基磺酰基(例如，环丙基甲磺酰基)；

[0340] (55)C3-8环烯基-C1-6烷基磺酰基(例如，环戊烯基甲磺酰基)；

[0341] (56)C6-14芳基-C1-6烷基磺酰基(例如，苄基磺酰)；

[0342] (57)5或6元单环芳香杂环磺酰基(例如，呋喃基磺酰基、噻吩基磺酰基、吡啶基磺酰基)；

[0343] (58)8至12元稠合的芳香杂环磺酰基(例如，苯并呋喃基磺酰基、异苯并呋喃基磺酰基)；

[0344] (59)3至8元单环非芳香杂环磺酰基(例如，氧杂环丙基磺酰基、氮杂环丁烷基磺酰基)；

[0345] (60)8至12元稠合的非芳香杂环磺酰基(例如，二氢苯并呋喃基磺酰基)；

[0346] (61)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5或6元单环芳香杂环基团(例如，呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡啶基、吡唑基)：

[0347] (a)卤素原子，

[0348] (b)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，和

[0349] (c)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基；

[0350] (62)任选被1至3个选自下列的取代基取代的8至12元稠合芳香杂环基团(例如，苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、吲哚基、异氮茚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基)：

[0351] (a)卤素原子，

[0352] (b)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，和

[0353] (c)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基；

[0354] (63)任选被1至3个选自下列的取代基取代的3至8元单环非芳香杂环基团(例如，氧杂环丙基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、硫杂环戊基、哌啶基、哌嗪基、二氢噁二唑基、噻唑啉基、吗啉基)：

[0355] (a)卤素原子，

[0356] (b)任选被1至3个卤素原子或羟基取代的C1-6烷基，

[0357] (c)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基，和

[0358] (d)氧代；

[0359] (64)任选被1至3个选自下列的取代基取代的8至12元稠合的非芳香杂环基团(例如，二氢苯并呋喃基)：

[0360] (a)卤素原子，

[0361] (b)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，

[0362] (c)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基，和

[0363] (d)氧代；

[0364] (65)5或6元单环芳香杂环基氧基(例如，呋喃基氧基、噻吩基氧基、吡咯基氧基、噁唑基氧基、异噁唑基氧基、噻唑基氧基、异噻唑基氧基、咪唑基氧基、吡啶基氧基、吡唑基氧基)；

[0365] (66)8至12元稠合的芳香杂环基氧基(例如，苯并呋喃基氧基、异苯并呋喃基氧基、苯并噻吩基氧基、异苯并噻吩基氧基、吲哚基氧基、异氮茚基氧基、吲唑基氧基、苯并咪唑基氧基、苯并噁唑基氧基)；

[0366] (67)3至8元单环非芳香杂环基氧基(例如，氧杂环丙基氧基、氮杂环丁烷基氧基、氧杂环丁烷基氧基、硫杂环丁烷基氧基、吡咯烷基氧基、四氢呋喃基氧基、硫杂环戊基氧基、哌啶基氧基)；

[0367] (68)8至12元稠合的非芳香杂环基氧基(例如，二氢苯并呋喃基氧基)；

[0368] (69)羧基；

[0369] (70)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、叔丁氧羰基)；

[0370] (71)C2-6链烯氧基-羰基(例如，乙烯基氧羰基、丙烯基氧羰基、丁烯基氧羰基、戊烯基氧羰基、己烯基氧羰基)；

[0371] (72)C2-6炔基氧基-羰基(例如，乙炔基氧羰基、丙炔基氧羰基、丁炔基氧羰基、戊炔基氧羰基、己炔基氧羰基)；

[0372] (73)C3-8环烷基氧基-羰基(例如，环丙基氧羰基、环丁基氧羰基、环戊基氧羰基、环己基氧羰基)；

[0373] (74)C3-8环烯基氧基-羰基(例如，环丙烯基氧羰基、环丁烯基氧羰基、环戊烯基氧羰基、环己烯基氧羰基)；

[0374] (75)C6-14芳氧基-羰基(例如，苯氧羰基、1-萘氧羰基、2-萘氧羰基)；

[0375] (76)C3-8环烷基-C1-6烷氧基-羰基(例如，环丙基甲氧羰基、环丙基乙氧羰基、环丁基甲氧羰基、环戊基甲氧羰基、环己基甲氧羰基、环己基乙氧羰基)；

[0376] (77)C3-8环烯基-C1-6烷氧基-羰基(例如，环戊烯基甲氧羰基、环己烯基甲氧羰基、环己烯基乙氧羰基、环己烯基丙氧羰基)；

[0377] (78)C7-14芳烷氧基-羰基(例如，苄氧羰基、苯乙基氧羰基)；

[0378] (79)单C1-6烷硫基氨基甲酰基(例如，甲硫基氨基甲酰基、乙硫基氨基甲酰基、丙硫基氨基甲酰基)；

[0379] (80)二-C1-6烷硫基氨基甲酰基(例如，二甲基硫基氨基甲酰基、二乙基硫基氨基甲酰基、二丙基硫基氨基甲酰基)；

[0380] (81)C1-6烷基-羰基氧基(例如，乙酰氧基、丙酰氨基、丁酰氨基、2-甲基丙酰氨基)；

[0381] (82)任选被羟基取代的亚氨基；和

[0382] (83)C1-6亚烷基二氧基(例如，亚甲基二氧基、亚乙基二氧基)。

[0383] R1的“任选取代的环基团”的“环基团”的例子包括：C3-10环烷基、C3-10环烯基、C4-10环二烯基、C6-14芳基和杂环基团。

[0384] R1的“任选取代的环基团”的“环基团”在可取代的位置任选具有1至5个(优选1至3个)取代基。这种取代基的例子包括选自下列取代基组B的取代基。当存在多个取代基时，相应的取代基可以相同或不同。

[0385] 取代基组B∶

[0386] (1)上述取代基组A；

[0387] (2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基：

[0388] (a)卤素原子，

[0389] (b)氰基，

[0390] (c)羟基，

[0391] (d)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C3-10环烷基：

[0392] (i)卤素原子，

[0393] (ii)氰基，和

[0394] (iii)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基；

[0395] (e)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基：

[0396] (i)卤素原子，

[0397] (ii)氰基，和

[0398] (iii)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，

[0399] (f)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基，

[0400] (g)任选被C1-6烷基或C1-6烷基-羰基单或二取代的氨基，

[0401] (h)5或6元单环芳香杂环基团，

[0402] (i)8至12元稠合的芳香杂环基团，

[0403] (j)3至8元单环非芳香杂环基团，

[0404] (k)8至12元稠合的非芳香杂环基团，

[0405] (l)羧基，

[0406] (m)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基-羰基，和

[0407] (n)C1-6烷基磺酰基(例如，甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙基磺酰基、丁磺酰基、异丁基磺酰基、叔丁磺酰基)；

[0408] (3)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C2-6烯基：

[0409] (a)卤素原子，

[0410] (b)羟基，

[0411] (c)C1-6烷氧基，

[0412] (d)任选被C1-6烷基单或二取代的氨基，

[0413] (e)羧基，和

[0414] (f)C1-6烷氧基-羰基；

[0415] (4)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C7-14芳烷基：

[0416] (a)卤素原子，

[0417] (b)羟基，

[0418] (c)C1-6烷氧基，和

[0419] (d)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基；和

[0420] (5)氧代。

[0421] 优选，R1是任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-10环烷基或任选取代的C6-14芳基。

[0422] R1的一个更优选的实施方案是

[0423] (1)任选被1至5个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、1,2-二甲丙基、1,2,2-三甲基丙基)：

[0424] (a)卤素原子(例如，氟原子)，

[0425] (b)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的C3-8环烷基(例如，环丙基、环丁基)，[0426] (c)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的氧杂环丁烷基，

[0427] (d)C1-6烷氧基-羰基(例如，乙氧羰基)，

[0428] (e)氨基甲酰基，

[0429] (f)羟基，和

[0430] (g)氰基，

[0431] (2)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的C3-10环烷基(例如，环戊基、环己基)，或

[0432] (3)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)：

[0433] (a)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，

[0434] (b)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷基(例如，甲基)，和[0435] (c)氰基。

[0436] R1的一个进一步的优选实施方案是

[0437] (1)任选被1至5个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、1,2-二甲丙基)：

[0438] (a)卤素原子(例如，氟原子)，

[0439] (b)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的C3-8环烷基(例如，环丙基)，[0440] (c)C1-6烷氧基-羰基(例如，乙氧羰基)，

[0441] (d)氨基甲酰基，

[0442] (e)羟基，和

[0443] (f)氰基，

[0444] (2)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的C3-10环烷基(例如，环戊基、环己基)，或

[0445] (3)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)：

[0446] (a)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，

[0447] (b)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷基(例如，甲基)，和[0448] (c)氰基。

[0449] R1的另一个更优选的实施方案是

[0450] (1)任选被1至5个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、1,2-二甲丙基)：

[0451] (a)卤素原子(例如，氟原子)，

[0452] (b)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的C3-8环烷基(例如，环丙基)，[0453] (c)C1-6烷氧基-羰基(例如，乙氧羰基)，和

[0454] (d)氨基甲酰基，

[0455] (2)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的C3-10环烷基(例如，环己基)，或[0456] (3)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)：

[0457] (a)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，

[0458] (b)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷基(例如，甲基)，和[0459] (c)氰基。

[0460] R1的另一个更优选的实施方案是

[0461] (1)任选被1或2个C3-8环烷基(例如，环丙基)取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、1,2-二甲丙基)，或

[0462] (2)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的C3-10环烷基(例如，环己基)。

[0463] R1的另一个更优选实施方案是1,2-二甲丙基、1-环丙基乙基、二环丙基甲基或2-甲基环己基。

[0464] 在式(I)中，R2是氢原子或氰基。

[0465] 优选，R2是氢原子。

[0466] 在式(I)中，R3是任选取代的C1-3烷基。

[0467] R3的“任选取代的C1-3烷基”的“C1-3烷基”在可取代的位置任选具有1至5个(优选1至3个)取代基。这种取代基的例子包括选自上述取代基组A的取代基。当存在多个取代基时，相应的取代基可以相同或不同。

[0468] 优选，R3是任选被1至3个选自卤素原子(例如，氟原子)和C1-6烷氧基的取代基取代的C1-3烷基。

[0469] R3的一个更优选实施方案是C1-3烷基(例如，甲基)。

[0470] 在式(I)中，R4是取代基。

[0471] 优选，R4是卤素原子、氰基、任选取代的羟基、任选取代的氨基、酰基、任选取代的烃基(优选，任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-10环烷基、任选取代的C6-14芳基或任选取代的C3-10环烯基)或任选取代的杂环基团。

[0472] R4的“任选取代的烃基”的“烃基”的例子包括：C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C4-10环二烯基、C6-14芳基、C7-14芳烷基、C8-13芳基烯基，等等。

[0473] 上述“烃基”举例说明的C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基在可取代的位置任选具有1至5个(优选1至3个)取代基。这种取代基的例子包括选自上述取代基组A的取代基。当存在多个取代基时，相应的取代基可以相同或不同。

[0474] 上述“烃基”举例说明的C3-10环烷基、C3-10环烯基、C4-10环二烯基、C6-14芳基、C7-14芳烷基和C8-13芳基烯基在可取代的位置任选具有1至5个(优选1至3个)取代基。这种取代基的例子包括选自上述取代基组B的取代基。当存在多个取代基时，相应的取代基可以相同或不同。

[0475] R4的“任选取代的C1-6烷基”的“C1-6烷基”在可取代的位置任选具有1至5个(优选1至3个)取代基。这种取代基的例子包括选自上述取代基组A的取代基。当存在多个取代基时，相应的取代基可以相同或不同。

[0476] R4的“任选取代的C3-10环烷基”的“C3-10环烷基”在可取代的位置任选具有1至5个(优选1至3个)取代基。这种取代基的例子包括选自上述取代基组B的取代基。当存在多个取代基时，相应的取代基可以相同或不同。

[0477] R4的“任选取代的C6-14芳基”的“C6-14芳基”在可取代的位置任选具有1至5个(优选1至3个)取代基。这种取代基的例子包括选自上述取代基组B的取代基。当存在多个取代基时，相应的取代基可以相同或不同。

[0478] R4的“任选取代的C3-10环烯基”的“C3-10环烯基”在可取代的位置任选具有1至5个(优选1至3个)取代基。这种取代基的例子包括选自上述取代基组B的取代基。当存在多个取代基时，相应的取代基可以相同或不同。

[0479] R4的“任选取代的杂环基团”的“杂环基团”在可取代的位置任选具有1至5个(优选1至3个)取代基。这种取代基的例子包括选自上述取代基组B的取代基。当存在多个取代基时，相应的取代基可以相同或不同。

[0480] R4的“任选取代的羟基”的例子包括：任选被选自下列的取代基取代的羟基：C1-10烷基、C2-10烯基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-14芳基、C7-14芳烷基、C8-13芳基烯基、C1-6烷基-羰基、杂环基团，等等，每个取代基任选被取代。

[0481] C1-10烷基、C2-10烯基和C1-6烷基-羰基在可取代的位置任选具有1至5个(优选1至3个)取代基。取代基的例子包括选自上述取代基组A的取代基。当存在多个取代基时，相应的取代基可以相同或不同。

[0482] C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-14芳基、C7-14芳烷基、8-13芳基烯基和杂环基团在可取代的位置任选具有1至5个(优选1至3个)取代基。取代基的例子包括选自上述取代基组B的取代基。当存在多个取代基时，相应的取代基可以相同或不同。

[0483] R4的“任选取代的氨基”的例子包括：任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：C1-10烷基、C2-10烯基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-14芳基、C7-14芳烷基、C8-13芳基烯基、杂环基团、C1-6烷氧基和C6-14芳氧基、酰基，等等，每个取代基任选被取代。

[0484] C1-10烷基、C2-10烯基和C1-6烷氧基在可取代的位置任选具有1至5个(优选1至3个)取代基。这种取代基的例子包括选自上述取代基组A的取代基。当存在多个取代基时，相应的取代基可以相同或不同。

[0485] C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-14芳基、C7-14芳烷基、8-13芳基烯基、杂环基团和C6-14芳氧基在可取代的位置任选具有1至5个(优选1至3个)取代基。这种取代基的例子包括选自上述取代基组B的取代基。当存在多个取代基时，相应的取代基可以相同或不同。

[0486] “任选取代的氨基”的取代基所举例说明的酰基的例子包括：与下面陈述的R4的“酰基”相似的那些。

[0487] R4的“酰基”的例子包括下式所代表的基团∶-CORA、-CO-ORA、-SO3RA、-S(O)2RA、-SORA、-CO-NRA’RB’、-CS-NRA’RB’或-S(O)2NRA’RB’，其中，RA是氢原子、任选取代的烃基或任选取代的杂环基团，RA'和RB'相同或不同，并且各自是氢原子、任选取代的烃基或任选取代的杂环基团，或RA'和RB'与相邻的氮原子一起任选组合形成任选取代的含氮杂环，等等。

[0488] RA、RA'或RB'的“任选取代的烃基”的“烃基”的例子包括：C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C4-10环二烯基、C6-14芳基、C7-14芳烷基、C8-13芳基烯基，等等。

[0489] 上述“烃基”举例说明的C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基在可取代上述位置任选具有1至5个(优选1至3个)取代基。取代基的例子包括选自上述取代基组A的取代基。当存在多个取代基时，相应的取代基可以相同或不同。

[0490] 上述“烃基”举例说明的C3-10环烷基、C3-10环烯基、C4-10环二烯基、C6-14芳基、C7-14芳烷基和C8-13芳基烯基在可取代上述位置任选具有1至5个(优选1至3个)取代基。取代基的例子包括选自上述取代基组B的取代基。当存在多个取代基时，相应的取代基可以相同或不同。

[0491] RA、RA'或RB'的“任选取代的杂环基团”的“杂环基团”在可取代的位置任选具有1至5个(优选1至3个)取代基。取代基的例子包括选自上述取代基组B的取代基。当存在多个取代基时，相应的取代基可以相同或不同。

[0492] 由RA'和RB'与相邻的氮原子一起形成的“任选取代的含氮杂环”的“含氮杂环”的例子包括：5至7元含氮杂环，作为构成环的原子，除了碳原子之外，还含有至少一个氮原子，并且任选进一步含有一或两个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子。含氮杂环的优选例子包括：吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、哌啶、哌嗪、吗啉、硫吗啉，等等。

[0493] 含氮杂环在可取代的位置任选具有1至5个(优选1至3个)取代基。取代基的例子包括选自上述取代基组B的取代基。当存在多个取代基时，相应的取代基可以相同或不同。

[0494] “酰基”的优选例子包括：

[0495] (1)甲酰基；

[0496] (2)羧基；

[0497] (3)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)；

[0498] (4)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、叔丁氧羰基)；

[0499] (5)C3-10环烷基-羰基(例如，环丙羰基、环戊基羰基、环己基羰基)；

[0500] (6)任选被1至3个卤素原子取代的C6-14芳基-羰基(例如，苯甲酰基、1-萘酰基、2-萘酰基)；

[0501] (7)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基甲酰基：

[0502] (a)任选被1至3个选自卤素原子、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-羰基和羧基的取代基取代的C1-6烷基，和

[0503] (b)任选被C1-6烷氧基-羰基单或二取代的氨基；

[0504] (8)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基磺酰基(例如，甲磺酰基、乙磺酰基、异丙基磺酰基)；

[0505] (9)C6-14芳基磺酰基(例如，苯磺酰基)；

[0506] (10)氨磺酰基；

[0507] (11)硫代氨甲酰基；

[0508] (12)任选被1至3个选自C1-6烷基的取代基取代的芳香杂环基羰基(例如，呋喃基羰基、噻吩基羰基)，其中，C1-6烷基任选被1至3个卤素原子取代；

[0509] (13)任选被1至3个选自C1-6烷基的取代基取代的非芳香杂环基羰基(例如，四氢呋喃基羰基、吡咯烷基羰基)，其中，C1-6烷基任选被1至3个卤素原子取代；

[0510] 等等。

[0511] 更优选，R4是

[0512] (1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、异丙基、叔丁基)：

[0513] (a)卤素原子(例如，氟原子)，

[0514] (b)氰基，

[0515] (c)羟基，

[0516] (d)任选被C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)单或二取代的氨基，

[0517] (e)任选被C1-6烷基(例如，甲基)单或二取代的氨基甲酰基，和

[0518] (f)任选被1至3个氧代取代的5或6元单环非芳香杂环基团(例如，吗啉基、吡咯烷基、硫吗啉基)，

[0519] (2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C3-10环烷基(例如，环丙基、环丁基、环己基)：

[0520] (a)羟基，和

[0521] (b)卤素原子(例如，氟原子)，

[0522] (3)任选被1至3个选自氨基甲酰基的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)，其中，氨基甲酰基任选被C1-6烷基(例如，甲基)单或二取代，

[0523] (4)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基甲酰基：

[0524] (a)任选被1至3个C1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，[0525] (b)C3-10环烷基(例如，环戊基)，和

[0526] (c)5或6元单环非芳香杂环基团(例如，四氢吡喃基)，

[0527] (5)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5至7元单环非芳香杂环基团(例如，二氢吡喃基、四氢吡喃基、吗啉基、硫吗啉基、哌嗪基、哌啶基、1,4-氧杂氮杂环庚烷基、吡咯烷基、噁唑烷基)：

[0528] (a)羟基，

[0529] (b)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、异丙基)：

[0530] (i)羟基，和

[0531] (ii)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，

[0532] (c)氧代，

[0533] (d)任选被1至3个C1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代的C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，[0534] (e)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，和

[0535] (f)卤素原子(例如，氟原子)，

[0536] (6)8至12元稠合的非芳香杂环基团(例如，八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪基、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬基)，或

[0537] (7)任选被1至3个氧代取代的5或6元单环非芳香杂环基-羰基(例如，硫吗啉基羰基、吗啉基羰基)。

[0538] R4的另一个优选实例是

[0539] (1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基：

[0540] (a)卤素原子(例如，氟原子)，

[0541] (b)氰基，

[0542] (c)羟基，

[0543] (d)任选被C1-6烷基-羰基单或二取代的氨基(例如，乙酰氨基)，和

[0544] (e)任选被C1-6烷基单或二取代的氨基甲酰基(例如，二甲基氨基甲酰基)，

[0545] (2)C3-10环烷基(例如，环丙基)，

[0546] (3)任选被1至3个选自氨基甲酰基的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)，其中，氨基甲酰基任选被C1-6烷基单或二取代(例如，甲基氨基甲酰基)，

[0547] (4)具有一个氧原子的5或6元非芳香杂环基团(例如，二氢吡喃基、四氢吡喃基)，或

[0548] (5)下式所代表的基团∶

[0549]

[0550] 其中

[0551] R6和R7各自独立地是任选取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、丁基、环丙基甲基)；或

[0552] R6和R7与相邻碳原子一起形成任选取代的环(例如，四氢吡喃、1,1-二氟环己烷、环丁烷、四氢硫吡喃、四氢-1,1-二氧代-2H-噻喃)；

[0553] R8和R9各自独立地是

[0554] (1)

[0555] (i)氢原子，

[0556] (ii)任选被1至3个选自卤素原子、C3-6环烷基和C1-6烷氧基的取代基取代的C1-6烷基，

[0557] (iii)任选被1至3个卤素原子取代的C3-6环烷基，

[0558] (iv)任选被1至3个卤素原子取代的C6-14芳基，

[0559] (v)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基，

[0560] (vi)任选被1至3个卤素原子取代的C6-14芳氧基，

[0561] (vii)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基-羰基，

[0562] (viii)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基-羰基，

[0563] (ix)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基磺酰基(例如，甲磺酰基)，

[0564] (x)任选被C1-6烷基单或二取代的氨基甲酰基，其中，C1-6烷基任选被1至3个卤素原子取代，或

[0565] (xi)芳香杂环基团(例如，噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基)；或

[0566] (2)R8和R9与相邻的氮原子一起形成任选取代的含氮杂环；

[0567] R10和R11各自独立地是

[0568] (1)

[0569] (i)氢原子，

[0570] (ii)任选被1至3个选自卤素原子、C3-6环烷基和C1-6烷氧基的取代基取代的C1-6烷基，

[0571] (iii)任选被1至3个卤素原子取代的C3-6环烷基，

[0572] (iv)任选被1至3个卤素原子取代的C6-14芳基，

[0573] (v)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基，

[0574] (vi)任选被1至3个卤素原子取代的C6-14芳氧基，

[0575] (vii)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基-羰基，

[0576] (viii)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基-羰基，

[0577] (ix)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基磺酰基(例如，甲磺酰基)，

[0578] (x)任选被C1-6烷基单或二取代的氨基甲酰基，其中C1-6烷基任选被1至3个卤素原子取代，

[0579] (xi)芳香杂环基团(例如，噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基)，或

[0580] (xii)非芳香杂环基团(例如，四氢吡喃基)；或

[0581] (2)R10和R11与相邻的氮原子一起形成任选取代的含氮杂环。

[0582] R6的“任选取代的C1-6烷基”的“C1-6烷基”在可取代的位置任选具有1至5个(优选1至3个)取代基。取代基的例子包括选自上述取代基组A的取代基。当存在多个取代基时，相应的取代基可以相同或不同。

[0583] R7的“任选取代的C1-6烷基”的“C1-6烷基”在可取代的位置任选具有1至5个(优选1至3个)取代基。这种取代基的例子包括选自上述取代基组A的取代基。当存在多个取代基时，相应的取代基可以相同或不同。

[0584] 由R8和R9与相邻的氮原子一起形成的“任选取代的含氮杂环”的例子包括：

[0585] (1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的含氮芳香杂环：

[0586] (a)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，

[0587] (b)羟基，

[0588] (c)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基，和

[0589] (d)卤素原子；

[0590] (2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的非芳香含氮杂环：

[0591] (a)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，

[0592] (b)任选被1至3个羟基取代的C1-6烷基，

[0593] (c)任选被1至3个C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，

[0594] (d)羟基，

[0595] (e)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基，

[0596] (f)卤素原子，

[0597] (g)酰基，和

[0598] (h)氧代；

[0599] 等等。非芳香含氮杂环任选进一步形成稠环或螺环。

[0600] 优选，R8和R9各自独立地是氢原子、甲基、乙基、丙基、环丙基、环丙基甲基、2-甲氧基乙基、苯基、甲氧基、乙氧基、苯氧基，等等，或R8和R9与相邻的氮原子一起形成吗啉、2-甲基吗啉、2,2-二甲基吗啉、3-氧代吗啉、哌啶、4-羟基-4-甲基哌啶、4-甲氧基哌啶、4-(1-羟基-1-甲基乙基)哌啶、4,4-二氟哌啶、2-氧代哌啶、哌嗪、4-甲基哌嗪、4-乙酰基哌嗪、4-(2-甲氧基乙酰基)哌嗪、吡咯烷、2-(羟甲基)吡咯烷、3-羟基吡咯烷、3-甲氧基吡咯烷、2-(甲氧基甲基)吡咯烷、3-羟基-3-甲基吡咯烷、2-氧代吡咯烷、六亚甲基亚胺、噁唑烷、2-氧代噁唑烷、硫吗啉、1,1-二氧代硫吗啉、1,4-氧杂氮杂环庚烷(oxazepane)、八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷等等。

[0601] 由R10和R11与相邻的氮原子一起形成的“任选取代的含氮杂环”的例子包括：

[0602] (1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的含氮芳香杂环：

[0603] (a)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，

[0604] (b)羟基，

[0605] (c)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基，和

[0606] (d)卤素原子；

[0607] (2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的非芳香含氮杂环：

[0608] (a)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，

[0609] (b)任选被1至3个羟基取代的C1-6烷基，

[0610] (c)任选被1至3个C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，

[0611] (d)羟基，

[0612] (e)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基，

[0613] (f)卤素原子，

[0614] (g)酰基，和

[0615] (h)氧代；

[0616] 等等。非芳香含氮杂环任选进一步形成稠环或螺环。

[0617] 优选，R10和R11各自独立地是氢原子、甲基、乙基、丙基、环丙基、环戊基、环丙基甲基、2-甲氧基乙基、苯基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、四氢吡喃基，等等，或R10和R11与相邻的氮原子一起形成吗啉、哌啶、4-羟基-4-甲基哌啶、哌嗪、吡咯烷、六亚甲基亚胺、1,1-二氧代硫吗啉，等等。

[0618] R4的另一个优选实例是

[0619] (1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基：

[0620] (a)卤素原子(例如，氟原子)，

[0621] (b)氰基，

[0622] (c)羟基，

[0623] (d)任选被C1-6烷基-羰基单或二取代的氨基(例如，乙酰氨基)，

[0624] (e)任选被C1-6烷基单或二取代的氨基甲酰基(例如，二甲基氨基甲酰基)，和[0625] (f)C1-6烷氧基，

[0626] (2)C3-10环烷基(例如，环丙基)，

[0627] (3)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)：

[0628] (a)C1-6烷基，

[0629] (b)任选被C1-6烷基单或二取代的氨基(例如，甲基氨基、二甲基氨基)，和

[0630] (c)任选被C1-6烷基单或二取代的氨基甲酰基(例如，甲基氨基甲酰基)，

[0631] (4)具有一个氧原子的5或6元非芳香杂环基团(例如，二氢吡喃基、四氢吡喃基)，[0632] (5)吡唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，每个任选被1至3个C1-6烷基取代，

[0633] (6)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基，

[0634] (7)卤素原子(例如，氟原子)，

[0635] (8)氰基，

[0636] (9)下式所代表的基团∶

[0637]

[0638]

[0639] 其中

[0640] R6和R7各自独立地是C1-6烷基；或

[0641] R6和R7与相邻的碳原子一起形成环丁烷、环己烷、氮杂环丁烷、四氢吡喃或四氢硫吡喃，每个任选被1至3个选自下列的取代基取代：卤素原子(例如，氟原子)、任选被C1-6烷基单或二取代的氨基甲酰基、C1-6烷基-羰基、C1-6烷基磺酰基和氧代；

[0642] R12是C1-6烷基；

[0643] R8和R9各自独立地是

[0644] (i)氢原子，

[0645] (ii)任选被1至3个选自卤素原子、C3-8环烷基和C1-6烷氧基的取代基取代的C1-6烷基，

[0646] (iii)任选被1至3个卤素原子取代的C3-10环烷基，

[0647] (iv)任选被1至3个卤素原子取代的C6-14芳基，

[0648] (v)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基，

[0649] (vi)任选被1至3个卤素原子取代的C6-14芳氧基，

[0650] (vii)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基-羰基，

[0651] (viii)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基-羰基，

[0652] (ix)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基磺酰基(例如，甲磺酰基)，

[0653] (x)任选被C1-6烷基单或二取代的氨基甲酰基，其中C1-6烷基任选被1至3个卤素原子取代，

[0654] (xi)芳香杂环基团(例如，噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基)，或

[0655] (xii)具有一个氧原子的5或6元非芳香杂环基团(例如，四氢吡喃基)；或

[0656] R8和R9与相邻的氮原子一起形成，

[0657] (i)任选被1至3个选自下列的取代基取代的含氮芳香杂环：

[0658] (a)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，

[0659] (b)羟基，

[0660] (c)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基，和

[0661] (d)卤素原子，或

[0662] (ii)含氮非芳香杂环，任选形成稠环、桥环或螺环(例如，吗啉、哌啶、哌嗪、吡咯烷、噁唑烷、硫吗啉、1,4-氧杂氮杂环庚烷(oxazepane)、1,4-二氮杂环庚烷、八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷、6-氧杂-3-氮杂双环[3.3.1]庚烷、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷、1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷、7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷、1-氮杂螺[4.4]壬烷、2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷)，每个任选被1至5个选自下列的取代基取代：

[0663] (a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基：

[0664] (A)卤素原子，

[0665] (B)羟基，

[0666] (C)氰基，

[0667] (D)C1-6烷基磺酰基，

[0668] (E)任选被选自C1-6烷基、C1-6烷基-羰基、C1-6烷氧基-羰基和C1-6烷基磺酰基的取代基单或二取代的氨基，

[0669] (F)C1-6烷氧基，

[0670] (G)氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或吗啉基，每个任选被1至3个选自卤素原子和氧代的取代基取代，和

[0671] (H)吡唑基，

[0672] (b)羟基，

[0673] (c)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基，

[0674] (d)卤素原子，

[0675] (e)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，

[0676] (f)C1-6烷氧基-C1-6烷基-羰基(例如，甲氧基乙酰基)，

[0677] (g)氧代，

[0678] (h)C1-6烷基磺酰基(例如，异丙基磺酰基、甲磺酰基)，

[0679] (i)C3-10环烷基磺酰基(例如，环丙基磺酰基)，

[0680] (j)任选被C1-6烷基单或二取代的氨基(例如，二甲基氨基)，和

[0681] (k)氰基；

[0682] R10和R11各自独立地是

[0683] (i)氢原子，

[0684] (ii)任选被1至3个选自卤素原子、C3-8环烷基和C1-6烷氧基的取代基取代的C1-6烷基，

[0685] (iii)任选被1至3个卤素原子取代的C3-10环烷基，

[0686] (iv)任选被1至3个卤素原子取代的C6-14芳基，

[0687] (v)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基，

[0688] (vi)任选被1至3个卤素原子取代的C6-14芳氧基，

[0689] (vii)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基-羰基，

[0690] (viii)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基-羰基，

[0691] (ix)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基磺酰基(例如，甲磺酰基)，

[0692] (x)任选被C1-6烷基单或二取代的氨基甲酰基，其中C1-6烷基任选被1至3个卤素原子取代，

[0693] (xi)芳香杂环基团(例如，噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基)，或

[0694] (xii)具有一个氧原子的5或6元非芳香杂环基团(例如，四氢吡喃基)；或

[0695] R10和R11与相邻的氮原子一起形成，

[0696] (i)任选被1至3个选自下列的取代基取代的含氮芳香杂环：

[0697] (a)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，

[0698] (b)羟基，

[0699] (c)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基，和

[0700] (d)卤素原子，或

[0701] (ii)非芳香含氮杂环，任选形成稠环或螺环(例如，吗啉、哌啶、哌嗪、吡咯烷、噁唑烷、硫吗啉、1,4-氧杂氮杂环庚烷(oxazepane)、八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷)，并且任选被1至3个选自下列的取代基取代：

[0702] (a)任选被1至3个选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代的C1-6烷基，[0703] (b)羟基，

[0704] (c)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基，

[0705] (d)卤素原子，

[0706] (e)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，

[0707] (f)C1-6烷氧基-C1-6烷基-羰基(例如，甲氧基乙酰基)，和

[0708] (g)氧代，或

[0709] (10)C3-8环烯基(例如，环己烯基)。

[0710] R4的另一个优选实例是

[0711] (1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基：

[0712] (a)卤素原子(例如，氟原子)，

[0713] (b)氰基，

[0714] (c)羟基，

[0715] (d)任选被C1-6烷基-羰基单或二取代的氨基(例如，乙酰氨基)，

[0716] (e)任选被C1-6烷基单或二取代的氨基甲酰基(例如，二甲基氨基甲酰基)，和[0717] (f)C1-6烷氧基，

[0718] (2)C3-10环烷基(例如，环丙基)，

[0719] (3)任选被1至3个选自氨基甲酰基的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)，其中，氨基甲酰基任选被C1-6烷基单或二取代(例如，甲基氨基甲酰基)，

[0720] (4)具有一个氧原子的5或6元非芳香杂环基团(例如，二氢吡喃基、四氢吡喃基)，或

[0721] (5)下式所代表的基团∶

[0722]

[0723] 其中

[0724] R6和R7各自独立地是C1-6烷基；或

[0725] R6和R7与相邻的碳原子一起形成环丁烷、环己烷、氮杂环丁烷、四氢吡喃或四氢硫吡喃，每个任选被1至3个选自下列的取代基取代：卤素原子(例如，氟原子)、任选被C1-6烷基单或二取代的氨基甲酰基、C1-6烷基-羰基、C1-6烷基磺酰基和氧代；

[0726] R12是C1-6烷基；

[0727] R8和R9各自独立地是

[0728] (i)任选被1至3个选自卤素原子、C3-8环烷基和C1-6烷氧基的取代基取代的C1-6烷基，

[0729] (ii)任选被1至3个卤素原子取代的C3-10环烷基；或

[0730] R8和R9与相邻的氮原子一起形成非芳香含氮杂环，任选形成稠环、桥环或螺环(例如，吗啉、哌啶、哌嗪、吡咯烷、噁唑烷、硫吗啉、1,4-氧杂氮杂环庚烷(oxazepane)、1,4-二氮杂环庚烷、八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷)，并且任选被1至5个选自下列的取代基取代：

[0731] (a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基：

[0732] (A)羟基，

[0733] (B)氰基，

[0734] (C)任选被选自C1-6烷基、C1-6烷基-羰基、C1-6烷氧基-羰基和C1-6烷基磺酰基的取代基单或二取代的氨基，

[0735] (D)C1-6烷氧基，和

[0736] (E)吡咯烷基，

[0737] (b)羟基，

[0738] (c)C1-6烷氧基，

[0739] (d)卤素原子，

[0740] (e)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，

[0741] (f)C1-6烷氧基-C1-6烷基-羰基(例如，甲氧基乙酰基)，

[0742] (g)氧代，

[0743] (h)C1-6烷基磺酰基(例如，异丙基磺酰基、甲磺酰基)，

[0744] (i)C3-10环烷基磺酰基(例如,环丙基磺酰基),

[0745] (j)任选被C1-6烷基单或二取代的氨基(例如，二甲基氨基)，和

[0746] (k)氰基；

[0747] R10和R11各自独立地是

[0748] (i)氢原子，

[0749] (ii)任选被1至3个C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，

[0750] (iii)C3-10环烷基，或

[0751] (iv)具有一个氧原子的5或6元非芳香杂环基团(例如，四氢吡喃基)；或

[0752] R10和R11与相邻的氮原子一起形成任选被1至3个氧代取代的非芳香含氮杂环(例如，吗啉、吡咯烷、硫吗啉)，或

[0753] (6)C3-8环烯基(例如，环己烯基)。

[0754] R4的另一个优选实例是

[0755] (1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基：

[0756] (a)卤素原子(例如，氟原子)，

[0757] (b)氰基，

[0758] (c)羟基，

[0759] (d)任选被C1-6烷基-羰基单或二取代的氨基(例如，乙酰氨基)，和

[0760] (e)任选被C1-6烷基单或二取代的氨基甲酰基(例如，二甲基氨基甲酰基)，

[0761] (2)C3-10环烷基(例如，环丙基)，

[0762] (3)任选被1至3个选自氨基甲酰基的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)，其中，氨基甲酰基任选被C1-6烷基单或二取代(例如，甲基氨基甲酰基)，

[0763] (4)具有一个氧原子的5或6元非芳香杂环基团(例如，二氢吡喃基、四氢吡喃基)，或

[0764] (5)下式所代表的基团∶

[0765]

[0766] 其中

[0767] R6和R7各自独立地是C1-6烷基；或

[0768] R6和R7与相邻的碳原子一起形成环丁烷、环己烷、四氢吡喃或四氢硫吡喃，每个任选被1至3个选自卤素原子(例如，氟原子)和氧代的取代基取代；

[0769] R8和R9各自独立地是

[0770] (i)氢原子，

[0771] (ii)任选被1至3个选自卤素原子、C3-8环烷基和C1-6烷氧基的取代基取代的C1-6烷基，

[0772] (iii)任选被1至3个卤素原子取代的C3-10环烷基，

[0773] (iv)任选被1至3个卤素原子取代的C6-14芳基，

[0774] (v)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基，

[0775] (vi)任选被1至3个卤素原子取代的C6-14芳氧基，

[0776] (vii)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基-羰基，

[0777] (viii)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基-羰基，

[0778] (ix)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基磺酰基(例如，甲磺酰基)，

[0779] (x)任选被C1-6烷基单或二取代的氨基甲酰基，其中，C1-6烷基任选被1至3个卤素原子取代，或

[0780] (xi)芳香杂环基团(例如，噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基)，或

[0781] (xii)具有一个氧原子的5或6元非芳香杂环基团(例如，四氢吡喃基)；或

[0782] R8和R9与相邻的氮原子一起形成，

[0783] (i)任选被1至3个选自下列的取代基取代的含氮芳香杂环：

[0784] (a)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，

[0785] (b)羟基，

[0786] (c)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基，和

[0787] (d)卤素原子，或

[0788] (ii)非芳香含氮杂环，任选形成稠环或螺环(例如，吗啉、哌啶、哌嗪、吡咯烷、噁唑烷、硫吗啉、1,4-氧杂氮杂环庚烷(oxazepane)、八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷)，并且任选被1至3个选自下列的取代基取代：

[0789] (a)任选被1至3个选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代的C1-6烷基，[0790] (b)羟基，

[0791] (c)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基，

[0792] (d)卤素原子，

[0793] (e)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，

[0794] (f)C1-6烷氧基-C1-6烷基-羰基(例如，甲氧基乙酰基)，和

[0795] (g)氧代；

[0796] R10和R11各自独立地是

[0797] (i)氢原子，

[0798] (ii)任选被1至3个选自卤素原子、C3-8环烷基和C1-6烷氧基的取代基取代的C1-6烷基，

[0799] (iii)任选被1至3个卤素原子取代的C3-10环烷基，

[0800] (iv)任选被1至3个卤素原子取代的C6-14芳基，

[0801] (v)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基，

[0802] (vi)任选被1至3个卤素原子取代的C6-14芳氧基，

[0803] (vii)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基-羰基，

[0804] (viii)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基-羰基，

[0805] (ix)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基磺酰基(例如，甲磺酰基)，

[0806] (x)任选被C1-6烷基单或二取代的氨基甲酰基，其中C1-6烷基任选被1至3个卤素原子取代，

[0807] (xi)芳香杂环基团(例如，噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基)，或

[0808] (xii)具有一个氧原子的5或6元非芳香杂环基团(例如，四氢吡喃基)；或

[0809] R10和R11与相邻的氮原子一起形成，

[0810] (i)任选被1至3个选自下列的取代基取代的含氮芳香杂环：

[0811] (a)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，

[0812] (b)羟基，

[0813] (c)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基，和

[0814] (d)卤素原子，或

[0815] (ii)非芳香含氮杂环，任选形成稠环或螺环(例如，吗啉、哌啶、哌嗪、吡咯烷、噁唑烷、硫吗啉、1,4-氧杂氮杂环庚烷(oxazepane)、八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷)，并且任选被1至3个选自下列的取代基取代：

[0816] (a)任选被1至3个选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代的C1-6烷基，[0817] (b)羟基，

[0818] (c)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基，

[0819] (d)卤素原子，

[0820] (e)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，

[0821] (f)C1-6烷氧基-C1-6烷基-羰基(例如，甲氧基乙酰基)，和

[0822] (g)氧代。

[0823] 更优选，R4是

[0824] (1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基：

[0825] (a)卤素原子(例如，氟原子)，

[0826] (b)氰基，

[0827] (c)羟基，

[0828] (d)任选被C1-6烷基-羰基单或二取代的氨基(例如，乙酰氨基)，和

[0829] (e)任选被C1-6烷基单或二取代的氨基甲酰基(例如，二甲基氨基甲酰基)，

[0830] (2)C3-10环烷基(例如，环丙基)，

[0831] (3)任选被1至3个选自氨基甲酰基的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)，其中，氨基甲酰基任选被C1-6烷基单或二取代(例如，甲基氨基甲酰基)，

[0832] (4)具有一个氧原子的5或6元非芳香杂环基团(例如，二氢吡喃基、四氢吡喃基)，或

[0833] (5)下式所代表的基团∶

[0834]

[0835] 其中

[0836] R6和R7各自独立地是C1-6烷基；或

[0837] R6和R7与相邻的碳原子一起形成环丁烷、环己烷或四氢吡喃，每个任选被1至3个选自卤素原子(例如，氟原子)和氧代的取代基取代；

[0838] R8和R9与相邻的氮原子一起形成非芳香含氮杂环，任选形成稠环或螺环(例如，吗啉、哌啶、哌嗪、吡咯烷、噁唑烷、硫吗啉、1,4-氧杂氮杂环庚烷(oxazepane)、八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷)，并且任选被1至3个选自下列的取代基取代：

[0839] (a)任选被1至3个选自羟基和C1-6烷氧基的取代基取代的C1-6烷基，

[0840] (b)羟基，

[0841] (c)C1-6烷氧基，

[0842] (d)卤素原子，

[0843] (e)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，

[0844] (f)C1-6烷氧基-C1-6烷基-羰基(例如，甲氧基乙酰基)，和

[0845] (g)氧代；

[0846] R10和R11各自独立地是

[0847] (i)氢原子，

[0848] (ii)任选被1至3个C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，

[0849] (iii)C3-10环烷基，或

[0850] (iv)具有一个氧原子的5或6元非芳香杂环基团(例如，四氢吡喃基)；或

[0851] R10和R11与相邻的氮原子一起形成任选被1至3个氧代取代的非芳香含氮杂环(例如，吗啉、吡咯烷、硫吗啉)。

[0852] 在式(I)中，R5是氢原子、卤素原子、氰基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6烷氧基或酰基。

[0853] R5的“任选取代的C1-6烷基”的“C1-6烷基”在可取代的位置任选具有1至5个(优选1至3个)取代基。这种取代基的例子包括选自上述取代基组A的取代基。当存在多个取代基时，相应的取代基可以相同或不同。

[0854] R5的“任选取代的C1-6烷氧基”的“C1-6烷氧基”在可取代的位置任选具有1至5个(优选1至3个)取代基。这种取代基的例子包括选自上述取代基组A的取代基。当存在多个取代基时，相应的取代基可以相同或不同。

[0855] R5的“酰基”的例子包括与R4的“酰基”相似的那些酰基。

[0856] 优选，R5是氢原子。

[0857] 化合物(I)的优选的具体例子包括下列。

[0858] [化合物A]

[0859] 化合物(I)，其中

[0860] R1是任选取代的C1-6烷基，或任选取代的环基团；

[0861] R2是氢原子或氰基；

[0862] R3是任选取代的C1-3烷基；

[0863] R4是取代基；

[0864] R5是氢原子、卤素原子、氰基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6烷氧基或酰基。

[0865] [化合物B]

[0866] 化合物(I)，其中

[0867] R1是

[0868] (1)任选被1至5个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、1,2-二甲丙基)：

[0869] (a)卤素原子(例如，氟原子)，

[0870] (b)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的C3-8环烷基(例如，环丙基)，[0871] (c)C1-6烷氧基-羰基(例如，乙氧羰基)，和

[0872] (d)氨基甲酰基，

[0873] (2)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的C3-10环烷基(例如，环戊基)，或[0874] (3)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)：

[0875] (a)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，

[0876] (b)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷基(例如，甲基)，和[0877] (c)氰基；

[0878] R2是氢原子或氰基；

[0879] R3是任选被1至3个选自卤素原子(例如，氟原子)和C1-6烷氧基的取代基取代的C1-3烷基；

[0880] R4是

[0881] (1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、异丙基、叔丁基)：

[0882] (a)卤素原子(例如，氟原子)，

[0883] (b)氰基，

[0884] (c)羟基，

[0885] (d)任选被C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)单或二取代的氨基，

[0886] (e)任选被C1-6烷基(例如，甲基)单或二取代的氨基甲酰基，和

[0887] (f)任选被1至3个氧代取代的5或6元单环非芳香杂环基团(例如，吗啉基、吡咯烷基、硫吗啉基)，

[0888] (2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C3-10环烷基(例如，环丙基、环丁基、环己基)：

[0889] (a)羟基，和

[0890] (b)卤素原子(例如，氟原子)，

[0891] (3)任选被1至3个选自氨基甲酰基的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)，其中，氨基甲酰基任选被C1-6烷基(例如，甲基)单或二取代，

[0892] (4)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基甲酰基：

[0893] (a)任选被1至3个C1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，[0894] (b)C3-10环烷基(例如，环戊基)，和

[0895] (c)5或6元单环非芳香杂环基团(例如，四氢吡喃基)，

[0896] (5)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5至7元单环非芳香杂环基团(例如，二氢吡喃基、四氢吡喃基、吗啉基、硫吗啉基、哌嗪基、哌啶基、1,4-氧杂氮杂环庚烷基、吡咯烷基、噁唑烷基)：

[0897] (a)羟基，

[0898] (b)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、异丙基)：

[0899] (i)羟基，和

[0900] (ii)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，

[0901] (c)氧代，

[0902] (d)任选被1至3个C1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代的C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，[0903] (e)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，和

[0904] (f)卤素原子(例如，氟原子)，

[0905] (6)8至12元稠合的非芳香杂环基团(例如，八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪基、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬基)，

[0906] (7)任选被1至3个氧代取代的5或6元单环非芳香杂环基-羰基(例如，硫吗啉基羰基、吗啉基羰基)；和

[0907] R5是氢原子。

[0908] [化合物C]

[0909] 化合物(I)，其中

[0910] R1是

[0911] (1)任选被1至5个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、1,2-二甲丙基)：

[0912] (a)卤素原子(例如，氟原子)，

[0913] (b)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的C3-8环烷基(例如，环丙基)，[0914] (c)C1-6烷氧基-羰基(例如，乙氧羰基)，和

[0915] (d)氨基甲酰基，

[0916] (2)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的C3-10环烷基(例如，环戊基)，或[0917] (3)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)：

[0918] (a)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，

[0919] (b)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷基(例如，甲基)，和[0920] (c)氰基；

[0921] R2是氢原子或氰基；

[0922] R3是任选被1至3个选自卤素原子(例如，氟原子)和C1-6烷氧基的取代基取代的C1-3烷基；

[0923] R4是

[0924] (1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基：

[0925] (a)卤素原子(例如，氟原子)，

[0926] (b)氰基，

[0927] (c)羟基，

[0928] (d)任选被C1-6烷基-羰基单或二取代的氨基(例如，乙酰氨基)，和

[0929] (e)任选被C1-6烷基单或二取代的氨基甲酰基(例如，二甲基氨基甲酰基)，

[0930] (2)C3-10环烷基(例如，环丙基)，

[0931] (3)任选被1至3个选自氨基甲酰基的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)，其中，氨基甲酰基任选被C1-6烷基单或二取代(例如，甲基氨基甲酰基)，

[0932] (4)具有一个氧原子的5或6元非芳香杂环基团(例如，二氢吡喃基、四氢吡喃基)，或

[0933] (5)下式所代表的基团∶

[0934]

[0935] 其中

[0936] R6和R7各自独立地是C1-6烷基；或

[0937] R6和R7与相邻的碳原子一起形成环丁烷、环己烷、四氢吡喃或四氢硫吡喃，每个任选被1至3个选自卤素原子(例如，氟原子)和氧代的取代基取代；

[0938] R8和R9各自独立地是

[0939] (i)氢原子，

[0940] (ii)任选被1至3个选自卤素原子、C3-8环烷基和C1-6烷氧基的取代基取代的C1-6烷基，

[0941] (iii)任选被1至3个卤素原子取代的C3-10环烷基，

[0942] (iv)任选被1至3个卤素原子取代的C6-14芳基，

[0943] (v)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基，

[0944] (vi)任选被1至3个卤素原子取代的C6-14芳氧基，

[0945] (vii)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基-羰基，

[0946] (viii)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基-羰基，

[0947] (ix)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基磺酰基(例如，甲磺酰基)，

[0948] (x)任选被C1-6烷基单或二取代的氨基甲酰基，其中，C1-6烷基任选被1至3个卤素原子取代，或

[0949] (xi)芳香杂环基团(例如，噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基)，或

[0950] (xii)具有一个氧原子的5或6元非芳香杂环基团(例如，四氢吡喃基)；或

[0951] R8和R9与相邻的氮原子一起形成，

[0952] (i)任选被1至3个选自下列的取代基取代的含氮芳香杂环：

[0953] (a)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，

[0954] (b)羟基，

[0955] (c)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基，和

[0956] (d)卤素原子，或

[0957] (ii)非芳香含氮杂环，任选形成稠环或螺环(例如，吗啉、哌啶、哌嗪、吡咯烷、噁唑烷、硫吗啉、1,4-氧杂氮杂环庚烷(oxazepane)、八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷)，并且任选被1至3个选自下列的取代基取代：

[0958] (a)任选被1至3个选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代的C1-6烷基，[0959] (b)羟基，

[0960] (c)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基，

[0961] (d)卤素原子，

[0962] (e)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，

[0963] (f)C1-6烷氧基-C1-6烷基-羰基(例如，甲氧基乙酰基)，和

[0964] (g)氧代；

[0965] R10和R11各自独立地是

[0966] (i)氢原子，

[0967] (ii)任选被1至3个选自卤素原子、C3-8环烷基和C1-6烷氧基的取代基取代的C1-6烷基，

[0968] (iii)任选被1至3个卤素原子取代的C3-10环烷基，

[0969] (iv)任选被1至3个卤素原子取代的C6-14芳基，

[0970] (v)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基，

[0971] (vi)任选被1至3个卤素原子取代的C6-14芳氧基，

[0972] (vii)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基-羰基，

[0973] (viii)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基-羰基，

[0974] (ix)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基磺酰基(例如，甲磺酰基)，

[0975] (x)任选被C1-6烷基单或二取代的氨基甲酰基，其中C1-6烷基任选被1至3个卤素原子取代，

[0976] (xi)芳香杂环基团(例如，噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基)，或

[0977] (xii)具有一个氧原子的5或6元非芳香杂环基团(例如，四氢吡喃基)；或

[0978] R10和R11与相邻的氮原子一起形成，

[0979] (i)任选被1至3个选自下列的取代基取代的含氮芳香杂环：

[0980] (a)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，

[0981] (b)羟基，

[0982] (c)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基，和

[0983] (d)卤素原子，或

[0984] (ii)非芳香含氮杂环，任选形成稠环或螺环(例如，吗啉、哌啶、哌嗪、吡咯烷、噁唑烷、硫吗啉、1,4-氧杂氮杂环庚烷(oxazepane)、八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷)，并且任选被1至3个选自下列的取代基取代：

[0985] (a)任选被1至3个选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代的C1-6烷基，[0986] (b)羟基，

[0987] (c)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基，

[0988] (d)卤素原子，

[0989] (e)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，

[0990] (f)C1-6烷氧基-C1-6烷基-羰基(例如，甲氧基乙酰基)，和

[0991] (g)氧代；

[0992] R5是氢原子。

[0993] [化合物D]

[0994] 化合物(I)，其中

[0995] R1是

[0996] (1)任选被1至5个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、1,2-二甲丙基)：

[0997] (a)卤素原子(例如，氟原子)，

[0998] (b)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的C3-8环烷基(例如，环丙基)，[0999] (c)C1-6烷氧基-羰基(例如，乙氧羰基)，和

[1000] (d)氨基甲酰基，

[1001] (2)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的C3-10环烷基(例如，环戊基)，或[1002] (3)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)：

[1003] (a)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，

[1004] (b)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷基(例如，甲基)，和[1005] (c)氰基；

[1006] R2是氢原子；

[1007] R3是任选被1至3个选自卤素原子(例如，氟原子)和C1-6烷氧基的取代基取代的C1-3烷基；

[1008] R4是

[1009] (1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基：

[1010] (a)卤素原子(例如，氟原子)，

[1011] (b)氰基，

[1012] (c)羟基，

[1013] (d)任选被C1-6烷基-羰基单或二取代的氨基(例如，乙酰氨基)，和

[1014] (e)任选被C1-6烷基单或二取代的氨基甲酰基(例如，二甲基氨基甲酰基)，

[1015] (2)C3-10环烷基(例如，环丙基)，

[1016] (3)任选被1至3个选自氨基甲酰基的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)，其中，氨基甲酰基任选被C1-6烷基单或二取代(例如，甲基氨基甲酰基)，

[1017] (4)具有一个氧原子的5或6元非芳香杂环基团(例如，二氢吡喃基、四氢吡喃基)，或

[1018] (5)下式所代表的基团∶

[1019]

[1020] 其中

[1021] R6和R7各自独立地是C1-6烷基；或

[1022] R6和R7与相邻的碳原子一起形成环丁烷、环己烷或四氢吡喃，每个任选被1至3个选自卤素原子(例如，氟原子)和氧代的取代基取代；

[1023] R8和R9与相邻的氮原子一起形成非芳香含氮杂环，任选形成稠环或螺环(例如，吗啉、哌啶、哌嗪、吡咯烷、噁唑烷、硫吗啉、1,4-氧杂氮杂环庚烷(oxazepane)、八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷)，并且任选被1至3个选自下列的取代基取代：

[1024] (a)任选被1至3个选自羟基和C1-6烷氧基的取代基取代的C1-6烷基，

[1025] (b)羟基，

[1026] (c)C1-6烷氧基，

[1027] (d)卤素原子，

[1028] (e)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，

[1029] (f)C1-6烷氧基-C1-6烷基-羰基(例如，甲氧基乙酰基)，和

[1030] (g)氧代；

[1031] R10和R11各自独立地是

[1032] (i)氢原子，

[1033] (ii)任选被1至3个C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，

[1034] (iii)C3-10环烷基，或

[1035] (iv)具有一个氧原子的5或6元非芳香杂环基团(例如，四氢吡喃基)；或

[1036] R10和R11与相邻的氮原子一起形成任选被1至3个氧代取代的非芳香含氮杂环(例如，吗啉、吡咯烷、硫吗啉)；

[1037] R5是氢原子。

[1038] [化合物C2]

[1039] 化合物(I)，其中

[1040] R1是

[1041] (1)任选被1至5个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、1,2-二甲丙基、1,2,2-三甲基丙基)：

[1042] (a)卤素原子(例如，氟原子)，

[1043] (b)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的C3-8环烷基(例如，环丙基、环丁基)，[1044] (c)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的氧杂环丁烷基，

[1045] (d)C1-6烷氧基-羰基(例如，乙氧羰基)，

[1046] (e)氨基甲酰基，

[1047] (f)羟基，和

[1048] (g)氰基，

[1049] (2)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的C3-10环烷基(例如，环戊基、环己基)，或

[1050] (3)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)：

[1051] (a)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，

[1052] (b)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷基(例如，甲基)，和[1053] (c)氰基；

[1054] R2是氢原子或氰基；

[1055] R3是任选被1至3个选自卤素原子(例如，氟原子)和C1-6烷氧基的取代基取代的C1-3烷基；

[1056] R4是

[1057] (1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基：

[1058] (a)卤素原子(例如，氟原子)，

[1059] (b)氰基，

[1060] (c)羟基，

[1061] (d)任选被C1-6烷基-羰基单或二取代的氨基(例如，乙酰氨基)，

[1062] (e)任选被C1-6烷基单或二取代的氨基甲酰基(例如，二甲基氨基甲酰基)，和[1063] (f)C1-6烷氧基，

[1064] (2)C3-10环烷基(例如，环丙基)，

[1065] (3)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)：

[1066] (a)C1-6烷基，

[1067] (b)任选被C1-6烷基单或二取代的氨基(例如，甲基氨基、二甲基氨基)，和

[1068] (c)任选被C1-6烷基单或二取代的氨基甲酰基(例如，甲基氨基甲酰基)，

[1069] (4)具有一个氧原子的5或6元非芳香杂环基团(例如，二氢吡喃基、四氢吡喃基)，[1070] (5)吡唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，每个任选被1至3个C1-6烷基取代，

[1071] (6)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基，

[1072] (7)卤素原子(例如，氟原子)，

[1073] (8)氰基，

[1074] (9)下式所代表的基团∶

[1075]

[1076] 其中

[1077] R6和R7各自独立地是C1-6烷基；或

[1078] R6和R7与相邻的碳原子一起形成环丁烷、环己烷、氮杂环丁烷、四氢吡喃或四氢硫吡喃，每个任选被1至3个选自下列的取代基取代：卤素原子(例如，氟原子)、任选被C1-6烷基单或二取代的氨基甲酰基、C1-6烷基-羰基、C1-6烷基磺酰基和氧代；

[1079] R12是C1-6烷基；

[1080] R8和R9各自独立地是

[1081] (i)氢原子，

[1082] (ii)任选被1至3个选自卤素原子、C3-8环烷基和C1-6烷氧基的取代基取代的C1-6烷基，

[1083] (iii)任选被1至3个卤素原子取代的C3-10环烷基，

[1084] (iv)任选被1至3个卤素原子取代的C6-14芳基，

[1085] (v)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基，

[1086] (vi)任选被1至3个卤素原子取代的C6-14芳氧基，

[1087] (vii)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基-羰基，

[1088] (viii)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基-羰基，

[1089] (ix)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基磺酰基(例如，甲磺酰基)，

[1090] (x)任选被C1-6烷基单或二取代的氨基甲酰基，其中C1-6烷基任选被1至3个卤素原子取代，

[1091] (xi)芳香杂环基团(例如，噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基)，或

[1092] (xii)具有一个氧原子的5或6元非芳香杂环基团(例如，四氢吡喃基)；或

[1093] R8和R9与相邻的氮原子一起形成，

[1094] (i)任选被1至3个选自下列的取代基取代的含氮芳香杂环：

[1095] (a)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，

[1096] (b)羟基，

[1097] (c)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基，和

[1098] (d)卤素原子，或

[1099] (ii)非芳香含氮杂环，任选形成稠环、桥环或螺环(例如，吗啉、哌啶、哌嗪、吡咯烷、噁唑烷、硫吗啉、1,4-氧杂氮杂环庚烷(oxazepane)、1,4-二氮杂环庚烷、八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷、6-氧杂-3-氮杂双环[3.3.1]庚烷、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷、1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷、7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷、1-氮杂螺[4.4]壬烷、2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷)，并且任选被1至5个选自下列的取代基取代：

[1100] (a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基：

[1101] (A)卤素原子，

[1102] (B)羟基，

[1103] (C)氰基，

[1104] (D)C1-6烷基磺酰基，

[1105] (E)任选被选自C1-6烷基、C1-6烷基-羰基、C1-6烷氧基-羰基和C1-6烷基磺酰基的取代基单或二取代的氨基，

[1106] (F)C1-6烷氧基，

[1107] (G)氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或吗啉基，每个任选被1至3个选自卤素原子和氧代的取代基取代，和

[1108] (H)吡唑基，

[1109] (b)羟基，

[1110] (c)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基，

[1111] (d)卤素原子，

[1112] (e)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，

[1113] (f)C1-6烷氧基-C1-6烷基-羰基(例如，甲氧基乙酰基)，

[1114] (g)氧代，

[1115] (h)C1-6烷基磺酰基(例如，异丙基磺酰基、甲磺酰基)，

[1116] (i)C3-10环烷基磺酰基(例如，环丙基磺酰基)，

[1117] (j)任选被C1-6烷基单或二取代的氨基(例如，二甲基氨基)，和

[1118] (k)氰基；

[1119] R10和R11各自独立地是

[1120] (i)氢原子，

[1121] (ii)任选被1至3个选自卤素原子、C3-8环烷基和C1-6烷氧基的取代基取代的C1-6烷基，

[1122] (iii)任选被1至3个卤素原子取代的C3-10环烷基，

[1123] (iv)任选被1至3个卤素原子取代的C6-14芳基，

[1124] (v)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基，

[1125] (vi)任选被1至3个卤素原子取代的C6-14芳氧基，

[1126] (vii)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基-羰基，

[1127] (viii)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基-羰基，

[1128] (ix)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基磺酰基(例如，甲磺酰基)，

[1129] (x)任选被C1-6烷基单或二取代的氨基甲酰基，其中C1-6烷基任选被1至3个卤素原子取代，

[1130] (xi)芳香杂环基团(例如，噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基)，或

[1131] (xii)具有一个氧原子的5或6元非芳香杂环基团(例如，四氢吡喃基)；或

[1132] R10和R11与相邻的氮原子一起形成，

[1133] (i)任选被1至3个选自下列的取代基取代的含氮芳香杂环：

[1134] (a)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，

[1135] (b)羟基，

[1136] (c)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基，和

[1137] (d)卤素原子，或

[1138] (ii)非芳香含氮杂环，任选形成稠环或螺环(例如，吗啉、哌啶、哌嗪、吡咯烷、噁唑烷、硫吗啉、1,4-氧杂氮杂环庚烷(oxazepane)、八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷)，并且任选被1至3个选自下列的取代基取代：

[1139] (a)任选被1至3个选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代的C1-6烷基，[1140] (b)羟基，

[1141] (c)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基，

[1142] (d)卤素原子，

[1143] (e)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，

[1144] (f)C1-6烷氧基-C1-6烷基-羰基(例如，甲氧基乙酰基)，和

[1145] (g)氧代，或

[1146] (10)C3-8环烯基(例如，环己烯基)；

[1147] R5是氢原子。

[1148] [化合物D2]

[1149] 化合物(I)，其中

[1150] R1是

[1151] (1)任选被1至5个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、1,2-二甲丙基)：

[1152] (a)卤素原子(例如，氟原子)，

[1153] (b)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的C3-8环烷基(例如，环丙基)，[1154] (c)C1-6烷氧基-羰基(例如，乙氧羰基)，

[1155] (d)氨基甲酰基，

[1156] (e)羟基，和

[1157] (f)氰基，

[1158] (2)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的C3-10环烷基(例如，环戊基、环己基)，或

[1159] (3)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)：

[1160] (a)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，

[1161] (b)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷基(例如，甲基)，和[1162] (c)氰基；

[1163] R2是氢原子；

[1164] R3是任选被1至3个选自卤素原子(例如，氟原子)和C1-6烷氧基的取代基取代的C1-3烷基；

[1165] R4是

[1166] (1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基：

[1167] (a)卤素原子(例如，氟原子)，

[1168] (b)氰基，

[1169] (c)羟基，

[1170] (d)任选被C1-6烷基-羰基单或二取代的氨基(例如，乙酰氨基)，

[1171] (e)任选被C1-6烷基单或二取代的氨基甲酰基(例如，二甲基氨基甲酰基)，和[1172] (f)C1-6烷氧基，

[1173] (2)C3-10环烷基(例如，环丙基)，

[1174] (3)任选被1至3个选自氨基甲酰基的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)，其中，氨基甲酰基任选被C1-6烷基单或二取代(例如，甲基氨基甲酰基)，

[1175] (4)具有一个氧原子的5或6元非芳香杂环基团(例如，二氢吡喃基、四氢吡喃基)，或

[1176] (5)下式所代表的基团∶

[1177]

[1178] 其中

[1179] R6和R7各自独立地是C1-6烷基；或

[1180] R6和R7与相邻的碳原子一起形成环丁烷、环己烷、氮杂环丁烷、四氢吡喃或四氢硫吡喃，每个任选被1至3个选自下列的取代基取代：卤素原子(例如，氟原子)、任选被C1-6烷基单或二取代的氨基甲酰基、C1-6烷基-羰基、C1-6烷基磺酰基和氧代；

[1181] R12是C1-6烷基；

[1182] R8和R9各自独立地是

[1183] (i)任选被1至3个选自卤素原子、C3-8环烷基和C1-6烷氧基的取代基取代的C1-6烷基，

[1184] (ii)任选被1至3个卤素原子取代的C3-10环烷基；或

[1185] R8和R9与相邻的氮原子一起形成非芳香含氮杂环，任选形成稠环、桥环或螺环(例如，吗啉、哌啶、哌嗪、吡咯烷、噁唑烷、硫吗啉、1,4-氧杂氮杂环庚烷(oxazepane)、1,4-二氮杂环庚烷、八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷)，并且任选被1至5个选自下列的取代基取代：

[1186] (a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基：

[1187] (A)羟基，

[1188] (B)氰基，

[1189] (C)任选被选自C1-6烷基、C1-6烷基-羰基、C1-6烷氧基-羰基和C1-6烷基磺酰基的取代基单或二取代的氨基，

[1190] (D)C1-6烷氧基，和

[1191] (E)吡咯烷基，

[1192] (b)羟基，

[1193] (c)C1-6烷氧基，

[1194] (d)卤素原子，

[1195] (e)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，

[1196] (f)C1-6烷氧基-C1-6烷基-羰基(例如，甲氧基乙酰基)，

[1197] (g)氧代，

[1198] (h)C1-6烷基磺酰基(例如，异丙基磺酰基、甲磺酰基)，

[1199] (i)C3-10环烷基磺酰基(例如,环丙基磺酰基),

[1200] (j)任选被C1-6烷基单或二取代的氨基(例如，二甲基氨基)，和

[1201] (k)氰基；

[1202] R10和R11各自独立地是

[1203] (i)氢原子，

[1204] (ii)任选被1至3个C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，

[1205] (iii)C3-10环烷基，或

[1206] (iv)具有一个氧原子的5或6元非芳香杂环基团(例如，四氢吡喃基)；或

[1207] R10和R11与相邻的氮原子一起形成任选被1至3个氧代取代的非芳香含氮杂环(例如，吗啉、吡咯烷、硫吗啉)，或

[1208] (6)C3-8环烯基(例如，环己烯基)；

[1209] R5是氢原子。

[1210] [化合物E]

[1211] 3-氨基-7-(5-(2-羟基丙-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮或其盐；

[1212] 3-氨基-7-(5-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮或其盐；

[1213] 3-氨基-5-(1-环丙基乙基)-7-(1-甲基-5-(吗啉-4-基)-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮或其盐；

[1214] 3-氨基-5-((1S)-1-环丙基乙基)-7-(5-(2-羟基丙-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮或其盐；

[1215] 3-氨基-5-((1S)-1-环丙基乙基)-7-(5-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮或其盐；

[1216] 3-氨基-5-(二环丙基甲基)-7-(1-甲基-5-(吗啉-4-基)-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮或其盐；或

[1217] 3-氨基-5-(二环丙基甲基)-7-(5-((2R)-2-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮或其盐。

[1218] 当化合物(I)是盐形式时，其实例包括：金属盐、铵盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或酸性氨基酸形成的盐，等等。金属盐的优选例子包括：碱金属盐，例如，钠盐、钾盐，等等；碱土金属盐，例如，钙盐、镁盐、钡盐，等等；铝盐，等等。与有机碱形成的盐的优选例子包括：与三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、环己胺、二环己基胺、N,N'-二苄基乙二胺等等形成的盐。与无机酸形成的盐的优选例子包括：与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等等形成的盐。与有机酸形成的盐的优选例子包括：与甲酸、乙酸、三氟乙酸、苯二酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、枸橼酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等等形成的盐。与碱性氨基酸形成的盐的优选例子包括：与精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等等形成的盐。与酸性氨基酸形成的盐的优选例子包括：与门冬氨酸、谷氨酸等等形成的盐。

[1219] 在这些盐之中，优选药用盐。例如，当化合物具有酸性官能团时，其实例包括无机盐，例如，碱金属盐(例如，钠盐、钾盐等等)、碱土金属盐(例如，钙盐、镁盐、钡盐等等)、铵盐，等等，当化合物具有碱性官能团时，其实例包括，与无机酸形成的盐，例如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等等，以及与有机酸形成的盐，例如乙酸、苯二酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、枸橼酸、琥珀酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸，等等。

[1220] [制备方法]

[1221] 下面解释本发明的化合物(I)的制备方法。

[1222] 化合物(I)和其原料化合物可以利用本来已知的方法制备，例如，示于下列反应路线中的方法，等等。在下列制备方法的每个步骤中，“室温”通常是指10至30℃，反应路线所描述的化学结构式中的每个符号如上所述，除非特别表明。式中的化合物还可以是盐形式，这种盐的例子包括与化合物(I)的盐相似的那些盐，等等。

[1223] 在每个下列反应中，当原料化合物和中间体具有氨基、羧基或羟基作为取代基时，可以用肽化学等等通常使用的保护基来保护这些基团。在这种情况下，反应之后，根据需要，除去保护基，可以获得目标化合物。可以利用本来已知的方法，例如，下列文献所描述的方法，引入和除去这些保护基：“Protective Groups in Organic Synthesis,4th Ed.”(Theodora W.Greene,Peter G.M.Wuts,Wiley-Interscience,2006)，等等。

[1224] 氨基的保护基的例子包括：甲酰基、C1-6烷基-羰基、C1-6烷氧基-羰基、苯甲酰基、C7-10芳烷基-羰基(例如，苄基羰基等等)、C7-12芳烷氧基-羰基(例如，苄氧羰基、9-芴基甲氧羰基，等等)、三苯甲基、邻苯二甲酰基、N,N-二甲基氨基亚甲基、任选被C1-6烷基取代的甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、二甲基苯基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二乙基甲硅烷基等等)、C2-6烯基(例如，1-烯丙基，等等)，等等。这些基团任选被1至3个选自卤素原子、C1-6烷氧基和硝基的取代基取代。

[1225] 羧基的保护基的例子包括：C1-6烷基、C7-12芳烷基(例如，苄基，等等)、苯基、三苯甲基、任选被C1-6烷基取代的甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、二甲基苯基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二乙基甲硅烷基等等)、C2-6烯基(例如，1-烯丙基，等等)，等等。

[1226] 羟基的保护基的例子包括：C1-6烷基、苯基、三苯甲基、C7-12芳烷基(例如，苄基，等等)、甲酰基、C1-6烷基-羰基、苯甲酰基、C7-12芳烷基-羰基(例如，苄基羰基，等等)、2-四氢吡喃基、2-四氢呋喃基、任选被C1-6烷基取代的甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、二甲基苯基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二乙基甲硅烷基等等)、C2-6烯基(例如，1-烯丙基，等等)，等等。

[1227] 这些基团任选被1至3个选自卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基和硝基的取代基取代。

[1228] 作为除去上述保护基的方法，可以使用本来已知的方法，例如，下列文献所描述的方法：“Protective Groups in Organic Synthesis,4th Ed.”,Wiley-Interscience,Inc.(2006)(Theodora W.Greene,Peter G.M.Wuts)等等。具体地说，使用酸、碱、紫外线、肼、苯肼、N-甲基二硫代甲氨酸钠、四丁基氟化铵、乙酸钯、三烷基甲硅烷基卤(例如，三甲基甲硅烷基碘、三甲基甲硅烷基溴，等等)等等的方法、还原法，等等。

[1229] 每个步骤所获得的化合物可以用作下一个反应的反应混合物或粗品。另外，可以按照常规方法，从反应混合物中分离出化合物，并且容易利用分离方法纯化，例如，重结晶、蒸馏、色谱，等等。

[1230] 例如，可以使用下列方法A、方法B、方法C、方法D、方法E、方法F、方法G、方法H和方法I，制备化合物(I)。作为每个方法的原料化合物，可以直接使用商业购买的产品，或还可以利用本来已知的方法或与其类似的方法制备。

[1231] 化合物(I)当中，式(I-A)所代表的化合物

[1232]

[1233] 其中，每个符号如上所述(在下文中，缩写为化合物(I-A))，可以利用如下所示的方法或与其类似的方法来制备。在下列制备方法的每个步骤中，原料化合物还可以是盐的形式，并因此可以使用化合物(I)的盐所举例说明的那些盐。

[1234] [方法A]

[1235]

[1236] 其中，X是卤素原子、G是-B(OH)2或-B(OR)(OR')，其中，R和R'各自独立地是C1-6烷基；或相邻的R和R'任选结合，形成任选被1至4个C1-6烷基取代的二氧杂硼杂环戊烷基(例如，4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)，L是离去基团，其它符号如上所述。

[1237] 对于该方法中用作起始原料的化合物(II)和化合物(XI)，可以直接使用商业购买的产品，或还可以容易地利用本来已知的方法或与其类似的方法制备。

[1238] X的卤素原子的例子包括：氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。对于离去基团L，使用卤素原子(例如，氯原子、溴原子、碘原子，等等)、任选取代的磺酰氧基(例如，任选取代的C1-6烷基磺酰氧基(例如，甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、三氟甲磺酰基氧基，等等)；C6-14芳基磺酰氧基(例如，苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基，等等)；C7-16芳烷基磺酰氧基(例如，苄基磺酰氧基，等等)，等等)，等等，特别优选卤素原子。

[1239] L的“任选取代的C1-6烷基磺酰氧基”的“C1-6烷基磺酰氧基”在可取代的位置任选具有1至5个(优选1至3个)取代基。这种取代基的例子包括选自上述取代基组A的取代基。当存在多个取代基时，相应的取代基可以相同或不同。优选卤素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子，等等)。

[1240] (步骤A-1)

[1241] 在该步骤中，使化合物(II)与酰化剂反应，进行酰化反应，转变为化合物(III)。

[1242] 在必要时，该步骤可以在碱的存在下、在不会不利地影响该反应的溶剂中进行。

[1243] 该步骤所使用的酰化剂的例子包括：2,2,6-三甲基-4H-1,3-二噁英-4-酮、双烯酮、酰氯、酸酐、活性酯，等等。这些当中，优选2,2,6-三甲基-4H-1,3-二噁英-4-酮和双烯酮。

[1244] 每1mol化合物(II)，酰化剂的使用数量为大约1mol-大约100mol，优选大约1mol-大约10mol。

[1245] 所使用的碱的例子包括：有机胺(例如，三甲胺、三乙胺、N-乙基二异丙基胺、N-甲基吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯、吡啶、N,N-二甲苯胺，等等)、碱金属盐(例如，碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、乙酸钠、乙酸钾、磷酸钠、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂，等等)、金属氢化物(例如，氢化钾、氢化钠，等等)、碱金属醇化物(例如，甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾，等等)、碱金属二硅胺化物(例如，二硅胺化锂、二硅胺化钠、二硅胺化钾，等等)，等等。这些当中，优选碱金属盐，例如，乙酸钠、乙酸钾，等等。

[1246] 每1mol化合物(II)，碱的使用数量为大约0.1mol-大约100mol，优选大约1mol-大约10mol。

[1247] 在该步骤中，对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可。溶剂的例子包括：烃(例如，苯、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷，等等)、卤代烃(例如，氯仿、二氯甲烷，等等)、醚(例如，二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷，等等)、腈(例如，乙腈，等等)、非质子极性溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等等)、质子极性溶剂(例如，水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-甲基-2-丙醇，等等)、乙酸乙酯和其混合物。

[1248] 该步骤的反应温度通常为大约-50℃-大约200℃，优选大约-10℃-大约100℃。该步骤的反应时间通常为大约0.1小时-大约100小时。

[1249] 利用已知的分离和纯化方法，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、重结晶、相转移、色谱，等等，可以分离和纯化由此所获得的化合物(III)。不用分离，化合物(III)可以用于下一个反应。

[1250] (步骤A-2)

[1251] 在该步骤中，使化合物(III)与烯烃化剂反应，转变为化合物(IV)。

[1252] 在必要时，该步骤可以在不会不利地影响该反应的溶剂中进行。

[1253] 所使用的烯烃化试剂的例子包括：1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺、1,1-二乙氧基-N,N-二甲基甲胺，等等。

[1254] 每1mol化合物(III)，烯烃化试剂的使用数量为大约1mol-大约100mol，优选大约1mol-大约10mol。

[1255] 在该步骤中，对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可。溶剂的例子包括：烃(例如，苯、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷，等等)、卤代烃(例如，氯仿、二氯甲烷，等等)、醚(例如，二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷，等等)、腈(例如，乙腈，等等)、非质子极性溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等等)、质子极性溶剂(例如，水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-甲基-2-丙醇，等等)、乙酸乙酯和其混合物。

[1256] 该步骤的反应温度通常为大约-50℃-大约200℃，优选大约-10℃-大约100℃。该步骤的反应时间通常为大约0.1小时-大约100小时。

[1257] 利用已知的分离和纯化方法，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、重结晶、相转移、色谱，等等，可以分离和纯化由此所获得的化合物(IV)。不用分离，化合物(IV)可以用于下一个反应。

[1258] (步骤A-3)

[1259] 在该步骤中，使化合物(IV)与Vilsmeier试剂反应，转变为化合物(V)。

[1260] 在必要时，该步骤可以在不会不利地影响该反应的溶剂中进行。

[1261] 由N,N-二甲基甲酰胺和氯化剂(例如，三氯氧磷、五氯化磷、光气，等等)制备Vilsmeier试剂。或者，可以使用商业购买的Vilsmeier试剂。

[1262] 每1mol化合物(IV)，Vilsmeier试剂的使用数量为大约1mol-大约100mol，优选大约1mol-大约10mol。

[1263] 在该步骤中，对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可。溶剂的例子包括：烃(例如，苯、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷，等等)、卤代烃(例如，氯仿、二氯甲烷，等等)、醚(例如，二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷，等等)、腈(例如，乙腈，等等)、非质子极性溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等等)、质子极性溶剂(例如，水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-甲基-2-丙醇，等等)、乙酸乙酯和其混合物。

[1264] 该步骤的反应温度通常为大约-50℃-大约200℃，优选大约-10℃-大约150℃。该步骤的反应时间通常为大约0.1小时-大约100小时。

[1265] 利用已知的分离和纯化方法，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、重结晶、相转移、色谱，等等，可以分离和纯化由此所获得的化合物(V)。不用分离，化合物(V)可以用于下一个反应。

[1266] (步骤A-4)

[1267] 在该步骤中，使化合物(V)与羟胺或其盐反应，进行肟化反应，转变为化合物(VI)。

[1268] 在必要时，该步骤可以在酸或碱的存在下、在不会不利地影响该反应的溶剂中进行。

[1269] 每1mol化合物(V)，羟胺或其盐的使用数量为大约1mol-大约100mol，优选大约1mol-大约10mol。对于羟胺的盐，可以使用化合物(I)的盐所举例说明的那些盐。

[1270] 所使用的酸的例子包括盐酸、氢溴酸、硫酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、盐酸，等等。

[1271] 每1mol化合物(V)，酸的使用数量为大约0.1mol-大约100mol。

[1272] 所使用的碱的例子包括：有机胺(例如，三甲胺、三乙胺、N-乙基二异丙基胺、N-甲基吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯、吡啶、N,N-二甲苯胺，等等)、碱金属盐(例如，碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、乙酸钠、乙酸钾、磷酸钠、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂，等等)，等等。这些当中，优选碱金属盐，例如，乙酸钠、乙酸钾，等等。

[1273] 每1mol化合物(V)，碱的使用数量为大约0.1mol-大约100mol，优选大约1mol-大约10mol。

[1274] 在该步骤中，对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可。溶剂的例子包括：烃(例如，苯、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷，等等)、卤代烃(例如，氯仿、二氯甲烷，等等)、醚(例如，二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷，等等)、腈(例如，乙腈，等等)、非质子极性溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等等)、质子极性溶剂(例如，水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-甲基-2-丙醇，等等)、乙酸乙酯和其混合物。

[1275] 该步骤的反应温度通常为大约-50℃-大约200℃，优选大约-10℃-大约150℃。该步骤的反应时间通常为大约0.1小时-大约100小时。

[1276] 利用已知的分离和纯化方法，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、重结晶、相转移、色谱，等等，可以分离和纯化由此所获得的化合物(VI)。不用分离，化合物(VI)可以用于下一个反应。

[1277] (步骤A-5)

[1278] 在该步骤中，使化合物(VI)与脱水剂反应，转变为化合物(VII)。

[1279] 在必要时，该步骤可以在不会不利地影响该反应的溶剂中进行。

[1280] 所使用的脱水剂的例子包括：三氯氧磷、亚硫酰氯、草酰氯、乙酸酐、乙酰氯、三氯乙酰氯，等等。

[1281] 每1mol化合物(VI)，脱水剂的使用数量为大约0.1mol-大约100mol。

[1282] 在该步骤中，对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可。溶剂的例子包括：烃(例如，苯、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷，等等)、卤代烃(例如，氯仿、二氯甲烷，等等)、醚(例如，二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷，等等)、腈(例如，乙腈，等等)、非质子极性溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等等)、质子极性溶剂(例如，水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-甲基-2-丙醇，等等)、乙酸乙酯和其混合物。

[1283] 该步骤的反应温度通常为大约-50℃-大约200℃，优选大约-10℃-大约150℃。该步骤的反应时间通常为大约0.1小时-大约100小时。

[1284] 利用已知的分离和纯化方法，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、重结晶、相转移、色谱，等等，可以分离和纯化由此所获得的化合物(VII)。不用分离，化合物(VII)可以用于下一个反应。

[1285] (步骤A-6)

[1286] 在该步骤中，使化合物(VII)与卤化剂反应，进行取代反应，转变为化合物(VIII)。

[1287] 在必要时，该步骤可以在不会不利地影响该反应的溶剂中进行。

[1288] 所使用的卤化剂的例子包括：溴、碘、N-溴代琥珀酰亚胺、N-碘代琥珀酰亚胺，等等。在必要时，可以加入酸(氢溴酸、盐酸、三氟乙酸，等等)或碱。

[1289] 每1mol化合物(VII)，卤化剂的使用数量为大约0.1mol-大约100mol。每1mol化合物(VII)，酸的使用数量为大约0.000001mol-大约100mol。

[1290] 所使用的碱的例子包括：有机胺(例如，三甲胺、三乙胺、N-乙基二异丙基胺、N-甲基吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯、吡啶、N,N-二甲苯胺，等等)、碱金属盐(例如，碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、乙酸钠、乙酸钾、磷酸钠、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂，等等)、金属氢化物(例如，氢化钾、氢化钠，等等)、碱金属醇化物(例如，甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾，等等)、碱金属二硅胺化物(例如，二硅胺化锂、二硅胺化钠、二硅胺化钾，等等)，等等。

[1291] 每1mol化合物(VII)，碱的使用数量为大约1mol-大约100mol。

[1292] 在该反应中，对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可。溶剂的例子包括：烃(例如，苯、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷，等等)、卤代烃(例如，氯仿、二氯甲烷，等等)、醚(例如，二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷，等等)、腈(例如，乙腈，等等)、非质子极性溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等等)、质子极性溶剂(例如，水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-甲基-2-丙醇，等等)、乙酸乙酯和其混合物。

[1293] 该步骤的反应温度通常为大约-50℃-大约200℃，优选大约-10℃-大约150℃。该步骤的反应时间通常为大约0.1小时-大约100小时。

[1294] 利用已知的分离和纯化方法，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、重结晶、相转移、色谱，等等，可以分离和纯化由此所获得的化合物(VIII)。不用分离，化合物(VIII)可以用于下一个反应。

[1295] (步骤A-7)

[1296] 在该步骤中，使化合物(VIII)与肼或其盐或其水合物反应，转变为化合物(IX)。

[1297] 在必要时，该步骤可以在不会不利地影响该反应的溶剂中进行。

[1298] 每1mol化合物(VIII)，肼或其盐或其水合物的使用数量为大约1mol-大约100mol。

[1299] 对于肼的盐或水合物，使用化合物(I)的盐或水合物所举例说明的那些盐或水合物。

[1300] 在该反应中，对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可。溶剂的例子包括：烃(例如，苯、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷，等等)、卤代烃(例如，氯仿、二氯甲烷，等等)、醚(例如，二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷，等等)、腈(例如，乙腈，等等)、非质子极性溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等等)、质子极性溶剂(例如，水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-甲基-2-丙醇，等等)、乙酸乙酯和其混合物。

[1301] 该步骤的反应温度通常为大约-50℃-大约200℃，优选大约-10℃-大约150℃。该步骤的反应时间通常为大约0.1小时-大约100小时。

[1302] 利用已知的分离和纯化方法，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、重结晶、相转移、色谱，等等，可以分离和纯化由此所获得的化合物(IX)。

[1303] (步骤A-8)

[1304] 在该步骤中，在过渡金属催化剂的存在下，使化合物(IX)进行取代反应，转变为化合物(X)。

[1305] 使用过渡金属催化剂的反应，可以按照本来已知的方法进行[例如，Chemical Reviews,1995,vol.95,2457页，等等]，例如，在过渡金属催化剂和碱的存在下进行，并使用，例如，4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷，在不会不利地影响该反应的溶剂中进行。

[1306] 每1mol化合物(IX)，4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷的使用数量为大约1mol-大约100mol，优选大约1mol-大约10mol。

[1307] 所使用的过渡金属催化剂的例子包括：钯催化剂(例如，醋酸钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、氯化钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、(1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁)二氯钯(II))等等、镍催化剂(例如，氯化镍等等)，等等。在必要时，可以加入配体(例如，2,2'-二(二苯基膦基)-1,1'-联萘、2,2'-二(二-对甲苯基膦基)-1,1'-联萘、2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯、三苯基膦、三叔丁基膦等等)，或金属氧化物(例如，氧化铜、氧化铁，等等)可以用作助催化剂。同时，过渡金属催化剂的使用数量根据催化剂的种类而改变，每1mol化合物(IX)，通常使用大约0.0001mol-大约1mol，优选大约0.01mol-大约
0.5mol。每1mol化合物(IX)，配体或助催化剂的使用数量通常为大约0.0001mol-大约4mol，优选大约0.01mol-大约2mol。

[1308] 碱的例子包括：有机胺(例如，三甲胺、三乙胺、N-乙基二异丙基胺、N-甲基吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯、吡啶、N,N-二甲苯胺，等等)、碱金属盐(例如，碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、乙酸钠、乙酸钾、磷酸钠、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂，等等)、金属氢化物(例如，氢化钾、氢化钠，等等)、碱金属醇化物(例如，甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾，等等)、碱金属二硅胺化物(例如，二硅胺化锂、二硅胺化钠、二硅胺化钾，等等)，等等。这些当中，优选碱金属盐(例如，碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯，等等)。

[1309] 每1mol化合物(IX)，碱的使用数量为大约0.1mol-大约100mol，优选大约1mol-大约10mol。

[1310] 在该反应中，对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可。溶剂的例子包括：烃(例如，苯、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷，等等)、卤代烃(例如，氯仿、二氯甲烷，等等)、醚(例如，二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷，等等)、腈(例如，乙腈，等等)、非质子极性溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等等)、质子极性溶剂(例如，水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-甲基-2-丙醇，等等)、乙酸乙酯和其混合物。

[1311] 该步骤的反应温度通常为大约-50℃-大约200℃，优选大约-10℃-大约150℃。该步骤的反应时间通常为大约0.1小时-大约100小时。

[1312] 利用已知的分离和纯化方法，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、重结晶、相转移、色谱，等等，可以分离和纯化由此所获得的化合物(X)。不用分离，化合物(X)可以用于下一个反应。

[1313] (步骤A-9)

[1314] 在该步骤中，使用过渡金属催化剂，使化合物(X)与化合物(XI)进行偶合反应，转变为化合物(I-A)。

[1315] 使用过渡金属催化剂的反应，可以按照本来已知的方法进行[例如，Chemical Reviews,1995,vol.95,2457页，等等]，例如，在过渡金属催化剂和碱的存在下、在不会不利地影响该反应的溶剂中进行。

[1316] 每1mol化合物(X)，化合物(XI)的使用数量为大约1mol-大约100mol，优选大约1mol-大约10mol。

[1317] 所使用的过渡金属催化剂的例子包括：钯催化剂(例如，醋酸钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、氯化钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、(1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁)二氯钯(II))等等、镍催化剂(例如，氯化镍等等)，等等。在必要时，可以加入配体(例如，2,2'-二(二苯基膦基)-1,1'-联萘、2,2'-二(二-对甲苯基膦基)-1,1'-联萘、2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯、三苯基膦、三叔丁基膦等等)，或金属氧化物(例如，氧化铜、氧化铁，等等)可以用作助催化剂。同时，过渡金属催化剂的使用数量根据催化剂的种类而改变，每1mol化合物(X)，通常使用大约0.0001mol-大约1mol，优选大约0.01mol-大约0.5mol。
每1mol化合物(X)，配体或助催化剂的使用数量通常为大约0.0001mol-大约4mol，优选大约
0.01mol-大约2mol。

[1318] 所使用的碱的例子包括：有机胺(例如，三甲胺、三乙胺、N-乙基二异丙基胺、N-甲基吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯、吡啶、N,N-二甲苯胺，等等)、碱金属盐(例如，碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、乙酸钠、乙酸钾、磷酸钠、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂，等等)、金属氢化物(例如，氢化钾、氢化钠，等等)、碱金属醇化物(例如，甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾，等等)、碱金属二硅胺化物(例如，二硅胺化锂、二硅胺化钠、二硅胺化钾，等等)，等等。这些当中，优选碱金属盐(碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯，等等)。

[1319] 每1mol化合物(X)，碱的使用数量为大约0.1mol-大约100mol，优选大约1mol-大约10mol。

[1320] 在该反应中，对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可。溶剂的例子包括：烃(例如，苯、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷，等等)、卤代烃(例如，氯仿、二氯甲烷，等等)、醚(例如，二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷，等等)、腈(例如，乙腈，等等)、非质子极性溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等等)、质子极性溶剂(例如，水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-甲基-2-丙醇，等等)、乙酸乙酯和其混合物。

[1321] 该步骤的反应温度通常为大约-50℃-大约200℃，优选大约-10℃-大约150℃。该步骤的反应时间通常为大约0.1小时-大约100小时。

[1322] 利用已知的分离和纯化方法，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、重结晶、相转移、色谱，等等，可以分离和纯化由此所获得的化合物(I-A)。

[1323] 通过上述方法A所获得的化合物(III)、化合物(IV)、化合物(V)、化合物(VI)、化合物(VII)、化合物(VIII)、化合物(IX)、化合物(X)和化合物(I-A)，还可以进行许多已知的反应，例如，缩合反应，例如酰化反应、烷基化反应、酰胺化反应等等，或氧化反应、还原反应、水解反应、脱水反应等等，进一步衍生化。这种反应可以按照本来已知的方法进行。

[1324] 化合物(IX)还可以通过如下所示的方法B来制备。

[1325] [方法B]

[1326]

[1327] 其中，Q1是C1-3烷基，其它符号如上所述。

[1328] Q1的C1-3烷基的例子包括甲基、乙基，等等。

[1329] 在该方法中，对于作为起始原料所使用的化合物(XII)、化合物(XIII)和化合物(XIV)，可以直接使用商购的产品，或还可以利用本来已知的方法或与其类似的方法制备。在下列制备方法的每个步骤中，原料化合物可以是盐的形式，并因此可以使用化合物(I)的盐所举例说明的那些盐。

[1330] (步骤B-1)

[1331] 在该步骤中，使化合物(XII)与化合物(XIII)反应，转变为化合物(XV)。可以利用本来已知的方法进行该反应，例如，Synthesis 1,1-28(1981)等等所描述的方法，或与其类似的方法。

[1332] 每1mol化合物(XII)，化合物(XIII)的使用数量为大约1mol-大约100mol，优选大约1mol-大约10mol。

[1333] 简而言之，在有机磷化合物和亲电试剂的存在下、在不会不利地影响该反应的溶剂中进行该反应。

[1334] 有机磷化合物的例子包括三苯基膦、三丁基膦，等等。

[1335] 亲电试剂的例子包括：偶氮二羧酸二乙基酯、偶氮二羧酸二异丙基酯、偶氮二羰基二哌嗪、二(2-甲氧基乙基)偶氮二羧酸酯，等等。

[1336] 每1mol化合物(XII)，有机磷化合物和亲电试剂的使用数量各自为大约0.1mol-大约100mol，优选大约1mol-大约10mol。

[1337] 在该反应中，对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可。溶剂的例子包括：烃(例如，苯、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷，等等)、卤代烃(例如，氯仿、二氯甲烷，等等)、醚(例如，二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷，等等)、腈(例如，乙腈，等等)、非质子极性溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮，等等)、乙酸乙酯和其混合物。

[1338] 该步骤的反应温度通常为大约-50℃-大约200℃，优选大约-10℃-大约150℃。该步骤的反应时间通常为大约0.1小时-大约100小时。

[1339] 利用已知的分离和纯化方法，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、重结晶、相转移、色谱，等等，可以分离和纯化由此所获得的化合物(XV)。不用分离，化合物(XV)可以用于下一个反应。

[1340] 化合物(XV)还可以通过示于下列步骤B-2中的方法来制备。

[1341] (步骤B-2)

[1342] 在该步骤中，使化合物(XII)与化合物(XIV)反应，转变为化合物(XV)。

[1343] 在必要时，该步骤可以在碱的存在下、在不会不利地影响该反应的溶剂中进行。此外，可以将溴化锂加入到溶剂中。

[1344] 每1mol化合物(XII)，化合物(XIV)的使用数量为大约1mol-大约100mol，优选大约1mol-大约10mol。

[1345] 所使用的碱的例子包括：有机胺(例如，三甲胺、三乙胺、N-乙基二异丙基胺、N-甲基吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯、吡啶、N,N-二甲苯胺，等等)、碱金属盐(例如，碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、乙酸钠、乙酸钾、磷酸钠、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂，等等)、金属氢化物(例如，氢化钾、氢化钠，等等)、碱金属醇化物(例如，甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾，等等)、碱金属二硅胺化物(例如，二硅胺化锂、二硅胺化钠、二硅胺化钾，等等)，等等。

[1346] 每1mol化合物(XII)，碱的使用数量为大约0.1mol-大约100mol，优选大约1mol-大约10mol。

[1347] 每1mol化合物(XII)，溴化锂的使用数量为大约0.1mol-大约100mol，优选大约1mol-大约10mol。

[1348] 在该反应中，对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可。溶剂的例子包括：烃(例如，苯、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷，等等)、卤代烃(例如，氯仿、二氯甲烷，等等)、醚(例如，二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷，等等)、腈(例如，乙腈，等等)、非质子极性溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等等)、质子极性溶剂(例如，水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-甲基-2-丙醇，等等)、乙酸乙酯和其混合物。

[1349] 该步骤的反应温度通常为大约-50℃-大约200℃，优选大约-10℃-大约150℃。该步骤的反应时间通常为大约0.1小时-大约100小时。

[1350] 利用已知的分离和纯化方法，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、重结晶、相转移、色谱，等等，可以分离和纯化由此所获得的化合物(XV)。不用分离，化合物(XV)可以用于下一个反应。

[1351] (步骤B-3)

[1352] 利用与方法A的步骤A-6相似的方法，使用化合物(XV)，获得化合物(XVI)。

[1353] (步骤B-4)

[1354] 利用与方法A的步骤A-7相似的方法，使用化合物(XVI)，获得化合物(IX)。

[1355] 利用已知的分离和纯化方法，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、重结晶、相转移、色谱，等等，可以分离和纯化由此所获得的化合物(IX)。

[1356] 通过上述方法B获得的化合物(XV)、化合物(XVI)和化合物(IX)，还可以进行许多已知的反应，进一步衍生化，例如，缩合反应，例如酰化反应、烷基化反应、酰胺化反应等等，或氧化反应、还原反应、水解反应、脱水反应等等。这种反应可以按照本来已知的方法进行。这种反应可以按照本来已知的方法进行。

[1357] 化合物(XV)还可以通过如下所示的方法C来制备。

[1358] [方法C]

[1359]

[1360] 其中，Q2是C1-3烷基，其它符号如上所述。

[1361] Q2的C1-3烷基的例子包括甲基、乙基，等等。

[1362] 在该方法中，对于作为起始原料所使用的化合物(II)、化合物(XVII)和化合物(XIX)，可以直接使用商购的产品，或还可以利用本来已知的方法或与其类似的方法制备。在下列制备方法的每个步骤中，原料化合物可以是盐的形式，并因此可以使用化合物(I)的盐所举例说明的那些盐。

[1363] (步骤C-1)

[1364] 在该步骤中，使化合物(II)与化合物(XVII)反应，在必要时，在碱的存在下反应，转变为化合物(XVIII)。

[1365] 在必要时，该步骤可以在不会不利地影响该反应的溶剂中进行。

[1366] 每1mol化合物(II)，化合物(XVII)的使用数量为大约1mol-大约100mol。

[1367] 所使用的碱的例子包括：有机胺(例如，三甲胺、三乙胺、N-乙基二异丙基胺、N-甲基吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯、吡啶、N,N-二甲苯胺，等等)、碱金属盐(例如，碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、乙酸钠、乙酸钾、磷酸钠、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂，等等)、金属氢化物(例如，氢化钾、氢化钠，等等)、碱金属醇化物(例如，甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾，等等)、碱金属二硅胺化物(例如，二硅胺化锂、二硅胺化钠、二硅胺化钾，等等)，等等。这些当中，优选有机胺，例如，三乙胺，等等，碱金属盐，例如，乙酸钠、乙酸钾，等等。

[1368] 每1mol化合物(II)，碱的使用数量为大约0.1mol-大约100mol，优选大约0.5mol-大约10mol。

[1369] 在该反应中，对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可。溶剂的例子包括：烃(例如，苯、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷，等等)、卤代烃(例如，氯仿、二氯甲烷，等等)、醚(例如，二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷，等等)、腈(例如，乙腈，等等)、非质子极性溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等等)、质子极性溶剂(例如，水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-甲基-2-丙醇，等等)、乙酸乙酯和其混合物。

[1370] 该步骤的反应温度通常为大约-50℃-大约200℃，优选大约-10℃-大约150℃。该步骤的反应时间通常为大约0.1小时-大约200小时。

[1371] 利用已知的分离和纯化方法，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、重结晶、相转移、色谱，等等，可以分离和纯化由此所获得的化合物(XVIII)。

[1372] (步骤C-2)

[1373] 在该步骤中，使化合物(XVIII)与化合物(XIX)或其反应性的衍生物进行缩合反应，转变为化合物(XX)。利用本来已知的方法进行该反应，例如，1)包括化合物(XVIII)和化合物(XIX)直接缩合的方法，2)包括化合物(XIX)的反应性衍生物与化合物(XVIII)反应的方法，等等。

[1374] 化合物(XIX)的反应性衍生物的例子包括：酰卤(例如，酰氯、酰溴)、咪唑酰胺、混合酸酐(例如，含有碳酸甲酯、碳酸乙酯、碳酸异丁基酯等等的酸酐)，等等。

[1375] 在包括化合物(XVIII)与化合物(XIX)直接缩合的方法中，在缩合剂的存在下、在有机胺碱的存在下进行该反应，根据需要，在不会不利地影响该反应的溶剂中进行。

[1376] 每1mol化合物(XVIII)，化合物(XIX)的使用数量通常为大约0.1mol-10mol，优选大约0.3-3mol。

[1377] 缩合剂的例子包括本领域已知的缩合剂，例如，碳二亚胺缩合剂，例如，二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N'-乙基碳二亚胺和其盐酸盐，等等；磷酸缩合剂，例如，2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(同义语为丙基磷酸酐(环三聚体))、腈基磷酸二乙酯、叠氮基磷酸二苯基酯，等等；2-甲基-6-硝基苯甲酸酐、N,N'-羰二咪唑、2-氯-1,3-二甲基咪唑四氟硼酸盐，等等。

[1378] 每1mol化合物(XIX)，缩合剂的使用数量通常为大约0.1-大约10mol，优选大约0.3mol-大约5mol。

[1379] 当碳二亚胺缩合剂或2-甲基-6-硝基苯甲酸酐用作缩合剂时，根据需要，使用合适的缩合促进剂(例如，1-羟基-7-氮杂苯并三唑、1-羟基苯并三唑、N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基苯邻二甲酰亚胺、4-二甲基氨基吡啶，等等)可以提高反应效率。

[1380] 每1mol化合物(XVIII)，缩合促进剂的使用数量通常为大约0.1-大约10mol，优选大约0.3-大约5mol。

[1381] 有机胺碱的例子包括：三甲胺、三乙胺、N-乙基二异丙基胺、N-甲基吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯、吡啶、N,N-二甲苯胺，等等。

[1382] 每1mol化合物(XIX)，有机胺碱的使用数量通常为大约0.1-大约10mol，优选大约0.3-大约5mol。

[1383] 在该反应中，对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可。溶剂的例子包括：烃(例如，苯、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷，等等)、卤代烃(例如，氯仿、二氯甲烷，等等)、醚(例如，二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷，等等)、腈(例如，乙腈，等等)、非质子极性溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等等)、质子极性溶剂(例如，水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-甲基-2-丙醇，等等)、乙酸乙酯和其混合物。

[1384] 该步骤的反应温度通常为大约-50℃-大约200℃，优选大约-10℃-大约150℃。该步骤的反应时间通常为大约0.1小时-大约200小时。

[1385] 利用已知的分离和纯化方法，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、重结晶、相转移、色谱，等等，可以分离和纯化由此所获得的化合物(XX)。不用分离，化合物(XX)可以用于下一个反应。

[1386] (步骤C-3)

[1387] 在该步骤中，化合物(XX)转变为化合物(XXI)。

[1388] 根据需要，该步骤可以在碱的存在下、在不会不利地影响该反应的溶剂中进行。

[1389] 所使用的碱的例子包括：有机胺(例如，三甲胺、三乙胺、N-乙基二异丙基胺、N-甲基吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯、吡啶、N,N-二甲苯胺，等等)、碱金属盐(例如，碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、乙酸钠、乙酸钾、磷酸钠、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂，等等)、金属氢化物(例如，氢化钾、氢化钠，等等)、碱金属醇化物(例如，甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾，等等)、碱金属二硅胺化物(例如，二硅胺化锂、二硅胺化钠、二硅胺化钾，等等)，等等。

[1390] 每1mol化合物(XX)，碱的使用数量为大约0.1mol-大约100mol，优选大约1mol-大约10mol。

[1391] 在该反应中，对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可。溶剂的例子包括：烃(例如，苯、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷，等等)、卤代烃(例如，氯仿、二氯甲烷，等等)、醚(例如，二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷，等等)、腈(例如，乙腈，等等)、非质子极性溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等等)、质子极性溶剂(例如，水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-甲基-2-丙醇，等等)、乙酸乙酯和其混合物。

[1392] 该步骤的反应温度通常为大约-50℃-大约200℃，优选大约-10℃-大约150℃。该步骤的反应时间通常为大约0.1小时-大约100小时。

[1393] 利用已知的分离和纯化方法，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、重结晶、相转移、色谱，等等，可以分离和纯化由此所获得的化合物(XXI)。不用分离，化合物(XXI)可以用于下一个反应。

[1394] (步骤C-4)

[1395] 在该步骤中，使化合物(XXI)与烷基化剂反应，转变为化合物(XXII)。

[1396] 根据需要，该步骤可以在碱的存在下、在不会不利地影响该反应的溶剂中进行。

[1397] 所使用的碱的例子包括：有机胺(例如，三甲胺、三乙胺、N-乙基二异丙基胺、N-甲基吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯、吡啶、N,N-二甲苯胺，等等)、碱金属盐(例如，碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、乙酸钠、乙酸钾、磷酸钠、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂，等等)、金属氢化物(例如，氢化钾、氢化钠，等等)、碱金属醇化物(例如，甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾，等等)、碱金属二硅胺化物(例如，二硅胺化锂、二硅胺化钠、二硅胺化钾，等等)，等等。

[1398] 每1mol化合物(XXI)，碱的使用数量为大约0.1mol-大约100mol，优选大约1mol-大约10mol。

[1399] 所使用的烷基化剂的例子包括：硫酸二甲酯、甲基碘、乙基碘，等等。

[1400] 每1mol化合物(XXI)，烷基化剂的使用数量为大约1mol-大约100mol，优选大约1mol-大约10mol。

[1401] 在该反应中，对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可。溶剂的例子包括：烃(例如，苯、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷，等等)、卤代烃(例如，氯仿、二氯甲烷，等等)、醚(例如，二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷，等等)、腈(例如，乙腈，等等)、非质子极性溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等等)、质子极性溶剂(例如，水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-甲基-2-丙醇，等等)、乙酸乙酯和其混合物。

[1402] 该步骤的反应温度通常为大约-50℃-大约200℃，优选大约-10℃-大约150℃。该步骤的反应时间通常为大约0.1小时-大约100小时。

[1403] 利用已知的分离和纯化方法，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、重结晶、相转移、色谱，等等，可以分离和纯化由此所获得的化合物(XXII)。不用分离，化合物(XXII)可以用于下一个反应。

[1404] (步骤C-5)

[1405] 在该步骤中，使化合物(XXII)与氧化剂进行氧化反应，转变为化合物(XV)。

[1406] 该步骤可以在不会不利地影响该反应的溶剂中进行。

[1407] 所使用的氧化剂的例子包括：2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌、间氯过苯甲酸、过氧化氢-水和Oxone(过一硫酸钾-硫酸氢钾-硫酸钾的复盐化合物)，等等。

[1408] 每1mol化合物(XXII)，氧化剂的使用数量为大约1mol-大约100mol，优选大约1mol-大约10mol。

[1409] 在该反应中，对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可。溶剂的例子包括：烃(例如，苯、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷，等等)、卤代烃(例如，氯仿、二氯甲烷，等等)、醚(例如，二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷，等等)、腈(例如，乙腈，等等)、非质子极性溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等等)、质子极性溶剂(例如，水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-甲基-2-丙醇，等等)、乙酸乙酯和其混合物。

[1410] 该步骤的反应温度通常为大约-50℃-大约200℃，优选大约-10℃-大约150℃。该步骤的反应时间通常为大约0.1小时-大约100小时。

[1411] 利用已知的分离和纯化方法，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、重结晶、相转移、色谱，等等，可以分离和纯化由此所获得的化合物(XV)。不用分离，化合物(XV)可以用于下一个反应。

[1412] 通过上述方法C所获得的化合物(XVIII)、化合物(XX)、化合物(XXI)、化合物(XXII)和化合物(XV)，还可以进行许多已知的反应，进一步衍生化，例如，缩合反应，例如酰化反应、烷基化反应、酰胺化反应等等，或氧化反应、还原反应、水解反应、脱水反应等等。这种反应可以按照本来已知的方法进行。这种反应可以按照本来已知的方法进行。

[1413] 化合物(XV)还可以通过如下所示的方法D来制备。

[1414] [方法D]

[1415]

[1416] 其中，LG是离去基团，其它符号如上所述。

[1417] 在该方法中，对于作为起始原料所使用的化合物(II)、化合物(XIX)、化合物(XXIV)和化合物(XXVIII)，可以直接使用商购的产品，或还可以利用本来已知的方法或与其类似的方法制备。在下列制备方法的每个步骤中，原料化合物可以是盐的形式，并因此可以使用化合物(I)的盐所举例说明的那些盐。

[1418] 离去基团LG的例子包括：卤素原子(例如，氯原子、溴原子、碘原子，等等)、任选取代的C1-6烷氧基-羰基、咪唑基、二乙氧基磷酰基氧基、琥铂酰亚胺基氧基，等等，尤其优选C1-6烷氧基-羰基。

[1419] LG的“任选取代的C1-6烷氧基-羰基”的“C1-6烷氧基-羰基”在可取代的位置任选具有1至5个(优选1至3个)取代基。这种取代基的例子包括选自上述取代基组A的取代基。当存在多个取代基时，相应的取代基可以相同或不同。

[1420] (步骤D-1)

[1421] 利用与方法C的步骤C-2相似的方法，使用化合物(II)和化合物(XIX)，可以获得化合物(XXIII)。

[1422] (步骤D-2)

[1423] 在该步骤中，使化合物(XXIV)与羧酸活化试剂反应，转变为化合物(XXV)。

[1424] 在必要时，该步骤可以在碱的存在下、在不会不利地影响该反应的溶剂中进行。

[1425] 所使用的羧酸活化试剂的例子包括：氯碳酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯碳酸异丙基酯、N,N'-羰二咪唑、N-羟基琥珀酰亚胺、腈基磷酸二乙酯、草酰氯，等等。

[1426] 每1mol化合物(XXIV)，羧酸活化试剂的使用数量为大约0.1mol-大约100mol，优选大约1mol-大约10mol。

[1427] 所使用的碱的例子包括：有机胺(例如，三甲胺、三乙胺、N-乙基二异丙基胺、N-甲基吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯、吡啶、N,N-二甲苯胺，等等)、碱金属盐(例如，碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、乙酸钠、乙酸钾、磷酸钠、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂，等等)、金属氢化物(例如，氢化钾、氢化钠，等等)、碱金属醇化物(例如，甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾，等等)、碱金属二硅胺化物(例如，二硅胺化锂、二硅胺化钠、二硅胺化钾，等等)，等等。

[1428] 每1mol化合物(XXIV)，碱的使用数量为大约0.1mol-大约100mol，优选大约1mol-大约10mol。

[1429] 在该反应中，对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可。溶剂的例子包括：烃(例如，苯、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷，等等)、卤代烃(例如，氯仿、二氯甲烷，等等)、醚(例如，二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷，等等)、腈(例如，乙腈，等等)、非质子极性溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等等)、质子极性溶剂(例如，水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-甲基-2-丙醇，等等)、乙酸乙酯和其混合物。

[1430] 该步骤的反应温度通常为大约-50℃-大约200℃，优选大约-10℃-大约150℃。该步骤的反应时间通常为大约0.1小时-大约100小时。

[1431] 利用已知的分离和纯化方法，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、重结晶、相转移、色谱，等等，可以分离和纯化由此所获得的化合物(XXV)。不用分离，化合物(XXV)可以用于下一个反应。

[1432] (步骤D-3)

[1433] 在该步骤中，化合物(XXIII)和化合物(XXV)转变为化合物(XXVI)。

[1434] 在必要时，该步骤可以在碱的存在下、在不会不利地影响该反应的溶剂中进行。

[1435] 所使用的碱的例子包括：有机胺(例如，三甲胺、三乙胺、N-乙基二异丙基胺、N-甲基吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯、吡啶、N,N-二甲苯胺，等等)、碱金属盐(例如，碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、乙酸钠、乙酸钾、磷酸钠、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂，等等)、金属氢化物(例如，氢化钾、氢化钠，等等)、碱金属醇化物(例如，甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾，等等)、碱金属二硅胺化物(例如，二硅胺化锂、二硅胺化钠、二硅胺化钾，等等)，等等。

[1436] 每1mol化合物(XXIII)，碱的使用数量为大约0.1mol-大约100mol，优选大约1mol-大约10mol。

[1437] 在该反应中，对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可。溶剂的例子包括：烃(例如，苯、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷，等等)、卤代烃(例如，氯仿、二氯甲烷，等等)、醚(例如，二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷，等等)、腈(例如，乙腈，等等)、非质子极性溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等等)、质子极性溶剂(例如，水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-甲基-2-丙醇，等等)、乙酸乙酯和其混合物。

[1438] 每1mol化合物(XXIII)，化合物(XXV)的使用数量通常为大约0.1mol-10mol，优选大约0.3-3mol。

[1439] 该步骤的反应温度通常为大约-50℃-大约200℃，优选大约-10℃-大约150℃。该步骤的反应时间通常为大约0.1小时-大约100小时。

[1440] 利用已知的分离和纯化方法，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、重结晶、相转移、色谱，等等，可以分离和纯化由此所获得的化合物(XXVI)。不用分离，化合物(XXVI)可以用于下一个反应。

[1441] (步骤D-4)

[1442] 在该步骤中，在酸的存在下，化合物(XXVI)转变为化合物(XXVII)。

[1443] 在必要时，该步骤可以在碱的存在下、在不会不利地影响该反应的溶剂中进行。

[1444] 所使用的酸的例子包括无机酸，例如，盐酸、硫酸、氢溴酸，等等；有机酸，例如，乙酸，等等，以及路易斯酸，例如，三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯、三乙基甲硅烷基三氟甲磺酸酯，等等。

[1445] 每1mol化合物(XXVI)，酸的使用数量为大约0.1mol-大约100mol，优选大约1mol-大约10mol。

[1446] 所使用的碱的例子包括：有机胺(例如，三甲胺、三乙胺、N-乙基二异丙基胺、N-甲基吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯、吡啶、N,N-二甲苯胺、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶，等等)、碱金属盐(例如，碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、乙酸钠、乙酸钾、磷酸钠、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂，等等)、金属氢化物(例如，氢化钾、氢化钠，等等)、碱金属醇化物(例如，甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾，等等)、碱金属二硅胺化物(例如，二硅胺化锂、二硅胺化钠、二硅胺化钾，等等)，等等。

[1447] 每1mol化合物(XXVI)，碱的使用数量为大约0.1mol-大约100mol，优选大约1mol-大约10mol。

[1448] 在该反应中，对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可。溶剂的例子包括：烃(例如，苯、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷，等等)、卤代烃(例如，氯仿、二氯甲烷，等等)、醚(例如，二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷，等等)、腈(例如，乙腈，等等)、非质子极性溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等等)、质子极性溶剂(例如，水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-甲基-2-丙醇，等等)、乙酸乙酯和其混合物。

[1449] 该步骤的反应温度通常为大约-50℃-大约200℃，优选大约-10℃-大约150℃。该步骤的反应时间通常为大约0.1小时-大约100小时。

[1450] 利用已知的分离和纯化方法，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、重结晶、相转移、色谱，等等，可以分离和纯化由此所获得的化合物(XXVII)。不用分离，化合物(XXVII)可以用于下一个反应。

[1451] (步骤D-5)

[1452] 在该步骤中，使化合物(XXVII)与化合物(XXVIII)反应，转变为化合物(XV)。

[1453] 在必要时，该步骤可以在碱的存在下、在不会不利地影响该反应的溶剂中进行。

[1454] 所使用的碱的例子包括：有机胺(例如，三甲胺、三乙胺、N-乙基二异丙基胺、N-甲基吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯、吡啶、N,N-二甲苯胺，等等)、碱金属盐(例如，碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、乙酸钠、乙酸钾、磷酸钠、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂，等等)、金属氢化物(例如，氢化钾、氢化钠，等等)、碱金属醇化物(例如，甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾，等等)、碱金属二硅胺化物(例如，二硅胺化锂、二硅胺化钠、二硅胺化钾，等等)，等等。

[1455] 每1mol化合物(XXVII)，碱的使用数量为大约0.1mol-大约100mol，优选大约1mol-大约10mol。

[1456] 每1mol化合物(XXVII)，化合物(XXVIII)的使用数量为大约1mol-大约100mol，优选大约1mol-大约10mol。

[1457] 在该反应中，对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可。溶剂的例子包括：烃(例如，苯、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷，等等)、卤代烃(例如，氯仿、二氯甲烷，等等)、醚(例如，二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷，等等)、腈(例如，乙腈，等等)、非质子极性溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等等)、质子极性溶剂(例如，水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-甲基-2-丙醇，等等)、乙酸乙酯和其混合物。

[1458] 该步骤的反应温度通常为大约-50℃-大约200℃，优选大约-10℃-大约150℃。该步骤的反应时间通常为大约0.1小时-大约100小时。

[1459] 利用已知的分离和纯化方法，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、重结晶、相转移、色谱，等等，可以分离和纯化由此所获得的化合物(XV)。不用分离，化合物(XV)可以用于下一个反应。

[1460] 通过上述方法D所获得的化合物(XXIII)、化合物(XXVI)、化合物(XXVII)和化合物(XV)，还可以进行许多已知的反应，进一步衍生化，例如，缩合反应，例如酰化反应、烷基化反应、酰胺化反应等等，或氧化反应、还原反应、水解反应、脱水反应等等。这种反应可以按照本来已知的方法进行。

[1461] 化合物(XI)当中，(XI-A)、(XI-B)或(XI-C)所代表的化合物

[1462]

[1463] 其中，每个符号如上所述，可以利用如下所示的方法E或与其类似的方法制备。在下列制备方法的每个步骤中，原料化合物可以是盐的形式，并因此可以使用化合物(I)的盐所举例说明的那些盐。

[1464] [方法E]

[1465]

[1466] 其中，每个符号如上所述。

[1467] 对于该方法中用作起始原料的化合物(XXIX)，可以直接使用商业购买的产品，或还可以利用本来已知的方法[例如，WO 2012/030922等等]或与其类似的方法制备。对于化合物(XXX)、化合物(XXXI)或化合物(XXXII)，可以直接使用商购产品，或还可以利用本来已知的方法或与其类似的方法制备。

[1468] (步骤E-1)

[1469] 在该步骤中，在碱的存在下，化合物(XXIX)与化合物(XXX)反应，转变为化合物(XI-A)。

[1470] 所使用的碱的例子包括有机锂试剂(例如，正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂，等等)，等等。

[1471] 每1mol化合物(XXIX)，碱的使用数量为大约0.1mol-大约100mol，优选大约1mol-大约10mol。

[1472] 每1mol化合物(XXIX)，化合物(XXX)的使用数量为大约0.1mol-大约100mol，优选大约1mol-大约10mol。

[1473] 在该反应中，对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可。溶剂的例子包括：烃(例如，苯、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷，等等)、醚(例如，二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷，等等)和其混合物。

[1474] 该步骤的反应温度通常为大约-100℃-大约200℃，优选大约-80℃-大约50℃。该步骤的反应时间通常为大约0.1小时-大约100小时。

[1475] 利用已知的分离和纯化方法，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、重结晶、相转移、色谱，等等，可以分离和纯化由此所获得的化合物(XI-A)。不用分离，化合物(XI-A)可以用于下一个反应。

[1476] (步骤E-2)

[1477] 在该步骤中，使化合物(XXIX)与化合物(XXXI)反应，转变为化合物(XI-B)。在必要时，该步骤可以在碱以及过渡金属催化剂的存在下、在不会不利地影响该反应的溶剂中进行。

[1478] 相对于化合物(XXIX)，化合物(XXXI)的使用数量为大约1mol-大约100mol，优选大约1mol-大约10mol。

[1479] 所使用的碱的例子包括：有机胺(例如，三甲胺、三乙胺、N-乙基二异丙基胺、N-甲基吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯、吡啶、N,N-二甲苯胺，等等)、碱金属盐(例如，碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、乙酸钠、乙酸钾、磷酸钠、磷酸钾，等等)、碱金属氢氧化物(例如，氢氧化钠、氢氧化钾，等等)、金属氢化物(例如，氢化钾、氢化钠，等等)、碱金属醇化物(例如，甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾，等等)、碱金属二硅胺化物(例如，二硅胺化锂、二硅胺化钠、二硅胺化钾，等等)，等等。

[1480] 相对于化合物(XXIX)，碱的使用数量为大约0.1mol-大约100mol，优选大约1mol-大约10mol。

[1481] 所使用的过渡金属催化剂的例子包括：钯催化剂(例如，醋酸钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、氯化钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、(1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁)二氯钯(II))等等、镍催化剂(例如，氯化镍等等)，等等。在必要时，可以加入配体(例如，4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽、2,2'-二(二苯基膦基)-1,1'-联萘、2,2'-二(二-对甲苯基膦基)-1,1'-联萘、2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯、三苯基膦、三叔丁基膦，等等)，或金属氧化物(例如，氧化铜、氧化铁，等等)可以用作助催化剂。

[1482] 同时，这些过渡金属催化剂的使用数量根据催化剂的种类而改变，相对于化合物(XXIX)，通常使用大约0.0001mol-大约1mol，优选大约0.01mol-大约0.5mol。相对于化合物(XXIX)，配体或助催化剂的使用数量通常为大约0.0001mol-大约4mol，优选大约0.01mol-大约2mol。

[1483] 在该反应中，对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可。溶剂的例子包括：烃(例如，苯、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷，等等)、卤代烃(例如，氯仿、二氯甲烷，等等)、醚(例如，二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷，等等)、腈(例如，乙腈，等等)、非质子极性溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等等)、质子极性溶剂(例如，水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-甲基-2-丙醇，等等)、乙酸乙酯和其混合物。

[1484] 该步骤的反应温度通常为大约-50℃-大约200℃，优选大约-10℃-大约150℃。该步骤的反应时间通常为大约0.1小时-大约100小时。

[1485] 利用已知的分离和纯化方法，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、重结晶、相转移、色谱，等等，可以分离和纯化由此所获得的化合物(XI-B)。不用分离，化合物(XI-B)可以用于下一个反应。

[1486] (步骤E-3)

[1487] 在该步骤中，使用过渡金属催化剂，使化合物(XXIX)与化合物(XXXII)进行偶合反应，转变为化合物(XI-C)。

[1488] 使用过渡金属催化剂的反应，可以按照本来已知的方法进行[例如，Chemical Reviews,1995,vol.95,2457页，等等]，例如，在过渡金属催化剂和碱的存在下、在不会不利地影响该反应的溶剂中进行。

[1489] 每1mol化合物(XXIX)，化合物(XXXII)的使用数量为大约1mol-大约100mol，优选大约1mol-大约10mol。

[1490] 所使用的过渡金属催化剂的例子包括：钯催化剂(例如，醋酸钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、氯化钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、(1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁)二氯钯(II))等等、镍催化剂(例如，氯化镍等等)，等等。在必要时，可以加入配体(例如，2,2'-二(二苯基膦基)-1,1'-联萘、2,2'-二(二-对甲苯基膦基)-1,1'-联萘、2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯、三苯基膦、三叔丁基膦等等)，或金属氧化物(例如，氧化铜、氧化铁，等等)可以用作助催化剂。同时，过渡金属催化剂的使用数量根据催化剂的种类而改变，每1mol化合物(XXIX)，通常使用大约0.0001mol-大约1mol，优选大约0.01mol-大约
0.5mol。每1mol化合物(XXIX)，配体或助催化剂的使用数量通常为大约0.0001mol-大约
4mol，优选大约0.01mol-大约2mol。

[1491] 所使用的碱的例子包括：有机胺(例如，三甲胺、三乙胺、N-乙基二异丙基胺、N-甲基吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯、吡啶、N,N-二甲苯胺，等等)、碱金属盐(例如，碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、乙酸钠、乙酸钾、磷酸钠、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂，等等)、金属氢化物(例如，氢化钾、氢化钠，等等)、碱金属醇化物(例如，甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾，等等)、碱金属二硅胺化物(例如，二硅胺化锂、二硅胺化钠、二硅胺化钾，等等)，等等。这些当中，优选碱金属盐(碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯，等等)。

[1492] 每1mol化合物(XXIX)，碱的使用数量为大约0.1mol-大约100mol，优选大约1mol-大约10mol。

[1493] 在该反应中，对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可。溶剂的例子包括：烃(例如，苯、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷，等等)、卤代烃(例如，氯仿、二氯甲烷，等等)、醚(例如，二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷，等等)、腈(例如，乙腈，等等)、非质子极性溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等等)、质子极性溶剂(例如，水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-甲基-2-丙醇，等等)、乙酸乙酯和其混合物。

[1494] 该步骤的反应温度通常为大约-50℃-大约200℃，优选大约-10℃-大约150℃。该步骤的反应时间通常为大约0.1小时-大约100小时。

[1495] 利用已知的分离和纯化方法，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、重结晶、相转移、色谱，等等，可以分离和纯化由此所获得的化合物(XI-C)。

[1496] 通过上述方法E获得的化合物(XI-A)、化合物(XI-B)和化合物(XI-C)，还可以进行许多已知的反应，进一步衍生化，例如，缩合反应，例如酰化反应、烷基化反应、酰胺化反应等等，或氧化反应、还原反应、水解反应、脱水反应等等。这种反应可以按照本来已知的方法进行。这种反应可以按照本来已知的方法进行。

[1497] 化合物(XI-B)还可以利用如下所示的方法F制备。

[1498] [方法F]

[1499]

[1500] 其中，每个符号如上所述。

[1501] 对于用作该方法的起始原料的化合物(XXXIII)或化合物(XXXI)，可以直接使用商购产品，或还可以利用本来已知的方法或与其类似的方法制备。在下列制备方法的每个步骤中，原料化合物可以是盐的形式，并因此可以使用化合物(I)的盐所举例说明的那些盐。

[1502] (步骤F-1)

[1503] 在该步骤中，使化合物(XXXIII)与化合物(XXXI)反应，转变为化合物(XXXIV)。在必要时，该步骤可以在碱的存在下、在不会不利地影响该反应的溶剂中进行，根据需要，加入过渡金属催化剂。可以不必使用溶剂。对于该方法中用作起始原料的化合物(XXXIII)，可以直接使用商业购买的产品，或还可以利用本来已知的方法[例如，Synthetic Communications(2008),38(5),674-683等等]或与其类似的方法制备。

[1504] 相对于化合物(XXXIII)，化合物(XXXI)的使用数量为大约1mol-大约100mol，优选大约1mol-大约10mol。

[1505] 所使用的碱的例子包括：有机胺(例如，三甲胺、三乙胺、N-乙基二异丙基胺、N-甲基吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯、吡啶、N,N-二甲苯胺，等等)、碱金属盐(例如，碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、乙酸钠、乙酸钾、磷酸钠、磷酸钾，等等)、碱金属氢氧化物(例如，氢氧化钠、氢氧化钾，等等)、金属氢化物(例如，氢化钾、氢化钠，等等)、碱金属醇化物(例如，甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾，等等)、碱金属二硅胺化物(例如，二硅胺化锂、二硅胺化钠、二硅胺化钾，等等)，等等。

[1506] 相对于化合物(XXXIII)，碱的使用数量为大约0.1mol-大约100mol，优选大约1mol-大约10mol。

[1507] 所使用的过渡金属催化剂的例子包括：钯催化剂(例如，醋酸钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、氯化钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、(1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁)二氯钯(II))等等、镍催化剂(例如，氯化镍等等)，等等。在必要时，可以加入配体(例如，4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽、2,2'-二(二苯基膦基)-1,1'-联萘、2,2'-二(二-对甲苯基膦基)-1,1'-联萘、2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯、三苯基膦、三叔丁基膦，等等)，或金属氧化物(例如，氧化铜、氧化铁，等等)可以用作助催化剂。

[1508] 同时，这些过渡金属催化剂的使用数量根据催化剂的种类而改变，相对于化合物(XXXIII)，通常使用大约0.0001mol-大约1mol，优选大约0.01mol-大约0.5mol。相对于化合物(XXXIII)，配体或助催化剂的使用数量通常为大约0.0001mol-大约4mol，优选大约0.01mol-大约2mol。

[1509] 在该反应中，对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可。溶剂的例子包括：烃(例如，苯、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷，等等)、卤代烃(例如，氯仿、二氯甲烷，等等)、醚(例如，二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷，等等)、腈(例如，乙腈，等等)、非质子极性溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等等)、质子极性溶剂(例如，水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-甲基-2-丙醇，等等)、乙酸乙酯和其混合物。

[1510] 该步骤的反应温度通常为大约-50℃-大约200℃，优选大约-10℃-大约150℃。该步骤的反应时间通常为大约0.1小时-大约100小时。

[1511] 利用已知的分离和纯化方法，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、重结晶、相转移、色谱，等等，可以分离和纯化由此所获得的化合物(XXXIV)。不用分离，化合物(XXXIV)可以用于下一个反应。

[1512] (步骤F-2)

[1513] 在该步骤中，化合物(XXXIV)转变为化合物(XI-B)。

[1514] 该步骤可以在酸的存在下、在不会不利地影响该反应的溶剂中进行。该步骤还可以如下进行：在碱的存在下、在不会不利地影响该反应的溶剂中，将化合物(XXXIV)水解，并且与酸反应。

[1515] 酸的例子包括：盐酸、硫酸、氢溴酸、乙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸，盐酸气体溶于有机溶剂中所形成的混合物(例如，盐酸-乙酸乙酯、盐酸-甲醇，等等)，等等。

[1516] 每1mol化合物(XXXIV)，酸的使用数量为大约0.1mol-大约100mol，优选大约1mol-大约10mol。

[1517] 所使用的碱的例子包括：有机胺(例如，三甲胺、三乙胺、N-乙基二异丙基胺、N-甲基吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯、吡啶、N,N-二甲苯胺、2,4,6-三甲基吡啶，等等)、碱金属盐(例如，碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、乙酸钠、乙酸钾、磷酸钠、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂，等等)、金属氢化物(例如，氢化钾、氢化钠，等等)、碱金属醇化物(例如，甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾，等等)、碱金属二硅胺化物(例如，二硅胺化锂、二硅胺化钠、二硅胺化钾，等等)，等等。

[1518] 每1mol化合物(XXXIV)，碱的使用数量为大约0.1mol-大约100mol，优选大约1mol-大约10mol。

[1519] 在该反应中，对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可。溶剂的例子包括：烃(例如，苯、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷，等等)、卤代烃(例如，氯仿、二氯甲烷，等等)、醚(例如，二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷，等等)、腈(例如，乙腈，等等)、非质子极性溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等等)、质子极性溶剂(例如，水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-甲基-2-丙醇，等等)、乙酸乙酯和其混合物。

[1520] 该步骤的反应温度通常为大约-50℃-大约200℃，优选大约-10℃-大约150℃。该步骤的反应时间通常为大约0.1小时-大约100小时。

[1521] 利用已知的分离和纯化方法，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、重结晶、相转移、色谱，等等，可以分离和纯化由此所获得的化合物(XI-B)。不用分离，化合物(XI-B)可以用于下一个反应。

[1522] 化合物(XI-D)，它是化合物(XI)，其中，R4是-CONR10R11，例如，还可以利用下列方法G制备。

[1523] [方法G]

[1524]

[1525] 其中，PG1是羟基的保护基，其它符号如上所述。

[1526] 羟基的保护基PG1的例子包括：C1-6烷基、苯基、三苯甲基、C7-10芳烷基(例如，苄基)、甲酰基、C1-6烷基-羰基、苯甲酰基、C7-10芳烷基-羰基(例如，苄基羰基)、2-四氢吡喃基、2-四氢呋喃基、三取代的甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、二甲基苯基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二乙基甲硅烷基)、C2-6烯基(例如，1-烯丙基)，等等。这些基团任选被1至3个选自卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基和硝基的取代基取代。

[1527] 对于该方法中用作起始原料的化合物(XXXV)，可以直接使用商业购买的产品，或还可以利用本来已知的方法[例如，Journal of Medicinal Chemistry(2012),55(2),797-811等等]或与其类似的方法制备。对于化合物(XXXVI)，可以直接使用商购的产品，或还可以利用本来已知的方法或与其类似的方法制备。在下列制备方法的每个步骤中，原料化合物可以是盐的形式，并因此可以使用化合物(I)的盐所举例说明的那些盐。

[1528] (步骤G-1)

[1529] 利用与方法C的步骤C-2相似的方法，使用化合物(XXXV)和化合物(XXXVI)，获得化合物(XXXVII)。

[1530] (步骤G-2)

[1531] 在该步骤中，将化合物(XXXVII)脱保护，制备化合物(XXXVIII)。

[1532] 当PG1是甲氧基甲基、2-四氢吡喃基或乙氧基乙基时，该步骤在酸的存在下、不会不利地影响该反应的溶剂中进行。

[1533] 酸的例子包括：无机酸，例如，盐酸、硫酸，等等；有机酸，例如，三氟乙酸、对甲苯磺酸，等等；盐酸-甲醇溶液和盐酸-乙酸乙酯溶液(盐酸溶于甲醇、乙酸乙酯中)，等等。

[1534] 相对于化合物(XXXVII)，酸的使用数量为大约0.1mol-大约100mol，优选大约1mol-大约10mol。

[1535] 在该反应中，对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可。溶剂的例子包括：烃(例如，苯、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷，等等)、卤代烃(例如，氯仿、二氯甲烷，等等)、醚(例如，二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷，等等)、腈(例如，乙腈，等等)、非质子极性溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等等)、质子极性溶剂(例如，水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-甲基-2-丙醇，等等)、乙酸乙酯和其混合物。

[1536] 该步骤的反应温度通常为大约-50℃-大约200℃，优选大约-10℃-大约150℃。该步骤的反应时间通常为大约0.1小时-大约100小时。

[1537] 当PG1是苄基或对甲氧苯甲基时，例如，该步骤可以在金属催化剂(例如，钯-碳、钯黑、氯化钯、氧化铂、铂黑、铂-钯、Raney镍、Raney钴等等)和质子源的存在下、在不会不利地影响该反应的溶剂中进行。

[1538] 相对于化合物(XXXVII)，金属催化剂的使用数量为大约0.001mol-大约1000mol，优选大约0.01mol-大约100mol。

[1539] 质子源的例子包括：氢气、甲酸、甲酸胺盐、次膦酸盐、肼，等等。

[1540] 在该反应中，对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可。溶剂的例子包括：烃(例如，苯、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷，等等)、卤代烃(例如，氯仿、二氯甲烷，等等)、醚(例如，二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷，等等)、腈(例如，乙腈，等等)、非质子极性溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等等)、质子极性溶剂(例如，水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-甲基-2-丙醇，等等)、乙酸乙酯和其混合物。

[1541] 该步骤的反应温度通常为大约-50℃-大约200℃，优选大约-10℃-大约150℃。该步骤的反应时间通常为大约0.1小时-大约100小时。

[1542] 利用已知的分离和纯化方法，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、重结晶、相转移、色谱，等等，可以分离和纯化由此所获得的化合物(XXXVIII)。不用分离，化合物(XXXVIII)可以用于下一个反应。

[1543] (步骤G-3)

[1544] 在该步骤中，化合物(XXXVIII)转变为化合物(XI-D)。

[1545] 当L是三氟甲磺酰基氧基时，例如，该步骤可以如下进行：在碱的存在下，在不会不利地影响该反应的溶剂中，与三氟甲磺酸酐、N-苯基二(三氟甲磺酰亚胺)等等进行反应。

[1546] 所使用的碱的例子包括：有机胺(例如，三甲胺、三乙胺、N-乙基二异丙基胺、N-甲基吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯、吡啶、N,N-二甲苯胺，等等)、碱金属盐(例如，碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、乙酸钠、乙酸钾、磷酸钠、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂，等等)、金属氢化物(例如，氢化钾、氢化钠，等等)、碱金属醇化物(例如，甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾，等等)、碱金属二硅胺化物(例如，二硅胺化锂、二硅胺化钠、二硅胺化钾，等等)，等等。

[1547] 每1mol化合物(XXXVIII)，碱的使用数量为大约0.1mol-大约100mol，优选大约1mol-大约10mol。

[1548] 每1mol化合物(XXXVIII)，三氟甲磺酸酐、N-苯基二(三氟甲磺酰亚胺)等等的使用数量为大约0.1mol-大约100mol，优选大约1mol-大约10mol。

[1549] 在该步骤中，对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可。溶剂的例子包括：烃(例如，苯、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷，等等)、卤代烃(例如，氯仿、二氯甲烷，等等)、醚(例如，二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷，等等)、腈(例如，乙腈，等等)、非质子极性溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等等)、质子极性溶剂(例如，水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-甲基-2-丙醇，等等)、乙酸乙酯和其混合物。

[1550] 该步骤的反应温度通常为大约-50℃-大约200℃，优选大约-10℃-大约100℃。该步骤的反应时间通常为大约0.1小时-大约100小时。

[1551] 利用已知的分离和纯化方法，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、重结晶、相转移、色谱，等等，可以分离和纯化由此所获得的化合物(XI-D)。不用分离，化合物(XI-D)可以用于下一个反应。

[1552] 通过上述方法G获得的化合物(XXXVII)、化合物(XXXVIII)、化合物(XI-D)，还可以进行许多已知的反应，进一步衍生化，例如，缩合反应，例如酰化反应、烷基化反应、酰胺化反应等等，或氧化反应、还原反应、水解反应、脱水反应、Curtius重排等等。这种反应可以按照本来已知的方法进行。

[1553] 化合物(I)当中，式(I-B)所代表的化合物

[1554]

[1555] 其中，每个符号如上所述(在下文中，缩写为化合物(I-B))，可以利用如下所示的方法H或与其类似的方法来制备。在下列制备方法的每个步骤中，原料化合物可以是盐的形式，并因此可以使用化合物(I)的盐所举例说明的那些盐。

[1556] [方法H]

[1557]

[1558] 其中，每个符号如上所述。

[1559] 对于用作该方法的起始原料的化合物(X)，还可以利用与方法A类似的方法或本来已知的方法制备。对于化合物(XI-E)，可以直接使用商购的产品，或还可以利用本来已知的方法或与其类似的方法制备。在下列制备方法的每个步骤中，原料化合物可以是盐的形式，并因此可以使用化合物(I)的盐所举例说明的那些盐。

[1560] (步骤H-1)

[1561] 利用与方法A的步骤A-9相似的方法，使用化合物(X)和化合物(XI-E)，获得式(I-B)的化合物。

[1562] 利用已知的分离和纯化方法，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、重结晶、相转移、色谱，等等，可以分离和纯化由此所获得的化合物(I-B)。

[1563] 通过上述方法H获得的化合物(I-B)，还可以进行许多已知的反应，进一步衍生化，例如，缩合反应，例如酰化反应、烷基化反应、酰胺化反应等等，或氧化反应、还原反应、水解反应、脱水反应等等。这种反应可以按照本来已知的方法进行。这种反应可以按照本来已知的方法进行。

[1564] 化合物(I)当中，式(I-C)所代表的化合物

[1565]

[1566] 其中，每个符号如上所述(在下文中，缩写为化合物(I-C))，可以利用如下所示的方法H或与其类似的方法来制备。在下列制备方法的每个步骤中，原料化合物可以是盐的形式，并因此可以使用化合物(I)的盐所举例说明的那些盐。

[1567] [方法I]

[1568]

[1569] 其中，每个符号如上所述。

[1570] 对于该方法中用作起始原料的化合物(XXXIX)和化合物(II)，可以直接使用商业购买的产品，或还可以容易地利用本来已知的方法或与其类似的方法制备。

[1571] (步骤I-1)

[1572] 在该步骤中，使化合物(XXXIX)与化合物(II)反应，转变为化合物(XL)。

[1573] 在必要时，该步骤可以在碱的存在下、在不会不利地影响该反应的溶剂中进行。

[1574] 每1mol化合物(XXXIX)，化合物(II)的使用数量为大约1mol-大约100mol，优选大约1mol-大约10mol。

[1575] 所使用的碱的例子包括：有机胺(例如，三甲胺、三乙胺、N-乙基二异丙基胺、N-甲基吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯、吡啶、N,N-二甲苯胺，等等)、碱金属盐(例如，碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、乙酸钠、乙酸钾、磷酸钠、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾，等等)、金属氢化物(例如，氢化钾、氢化钠，等等)、碱金属醇化物(例如，甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾，等等)、碱金属二硅胺化物(例如，二硅胺化锂、二硅胺化钠、二硅胺化钾，等等)，等等。这些当中，优选碱金属盐(碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯，等等)。

[1576] 每1mol化合物(XXXIX)，碱的使用数量为大约0.1mol-大约100mol，优选大约1mol-大约10mol。

[1577] 在该步骤中，对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可。溶剂的例子包括：烃(例如，苯、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷，等等)、卤代烃(例如，氯仿、二氯甲烷，等等)、醚(例如，二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷，等等)、腈(例如、乙腈等等)、非质子极性溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰胺，等等)和其混合物。

[1578] 该步骤的反应温度通常为大约-50℃-大约200℃，优选大约-10℃-大约200℃。该步骤的反应时间通常为大约0.1小时-大约100小时。

[1579] 利用已知的分离和纯化方法，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、重结晶、相转移、色谱，等等，可以分离和纯化由此所获得的化合物(XL)。不用分离，化合物(XL)可以用于下一个反应。

[1580] (步骤I-2)

[1581] 在该步骤中，使化合物(XL)与甲酰化剂反应，转变为化合物(XLI)。

[1582] 在必要时，该步骤可以在碱的存在下、在不会不利地影响该反应的溶剂中进行。

[1583] 所使用的甲酰化剂的例子包括氯仿、Vilsmeier试剂，等等。

[1584] 由N,N-二甲基甲酰胺和氯化剂(例如，三氯氧磷、五氯化磷、光气，等等)制备Vilsmeier试剂。或者，可以使用商业购买的Vilsmeier试剂。

[1585] 每1mol化合物(XL)，甲酰化剂的使用数量为大约1mol-大约100mol，优选大约1mol-大约10mol。

[1586] 所使用的碱的例子包括：有机胺(例如，三甲胺、三乙胺、N-乙基二异丙基胺、N-甲基吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯、吡啶、N,N-二甲苯胺，等等)、碱金属盐(例如，碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、乙酸钠、乙酸钾、磷酸钠、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾，等等)、金属氢化物(例如，氢化钾、氢化钠，等等)、碱金属醇化物(例如，甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾，等等)、碱金属二硅胺化物(例如，二硅胺化锂、二硅胺化钠、二硅胺化钾，等等)，等等。这些当中，优选碱金属盐(例如，氢氧化钠、氢氧化钾，等等)。

[1587] 每1mol化合物(XL)，碱的使用数量为大约0.1mol-大约100mol，优选大约1mol-大约10mol。

[1588] 在该步骤中，对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可。溶剂的例子包括：烃(例如，苯、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷，等等)、卤代烃(例如，氯仿、二氯甲烷，等等)、醚(例如，二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷，等等)、腈(例如，乙腈，等等)、非质子极性溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰胺，等等)、质子极性溶剂(例如，水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-甲基-2-丙醇，等等)和其混合物。

[1589] 该步骤的反应温度通常为大约-50℃-大约200℃，优选大约-10℃-大约150℃。该步骤的反应时间通常为大约0.1小时-大约100小时。

[1590] 利用已知的分离和纯化方法，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、重结晶、相转移、色谱，等等，可以分离和纯化由此所获得的化合物(XLI)。不用分离，化合物(XLI)可以用于下一个反应。

[1591] (步骤I-3)

[1592] 在该步骤中，使化合物(XLI)与羟胺或其盐反应，进行肟化反应，转变为化合物(XLII)。

[1593] 根据需要，该步骤可以在酸或碱的存在下、在不会不利地影响该反应的溶剂中进行。

[1594] 每1mol化合物(XLI)，羟胺或其盐的使用数量为大约1mol-大约100mol，优选大约1mol-大约10mol。

[1595] 所使用的酸的例子包括盐酸、氢溴酸、硫酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、盐酸，等等。

[1596] 每1mol化合物(XLI)，酸的使用数量为大约0.1mol-大约100mol。

[1597] 所使用的碱的例子包括：有机胺(例如，三甲胺、三乙胺、N-乙基二异丙基胺、N-甲基吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯、吡啶、N,N-二甲苯胺，等等)、碱金属盐(例如，碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、乙酸钠、乙酸钾、磷酸钠、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾，等等)，等等。这些当中，优选碱金属盐，例如，乙酸钠、乙酸钾，等等。

[1598] 每1mol化合物(XLI)，碱的使用数量为大约0.1-大约100mol，优选大约1-大约10mol。

[1599] 在该步骤中，对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可。溶剂的例子包括：烃(例如，苯、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷，等等)、卤代烃(例如，氯仿、二氯甲烷，等等)、醚(例如，二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷，等等)、腈(例如，乙腈，等等)、非质子极性溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰胺，等等)、质子极性溶剂(例如，水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-甲基-2-丙醇，等等)和其混合物。

[1600] 该步骤的反应温度通常为大约-50℃-大约200℃，优选大约-10℃-大约150℃。该步骤的反应时间通常为大约0.1小时-大约100小时。

[1601] 利用已知的分离和纯化方法，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、重结晶、相转移、色谱，等等，可以分离和纯化由此所获得的化合物(XLII)。不用分离，化合物(XLII)可以用于下一个反应。

[1602] (步骤I-4)

[1603] 在该步骤中，使化合物(XLII)与脱水剂反应，转变为化合物(XLIII)。

[1604] 在必要时，该步骤可以在不会不利地影响该反应的溶剂中进行。

[1605] 所使用的脱水剂的例子包括乙酸、三氯氧磷、亚硫酰氯、草酰氯、乙酸酐、乙酰氯、三氯乙酰氯，等等。

[1606] 每1mol化合物(XLII)，脱水剂的使用数量为大约0.1mol-大约100mol。

[1607] 在该反应中，对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可。溶剂的例子包括：烃(例如，苯、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷，等等)、卤代烃(例如，氯仿、二氯甲烷，等等)、醚(例如，二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷，等等)、腈(例如、乙腈等等)、非质子极性溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰胺，等等)和其混合物。

[1608] 该步骤的反应温度通常为大约-50℃-大约200℃，优选大约-10℃-大约150℃。该步骤的反应时间通常为大约0.1小时-大约100小时。

[1609] 利用已知的分离和纯化方法，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、重结晶、相转移、色谱，等等，可以分离和纯化由此所获得的化合物(XLIII)。不用分离，化合物(XLIII)可以用于下一个反应。

[1610] (步骤I-5)

[1611] 在该步骤中，使化合物(XLIII)与Vilsmeier试剂反应，转变为化合物(XLIV)。

[1612] 在必要时，该步骤可以在不会不利地影响该反应的溶剂中进行。

[1613] 由N,N-二甲基甲酰胺和氯化剂(例如，三氯氧磷、五氯化磷、光气，等等)制备Vilsmeier试剂。或者，可以使用商业购买的Vilsmeier试剂。

[1614] 每1mol化合物(XLIII)，Vilsmeier试剂的使用数量为大约1mol-大约100mol，优选大约1mol-大约10mol。

[1615] 在该步骤中，对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可。溶剂的例子包括：烃(例如，苯、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷，等等)、卤代烃(例如，氯仿、二氯甲烷，等等)、醚(例如，二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷，等等)、腈(例如、乙腈等等)、非质子极性溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰胺，等等)和其混合物。

[1616] 该步骤的反应温度通常为大约-50℃-大约200℃，优选大约-10℃-大约150℃。该步骤的反应时间通常为大约0.1小时-大约100小时。

[1617] 利用已知的分离和纯化方法，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、重结晶、相转移、色谱，等等，可以分离和纯化由此所获得的化合物(XLIV)。不用分离，化合物(XLIV)可以用于下一个反应。

[1618] (步骤I-6)

[1619] 在该步骤中，使化合物(XLIV)与卤化剂反应，进行取代反应，转变为化合物(XLV)。

[1620] 在必要时，该步骤可以在自由基引发剂的存在下、在不会不利地影响该反应的溶剂中进行。

[1621] 所使用的卤化剂的例子包括氯、溴、碘、N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺、N-碘代琥珀酰亚胺，等等。

[1622] 每1mol化合物(XLIV)，卤化剂的使用数量为大约0.1mol-大约100mol。

[1623] 所使用的自由基引发剂的例子包括：氮杂双(异丁腈)，等等。

[1624] 每1mol化合物(XLIV)，自由基引发剂的使用数量为大约0.01mol-大约10mol。

[1625] 在该步骤中，对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可。溶剂的例子包括：烃(例如，苯、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷，等等)、卤代烃(例如，氯仿、二氯甲烷、四氯化碳，等等)、醚(例如，二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷，等等)、腈(例如，乙腈，等等)、非质子极性溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰胺，等等)、质子极性溶剂(例如，水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-甲基-2-丙醇，等等)和其混合物。

[1626] 该步骤的反应温度通常为大约-50℃-大约200℃，优选大约-10℃-大约150℃。该步骤的反应时间通常为大约0.1小时-大约100小时。

[1627] 利用已知的分离和纯化方法，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、重结晶、相转移、色谱，等等，可以分离和纯化由此所获得的化合物(XLV)。不用分离，化合物(XLV)可以用于下一个反应。

[1628] (步骤I-7)

[1629] 在该步骤中，使化合物(XLV)与碱金属乙酸盐反应，转变为化合物(XLVI)。

[1630] 在必要时，该步骤可以在不会不利地影响该反应的溶剂中进行。

[1631] 所使用的碱金属乙酸盐的例子包括：乙酸钠、乙酸钾，等等。

[1632] 每1mol化合物(XLV)，碱金属乙酸盐的使用数量为大约1mol-大约100mol。

[1633] 在该步骤中，对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可。溶剂的例子包括：烃(例如，苯、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷，等等)、卤代烃(例如，氯仿、二氯甲烷，等等)、醚(例如，二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷，等等)、腈(例如，乙腈，等等)、非质子极性溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰胺，等等)、质子极性溶剂(例如，水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-甲基-2-丙醇，等等)和其混合物。

[1634] 该步骤的反应温度通常为大约-50℃-大约200℃，优选大约-10℃-大约150℃。该步骤的反应时间通常为大约0.1小时-大约100小时。

[1635] 利用已知的分离和纯化方法，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、重结晶、相转移、色谱，等等，可以分离和纯化由此所获得的化合物(XLVI)。不用分离，化合物(XLVI)可以用于下一个反应。

[1636] (步骤I-8)

[1637] 在该步骤中，使化合物(XLVI)与肼或其盐反应，转变为化合物(XLVII)。

[1638] 在必要时，该步骤可以在不会不利地影响该反应的溶剂中进行。

[1639] 每1mol化合物(XLVI)，肼或其盐的使用数量为大约1mol-大约100mol。

[1640] 在该反应中，对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可。溶剂的例子包括：烃(例如，苯、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷，等等)、卤代烃(例如，氯仿、二氯甲烷，等等)、醚(例如，二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷，等等)、腈(例如，乙腈，等等)、非质子极性溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰胺，等等)、质子极性溶剂(例如，水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-甲基-2-丙醇，等等)和其混合物。

[1641] 该步骤的反应温度通常为大约-50℃-大约200℃，优选大约-10℃-大约150℃。该步骤的反应时间通常为大约0.1小时-大约100小时。

[1642] 利用已知的分离和纯化方法，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、重结晶、相转移、色谱，等等，可以分离和纯化由此所获得的化合物(XLVII)。不用分离，化合物(XLVII)可以用于下一个反应。

[1643] (步骤I-9)

[1644] 在该步骤中，使化合物(XLVII)与邻苯二酸酐反应，转变为化合物(XLVIII)。

[1645] 在必要时，该步骤可以在不会不利地影响该反应的溶剂中进行。

[1646] 每1mol化合物(XLVII)，邻苯二酸酐的使用数量为大约1mol-大约100mol，优选大约1mol-大约10mol。

[1647] 在该步骤中，对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可。溶剂的例子包括：烃(例如，苯、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷，等等)、卤代烃(例如，氯仿、二氯甲烷，等等)、醚(例如，二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷，等等)、腈(例如、乙腈等等)、非质子极性溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰胺，等等)和其混合物。

[1648] 该步骤的反应温度通常为大约-50℃-大约200℃，优选大约-10℃-大约150℃。该步骤的反应时间通常为大约0.1小时-大约100小时。

[1649] 利用已知的分离和纯化方法，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、重结晶、相转移、色谱，等等，可以分离和纯化由此所获得的化合物(XLVIII)。不用分离，化合物(XLVIII)可以用于下一个反应。

[1650] (步骤I-10)

[1651] 在该步骤中，使化合物(XLVIII)与氧化剂进行氧化反应，转变为化合物(XLIX)。

[1652] 在必要时，该步骤可以在不会不利地影响该反应的溶剂中进行。

[1653] 所使用的氧化剂的例子包括：过氧化氢、间氯过苯甲酸、Oxone(注册商标)、Dess-Martin高碘烷、二氧化锰、高锰酸钾，等等。这些当中，优选间氯过苯甲酸、Oxone(注册商标)、Dess-Martin高碘烷。

[1654] 每1mol化合物(XLVIII)，氧化剂的使用数量为大约0.5mol-大约100mol，优选大约0.5mol-大约10mol。

[1655] 在该步骤中，对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可。溶剂的例子包括：烃(例如，苯、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷，等等)、卤代烃(例如，氯仿、二氯甲烷，等等)、醚(例如，二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷，等等)、腈(例如，乙腈，等等)、非质子极性溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰胺，等等)、质子极性溶剂(例如，水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-甲基-2-丙醇，等等)和其混合物。

[1656] 该步骤的反应温度通常为大约-50℃-大约200℃，优选大约-10℃-大约100℃。该步骤的反应时间通常为大约0.1小时-大约100小时。

[1657] 利用已知的分离和纯化方法，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、重结晶、相转移、色谱，等等，可以分离和纯化由此所获得的化合物(XLIX)。不用分离，化合物(XLIX)可以用于下一个反应。

[1658] (步骤I-11)

[1659] 在该步骤中，使化合物(XLIX)与氰化试剂反应，转变为化合物(L)。

[1660] 在必要时，该步骤可以在碱的存在下、在不会不利地影响该反应的溶剂中进行。

[1661] 所使用的氰化试剂的例子包括2,2,2-三氟-N-(2,2,2-三氟乙酰氧基)乙酰胺，等等。

[1662] 每1mol化合物(XLIX)，氰化试剂的使用数量为大约1mol-大约100mol，优选大约1mol-大约10mol。

[1663] 所使用的碱的例子包括：有机胺(例如，三甲胺、三乙胺、N-乙基二异丙基胺、N-甲基吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯、吡啶、N,N-二甲苯胺，等等)、碱金属盐(例如，碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、乙酸钠、乙酸钾、磷酸钠、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾，等等)、金属氢化物(例如，氢化钾、氢化钠，等等)、碱金属醇化物(例如，甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾，等等)、碱金属二硅胺化物(例如，二硅胺化锂、二硅胺化钠、二硅胺化钾，等等)，等等。

[1664] 每1mol化合物(XLIX)，碱的使用数量为大约0.1mol-大约100mol，优选大约1mol-大约10mol。

[1665] 在该步骤中，对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可。溶剂的例子包括：烃(例如，苯、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷，等等)、卤代烃(例如，氯仿、二氯甲烷，等等)、醚(例如，二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷，等等)、腈(例如、乙腈等等)、非质子极性溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰胺，等等)和其混合物。

[1666] 该步骤的反应温度通常为大约-50℃-大约200℃，优选大约-10℃-大约150℃。该步骤的反应时间通常为大约0.1小时-大约100小时。

[1667] 利用已知的分离和纯化方法，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、重结晶、相转移、色谱，等等，可以分离和纯化由此所获得的化合物(L)。不用分离，化合物(L)可以用于下一个反应。

[1668] (步骤I-12)

[1669] 在该步骤中，使化合物(L)与肼或其盐反应，转变为化合物(LI)。

[1670] 在必要时，该步骤可以在不会不利地影响该反应的溶剂中进行。

[1671] 每1mol化合物(L)，肼或其盐的使用数量为大约1mol-大约100mol。

[1672] 在该反应中，对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可。溶剂的例子包括：烃(例如，苯、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷，等等)、卤代烃(例如，氯仿、二氯甲烷，等等)、醚(例如，二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷，等等)、腈(例如，乙腈，等等)、非质子极性溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰胺，等等)、质子极性溶剂(例如，水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-甲基-2-丙醇，等等)和其混合物。

[1673] 该步骤的反应温度通常为大约-50℃-大约200℃，优选大约-10℃-大约150℃。该步骤的反应时间通常为大约0.1小时-大约100小时。

[1674] 利用已知的分离和纯化方法，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、重结晶、相转移、色谱，等等，可以分离和纯化由此所获得的化合物(LI)。

[1675] (步骤I-13)

[1676] 利用与方法A的步骤A-6相似的方法，使用化合物(LI)，获得化合物(LII)。

[1677] (步骤I-14)

[1678] 利用与方法A的步骤A-8相似的方法，使用化合物(LII)，获得化合物(LIII)。

[1679] (步骤I-15)

[1680] 利用与方法A的步骤A-9相似的方法，使用化合物(LIII)和化合物(XI-E)，获得式(I-C)的化合物。

[1681] 通过上述方法I所获得的化合物(XL)、化合物(XLI)、化合物(XLII)、化合物(XLIII)、化合物(XLIV)、化合物(XLV)、化合物(XLVI)、化合物(XLVII)、化合物(XLIX)、化合物(L)、化合物(LI)、化合物(LII)、化合物(LIII)、化合物(I-C)，还可以进行许多已知的反应，进一步衍生化，例如，缩合反应，例如酰化反应、烷基化反应、酰胺化反应等等，或氧化反应、还原反应、水解反应、脱水反应等等。这种反应可以按照本来已知的方法进行。这种反应可以按照本来已知的方法进行。

[1682] 利用已知的方法，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、重结晶、相转移、色谱，等等，可以分离和纯化通过上述制备方法获得的本发明的化合物。利用与上述方法相似的已知的方法，可以分离和纯化上述制备方法所使用的的每个原料化合物。另一方面，这些原料化合物不用分离，可以直接以反应混合物的形式用作下一步的起始原料。

[1683] 利用典型的分离方法，例如，重结晶、蒸馏、色谱，等等，可以分离和纯化通过这种方法制备的化合物(I)。

[1684] 当化合物(I)包含旋光异构体、立体异构体、区域异构体或旋转异构体时，这些异构体也在化合物(I)的范围内，并且可以按照本来已知的合成和分离方法(例如，浓缩、溶剂提取、柱色谱、重结晶，等等)，获得单一产物。例如，当化合物(I)具有旋光异构体时，由此化合物拆分的旋光异构体也在化合物(I)的范围内。

[1685] 可以利用本来已知的方法，制备旋光异构体。具体地说，使用光学活性的合成的中间体，或按照常规方法，对最终外消旋产物进行光学拆分，得到旋光异构体。

[1686] 光学拆分的方法可以是本来已知的方法，例如，分级重结晶方法、手性柱方法、非对映体方法，等等。

[1687] 1)分级重结晶方法

[1688] 在这种方法中，形成外消旋体与旋光性化合物(例如，(+)-扁桃酸、(-)-扁桃酸、(+)-酒石酸、(-)-酒石酸、(+)-l-苯乙胺、(-)-1-苯乙胺、辛可宁、(-)-辛可尼定、番木鳖碱，等等)的盐，通过分级重结晶方法进行分离，如果需要的话，通过中和步骤获得游离旋光异构体。

[1689] 2)手性柱方法

[1690] 在这种方法中，将外消旋体或其盐施加到分离旋光异构体的柱(手性柱)上，进行分离。在液相色谱的情况下，例如，将旋光异构体的混合物施加到手性柱上，例如，ENANTIO-OVM(Tosoh Corporation制作)、CHIRAL系列(Daicel Corporation制作)，等等，并单独用水、各种缓冲剂(例如，磷酸盐缓冲剂，等等)和有机溶剂(例如，乙醇、甲醇、异丙醇、乙腈、三氟乙酸、二乙胺，等等)或它们的混合物展开，分离旋光异构体。在气相色谱的情况下，例如，使用手性柱，例如CP-Chirasil-DeX CB(GL Sciences Inc.制作)等等，进行分离。

[1691] 3)非对映体方法

[1692] 在这种方法中，通过与光学活性试剂的化学反应，将外消旋混合物制备为非对映体的混合物，利用典型的分离方法(例如，分级重结晶方法、色谱方法，等等)等等，将所述非对映体的混合物制成单一物质，并进行化学处理，例如，水解等等，分离光学活性的试剂部分，由此获得旋光异构体。例如，当化合物(I)在分子中含有羟基或伯或仲氨基时，该化合物和光学活性的有机酸(例如，MTPA[α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯乙酸]、(-)-甲氧基乙酸，等等)等等进行缩合反应，分别得到酯形式或酰胺形式的非对映体。当化合物(I)具有羧基时，该化合物和光学活性的胺或醇试剂进行缩合反应，分别得到酰胺形式或酯形式的非对映体。通过酸水解或碱水解，分离的非对映体转变为初始化合物的旋光异构体。

[1693] 化合物(I)可以是晶体。

[1694] 利用本来已知的结晶方法，将化合物(I)结晶，可以制备化合物(I)的晶体。

[1695] 结晶方法的例子包括：溶液结晶方法、蒸汽结晶方法、熔融结晶方法，等等。

[1696] “溶液结晶”典型地是通过改变与化合物的溶解度有关的因素(溶剂成分、pH值、温度、离子强度、氧化还原态，等等)或溶剂量而使非饱和状态转变为过饱和状态的方法。具体地说，例如，可以提及浓缩法、冷却法、反应法(扩散法、电解法)、水热生长法、助熔剂法，等等。所使用的溶剂的例子包括：芳香烃(例如，苯、甲苯、二甲苯，等等)、卤代烃(例如，二氯甲烷、氯仿，等等)、饱和烃(例如，己烷、庚烷、环己烷，等等)、醚(例如，二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷，等等)、腈(例如，乙腈，等等)、酮(例如，丙酮，等等)、亚砜(例如，二甲亚砜，等等)、酰胺(例如，N,N-二甲基甲酰胺，等等)、酯(例如，乙酸乙酯，等等)、醇(例如，甲醇、乙醇、异丙醇，等等)、水，等等。这些溶剂可单独使用，或两种或更多溶剂以合适比例(例如，1:1至1:100(体积比))组合使用。在必要时，还可以使用晶种。

[1697] “蒸汽结晶”是，例如，汽化方法(密封管方法、气流方法)、气相反应方法、化学迁移方法，等等。

[1698] “熔融结晶”是，例如，正常冷凝方法(Czockralski方法、温度梯度法和布里兹曼法)、区域熔融方法(区域平衡法和浮区法)、特定生长方法(VLS方法和液相外延方法)，等等。

[1699] 结晶方法的优选例子包括下列方法：在20至120℃的温度下，将化合物(I)或其盐溶解在合适的溶剂(例如，醇，例如甲醇、乙醇，等等)中，并将得到的溶液冷却到不高于溶解温度的温度下(例如，0至50℃，优选0至20℃)，等等。

[1700] 可以将由此获得的本发明的晶体分离，例如，过滤，等等。

[1701] 所获得晶体的分析方法通常是使用粉末X射线衍射的晶体结构分析方法。测定晶体取向的方法的例子包括机械法、光学法等等。

[1702] 通过上述制备方法所获得的化合物(I)的晶体(在下文中，缩写为“本发明的晶体”)具有高纯度、高质量、低吸湿性，甚至在一般条件下经过长期保存之后也没有变化，并且具有非常出色的稳定性。它的生物学特性(例如，体内动力学(吸收、分布、代谢、排泄)、效能表达等等)也很出色，并且非常适合用作药物。

[1703] 在本说明书中，比旋光度([α]D)是指，例如，使用旋光计(JASCO，用P-1030旋光计(No.AP-2)测定)测定的比旋光度。

[1704] 在本说明书中，例如，利用微熔点测定器(Yanaco，MP-500D)或DSC(差示扫描量热)装置(SEIKO,EXSTAR 6000)等等测定熔点。

[1705] 可以以前体药物形式使用化合物(I)。化合物(I)的前体药物是指：在生理条件下，由于酶、胃酸等等所造成的反应，能够转变为化合物(I)的化合物，简而言之，通过酶致氧化、还原、水解等等而转变为化合物(I)的化合物；由于胃酸而产生水解反应等等，转变为化合物(I)的化合物，等等。

[1706] 化合物(I)的前体药物的例子包括∶

[1707] (1)使化合物(I)的氨基酰化、烷基化或磷酸化所获得的化合物(例如，使化合物(I)中的氨基二十酰基化、丙氨酰化、戊胺基羰基化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧羰基化、四氢呋喃基化、吡咯烷基甲基化、新戊酰氧基甲基化、叔丁化、乙氧基羰基化、叔丁氧基羰基化、乙酰化或环丙基羰基化等等所获得的化合物)；

[1708] (2)使化合物(I)的羟基酰化、烷基化、磷酸化或硼化所获得的化合物(例如，使化合物(I)的羟基乙酰化、棕榈酰化、丙酰化、新戊酰化、琥珀酰化、延胡索酰化、丙氨酰化或二甲基氨基甲基羰基化等等所获得的化合物)；

[1709] (3)使化合物(I)的羧基酯化或酰胺化所获得的化合物(例如，使化合物(I)的羧基乙基酯化、苯基酯化、羧甲基酯化、二甲基氨基甲基酯化、新戊酰氧基甲基酯化、乙氧基羰基氧基乙基酯化、酞基酯化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯化、环己基氧基羰基乙基酯化或甲酰胺化等等所获得的化合物)，等等。

[1710] 这些化合物可以按照本来已知的方法、由化合物(I)来制备。

[1711] 化合物(I)的前体药物也可以是在生理条件下转变为化合物(I)的化合物，例如，在下列文献中所描述的那些：“IYAKUHIN  no  KAIHATSU(Development  of Pharmaceuticals)”,Vol.7,Design of Molecules,p.163-198,Published by HIROKAWA SHOTEN(1990)。

[1712] 在本说明书中，化合物(I)和其前体药物有时一起缩写为“本发明的化合物”。

[1713] 化合物(I)可以是水合物、非水合物、溶剂化物或非溶剂化物。

[1714] 化合物(I)还包括同位素(例如，3H、14C、35S、125I，等等)等等标记的化合物。

[1715] 化合物(I)还包括氘转化形式，在这种形式中，1H转变为2H(D)。

[1716] 化合物(I)还包括其互变异构体。

[1717] 化合物(I)可以是药用共晶体或其盐。共晶体或其盐是指在室温下由两种或多种具体固体构成的晶体物质，每个固体具有不同的物理性能(例如，结构、熔点、融化热、吸湿性溶解度和稳定性，等等)。可以按照本来已知的共结晶方法，制备共晶体或其盐。

[1718] 化合物(I)还可以用作PET示踪物。

[1719] 由于本发明的化合物具有出色的JAK(JAK1、JAK2、JAK3、TYK2)抑制作用，所以，基于这种作用，它还用作安全药物。

[1720] 由于本发明的化合物还具有IFN-α抑制作用、IFN-β抑制作用、IFN-γ抑制剂、IL-2抑制剂、IL-4抑制剂、IL-7抑制剂、IL-15抑制剂、IL-21抑制剂、IL-6抑制作用、OSM抑制剂、IL-10抑制作用、IL-19抑制作用、IL-20抑制作用、IL-22抑制作用、IL-28抑制作用、IL-29抑制作用、IL-12抑制作用和/或IL-23抑制作用(优选，IL-23抑制作用)，所以，基于这种作用，它还用作安全药物。

[1721] 例如，含有本发明化合物的本发明的药物可以用于哺乳动物(例如，小鼠、大鼠、仓鼠、兔、猫、狗、牛、羊、猴子、人，等等)，作为JAK相关的疾病的预防或治疗剂，更具体地说，下面(1)-(5)所描述的疾病。

[1722] (1)炎性疾病(例如，急性胰腺炎、慢性胰腺炎、哮喘、成人呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺病(COPD)、炎症性的骨疾病、肺结节病、炎性肠疾病、乳糜泻、肝炎、全身性炎症性的响应综合症(SIRS)、手术后或外伤后的炎症、肺炎、肾炎、脑膜炎、膀胱炎、咽喉炎、胃粘膜损伤、脑膜炎、脊椎炎、关节炎、皮炎、慢性肺炎、支气管炎、肺梗塞形成、矽肺、肺结节病、糖尿病性肾病、葡萄膜炎、化脓性汗腺炎，等等)，

[1723] (2)自身免疫疾病(例如，类风湿性关节炎、牛皮癣、炎性肠疾病(例如，克罗恩病、溃疡性结肠炎，等等)、斯耶格伦氏综合征、白塞氏综合征、多发性硬化、系统性红斑狼疮、狼疮肾炎、盘状红斑狼疮、Castleman's疾病、关节强硬性椎关节炎、多肌炎、皮肤肌炎(DM)、结节性动脉周围炎(PN)、混合结缔组织病(MCTD)、硬皮病、深红斑狼疮、慢性甲状腺炎、Graves'疾病、自身免疫胃炎、I型糖尿病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫中性白细胞减少、血小板减少、特异性皮炎、慢性活动型肝炎、重症肌无力、移植物抗宿主疾病、艾迪生病、异常的免疫反应、关节炎、皮炎、放射性皮炎、夏科氏肝硬变，等等)，

[1724] (3)骨关节变性疾病(例如，类风湿性关节炎、骨质疏松症、骨关节炎，等等)，[1725] (4)肿瘤疾病[例如，恶性肿瘤、血管生成性青光眼、幼儿血管瘤、多发性骨髓瘤、慢性肉瘤、多发性骨髓瘤、转移病变黑素瘤、Kaposi's肉瘤、血管增殖、恶病质、乳腺癌的转移病变、癌症(例如，结肠癌(例如，家族性结肠直肠癌、遗传性的非息肉病性结肠直肠癌、胃肠基质肿瘤，等等)、肺癌(例如，非小细胞肺癌、小细胞肺癌、恶性间皮瘤等等)、间皮瘤、胰腺癌(例如，胰管癌症，等等)、胃癌(例如，乳头状腺癌、粘液腺癌、腺鳞癌，等等)、乳腺癌(例如，侵入性导管癌、导管原位癌、炎症性的乳腺癌，等等)、卵巢癌(例如，卵巢上皮癌、性腺外生殖细胞肿瘤、卵巢生殖细胞肿瘤、卵巢低恶性的潜在肿瘤，等等)、前列腺癌(例如，激素-依赖性前列腺癌、非激素依赖性前列腺癌，等等)、肝癌(例如，原发性肝癌、肝外胆管癌，等等)、甲状腺癌(例如，甲状腺髓样癌，等等)、肾脏癌症(例如，肾细胞癌、肾脏和泌尿管的转移细胞癌，等等)、子宫癌、脑肿瘤(例如，松果体的星形细胞瘤、纤维性星形细胞瘤、扩散星形细胞瘤、间变性星形细胞瘤，等等)、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、血癌等等，包括多发性骨髓瘤、垂体腺瘤、胶质瘤、听觉神经鞘瘤、成视网膜细胞瘤、咽癌、喉癌、舌癌、胸腺瘤、食道癌、十二指肠癌症、结肠癌、直肠癌、肝癌、胰腺内分泌肿瘤、胆管癌、胆囊癌、阴茎癌、泌尿管癌、睾丸肿瘤、外阴癌、宫颈癌、子宫体癌、子宫肉瘤、绒毛性疾病、阴道癌、皮肤癌、真菌霉菌病、基底细胞瘤、软组织肉瘤、恶性淋巴瘤、霍奇金疾病、脊髓发育不良综合症、成年人T细胞白血病、慢性骨髓增殖疾病、胰腺内分泌肿瘤、纤维组织细胞瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、未知的原发性癌症)、白血病(例如，急性白血病(例如，急性淋巴细胞性白血病、急性的骨髓性白血病，等等)、慢性白血病(例如，慢性淋巴细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病，等等)、脊髓发育不良综合症，等等)、子宫肉瘤(例如，混合的中胚叶肿瘤、子宫平滑肌肉瘤、子宫内膜基质的肿瘤，等等)、骨髓纤维化，等等]，

[1726] (5)中枢神经系统疾病(例如，精神分裂症、阿尔茨海默氏疾病(例如，阿尔茨海默氏类型的痴呆))。

[1727] 优选，本发明的药物可以用作自身免疫疾病、炎症性疾病、褪化性关节和骨疾病、中枢神经系统疾病或肿瘤病的预防或治疗剂，更优选，用作系统性红斑狼疮、炎性肠疾病(优选，克罗恩病或溃疡性结肠炎)、类风湿性关节炎、牛皮癣、斯耶格伦氏综合征、白塞氏综合征、多发性硬化、阿尔茨海默氏疾病(优选，阿尔茨海默氏类型的痴呆)、Castleman's疾病、白血病、子宫平滑肌肉瘤、前列腺癌症、多发性骨髓瘤、恶病质、或骨髓纤维化的预防或治疗剂。

[1728] 本文中，上述疾病的“预防”是指，例如，给予由于一些与所述疾病有关的因素但还没有形成疾病而处于高风险发病的患者含有本发明化合物的药物，或给予已经形成疾病但还没有主观症状的患者含有本发明化合物的药物，或给予疾病治疗之后担心疾病复发的患者含有本发明化合物的药物。

[1729] 本发明的药物具有出色的体内动力学(例如，血浆药物半衰期)，毒性低(例如，HERG抑制、CYP抑制、CYP诱导)，并且基于提高JAK选择性和降低药物相互作用，显示出细胞毒性低，副作用小。本发明的化合物可以直接用作药物，或通过制备药物组合物而作为本发明的药物，如下制备药物组合物：利用本来已知的方法和药物制剂的制备方法通常使用的方法，将本发明的化合物与药用载体混合。可以口服或胃肠外安全地给予哺乳动物(例如，人、猴子、牛、马、猪、小鼠、大鼠、仓鼠、兔、猫、狗、羊和山羊)本发明的药物。

[1730] 可以安全地单独给予含有本发明化合物的药物，或按照本来已知的方法(例如，日本药典所描述的方法，等等)作为药物制剂的制备方法，与药理学可接受的载体混合，制成下列形式：例如，片剂(包括糖衣片剂、膜包衣片剂、舌下片剂、口腔崩解片、口腔含片，等等)、丸剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂(包括软胶囊、微囊)、锭剂、糖浆剂、液剂、乳剂、混悬剂、释放控制制剂(例如，快速释放制剂、缓释制剂、缓释微囊)、气雾剂、膜剂(例如，口腔崩解膜剂、口腔粘膜-粘性膜剂)、注射剂(例如，皮下注射、静脉注射、肌内注射、腹膜内注射)、静脉滴注输液、透皮吸收式的制剂、乳膏剂、软膏剂、洗剂、粘附剂、栓剂(例如，直肠栓剂、阴道栓剂)、丸剂、鼻制剂、肺制剂(吸入剂)、滴眼剂等等，口服或胃肠外制剂(例如，静脉内、肌内、皮下、器官内、鼻内、皮内、滴剂、脑内、直肠内、阴道内、腹膜内和瘤体内给药，给予至肿瘤附近，以及直接给予至病变处)。

[1731] 本发明化合物在本发明的药物中的含量为整个药物的大约0.01至100％重量。剂量根据给药患者、给药途径、疾病等等而改变。例如，对于口服给予患有类风湿性关节炎、牛皮癣、炎性肠疾病、斯耶格伦氏综合征、白塞氏综合征、多发性硬化、系统性红斑狼疮、Castleman's疾病、白血病、子宫平滑肌肉瘤、前列腺癌、多发性骨髓瘤、恶病质、骨髓纤维化等等的患者(体重大约60kg)来说，可以给予大约0.01mg/kg体重-大约500mg/kg体重的活性组分(游离态的化合物(I))，优选大约0.1mg/kg体重-大约50mg/kg体重，更优选大约1mg/kg体重-大约30mg/kg体重，每天给予一次至几份。

[1732] 制备本发明的药物可以使用的药用载体，可以用通常用作制剂材料的各种有机或无机载体材料来举例说明，例如，对于固体制剂来说，使用赋形剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂；或对于液体制剂来说，使用溶剂、增溶剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂、抚慰剂，等等。此外，在必要时，根据情况而定，还可以使用合适数量的防腐剂、防氧化剂、着色剂、甜味剂、吸附剂、湿润剂等等。

[1733] 赋形剂的例子包括乳糖、白糖、D-甘露糖醇、淀粉、玉米淀粉、结晶纤维素、轻质无水硅酸，等等。

[1734] 润滑剂的例子包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、胶态二氧化硅，等等。

[1735] 粘合剂的例子包括：结晶纤维素、白糖、D-甘露糖醇、糊精、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、蔗糖、凝胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠，等等。

[1736] 崩解剂的例子包括淀粉、羧甲纤维素、羧甲纤维素钙、羧甲淀粉钠、L-羟丙基纤维素，等等。

[1737] 溶剂的例子包括注射用水、醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄榄油等等。

[1738] 增溶剂的例子包括聚乙二醇、丙二醇、D-甘露糖醇、苯甲酸苄酯、乙醇、三氨基甲烷、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、枸橼酸钠，等等。

[1739] 悬浮剂的例子包括表面活质，例如，硬脂酰三乙醇胺、月桂基磺酸钠、月桂基氨丙醇酸、磷脂酰胆碱、苯扎氯铵、苄索氯铵、单硬脂酸甘油酯，等等；亲水性聚合物，例如，聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素，等等；等等。

[1740] 等渗剂的例子包括葡萄糖、D-山梨糖醇、氯化钠、丙三醇、D-甘露糖醇等等。

[1741] 缓冲剂的例子包括缓冲溶液，例如磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐等等。

[1742] 抚慰剂的例子包括苯甲醇，等等。

[1743] 防腐剂的例子包括对羟基苯甲酸盐、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脱氢乙酸、山梨酸，等等。

[1744] 抗氧化剂的例子包括亚硫酸盐、抗环血酸、α-生育酚，等等。

[1745] 为了预防或治疗各种疾病，本发明的化合物还可以与其它药物一起使用。在下文中，当本发明的化合物与其它药物一起使用时，所使用的药物被称为“本发明的组合药物”。

[1746] 例如，本发明的化合物用作JAK家族抑制剂、IFN-α抑制剂、IFN-β抑制剂、IFN-γ抑制剂、IL-2抑制剂、IL-4抑制剂、IL-7抑制剂、IL-15抑制剂、IL-21抑制剂、IL-6抑制剂、OSM抑制剂、IL-10抑制剂、IL-19抑制剂、IL-20抑制剂、IL-22抑制剂、IL-28抑制剂、IL-29抑制剂、IL-12抑制剂和/或IL-23抑制剂，它可以与下列药物联用。

[1747] (1)非甾体抗炎症的药物(NSAID)

[1748] (i)传统的NSAID

[1749] alcofenac、醋氯芬酸、舒林酸、甲苯酰吡酸、依托度酸、非诺洛芬、噻洛芬酸(thiaprofenic acid)、甲氯灭酸、美洛昔康、替诺昔康、氯诺昔康、萘普酮(nabumeton)、醋氨酚、非那西汀、乙水杨胺、安乃近、安替比林、米格来宁、阿司匹林、甲芬那酸、氟芬那酸、双氯灭痛、环氧洛芬钠、苯丁唑酮、消炎痛、布洛芬、酮洛芬、萘普生、奥沙普秦、氟比洛芬、芬布芬、普拉洛芬、夫洛非宁、吡罗昔康、依匹唑、盐酸噻拉米特、扎托洛芬、甲磺酸加贝酯、甲磺酸卡莫司他、乌司他丁、秋水仙碱、本尼米德、苯磺唑酮、苯溴马隆、别嘌醇、金硫苹果酸钠、透明质酸钠、水杨酸钠、盐酸吗啡、水杨酸、阿托品、莨菪胺、吗啡、哌替啶、利富吩、氧吗啡酮或其盐，等等。

[1750] (ii)环加氧酶抑制剂(COX-1选择性抑制剂、COX-2选择性抑制剂，等等)

[1751] 水杨酸衍生物(例如，西乐葆、阿司匹林)、艾托考昔、伐地考昔、双氯芬酸、消炎痛、氯索洛芬(loxoprofen)，等等。

[1752] (iii)一氧化氮-释放NSAID。

[1753] (iv)JAK抑制剂

[1754] 托法替尼(tofacitinib)、鲁索替尼(ruxolitinib)等等。

[1755] (2)改善疾病的抗风湿药物(DMARD)

[1756] (i)金制剂

[1757] 金诺芬，等等。

[1758] (ii)青霉胺(penicillamine)

[1759] D-青霉胺。

[1760] (iii)对氨水杨酸制剂

[1761] 柳氮磺吡啶、5-氨基水杨酸(mesalamine)、奥沙拉秦、巴柳氮。

[1762] (iv)抗疟药

[1763] 氯喹，等等。

[1764] (v)嘧啶合成抑制剂

[1765] 来氟米特，等等。

[1766] (vi)普乐可复(prograf)

[1767] (3)抗细胞素药物

[1768] (I)蛋白药物

[1769] (i)TNF抑制剂

[1770] 依那西普、因福利美、阿达木单抗、certolizumab pegol、golimumab、PASSTNF-α、可溶性TNF-α受体、TNF-α结合蛋白、抗TNF-α抗体，等等。

[1771] (ii)白介素-1抑制剂

[1772] 阿那白滞素(白介素-1受体拮抗剂)、可溶性白介素-1受体等等。

[1773] (iii)白介素-6抑制剂

[1774] 托珠单抗(tocilizumab)(抗白介素-6受体抗体)、抗白介素-6抗体等等。

[1775] (iv)白介素-10药物

[1776] 白介素-10等等。

[1777] (v)白介素-12/23抑制剂

[1778] ustekinumab、briakinumab(抗白介素-12/23抗体)等等。

[1779] (II)非蛋白药物

[1780] (i)MAPK抑制剂

[1781] BMS-582949等等。

[1782] (ii)基因调节剂

[1783] 与信号转导有关的分子的抑制剂，例如，NF-κ、NF-κB、IKK-1、IKK-2、AP-1等等。

[1784] (iii)细胞素产物抑制剂

[1785] 艾拉莫德(iguratimod)、替托司特(tetomilast)等等。

[1786] (iv)TNF-α转化酶抑制剂

[1787] (v)白介素-1β转化酶抑制剂

[1788] VX-765，等等。

[1789] (vi)白介素-6拮抗剂

[1790] HMPL-004，等等。

[1791] (vii)白介素-8抑制剂

[1792] IL-8拮抗剂、CXCR1&CXCR2拮抗剂、reparixin，等等。

[1793] (viii)趋化因子拮抗剂

[1794] CCR9拮抗剂(CCX-282、CCX-025)、MCP-1拮抗剂，等等。

[1795] (ix)白介素－2受体拮抗剂

[1796] 地尼白介素(denileukin)、diftitox，等等。

[1797] (x)治疗疫苗

[1798] TNF-α疫苗，等等。

[1799] (xi)基因治疗药物

[1800] 促进具有抗炎作用的基因的表达的基因治疗药物，例如，白介素-4、白介素-10、可溶性白介素-1受体、可溶性TNF-α受体，等等。

[1801] (xii)反义化合物

[1802] ISIS 104838等。

[1803] (4)整联蛋白抑制剂

[1804] 那他珠单抗(natalizumab)、vedolizumab、AJM300、TRK-170、E-6007，等等。

[1805] (5)免疫调节剂(免疫抑制剂)

[1806] 氨甲喋呤、环磷酰胺、MX-68、阿替莫德二盐酸盐、BMS-188667、CKD-461、双甲丙酰龙、环孢灵、他克莫司、胍立莫司、硫唑嘌呤、抗淋巴细胞血清、冷冻干燥磺化的正常免疫球蛋白、红细胞生成素、克隆刺激因子白介素、干扰素，等等。

[1807] (6)甾体

[1808] 地塞米松、己雌酚、甲巯咪唑、倍他米松、氟羟脱氢皮醇、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、醋酸氟轻松、氟轻松、泼尼松龙(predonisolone)、甲泼尼龙(methylpredonisolone)、醋酸可的松、氢化可的松、氟米龙、二丙酸氯地米松、雌三醇，等等。

[1809] (7)血管紧张肽转化酶抑制剂

[1810] 依那普利、卡托普利、雷米普利、赖诺普利、西拉普利、培哚普利，等等。

[1811] (8)血管紧张素II受体拮抗剂

[1812] 坎地沙坦、cilexetil(TCV-116)、丙戊沙坦、伊贝沙坦、奥美沙坦、依普罗沙坦，等等。

[1813] (9)利尿药物

[1814] 双氢氯噻嗪、螺甾内酯、利尿磺胺、吲达帕胺、苄氟噻嗪、环戊噻嗪，等等。

[1815] (10)强心药

[1816] 地高辛、多巴酚丁胺，等等。

[1817] (11)β受体拮抗剂

[1818] 卡维地洛、美托洛尔、阿替洛尔，等等。

[1819] (12)Ca增敏剂

[1820] MCC-135，等等。

[1821] (13)Ca通道拮抗剂

[1822] 硝苯地平、地尔硫卓、维拉帕米，等等。

[1823] (14)抗血小板药物、抗凝剂

[1824] 肝素、阿司匹林、华法林，等等。

[1825] (15)HMG-CoA还原酶抑制剂

[1826] 阿托伐他汀、西伐他汀，等等。

[1827] (16)避孕剂

[1828] (i)性激素或它们的衍生物

[1829] 助孕素或其衍生物(黄体酮、17α-羟基黄体酮、甲羟基孕酮、醋酸甲羟孕酮、诺塞甾酮、庚酸炔诺酮、炔诺酮、醋炔诺酮、异炔诺酮、左炔诺孕酮、甲基炔诺酮、双醋炔诺酮、去氧孕烯、诺孕酯(norgestimate)、孕二烯酮、孕酮、依托孕烯、屈螺酮、地诺孕素、曲美孕酮(trimegestone)、烯诺孕酮(nestorone)、氯地孕酮、美服培酮、乙酸诺美孕酮(nomegestrol)、Org-30659、TX-525、EMM-310525)，或助孕素或其衍生物与雌激素或其衍生物(雌二醇、苯甲雌二醇、环戊丙酸雌二醇(estradiol cypionate)、二丙酸雌二醇、庚酸雌二醇、环己甲酸雌二醇(estradiol hexahydrobenzoate)、苯丙酸雌二醇、十一烷酸雌二醇、戊酸雌二醇、雌酮、炔雌醇、美雌醇(mestranol))的组合药物，等等。

[1830] (ii)抗雌激素药

[1831] 奥美昔芬(ormeloxifene)、美服培酮、Org-33628，等等。

[1832] (iii)杀精剂

[1833] ushercell，等等。

[1834] (17)其它药物

[1835] (i)T细胞抑制剂

[1836] (ii)肌苷酸脱氢酶(IMPDH)抑制剂

[1837] 麦考酚酸莫酯，等等。

[1838] (iii)粘附分子抑制剂

[1839] ISIS-2302、选择蛋白抑制剂ELAM-1、VCAM-1、ICAM-1，等等。

[1840] (iv)反应停

[1841] (v)组织蛋白酶抑制剂

[1842] (vi)基质金属蛋白酶(MMPs)抑制剂

[1843] V-85546，等等。

[1844] (vii)葡萄糖-6-磷酸脱氢酶抑制剂

[1845] (viii)二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)抑制剂

[1846] (ix)磷酸二酯酶IV(PDE IV)抑制剂

[1847] 罗氟司特、CG-1088，等等。

[1848] (x)磷脂酶A2抑制剂

[1849] (xi)iNOS抑制剂

[1850] VAS-203，等等。

[1851] (xii)微管刺激药物

[1852] 太平洋紫杉醇，等等。

[1853] (xiii)微管抑制剂

[1854] reumacon，等等。

[1855] (xiv)MHC类别II拮抗剂

[1856] (xv)环前列腺素激动剂

[1857] 伊洛前列素(iloprost)，等等。

[1858] (xvi)CD4拮抗剂

[1859] 扎木单抗(zanolimumab)，等等。

[1860] (xvii)CD23拮抗剂

[1861] (xviii)LTB4受体拮抗剂

[1862] DW-1305，等等。

[1863] (xix)5-脂氧合酶抑制剂

[1864] 弃白通，等等。

[1865] (xx)胆碱酯酶抑制剂

[1866] 加兰他敏，等等。

[1867] (xxi)酪氨酸激酶抑制剂

[1868] TYK2抑制剂(WO 2010/142752)，等等。

[1869] (xxii)组织蛋白酶B抑制剂

[1870] (xxiii)腺苷脱氨酶抑制剂

[1871] 喷司他丁，等等。

[1872] (xxiv)成骨作用激活剂

[1873] (xxv)二肽基肽酶抑制剂

[1874] (xxvi)胶原激动剂

[1875] (xxvii)辣椒碱乳膏剂

[1876] (xxviii)透明质酸衍生物

[1877] 欣维可(synvisc)(hylan G-F 20)、orthovisc，等等。

[1878] (xxix)硫酸氨基葡糖

[1879] (xxx)氨普立糖

[1880] (xxxi)CD-20抑制剂

[1881] 利妥昔单抗(rituximab)、替伊莫单抗(ibritumomab)、托西莫单抗(tositumomab)、奥法木单抗(ofatumumab)，等等。

[1882] (xxxii)BAFF抑制剂

[1883] 贝利单抗(belimumab)、tabalumab、阿塞西普(atacicept)、A-623，等等。

[1884] (xxxiii)CD52抑制剂

[1885] 阿仑单抗(alemtuzumab)，等等。

[1886] (xxxiv)IL-17抑制剂

[1887] secukinumab(AIN-457)、LY-2439821、AMG827，等等。

[1888] (xxxv)PDE4抑制剂

[1889] 罗氟司特、阿普司特(apremilast)，等等。

[1890] 除上述并用药物之外，其它并用药物还包括，例如，抗菌剂、抗真菌剂、抗原生动物药物、抗生素、镇咳药和祛痰剂、镇静剂、麻醉药、抗溃疡药物、抗心律失常药、降血压药、利尿剂、抗凝血剂、安神药、抗精神病药、抗肿瘤药物、促血清脂质减少的药物、肌肉松弛药、抗癫痫药、抗抑郁剂、抗过敏剂、、心脏兴奋剂、心律失常的治疗药物、血管扩张剂、血管收缩剂、降压利尿剂、糖尿病的治疗药物、抗麻醉药、维生素、维生素衍生物、止喘药、频尿/尿失禁的治疗剂、止痒药、特异性皮炎的治疗剂、过敏性鼻炎的治疗剂、加压剂、内毒素-拮抗剂或-抗体、信号转导抑制剂、炎症介质活性的抑制剂、抑制炎症介质活性的抗体、抗炎症的介质活性的抑制剂、抑制抗炎症的介质活性的抗体，等等。其具体实例包括下列。

[1891] (1)抗菌剂

[1892] (i)消炎药

[1893] 磺胺甲噻二唑、磺胺异噁唑、磺胺莫托辛、磺胺甲噻二唑、柳氮磺胺吡啶、磺胺嘧啶银，等等。

[1894] (ii)喹诺酮抗菌剂

[1895] 萘啶酮酸、吡哌酸三水合物、依诺沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、甲苯磺酸妥舒沙星、盐酸环丙沙星、盐酸洛美沙星、司帕沙星、氟罗沙星，等等。

[1896] (iii)抗结核剂

[1897] 异烟肼、乙胺丁醇(盐酸乙胺丁醇)、对氨基水杨酸(对氨基水杨酸钙)、吡嗪酰胺、乙硫异烟胺、丙硫异烟胺、利福平、硫酸链霉素、硫酸卡那霉素、环丝氨酸，等等。

[1898] (iv)抗耐酸菌药物

[1899] 氨苯砜(diaphenylsulfone)、利福平，等等。

[1900] (v)抗病毒药物

[1901] 碘苷、阿昔洛韦、阿糖腺苷、更昔洛韦，等等。

[1902] (vi)抗HIV药物

[1903] 叠氮胸苷、去羟肌苷、扎西他滨、硫酸茚地那韦乙醇化物、利托那韦，等等。

[1904] (vii)抗螺旋体药

[1905] (viii)抗生素

[1906] 盐酸四环素、氨苄西林、哌拉西林、庆大霉素、地贝卡星、卡那霉素、青紫霉素、托普霉素、阿米卡星、弗氏霉素、紫苏霉素、四环素、土霉素、吡咯甲基四环素、多西环素、羧噻吩青霉素、头孢噻吩、头孢匹林、头孢噻啶、头孢克洛头孢氨苄、头孢沙定、头孢羟氨苄、头孢孟多、头孢替安、头孢呋辛、头孢替安、头孢替安酯(cefotiam hexetil)、头孢呋辛酯、头孢地尼、头孢妥仑匹酯(cefditoren pivoxil)、头孢他啶、头孢匹胺、头孢磺啶、头孢甲肟、头孢泊肟酯(cefpodoxime proxetil)、头孢匹罗、头孢唑兰、头孢吡肟、头孢磺啶、头孢甲肟、头孢美唑、头孢米诺、头孢西丁、头孢拉宗、拉氧头孢、氟氧头孢、头孢唑林、头孢噻肟、头孢哌酮、头孢唑肟、拉氧头孢、噻嗯霉素、磺酰胺菌素(sulfazecin)、氨曲南或其盐、灰黄霉素、兰卡杀菌素[Journal of Antibiotics(J.Antibiotics),38,877-885(1985)]、吡咯化合物[2-[(1R,2R)-2-(2,4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯基]-3(2H,4H)-1,2,4-三唑酮、氟康唑、伊曲康唑，等等]，等等。

[1907] (2)抗真菌剂

[1908] (i)聚乙烯抗生素(例如，两性霉素B、制霉菌素、抗滴虫霉素)

[1909] (ii)灰黄霉素、吡咯尼林，等等

[1910] (iii)胞嘧啶代谢拮抗剂(例如，氟胞嘧啶)

[1911] (iv)咪唑衍生物(例如，益康唑、克霉唑、硝酸咪康唑、联苯苄唑、氯康唑)[1912] (v)三唑衍生物(例如，氟康唑、伊曲康唑)

[1913] (vi)硫代氨基甲酸衍生物(例如，三萘酚)，等等。

[1914] (3)抗原生动物的药物

[1915] 甲硝哒唑、磺甲硝咪唑、枸橼酸乙胺嗪、盐酸奎宁、硫酸奎宁，等等。

[1916] (4)镇咳药和祛痰药

[1917] 盐酸麻黄碱、盐酸诺司咳平、磷酸可待因、磷酸二氢可待因、盐酸异丙肾上腺素、盐酸甲基麻黄碱、阿洛拉胺、氯苯达诺、比哌乙胺(picoperidamine)、氯哌斯汀、胡椒喘定、异丙基肾上腺素、柳丁氨醇、特布他林(terputaline)、oxypetebanol、盐酸吗啡、氢溴酸右美沙芬(dextropethorfan)、盐酸氧可酮、dimorphan phosphate、替培定(tipepidine hibenzate)、维静宁、盐酸氯苯达诺、苯佐那酯、愈创甘油醚、必嗽平、盐酸氨溴素、乙酰半胱氨酸、乙基盐酸半胱氨酸、羧甲半胱氨酸，等等。

[1918] (5)镇静剂

[1919] 盐酸氯丙嗪、硫酸阿托品、苯巴比妥、巴比妥、异戊巴比妥、戊巴比妥、硫喷妥钠、硫戊巴比妥钠、硝基安定、艾司唑仑、氟西泮、卤噁唑仑、三唑仑、氟硝西泮、溴米索伐(bromovalerylurea)、水合氯醛、磷酸三氯乙酯钠，等等。

[1920] (6)麻醉剂

[1921] (6-1)局部麻醉剂

[1922] 盐酸可卡因、盐酸普鲁卡因、利多卡因、盐酸待布卡因、盐酸潘妥卡因、盐酸卡波卡因、盐酸布比卡因、盐酸丁氧普鲁卡因、苯佐卡因、奥昔卡因，等等。

[1923] (6-2)全身麻醉剂

[1924] (i)吸入式麻醉剂(例如，醚、卤烷、一氧化二氮、异氟烷、恩氟烷)，

[1925] (ii)静脉内麻醉剂(例如，盐酸氯胺酮、氟哌利多、硫喷妥钠、硫戊巴比妥钠、戊巴比妥)，等等。

[1926] (7)抗溃疡药物

[1927] 盐酸组氨酸、兰索拉唑、灭吐灵、哌仑西平、西眯替丁、甲胺呋硫、法莫替丁、尿抑胃素(urogastrine)、奥昔卡因、丙谷胺、奥美拉唑、硫糖铝、舒必利、西曲酸酯、吉法酯、尿囊素铝、替普瑞酮、前列腺素，等等。

[1928] (8)抗心律失常药物

[1929] (i)钠通道阻断剂(例如，奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺、阿义马林、利多卡因、慢心律、苯妥英)，

[1930] (ii)β-阻断剂(例如，普奈洛尔、阿普洛尔、盐酸布非洛尔、心得平、阿替洛尔、醋丁洛尔、美托洛尔、比索洛尔、吲哚洛尔、卡替洛尔、盐酸阿罗洛尔)，

[1931] (iii)钾通道阻断剂(例如，胺碘酮)，

[1932] (iv)钙通道阻断剂(例如，维拉帕米、地尔硫卓)，等等。

[1933] (9)降压利尿药物

[1934] 溴化已烷双胺、盐酸可乐宁、双氢氯噻嗪、三氯甲噻嗪、利尿磺胺、依他尼酸、布美他尼、美夫西特、阿佐寒米、螺甾内酯、坎利酸钾、三氨蝶啶、阿米洛利、乙酰唑胺、D-甘露糖醇、异山梨醇、氨茶碱，等等。

[1935] (10)抗凝血剂

[1936] 肝素钠、枸橼酸钠、活化蛋白C、组织因子途径抑制剂抗凝血酶III、达肝素钠、华法林钾、阿加曲班、加贝酯、奥扎格雷钠、廿六烷五烯酸乙酯、贝前列素钠、前列地尔、盐酸噻氯匹定、已酮可可豆碱、双嘧达莫、替来激酶(tisokinase)、尿激酶、链激酶，等等。

[1937] (11)安神药

[1938] 地西泮、氯羟安定、去甲羟基安定、利眠宁、美达西泮、噁唑仑、氯噁唑仑、氯噻西泮、溴西泮、依替唑仑、氟地西泮、羟嗪，等等。

[1939] (12)抗精神病药

[1940] 盐酸氯丙嗪、康帕嗪、三氟拉嗪、盐酸甲硫哒嗪、马来酸奋乃静、氟奋乃静庚酸盐、马来酸甲哌氯丙嗪、马来酸甲氧异丁嗪、盐酸异丙嗪、氟哌丁苯、溴哌利多、螺环哌啶酮、利血平、盐酸氯卡帕明、舒必利、佐替平，等等。

[1941] (13)抗肿瘤药物

[1942] 6-O-(N-氯乙酰基氨基甲酰基)烟霉醇(fumagillol)、博来霉素、氨甲喋呤、放线菌素D、丝裂霉素C、柔红霉素、多柔比星、新制癌菌素、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、四氢呋喃基-5-氟尿嘧啶、溶链菌制剂(picibanil)、蘑菇多糖、左旋四咪唑、贝他定、阿齐美克、甘草甜素、盐酸多柔比星、盐酸阿柔比星、盐酸博来霉素、硫酸培洛霉素、硫酸醛基长春碱、硫酸长春碱、盐酸依立替康、环磷酰胺、苯丙氨酸氮芥、白消安(zusulfan)、硫替派、盐酸甲基苄肼、顺铂、硫唑嘌呤、巯基嘌呤、替加氟、卡莫氟、阿糖胞苷、甲基睾甾酮、丙酸睾酮、庚酸睾酮、美雄烷、磷雌酚、氯地孕酮、醋酸亮丙瑞林、乙酸布舍瑞林，等等。

[1943] (14)促血清脂质减少的药物

[1944] 氯贝特、2-氯-3-[4-(2-甲基-2-苯基丙氧基)苯基]丙酸乙酯[Chem.Pharm.Bull,38,2792-2796(1990)]、普伐他汀、西伐他汀、普罗布考、苯扎贝特、克利贝特、烟酸环己醇酯、考来烯胺、葡聚糖硫酸钠，等等。

[1945] (15)肌肉松弛药

[1946] 普立地诺、管箭毒碱、泮库溴铵、盐酸甲苯丙酮、氯苯甘油氨酯、巴氯芬、氯美扎酮、甲苯丙醇、氯唑沙宗、乙哌立松、替扎尼定，等等。

[1947] (16)抗癫痫药

[1948] 苯妥英、乙琥胺、乙酰唑胺、利眠宁、tripethadione、卡马西平、苯巴比妥、麦苏林、舒噻嗪(sulthiame)、丙戊酸钠、氯硝西泮、地西泮、硝基安定，等等。

[1949] (17)抗抑郁剂

[1950] 丙咪嗪、氯米帕明、诺昔替林、苯乙肼、盐酸阿米替林、盐酸去甲替林、阿莫沙平、盐酸米安舍林、盐酸马普替林、舒必利、马来酸氟戊肟胺、盐酸曲唑酮，等等。

[1951] (18)抗过敏剂

[1952] 苯海拉明、扑尔敏、扑敏宁、metodilamine、克立咪唑、二苯拉林、甲氧基非那明、色甘酸钠、曲尼司特、瑞吡司特、氨来呫诺、异丁司特、酮替酚、特非那定、美喹他嗪、盐酸氮卓斯丁、依匹斯汀、盐酸奥扎格雷钠、普仑司特水合物、塞曲司特，等等。

[1953] (19)心脏兴奋剂

[1954] 反式-π-氧化樟脑、terephyllol、氨茶碱、依替福林、多巴胺、多巴酚丁胺、地诺帕明、vesinarine、氨力农、匹莫苯坦、癸稀醌、洋地黄毒苷、地高辛、甲基地高辛、毛花甙丙、乌本甙，等等。

[1955] (20)血管扩张剂

[1956] 安蒙痛、地尔硫卓、妥拉唑啉、海索苯定、巴美生、可乐定、甲基多巴、胍那苄，等等。

[1957] (21)血管收缩剂

[1958] 多巴胺、多巴酚丁胺、地诺帕明，等等。

[1959] (22)降压利尿剂

[1960] 溴化已烷双胺、血安定、美加明、乙肼苯哒嗪、可乐定、地尔硫卓、硝苯地平，等等。

[1961] (23)糖尿病的治疗药物

[1962] 甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、醋酸己脲、格列本脲、甲磺吖庚脲、阿卡波糖、依帕司他、曲格列酮、胰高血糖素、嘧啶降糖、格列吡嗪(glipuzide)、苯乙双胍、丁福明、二甲双胍，等等。

[1963] (24)抗麻醉药

[1964] 莱瓦洛芬、烯丙吗啡、纳洛酮或其盐，等等。

[1965] (25)脂溶性维生素

[1966] (i)维生素A∶维生素A1、维生素A2和棕榈酸视黄醇

[1967] (ii)维生素D∶维生素D1、D2、D3、D4和D5

[1968] (iii)维生素E∶α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚、dl-α-生育酚烟酸盐[1969] (iv)维生素K∶维生素Kl、K2、K3和K4

[1970] (v)叶酸(维生素M)，等等。

[1971] (26)维生素衍生物

[1972] 维生素的各种衍生物，例如，维生素D3衍生物，例如，5,6-反式-胆钙化甾醇、2,5-羟基胆钙化甾醇、1-α-羟基胆钙化甾醇，等等，维生素D2衍生物，例如，5,6-反式-麦角钙化醇，等等。

[1973] (27)止喘药

[1974] 盐酸异丙肾上腺素、硫酸柳丁氨醇、盐酸异丙喹喘宁、硫酸叔丁喘宁、盐酸曲托喹酚(trimetoquinol)、盐酸妥布特罗(tulobuterol)、硫酸间羟异丙肾上腺素、氢溴酸非诺特罗、盐酸麻黄碱、异丙托溴铵、氧托溴铵、氟托溴铵、茶碱、氨茶碱、色甘酸钠、曲尼司特、瑞吡司特、氨来呫诺、异丁司特、酮替酚、特非那定、美喹他嗪、氮卓斯丁、依匹斯汀、盐酸奥扎格雷钠、普伦司特(pranlkast)水合物、塞曲司特、地塞米松、氢化泼尼松、氢化可的松、氢化可的松琥珀酸钠、丙酸倍氯米松，等等。

[1975] (28)频尿/尿失禁的治疗剂

[1976] 盐酸黄酮哌酯，等等。

[1977] (29)特异性皮炎的治疗剂

[1978] 色甘酸钠，等等。

[1979] (30)过敏性鼻炎的治疗剂

[1980] 色甘酸钠、马来酸氯苯那敏、酒石酸阿利马嗪、富马酸氯马斯汀、盐酸高氯环嗪、非索非那定、美喹他嗪，等等。

[1981] (31)加压剂

[1982] 多巴胺、多巴酚丁胺、地诺帕明、洋地黄毒苷、地高辛、甲基地高辛、毛花甙C、G-毒毛旋花苷，等等。

[1983] (32)其它药物

[1984] hydroxycam、双醋瑞因、甲地孕酮、麦角溴烟酯、前列腺素，等等。

[1985] 对于联合使用，对本发明的化合物和并用药物的给药时间没有限制，可以将本发明的化合物或并用药物同时给予患者，或可以在不同的时间给予。根据临床上使用的剂量，可以确定并用药物的剂量，并且可以根据给药患者、给药途径、疾病、组合药物等等进行恰当地选择。

[1986] 对于组合药物的给药形式没有特别限制，只须在给药时，将本发明的化合物和并用药物联用。这种给药模式的例子包括下列模式∶

[1987] (1)给予同时加工本发明的化合物和并用药物所获得的单一制剂，(2)通过相同给药途径，同时给予分别制备的本发明化合物和并用药物的两种制剂，(3)通过相同给药途径，以交错方式给予分别制备的本发明化合物和并用药物的两种制剂，(4)通过不同给药途径，同时给予分别制备的本发明化合物和并用药物的两种制剂，(5)通过不同给药途径，以交错方式给予分别制备的本发明化合物和并用药物的两种制剂(例如，以本发明的化合物和并用药物的顺序给药，或以这种顺序的倒序形式给药)，等等。

[1988] 基于给药患者、给药途径、疾病等等，可以恰当地选择本发明化合物与并用药物在本发明组合药物中的混合比例。

[1989] 例如，本发明化合物在本发明的组合药物中的含量根据制剂形式而改变，通常是整个制剂的大约0.01-100wt％，优选大约0.1-50wt％，更优选大约0.5-20wt％。

[1990] 并用药物在本发明的组合药物中的含量根据制剂形式而改变，通常为整个制剂的大约0.01至100％重量，优选大约0.1至50％重量，进一步优选大约0.5至20％重量。

[1991] 同时，添加剂(例如，载体，等等)在本发明的组合药物中的含量根据制剂形式而改变，基于制剂，通常为大约1至99.99％重量，优选大约10至90％重量。

[1992] 当分别制备本发明的化合物和并用药物时，可以使用相同的含量。

[1993] 组合药物的剂量根据本发明化合物的种类、给药途径、症状、患者年龄等等而改变。例如，对于口服给予患有类风湿性关节炎、牛皮癣、炎性肠疾病、斯耶格伦氏综合征、白塞氏综合征、多发性硬化、系统性红斑狼疮、白血病、子宫平滑肌肉瘤、前列腺癌、多发性骨髓瘤、恶病质、骨髓纤维化等等的患者(体重大约60kg)来说，可以给予大约0.1mg/kg体重-大约50mg/kg体重的游离态的化合物(I)，优选大约1mg/kg体重-大约30mg/kg体重，每天给予一次至几份。

[1994] 作为缓释制剂的本发明的药物组合物的剂量，根据化合物(I)的种类和含量、剂型、持续药物释放周期、给药的目标动物(例如，哺乳动物，例如小鼠、大鼠、仓鼠、豚鼠、兔、猫、狗、牛、马、猪、羊、猴子、人，等等)和给药目的而改变。例如，对于肠胃外给药，每1周需要从所给予的制剂中释放出大约0.1至大约100mg的化合物(I)。

[1995] 可以使用任何数量的并用药物，只要副作用不会产生问题即可。并用药物的日剂量根据患者的严重程度、年龄、性别、体重、敏感性差别、给药周期、间隔时间和药物制剂的性质、药理学、类型、有效成份的类型等等而改变，没有特别限制，例如，在口服给药的情况下，每1kg哺乳动物，药物的数量通常为大约0.001至2000mg，优选大约0.01至500mg，进一步优选大约0.1至100mg，每天给予一次至四次。

[1996] 当给予本发明的组合药物时，可以同时给予本发明的化合物和并用药物，或可以以交错方式给予。当以一定的间隔时间给药时，间隔时间根据有效成份、剂型和给药方法而改变，例如，当首先给予并用药物时，在给予并用药物之后，在从1分钟至3天的时间范围内给予本发明的化合物，优选10分钟至1天，更优选15分钟至1小时。当首先给予本发明的化合物时，在给予本发明的化合物之后，在从1分钟至1天的时间范围内给予并用药物，优选10分钟至6小时，更优选15分钟至1小时。实施例

[1997] 在下文中，通过下列实施例、参考实施例、试验实施例和制剂实施例，详细说明本发明，这些实施例不具有限制性，本发明可以在本发明的范围内进行改变。

[1998] 在下列实施例中，“室温”通常是指大约10℃至大约35℃。混合溶剂所表明的比例是体积混合比例，除非另作说明。％是指wt％，除非另作说明。

[1999] 在硅胶柱色谱中，碱性硅胶是指使用氨基丙基硅烷结合的硅胶，二醇硅胶是指使用3-(2,3-二羟基丙氧基)丙基硅烷结合的硅胶。在HPLC(高效液相色谱)中，C18是指使用十八烷基结合的硅胶。洗脱溶剂的比例是体积混合比例，除非另作说明。

[2000] 在实施例中，使用下列缩写。

[2001] TFA∶三氟乙酸

[2002] BSA∶牛血清白蛋白

[2003] DMSO∶二甲亚砜

[2004] DTT∶二硫苏糖醇

[2005] EDTA∶乙二胺四乙酸

[2006] EGTA∶乙二醇醚二胺四乙酸(glycol etherdiaminetetraacetic acid)

[2007] HEPES∶4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸

[2008] M∶摩尔浓度

[2009] 利用Fourier转变类型NMR，测定1H NMR(质子核磁共振波谱)。对于分析，使用ACD/SpecManager(商标名)，等等。没有描述非常轻的质子(例如，羟基、氨基等等)的峰。

[2010] 用LC/MS(液相色谱质谱仪)测定MS(质谱)。作为电离法，使用ESI(电喷雾电离)方法或APCI(大气压化学电离)方法。数据表示测定值(实测值)。通常，观察分子离子峰。在盐的情况下，通常，观察游离形式的分子离子峰或碎片离子峰。

[2011] 实施例1

[2012] 3-氨基-7-(5-(2-羟基丙-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2013]

[2014] A)N-((2S)-3-甲基丁-2-基)-3-氧代丁酰胺

[2015] 在冰浴中，向(2S)-3-甲基丁-2-胺(30g，>99％ee，Aldrich)的甲醇(180mL)溶液中逐滴加入双烯酮(diketene)(29mL)，并将该混合物在室温下搅拌20小时。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(56.6g)。

[2016] MS(ESI+):[M+H]+171.8。

[2017] B)2-((二甲基氨基)亚甲基)-N-((2S)-3-甲基丁-2-基)-3-氧代丁酰胺

[2018] 在冰浴中，用15分钟向实施例1的步骤A所获得的N-((2S)-3-甲基丁-2-基)-3-氧代丁酰胺(56.6g)的N,N-二甲基甲酰胺(220mL)溶液中逐滴加入1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(88mL)，并将该混合物在室温下搅拌20小时。减压蒸发溶剂，得到标题化合物(62.7g)。

[2019] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.84-0.99(6H,m),1.11(3H,d,J＝6.6Hz),1.68-1.79(1H,m),2.22(3H,s),3.11(6H,brs),3.85-4.07(1H,m),7.51(1H,brs),7.62(1H,brs)。

[2020] C)4-氯-1-((2S)-3-甲基丁-2-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲醛

[2021] 在冰浴中，向实施例1的步骤B所获得的2-((二甲基氨基)亚甲基)-N-((2S)-3-甲基丁-2-基)-3-氧代丁酰胺(31g)的N,N-二甲基甲酰胺(250mL)溶液中加入(氯亚甲基)二甲基氯化铵(75g)。而后，将该溶液在100℃下搅拌40分钟。将该反应混合物慢慢地逐滴加入到冰水中，并用乙酸乙酯提取。依次用水和饱和盐水洗涤所获得的有机层，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(17.8g)。

[2022] MS(ESI+):[M+H]+228.2。

[2023] D)4-氯-3-((羟基亚氨基)甲基)-1-((2S)-3-甲基丁-2-基)吡啶-2(1H)-酮

[2024] 向实施例1的步骤C所获得的4-氯-1-((2S)-3-甲基丁-2-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲醛(31.8g)的2-丙醇(300mL)溶液中加入盐酸羟胺(14.6g)和浓盐酸(0.43mL)，并将该混合物在100℃下搅拌1小时。将该反应混合物冷却至室温，并减压蒸发溶剂。将残余物结晶(2-丙醇/二异丙醚)，并过滤收集所得到的固体，用2-丙醇/二异丙醚洗涤，得到标题化合物(23.2g)。

[2025] MS(ESI+):[M+H]+243.2。

[2026] E)4-氯-1-((2S)-3-甲基丁-2-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈

[2027] 向实施例1的步骤D所获得的4-氯-3-((羟基亚氨基)甲基)-1-((2S)-3-甲基丁-2-基)吡啶-2(1H)-酮(23.2g)的乙腈(300mL)溶液中逐滴加入亚硫酰氯(13.9mL)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。减压蒸发溶剂，并将二异丙醚/乙酸乙酯/己烷加入到残余物中。过滤除去不溶性物质。减压蒸发滤液。将乙酸乙酯加入到残余物中，将该混合物依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(14.6g)。

[2028] MS(ESI+):[M+H]+224.8。

[2029] F)5-溴-4-氯-1-((2S)-3-甲基丁-2-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈

[2030] 向实施例1的步骤E所获得的4-氯-1-((2S)-3-甲基丁-2-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈(14.6g)的N,N-二甲基甲酰胺(120mL)溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(17.4g)，并将该混合物在50℃下搅拌20小时。将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤所获得的有机层，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(19.2g)。

[2031] MS(ESI+):[M+H]+303.2。

[2032] G)3-氨基-7-溴-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2033] 向实施例1的步骤F所获得的5-溴-4-氯-1-((2S)-3-甲基丁-2-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈(19.2g)的乙醇(200mL)溶液中加入肼一水合物(9.5g)，并将该混合物在90℃下搅拌1小时。将该反应混合物冷却至室温，并减压蒸发溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯-四氢呋喃-水的混合溶液中。分离有机层，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶柱色谱纯化残余物(碱性硅胶，乙酸乙酯/己烷，然后乙酸乙酯/甲醇)，并重结晶(乙酸乙酯/二异丙醚)，得到标题化合物(15.5g)。

[2034] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.81(3H,d,J＝6.6Hz),1.05(3H,d,J＝6.6Hz),1.34(3H,d,J＝6.8Hz),1.78-1.92(1H,m),4.64-5.00(3H,m),7.12(1H,s),9.27(1H,brs)。

[2035] MS(ESI+):[M+H]+299.2。

[2036] 99.4％ee(HPLC(柱∶CHIRALPAK(注册商标)AD，4.6mmID×250mmL，Daicel Corporation生产，流动相∶己烷/乙醇＝600/400(v/v)，流速∶0.5mL/min，保留时间∶
10.00min))

[2037] H)3-氨基-7-(5-(2-羟基丙-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2038] 将实施例1的步骤G所获得的3-氨基-7-溴-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(5.40g)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(9.17g)、四(三苯基膦)钯(0)(3.13g)、乙酸钾(3.54g)和N,N-二甲基乙酰胺(50mL)的混合物在氩气氛中、在110℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，并加入参考实施例4所获得的2-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)丙-2-醇(5.93g)的N,N-二甲基乙酰胺(25mL)溶液、碳酸钠水溶液(2M，18.05mL)和四(三苯基膦)钯(0)(2.09g)。在氩气氛中，将该反应混合物在120℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶色谱纯化残余物(碱性硅胶，己烷/乙酸乙酯，然后乙酸乙酯/甲醇)，进一步用HPLC分级(C18，流动相∶水/乙腈(含有0.1％TFA))。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到所获得的级分中，并将溶剂减压浓缩。用乙酸乙酯提取所获得的混合物，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用乙酸乙酯/己烷将残余物固化，得到标题化合物(2.21g)。

[2039] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.74-0.85(3H,m),1.04-1.13(3H,m),1.23-1.31(1H,m),1.37-1.43(3H,m),1.70(6H,s),1.90-2.00(1H,m),4.11(3H,s),4.76(2H,s),4.84-4.94(1H,m),6.26(1H,s),7.26(1H,s),10.42(1H,brs)。

[2040] MS(ESI+):[M+H]+359.4。

[2041] 实施例2

[2042] 3-氨基-7-(5-(2-羟基丙-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(3-甲基丁-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2043]

[2044] A)N-(3-甲基丁-2-基)-3-氧代丁酰胺

[2045] 在0℃，用5分钟向3-甲基丁-2-胺(30.0g)和甲醇(180mL)的混合物中加入双烯酮(28.9mL)。将该反应混合物在室温下搅拌20小时。减压蒸发溶剂，得到标题化合物(58.65g)。

[2046] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.90(6H,dd,J＝6.8,3.1Hz),1.09(3H,d,J＝6.8Hz),1.61-1.76(1H,m),2.27(3H,s),3.41(2H,s),3.82-3.94(1H,m),6.83(1H,brs)。

[2047] B)2-((二甲基氨基)亚甲基)-N-(3-甲基丁-2-基)-3-氧代丁酰胺

[2048] 在0℃，用15分钟向实施例2的步骤A所获得的N-(3-甲基丁-2-基)-3-氧代丁酰胺(30.0g)的N,N-二甲基甲酰胺(110mL)溶液中逐滴加入1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(46.5mL)。而后，将该反应混合物在室温下搅拌16小时。减压蒸发溶剂，得到粗品标题化合物(40.0g)。

[2049] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.89-0.97(6H,m),1.11(3H,d,J＝6.7Hz),1.71-1.80(1H,m),2.23(3H,s),3.11(6H,s),3.83-3.98(1H,m),7.46-7.70(2H,m)。

[2050] C)4-氯-1-(3-甲基丁-2-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲醛

[2051] 在冰冷却下，向实施例2的步骤B所获得的粗品2-((二甲基氨基)亚甲基)-N-(3-甲基丁-2-基)-3-氧代丁酰胺(40.0g)的N,N-二甲基甲酰胺(300mL)溶液中加入(氯亚甲基)二甲基氯化铵(72.4g)，并将该反应混合物在100℃下加热40分钟。将该反应混合物冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液和碳酸钾，并用乙酸乙酯提取该混合物。用无水硫酸镁干燥提取物，并将溶剂减压蒸发。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到橙色油。用二异丙醚/己烷将所获得的油结晶，得到标题化合物(13.55g)。

[2052] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.85(3H,d,J＝6.6Hz),1.04(3H,d,J＝6.7Hz),1.36(3H,d,J＝6.9Hz),1.82-2.00(1H,m),4.77-4.93(1H,m),6.34(1H,d,J＝7.4Hz),7.39(1H,d,J＝7.4Hz),10.40(1H,s)。

[2053] D)4-氯-3-((羟基亚氨基)甲基)-1-(3-甲基丁-2-基)吡啶-2(1H)-酮

[2054] 将实施例2的步骤C所获得的4-氯-1-(3-甲基丁-2-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲醛(13.55g)、盐酸羟胺(6.20g)、浓盐酸(0.184mL)和2-丙醇(200mL)的混合物在100℃下加热1小时，并冷却至室温。减压蒸发溶剂。向残余物中加入2-丙醇/二异丙醚，并过滤收集所得到的固体，用2-丙醇/二异丙醚洗涤，得到标题化合物(12.48g)。

[2055] MS(ESI+):[M+H]+243.2。

[2056] E)4-氯-1-(3-甲基丁-2-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈

[2057] 在室温下，向实施例2的步骤D所获得的4-氯-3-((羟基亚氨基)甲基)-1-(3-甲基丁-2-基)吡啶-2(1H)-酮(12.48g)的乙腈(230mL)溶液中加入亚硫酰氯(7.47mL)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时。减压蒸发溶剂。向残余物中加入二异丙醚、乙酸乙酯和己烷，并过滤除去不溶性物质。减压蒸发滤液。将乙酸乙酯加入到残余物中，将该混合物用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(8.16g)。

[2058] MS(ESI+):[M+H]+225.2。

[2059] F)5-溴-4-氯-1-(3-甲基丁-2-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈

[2060] 在室温下，向实施例2的步骤E所获得的4-氯-1-(3-甲基丁-2-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈(8.10g)的N,N-二甲基甲酰胺(80mL)溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(9.62g)。将该反应混合物在50℃下加热20小时。将该反应混合物加入到水中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(10.92g)。

[2061] MS(ESI+):[M+H]+303.2。

[2062] G)3-氨基-7-溴-5-(3-甲基丁-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮[2063] 在室温下，向实施例2的步骤F所获得的5-溴-4-氯-1-(3-甲基丁-2-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈(8.78g)的乙醇(120mL)溶液中加入肼一水合物(2.17g)。将该反应混合物在90℃下加热1小时。向该反应混合物中加入肼一水合物(1.00g)，并将该混合物在90℃下加热1小时。将该反应混合物冷却至室温。减压蒸发溶剂。向残余物中加入乙酸乙酯、四氢呋喃和水。分离有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，而后用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(8.38g)。

[2064] MS(ESI+):[M+H]+299.2。

[2065] H)3-氨基-7-(5-(2-羟基丙-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(3-甲基丁-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2066] 在氩气氛中，在110℃下，将实施例2的步骤G所获得的3-氨基-7-溴-5-(3-甲基丁-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(200mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,
2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(340mg)、四(三苯基膦)钯(0)(120mg)、乙酸钾(130mg)和N,N-二甲基乙酰胺(6.0mL)的混合物搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，并加入参考实施例4所获得的2-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)丙-2-醇(220mg)、碳酸钠水溶液(2M，
0.67mL)和四(三苯基膦)钯(0)(77mg)。在氩气氛中，将该反应混合物在120℃下搅拌2小时。
将该反应混合物冷却至室温，加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶色谱纯化残余物(碱性硅胶，己烷/乙酸乙酯，然后乙酸乙酯/甲醇)，进一步用HPLC分级(C18，流动相∶水/乙腈(含有0.1％TFA))。将乙酸乙酯加入到所获得的级分中，将该混合物用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用乙酸乙酯/己烷将残余物固化，得到标题化合物(25mg)。

[2067] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.81(3H,d,J＝6.6Hz),1.07(3H,d,J＝6.6Hz),1.39(3H,d,J＝7.1Hz),1.70(3H,s),1.70(3H,s),1.83-2.01(2H,m),4.11(3H,s),4.63-4.99(3H,m),6.24(1H,s),7.25(1H,s),10.40(1H,brs)。

[2068] MS(ESI+):[M+H]+359.4。

[2069] 实施例3

[2070] 3-氨基-7-(5-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2071]

[2072] 在氩气氛中，在110℃下，将实施例1的步骤G所获得的3-氨基-7-溴-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(200mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(340mg)、(1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁)二氯钯(II)(73mg)、乙酸钾(131mg)和N,N-二甲基乙酰胺(3mL)的混合物搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，并加入参考实施例11所获得的3-碘代-5-(1-((4-甲氧苯甲基)氧基)-2-甲基丙-2-基)-1-甲基-1H-吡唑(375mg)的N,N-二甲基乙酰胺(0.5mL)溶液、碳酸钠水溶液(2M，0.669mL)和四(三苯基膦)钯(0)(77mg)。在氩气氛中，将该反应混合物在120℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶色谱纯化(碱性硅胶，己烷/乙酸乙酯)，得到无色固体(145mg)。在0℃，将三氟乙酸(2.19mL)加入到所获得的固体(140mg)中。将该反应混合物在氮气氛围中、在0℃下搅拌20分钟。在0℃，向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并加入乙酸乙酯。用水和饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物用硅胶色谱纯化(碱性硅胶，甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物(81mg)。

[2073] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.80(3H,d,J＝6.8Hz),1.08(3H,d,J＝6.8Hz),1.39(3H,d,J＝6.8Hz),1.45(6H,s),1.93(1H,dt,J＝9.8,6.6Hz),2.09(1H,brs),3.76(2H,brs),4.06(3H,s),4.76(2H,s),4.81-4.95(1H,m),6.31(1H,s),7.27(1H,s)。

[2074] MS(ESI+):[M+H]+373.3。

[2075] 实施例4

[2076] 3-氨基-5-(1-环丙基乙基)-7-(1-甲基-5-(吗啉-4-基)-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2077]

[2078] A)1-(1-环丙基乙基)-4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈

[2079] 在0℃，向4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈(20.0g)、三苯基膦(52.4g)、1-环丙基乙醇(19.34mL)和四氢呋喃(500mL)的混合物中加入二(2-甲氧基乙基)偶氮二甲酸酯(46.8g)。将该反应混合物在室温下搅拌15小时。将该反应混合物加入到水中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤所获得的有机层，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，将残余物溶于二乙醚(300mL)中，并加入三苯基氧化膦(5mg)。过滤收集不溶的物质。用水洗涤滤液，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(碱性硅胶，己烷/乙酸乙酯)，得到粗品纯化产物。将粗品纯化产物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(2.45g)。

[2080] MS(ESI+):[M+H]+218.9。

[2081] B)5-溴-1-(1-环丙基乙基)-4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈

[2082] 将实施例4的步骤A所获得的1-(1-环丙基乙基)-4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈(2.45g)、N-溴代琥珀酰亚胺(3.00g)和N,N-二甲基甲酰胺(50mL)的混合物在60℃下搅拌16小时。将该反应混合物冷却至室温，并减压蒸发溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(2.73g)。

[2083] MS(ESI+):[M+H]+296.8。

[2084] C)3-氨基-7-溴-5-(1-环丙基乙基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2085] 将实施例4的步骤B所获得的5-溴-1-(1-环丙基乙基)-4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈(1.2g)、肼一水合物(1.01g)和乙醇(20mL)的混合物在90℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，并减压蒸发溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化(碱性硅胶，己烷/乙酸乙酯)，得到粗品纯化产物。将粗品纯化产物溶于乙酸乙酯中，用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到标题化合物(1.20g)。

[2086] MS(ESI+):[M+H]+296.8。

[2087] D)3-氨基-5-(1-环丙基乙基)-7-(1-甲基-5-(吗啉-4-基)-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2088] 将实施例4的步骤C所获得的3-氨基-7-溴-5-(1-环丙基乙基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(300mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(513mg)、(1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁)二氯钯(II)(111mg)、乙酸钾(198mg)和N,N-二甲基甲酰胺(4mL)的混合物在氩气氛中、在110℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，并加入参考实施例47所获得的1-甲基-5-(吗啉-4-基)-1H-吡唑-3-基三氟甲磺酸酯(430mg)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液、碳酸钠水溶液(2M，1.01mL)和四(三苯基膦)钯(0)(117mg)。在氩气氛中，将该反应混合物在120℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并用乙酸乙酯/四氢呋喃提取该混合物。用饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶色谱纯化残余物(碱性硅胶，己烷/乙酸乙酯)，用HPLC分级(C18，流动相∶水/乙腈(含有10mM NH4HCO3))，并将所获得的级分减压浓缩。用二乙醚将残余物固化，得到标题化合物(78mg)。

[2089] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.33-0.40(1H,m),0.46-0.53(2H,m),0.69-0.77(1H,m),1.10-1.18(1H,m),1.45(3H,d,J＝6.8Hz),2.94-3.00(4H,m),3.78(3H,s),3.83-3.90(4H,m),4.40-4.51(1H,m),4.74(2H,s),6.03(1H,s),7.52(1H,s),10.46(1H,brs)。

[2090] MS(ESI+):[M+H]+384.1。

[2091] 实施例5

[2092] 3-氨基-5-((1S)-1-环丙基乙基)-7-(1-甲基-5-(吗啉-4-基)-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2093]

[2094] 将实施例4的步骤D所获得的3-氨基-5-(1-环丙基乙基)-7-(1-甲基-5-(吗啉-4-基)-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮的外消旋体(193mg)用SFC分级(柱∶CHIRALPAK AS-H，20mmID×250mmL，Daicel Corporation生产，流动相∶二氧化碳/甲醇/二乙胺＝860/140/3(v/v/v))，得到保留时间较短的标题化合物(81mg)。将二乙醚加入到所获得的固体(81mg)中，并过滤收集不溶性物质，得到标题化合物(76mg)。

[2095] 99％ee(SFC(柱∶CHIRALPAK AS-H，4.6mmID×250mmL，Daicel Corporation生产，流动相∶二氧化碳/甲醇/二乙胺＝800/200/3(v/v/v)，流速∶3mL/min，保留时间∶4.64min))[2096] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.32-0.40(1H,m),0.45-0.53(2H,m),0.67-0.78(1H,m),1.09-1.21(1H,m),1.45(3H,d,J＝6.8Hz),2.92-3.00(4H,m),3.78(3H,s),3.84-3.90(4H,m),4.39-4.50(1H,m),4.74(2H,s),6.03(1H,s),7.52(1H,s),10.46(1H,brs)。

[2097] MS(ESI+):[M+H]+384.1。

[2098] 实施例6

[2099] 3-氨基-5-((1R)-1-环丙基乙基)-7-(1-甲基-5-(吗啉-4-基)-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2100]

[2101] 将实施例4的步骤D所获得的3-氨基-5-(1-环丙基乙基)-7-(1-甲基-5-(吗啉-4-基)-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(193mg)的外消旋体用SFC分级(柱∶CHIRALPAK AS-H，20mmID×250mmL，Daicel Corporation生产，流动相∶二氧化碳/甲醇/二乙胺＝860/140/3(v/v/v))，得到保留时间较长的标题化合物(88mg)。将二乙醚加入到所获得的固体(88mg)中，并过滤收集不溶性物质，得到标题化合物(73mg)。

[2102] 99％ee(SFC(柱∶CHIRALPAK AS-H，4.6mmID×250mmL，Daicel Corporation生产，流动相∶二氧化碳/甲醇/二乙胺＝800/200/3(v/v/v)，流速∶3mL/min，保留时间∶5.69min))[2103] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.34-0.41(1H,m),0.46-0.55(2H,m),0.69-0.78(1H,m),1.10-1.19(1H,m),1.45(3H,d,J＝6.8Hz),2.94-3.00(4H,m),3.78(3H,s),3.85-3.90(4H,m),4.39-4.50(1H,m),4.74(2H,s),6.03(1H,s),7.52(1H,s),10.46(1H,brs)。

[2104] MS(ESI+):[M+H]+384.1。

[2105] 实施例7

[2106] 3-氨基-5-((1S)-1-环丙基乙基)-7-(5-(2-羟基丙-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2107]

[2108] A)3-氨基-7-溴-5-((1S)-1-环丙基乙基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2109] 将实施例4的步骤C所获得的3-氨基-7-溴-5-(1-环丙基乙基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮的外消旋体(1.1g)用HPLC分级(柱∶CHIRALPAK AD，50mmID×500mmL，Daicel Corporation生产，流动相∶己烷/乙醇＝800/200(v/v))，得到保留时间较短的标题化合物(533mg)。

[2110] MS(ESI+):[M+H]+297.1。

[2111] >99.9％ee(HPLC(柱∶CHIRALPAK AD，4.6mmID×250mmL，Daicel Corporation生产，流动相∶己烷/乙醇＝800/200(v/v)，流速∶1.0mL/min，保留时间∶8.86min))[2112] B)3-氨基-5-((1S)-1-环丙基乙基)-7-(5-(2-羟基丙-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2113] 将实施例7的步骤A所获得的3-氨基-7-溴-5-((1S)-1-环丙基乙基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(800mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1367mg)、四(三苯基膦)钯(0)(467mg)、乙酸钾(528mg)和N,N-二甲基乙酰胺(12mL)的混合物在氩气氛中、在110℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，并加入参考实施例4所获得的2-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)丙-2-醇(885mg)的N,N-二甲基乙酰胺(5mL)溶液、碳酸钠水溶液(2M，2.69mL)和四(三苯基膦)钯(0)(311mg)。在氩气氛中，将该反应混合物在120℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶色谱纯化(碱性硅胶，己烷/乙酸乙酯)，得到黄色固体(780mg)。将所获得的黄色固体(660mg)用HPLC分级(C18，流动相∶水/乙腈(含有10mM NH4HCO3))，并将所获得的级分减压浓缩。用二乙醚将残余物固化，得到标题化合物(278mg)。

[2114] MS(ESI+):[M+H]+357.0。

[2115] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.33-0.40(1H,m),0.45-0.54(2H,m),0.68-0.77(1H,m),1.10-1.18(1H,m),1.45(3H,d,J＝6.8Hz),1.65-1.71(6H,m),2.59(1H,s),4.10(3H,s),
4.38-4.48(1H,m),4.72(2H,s),6.19(1H,s),7.45(1H,s),10.39(1H,s)。

[2116] 实施例8

[2117] 3-氨基-5-((1S)-1-环丙基乙基)-7-(5-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2118]

[2119] 向实施例7的步骤A所获得的3-氨基-7-溴-5-((1S)-1-环丙基乙基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(160mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2’-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(273mg)、乙酸钾(106mg)和N,N-二甲基甲酰胺(2mL)的混合物中加入四(三苯基膦)钯(0)(93mg)，并将该混合物在氩气氛中、在110℃下搅拌3小时。将该反应混合物冷却至室温，并加入参考实施例13所获得的1-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基哌啶-4-醇(221mg)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液、碳酸钠水溶液(2M，0.538mL)和四(三苯基膦)钯(0)(62.2mg)。在氩气氛中，将该反应混合物在120℃下搅拌3小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取两次。将提取物合并，用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶色谱纯化(碱性硅胶，乙酸乙酯)，得到黄色油(170mg)。用乙酸乙酯/己烷将所获得的黄色油结晶，得到标题化合物(107mg)。

[2120] MS(ESI+):[M+H]+412.1。

[2121] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.30-0.42(1H,m),0.43-0.57(2H,m),0.65-0.80(1H,m),1.06-1.22(1H,m),1.35(3H,s),1.44(3H,d,J＝6.8Hz),1.53-1.92(5H,m),2.88-3.00(2H,m),3.01-3.13(2H,m),3.75(3H,s),4.38-4.54(1H,m),4.74(2H,s),6.03(1H,s),7.51(1H,s),9.79-11.29(1H,br)。

[2122] 实施例9

[2123] 3-氨基-5-(1-环丙基乙基)-7-(5-((1,1-二氧代硫吗啉-4-基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2124]

[2125] 利用与实施例1的步骤H一样的方法，由实施例4的步骤C所获得的3-氨基-7-溴-5-(1-环丙基乙基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮和参考实施例60所获得的5-((1,1-二氧代硫吗啉-4-基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基三氟甲磺酸酯，获得标题化合物。

[2126] 实施例10

[2127] 3-氨基-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-7-(1-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2128]

[2129] 将实施例1的步骤G所获得的3-氨基-7-溴-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(200mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(340mg)、(1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁)二氯钯(II)(73mg)、乙酸钾(131mg)和N,N-二甲基甲酰胺(3mL)的混合物在氩气氛中、在110℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，并加入参考实施例14所获得的1-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基哌嗪(260mg)的N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)溶液、碳酸钠水溶液(2M，0.669mL)和四(三苯基膦)钯(0)(77mg)。在氩气氛中，将该反应混合物在120℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶色谱纯化(二醇硅胶，甲醇/乙酸乙酯)，得到粗品纯化产物。将粗品纯化产物用硅胶色谱纯化(碱性硅胶，甲醇/乙酸乙酯)，得到粗品纯化产物的黄色油。用乙酸乙酯/二异丙醚将所获得的黄色油固化，得到标题化合物(58mg)。

[2130] MS(ESI+):[M+H]+399.1。

[2131] 实施例11

[2132] 7-(5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-氨基-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2133]

[2134] 将实施例1的步骤G所获得的3-氨基-7-溴-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(180mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(306mg)、(1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁)二氯钯(II)(66mg)、乙酸钾(118mg)和N,N-二甲基甲酰胺(3mL)的混合物在氩气氛中、在110℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，并加入参考实施例15所获得的1-(4-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基)乙酮(180mg)的N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)溶液、碳酸钠水溶液(2M，0.602mL)和四(三苯基膦)钯(0)(70mg)。在氩气氛中，将该反应混合物在120℃下搅拌过夜。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶色谱纯化(二醇硅胶，甲醇/乙酸乙酯)，得到粗品纯化产物。将粗品纯化产物用硅胶色谱纯化(碱性硅胶，甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物(15mg)。

[2135] MS(ESI+):[M+H]+427.2。

[2136] 实施例12

[2137] 3-氨基-7-(5-(1,1-二氧代硫吗啉-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2138]

[2139] 将实施例1的步骤G所获得的3-氨基-7-溴-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(250mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(424mg)、(1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁)二氯钯(II)(92mg)、乙酸钾(164mg)和N,N-二甲基乙酰胺(3mL)的混合物在氩气氛中、在110℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，并加入参考实施例16所获得的4-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)硫吗啉
1,1-二氧化物(369mg)的N,N-二甲基乙酰胺(0.5mL)溶液、碳酸钠水溶液(2M，0.836mL)和四(三苯基膦)钯(0)(97mg)。在氩气氛中，将该反应混合物在120℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶色谱纯化(二醇硅胶，甲醇/乙酸乙酯)，得到粗品纯化产物。将粗品纯化产物用硅胶色谱纯化(碱性硅胶，甲醇/乙酸乙酯)，得到粗品纯化产物的黄色固体。用乙酸乙酯/二异丙醚将所获得的固体结晶，得到标题化合物(114mg)。

[2140] MS(ESI+):[M+H]+434.1。

[2141] 实施例13

[2142] 3-氨基-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-7-(1-甲基-5-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2143]

[2144] 将实施例1的步骤G所获得的3-氨基-7-溴-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(250mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(424mg)、四(三苯基膦)钯(0)(145mg)、乙酸钾(164mg)和N,N-二甲基乙酰胺(3mL)的混合物在氩气氛中、在110℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，并加入参考实施例17所获得的4-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷
(oxazepane)(326mg)的N,N-二甲基乙酰胺(0.5mL)溶液、碳酸钠水溶液(2M，0.836mL)和四(三苯基膦)钯(0)(97mg)。在氩气氛中，将该反应混合物在120℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶色谱纯化(碱性硅胶，甲醇/乙酸乙酯)，得到黄色固体。用乙酸乙酯/二异丙醚将所获得的黄色固体结晶，得到标题化合物(123mg)。

[2145] MS(ESI+):[M+H]+400.1。

[2146] 实施例14

[2147] 3-氨基-7-(5-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2148]

[2149] 将实施例1的步骤G所获得的3-氨基-7-溴-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(250mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(424mg)、(1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁)二氯钯(II)(92mg)、乙酸钾(164mg)和N,N-二甲基乙酰胺(3mL)的混合物在氩气氛中、在110℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，并加入参考实施例18所获得的1-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲氧基哌啶(344mg)的N,N-二甲基乙酰胺(0.5mL)溶液、碳酸钠水溶液(2M，0.836mL)和四(三苯基膦)钯(0)(97mg)。在氩气氛中，将该反应混合物在120℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶色谱纯化(二醇硅胶，甲醇/乙酸乙酯)，得到粗品纯化产物。将粗品纯化产物用硅胶色谱纯化(碱性硅胶，甲醇/乙酸乙酯)，得到粗品纯化产物的黄色无定形固体。用乙酸乙酯/二异丙醚将所获得的固体结晶，得到标题化合物(58mg)。

[2150] MS(ESI+):[M+H]+414.1。

[2151] 实施例15

[2152] 3-氨基-7-(5-(4-(2-羟基丙-2-基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2153]

[2154] 将实施例1的步骤G所获得的3-氨基-7-溴-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(200mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(340mg)、四(三苯基膦)钯(0)(116mg)、乙酸钾(131mg)和N,N-二甲基乙酰胺(3mL)的混合物在氩气氛中、在110℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，并加入参考实施例19所获得的2-(1-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-4-基)丙-2-醇(303mg)的N,N-二甲基乙酰胺(1.5mL)溶液、碳酸钠水溶液(2M，0.669mL)和四(三苯基膦)钯(0)(77mg)。在氩气氛中，将该反应混合物在120℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，将残余物用硅胶色谱纯化(碱性硅胶，甲醇/乙酸乙酯)，得到粗品纯化产物的黄色固体。将所获得的黄色固体与甲醇/乙酸乙酯一起研磨，得到无色固体。用四氢呋喃/甲醇将所获得的固体结晶，得到标题化合物(70mg)。

[2155] MS(ESI+):[M+H]+442.2。

[2156] 实施例16

[2157] 3-氨基-7-(5-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2158]

[2159] 将实施例1的步骤G所获得的3-氨基-7-溴-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(200mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(340mg)、四(三苯基膦)钯(0)(116mg)、乙酸钾(131mg)和N,N-二甲基乙酰胺(3mL)的混合物在氩气氛中、在110℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，并加入参考实施例20所获得的1-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4,4-二氟哌啶(281mg)、碳酸钠水溶液(2M，0.669mL)和四(三苯基膦)钯(0)(77mg)。在氩气氛中，将该反应混合物在120℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水和乙酸乙酯，通过硅藻土过滤该混合物，并用乙酸乙酯提取水层。用饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶色谱纯化残余物(碱性硅胶，乙酸乙酯/己烷和甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物
(119mg)。

[2160] MS(ESI+):[M+H]+420.1。

[2161] 实施例17

[2162] 3-氨基-7-(5-(4-(甲氧基乙酰基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2163]

[2164] 将实施例1的步骤G所获得的3-氨基-7-溴-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(200mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(340mg)、四(三苯基膦)钯(0)(77mg)、乙酸钾(131mg)和N,N-二甲基乙酰胺(3mL)的混合物在氩气氛中、在110℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，并加入参考实施例21所获得的1-(4-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基乙酮
(318mg)的N,N-二甲基乙酰胺(1.5mL)溶液、碳酸钠水溶液(2M，0.669mL)和四(三苯基膦)钯(0)(116mg)。在氩气氛中，将该反应混合物在120℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶色谱纯化残余物(碱性硅胶，乙酸乙酯/己烷和甲醇/乙酸乙酯)，得到粗品纯化产物的黄色固体，进一步用HPLC分级(C18，流动相∶水/乙腈(含有10mM NH4HCO3))，并将所获得的级分减压浓缩，得到白色固体。用乙酸乙酯/二异丙醚将所获得的固体结晶，得到标题化合物(125mg)。

[2165] MS(ESI+):[M+H]+457.4。

[2166] 实施例18

[2167] 3-氨基-7-(5-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2168]

[2169] 将实施例1的步骤G所获得的3-氨基-7-溴-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(450mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(764mg)、四(三苯基膦)钯(0)(261mg)、乙酸钾(295mg)和N,N-二甲基甲酰胺(6mL)的混合物在氩气氛中、在110℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，并加入参考实施例13所获得的1-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基哌啶-4-醇(619mg)的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液、碳酸钠水溶液(2M，1.504mL)和四(三苯基膦)钯(0)(174mg)。在氩气氛中，将该反应混合物在120℃下搅拌3小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶色谱纯化(碱性硅胶，甲醇/乙酸乙酯)，得到橙色固体。用甲醇/二异丙醚将所获得的固体结晶，得到标题化合物(263mg)。

[2170] MS(ESI+):[M+H]+414.1。

[2171] 实施例19

[2172] 3-氨基-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-7-(1-甲基-5-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2173]

[2174] 将实施例1的步骤G所获得的3-氨基-7-溴-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(190mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(323mg)、四(三苯基膦)钯(0)(110mg)、乙酸钾(125mg)和N,N-二甲基甲酰胺(3mL)的混合物在氩气氛中、在110℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，并加入参考实施例61所获得的1-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶(230mg)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液、碳酸钠水溶液(2M，0.635mL)和四(三苯基膦)钯(0)(73mg)。在氩气氛中，将该反应混合物在120℃下搅拌3小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶色谱纯化(碱性硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到黄色无定形固体。用乙酸乙酯/二异丙醚将所获得的固体结晶，得到标题化合物(37mg)。

[2175] MS(ESI+):[M+H]+384.1。

[2176] 实施例20

[2177] 3-氨基-7-(5-((2S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2178]

[2179] 将实施例1的步骤G所获得的3-氨基-7-溴-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(150mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(255mg)、四(三苯基膦)钯(0)(58mg)、乙酸钾(98mg)和N,N-二甲基乙酰胺(3mL)的混合物在氩气氛中、在110℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，并加入参考实施例22所获得的((2S)-1-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-基)甲醇(196mg)、碳酸钠水溶液(2M，0.501mL)和四(三苯基膦)钯(0)(58mg)。在氩气氛中，将该反应混合物在
120℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶色谱纯化(碱性硅胶，甲醇/乙酸乙酯)，得到黄色固体。将所获得的固体进一步用HPLC分级(C18，流动相∶水/乙腈(含有0.1％TFA))，并将溶剂减压浓缩。将乙酸乙酯加入到所获得的残余物中，将该混合物用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用乙酸乙酯/己烷将残余物固化，得到标题化合物(68mg)。

[2180] MS(ESI+):[M+H]+400.2。

[2181] 实施例21

[2182] 3-氨基-7-(5-((3R)-3-羟基吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2183]

[2184] 将实施例1的步骤G所获得的3-氨基-7-溴-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(150mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(255mg)、四(三苯基膦)钯(0)(58mg)、乙酸钾(98mg)和N,N-二甲基乙酰胺(3mL)的混合物在氩气氛中、在110℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，并加入参考实施例23所获得的(3R)-1-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-3-醇(123mg)的N,N-二甲基乙酰胺(1mL)溶液、碳酸钠水溶液(2M，0.501mL)和四(三苯基膦)钯(0)(58mg)。在氩气氛中，将该反应混合物在120℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶色谱纯化(碱性硅胶，甲醇/乙酸乙酯)，得到黄色固体。将所获得的固体进一步用HPLC分级(C18，流动相∶水/乙腈(含有0.1％TFA))，并将溶剂减压浓缩。将乙酸乙酯加入到所获得的残余物中，将该混合物用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用乙酸乙酯/己烷将残余物固化，得到标题化合物(32mg)。

[2185] MS(ESI+):[M+H]+386.1。

[2186] 实施例22

[2187] 3-氨基-7-(5-((2R)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2188]

[2189] 将实施例1的步骤G所获得的3-氨基-7-溴-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(200mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(340mg)、四(三苯基膦)钯(0)(116mg)、乙酸钾(131mg)和N,N-二甲基乙酰胺(6mL)的混合物在氩气氛中、在110℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，并加入参考实施例24所获得的((2R)-1-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-基)甲醇
(226mg)、碳酸钠水溶液(2M，0.669mL)和四(三苯基膦)钯(0)(77mg)。在氩气氛中，将该反应混合物在120℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶色谱纯化残余物(碱性硅胶，乙酸乙酯/己烷和甲醇/乙酸乙酯)，得到黄色固体。将所获得的固体进一步用HPLC分级(C18，流动相∶水/乙腈(含有0.1％TFA))，并将级分用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。用乙酸乙酯/己烷将残余物固化，得到标题化合物(102mg)。

[2190] MS(ESI+):[M+H]+400.4。

[2191] 实施例23

[2192] 3-氨基-7-(5-((3S)-3-羟基吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2193]

[2194] 将实施例1的步骤G所获得的3-氨基-7-溴-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(200mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(340mg)、四(三苯基膦)钯(0)(116mg)、乙酸钾(131mg)和N,N-二甲基乙酰胺(6mL)的混合物在氩气氛中、在110℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，并加入参考实施例25所获得的(3S)-1-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-3-醇(197mg)、碳酸钠水溶液(2M，0.669mL)和四(三苯基膦)钯(0)(77mg)。在氩气氛中，将该反应混合物在120℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶色谱纯化残余物(碱性硅胶，乙酸乙酯/己烷和甲醇/乙酸乙酯)，得到黄色固体。将所获得的固体进一步用HPLC分级(C18，流动相∶水/乙腈(含有0.1％TFA))，并将溶剂减压浓缩。将乙酸乙酯加入到所获得的残余物中，将该混合物用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用乙酸乙酯/己烷将残余物固化，得到标题化合物(83mg)。

[2195] MS(ESI+):[M+H]+386.4。

[2196] 实施例24

[2197] 3-氨基-7-(5-((3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2198]

[2199] 将实施例1的步骤G所获得的3-氨基-7-溴-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(150mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(255mg)、四(三苯基膦)钯(0)(58mg)、乙酸钾(98mg)和N,N-二甲基乙酰胺(3mL)的混合物在氩气氛中、在110℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，并加入参考实施例26所获得的3-溴-5-((3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑(196mg)的N,N-二甲基乙酰胺(1mL)溶液、碳酸钠水溶液(2M，0.501mL)和四(三苯基膦)钯(0)(58mg)。在氩气氛中，将该反应混合物在120℃下搅拌16小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶色谱纯化(碱性硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到粗品纯化产物。将所获得的粗品纯化产物进一步用HPLC分级(C18，流动相∶水/乙腈(含有0.1％TFA))，并将溶剂减压浓缩。将乙酸乙酯加入到所获得的残余物中，将该混合物用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用乙酸乙酯/己烷将残余物固化，得到标题化合物(68mg)。

[2200] MS(ESI+):[M+H]+400.2。

[2201] 实施例25

[2202] 3-氨基-7-(5-((3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2203]

[2204] 将实施例1的步骤G所获得的3-氨基-7-溴-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(200mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(340mg)、四(三苯基膦)钯(0)(116mg)、乙酸钾(131mg)和N,N-二甲基乙酰胺(6mL)的混合物在氩气氛中、在110℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，并加入参考实施例27所获得的3-溴-5-((3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑(226mg)、碳酸钠水溶液(2M，0.669mL)和四(三苯基膦)钯(0)(77mg)。在氩气氛中，将该反应混合物在
120℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶色谱纯化(碱性硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到黄色固体。将所获得的固体进一步用HPLC分级(C18，流动相∶水/乙腈(含有0.1％TFA))，并将溶剂减压浓缩。将乙酸乙酯加入到所获得的残余物中，将该混合物用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用乙酸乙酯/己烷将残余物固化，得到标题化合物(57mg)。

[2205] MS(ESI+):[M+H]+400.4。

[2206] 实施例27

[2207] 3-氨基-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-7-(1-甲基-5-(吡咯烷-1-基)-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2208]

[2209] 将实施例1的步骤G所获得的3-氨基-7-溴-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(150mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(255mg)、四(三苯基膦)钯(0)(87mg)、乙酸钾(98mg)和N,N-二甲基甲酰胺(2mL)的混合物在氩气氛中、在110℃下搅拌3小时。将该反应混合物冷却至室温，并加入参考实施例29所获得的3-溴-1-甲基-5-(吡咯烷-1-基)-1H-吡唑(173mg)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液、碳酸钠水溶液(2M，0.501mL)和四(三苯基膦)钯(0)(58mg)。在氩气氛中，将该反应混合物在120℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶色谱纯化(碱性硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到黄色固体。用乙酸乙酯/二异丙醚将所获得的黄色固体结晶，得到标题化合物(95mg)。

[2210] MS(ESI+):[M+H]+370.1。

[2211] 实施例31

[2212] 3-氨基-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-7-(1-甲基-5-(2-甲基吗啉-4-基)-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2213]

[2214] 将实施例1的步骤G所获得的3-氨基-7-溴-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(300mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(509mg)、四(三苯基膦)钯(0)(174mg)、乙酸钾(197mg)和N,N-二甲基乙酰胺(4mL)的混合物在氩气氛中、在110℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，并加入参考实施例33所获得的4-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基吗啉(391mg)的N,N-二甲基乙酰胺(1.5mL)溶液、碳酸钠水溶液(2M，1.003mL)和四(三苯基膦)钯(0)(116mg)。在氩气氛中，将该反应混合物在120℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶色谱纯化(碱性硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到黄色固体。用甲醇/乙酸乙酯将所获得的黄色固体固化，得到标题化合物(243mg)。

[2215] MS(ESI+):[M+H]+400.4。

[2216] 实施例32

[2217] 3-氨基-7-(5-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2218]

[2219] 将实施例1的步骤G所获得的3-氨基-7-溴-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(300mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(509mg)、四(三苯基膦)钯(0)(174mg)、乙酸钾(197mg)和N,N-二甲基乙酰胺(4mL)的混合物在氩气氛中、在110℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，并加入参考实施例34所获得的2-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪(429mg)的N,N-二甲基乙酰胺(1.5mL)溶液、碳酸钠水溶液(2M，1.003mL)和四(三苯基膦)钯(0)(116mg)。在氩气氛中，将该反应混合物在120℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶色谱纯化(碱性硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到粗品纯化产物。将所获得的粗品纯化产物进一步用HPLC分级(C18，流动相∶水/乙腈(含有0.1％TFA))，并将溶剂减压浓缩。将乙酸乙酯加入到所获得的残余物中，将该混合物用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩，得到标题化合物(199mg)。

[2220] MS(ESI+):[M+H]+425.2。

[2221] 实施例33

[2222] 3-氨基-7-(5-(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2223]

[2224] 将实施例1的步骤G所获得的3-氨基-7-溴-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(250mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(424mg)、四(三苯基膦)钯(0)(145mg)、乙酸钾(164mg)和N,N-二甲基甲酰胺(3mL)的混合物在氩气氛中、在110℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，并加入参考实施例35所获得的1-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-甲基吡咯烷-3-醇(326mg)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液、碳酸钠水溶液(2M，0.836mL)和四(三苯基膦)钯(0)(97mg)。在氩气氛中，将该反应混合物在120℃下搅拌3小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶色谱纯化(碱性硅胶，甲醇/乙酸乙酯)，得到黄色固体。用乙酸乙酯/二异丙醚将所获得的黄色固体结晶，得到标题化合物(179mg)。

[2225] MS(ESI+):[M+H]+400.1。

[2226] 实施例34

[2227] 3-氨基-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-7-(1-甲基-5-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2228]

[2229] 将实施例1的步骤G所获得的3-氨基-7-溴-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(105mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(177mg)、四(三苯基膦)钯(0)(61mg)、乙酸钾(69mg)和N,N-二甲基甲酰胺(2mL)的混合物在氩气氛中、在110℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，并加入参考实施例62所获得的7-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷
(150mg)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液、碳酸钠水溶液(2M，0.349mL)和四(三苯基膦)钯(0)(40mg)。在氩气氛中，将该反应混合物在120℃下搅拌3小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶色谱纯化(碱性硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到黄色无定形固体。用乙酸乙酯/二异丙醚将所获得的固体结晶，得到标题化合物(31mg)。

[2230] MS(ESI+):[M+H]+426.1。

[2231] 实施例38

[2232] 3-氨基-7-(5-(1-羟基环丁基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2233]

[2234] 将实施例1的步骤G所获得的3-氨基-7-溴-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(150mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(255mg)、四(三苯基膦)钯(0)(87mg)、乙酸钾(98mg)和N,N-二甲基乙酰胺(3mL)的混合物在氩气氛中、在110℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，并加入参考实施例66所获得的1-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)环丁醇(174mg)的N,N-二甲基乙酰胺(1.5mL)溶液、碳酸钠水溶液(2M，0.501mL)和四(三苯基膦)钯(0)(58mg)。在氩气氛中，将该反应混合物在120℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶色谱纯化残余物(碱性硅胶，乙酸乙酯/己烷和甲醇/乙酸乙酯)，得到粗品纯化产物的黄色固体，进一步用HPLC分级(C18，流动相∶水/乙腈(含有0.1％TFA))，并将溶剂减压浓缩。将乙酸乙酯加入到所获得的残余物中，将该混合物用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，并用乙酸乙酯/己烷固化，得到标题化合物(72mg)。

[2235] MS(ESI+):[M+H]+371.4。

[2236] 实施例39

[2237] 3-氨基-7-(5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2238]

[2239] 将实施例1的步骤G所获得的3-氨基-7-溴-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(250mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(424mg)、(1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁)二氯钯(II)(92mg)、乙酸钾(164mg)和N,N-二甲基甲酰胺(3mL)的混合物在氩气氛中、在110℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，并加入参考实施例67所获得的3-溴-5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1-甲基-1H-吡唑(284mg)的N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)溶液、碳酸钠水溶液(2M，0.836mL)和四(三苯基膦)钯(0)(97mg)。在氩气氛中，将该反应混合物在120℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶色谱纯化残余物(碱性硅胶，乙酸乙酯/己烷，进一步的，二醇硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到黄色固体。用乙酸乙酯将所获得的黄色固体结晶，得到标题化合物(130mg)。

[2240] MS(ESI+):[M+H]+383.3。

[2241] 实施例41

[2242] 3-氨基-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-7-(1-甲基-5-(吗啉-4-基)-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2243]

[2244] 在氩气氛中，在110℃下，将实施例1的步骤G所获得的3-氨基-7-溴-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(200mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(340mg)、(1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁)二氯钯(II)(73mg)、乙酸钾(131mg)和N,N-二甲基乙酰胺(3mL)的混合物搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，并加入参考实施例47所获得的1-甲基-5-(吗啉-4-基)-1H-吡唑-3-基三氟甲磺酸酯(295mg)的N,N-二甲基乙酰胺(0.5mL)溶液、碳酸钠水溶液(2M，0.669mL)和四(三苯基膦)钯(0)(77mg)。在氩气氛中，将该反应混合物在120℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶色谱纯化残余物(碱性硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(76mg)。

[2245] MS(ESI+):[M+H]+386.4。

[2246] 实施例42

[2247] 3-氨基-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-7-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2248]

[2249] 将实施例1的步骤G所获得的3-氨基-7-溴-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(200mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(340mg)、(1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁)二氯钯(II)(73mg)、乙酸钾(131mg)和N,N-二甲基甲酰胺(3mL)的混合物在氩气氛中、在110℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，并加入参考实施例69所获得的1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基三氟甲磺酸酯(279mg)的N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)溶液、碳酸钠水溶液(2M，0.669mL)和四(三苯基膦)钯(0)(77mg)。在氩气氛中，将该反应混合物在120℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并用乙酸乙酯/四氢呋喃提取该混合物。用饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶色谱纯化(碱性硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到黄色无定形固体。将所获得无定形固体用乙酸乙酯/己烷固化，用二乙醚洗涤，得到标题化合物(23mg)。

[2250] MS(ESI+):[M+H]+369.3。

[2251] 实施例43

[2252] 3-氨基-7-(5-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2253]

[2254] 在氩气氛中，在110℃下，将实施例1的步骤G所获得的3-氨基-7-溴-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(200mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(340mg)、(1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁)二氯钯(II)(73mg)、乙酸钾(131mg)和N,N-二甲基乙酰胺(3mL)的混合物搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，并加入参考实施例70所获得的5-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基三氟甲磺酸酯(253mg)的N,N-二甲基乙酰胺(0.5mL)溶液、碳酸钠水溶液(2M，0.669mL)和四(三苯基膦)钯(0)(77mg)。在氩气氛中，将该反应混合物在120℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并用乙酸乙酯/四氢呋喃提取该混合物。用饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶色谱纯化残余物(碱性硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(77mg)。

[2255] MS(ESI+):[M+H]+341.2。

[2256] 实施例48

[2257] 3-氨基-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-7-(1-甲基-5-(2-氧代哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2258]

[2259] 将实施例1的步骤G所获得的3-氨基-7-溴-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(200mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(340mg)、(1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁)二氯钯(II)(73mg)、乙酸钾(131mg)和N,N-二甲基甲酰胺(3mL)的混合物在氩气氛中、在110℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，并加入参考实施例52所获得的1-甲基-5-(2-氧代哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-基三氟甲磺酸酯(328mg)的N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)溶液、碳酸钠水溶液(2M，
0.669mL)和四(三苯基膦)钯(0)(77mg)。在氩气氛中，将该反应混合物在120℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶色谱纯化(碱性硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到褐色固体。将所获得的褐色固体进一步用硅胶色谱纯化(二醇硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到褐色固体。将所获得的褐色固体用乙酸乙酯/二异丙醚固化，得到标题化合物(28mg)。

[2260] MS(ESI+):[M+H]+398.1。

[2261] 实施例49

[2262] 3-氨基-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-7-(1-甲基-5-(3-氧代吗啉-4-基)-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2263]

[2264] 将实施例1的步骤G所获得的3-氨基-7-溴-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(200mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(340mg)、(1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁)二氯钯(II)(73mg)、乙酸钾(131mg)和N,N-二甲基甲酰胺(3mL)的混合物在氩气氛中、在110℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，并加入参考实施例53所获得的1-甲基-5-(3-氧代吗啉基)-1H-吡唑-3-基三氟甲磺酸酯(330mg)的N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)溶液、碳酸钠水溶液(2M，0.669mL)和四(三苯基膦)钯(0)(77mg)。在氩气氛中，将该反应混合物在120℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶色谱纯化(碱性硅胶，甲醇/乙酸乙酯)，得到褐色固体。将所获得的褐色固体进一步用硅胶色谱纯化(二醇硅胶，甲醇/乙酸乙酯)，得到黄色无定形固体。将所获得的固体用乙酸乙酯/二异丙醚结晶，得到标题化合物(38mg)。

[2265] MS(ESI+):[M+H]+400.1。

[2266] 实施例50

[2267] 3-(3-氨基-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N-环戊基-N,1-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺

[2268]

[2269] 将实施例1的步骤G所获得的3-氨基-7-溴-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(200mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(340mg)、(1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁)二氯钯(II)(73mg)、乙酸钾(131mg)和N,N-二甲基甲酰胺(3mL)的混合物在氩气氛中、在110℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，并加入参考实施例49所获得的5-(环戊基(甲基)氨基甲酰基)-1-甲基-
1H-吡唑-3-基三氟甲磺酸酯(356mg)的N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)溶液、碳酸钠水溶液(2M，
0.669mL)和四(三苯基膦)钯(0)(77mg)。在氩气氛中，将该反应混合物在120℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶色谱纯化(碱性硅胶，甲醇/乙酸乙酯)，得到褐色固体。将所获得的褐色固体进一步用硅胶色谱纯化(二醇硅胶，甲醇/乙酸乙酯)，得到黄色无定形固体。将固体进一步用HPLC分级(C18，流动相∶水/乙腈(含有
10mM NH4HCO3))，并将所获得的级分减压浓缩，得到标题化合物(59mg)。

[2270] MS(ESI+):[M+H]+426.1。

[2271] 实施例52

[2272] 3-氨基-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-7-(1-甲基-5-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2273]

[2274] 将实施例1的步骤G所获得的3-氨基-7-溴-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(250mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(424mg)、四(三苯基膦)钯(0)(145mg)、乙酸钾(164mg)和N,N-二甲基乙酰胺(3mL)的混合物在氩气氛中、在110℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，并加入参考实施例58所获得的1-甲基-5-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-基三氟甲磺酸酯(410mg)的N,N-二甲基乙酰胺(0.5mL)溶液、碳酸钠水溶液(2M，0.836mL)和四(三苯基膦)钯(0)(97mg)。在氩气氛中，将该反应混合物在120℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。
减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶色谱纯化(二醇硅胶，甲醇/乙酸乙酯)，得到黄色固体。将所获得的黄色固体进一步用硅胶色谱纯化(碱性硅胶，甲醇/乙酸乙酯)，得到黄色固体。将所获得的固体用乙酸乙酯/二异丙醚结晶，得到标题化合物(25mg)。

[2275] MS(ESI+):[M+H]+398.1。

[2276] 实施例54

[2277] 3-氨基-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-7-(1-甲基-5-(2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基)-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2278]

[2279] 将实施例1的步骤G所获得的3-氨基-7-溴-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(146mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(247mg)、四(三苯基膦)钯(0)(84mg)、乙酸钾(95mg)和N,N-二甲基甲酰胺(3mL)的混合物在氩气氛中、在110℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，并加入参考实施例54所获得的1-甲基-5-(2-氧代噁唑烷-3-基)-1H-吡唑-3-基三氟甲磺酸酯
(230mg)的N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)溶液、碳酸钠水溶液(2M，0.486mL)和四(三苯基膦)钯(0)(56mg)。在氩气氛中，将该反应混合物在120℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶色谱纯化残余物(二醇硅胶，甲醇/乙酸乙酯)，得到褐色无定形固体，进一步用HPLC分级(C18，流动相∶水/乙腈(含有10mM NH4HCO3))，并将所获得的级分减压浓缩，用乙酸乙酯/二异丙醚结晶，得到标题化合物(19mg)。

[2280] MS(ESI+):[M+H]+386。

[2281] 实施例55

[2282] 3-氨基-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-7-(1-甲基-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2283]

[2284] 将实施例1的步骤G所获得的3-氨基-7-溴-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(166mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(281mg)、四(三苯基膦)钯(0)(96mg)、乙酸钾(109mg)和N,N-二甲基甲酰胺(3mL)的混合物在氩气氛中、在110℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，并加入参考实施例55所获得的1-甲基-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1H-吡唑-3-基三氟甲磺酸酯
(260mg)的N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)溶液、碳酸钠水溶液(2M，0.553mL)和四(三苯基膦)钯(0)(64mg)。在氩气氛中，将该反应混合物在120℃下搅拌3小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶色谱纯化残余物(二醇硅胶，甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物(21mg)。

[2285] MS(ESI+):[M+H]+384.1。

[2286] 实施例56

[2287] 2-(3-(3-氨基-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N,N,2-三甲基丙酰胺

[2288]

[2289] 将实施例1的步骤G所获得的3-氨基-7-溴-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(200mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(340mg)、四(三苯基膦)钯(0)(116mg)、乙酸钾(131mg)和N,N-二甲基乙酰胺(3mL)的混合物在氩气氛中、在110℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，并加入参考实施例72所获得的2-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N,N,2-三甲基丙酰胺(275mg)的N,N-二甲基乙酰胺(2mL)溶液、碳酸钠水溶液(2M，0.669mL)和四(三苯基膦)钯(0)(77mg)。
在氩气氛中，将该反应混合物在120℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶色谱纯化(碱性硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到黄色固体。将所获得的黄色固体进一步用硅胶色谱纯化(二醇硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到无色固体，进一步用HPLC分级(C18，流动相∶水/乙腈(含有10mM NH4HCO3))，并将所获得的级分减压浓缩，得到固体。
将固体进一步用二乙醚固化，得到标题化合物(21mg)。

[2290] MS(ESI+):[M+H]+414.2。

[2291] 实施例26、28-30、35-37、40、44-47、51、53和57

[2292] 利用与实施例1的步骤H相似的方法，或与其一致的方法，使用实施例1的步骤G所获得的3-氨基-7-溴-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮，以及实施例26、28-30、35-37、40、44-47、51、53和57的化合物所对应的卤化物，或实施例26、28-30、35-37、40、44-47、51、53和57的化合物所对应的三氟甲磺酸酯化合物，获得实施例
26、28-30、35-37、40、44-47、51、53和57的化合物。表中的MS表示实测值。合成实施例26、28-
30、35-37、40、44-47、51、53和57的化合物所使用的卤化物或三氟甲磺酸酯化合物是商购的化合物，或按照参考实施例14-21、13、61、23-35所描述的方法或与其类似的方法或本来已知的方法合成的化合物。

[2293] [表1-1]

[2294]

[2295]

[2296] [表1-2]

[2297]

[2298]

[2299] [表1-3]

[2300]

[2301]

[2302] [表1-4]

[2303]

[2304]

[2305] [表1-5]

[2306]

[2307]

[2308] [表1-6]

[2309]

[2310]

[2311] 实施例58

[2312] 3-氨基-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-7-(1-甲基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2313]

[2314] 将实施例39所获得的的3-氨基-7-(5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(62mg)、氧化铂(IV)(8mg)和甲醇(5mL)的混合物在氢气氛围下、在室温下搅拌3小时。过滤除去催化剂，并将滤液减压浓缩。将所获得的residue用HPLC分级(C18，流动相∶水/乙腈(含有10mM NH4HCO3))，并将所获得的级分减压浓缩。将残余物用二乙醚固化，得到标题化合物(28mg)。

[2315] MS(ESI+):[M+H]+385.4。

[2316] 实施例59

[2317] 3-氨基-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-7-(1-甲基-5-(2-甲基吗啉-4-基)-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2318]

[2319] 将实施例31所获得的的3-氨基-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-7-(1-甲基-5-(2-甲基吗啉-4-基)-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮的非对映体混合物(110mg)用HPLC分级(柱∶CHIRALCEL(注册商标)OD，50mmID×500mmL，Daicel Corporation生产，流动相∶己烷/乙醇/二乙胺＝900/100/1(v/v/v))，得到保留时间较短的标题化合物(53mg)。将所获得的固体溶于乙酸乙酯中，并将该混合物用水和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到标题化合物(22mg)。

[2320] MS(ESI+):[M+H]+400.1。

[2321] >99.9％ee(HPLC(柱∶CHIRALCEL OD，4.6mmID×250mmL，Daicel Corporation生产，流动相∶己烷/乙醇/二乙胺＝900/100/1(v/v/v)，流速∶1.0mL/min，保留时间∶15.46min))

[2322] 实施例60

[2323] 3-氨基-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-7-(1-甲基-5-(2-甲基吗啉-4-基)-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2324]

[2325] 将实施例31所获得的的3-氨基-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-7-(1-甲基-5-(2-甲基吗啉-4-基)-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮的非对映体混合物(110mg)用HPLC分级(柱∶CHIRALCEL OD，50mmID×500mmL，Daicel Corporation生产，流动相∶己烷/乙醇/二乙胺＝900/100/1(v/v/v))，得到保留时间较长的标题化合物(32mg)。将所获得的固体(32mg)溶于乙酸乙酯中，并将该混合物用水和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到标题化合物(15mg)。

[2326] MS(ESI+):[M+H]+400.1。

[2327] >99.9％ee(HPLC(柱∶CHIRALCEL OD，4.6mmID×250mmL，Daicel Corporation生产，流动相∶己烷/乙醇/二乙胺＝900/100/1(v/v/v)，流速∶1.0mL/min，保留时间∶17.79min))

[2328] 实施例61

[2329] 3-氨基-7-(5-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2330]

[2331] 将实施例32所获得的3-氨基-7-(5-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮的非对映体混合物(179mg)用SFC分级(柱∶CHIRALPAK AD-H，20mmID×250mmL，Daicel Corporation生产，流动相∶二氧化碳/2-丙醇/二乙胺＝700/300/3(v/v/v))，得到保留时间较短的标题化合物(81mg)。将所获得的固体(81mg)溶于乙酸乙酯中，并将该混合物用水和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用乙酸乙酯/己烷固化，得到标题化合物(23mg)。

[2332] MS(ESI+):[M+H]+425.2。

[2333] >99％ee(SFC(柱∶CHIRALPAK AD-H，4.6mmID×150mmL，Daicel Corporation生产，流动相∶二氧化碳/2-丙醇/二乙胺＝700/300/3(v/v/v)，流速∶4mL/min，保留时间∶4.11min))

[2334] 实施例62

[2335] 3-氨基-7-(5-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2336]

[2337] 将实施例32所获得的3-氨基-7-(5-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮的非对映体混合物(179mg)用SFC分级(柱∶CHIRALPAK AD-H，20mmID×250mmL，Daicel Corporation生产，流动相∶二氧化碳/2-丙醇/二乙胺＝700/300/3(v/v/v))，得到保留时间较长的标题化合物(70mg)。将所获得的固体(70mg)溶于乙酸乙酯中，并将该混合物用水和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用乙酸乙酯/己烷固化，得到标题化合物(35mg)。

[2338] MS(ESI+):[M+H]+425.2。

[2339] >99％ee(SFC(柱∶CHIRALPAK AD-H，4.6mmID×150mmL，Daicel Corporation生产，流动相∶二氧化碳/2-丙醇/二乙胺＝700/300/3(v/v/v)，流速∶4mL/min，保留时间∶5.23min))

[2340] 实施例63

[2341] 3-氨基-7-(5-(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2342]

[2343] 将实施例33所获得的3-氨基-7-(5-(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮的非对映体混合物(100mg)用HPLC分级(柱∶CHIRALPAK IC，50mmID×500mmL，Daicel Corporation生产，流动相∶己烷/乙醇/二乙胺＝60/40/0.1(v/v/v))，得到保留时间较短的标题化合物(47mg)。将所获得的固体(47mg)用乙酸乙酯/己烷固化，得到标题化合物(36mg)。

[2344] >99.9％ee(HPLC(柱∶CHIRALPAK IC，4.6mmID×250mmL，Daicel Corporation生产，流动相∶己烷/乙醇/二乙胺＝60/40/0.1(v/v/v)，流速∶1.0mL/min，保留时间∶15.39min))

[2345] MS(ESI+):[M+H]+400.2。

[2346] 实施例64

[2347] 3-氨基-7-(5-(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2348]

[2349] 将实施例33所获得的3-氨基-7-(5-(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮的非对映体混合物(100mg)用HPLC分级(柱∶CHIRALPAK IC，50mmID×500mmL，Daicel Corporation生产，流动相∶己烷/乙醇/二乙胺＝60/40/0.1(v/v/v))，得到保留时间较长的标题化合物(41mg)。将所获得的固体(41mg)用乙酸乙酯/己烷固化，得到标题化合物(26mg)。

[2350] >99.9％ee(HPLC(柱∶CHIRALPAK IC，4.6mmID×250mmL，Daicel Corporation生产，流动相∶己烷/乙醇/二乙胺＝60/40/0.1(v/v/v)，流速∶1.0mL/min，保留时间∶22.65min))

[2351] MS(ESI+):[M+H]+400.1。

[2352] 实施例65

[2353] 3-(3-氨基-5-(2,6-二氟苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N,1-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺

[2354]

[2355] A)N-(2,6-二氟苯基)-3-氧代丁酰胺

[2356] 在室温下，向2,6-二氟苯胺(5.00g)，2,2,6-三甲基-4H-1,3-二噁英-4-酮(7.16g)和四氢呋喃(13mL)的混合物中加入乙酸钠(3.18g)。将该反应混合物回流过夜，并冷却至室温。将该反应混合物加入到水中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(5.04g)。

[2357] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.35(3H,s),3.67(2H,s),6.93-6.99(2H,m),7.18-7.24(1H,m),8.77(1H,brs)。

[2358] B)N-(2,6-二氟苯基)-2-((二甲基氨基)亚甲基)-3-氧代丁酰胺

[2359] 在室温下，用20分钟向实施例65的步骤A所获得的N-(2,6-二氟苯基)-3-氧代丁酰胺(5.00g)和N,N-二甲基甲酰胺(20mL)的混合物中逐滴加入1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(6.32mL)，并将该反应混合物在室温下搅拌过夜。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物(3.70g)。

[2360] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.32(3H,s),3.20(6H,s),6.89-6.96(2H,m),7.09-7.16(1H,m),7.71(1H,s),10.37(1H,s)。

[2361] C)4-氯-1-(2,6-二氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲醛

[2362] 在冰冷却下，将三氯氧磷(5.14mL)慢慢地加入到N,N-二甲基甲酰胺(4.27mL)中，并将该混合物搅拌15分钟。在冰冷却下，向该反应混合物中加入实施例65的步骤B所获得的N-(2,6-二氟苯基)-2-((二甲基氨基)亚甲基)-3-氧代丁酰胺(3.70g)的N,N-二甲基甲酰胺(30mL)溶液中，并将该反应混合物在125℃下加热30分钟。将该反应混合物冷却至室温，倒入冰/饱和盐水中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.07g)。

[2363] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.44(1H,d,J＝7.6Hz),7.10-7.16(2H,m),7.36(1H,d,J＝7.2Hz),7.45-7.53(1H,m),10.38(1H,s)。

[2364] D)4-氯-1-(2,6-二氟苯基)-3-((羟基亚氨基)甲基)吡啶-2(1H)-酮

[2365] 将实施例65的步骤C所获得的4-氯-1-(2,6-二氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲醛(1.07g)、盐酸羟胺(414mg)、浓盐酸(0.0120mL)和2-丙醇(10mL)的混合物在100℃下加热2小时，并冷却至室温。过滤收集所得到的固体，并减压干燥，得到标题化合物(800mg)。

[2366] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.43(1H,d,J＝7.2Hz),6.99-7.11(2H,m),7.16(1H,d,J＝7.6Hz),7.40-7.48(1H,m),8.45(1H,s)。

[2367] E)4-氯-1-(2,6-二氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈

[2368] 在室温下，向实施例65的步骤D所获得的4-氯-1-(2,6-二氟苯基)-3-((羟基亚氨基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(800mg)的乙腈溶液(7.0mL)中加入三氯氧磷(0.341mL)。将该反应混合物在100℃下加热1小时，冷却至室温，并倒入冰水中。过滤收集所得到的固体，并减压干燥，得到标题化合物(600mg)。

[2369] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.49(1H,d,J＝7.2Hz),7.10-7.15(2H,m),7.40(1H,d,J＝7.2Hz),7.46-7.54(1H,m)。

[2370] F)5-溴-4-氯-1-(2,6-二氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈

[2371] 在室温下，向实施例65的步骤E所获得的4-氯-1-(2,6-二氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈(670mg)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(5.0mL)中加入N-溴代琥珀酰亚胺(548mg)。将该反应混合物在50℃下加热4小时，并冷却至室温。将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(380mg)。

[2372] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.11-7.16(2H,m),7.48-7.56(1H,m),7.73(1H,s)。

[2373] G)3-氨基-7-溴-5-(2,6-二氟苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2374] 在室温下，向实施例65的步骤F所获得的5-溴-4-氯-1-(2,6-二氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈(270mg)的乙醇(10mL)溶液中加入肼一水合物(0.135mL)。将该反应混合物在90℃下加热过夜，并冷却至室温。将该反应混合物减压浓缩，将水加入到残余物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用无水硫酸钠干燥提取物，减压蒸发提取，得到标题化合物(332mg)。

[2375] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.05-7.12(2H,m),7.14(1H,s),7.39-7.47(1H,m)。

[2376] H)3-(3-氨基-5-(2,6-二氟苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-N,1-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺

[2377] 利用与实施例1的步骤H一样的方法，由实施例65的步骤G所获得的3-氨基-7-溴-5-(2,6-二氟苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮和参考实施例41所获得的1-甲基-5-(甲基氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-基三氟甲磺酸酯，获得标题化合物。

[2378] MS(ESI+):[M+H]+400.1。

[2379] 实施例66

[2380] 3-氨基-5-(2,6-二氟苯基)-7-(1-甲基-5-(吗啉-4-基羰基)-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2381]

[2382] 利用与实施例1的步骤H一样的方法，由实施例65的步骤G所获得的3-氨基-7-溴-5-(2,6-二氟苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮和参考实施例41所获得的1-甲基-5-(吗啉-4-基羰基)-1H-吡唑-3-基三氟甲磺酸酯，获得标题化合物。

[2383] MS(ESI+):[M+H]+456.1。

[2384] 实施例67

[2385] 2-(3-氨基-7-(1-甲基-5-(吗啉-4-基)-1H-吡唑-3-基)-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-3-氟代苄腈

[2386]

[2387] A)N-(2-氰基-6-氟苯基)-3-氧代丁酰胺

[2388] 在0℃，用10分钟向2-氨基-3-氟代苄腈(41.9g)、乙酸钠(30.3g)和甲苯(200mL)的混合物中加入双烯酮(28.2mL)。将该反应混合物在室温下搅拌7小时。在室温下，向该反应混合物中顺序加入甲苯(150mL)和双烯酮(4.7mL)，并将该混合物在室温下搅拌16小时。将该反应混合物加入到水中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用二异丙醚/乙醇重结晶，得到标题化合物(48.64g)。

[2389] MS(ESI+):[M+H]+221.2。

[2390] B)N-(2-氰基-6-氟苯基)-2-((二甲基氨基)亚甲基)-3-氧代丁酰胺

[2391] 在0℃，用10分钟向实施例67的步骤A所获得的N-(2-氰基-6-氟苯基)-3-氧代丁酰胺(48.60g)和N,N-二甲基甲酰胺(200mL)的混合物中逐滴加入1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(52.6g)，并将该反应混合物在室温下搅拌3小时。减压蒸发溶剂，将水加入到残余物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用无水硫酸镁干燥提取物，并将溶剂减压蒸发。将残余物用乙酸乙酯重结晶，并过滤收集。将所获得的固体用乙酸乙酯/二异丙醚洗涤，而后用二异丙醚洗涤，得到标题化合物(26.16g)。

[2392] MS(ESI+):[M+H]+276.1。

[2393] C)2-(4-氯-3-甲酰基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-氟代苄腈

[2394] 在冰冷却下，向实施例67的步骤B所获得的N-(2-氰基-6-氟苯基)-2-((二甲基氨基)亚甲基)-3-氧代丁酰胺(11.00g)的N,N-二甲基甲酰胺(150mL)溶液中加入(氯亚甲基)二甲基氯化铵(24.9g)，并将该反应混合物在100℃下加热30分钟。将该反应混合物冷却至室温，加入到冰水中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用无水硫酸镁干燥提取物，并将溶剂减压蒸发。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到橙色油。用二异丙醚/己烷将所获得的油结晶，得到标题化合物(2.81g)。

[2395] MS(ESI+):[M+H]+277.1。

[2396] D)2-(4-氯-3-((羟基亚氨基)甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-氟代苄腈

[2397] 将实施例67的步骤C所获得的2-(4-氯-3-甲酰基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-氟代苄腈(2.70g)、盐酸羟胺(814mg)、乙酸钠(1.60g)和甲醇(60mL)/水(15mL)的混合物在室温下搅拌1小时。将该反应混合物加入到冰水中。过滤收集所得到的固体，并用水、2-丙醇和二乙醚洗涤，得到标题化合物(2.39g)。

[2398] MS(ESI+):[M+H]+292.0。

[2399] E)4-氯-1-(2-氰基-6-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈

[2400] 在室温下，向实施例67的步骤D所获得的2-(4-氯-3-((羟基亚氨基)甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-氟代苄腈(8.0g)的乙腈(180mL)溶液中加入亚硫酰氯(3.98mL)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时。减压蒸发溶剂，并将残余物用二异丙醚/甲醇结晶，过滤收集所获得的固体，得到标题化合物(7.05g)。

[2401] MS(ESI+):[M+H]+274.2。

[2402] F)5-溴-4-氯-1-(2-氰基-6-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈

[2403] 在室温下，向实施例67的步骤E所获得的4-氯-1-(2-氰基-6-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈(4.0g)的N,N-二甲基甲酰胺(40mL)溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺
(3.90g)。将该反应混合物在50℃下加热16小时。将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.10g)。

[2404] MS(ESI+):[M+H]+352.1。

[2405] G)2-(3-氨基-7-溴-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-3-氟代苄腈

[2406] 将实施例67的步骤F所获得的5-溴-4-氯-1-(2-氰基-6-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈(4.35g)和肼一水合物(0.658mL)的乙醇(32mL)/四氢呋喃(64mL)溶液在90℃下加热1小时。向该反应混合物中加入肼一水合物(0.5mL)，并将该混合物在90℃下加热30分钟。减压浓缩溶剂，加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(4.12g)。

[2407] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.08(2H,brs),7.12(1H,s),7.45-7.65(3H,m),10.46(1H,brs)。

[2408] H)2-(3-氨基-7-(1-甲基-5-(吗啉-4-基)-1H-吡唑-3-基)-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-3-氟代苄腈

[2409] 将实施例67的步骤G所获得的2-(3-氨基-7-溴-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-3-氟代苄腈(200mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(292mg)、(1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁)二氯钯(II)(22mg)、乙酸钾(113mg)和N,N-二甲基乙酰胺(3mL)的混合物在氩气氛中、在110℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，并加入参考实施例12所获得的4-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吗啉(212mg)的N,N-二甲基乙酰胺(0.5mL)溶液、碳酸钠水溶液(2M，0.574mL)和四(三苯基膦)钯(0)(66mg)。在氩气氛中，将该反应混合物在120℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶色谱纯化(碱性硅胶，己烷/乙酸乙酯)，得到粗品纯化产物。
将所获得的粗品纯化产物用甲醇/乙酸乙酯固化，得到标题化合物(38mg)。

[2410] MS(ESI+):[M+H]+435.3。

[2411] 实施例68

[2412] 2-(3-氨基-7-(5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-3-氟代苄腈

[2413]

[2414] 将实施例67的步骤G所获得的2-(3-氨基-7-溴-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-3-氟代苄腈(200mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(292mg)、四(三苯基膦)钯(0)(100mg)、乙酸钾(113mg)和N,N-二甲基乙酰胺(3mL)的混合物在氩气氛中、在110℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，并加入参考实施例67所获得的3-溴-5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1-甲基-1H-吡唑(209mg)的N,N-二甲基乙酰胺(1.5mL)溶液、碳酸钠水溶液(2M，0.574mL)和四(三苯基膦)钯(0)(66mg)。
在氩气氛中，将该反应混合物在120℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶色谱纯化(碱性硅胶，己烷/乙酸乙酯)，得到黄色固体。将所获得的黄色固体用乙酸乙酯固化，得到标题化合物(53mg)。

[2415] MS(ESI+):[M+H]+432.3。

[2416] 实施例69

[2417] 2-(3-氨基-7-(1-甲基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-基)-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-3-氟代苄腈

[2418]

[2419] 将实施例68所获得的2-(3-氨基-7-(5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-3-氟代苄腈(53mg)和氧化铂(IV)(10mg)的甲醇(40mL)溶液在氢气氛围下、在室温下搅拌6小时。进一步加入氧化铂(IV)(10mg)，并将该混合物在氢气氛围下、在室温下搅拌16小时。通过硅藻土除去不溶性物质，并将溶剂减压蒸发。将所获得的粗品纯化产物用HPLC分级(C18，流动相∶水/乙腈(含有5mM AcONH4))，并将所获得的级分减压浓缩。将所获得的残余物溶于乙酸乙酯中，将该混合物用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩，得到标题化合物(9mg)。

[2420] MS(ESI+):[M+H]+434.3。

[2421] 实施例71

[2422] 2-(3-氨基-7-(5-(2-羟基丙-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-3-氟代苄腈

[2423]

[2424] 将实施例67的步骤G所获得的2-(3-氨基-7-溴-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-3-氟代苄腈(300mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(438mg)、四(三苯基膦)钯(0)(100mg)、乙酸钾(169mg)和N,N-二甲基乙酰胺(3mL)的混合物在氩气氛中、在110℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，并加入参考实施例4所获得的2-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)丙-2-醇(283mg)的N,N-二甲基乙酰胺(1.5mL)溶液、碳酸钠水溶液(2M，0.862mL)和四(三苯基膦)钯(0)(149mg)。在氩气氛中，将该反应混合物在120℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶色谱纯化残余物(碱性硅胶，己烷/乙酸乙酯和甲醇/乙酸乙酯)，得到黄色固体，进一步用HPLC分级(C18，流动相∶水/乙腈(含有0.1％TFA))。加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将溶剂减压浓缩。
将所获得的残余物用乙酸乙酯提取，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩，用己烷/乙酸乙酯结晶，得到标题化合物(43mg)。

[2425] MS(ESI+):[M+H]+408.3。

[2426] 实施例70

[2427] 利用与实施例1的步骤H或实施例58相似的方法，或与其一致的方法，使用实施例67的步骤G所获得的2-(3-氨基-7-溴-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-3-氟代苄腈和实施例70的化合物所对应的卤化物，获得实施例70的化合物。表中的MS表示实测值。合成实施例70的化合物所使用的卤化物，按照下列参考实施例14所描述的方法或与其类似的方法合成。

[2428] [表2]

[2429]

[2430] 实施例72和73

[2431] 利用与实施例1相似的方法，或与其一致的方法，使用2,2-二甲基环戊胺和实施例72和73的化合物所对应的卤化物，或实施例72和73的化合物所对应的三氟甲磺酸酯化合物，获得实施例72和73的化合物。表中的MS表示实测值。合成实施例72和73的化合物所使用的卤化物或三氟甲磺酸酯(trifluoromethanesulfonate)化合物，按照参考实施例12和60所描述的方法或与其类似的方法合成。

[2432] [表3]

[2433]

[2434] 实施例74

[2435] 3-氨基-5-(2,2-二甲基环己基)-7-(5-((1,1-二氧代硫吗啉-4-基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2436]

[2437] 将实施例72所获得的3-氨基-5-(2,2-二甲基环己基)-7-(5-((1,1-二氧代硫吗啉-4-基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮的外消旋体(105mg)用SFC分级(柱∶CHIRALCEL OJ-H，20mmID×250mmL，Daicel Corporation生产，流动相∶二氧化碳/甲醇/二乙胺＝800/200/3(v/v/v))，得到保留时间较短的标题化合物(44mg)。向所获得的固体(44mg)中加入二乙醚，过滤不溶性物质，得到标题化合物(41mg)。

[2438] MS(ESI+):[M+H]+474.4。

[2439] 99％ee(SFC(柱∶CHIRALCEL OJ-H，4.6mmID×150mmL，Daicel Corporation生产，流动相∶二氧化碳/甲醇/二乙胺＝800/200/3(v/v/v)，流速∶5.0mL/min，保留时间∶3.01min))

[2440] 实施例75

[2441] 3-氨基-5-(2,2-二甲基环己基)-7-(5-((1,1-二氧代硫吗啉-4-基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2442]

[2443] 将实施例72所获得的3-氨基-5-(2,2-二甲基环己基)-7-(5-((1,1-二氧代硫吗啉-4-基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮的外消旋体(105mg)用SFC分级(柱∶CHIRALCEL OJ-H，20mmID×250mmL，Daicel Corporation生产，流动相∶二氧化碳/甲醇/二乙胺＝800/200/3(v/v/v))，得到保留时间较长的标题化合物(48mg)。向所获得的固体(48mg)中加入二乙醚，过滤不溶性物质，得到标题化合物(41mg)。

[2444] MS(ESI+):[M+H]+474.4。

[2445] 99％ee(SFC(柱∶CHIRALCEL OJ-H，4.6mmID×150mmL，Daicel Corporation生产，流动相∶二氧化碳/甲醇/二乙胺＝800/200/3(v/v/v)，流速∶5.0mL/min，保留时间∶4.80min))

[2446] 实施例76

[2447] 3-氨基-5-(2,2-二甲基环己基)-7-(1-甲基-5-(吗啉-4-基)-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2448]

[2449] 将实施例73所获得的3-氨基-5-(2,2-二甲基环己基)-7-(1-甲基-5-(吗啉-4-yl)-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮的外消旋体(210mg)用SFC分级(柱∶CHIRALPAK AS-H，20mmID×250mmL，Daicel Corporation生产，流动相∶二氧化碳/甲醇/二乙胺＝800/200/3(v/v/v))，得到保留时间较短的标题化合物(101mg)。将所获得的固体(101mg)用二异丙醚洗涤，得到标题化合物(80mg)。

[2450] MS(ESI+):[M+H]+412.1。

[2451] 99％ee(SFC(柱∶CHIRALPAK AS-H，4.6mmID×150mmL，Daicel Corporation生产，流动相∶二氧化碳/甲醇/二乙胺＝800/200/3(v/v/v)，流速∶4mL/min，保留时间∶2.45min))[2452] 实施例77

[2453] 3-氨基-5-(2,2-二甲基环己基)-7-(1-甲基-5-(吗啉-4-基)-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2454]

[2455] 将实施例73所获得的3-氨基-5-(2,2-二甲基环己基)-7-(1-甲基-5-(吗啉-4-yl)-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮的外消旋体(210mg)用SFC分级(柱∶CHIRALPAK AS-H，20mmID×250mmL，Daicel Corporation生产，流动相∶二氧化碳/甲醇/二乙胺＝800/200/3(v/v/v))，得到保留时间较长的标题化合物(103mg)。将所获得的固体(103mg)用二异丙醚洗涤，得到标题化合物(81mg)。

[2456] MS(ESI+):[M+H]+412.1。

[2457] 99％ee(SFC(柱∶CHIRALPAK AS-H，4.6mmID×150mmL，Daicel Corporation生产，流动相∶二氧化碳/甲醇/二乙胺＝800/200/3(v/v/v)，流速∶4mL/min，保留时间∶3.43min))[2458] 实施例78

[2459] 3-氨基-5-(二环丙基甲基)-7-(5-(1,1-二氧代硫吗啉-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2460]

[2461] A)1-(二环丙基甲基)-4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈

[2462] 在0℃，向4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈(5.0g)、三苯基膦(13.1g)、二环丙基甲醇(7.47g)和四氢呋喃(100mL)的混合物中加入二(2-甲氧基乙基)偶氮二甲酸酯(11.7g)。将该反应混合物在室温下搅拌15小时。将该反应混合物加入到水中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤所获得的有机层，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，将残余物溶于二乙醚中，并加入三苯基氧化膦(5mg)。滤出不溶性物质，并将滤液减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到粗品纯化产物，用硅胶柱色谱纯化(碱性硅胶，己烷/乙酸乙酯)，得到粗品标题化合物(8.80g)。

[2463] MS(ESI+):[M+H]+245.3。

[2464] B)5-溴-1-(二环丙基甲基)-4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈

[2465] 将实施例78的步骤A所获得的1-(二环丙基甲基)-4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈(1.88g)、N-溴代琥珀酰亚胺(1.78g)和N,N-二甲基甲酰胺(50mL)的混合物在60℃下搅拌2小时。向该反应混合物中进一步加入N-溴代琥珀酰亚胺(1.78g)，并将该混合物在60℃下搅拌1小时。将该反应混合物冷却至室温，并减压蒸发溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(2.27g)。

[2466] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.33-0.61(6H,m),0.68-0.79(2H,m),0.96-1.17(2H,m),3.81(1H,t,J＝8.8Hz),4.44(3H,s),7.82(1H,s)。

[2467] C)3-氨基-7-溴-5-(二环丙基甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2468] 将实施例78的步骤B所获得的5-溴-1-(二环丙基甲基)-4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈(2.27g)、肼一水合物(1.06g)和乙醇(30mL)的混合物在90℃下搅拌1小时。将该反应混合物冷却至室温，并减压蒸发溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯、四氢呋喃和水中，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤有机层，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(1.99g)。

[2469] MS(ESI+):[M+H]+323.3。

[2470] D)3-氨基-5-(二环丙基甲基)-7-(5-(1,1-二氧代硫吗啉-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2471] 将实施例78的步骤C所获得的3-氨基-7-溴-5-(二环丙基甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(200mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(314mg)、四(三苯基膦)钯(0)(107mg)、乙酸钾(121mg)和N,N-二甲基乙酰胺(6mL)的混合物在氩气氛中、在110℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，并加入参考实施例16所获得的4-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)硫吗啉1,1-二氧化物(237mg)、碳酸钠水溶液(2M，0.619mL)和四(三苯基膦)钯(0)(72mg)。在氩气氛中，将该反应混合物在120℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶色谱纯化残余物(碱性硅胶，己烷/乙酸乙酯，然后甲醇/乙酸乙酯)，进一步用HPLC分级(C18，流动相∶水/乙腈(含有10mM NH4HCO3))。向所获得的级分中加入饱和盐水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用无水硫酸镁干燥所获得的有机层，并减压浓缩。将残余物用乙腈/二异丙醚/己烷固化，得到标题化合物(62mg)。

[2472] MS(ESI+):[M+H]+458.4。

[2473] 实施例79

[2474] 3-氨基-5-(二环丙基甲基)-7-(1-甲基-5-(吗啉-4-基)-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2475]

[2476] 将实施例78的步骤C所获得的3-氨基-7-溴-5-(二环丙基甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(200mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(314mg)、四(三苯基膦)钯(0)(107mg)、乙酸钾(121mg)和N,N-二甲基乙酰胺(6mL)的混合物在氩气氛中、在110℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，并加入参考实施例12所获得的4-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吗啉(183mg)、碳酸钠水溶液(2M，0.619mL)和四(三苯基膦)钯(0)(72mg)。在氩气氛中，将该反应混合物在120℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶色谱纯化残余物(碱性硅胶，己烷/乙酸乙酯)，得到黄色固体，进一步用HPLC分级(C18，流动相∶水/乙腈(含有10mM NH4HCO3))。将乙酸乙酯加入到所获得的级分中，将该混合物用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用己烷/乙酸乙酯固化，得到标题化合物(97mg)。

[2477] MS(ESI+):[M+H]+410.5。

[2478] 实施例80

[2479] 利用与实施例4相似的方法，或与其一致的方法，使用实施例80的化合物所对应的醇和实施例80的化合物所对应的卤化物，以及4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈，获得实施例80的化合物。表中的MS表示实测值。合成实施例80的化合物所使用的卤化物，按照参考实施例12所描述的方法或与其一致的方法合成。合成实施例80的化合物所使用的醇，按照参考实施例74所描述的方法或与其一致的方法合成。

[2480] [表4]

[2481]

[2482] 实施例81

[2483] 3-氨基-5-(1-(1-甲基环丙基)乙基)-7-(1-甲基-5-(吗啉-4-基)-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2484]

[2485] A)N-(1-(1-甲基环丙基)乙基)-β-丙氨酸乙酯

[2486] 将1-(1-甲基环丙基)乙胺盐酸盐(500mg)、丙烯酸乙酯(369mg)、三乙胺(373mg)和乙醇(10mL)的混合物在室温下搅拌5天。将该反应混合物减压浓缩，将残余物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，得到标题化合物(560mg)。

[2487] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.12-0.27(2H,m),0.33-0.44(2H,m),0.98(3H,s),1.12(3H,d,J＝6.8Hz),1.26(3H,t,J＝7.2Hz),1.92(1H,q,J＝6.7Hz),2.00-2.50(1H,br),2.50-2.60(2H,m),2.79-2.91(1H,m),2.94-3.09(1H,m),4.15(2H,q,J＝7.2Hz)。

[2488] B)N-(氰基乙酰基)-N-(1-(1-甲基环丙基)乙基)-β-丙氨酸乙酯

[2489] 在室温下，向实施例81的步骤A所获得的N-(1-(1-甲基环丙基)乙基)-β-丙氨酸乙酯(560mg)、氰基乙酸(478mg)、N,N-二异丙基乙胺(726mg)和无水四氢呋喃(10mL)的混合物中逐滴加入50％的2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物的乙酸乙酯溶液(2325mg)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入水(10mL)，将该混合物搅拌30分钟，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤提取物，而后用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶柱色谱纯化残余物(碱性硅胶，乙酸乙酯)，得到标题化合物(630mg)。

[2490] MS(ESI+):[M+H]+266.9。

[2491] C)4-羟基-1-(1-(1-甲基环丙基)乙基)-2-氧代-1,2,5,6-四氢吡啶-3-腈

[2492] 在室温下，向实施例81的步骤B所获得的N-(氰基乙酰基)-N-(1-(1-甲基环丙基)乙基)-β-丙氨酸乙酯(620mg)和无水四氢呋喃(5mL)的混合物中加入叔丁醇钾(313mg)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。用1M盐酸酸化反应混合物，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。向残余物中加入二异丙醚和乙酸乙酯，并将所获得的固体干燥，得到标题化合物(282mg)。

[2493] MS(ESI+):[M+H]+220.9。

[2494] D)4-甲氧基-1-(1-(1-甲基环丙基)乙基)-2-氧代-1,2,5,6-四氢吡啶-3-腈

[2495] 向实施例81的步骤C所获得的4-羟基-1-(1-(1-甲基环丙基)乙基)-2-氧代-1,2,5,6-四氢吡啶-3-腈(270mg)和无水四氢呋喃(10mL)的混合物中加入氢化钠(60％，在矿物油中，51.5mg)，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。在室温下，加入硫酸二甲酯(387mg)，并将该混合物在氮气氛围中、在40℃下搅拌过夜。将该反应混合物加入到水中，并将该混合物用乙酸乙酯提取两次。将提取物合并，用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(170mg)。

[2496] MS(ESI+):[M+H]+234.9。

[2497] E)4-甲氧基-1-(1-(1-甲基环丙基)乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈

[2498] 向实施例81的步骤D所获得的4-甲氧基-1-(1-(1-甲基环丙基)乙基)-2-氧代-1,2,5,6-四氢吡啶-3-腈(160mg)和二甲苯(10mL)的混合物中加入2,3-二氯-5,6-二氰基-1,
4-苯醌(171mg)，并将该混合物在140℃下搅拌8小时。再加入2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(155mg)，并将该混合物在140℃下搅拌过夜。将该反应混合物冷却至室温，并减压浓缩。
用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯)，用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到标题化合物(94mg)。

[2499] MS(ESI+):[M+H]+233.2。

[2500] F)5-溴-4-甲氧基-1-(1-(1-甲基环丙基)乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈

[2501] 将实施例81的步骤E所获得的4-甲氧基-1-(1-(1-甲基环丙基)乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈(90mg)、N-溴代琥珀酰亚胺(83mg)和N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)的混合物在60℃下搅拌4小时。将该混合物冷却至室温，将该反应混合物加入到水中，并将该混合物用乙酸乙酯提取两次。将提取物合并，用水和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(90mg)。

[2502] MS(ESI+):[M+H]+310.9。

[2503] G)3-氨基-7-溴-5-(1-(1-甲基环丙基)乙基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2504] 将实施例81的步骤F所获得的5-溴-4-甲氧基-1-(1-(1-甲基环丙基)乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈(90mg)、肼一水合物(72.4mg)和乙醇(3mL)的混合物在90℃下搅拌2小时。将该混合物减压蒸发，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(碱性硅胶，甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物(80mg)。

[2505] MS(ESI+):[M+H]+310.9。

[2506] H)3-氨基-5-(1-(1-甲基环丙基)乙基)-7-(1-甲基-5-(吗啉-4-基)-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2507] 向实施例81的步骤G所获得的3-氨基-7-溴-5-(1-(1-甲基环丙基)乙基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(80mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(131mg)、乙酸钾(50.5mg)和N,N-二甲基甲酰胺(2mL)的混合物中加入四(三苯基膦)钯(0)(44.6mg)，并将该混合物在氩气氛中、在110℃下搅拌3小时。将该反应混合物冷却至室温，并加入参考实施例12所获得的4-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吗啉(95mg)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液、碳酸钠水溶液(2M，0.257mL)和四(三苯基膦)钯(0)(29.7mg)。在氩气氛中，将该反应混合物在120℃下搅拌3小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取两次。将提取物合并，用水和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶色谱纯化残余物(碱性硅胶，甲醇/乙酸乙酯)，进一步用HPLC分级(C18，流动相∶水/乙腈(含有0.1％TFA))。向所获得的级分中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用无水硫酸镁干燥提取物，减压浓缩，并将残余物用乙酸乙酯/己烷结晶，得到标题化合物(4mg)。

[2508] MS(ESI+):[M+H]+398.2。

[2509] 实施例82

[2510] 3-氨基-7-(1-甲基-5-(吗啉-4-基)-1H-吡唑-3-基)-5-(1,1,1-三氟-3-甲基丁-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2511]

[2512] A)2-氰基-N-(1,1,1-三氟-3-甲基丁-2-基)乙酰胺

[2513] 向1,1,1-三氟-3-甲基丁-2-胺盐酸盐(1.8g)的乙酸乙酯(20mL)溶液中依次加入2-氰基乙酸(1.7g)、二异丙基乙胺(5.3mL)和1.7M丙基磷酸酐(环三聚体)的乙酸乙酯溶液(8.9mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤所获得的有机层，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶柱色谱纯化残余物(碱性硅胶，乙酸乙酯)，得到标题化合物(2.1g)。

[2514] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.97-1.09(6H,m),2.14-2.39(1H,m),3.40-3.59(2H,m),4.43-4.59(1H,m),6.12(1H,brs)。

[2515] B)2-氰基-5,5-二甲氧基-3-氧代-N-(1,1,1-三氟-3-甲基丁-2-基)戊酰胺

[2516] 在冰浴中，向3,3-二甲氧基丙酸(2.7g)的四氢呋喃(20mL)溶液中依次逐滴加入三乙胺(4.2mL)和氯碳酸甲酯(1.6mL)，并将该混合物在相同温度下搅拌30分钟。过滤取出所得到的盐，减压蒸发溶剂，得到混合酸酐。

[2517] 在0℃，向实施例82的步骤A所获得的2-氰基-N-(1,1,1-三氟-3-甲基丁-2-基)乙酰胺(2.1g)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入氢化钠(60％，在矿物油中，0.89g)，并将该混合物在相同温度下搅拌30分钟。在冰浴中，向该反应混合物中逐滴加入上面所获得的混合酸酐的四氢呋喃(40mL)溶液，并将该混合物在相同温度下搅拌30分钟。将1M盐酸加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤所获得的有机层，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(4.0g)的粗品纯化产物。

[2518] MS(ESI-),实测值∶323.1。

[2519] C)4-羟基-2-氧代-1-(1,1,1-三氟-3-甲基丁-2-基)-1,2-二氢吡啶-3-腈

[2520] 向实施例82的步骤B所获得的2-氰基-5,5-二甲氧基-3-氧代-N-(1,1,1-三氟-3-甲基丁-2-基)戊酰胺(4.0g)的粗品纯化产物的甲醇(35mL)溶液中逐滴加入浓硫酸(0.65mL)，并将该混合物在80℃下搅拌过夜。将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤所获得的有机层，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(450mg)。

[2521] MS(ESI-),实测值∶259.1。

[2522] D)4-甲氧基-2-氧代-1-(1,1,1-三氟-3-甲基丁-2-基)-1,2-二氢吡啶-3-腈

[2523] 向实施例82的步骤C所获得的4-羟基-2-氧代-1-(1,1,1-三氟-3-甲基丁-2-基)-1,2-二氢吡啶-3-腈(450mg)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入碳酸钾(720mg)和甲基碘(0.33mL)，并将该混合物在50℃下搅拌3小时。将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。依次用水和饱和盐水洗涤所获得的有机层，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(210mg)。

[2524] MS(ESI+):[M+H]+275.2。

[2525] E)5-溴-4-甲氧基-2-氧代-1-(1,1,1-三氟-3-甲基丁-2-基)-1,2-二氢吡啶-3-腈[2526] 向实施例82的步骤D所获得的4-甲氧基-2-氧代-1-(1,1,1-三氟-3-甲基丁-2-基)-1,2-二氢吡啶-3-腈(210mg)的N,N-二甲基甲酰胺(7.0mL)溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(200mg)，并将该混合物在50℃下搅拌2小时。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。依次用水和饱和盐水洗涤所获得的有机层，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(120mg)。

[2527] MS(ESI+):[M+H]+353.2。

[2528] F)3-氨基-7-溴-5-(1,1,1-三氟-3-甲基丁-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2529] 向实施例82的步骤E所获得的5-溴-4-甲氧基-2-氧代-1-(1,1,1-三氟-3-甲基丁-2-基)-1,2-二氢吡啶-3-腈(120mg)的乙醇(5.0mL)溶液中加入肼一水合物(53mg)，并将该混合物在90℃下搅拌1小时。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(120mg)。

[2530] MS(ESI+):[M+H]+353.2。

[2531] G)3-氨基-7-(1-甲基-5-(吗啉-4-基)-1H-吡唑-3-基)-5-(1,1,1-三氟-3-甲基丁-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2532] 将实施例82的步骤F所获得的3-氨基-7-溴-5-(1,1,1-三氟-3-甲基丁-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(123mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,
3,2-二氧杂硼杂环戊烷(177mg)、四(三苯基膦)钯(0)(60mg)、乙酸钾(68mg)和N,N-二甲基乙酰胺(6mL)的混合物在氩气氛中、在110℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，并加入参考实施例12所获得的4-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吗啉(120mg)、碳酸钠水溶液(2M，0.348mL)和四(三苯基膦)钯(0)(40mg)。在氩气氛中，将该反应混合物在120℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶色谱纯化残余物(碱性硅胶，己烷/乙酸乙酯)，得到黄色固体，进一步用HPLC分级(C18，流动相∶水/乙腈(含有0.1％TFA))。将乙酸乙酯加入到所获得的级分中，将该混合物用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用己烷/二异丙醚固化，得到标题化合物(49mg)。

[2533] MS(ESI+):[M+H]+440.4。

[2534] 实施例83

[2535] 3-氨基-5-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-(1-甲基-5-(吗啉-4-基)-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2536]

[2537] A)2-氰基-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)乙酰胺

[2538] 向1-环丙基-2,2,2-三氟乙胺盐酸盐(2.0g)的四氢呋喃(20mL)溶液中依次加入2-氰基乙酸(1.9g)、二异丙基乙胺(6.0mL)和1.7M丙基磷酸酐(环三聚体)的乙酸乙酯溶液(14mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤所获得的有机层，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶柱色谱纯化残余物(碱性硅胶，乙酸乙酯)，得到标题化合物(1.7g)。

[2539] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.34-0.47(1H,m),0.51-0.68(2H,m),0.73-0.88(1H,m),1.07(1H,dtt,J＝9.6,8.1,4.8Hz),3.48(2H,d,J＝1.5Hz),3.93(1H,tq,J＝9.5,7.1Hz),
6.80(1H,brs)。

[2540] B)2-氰基-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-5,5-二甲氧基-3-氧代戊酰胺

[2541] 在冰浴中，向3,3-二甲氧基丙酸(2.2g)的四氢呋喃(20mL)溶液中依次逐滴加入三乙胺(3.5mL)和氯碳酸甲酯(0.98mL)，并将该混合物在相同温度下搅拌30分钟。过滤取出所得到的盐，减压蒸发溶剂，得到混合酸酐。

[2542] 在0℃，向实施例83的步骤A所获得的2-氰基-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)乙酰胺(1.7g)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入氢化钠(60％，在矿物油中，0.73g)，并将该混合物在相同温度下搅拌30分钟。在冰浴中，向该反应混合物中逐滴加入上面所获得的混合酸酐的四氢呋喃(40mL)溶液，并将该混合物在相同温度下搅拌30分钟。向该反应混合物中加入1M盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤所获得的有机层，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯，然后甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物(2.4g)。

[2543] MS(ESI-),实测值∶321.2。

[2544] C)1-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈

[2545] 向实施例83的步骤B所获得的2-氰基-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-5,5-二甲氧基-3-氧代戊酰胺(2.4g)的甲醇(30mL)溶液中逐滴加入2M盐酸(37mL)，并将该混合物在80℃下搅拌48小时。将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤所获得的有机层，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯，而后甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物(1.0g)的粗品纯化产物。

[2546] MS(ESI-),实测值∶257.1。

[2547] D)1-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈

[2548] 向实施例83的步骤C所获得的1-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈(1.0g)的粗品纯化产物的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入碳酸钾(1.6g)和甲基碘(0.73mL)，并将该混合物在氮气氛围中、在50℃下搅拌3小时。将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。依次用水和饱和盐水洗涤所获得的有机层，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(180mg)。

[2549] MS(ESI+):[M+H]+273.2。

[2550] E)5-溴-1-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈[2551] 向实施例83的步骤D所获得的1-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈(180mg)的N,N-二甲基甲酰胺(7.0mL)溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(180mg)，并将该混合物在50℃下搅拌2小时。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。依次用水和饱和盐水洗涤所获得的有机层，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(180mg)。

[2552] MS(ESI+):[M+H]+351.2。

[2553] F)3-氨基-7-溴-5-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2554] 向实施例83的步骤E所获得的5-溴-1-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈(180mg)的乙醇(30mL)溶液中加入肼一水合物(78mg)，并将该混合物在90℃下搅拌1小时。减压蒸发溶剂，并将乙酸乙酯/四氢呋喃/水加入到残余物中。分离有机层，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(170mg)。

[2555] MS(ESI+):[M+H]+351.2。

[2556] G)3-氨基-5-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-(1-甲基-5-(吗啉-4-基)-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2557] 将实施例83的步骤F所获得的3-氨基-7-溴-5-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(165mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(239mg)、四(三苯基膦)钯(0)(81mg)、乙酸钾(92mg)和N,N-二甲基乙酰胺(6mL)的混合物在氩气氛中、在110℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，并加入参考实施例12所获得的4-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吗啉(162mg)、碳酸钠水溶液(2M，0.470mL)和四(三苯基膦)钯(0)(54mg)。在氩气氛中，将该反应混合物在120℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶色谱纯化残余物(碱性硅胶，己烷/乙酸乙酯)，得到黄色固体，进一步用HPLC分级(C18，流动相∶水/乙腈(含有10mM NH4HCO3))。将乙酸乙酯加入到所获得的级分中，将该混合物用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用己烷/乙酸乙酯固化，得到标题化合物(27mg)。

[2558] MS(ESI+):[M+H]+438.4。

[2559] 实施例84

[2560] 2-(3-氨基-7-(1-甲基-5-(吗啉-4-基)-1H-吡唑-3-基)-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-3-甲基丁酸乙酯

[2561]

[2562] A)2-(3-氰基-4-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-甲基丁酸乙酯

[2563] 将4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈(5.0g)、2-溴-3-甲基丁酸乙酯(10.4g)、碳酸铯(32.6g)和N,N-二甲基甲酰胺(75mL)的混合物在50℃下搅拌过夜。将该反应混合物加入到水中，并将该混合物用乙酸乙酯提取两次。将提取物合并，用水洗涤，而后用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(6.11g)。

[2564] MS(ESI+):[M+H]+279.2。

[2565] B)2-(3-氨基-7-溴-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-3-甲基丁酸乙酯

[2566] 利用与实施例81的步骤F至G一样的方法，由实施例84的步骤A所获得的2-(3-氰基-4-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-甲基丁酸乙酯，获得标题化合物。

[2567] MS(ESI+):[M+H]+357.1。

[2568] C)2-(3-氨基-7-(1-甲基-5-(吗啉-4-基)-1H-吡唑-3-基)-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-3-甲基丁酸乙酯

[2569] 利用与实施例81的步骤H一样的方法，由实施例84的步骤B所获得的2-(3-氨基-7-溴-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-3-甲基丁酸乙酯和参考实施例12所获得的4-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吗啉，获得标题化合物。

[2570] MS(ESI+):[M+H]+444.2。

[2571] 实施例85

[2572] 2-(3-氨基-7-(1-甲基-5-(吗啉-4-基)-1H-吡唑-3-基)-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-3-甲基丁酰胺

[2573]

[2574] A)2-(3-氨基-7-(1-甲基-5-(吗啉-4-基)-1H-吡唑-3-基)-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-3-甲基丁酸

[2575] 向实施例84所获得的2-(3-氨基-7-(1-甲基-5-(吗啉-4-基)-1H-吡唑-3-基)-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-3-甲基丁酸乙酯(780mg)和乙醇(10mL)的混合物中加入2M氢氧化钠水溶液(3.52mL)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。在冰冷却下，将该反应混合物加入到水中，用二乙醚洗涤水层，用1M盐酸中和，并用乙酸乙酯-四氢呋喃提取5次。将提取物合并，用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到标题化合物(660mg)。

[2576] MS(ESI+):[M+H]+416.2。

[2577] B)2-(3-氨基-7-(1-甲基-5-(吗啉-4-基)-1H-吡唑-3-基)-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-3-甲基丁酰胺

[2578] 向实施例85的步骤A所获得的2-(3-氨基-7-(1-甲基-5-(吗啉-4-基)-1H-吡唑-3-基)-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-3-甲基丁酸(660mg)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇铵盐(363mg)、三乙胺(0.443mL)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(457mg)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，并用乙酸乙酯-四氢呋喃提取5次。将提取物合并，用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，将残余物用N,N-二甲基甲酰胺-乙酸乙酯-二异丙醚的混合溶剂洗涤，并减压干燥，得到标题化合物(512mg)。

[2579] MS(ESI+):[M+H]+415.3。

[2580] 实施例86

[2581] 3-氨基-7-(5-(2-羟基丙-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮盐酸盐

[2582]

[2583] 在0℃，向实施例1的步骤H所获得的3-氨基-7-(5-(2-羟基丙-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(350mg)的乙醇(5mL)溶液中加入盐酸(2.0M水溶液，0.49mL)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。减压蒸发溶剂，并将所获得的残余物重结晶(乙醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物(284mg)。

[2584] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.66(3H,d,J＝6.6Hz),1.02(3H,d,J＝6.6Hz),1.35(3H,d,J＝6.8Hz),1.54(6H,s),2.02-2.15(1H,m),3.18-3.97(5H,m),4.04(3H,s),4.63-4.71(1H,m),6.74(1H,s),7.73(1H,s)。

[2585] MS(ESI+):[M+H]+359.4。

[2586] 实施例87

[2587] 3-氨基-5-((1S)-1-环丙基乙基)-7-(1-甲基-5-(吗啉-4-基)-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2588]

[2589] 将实施例7的步骤A所获得的3-氨基-7-溴-5-((1S)-1-环丙基乙基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(200mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(342mg)、四(三苯基膦)钯(0)(117mg)、乙酸钾(132mg)和N,N-二甲基乙酰胺(3mL)的混合物在氩气氛中、在110℃下搅拌5小时。将该反应混合物冷却至室温，并加入参考实施例12所获得的4-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吗啉(248mg)的N,N-二甲基乙酰胺(0.5mL)溶液、碳酸钠水溶液(2M，0.673mL)和四(三苯基膦)钯(0)(78mg)。在氩气氛中，将该反应混合物在120℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶色谱纯化(碱性硅胶，己烷/乙酸乙酯)，得到黄色固体。将所获得的固体用乙酸乙酯/己烷固化，得到粗品纯化产物。将粗品纯化产物用乙酸乙酯/甲醇重结晶，得到标题化合物(52mg)。

[2590] MS(ESI+):[M+H]+384.4。

[2591] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.33-0.41(1H,m),0.45-0.54(2H,m),0.68-0.77(1H,m),1.09-1.20(1H,m),1.45(3H,d,J＝6.8Hz),2.93-3.01(4H,m),3.78(3H,s),3.83-3.90(4H,m),4.36-4.52(1H,m),4.74(2H,brs),6.03(1H,s),7.52(1H,s),10.46(1H,brs)。

[2592] >99％ee(SFC(柱∶CHIRALPAK ASH，4.6mmID×250mmL，Daicel Corporation生产，流动相∶二氧化碳/甲醇/二乙胺＝800/200/3(v/v/v)，流速∶3mL/min，保留时间∶4.84min))[2593] 实施例88

[2594] 3-氨基-5-(二环丙基甲基)-7-(5-(2,2-二甲基-1,1-二氧代硫吗啉-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2595] 将实施例78的步骤C所获得的3-氨基-7-溴-5-(二环丙基甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(110mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(173mg)、四(三苯基膦)钯(0)(59mg)、乙酸钾(67mg)和N,N-二甲基乙酰胺(3mL)的混合物在氩气氛中、在110℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，并加入参考实施例75所获得的4-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2,2-二甲基硫吗啉1,1-二氧化物(165mg)和N,N-二甲基乙酰胺(1.5mL)、碳酸钠水溶液(2M，0.34mL)和四(三苯基膦)钯(0)(39mg)的混合物。在氩气氛中，将该反应混合物在120℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶色谱纯化残余物(碱性硅胶，己烷/乙酸乙酯，然后乙酸乙酯/甲醇)，进一步用HPLC分级(C18，流动相∶水/乙腈(含有5mM NH4HCO3))，并将所获得的级分减压浓缩。将残余物用乙酸乙酯/二异丙醚固化，得到标题化合物(8mg)。

[2596] 实施例89

[2597] 3-氨基-5-(二环丙基甲基)-7-(5-(1-异丁酰基-3-甲氧基氮杂环丁烷-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2598] 将实施例78的步骤C所获得的3-氨基-7-溴-5-(二环丙基甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(200mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(314mg)、四(三苯基膦)钯(0)(72mg)、乙酸钾(121mg)和N,N-二甲基乙酰胺(3mL)的混合物在氩气氛中、在110℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，并加入参考实施例76所获得的1-(3-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基丙-1-酮(235mg)和N,N-二甲基乙酰胺(0.5mL)、碳酸钠水溶液(2M，0.62mL)和四(三苯基膦)钯(0)(72mg)的混合物。在氩气氛中，将该反应混合物在120℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶色谱纯化残余物(碱性硅胶，己烷/乙酸乙酯)，进一步用HPLC分级(C18，流动相∶水/乙腈(含有0.1％TFA))。向所获得的级分中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并减压浓缩溶剂。用乙酸乙酯提取所获得的混合物，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物用乙酸乙酯/己烷固化，得到标题化合物(77mg)。

[2599] 实施例90

[2600] 3-氨基-5-(二环丙基甲基)-7-(5-(1-(异丙基磺酰基)-3-甲氧基氮杂环丁烷-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2601] 将实施例78的步骤C所获得的3-氨基-7-溴-5-(二环丙基甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(200mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(314mg)、四(三苯基膦)钯(0)(72mg)、乙酸钾(121mg)和N,N-二甲基乙酰胺(3mL)的混合物在氩气氛中、在110℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，并加入参考实施例77所获得的3-溴-5-(1-(异丙基磺酰基)-3-甲氧基氮杂环丁烷-3-基)-1-甲基-1H-吡唑(262mg)和N,N-二甲基乙酰胺(1.5mL)、碳酸钠水溶液(2M，0.62mL)和四(三苯基膦)钯(0)(72mg)的混合物。在氩气氛中，将该反应混合物在120℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。将提取物依次用水和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶色谱纯化残余物(碱性硅胶，己烷/乙酸乙酯)，进一步用HPLC分级(C18，流动相∶水/乙腈(含有0.1％TFA))。将所获得的级分减压浓缩。将乙酸乙酯加入到所获得的混合物中，将该混合物依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物用乙酸乙酯/己烷固化。用硅胶色谱纯化残余物(二醇碱性，己烷/乙酸乙酯)，用己烷/乙酸乙酯固化，得到标题化合物(68mg)。

[2602] 实施例91

[2603] 3-氨基-5-((1R)-1-环丙基乙基)-7-(5-(2-羟基丙-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2604] A)3-氨基-7-溴-5-((1R)-1-环丙基乙基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2605] 将实施例4的步骤C所获得的3-氨基-7-溴-5-(1-环丙基乙基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮的外消旋体(1.1g)用HPLC分级(柱∶CHIRALPAK AD，50mmID×500mmL，Daicel Corporation生产，流动相∶己烷/乙醇＝800/200(v/v))，得到保留时间较长的标题化合物(539mg)。

[2606] MS(ESI+):[M+H]+297.1。

[2607] >99.9％ee(HPLC(柱∶CHIRALPAK AD，4.6mmID×250mmL，Daicel Corporation生产，流动相∶己烷/乙醇＝800/200(v/v)，流速∶1.0mL/min，保留时间∶10.95min))[2608] B)3-氨基-5-((1R)-1-环丙基乙基)-7-(5-(2-羟基丙-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2609] 将实施例91的步骤A所获得的3-氨基-7-溴-5-((1R)-1-环丙基乙基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(300mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(513mg)、四(三苯基膦)钯(0)(175mg)、乙酸钾(198mg)和N,N-二甲基乙酰胺(6mL)的混合物在氩气氛中、在110℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，并加入参考实施例4所获得的2-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)丙-2-醇(332mg)和N,N-二甲基乙酰胺(3mL)、碳酸钠水溶液(2M，1.01mL)和四(三苯基膦)钯(0)(117mg)的混合物。在氩气氛中，将该反应混合物在120℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶色谱纯化残余物(碱性硅胶，己烷/乙酸乙酯，然后乙酸乙酯/甲醇)，进一步用HPLC分级(C18，流动相∶水/乙腈(含有0.1％TFA))。向所获得的级分中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将该混合物减压浓缩，并用乙酸乙酯提取。用无水硫酸镁干燥提取物，并减压浓缩。将残余物用乙酸乙酯/己烷固化，得到标题化合物(141mg)。

[2610] 实施例92

[2611] 3-氨基-5-((1S)-1-环丙基乙基)-7-(5-(4-异丙基-3-氧代哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2612] 将实施例7的步骤A所获得的3-氨基-7-溴-5-((1S)-1-环丙基乙基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(200mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(342mg)、四(三苯基膦)钯(0)(117mg)、乙酸钾(132mg)和N,N-二甲基乙酰胺(3mL)的混合物在氩气氛中、在110℃下搅拌3小时。将该反应混合物冷却至室温，并加入参考实施例78所获得的4-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1-异丙基哌嗪-2-酮(304mg)和N,N-二甲基乙酰胺(1.5mL)、碳酸钠水溶液(2M，0.67mL)和四(三苯基膦)钯(0)(78mg)的混合物。在氩气氛中，将该反应混合物在120℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶色谱纯化(碱性硅胶，乙酸乙酯/甲醇)。将残余物用乙腈固化，得到标题化合物(57mg)。

[2613] 实施例93

[2614] 3-氨基-5-((1S)-1-环丙基乙基)-7-(5-(2-羟基丙-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮盐酸盐

[2615] 在0℃，向实施例7的步骤B所获得的3-氨基-5-((1S)-1-环丙基乙基)-7-(5-(2-羟基丙-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(6.0g)和乙酸乙酯(50mL)的混合物中加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液(5.05mL)，并将该混合物在0℃下搅拌2小时。过滤收集晶体，并将所获得的晶体重结晶(乙醇/庚烷)，在50℃下干燥3小时，得到标题化合物(2.43g)。

[2616] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.12-0.22(1H,m),0.36-0.47(2H,m),0.58-0.70(1H,m),1.38-1.48(4H,m),1.54(6H,s),4.04(3H,s),4.16-4.24(1H,m),6.71(1H,s),7.90(1H,brs)。

[2617] 实施例94

[2618] 3-氨基-5-((1S)-1-环丙基乙基)-7-(5-(4-羟基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2619] 将实施例7的步骤A所获得的3-氨基-7-溴-5-((1S)-1-环丙基乙基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(200mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(342mg)、四(三苯基膦)钯(0)(117mg)、乙酸钾(132mg)和N,N-二甲基乙酰胺(6mL)的混合物在氩气氛中、在110℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，并加入参考实施例79所获得的1-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)哌啶-4-醇
(265mg)、碳酸钠水溶液(2M，0.67mL)和四(三苯基膦)钯(0)(78mg)。在氩气氛中，将该反应混合物在120℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶色谱纯化残余物(碱性硅胶，己烷/乙酸乙酯)，进一步用HPLC分级(C18，流动相∶水/乙腈(含有10mM NH4HCO3))。向所获得的级分中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用无水硫酸镁干燥提取物，并减压浓缩。将残余物用乙酸乙酯/己烷固化，得到标题化合物(135mg)。

[2620] 实施例95

[2621] 3-氨基-5-((1S)-1-环丙基乙基)-7-(5-(2,2-二甲基-1,1-二氧代硫吗啉-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2622] 将实施例7的步骤A所获得的3-氨基-7-溴-5-((1S)-1-环丙基乙基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(110mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(188mg)、四(三苯基膦)钯(0)(64mg)、乙酸钾(73mg)和N,N-二甲基乙酰胺(3mL)的混合物在氩气氛中、在110℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，并加入参考实施例75所获得的4-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2,2-二甲基硫吗啉1,1-二氧化物(165mg)和N,N-二甲基乙酰胺(1.5mL)、碳酸钠水溶液(2M，0.37mL)和四(三苯基膦)钯(0)(43mg)的混合物。在氩气氛中，将该反应混合物在120℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶色谱纯化残余物(碱性硅胶，己烷/乙酸乙酯，然后乙酸乙酯/甲醇)，进一步用HPLC分级(C18，流动相∶水/乙腈(含有0.1％TFA))。向所获得的级分中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并减压浓缩溶剂。用乙酸乙酯提取所获得的混合物，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物用乙酸乙酯/己烷固化，得到标题化合物(69mg)。

[2623] 实施例96

[2624] 3-氨基-5-((1S)-1-环丙基乙基)-7-(5-(1,1-二氧代硫吗啉-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2625] 将实施例7的步骤A所获得的3-氨基-7-溴-5-((1S)-1-环丙基乙基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(200mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(342mg)、四(三苯基膦)钯(0)(78mg)、乙酸钾(132mg)和N,N-二甲基乙酰胺(3mL)的混合物在氩气氛中、在110℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，并加入参考实施例16所获得的4-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)硫吗啉1,1-二氧化物(297mg)、碳酸钠水溶液(2M，0.67mL)和四(三苯基膦)钯(0)(78mg)。在氩气氛中，将该反应混合物在120℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶色谱纯化残余物(碱性硅胶，己烷/乙酸乙酯，然后乙酸乙酯/甲醇)，进一步用HPLC分级(C18，流动相∶水/乙腈(含有10mM NH4HCO3))，并减压浓缩。将残余物用乙酸乙酯/己烷固化，得到标题化合物(143mg)。

[2626] 实施例97

[2627] 3-氨基-5-((1S)-1-环丙基乙基)-7-(5-(1-异丁酰基-3-甲氧基氮杂环丁烷-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2628] 将实施例7的步骤A所获得的3-氨基-7-溴-5-((1S)-1-环丙基乙基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(150mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(256mg)、四(三苯基膦)钯(0)(58mg)、乙酸钾(99mg)和N,N-二甲基乙酰胺(2mL)的混合物在氩气氛中、在110℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，并加入参考实施例76所获得的1-(3-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基丙-1-酮(192mg)和N,N-二甲基乙酰胺(2mL)、碳酸钠水溶液(2M，0.51mL)和四(三苯基膦)钯(0)(58mg)的混合物。在氩气氛中，将该反应混合物在120℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。将提取物依次用水和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶色谱纯化残余物(碱性硅胶，己烷/乙酸乙酯)，进一步用HPLC分级(C18，流动相∶水/乙腈(含有0.1％TFA))，并将溶剂减压浓缩。将乙酸乙酯加入到残余物中，将该混合物依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用乙酸乙酯/己烷固化，得到标题化合物(53mg)。

[2629] 实施例98

[2630] 3-氨基-5-((1S)-1-环丙基乙基)-7-(5-(1-(异丙基磺酰基)-3-甲氧基氮杂环丁烷-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2631] 将实施例7的步骤A所获得的3-氨基-7-溴-5-((1S)-1-环丙基乙基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(150mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(256mg)、四(三苯基膦)钯(0)(58mg)、乙酸钾(99mg)和N,N-二甲基乙酰胺(2mL)的混合物在氩气氛中、在110℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，并加入参考实施例77所获得的3-溴-5-(1-(异丙基磺酰基)-3-甲氧基氮杂环丁烷-3-基)-1-甲基-
1H-吡唑(213mg)和N,N-二甲基乙酰胺(1.5mL)、碳酸钠水溶液(2M，0.51mL)和四(三苯基膦)钯(0)(58mg)的混合物。在氩气氛中，将该反应混合物在120℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶色谱纯化残余物(碱性硅胶，己烷/乙酸乙酯)，进一步用HPLC分级(C18，流动相∶水/乙腈(含有0.1％TFA))。向所获得的级分中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并减压浓缩溶剂。用乙酸乙酯提取所获得的混合物，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。
将残余物用乙酸乙酯/己烷固化，得到标题化合物(91mg)。

[2632] 实施例99

[2633] 3-氨基-5-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)-7-(1-甲基-5-(吗啉-4-基)-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2634] A)2-(3-氰基-4-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)丙酸乙酯

[2635] 将4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈(5.56g)、2-溴-丙酸乙酯(10.4g)、碳酸铯(36.2g)和N,N-二甲基甲酰胺(75mL)的混合物在50℃下搅拌过夜。将该反应混合物加入到水中，并将该混合物用乙酸乙酯提取3次。将提取物合并，用水洗涤，而后用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)。将所获得的固体用乙酸乙酯/二异丙醚洗涤，得到标题化合物(6.12g)。

[2636] MS(ESI+):[M+H]+250.8。

[2637] B)2-(5-溴-3-氰基-4-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)丙酸乙酯

[2638] 向实施例99的步骤A所获得的2-(3-氰基-4-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)丙酸乙酯(6.1g)的N,N-二甲基甲酰胺(60mL)溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(5.21g)，并将该混合物在50℃下搅拌2小时。将溶剂减压浓缩至大约一半，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤所获得的有机层，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(6.41g)。

[2639] MS(ESI+):[M+H]+328.8。

[2640] C)2-(3-氨基-7-溴-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)丙酸乙酯[2641] 将实施例99的步骤B所获得的2-(5-溴-3-氰基-4-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)丙酸乙酯(3.0g)、肼一水合物(1.37g)和乙醇(40mL)的混合物在90℃下搅拌40分钟。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取两次。依次用水和饱和盐水洗涤有机层，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(2.36g)。

[2642] MS(ESI+):[M+H]+328.8。

[2643] D)2-(3-氨基-7-(1-甲基-5-(吗啉-4-基)-1H-吡唑-3-基)-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)丙酸乙酯

[2644] 将实施例99的步骤C所获得的2-(3-氨基-7-溴-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)丙酸乙酯(1.00g)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.54g)、四(三苯基膦)钯(0)(527mg)、乙酸钾(596mg)和N,N-二甲基甲酰胺(3mL)的混合物在氩气氛中、在110℃下搅拌3小时。将该反应混合物冷却至室温，并加入参考实施例12所获得的4-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吗啉(1.12g)和N,N-二甲基甲酰胺(3mL)、碳酸钠水溶液(2M，3.04mL)和四(三苯基膦)钯(0)(351mg)的混合物。在氩气氛中，将该反应混合物在120℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。用水和饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶色谱纯化(碱性硅胶，乙酸乙酯/甲醇)。将所获得的黄色固体用乙酸乙酯/二异丙醚洗涤，得到标题化合物(305mg)。

[2645] MS(ESI+):[M+H]+416.3。

[2646] E)3-氨基-5-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)-7-(1-甲基-5-(吗啉-4-基)-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2647] 在-78℃，向实施例99的步骤D所获得的2-(3-氨基-7-(1-甲基-5-(吗啉-4-基)-1H-吡唑-3-基)-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)丙酸乙酯和四氢呋喃(7mL)的混合物中加入甲基溴化镁(3M，二乙醚溶液)(0.64mL)。在氩气氛中，将该反应混合物在-78℃下搅拌1小时，在室温下搅拌过夜。在0℃，向该反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取两次。用饱和盐水洗涤所获得的有机层，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶柱色谱纯化残余物(碱性硅胶，甲醇/乙酸乙酯)，而后用硅胶柱色谱纯化(二醇硅胶，乙酸乙酯)。将所获得的固体用乙腈/乙酸乙酯/二异丙醚结晶，得到标题化合物(10mg)。

[2648] 实施例100

[2649] 3-氨基-7-(5-(2-羟基丙-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-((2R)-3-甲基丁-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2650] A)3-氨基-7-溴-5-(3-甲基丁-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮[2651] 将实施例2的步骤G所获得的3-氨基-7-溴-5-(3-甲基丁-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮的外消旋体(7.89g)用HPLC分级(柱∶CHIRALPAK AD，50mmID×500mmL，Daicel Corporation生产，流动相∶己烷/乙醇＝600/400(v/v))，得到保留时间较长的标题化合物(3.48g)。

[2652] MS(ESI+):[M+H]+299.1。

[2653] >99.9％ee(HPLC(柱∶CHIRALPAK AD，4.6mmID×250mmL，Daicel Corporation生产，流动相∶己烷/乙醇＝600/400(v/v)，流速∶0.5mL/min，保留时间∶12.14min))[2654] B)3-氨基-7-(5-(2-羟基丙-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-((2R)-3-甲基丁-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2655] 将实施例100的步骤A所获得的3-氨基-7-溴-5-(3-甲基丁-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(200mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(340mg)、四(三苯基膦)钯(0)(116mg)、乙酸钾(131mg)和N,N-二甲基乙酰胺(6mL)的混合物在氩气氛中、在110℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，并加入参考实施例4所获得的2-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)丙-2-醇(146mg)、碳酸钠水溶液(2M，0.67mL)和四(三苯基膦)钯(0)(77mg)。在氩气氛中，将该反应混合物在120℃下搅拌2小时。
将该反应混合物冷却至室温，加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶色谱纯化残余物(碱性硅胶，己烷/乙酸乙酯，然后乙酸乙酯/甲醇)，进一步用HPLC分级(C18，流动相∶水/乙腈(含有0.1％TFA))。向所获得的级分中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并减压浓缩溶剂。用乙酸乙酯提取所获得的混合物，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物用乙酸乙酯/己烷固化，得到标题化合物(109mg)。

[2656] 实施例101

[2657] 3-氨基-7-(5-(异丙基(甲基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2658] 将实施例1的步骤G所获得的3-氨基-7-溴-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(150mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(255mg)、四(三苯基膦)钯(0)(87mg)、乙酸钾(98mg)和N,N-二甲基乙酰胺(3mL)的混合物在氩气氛中、在110℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，并加入参考实施例80所获得的3-溴-N-异丙基-N,1-二甲基-1H-吡唑-5-胺(175mg)、碳酸钠水溶液(2M，0.50mL)和四(三苯基膦)钯(0)(58mg)。在氩气氛中，将该反应混合物在120℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶色谱纯化残余物(碱性硅胶，己烷/乙酸乙酯，然后乙酸乙酯/甲醇)，进一步用HPLC分级(C18，流动相∶水/乙腈(含有0.1％TFA))。
向所获得的级分中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并减压浓缩溶剂。用乙酸乙酯提取所获得的混合物，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物用乙酸乙酯/己烷固化，得到标题化合物(219mg)。

[2659] 实施例102

[2660] 3-氨基-7-(5-(4-(异丙基磺酰基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2661] 将实施例1的步骤G所获得的3-氨基-7-溴-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(190mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(323mg)、四(三苯基膦)钯(0)(110mg)、乙酸钾(125mg)和N,N-二甲基乙酰胺(3mL)的混合物在氩气氛中、在110℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，并加入参考实施例81所获得的1-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(异丙基磺酰基)哌嗪(335mg)和N,N-二甲基乙酰胺(1mL)、碳酸钠水溶液(2M，0.64mL)和四(三苯基膦)钯(0)(73mg)的混合物。在氩气氛中，将该反应混合物在120℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶色谱纯化残余物(碱性硅胶，己烷/乙酸乙酯)，并将残余物用乙酸乙酯/二异丙醚固化，得到标题化合物(166mg)。

[2662] 实施例103

[2663] 3-氨基-7-(5-(2-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2664] 将实施例1的步骤G所获得的3-氨基-7-溴-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(200mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(340mg)、四(三苯基膦)钯(0)(77mg)、乙酸钾(131mg)和N,N-二甲基乙酰胺(3mL)的混合物在氩气氛中、在110℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，并加入参考实施例82所获得的1-(1-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-基)-N,N-二甲基甲胺(288mg)和N,N-二甲基乙酰胺(2.0mL)、碳酸钠水溶液(2M，0.70mL)和四(三苯基膦)钯(0)(77mg)的混合物。在氩气氛中，将该反应混合物在120℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。将提取物依次用水和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶色谱纯化残余物(碱性硅胶，己烷/乙酸乙酯，然后乙酸乙酯/甲醇)，得到粗品纯化产物(169mg)。将粗品纯化产物(169mg)用HPLC分级(C18，流动相∶水/乙腈(含有0.1％TFA))，得到保留时间较短的级分。将所获得的级分减压浓缩，加入乙酸乙酯，并将该混合物用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物用乙酸乙酯/己烷固化，得到标题化合物(7mg)。

[2665] 实施例104

[2666] 3-氨基-7-(5-(2-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2667] 将实施例1的步骤G所获得的3-氨基-7-溴-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(200mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(340mg)、四(三苯基膦)钯(0)(77mg)、乙酸钾(131mg)和N,N-二甲基乙酰胺(3mL)的混合物在氩气氛中、在110℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，并加入参考实施例82所获得的1-(1-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-基)-N,N-二甲基甲胺(288mg)和N,N-二甲基乙酰胺(2.0mL)、碳酸钠水溶液(2M，0.70mL)和四(三苯基膦)钯(0)(77mg)的混合物。在氩气氛中，将该反应混合物在120℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。将提取物依次用水和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶色谱纯化残余物(碱性硅胶，己烷/乙酸乙酯，然后乙酸乙酯/甲醇)，得到粗品纯化产物(169mg)。将粗品纯化产物(169mg)用HPLC分级(C18，流动相∶水/乙腈(含有0.1％TFA))，得到保留时间较长的级分。将所获得的级分减压浓缩，加入乙酸乙酯，并将该混合物用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物用乙酸乙酯/己烷固化，得到标题化合物(15mg)。

[2668] 实施例105

[2669] 3-氨基-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-7-(1-甲基-5-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2670] 将实施例1的步骤G所获得的3-氨基-7-溴-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(170mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(289mg)、四(三苯基膦)钯(0)(66mg)、乙酸钾(112mg)和N,N-二甲基乙酰胺(3mL)的混合物在氩气氛中、在110℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，并加入参考实施例83所获得的6-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷
(205mg)和N,N-二甲基乙酰胺(2.0mL)、碳酸钠水溶液(2M，0.57mL)和四(三苯基膦)钯(0)(66mg)的混合物。在氩气氛中，将该反应混合物在120℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶色谱纯化残余物(碱性硅胶，己烷/乙酸乙酯，然后乙酸乙酯/甲醇)，进一步用HPLC分级(C18，流动相∶水/乙腈(含有10mM NH4HCO3))，并将溶剂减压浓缩。将残余物用乙酸乙酯/己烷固化，得到标题化合物(56mg)。

[2671] 实施例106

[2672] 3-氨基-7-(5-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2673] 将实施例1的步骤G所获得的3-氨基-7-溴-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(200mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(340mg)、四(三苯基膦)钯(0)(116mg)、乙酸钾(131mg)和N,N-二甲基乙酰胺(6mL)的混合物在氩气氛中、在110℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，并加入参考实施例84所获得的3-溴-5-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑(231mg)、碳酸钠水溶液(2M，0.67mL)和四(三苯基膦)钯(0)(77mg)。在氩气氛中，将该反应混合物在120℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶色谱纯化残余物(碱性硅胶，己烷/乙酸乙酯)，进一步用HPLC分级(C18，流动相∶水/乙腈(含有0.1％TFA))。向所获得的级分中加入饱和盐水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。分离有机层，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物用乙酸乙酯/己烷固化，得到标题化合物(115mg)。

[2674] 实施例107

[2675] 3-氨基-7-(5-(4-(环丙基磺酰基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2676] 将实施例1的步骤G所获得的3-氨基-7-溴-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(170mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(289mg)、四(三苯基膦)钯(0)(98mg)、乙酸钾(112mg)和N,N-二甲基甲酰胺(3mL)的混合物在氩气氛中、在110℃下搅拌3小时。将该反应混合物冷却至室温，并加入参考实施例85所获得的1-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(环丙基磺酰基)哌嗪(298mg)和N,N-二甲基甲酰胺(2mL)、碳酸钠水溶液(2M，0.57mL)和四(三苯基膦)钯(0)(66mg)。在氩气氛中，将该反应混合物在120℃下搅拌3小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶色谱纯化(碱性硅胶，乙酸乙酯/甲醇)。将残余物用乙酸乙酯/二异丙醚固化，得到标题化合物(138mg)。

[2677] 实施例108

[2678] 3-氨基-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-7-(1-甲基-5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2679] 将实施例1的步骤G所获得的3-氨基-7-溴-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(190mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(323mg)、四(三苯基膦)钯(0)(110mg)、乙酸钾(125mg)和N,N-二甲基甲酰胺(3mL)的混合物在氩气氛中、在110℃下搅拌3小时。将该反应混合物冷却至室温，并加入参考实施例86所获得的1-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(甲磺酰基)哌嗪(308mg)和N,N-二甲基甲酰胺(1mL)、碳酸钠水溶液(2M，0.64mL)和四(三苯基膦)钯(0)(73mg)。在氩气氛中，将该反应混合物在120℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶色谱纯化(碱性硅胶，乙酸乙酯/甲醇)。将残余物用乙酸乙酯/二异丙醚固化，得到标题化合物(34mg)。

[2680] 实施例109

[2681] 3-氨基-7-(5-(2-甲氧基丙-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2682] 将实施例1的步骤G所获得的3-氨基-7-溴-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(150mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(255mg)、四(三苯基膦)钯(0)(87mg)、乙酸钾(98mg)和N,N-二甲基乙酰胺(3mL)的混合物在氩气氛中、在110℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，并加入参考实施例87所获得的3-溴-5-(2-甲氧基丙-2-基)-1-甲基-1H-吡唑(117mg)和N,N-二甲基乙酰胺(1.5mL)、碳酸钠水溶液(2M，0.50mL)和四(三苯基膦)钯(0)(58mg)。在氩气氛中，将该反应混合物在120℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶色谱纯化残余物(碱性硅胶，己烷/乙酸乙酯，然后乙酸乙酯/甲醇)，进一步用HPLC分级(C18，流动相∶水/乙腈(含有0.1％TFA))。向所获得的级分中加入饱和盐水，并减压浓缩溶剂。用乙酸乙酯提取所获得的混合物，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物用乙酸乙酯/己烷固化，得到标题化合物(72mg)。

[2683] 实施例110

[2684] 3-氨基-7-(5-(4-甲氧基-1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2685] 将实施例1的步骤G所获得的3-氨基-7-溴-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(150mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(255mg)、四(三苯基膦)钯(0)(87mg)、乙酸钾(98mg)和N,N-二甲基乙酰胺(3mL)的混合物在氩气氛中、在110℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，并加入参考实施例88所获得的3-溴-5-(4-甲氧基-1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-1-甲基-1H-吡唑(243mg)和N,N-二甲基乙酰胺(1.5mL)、碳酸钠水溶液(2M，0.50mL)和四(三苯基膦)钯(0)(58mg)。在氩气氛中，将该反应混合物在120℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶色谱纯化残余物(碱性硅胶，己烷/乙酸乙酯，然后乙酸乙酯/甲醇)，进一步用HPLC分级(C18，流动相∶水/乙腈(含有0.1％TFA))。向所获得的级分中加入饱和盐水，并减压浓缩溶剂。用乙酸乙酯提取所获得的混合物，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物用乙酸乙酯/己烷固化，得到标题化合物(53mg)。

[2686] 实施例111

[2687] 3-氨基-7-(5-(1-异丁酰基-3-甲氧基氮杂环丁烷-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2688] 将实施例1的步骤G所获得的3-氨基-7-溴-5-((2S)-3-甲基丁-2-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(150mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(255mg)、四(三苯基膦)钯(0)(58mg)、乙酸钾(98mg)和N,N-二甲基乙酰胺(2mL)的混合物在氩气氛中、在110℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，并加入参考实施例76所获得的1-(3-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基丙-1-酮(190mg)和N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)、碳酸钠水溶液(2M，0.50mL)和四(三苯基膦)钯(0)(58mg)。在氩气氛中，将该反应混合物在120℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。将提取物依次用水和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶色谱纯化残余物(碱性硅胶，己烷/乙酸乙酯)，进一步用HPLC分级(C18，流动相∶水/乙腈(含有0.1％TFA))。将溶剂减压浓缩。将乙酸乙酯加入到所获得的残余物中，将该混合物依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物用乙酸乙酯/己烷固化，得到标题化合物(55mg)。

[2689] 实施例112

[2690] 2-(3-氨基-7-(1-甲基-5-(吗啉-4-基)-1H-吡唑-3-基)-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-3-甲基丁腈

[2691] A)2-(5-溴-3-氰基-4-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-甲基丁酸乙酯

[2692] 将实施例84的步骤A所获得的2-(3-氰基-4-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-甲基丁酸乙酯(7.0g)、N-溴代琥珀酰亚胺(5.37g)和N,N-二甲基甲酰胺(70mL)的混合物在50℃下搅拌2小时。将溶剂减压浓缩至大约一半，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤所获得的有机层，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(6.54g)。

[2693] MS(ESI+):[M+H]+357.1。

[2694] B)2-(3-氨基-7-溴-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-3-甲基丁酸乙酯

[2695] 向实施例112的步骤A所获得的2-(5-溴-3-氰基-4-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-甲基丁酸乙酯(6.5g)的乙醇(80mL)溶液中加入肼一水合物(2.73g)，并将该混合物在90℃下搅拌40分钟。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取两次。依次用水和饱和盐水洗涤有机层，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(6.12g)。

[2696] MS(ESI+):[M+H]+357.1。

[2697] C)2-(3-氨基-7-溴-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-3-甲基丁酸

[2698] 将实施例112的步骤B所获得的2-(3-氨基-7-溴-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-3-甲基丁酸乙酯(3.5g)、2M氢氧化钠水溶液(19.6mL)和乙醇(35mL)的混合物在室温下搅拌2小时。将该反应混合物加入到水中，并将该混合物用二乙醚洗涤。将水层用1M盐酸酸化(pH4)，并用乙酸乙酯-四氢呋喃提取3次。将提取物合并，用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到标题化合物(3.41g)。

[2699] MS(ESI+):[M+H]+328.8。

[2700] D)2-(3-氨基-7-溴-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-3-甲基丁酰胺

[2701] 向实施例112的步骤C所获得的2-(3-氨基-7-溴-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-3-甲基丁酸(3.4g)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇铵盐(2.36g)、三乙胺(2.88mL)和N,N-二甲基甲酰胺(50mL)的混合物中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.97g)，并将该混合物在室温下、在氮气氛围下搅拌过夜。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，并用乙酸乙酯提取两次。将提取物合并，用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用乙酸乙酯-二异丙醚的混合溶剂洗涤。将所获得的固体用二异丙醚洗涤，减压干燥，得到标题化合物(2.02g)。

[2702] MS(ESI+):[M+H]+327.8。

[2703] E)2-(3-氨基-7-溴-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-3-甲基丁腈

[2704] 在0℃，向实施例112的步骤D所获得的2-(3-氨基-7-溴-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-3-甲基丁酰胺(2.02g)和吡啶(60mL)的混合物中加入三氟乙酸酐(2.99mL)。将该反应混合物在氮气氛围中、在0℃下搅拌2小时。向该反应混合物中加入2M氢氧化钠(36.9mL)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。将该反应混合物用1M盐酸中和，并用乙酸乙酯提取两次。依次用水和饱和盐水洗涤所获得的有机层，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶柱色谱纯化残余物(碱性硅胶，甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物(1.12g)。

[2705] MS(ESI+):[M+H]+309.8。

[2706] F)2-(3-氨基-7-(1-甲基-5-(吗啉-4-基)-1H-吡唑-3-基)-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-3-甲基丁腈

[2707] 将实施例112的步骤E所获得的2-(3-氨基-7-溴-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[4,3-℃]吡啶-5-基)-3-甲基丁腈(200mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(328mg)、四(三苯基膦)钯(0)(112mg)、乙酸钾(127mg)和N,N-二甲基甲酰胺(3mL)的混合物在氩气氛中、在110℃下搅拌3小时。将该反应混合物冷却至室温，并加入参考实施例12所获得的4-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吗啉(238mg)和N,N-二甲基甲酰胺(1mL)、碳酸钠水溶液(2M，0.65mL)和四(三苯基膦)钯(0)(75mg)的混合物。在氩气氛中，将该反应混合物在120℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶色谱纯化残余物(碱性硅胶，乙酸乙酯)，并将残余物用乙酸乙酯/二异丙醚固化，得到标题化合物(71mg)。

[2708] 实施例113

[2709] 2-(3-氨基-7-(1-甲基-5-(吗啉-4-基)-1H-吡唑-3-基)-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-3-甲基丁腈

[2710] 将实施例112所获得的2-(3-氨基-7-(1-甲基-5-(吗啉-4-基)-1H-吡唑-3-基)-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-3-甲基丁腈的外消旋体(46mg)用SFC分级(柱∶CHIRALPAK IC，20mmID×250mmL，Daicel Corporation生产，流动相∶二氧化碳/甲醇/二乙胺＝700/300/3(v/v/v))，得到保留时间较短的标题化合物的粗品纯化产物(21mg)。将所获得的粗品纯化产物用硅胶色谱纯化(碱性硅胶，甲醇/乙酸乙酯)，并将所获得的固体用乙酸乙酯/二异丙醚固化，得到标题化合物(10mg)。

[2711] >99％ee(SFC(柱∶CHIRALPAK IC，4.6mmID×250mmL，Daicel Corporation生产，流动相∶二氧化碳/甲醇/二乙胺＝700/300/3(v/v/v)，流速∶2.5mL/min，保留时间∶12.37min))

[2712] 实施例114

[2713] 2-(3-氨基-7-(1-甲基-5-(吗啉-4-基)-1H-吡唑-3-基)-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-3-甲基丁腈

[2714] 将实施例112所获得的2-(3-氨基-7-(1-甲基-5-(吗啉-4-基)-1H-吡唑-3-基)-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-3-甲基丁腈的外消旋体(46mg)用SFC分级(柱∶CHIRALPAK IC，20mmID×250mmL，Daicel Corporation生产，流动相∶二氧化碳/甲醇/二乙胺＝700/300/3(v/v/v))，得到保留时间较长的标题化合物的粗品纯化产物(21mg)。将所获得的粗品纯化产物用硅胶色谱纯化(碱性硅胶，甲醇/乙酸乙酯)，并将所获得的固体用乙酸乙酯/二异丙醚固化，得到标题化合物(11mg)。

[2715] >99％ee(SFC(柱∶CHIRALPAK IC，4.6mmID×250mmL，Daicel Corporation生产，流动相∶二氧化碳/甲醇/二乙胺＝700/300/3(v/v/v)，流速∶2.5mL/min，保留时间∶15.63min))

[2716] 实施例115

[2717] 3-氨基-5-(1-环丙基-2-甲基丙基)-7-(1-甲基-5-(吗啉-4-基)-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2718] A)2-氰基-N-(1-环丙基-2-甲基丙基)乙酰胺

[2719] 在0℃，向1-环丙基-2-甲基丙-1-胺盐酸盐(2.3g)、2-氰基乙酸(2.61g)、二异丙基乙胺(8.1mL)和乙酸乙酯(25mL)的混合物中加入1.7M丙基磷酸酐(环三聚体)的乙酸乙酯溶液，并将该混合物在氮气氛围中、在室温下搅拌过夜。在0℃，向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤所获得的有机层，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶柱色谱纯化残余物(碱性硅胶，乙酸乙酯)，得到标题化合物(440mg)。

[2720] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.23-0.50(3H,m),0.58-0.69(1H,m),0.75-0.89(1H,m),0.99(6H,dd,J＝6.8,5.7Hz),1.85-1.99(1H,m),3.10(1H,m),3.39(2H,s),5.76-6.29(1H,br)。

[2721] B)2-氰基-N-(1-环丙基-2-甲基丙基)-5,5-二甲氧基-3-氧代戊酰胺

[2722] 在冰浴中，向3,3-二甲氧基丙酸(982mg)和三乙胺(1.36mL)的四氢呋喃(15mL)溶液中逐滴加入氯碳酸甲酯(830mg)的四氢呋喃(15mL)溶液，并将该混合物在氮气氛围中、在相同温度下搅拌30分钟。减压蒸发溶剂，得到混合酸酐。

[2723] 在0℃，向实施例115的步骤A所获得的2-氰基-N-(1-环丙基-2-甲基丙基)乙酰胺(440mg)的四氢呋喃(15mL)溶液中加入氢化钠(60％，在矿物油中，215mg)，并将该混合物在相同温度下搅拌30分钟。在冰浴中，向该反应混合物中逐滴加入上面所获得的混合酸酐的四氢呋喃(40mL)溶液，并将该混合物在氮气氛围中、在相同温度下搅拌1小时。向该反应混合物中加入1M盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤所获得的有机层，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(500mg)的粗品纯化产物。

[2724] MS(ESI-),实测值∶295.2。

[2725] C)1-(1-环丙基-2-甲基丙基)-4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈

[2726] 在0℃，向实施例115的步骤B所获得的2-氰基-N-(1-环丙基-2-甲基丙基)-5,5-二甲氧基-3-氧代戊酰胺(500mg)、2,4,6-三甲基吡啶(1.23g)、甲基碘(0.527mL)和四氢呋喃(10mL)的混合物中加入三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(1.5g)。将该反应混合物在0℃下30分钟，而后在50℃下搅拌2小时。在0℃，向该反应混合物中加入1M盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤所获得的有机层，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。向残余物中加入碳酸钾(1.17g)、甲基碘(0.53mL)和N,N-二甲基甲酰胺(3mL)，并将该反应混合物在50℃下搅拌2小时。将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。
依次用水和饱和盐水洗涤所获得的有机层，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(100mg)。

[2727] MS(ESI+):[M+H]+246.9。

[2728] D)5-溴-1-(1-环丙基-2-甲基丙基)-4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈

[2729] 将实施例115的步骤C所获得的1-(1-环丙基-2-甲基丙基)-4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈(100mg)、N-溴代琥珀酰亚胺(87mg)和N,N-二甲基甲酰胺(2mL)的混合物在60℃下搅拌2小时。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤所获得的有机层，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(90mg)。

[2730] MS(ESI+):[M+H]+324.8。

[2731] E)3-氨基-7-溴-5-(1-环丙基-2-甲基丙基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2732] 将实施例115的步骤D所获得的5-溴-1-(1-环丙基-2-甲基丙基)-4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈(90mg)、肼一水合物(42mg)和乙醇(3.0mL)的混合物在90℃下搅拌1小时。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(碱性硅胶，甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物(80mg)。

[2733] MS(ESI+):[M+H]+324.9。

[2734] F)3-氨基-5-(1-环丙基-2-甲基丙基)-7-(1-甲基-5-(吗啉-4-基)-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2735] 将实施例115的步骤E所获得的3-氨基-7-溴-5-(1-环丙基-2-甲基丙基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(90mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(141mg)、四(三苯基膦)钯(0)(48mg)、乙酸钾(54mg)和N,N-二甲基甲酰胺(2mL)的混合物在氩气氛中、在110℃下搅拌3小时。将该反应混合物冷却至室温，并加入参考实施例12所获得的4-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吗啉(102mg)和N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)、碳酸钠水溶液(2M，0.28mL)和四(三苯基膦)钯(0)(32mg)。在氩气氛中，将该反应混合物在120℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶色谱纯化残余物(碱性硅胶，己烷/乙酸乙酯)，并将残余物用乙酸乙酯/二异丙醚固化，得到标题化合物(15mg)。

[2736] 实施例116

[2737] 3-氨基-7-(5-(2-羟基丙-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(2-甲基环己基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2738] A)5-溴-4-甲氧基-1-(2-甲基环己基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈

[2739] 在0℃，向5-溴-4-氯-1-(2-甲基环己基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈(WO2013/125543A1)(1.76g)和甲醇(15mL)的混合物中加入甲醇钠(28％甲醇溶液)(1.05g)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时。在室温下，将该反应混合物加入到水中，并将该混合物搅拌
10分钟。过滤收集不溶性物质，并用水洗涤。将所获得的固体在50℃下减压干燥，得到标题化合物(1.55g)。

[2740] MS(ESI+):[M+H]+324.8。

[2741] B)5-(5-(2-羟基丙-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-1-(2-甲基环己基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈

[2742] 将参考实施例4所获得的2-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)丙-2-醇(943mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(2.19g)、(1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁)二氯钯(II)(158mg)、乙酸钾(845mg)和1,2-二甲氧基乙烷(5mL)的混合物在氩气氛中、在100℃下搅拌16小时。向该反应混合物中加入乙酸乙酯，并过滤除去不溶性物质。将滤液减压浓缩。向残余物中加入实施例116的步骤A所获得的5-溴-4-甲氧基-1-(2-甲基环己基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈(0.7g)、1,2-二甲氧基乙烷(8mL)、碳酸钠水溶液(2M，6.46mL)和四(三苯基膦)钯(0)(249mg)。在氩气氛中，将该反应混合物在100℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶色谱纯化(碱性硅胶，己烷/乙酸乙酯)。将所获得的固体用二异丙醚洗涤，得到标题化合物(223mg)。

[2743] MS(ESI+):[M+H]+385.1。

[2744] C)3-氨基-7-(5-(2-羟基丙-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(2-甲基环己基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2745] 向实施例116的步骤B所获得的5-(5-(2-羟基丙-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-1-(2-甲基环己基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈(200mg)的乙醇(3mL)溶液中加入肼一水合物(33μl)，并将该混合物在80℃下搅拌2小时。向该反应混合物中加入肼一水合物(10μL)，并将该混合物在80℃下搅拌2小时。在室温下，向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。分离有机层，依次用水和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶柱色谱纯化残余物(碱性硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(147mg)。

[2746] 实施例117

[2747] 3-氨基-7-(5-(2-羟基丙-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(2-甲基环己基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2748] 将实施例116的步骤C所获得的3-氨基-7-(5-(2-羟基丙-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(2-甲基环己基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(147mg)的外消旋体(顺式/反式混合物)用HPLC分级(柱∶CHIRALPAK IC，20mmID×250mmL，Daicel Corporation生产，流动相∶己烷/乙醇/二乙胺＝400/600/1(v/v/v))，得到第一个保留时间的标题化合物的粗品纯化产物(62mg)。将该粗品纯化产物(62mg)溶于乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到标题化合物(49mg)。

[2749] (HPLC(柱∶CHIRALPAK IC，4.6mmID×250mmL，Daicel Corporation生产，流动相∶己烷/乙醇/二乙胺＝400/600/1(v/v/v)，流速∶0.5mL/min，保留时间∶11.47min))[2750] 实施例118

[2751] 3-氨基-7-(5-(2-羟基丙-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(2-甲基环己基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2752] 将实施例116的步骤C所获得的3-氨基-7-(5-(2-羟基丙-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(2-甲基环己基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(147mg)的外消旋体(顺式/反式混合物)用HPLC分级(柱∶CHIRALPAK IC，20mmID×250mmL，Daicel Corporation生产，流动相∶己烷/乙醇/二乙胺＝400/600/1(v/v/v))，得到第二个保留时间的标题化合物的粗品纯化产物(25mg)。将该粗品纯化产物(25mg)溶于乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到标题化合物(17mg)。

[2753] (HPLC(柱∶CHIRALPAK IC，4.6mmID×250mmL，Daicel Corporation生产，流动相∶己烷/乙醇/二乙胺＝400/600/1(v/v/v)，流速∶0.5mL/min，保留时间∶12.84min))[2754] 实施例119

[2755] 3-氨基-7-(5-(2-羟基丙-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(2-甲基环己基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2756] 将实施例116的步骤C所获得的3-氨基-7-(5-(2-羟基丙-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(2-甲基环己基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(147mg)的外消旋体(顺式/反式混合物)用HPLC分级(柱∶CHIRALPAK IC，20mmID×250mmL，Daicel Corporation生产，流动相∶己烷/乙醇/二乙胺＝400/600/1(v/v/v))，得到第三个保留时间的标题化合物的粗品纯化产物(52mg)。将该粗品纯化产物(52mg)溶于乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到标题化合物(45mg)。

[2757] (HPLC(柱∶CHIRALPAK IC，4.6mmID×250mmL，Daicel Corporation生产，流动相∶己烷/乙醇/二乙胺＝400/600/1(v/v/v)，流速∶0.5mL/min，保留时间∶15.40min))[2758] 实施例120

[2759] 3-氨基-7-(5-(2-羟基丙-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(2-甲基环己基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2760] 将实施例116的步骤C所获得的3-氨基-7-(5-(2-羟基丙-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(2-甲基环己基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(147mg)的外消旋体(顺式/反式混合物)用HPLC分级(柱∶CHIRALPAK IC，20mmID×250mmL，Daicel Corporation生产，流动相∶己烷/乙醇/二乙胺＝400/600/1(v/v/v))，得到第四个保留时间的标题化合物的粗品纯化产物(23mg)。将该粗品纯化产物(23mg)溶于乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到标题化合物(23mg)。

[2761] (HPLC(柱∶CHIRALPAK IC，4.6mmID×250mmL，Daicel Corporation生产，流动相∶己烷/乙醇/二乙胺＝400/600/1(v/v/v)，流速∶0.5mL/min，保留时间∶23.84min))[2762] 实施例121

[2763] 2-(3-氨基-7-(5-(2-甲氧基丙-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-3-氟代苄腈

[2764] 将实施例67的步骤G所获得的2-(3-氨基-7-溴-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-3-氟代苄腈(150mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(219mg)、四(三苯基膦)钯(0)(75mg)、乙酸钾(85mg)和N,N-二甲基乙酰胺(3mL)的混合物在氩气氛中、在110℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，并加入参考实施例87所获得的3-溴-5-(2-甲氧基丙-2-基)-1-甲基-1H-吡唑(151mg)和N,N-二甲基乙酰胺(1.5mL)、碳酸钠水溶液(2M，0.43mL)和四(三苯基膦)钯(0)(50mg)的混合物。在氩气氛中，将该反应混合物在120℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶色谱纯化残余物(碱性硅胶，己烷/乙酸乙酯，然后乙酸乙酯/甲醇)，进一步用HPLC分级(C18，流动相∶水/乙腈(含有0.1％TFA))。向所获得的级分中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并减压浓缩溶剂。用乙酸乙酯提取所获得的混合物，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物用乙酸乙酯/二异丙醚固化，得到标题化合物(62mg)。

[2765] 实施例122

[2766] 2-(3-氨基-7-(5-(异丙基(甲基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-3-氟代苄腈

[2767] 将实施例67的步骤G所获得的2-(3-氨基-7-溴-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-3-氟代苄腈(150mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(219mg)、四(三苯基膦)钯(0)(75mg)、乙酸钾(85mg)和N,N-二甲基乙酰胺(3mL)的混合物在氩气氛中、在110℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，并加入参考实施例80所获得的3-溴-N-异丙基-N,1-二甲基-1H-吡唑-5-胺(150mg)和N,N-二甲基乙酰胺(1.5mL)、碳酸钠水溶液(2M，0.43mL)和四(三苯基膦)钯(0)(50mg)的混合物。在氩气氛中，将该反应混合物在120℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶色谱纯化残余物(碱性硅胶，己烷/乙酸乙酯，然后乙酸乙酯/甲醇)，进一步用HPLC分级(C18，流动相∶水/乙腈(含有0.1％TFA))。向所获得的级分中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并减压浓缩溶剂。用乙酸乙酯提取所获得的混合物，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物用乙酸乙酯/二异丙醚固化，得到标题化合物(16mg)。

[2768] 实施例123

[2769] 2-(3-氨基-7-(5-(环戊基(甲基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-3-氟代苄腈

[2770] 将实施例67的步骤G所获得的2-(3-氨基-7-溴-4-氧代-1,4-二氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-3-氟代苄腈(150mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(219mg)、四(三苯基膦)钯(0)(75mg)、乙酸钾(85mg)和N,N-二甲基乙酰胺(3mL)的混合物在氩气氛中、在110℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，并加入参考实施例89所获得的3-溴-N-环戊基-N,1-二甲基-1H-吡唑-5-胺(167mg)和N,N-二甲基乙酰胺(1.5mL)、碳酸钠水溶液(2M，0.43mL)和四(三苯基膦)钯(0)(50mg)的混合物。在氩气氛中，将该反应混合物在120℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶色谱纯化残余物(碱性硅胶，己烷/乙酸乙酯，然后乙酸乙酯/甲醇)，进一步用HPLC分级(C18，流动相∶水/乙腈(含有0.1％TFA))。向所获得的级分中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并减压浓缩溶剂。用乙酸乙酯提取所获得的混合物，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物用乙酸乙酯/二异丙醚固化，得到标题化合物(56mg)。

[2771] 实施例124

[2772] 顺式-3-(3-(3-氨基-5-(2,6-二氟苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-甲氧基-N,N-二甲基环丁甲酰胺

[2773] 将实施例65的步骤G所获得的3-氨基-7-溴-5-(2,6-二氟苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(200mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(298mg)、四(三苯基膦)钯(0)(68mg)、乙酸钾(115mg)和N,N-二甲基乙酰胺(3mL)的混合物在氩气氛中、在110℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，并加入参考实施例90所获得的顺式-3-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-甲氧基-N,N-二甲基环丁烷甲酰胺(222mg)和N,N-二甲基乙酰胺(1.5mL)、碳酸钠水溶液(2M，0.59mL)和四(三苯基膦)钯(0)(68mg)的混合物。在氩气氛中，将该反应混合物在120℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶色谱纯化残余物(碱性硅胶，己烷/乙酸乙酯)，用硅胶色谱纯化(二醇硅胶，己烷/乙酸乙酯)。将残余物用乙酸乙酯/己烷固化，得到标题化合物(66mg)。

[2774] 实施例125

[2775] 3-氨基-5-(2,6-二氟苯基)-7-(5-((3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2776] 将实施例65的步骤G所获得的3-氨基-7-溴-5-(2,6-二氟苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(200mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(298mg)、四(三苯基膦)钯(0)(68mg)、乙酸钾(115mg)和N,N-二甲基乙酰胺(3mL)的混合物在氩气氛中、在110℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，并加入参考实施例91所获得的(3R)-1-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺(240mg)和N,N-二甲基乙酰胺(1.5mL)、碳酸钠水溶液(2M，0.59mL)和四(三苯基膦)钯(0)(68mg)的混合物。在氩气氛中，将该反应混合物在120℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶色谱纯化残余物(碱性硅胶，己烷/乙酸乙酯)，用硅胶色谱纯化(二醇硅胶，己烷/乙酸乙酯)。将残余物用乙酸乙酯固化，并用甲醇/乙酸乙酯/己烷重结晶两次，得到标题化合物(41mg)。

[2777] 实施例126

[2778] 3-氨基-5-(2,6-二氟苯基)-7-(5-((2R)-2-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2779] 将实施例65的步骤G所获得的3-氨基-7-溴-5-(2,6-二氟苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(180mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(268mg)、四(三苯基膦)钯(0)(61mg)、乙酸钾(104mg)和N,N-二甲基乙酰胺(3mL)的混合物在氩气氛中、在110℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，并加入参考实施例92所获得的1-((2R)-1-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-基)-N,N-二甲基甲胺(167mg)和N,N-二甲基乙酰胺(1.5mL)、碳酸钠水溶液(2M，0.53mL)和四(三苯基膦)钯(0)(61mg)的混合物。在氩气氛中，将该反应混合物在120℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶色谱纯化残余物(碱性硅胶，己烷/乙酸乙酯)，用硅胶色谱纯化(二醇硅胶，己烷/乙酸乙酯)。将残余物用乙酸乙酯/己烷固化，得到标题化合物(20mg)。

[2780] 实施例127

[2781] 1-(3-(3-氨基-5-(2,6-二氟苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基哌啶-4-腈

[2782] 将实施例65的步骤G所获得的3-氨基-7-溴-5-(2,6-二氟苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(200mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(298mg)、四(三苯基膦)钯(0)(68mg)、乙酸钾(115mg)和N,N-二甲基乙酰胺(3mL)的混合物在氩气氛中、在110℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，并加入参考实施例93所获得的1-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基哌啶-4-腈(149mg)、碳酸钠水溶液(2M，0.59mL)和四(三苯基膦)钯(0)(68mg)。在氩气氛中，将该反应混合物在120℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶色谱纯化(碱性硅胶，己烷/乙酸乙酯)。将残余物用甲醇/二异丙醚固化，得到标题化合物(87mg)。

[2783] 实施例128

[2784] 3-氨基-5-(2,6-二氟苯基)-7-(5-((2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2785] 将实施例65的步骤G所获得的3-氨基-7-溴-5-(2,6-二氟苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(200mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(298mg)、四(三苯基膦)钯(0)(68mg)、乙酸钾(115mg)和N,N-二甲基乙酰胺(3mL)的混合物在氩气氛中、在110℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，并加入参考实施例94所获得的3-溴-5-((2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑(241mg)和N,N-二甲基乙酰胺(1.5mL)、碳酸钠水溶液(2M，0.59mL)和四(三苯基膦)钯(0)(68mg)的混合物。在氩气氛中，将该反应混合物在120℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶色谱纯化残余物(碱性硅胶，己烷/乙酸乙酯)，并将残余物用硅胶色谱纯化(二醇硅胶，己烷/乙酸乙酯)。将残余物用己烷/乙酸乙酯固化，得到标题化合物(22mg)。

[2786] 实施例129

[2787] 3-氨基-5-(2,6-二氟苯基)-7-(5-(4-甲氧基-1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2788] 将实施例65的步骤G所获得的3-氨基-7-溴-5-(2,6-二氟苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(200mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(298mg)、四(三苯基膦)钯(0)(68mg)、乙酸钾(115mg)和N,N-二甲基乙酰胺(3mL)的混合物在氩气氛中、在110℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，并加入参考实施例88所获得的3-溴-5-(4-甲氧基-1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-1-甲基-1H-吡唑(284mg)和N,N-二甲基乙酰胺(1.5mL)、碳酸钠水溶液(2M，0.59mL)和四(三苯基膦)钯(0)(68mg)的混合物。在氩气氛中，将该反应混合物在120℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，将残余物用硅胶色谱纯化(碱性硅胶，己烷/乙酸乙酯)，并用己烷/乙酸乙酯固化。将残余物用乙酸乙酯/四氢呋喃/甲醇固化，得到标题化合物(64mg)。

[2789] 实施例130

[2790] 3-氨基-5-(2,6-二氟苯基)-7-(5-(1-异丁酰基-3-甲氧基氮杂环丁烷-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2791] 将实施例65的步骤G所获得的3-氨基-7-溴-5-(2,6-二氟苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(200mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(298mg)、四(三苯基膦)钯(0)(68mg)、乙酸钾(115mg)和N,N-二甲基乙酰胺(3mL)的混合物在氩气氛中、在110℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，并加入参考实施例76所获得的1-(3-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基丙-1-酮(222mg)和N,N-二甲基乙酰胺(1.5mL)、碳酸钠水溶液(2M，0.59mL)和四(三苯基膦)钯(0)(68mg)的混合物。在氩气氛中，将该反应混合物在120℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶色谱纯化残余物(碱性硅胶，己烷/乙酸乙酯)，用硅胶色谱纯化(二醇硅胶，己烷/乙酸乙酯)。将残余物用乙酸乙酯/己烷/甲醇固化，得到标题化合物(69mg)。

[2792] 实施例131

[2793] 7-(5-(1-乙酰基-3-甲氧基氮杂环丁烷-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-氨基-5-(2,6-二氟苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2794] 将实施例65的步骤G所获得的3-氨基-7-溴-5-(2,6-二氟苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(200mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(298mg)、四(三苯基膦)钯(0)(68mg)、乙酸钾(115mg)和N,N-二甲基乙酰胺(3mL)的混合物在氩气氛中、在110℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，并加入参考实施例95所获得的1-(3-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)乙酮(253mg)和N,N-二甲基乙酰胺(1.5mL)、碳酸钠水溶液(2M，0.59mL)和四(三苯基膦)钯(0)(68mg)的混合物。在氩气氛中，将该反应混合物在120℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶色谱纯化残余物(碱性硅胶，己烷/乙酸乙酯)，用硅胶色谱纯化(二醇硅胶，己烷/乙酸乙酯)。将残余物用甲醇/乙酸乙酯固化，得到标题化合物(44mg)。

[2795] 实施例132

[2796] 3-氨基-5-(2,6-二氟苯基)-7-(5-(3-甲氧基-1-(甲磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2797] 将实施例65的步骤G所获得的3-氨基-7-溴-5-(2,6-二氟苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(200mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(298mg)、四(三苯基膦)钯(0)(68mg)、乙酸钾(115mg)和N,N-二甲基乙酰胺(3mL)的混合物在氩气氛中、在110℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，并加入参考实施例96所获得的3-溴-5-(3-甲氧基-1-(甲磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-1-甲基-1H-吡唑(285mg)和N,N-二甲基乙酰胺(1.5mL)、碳酸钠水溶液(2M，0.59mL)和四(三苯基膦)钯(0)(68mg)的混合物。在氩气氛中，将该反应混合物在120℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶色谱纯化(碱性硅胶，己烷/乙酸乙酯)。将残余物用甲醇/乙酸乙酯固化，得到标题化合物(29mg)。

[2798] 利用上述制备方法或实施例所示的方法、或与其类似的方法制备的实施例化合物，示于下列表中。表中的MS表示实测值。

[2799] [表5-1]

[2800]

[2801]

[2802] [表5-2]

[2803]

[2804]

[2805] [表5-3]

[2806]

[2807]

[2808] [表5-4]

[2809]

[2810]

[2811] [表5-5]

[2812]

[2813]

[2814] [表5-6]

[2815]

[2816]

[2817] [表5-7]

[2818]

[2819]

[2820] [表5-8]

[2821]

[2822]

[2823] [表5-9]

[2824]

[2825]

[2826] [表5-10]

[2827]

[2828]

[2829] [表5-11]

[2830]

[2831]

[2832] [表5-12]

[2833]

[2834] 实施例145

[2835] 3-氨基-5-(二环丙基甲基)-7-(5-((2R)-2-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2836] 将实施例78的步骤C所获得的3-氨基-7-溴-5-(二环丙基甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(150mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(236mg)、四(三苯基膦)钯(0)(54mg)、乙酸钾(91mg)和N,N-二甲基乙酰胺(3mL)的混合物在氩气氛中、在110℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，并加入参考实施例92所获得的1-((2R)-1-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-基)-N,N-二甲基甲胺(133mg)的N,N-二甲基乙酰胺(2mL)溶液、碳酸钠水溶液(2M，0.464mL)和四(三苯基膦)钯(0)(54mg)。在氩气氛中，将该反应混合物在120℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。用水和饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶色谱纯化残余物(碱性硅胶，己烷/乙酸乙酯)，进一步用HPLC分级(C18，流动相∶水/乙腈(含有0.1％TFA))。将所获得的级分减压浓缩，并加入乙酸乙酯。用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水洗涤有机层，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用乙酸乙酯/己烷固化，得到标题化合物(20mg)。

[2837] 实施例146

[2838] 3-氨基-5-(2-甲基环己基)-7-(1-甲基-5-(吗啉-4-基)-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2839] A)4-甲氧基-5-(1-甲基-5-吗啉基-1H-吡唑-3-基)-1-(2-甲基环己基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈

[2840] 将参考实施例12所获得的4-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吗啉(1.211g)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(2.499g)、(1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁)二氯钯(II)(180mg)、乙酸钾(966mg)和1,2-二甲氧基乙烷(9mL)的混合物在氩气氛中、在100℃下搅拌20小时。向该反应混合物中加入乙酸乙酯，过滤取出不溶性物质，并用乙酸乙酯洗涤。减压浓缩滤液，得到黑色固体。向所获得的固体中加入1,2-二甲氧基乙烷(15mL)、实施例116的步骤A所获得的5-溴-4-甲氧基-1-(2-甲基环己基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈(0.8g)、碳酸钠水溶液(2M，7.38mL)和四(三苯基膦)钯(0)(284mg)。在氩气氛中，将该反应混合物在100℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶色谱纯化残余物(碱性硅胶，己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(733mg)。

[2841] MS(ESI+):[M+H]+412.1。

[2842] B)3-氨基-5-(2-甲基环己基)-7-(1-甲基-5-(吗啉-4-基)-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2843] 在室温下，向参考实施例146的步骤A所获得的4-甲氧基-5-(1-甲基-5-吗啉基-1H-吡唑-3-基)-1-(2-甲基环己基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-腈(400mg)的乙醇(8mL)溶液中加入肼一水合物(0.189mL)。将该反应混合物在80℃下搅拌2小时。减压浓缩溶剂，加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶色谱纯化残余物(碱性硅胶，己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(202mg)。

[2844] 实施例147

[2845] 3-氨基-7-(5-(环己-1-烯-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(二环丙基甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2846] 将实施例78的步骤C所获得的3-氨基-7-溴-5-(二环丙基甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(400mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(377mg)、四(三苯基膦)钯(0)(143mg)、乙酸钾(243mg)和N,N-二甲基乙酰胺(4mL)的混合物在氩气氛中、在110℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，并加入参考实施例100所获得的3-溴-5-(环己-1-烯-1-基)-1-甲基-1H-吡唑(345mg)、碳酸钠水溶液(2M，1.238mL)和四(三苯基膦)钯(0)(143mg)。在氩气氛中，将该反应混合物在130℃下搅拌5小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。用水和饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶色谱纯化残余物(碱性硅胶，己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(250mg)。

[2847] 实施例148

[2848] 3-氨基-7-(5-环己基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(二环丙基甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2849] 将实施例147所获得的3-氨基-7-(5-(环己-1-烯-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(二环丙基甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(200mg)、氧化铂(IV)(11mg)和甲醇(10mL)的混合物在氢气氛围中、在室温下搅拌48小时。过滤除去催化剂，并将滤液减压浓缩。将所获得的残余物用硅胶色谱纯化(二醇硅胶，己烷/乙酸乙酯)。将所获得的固体用乙酸乙酯/己烷结晶，得到标题化合物(148mg)。

[2850] 实施例149

[2851] 3-氨基-5-(二环丙基甲基)-7-(1-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2852] 将实施例78的步骤C所获得的3-氨基-7-溴-5-(二环丙基甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(150mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(141mg)、四(三苯基膦)钯(0)(54mg)、乙酸钾(91mg)和N,N-二甲基乙酰胺(4mL)的混合物在氩气氛中、在110℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，并加入参考实施例14所获得的1-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基哌嗪(144mg)、碳酸钠水溶液(2M，
0.464mL)和四(三苯基膦)钯(0)(54mg)。在氩气氛中，将该反应混合物在130℃下搅拌5小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。用水和饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶色谱纯化(碱性硅胶，甲醇/乙酸乙酯)。将所获得的固体用乙醇/己烷结晶，得到标题化合物(61mg)。

[2853] 实施例150

[2854] 3-氨基-5-(二环丙基甲基)-7-(1-甲基-5-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2855] 将实施例78的步骤C所获得的3-氨基-7-溴-5-(二环丙基甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(150mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(141mg)、四(三苯基膦)钯(0)(54mg)、乙酸钾(91mg)和N,N-二甲基乙酰胺(4mL)的混合物在氩气氛中、在110℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，并加入参考实施例101所获得的1-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷(139mg)、碳酸钠水溶液(2M，0.464mL)和四(三苯基膦)钯(0)(54mg)。在氩气氛中，将该反应混合物在130℃下搅拌1小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。用水和饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶色谱纯化残余物(碱性硅胶，甲醇/乙酸乙酯)，进一步用硅胶色谱纯化(二醇硅胶，甲醇/乙酸乙酯)。将所获得的固体用乙酸乙酯/己烷结晶，得到标题化合物(54mg)。

[2856] 实施例151

[2857] 3-氨基-5-(二环丙基甲基)-7-(1-甲基-5-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2858] 将实施例78的步骤C所获得的3-氨基-7-溴-5-(二环丙基甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(200mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(189mg)、四(三苯基膦)钯(0)(72mg)，乙酸钾(121mg)和N,N-二甲基乙酰胺(4mL)的混合物在氩气氛中、在110℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，并加入参考实施例102所获得的8-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(220mg)、碳酸钠水溶液(2M，0.619mL)和四(三苯基膦)钯(0)(72mg)。在氩气氛中，将该反应混合物在130℃下搅拌5小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。用水和饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶色谱纯化残余物(甲醇/乙酸乙酯)，进一步用硅胶色谱纯化(二醇硅胶，己烷/乙酸乙酯)。用甲醇/二异丙醚将所获得的固体结晶，得到标题化合物(111mg)。

[2859] 实施例152

[2860] 3-氨基-5-(2-甲基环己基)-7-(1-甲基-5-(吗啉-4-基)-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2861] 将实施例146的步骤B所获得的3-氨基-5-(2-甲基环己基)-7-(1-甲基-5-(吗啉-4-基)-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮的外消旋体(顺式/反式混合物)(171mg)用HPLC分级(柱∶CHIRALPAK AD，50mmID×500mmL，Daicel Corporation生产，流动相∶乙醇/二乙胺＝1000/1(v/v))，并收集第一个至第三个保留时间的峰的级分。将收集的级分减压浓缩。将所获得的残余物用HPLC分级(柱∶CHIRALPAK AD，50mmID×500mmL，Daicel Corporation生产，流动相∶己烷/2-丙醇/二乙胺＝200/800/1(v/v/v))，得到第一个保留时间的标题化合物的粗品纯化产物(24mg)。将该粗品纯化产物(24mg)溶于乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到标题化合物(22mg)。

[2862] (HPLC(柱∶CHIRALPAK AD-3，4.6mmID×100mmL，Daicel Corporation生产，流动相∶己烷/2-丙醇/二乙胺＝200/800/1(v/v/v)，流速∶0.5mL/min，保留时间∶6.80min))[2863] 实施例153

[2864] 3-氨基-5-(2-甲基环己基)-7-(1-甲基-5-(吗啉-4-基)-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2865] 将实施例146的步骤B所获得的3-氨基-5-(2-甲基环己基)-7-(1-甲基-5-(吗啉-4-基)-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮的外消旋体(顺式/反式混合物)(171mg)用HPLC分级(柱∶CHIRALPAK AD，50mmID×500mmL，Daicel Corporation生产，流动相∶乙醇/二乙胺＝1000/1(v/v))，并收集第一个至第三个保留时间的峰的级分。将收集的级分减压浓缩。将所获得的残余物用HPLC分级(柱∶CHIRALPAK AD，50mmID×500mmL，Daicel Corporation生产，流动相∶己烷/2-丙醇/二乙胺＝200/800/1(v/v/v))，得到第二个保留时间的标题化合物的粗品纯化产物(63mg)。将该粗品纯化产物(63mg)溶于乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到标题化合物(51mg)。

[2866] (HPLC(柱∶CHIRALPAK AD-3，4.6mmID×100mmL，Daicel Corporation生产，流动相∶己烷/2-丙醇/二乙胺＝200/800/1(v/v/v)，流速∶0.5mL/min，保留时间∶8.88min))[2867] 实施例154

[2868] 3-氨基-5-(2-甲基环己基)-7-(1-甲基-5-(吗啉-4-基)-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2869] 将实施例146的步骤B所获得的3-氨基-5-(2-甲基环己基)-7-(1-甲基-5-(吗啉-4-基)-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮的外消旋体(顺式/反式混合物)(171mg)用HPLC分级(柱∶CHIRALPAK AD，50mmID×500mmL，Daicel Corporation生产，流动相∶乙醇/二乙胺＝1000/1(v/v))，并收集第一个至第三个保留时间的峰的级分。将收集的级分减压浓缩。将所获得的残余物用HPLC分级(柱∶CHIRALPAK AD，50mmID×500mmL，Daicel Corporation生产，流动相∶己烷/2-丙醇/二乙胺＝200/800/1(v/v/v))，得到第三个保留时间的标题化合物的粗品纯化产物(33mg)。将该粗品纯化产物(33mg)溶于乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到标题化合物(24mg)。

[2870] (HPLC(柱∶CHIRALPAK AD-3，4.6mmID×100mmL，Daicel Corporation生产，流动相∶己烷/2-丙醇/二乙胺＝200/800/1(v/v/v)，流速∶0.5mL/min，保留时间∶11.23min))[2871] 实施例155

[2872] 3-氨基-5-(2-甲基环己基)-7-(1-甲基-5-(吗啉-4-基)-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2873] 将实施例146的步骤B所获得的3-氨基-5-(2-甲基环己基)-7-(1-甲基-5-(吗啉-4-基)-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮的外消旋体(顺式/反式混合物)(171mg)用HPLC分级(柱∶CHIRALPAK AD，50mmID×500mmL，Daicel Corporation生产，流动相∶乙醇/二乙胺＝1000/1(v/v))，得到第四个保留时间的标题化合物的粗品纯化产物(74mg)。将该粗品纯化产物(74mg)溶于乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到标题化合物(57mg)。

[2874] (HPLC(柱∶CHIRALPAK AD-3，4.6mmID×100mmL，Daicel Corporation生产，流动相∶己烷/2-丙醇/二乙胺＝200/800/1(v/v/v)，流速∶0.5mL/min，保留时间∶25.96min))[2875] 实施例156

[2876] 3-氨基-5-(二环丙基甲基)-7-(5-((3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2877] 将实施例78的步骤C所获得的3-氨基-7-溴-5-(二环丙基甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(200mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(314mg)、四(三苯基膦)钯(0)(72mg)、乙酸钾(121mg)和N,N-二甲基乙酰胺(3mL)的混合物在氩气氛中、在110℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，并加入参考实施例91所获得的(3R)-1-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺(169mg)、碳酸钠水溶液(2M，0.619mL)和四(三苯基膦)钯(0)(72mg)。在氩气氛中，将该反应混合物在120℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。用水和饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶色谱纯化残余物(碱性硅胶，甲醇/乙酸乙酯)，进一步用HPLC分级(C18，流动相∶水/乙腈(含有0.1％TFA))，并将所获得的级分减压浓缩。将乙酸乙酯加入到残余物中，将该混合物用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物用乙酸乙酯/己烷固化，得到标题化合物(22mg)。

[2878] 实施例157

[2879] 3-氨基-5-(二环丙基甲基)-7-(5-((2R)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2880] 将实施例78的步骤C所获得的3-氨基-7-溴-5-(二环丙基甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(200mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(314mg)、四(三苯基膦)钯(0)(72mg)、乙酸钾(121mg)和N,N-二甲基乙酰胺(3mL)的混合物在氩气氛中、在110℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，并加入参考实施例24所获得的((2R)-1-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-基)甲醇(161mg)、碳酸钠水溶液(2M，0.619mL)和四(三苯基膦)钯(0)(72mg)。在氩气氛中，将该反应混合物在120℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。用水和饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶色谱纯化残余物(碱性硅胶，甲醇/乙酸乙酯)，进一步用HPLC分级(C18，流动相∶水/乙腈(含有0.1％TFA))，并将所获得的级分减压浓缩。将乙酸乙酯加入到残余物中，将该混合物用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物用乙酸乙酯/己烷固化，得到粗品纯化产物。将该粗品纯化产物用硅胶色谱纯化(二醇硅胶，己烷/乙酸乙酯，而后乙酸乙酯/甲醇)，并将所获得的固体用乙酸乙酯/己烷固化，得到标题化合物(17mg)。

[2881] 实施例158

[2882] 3-氨基-5-(二环丙基甲基)-7-(1-甲基-5-((2R)-2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-基)-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2883] 将实施例78的步骤C所获得的3-氨基-7-溴-5-(二环丙基甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(200mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(189mg)、四(三苯基膦)钯(0)(72mg)，乙酸钾(121mg)和N,N-二甲基乙酰胺(4mL)的混合物在氩气氛中、在110℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，并加入参考实施例103所获得的(R)-3-溴-1-甲基-5-(2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-基)-1H-吡唑(233mg)、碳酸钠水溶液(2M，0.619mL)和四(三苯基膦)钯(0)(72mg)。在氩气氛中，将该反应混合物在130℃下搅拌5小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。用水和饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶色谱纯化残余物(甲醇/乙酸乙酯)，进一步用硅胶色谱纯化(二醇硅胶，己烷/乙酸乙酯)。用甲醇/二异丙醚将所获得的固体结晶，得到标题化合物(65mg)。

[2884] 实施例159

[2885] 3-氨基-5-(二环丙基甲基)-7-(5-((2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2886] 将实施例78的步骤C所获得的3-氨基-7-溴-5-(二环丙基甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(200mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(314mg)、四(三苯基膦)钯(0)(72mg)、乙酸钾(121mg)和N,N-二甲基乙酰胺(3mL)的混合物在氩气氛中、在110℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，并加入参考实施例94所获得的3-溴-5-((2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑(170mg)、碳酸钠水溶液(2M，0.619mL)和四(三苯基膦)钯(0)(72mg)。在氩气氛中，将该反应混合物在120℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并用乙酸乙酯/四氢呋喃提取该混合物。用水和饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶色谱纯化残余物(碱性硅胶，甲醇/乙酸乙酯)，进一步用HPLC分级(C18，流动相∶水/乙腈(含有
0.1％TFA))。向所获得的级分中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物减压浓缩。将乙酸乙酯加入到残余物中，将该混合物用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩，得到标题化合物(76mg)。

[2887] 实施例160

[2888] 3-氨基-5-(二环丙基甲基)-7-(5-((3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2889] 将实施例78的步骤C所获得的3-氨基-7-溴-5-(二环丙基甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(200mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(314mg)、四(三苯基膦)钯(0)(72mg)、乙酸钾(121mg)和N,N-二甲基乙酰胺(3mL)的混合物在氩气氛中、在110℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，并加入参考实施例98所获得的(S)-1-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺(169mg)、碳酸钠水溶液(2M，0.619mL)和四(三苯基膦)钯(0)(72mg)。在氩气氛中，将该反应混合物在120℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。用水和饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶色谱纯化残余物(碱性硅胶，甲醇/乙酸乙酯)，进一步用HPLC分级(C18，流动相∶水/乙腈(含有0.1％TFA))。
向所获得的级分中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物减压浓缩。将乙酸乙酯加入到残余物中，将该混合物用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩，得到标题化合物(72mg)。

[2890] 实施例161

[2891] 3-氨基-7-(5-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(二环丙基甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2892] 将实施例78的步骤C所获得的3-氨基-7-溴-5-(二环丙基甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(180mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(283mg)、四(三苯基膦)钯(0)(64mg)、乙酸钾(109mg)和N,N-二甲基乙酰胺(3mL)的混合物在氩气氛中、在110℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，并加入参考实施例70所获得的5-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基三氟甲磺酸酯(151mg)、碳酸钠水溶液(2M，0.557mL)和四(三苯基膦)钯(0)(64mg)。在氩气氛中，将该反应混合物在120℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。用水和饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶色谱纯化残余物(碱性硅胶，乙酸乙酯/己烷，而后甲醇/乙酸乙酯)，进一步用HPLC分级(C18，流动相∶水/乙腈(含有10mM NH4HCO3))。将所获得的级分减压浓缩，得到标题化合物(21mg)。

[2893] 实施例162

[2894] 3-氨基-5-(二环丙基甲基)-7-(5-((8aS)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2895] 将实施例78的步骤C所获得的3-氨基-7-溴-5-(二环丙基甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(150mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(141mg)、四(三苯基膦)钯(0)(54mg)、乙酸钾(91mg)和N,N-二甲基乙酰胺(4mL)的混合物在氩气氛中、在110℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，并加入参考实施例104所获得的(S)-2-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪(159mg)、碳酸钠水溶液(2M，0.464mL)和四(三苯基膦)钯(0)(54mg)。在氩气氛中，将该反应混合物在130℃下搅拌5小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。用水和饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶色谱纯化残余物(甲醇/乙酸乙酯)，进一步用硅胶色谱纯化(二醇硅胶，己烷/乙酸乙酯)。将所获得的固体用甲醇/二异丙醚结晶，得到标题化合物(21mg)。

[2896] 实施例163

[2897] 3-氨基-5-(二环丙基甲基)-7-(5-((8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2898] 将实施例78的步骤C所获得的3-氨基-7-溴-5-(二环丙基甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(150mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(141mg)、四(三苯基膦)钯(0)(54mg)、乙酸钾(91mg)和N,N-二甲基乙酰胺(4mL)的混合物在氩气氛中、在110℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，并加入参考实施例105所获得的(R)-2-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪(159mg)、碳酸钠水溶液(2M，0.464mL)和四(三苯基膦)钯(0)(54mg)。在氩气氛中，将该反应混合物在130℃下搅拌5小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。用水和饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶色谱纯化残余物(甲醇/乙酸乙酯)，进一步用硅胶色谱纯化(二醇硅胶，己烷/乙酸乙酯)。将所获得的固体用乙酸乙酯/己烷结晶，得到标题化合物(16mg)。

[2899] 实施例164

[2900] 3-氨基-5-(二环丙基甲基)-7-(5-((3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2901] 将实施例78的步骤C所获得的3-氨基-7-溴-5-(二环丙基甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(200mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(314mg)、四(三苯基膦)钯(0)(72mg)、乙酸钾(121mg)和N,N-二甲基乙酰胺(3mL)的混合物在氩气氛中、在110℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，并加入参考实施例26所获得的3-溴-5-((3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑(161mg)、碳酸钠水溶液(2M，0.619mL)和四(三苯基膦)钯(0)(72mg)。在氩气氛中，将该反应混合物在120℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。用水和饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶色谱纯化残余物(碱性硅胶，己烷/乙酸乙酯)，进一步用硅胶色谱纯化(二醇硅胶，己烷/乙酸乙酯)。将所获得的固体用乙酸乙酯/己烷结晶，得到标题化合物(42mg)。

[2902] 实施例165

[2903] 3-氨基-5-(二环丙基甲基)-7-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2904] 将实施例78的步骤C所获得的3-氨基-7-溴-5-(二环丙基甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(200mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(314mg)、四(三苯基膦)钯(0)(72mg)、乙酸钾(121mg)和N,N-二甲基乙酰胺(3mL)的混合物在氩气氛中、在110℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，并加入参考实施例69所获得的1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基三氟甲磺酸酯(185mg)、碳酸钠水溶液(2M，0.619mL)和四(三苯基膦)钯(0)(72mg)。在氩气氛中，将该反应混合物在120℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。用水和饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶色谱纯化残余物(碱性硅胶，己烷/乙酸乙酯)，进一步用HPLC分级(C18，流动相∶水/乙腈(含有0.1％TFA))，并将所获得的级分减压浓缩。将乙酸乙酯加入到所获得的混合物中，用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用乙酸乙酯/己烷固化，得到标题化合物(16mg)。

[2905] 实施例166

[2906] 3-氨基-5-(二环丙基甲基)-7-(5-((3S)-3-羟基吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2907] 将实施例78的步骤C所获得的3-氨基-7-溴-5-(二环丙基甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(200mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(314mg)、四(三苯基膦)钯(0)(72mg)、乙酸钾(121mg)和N,N-二甲基乙酰胺(3mL)的混合物在氩气氛中、在110℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，并加入参考实施例25所获得的(3S)-1-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-3-醇(152mg)、碳酸钠水溶液(2M，0.619mL)和四(三苯基膦)钯(0)(72mg)。在氩气氛中，将该反应混合物在120℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。用水和饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶色谱纯化残余物(碱性硅胶，己烷/乙酸乙酯，而后甲醇/乙酸乙酯)，进一步用HPLC分级(C18，流动相∶水/乙腈(含有0.1％TFA))。向所获得的级分中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用无水硫酸镁干燥提取物，并将溶剂减压蒸发。将残余物用乙酸乙酯/己烷固化，得到标题化合物(94mg)。

[2908] 实施例167

[2909] 3-氨基-5-(二环丙基甲基)-7-(5-((3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2910] 将实施例78的步骤C所获得的3-氨基-7-溴-5-(二环丙基甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(200mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(314mg)、四(三苯基膦)钯(0)(72mg)、乙酸钾(121mg)和N,N-二甲基乙酰胺(3mL)的混合物在氩气氛中、在110℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，并加入参考实施例27所获得的3-溴-5-((3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑(161mg)、碳酸钠水溶液(2M，0.619mL)和四(三苯基膦)钯(0)(72mg)。在氩气氛中，将该反应混合物在120℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。用水和饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶色谱纯化残余物(碱性硅胶，甲醇/乙酸乙酯)，进一步用HPLC分级(C18，流动相∶水/乙腈(含有0.1％TFA))。向所获得的级分中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用无水硫酸镁干燥提取物，并将溶剂减压蒸发。将残余物用乙酸乙酯/己烷固化，得到标题化合物(70mg)。

[2911] 实施例168

[2912] 3-氨基-5-(二环丙基甲基)-7-(5-((2S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2913] 将实施例78的步骤C所获得的3-氨基-7-溴-5-(二环丙基甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(50mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(79mg)、四(三苯基膦)钯(0)(18mg)、乙酸钾(30mg)和N,N-二甲基乙酰胺(1mL)的混合物在氩气氛中、在110℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，并加入参考实施例22所获得的((2S)-1-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-基)甲醇(40mg)、碳酸钠水溶液(2M，0.155mL)和四(三苯基膦)钯(0)(18mg)。在氩气氛中，将该反应混合物在120℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并用乙酸乙酯/四氢呋喃提取该混合物。用水和饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶色谱纯化残余物(碱性硅胶，乙酸乙酯/己烷，而后甲醇/乙酸乙酯)，进一步用HPLC分级(C18，流动相∶水/乙腈(含有10mM NH4HCO3))。将所获得的级分减压浓缩，得到标题化合物(6mg)。

[2914] 实施例169

[2915] 3-氨基-5-(二环丙基甲基)-7-(5-((3R)-3-羟基吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2916] 将实施例78的步骤C所获得的3-氨基-7-溴-5-(二环丙基甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(75mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(71mg)、四(三苯基膦)钯(0)(27mg)、乙酸钾(46mg)和N,N-二甲基乙酰胺(2mL)的混合物在氩气氛中、在110℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，并加入参考实施例23所获得的(3R)-1-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-3-醇(63mg)、碳酸钠水溶液(2M，
0.232mL)和四(三苯基膦)钯(0)(27mg)。在氩气氛中，将该反应混合物在130℃下搅拌5小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。用水和饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶色谱纯化残余物(甲醇/乙酸乙酯)，进一步用HPLC分级(C18，流动相∶水/乙腈(含有10mM NH4HCO3))。向所获得的级分中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用乙酸乙酯/己烷结晶，得到标题化合物(5mg)。

[2917] 实施例170

[2918] 3-氨基-5-(二环丙基甲基)-7-(5-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2919] 将实施例78的步骤C所获得的3-氨基-7-溴-5-(二环丙基甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(200mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(189mg)、四(三苯基膦)钯(0)(72mg)，乙酸钾(121mg)和N,N-二甲基乙酰胺(4mL)的混合物在氩气氛中、在110℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，并加入参考实施例84所获得的3-溴-5-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑(198mg)、碳酸钠水溶液(2M，0.619mL)和四(三苯基膦)钯(0)(72mg)。在氩气氛中，将该反应混合物在130℃下搅拌5小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。用水和饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，进一步用硅胶色谱纯化(二醇硅胶，己烷/乙酸乙酯)。将所获得的固体用甲醇/二异丙醚结晶，得到标题化合物(137mg)。

[2920] 实施例171

[2921] (((2R)-1-(3-(3-氨基-5-(二环丙基甲基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-基)甲基)甲基氨基甲酸叔丁基酯

[2922] 将实施例78的步骤C所获得的3-氨基-7-溴-5-(二环丙基甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(210mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(198mg)、四(三苯基膦)钯(0)(75mg)、乙酸钾(128mg)和N,N-二甲基乙酰胺(4mL)的混合物在氩气氛中、在110℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，并加入参考实施例107所获得的(R)-((1-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(306mg)、碳酸钠水溶液(2M，0.650mL)和四(三苯基膦)钯(0)(75mg)。在氩气氛中，将该反应混合物在130℃下搅拌5小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。用水和饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，进一步用硅胶色谱纯化(二醇硅胶，己烷/乙酸乙酯)。将所获得的固体用乙酸乙酯/己烷结晶，得到标题化合物(245mg)。

[2923] 实施例172

[2924] 3-氨基-5-(二环丙基甲基)-7-(1-甲基-5-((2R)-2-((甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2925] 将实施例171所获得的(((2R)-1-(3-(3-氨基-5-(二环丙基甲基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-基)甲基)甲基氨基甲酸叔丁基酯(237mg)和4N盐酸/乙酸乙酯溶液(10mL)的混合物在室温下搅拌过夜。减压蒸发溶剂，并将所获得的残余物用乙酸乙酯结晶，得到标题化合物(157mg)。

[2926] 实施例173

[2927] 3-氨基-5-(二环丙基甲基)-7-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2928] 将实施例78的步骤C所获得的3-氨基-7-溴-5-(二环丙基甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(300mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(283mg)、四(三苯基膦)钯(0)(107mg)、乙酸钾(182mg)和N,N-二甲基乙酰胺(4mL)的混合物在氩气氛中、在110℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，并加入3-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑(195mg)、碳酸钠水溶液(2M，0.928mL)和四(三苯基膦)钯(0)(107mg)。在氩气氛中，将该反应混合物在130℃下搅拌5小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。用水和饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，进一步用硅胶色谱纯化(二醇硅胶，己烷/乙酸乙酯)。将所获得的固体用乙酸乙酯/二异丙醚结晶，得到标题化合物(104mg)。

[2929] 实施例174

[2930] 3-氨基-5-(二环丙基甲基)-7-(5-(2-羟基丙-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

[2931] 将实施例78的步骤C所获得的3-氨基-7-溴-5-(二环丙基甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(200mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(189mg)、四(三苯基膦)钯(0)(72mg)，乙酸钾(121mg)和N,N-二甲基乙酰胺(4mL)的混合物在氩气氛中、在110℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，并加入参考实施例4所获得的2-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)丙-2-醇(163mg)、碳酸钠水溶液(2M，0.619mL)和四(三苯基膦)钯(0)(72mg)。在氩气氛中，将该反应混合物在130℃下搅拌5小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。用水和饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，进一步用硅胶色谱纯化(二醇硅胶，己烷/乙酸乙酯)。将所获得的固体用乙酸乙酯/己烷结晶，得到标题化合物(84mg)。

[2932] 实施例175

[2933] N-(((2R)-1-(3-(3-氨基-5-(二环丙基甲基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-基)甲基)-N-甲基乙酰胺

[2934] 将实施例78的步骤C所获得的3-氨基-7-溴-5-(二环丙基甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(150mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(141mg)、四(三苯基膦)钯(0)(54mg)、乙酸钾(91mg)和N,N-二甲基乙酰胺(4mL)的混合物在氩气氛中、在110℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，并加入参考实施例108所获得的(R)-N-((1-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-基)甲基)-N-甲基乙酰胺(175mg)、碳酸钠水溶液(2M，0.464mL)和四(三苯基膦)钯(0)(54mg)。在氩气氛中，将该反应混合物在130℃下搅拌5小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。用水和饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶色谱纯化残余物(甲醇/乙酸乙酯)，进一步用硅胶色谱纯化(二醇硅胶，甲醇/乙酸乙酯)。将所获得的固体用乙酸乙酯/己烷结晶，得到标题化合物(60mg)。

[2935] 实施例176

[2936] N-(((2R)-1-(3-(3-氨基-5-(二环丙基甲基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-基)甲基)-N-甲基甲磺酰胺

[2937] 将实施例78的步骤C所获得的3-氨基-7-溴-5-(二环丙基甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(150mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(141mg)、四(三苯基膦)钯(0)(54mg)、乙酸钾(91mg)和N,N-二甲基乙酰胺(4mL)的混合物在氩气氛中、在110℃下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，并加入参考实施例109所获得的(R)-N-((1-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-基)甲基)-N-甲基甲磺酰胺(226mg)、碳酸钠水溶液(2M，0.464mL)和四(三苯基膦)钯(0)(54mg)。在氩气氛中，将该反应混合物在130℃下搅拌5小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。用水和饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶色谱纯化残余物(甲醇/乙酸乙酯)，进一步用硅胶色谱纯化(二醇硅胶，甲醇/乙酸乙酯)。将所获得的固体用乙酸乙酯/己烷结晶，得到标题化合物(111mg)。

[2938] 利用上述制备方法或实施例所示的方法、或与其类似的方法制备的实施例化合物，示于下列表中。表中的MS表示实测值。

[2939] [表6-1]

[2940]

[2941]

[2942] [表6-2]

[2943]

[2944]

[2945] [表6-3]

[2946]

[2947]

[2948] [表6-4]

[2949]

[2950]

[2951] [表6-5]

[2952]

[2953]

[2954] [表6-6]

[2955]

[2956]

[2957] [表6-7]

[2958]

[2959] 利用上述制备方法或实施例和参考实施例中所示的方法，或与其类似的方法，可以制备下列实施例所示的化合物。

[2960] [表7-1]

[2961]

[2962]

[2963] [表7-2]

[2964]

[2965]

[2966] [表7-3]

[2967]

[2968]

[2969] [表7-4]

[2970]

[2971]

[2972] [表7-5]

[2973]

[2974] [表7-6]

[2975]

[2976]

[2977] [表7-7]

[2978]

[2979]

[2980] [表7-8]

[2981]

[2982]

[2983] [表7-9]

[2984]

[2985]

[2986] [表7-10]

[2987]

[2988]

[2989] [表7-11]

[2990]

[2991]

[2992] [表7-12]

[2993]

[2994]

[2995] [表7-13]

[2996]

[2997]

[2998] 参考实施例1

[2999] 3,5-二溴-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

[3000]

[3001] 向1H-吡唑-4-甲酸乙酯(31.0g)、乙酸钠(118g)、乙醇(200mL)和水(300mL)的混合溶液中加入溴(141g)，并将该混合物在室温下搅拌10小时。向该反应混合物中加入硫代硫酸钠(175g)，并减压蒸发溶剂。将该反应混合物倒入水中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到标题化合物(65.1g)。

[3002] MS(ESI+):[M+H]+296.7。

[3003] 参考实施例2

[3004] 3,5-二溴-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

[3005]

[3006] 在0℃，向参考实施例1所获得的3,5-二溴-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(30.0g)的四氢呋喃(400mL)溶液中加入氢化钠(60％，在矿物油中，4.23g)。在氮气氛围中，将该混合物在0℃下搅拌1小时。在0℃，加入碘甲烷(41.4g)，并将该混合物在室温下搅拌10小时。将水加入到该反应混合物中，并减压蒸发溶剂。用乙酸乙酯提取该反应混合物。用饱和盐水洗涤所获得的有机层，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(31.1g)。

[3007] MS(ESI+):[M+H]+310.7。

[3008] 参考实施例3

[3009] 3,5-二溴-1-甲基-1H-吡唑

[3010]

[3011] 将参考实施例2所获得的3,5-二溴-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸酯(40.0g)和50％硫酸水溶液(150mL，v/v)的混合物在160℃下搅拌90分钟。在0℃，将该反应混合物用水(300mL)稀释，并将该混合物用乙酸乙酯(500mL x2，300mL x1)提取。将提取物用饱和盐水(300mL)洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到标题化合物(26.5g)。

[3012] MS(ESI+):[M+H]+238.6。

[3013] 参考实施例4

[3014] 2-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)丙-2-醇

[3015]

[3016] 在-78℃，向参考实施例3所获得的3,5-二溴-1-甲基-1H-吡唑(14.1g)的四氢呋喃(200mL)溶液中逐滴加入正丁基锂(1.6M己烷溶液，40.4mL)。在氩气氛中，将该混合物在-78℃下搅拌30分钟，将丙-2-酮(5.61mL)加入到该反应混合物中，并将该混合物在室温下搅拌10小时。向该反应混合物中加入水(400mL)，并将该混合物用乙酸乙酯(400mL、500mL)提取。
将提取物用饱和盐水(300mL)洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(9.06g)。

[3017] MS(ESI+):[M+H]+218.8。

[3018] 参考实施例5

[3019] 3-((4-甲氧苯甲基)氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯

[3020]

[3021] 在0℃，向3-羟基-2,2-二甲基丙酸甲酯(0.676mL)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中加入氢化钠(60％，在矿物油中，254mg)。在氮气氛围中，将该反应混合物在0℃下搅拌30分钟，并在0℃加入1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(0.790mL)和碘化四丁铵(0.196g)。用2小时将该反应混合物升温至室温，并在氮气氛围中搅拌过夜。向该反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，并将该混合物用二乙醚提取。用饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.15g)。

[3022] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.14-1.23(6H,m),3.41(2H,s),3.67(3H,s),3.80(3H,s),4.40-4.47(2H,m),6.84-6.92(2H,m),7.21-7.26(2H,m)。

[3023] 参考实施例6

[3024] 5-((4-甲氧苯甲基)氧基)-4,4-二甲基-3-氧代戊腈

[3025]

[3026] 将氢化钠(60％，在矿物油中，5.53g)和四氢呋喃(200mL)的混合物在氮气氛围中、在70℃下搅拌30分钟。在70℃，向该反应混合物中加入参考实施例5所获得的3-((4-甲氧苯甲基)氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(23.26g)和乙腈(7.27mL)的四氢呋喃(100mL)溶液。将该反应混合物在氮气氛围中、在70℃下搅拌过夜。减压蒸发溶剂。向该反应混合物中加入乙酸乙酯，在室温下进一步加入1M盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(17.12g)。

[3027] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.17(6H,s),3.36(2H,s),3.63(2H,s),3.82(3H,s),4.42(2H,s),6.86-6.92(2H,m),7.17-7.24(2H,m)。

[3028] 参考实施例7

[3029] 5-(1-((4-甲氧苯甲基)氧基)-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-3-胺

[3030]

[3031] 在室温下，向参考实施例6所获得的5-((4-甲氧苯甲基)氧基)-4,4-二甲基-3-氧代戊腈(17.11g)的甲醇(200mL)溶液中加入肼一水合物(4.77mL)。将该反应混合物在70℃下加热6小时。将该反应混合物减压浓缩，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/甲醇)，得到标题化合物(12.25g)。

[3032] MS(ESI+):[M+H]+276.3。

[3033] 参考实施例8

[3034] 2-(5-(1-((4-甲氧苯甲基)氧基)-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-3-基)-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮

[3035]

[3036] 在室温下，向参考实施例7所获得的5-(1-((4-甲氧苯甲基)氧基)-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-3-胺(12.25g)的N,N-二甲基甲酰胺(180mL)溶液中加入邻苯二酸酐(6.59g)和乙酸(2.55mL)。将该反应混合物在氮气氛围中、在90℃下搅拌过夜。在室温下，向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液/水(1:1)的混合溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(3.61g)。

[3037] MS(ESI+):[M+H]+406.3。

[3038] 参考实施例9

[3039] 2-(5-(1-((4-甲氧苯甲基)氧基)-2-甲基丙-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮

[3040]

[3041] 在0℃，向参考实施例8所获得的2-(5-(1-((4-甲氧苯甲基)氧基)-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-3-基)-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(7.32g)的四氢呋喃(120mL)溶液中加入氢化钠(60％，在矿物油中，1.08g)。将该反应混合物在氮气氛围中、在0℃下搅拌10分钟，在室温下加入碘甲烷(2.26mL)，并将该混合物在氮气氛围中、在室温下1搅拌小时。向该反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤所获得的有机层，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(4.97g)。

[3042] MS(ESI+):[M+H]+420.3。

[3043] 参考实施例10

[3044] 5-(1-((4-甲氧苯甲基)氧基)-2-甲基丙-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-胺

[3045]

[3046] 在室温下，向参考实施例9所获得的2-(5-(1-((4-甲氧苯甲基)氧基)-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-3-基)-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(750mg)的甲醇(7mL)溶液中加入肼一水合物(0.095mL)。将该反应混合物在65℃下加热3小时。过滤取出沉淀，用乙酸乙酯洗涤，并将滤液减压浓缩。向残余物中加入甲苯，过滤取出沉淀，并将滤液用硅胶柱色谱纯化(碱性硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(450mg)。

[3047] MS(ESI+):[M+H]+290.3。

[3048] 参考实施例11

[3049] 3-碘代-5-(1-((4-甲氧苯甲基)氧基)-2-甲基丙-2-基)-1-甲基-1H-吡唑

[3050]

[3051] 在室温下，向参考实施例10所获得的5-(1-((4-甲氧苯甲基)氧基)-2-甲基丙-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-胺(450mg)和二碘甲烷(6.26mL)的混合物中加入亚硝酸异戊酯(0.334mL)。将该反应混合物在氮气氛围中、在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入亚硝酸异戊酯(0.564mL)，将该混合物在氮气氛围中、在130℃下搅拌2小时，并减压浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(409mg)。

[3052] MS(ESI+):[M+H]+401.2。

[3053] 参考实施例12

[3054] 4-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吗啉

[3055]

[3056] A)3-溴-1-甲基-5-吗啉基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

[3057] 将参考实施例2所获得的3,5-二溴-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(10.0g)和吗啉(11.17g)的混合物在150℃下搅拌10小时。将该反应混合物加入到水中，同时在室温下搅拌，并将所获得的晶体依次用水和己烷洗涤，减压干燥，得到标题化合物(7.80g)。

[3058] MS(ESI+):[M+H]+319.8。

[3059] B)4-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吗啉

[3060] 将参考实施例12的步骤A所获得的3-溴-1-甲基-5-吗啉基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(7.70g)、2M氢氧化钠水溶液(48.4mL)和乙醇(80mL)的混合物在60℃下搅拌2小时30分钟。在0℃，向该反应混合物中加入浓硫酸(12.9mL)，并将该混合物在60℃下搅拌30分钟。在0℃，加入8M氢氧化钠水溶液，将该反应混合物碱化，并用乙酸乙酯提取3次。将提取物合并，用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到标题化合物(5.87g)。

[3061] MS(ESI+):[M+H]+245.7。

[3062] 参考实施例13

[3063] 1-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基哌啶-4-醇

[3064]

[3065] A)3-溴-5-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

[3066] 将参考实施例2所获得的3,5-二溴-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(2.71g)、4-甲基哌啶-4-醇(1.0g)和碳酸钾(1.2g)的混合物在160℃下搅拌3小时。冷却后，将该反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。用饱和盐水洗涤有机层，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶柱色谱纯化残余物(碱性硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.0g)。

[3067] MS(ESI+):[M+H]+345.9。

[3068] B)1-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基哌啶-4-醇

[3069] 将参考实施例13的步骤A所获得的3-溴-5-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.0g)、2M氢氧化钠水溶液(7.22mL)和乙醇(10mL)的混合物在70℃下搅拌2小时。在0℃，向该反应混合物中加入浓硫酸(1.848mL)，并将该混合物在60℃下搅拌
30分钟。在0℃，加入8M氢氧化钠水溶液，将该反应混合物碱化，并用乙酸乙酯提取3次。将提取物合并，用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到标题化合物(0.68g)。

[3070] MS(ESI+):[M+H]+273.8。

[3071] 参考实施例14

[3072] 1-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基哌嗪

[3073]

[3074] A)3-溴-1-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

[3075] 将参考实施例2所获得的3,5-二溴-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(2.00g)、1-甲基哌嗪(963mg)、碳酸钾(1.06g)和N-甲基-吡咯烷酮(12mL)的混合物在微波照射下、在160℃下加热4小时。冷却后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取两次。将提取物合并，用水和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶柱色谱纯化残余物(碱性硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.7g)。

[3076] MS(ESI+):[M+H]+330.9。

[3077] B)1-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基哌嗪

[3078] 将参考实施例14的步骤A所获得的3-溴-1-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.70g)、2M氢氧化钠水溶液(12.8mL)和乙醇(15mL)的混合物在70℃下搅拌2小时。在0℃，向该反应混合物中加入浓硫酸(3.28mL)，并将该混合物在70℃下搅拌2小时。在0℃，加入8M氢氧化钠水溶液，将该反应混合物碱化，并用乙酸乙酯提取3次。将提取物合并，用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用二乙醚/己烷固化，得到标题化合物(1.13g)。

[3079] MS(ESI+):[M+H]+258.8。

[3080] 参考实施例15

[3081] 1-(4-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基)乙酮

[3082]

[3083] A)5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-3-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

[3084] 将参考实施例2所获得的3,5-二溴-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(2.00g)和1-(哌嗪-1-基)乙酮(3.29g)的混合物在160℃下加热4小时。冷却后，将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取两次。将提取物合并，用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶柱色谱纯化残余物(碱性硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.98g)。

[3085] MS(ESI+):[M+H]+358.9。

[3086] B)1-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌嗪

[3087] 将参考实施例15的步骤A所获得的5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-3-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.95g)、2M氢氧化钠水溶液(13.6mL)和乙醇(20mL)的混合物在80℃下搅拌4小时。在0℃，向该反应混合物中加入浓硫酸(3.47mL)，并将该混合物在60℃下搅拌3小时。
在0℃，加入8M氢氧化钠水溶液，将该反应混合物碱化，并用乙酸乙酯提取3次。将提取物合并，用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到标题化合物(1.31g)。

[3088] MS(ESI+):[M+H]+244.8。

[3089] C)1-(4-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基)乙酮

[3090] 在0℃，向参考实施例15的步骤B所获得的1-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌嗪(300mg)和三乙胺(0.21mL)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入乙酰氯(0.096mL)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时。将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取两次。将提取物合并，用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到标题化合物(350mg)。

[3091] MS(ESI+):[M+H]+286.8。

[3092] 参考实施例16

[3093] 4-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)硫吗啉1,1-二氧化物

[3094]

[3095] A)3-溴-5-(1,1-二氧代硫代吗啉基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

[3096] 将参考实施例2所获得的3,5-二溴-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(3.27g)、硫吗啉1,1-二氧化物(5.12g)和N-甲基-吡咯烷酮(12mL)的混合物在微波照射下、在200℃下加热5小时。冷却后，将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取3次。将提取物合并，用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶柱色谱纯化残余物(碱性硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.2g)的粗品纯化产物。

[3097] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.43(3H,t,J＝7.1Hz),3.20(4H,t,J＝5.5Hz),3.42-3.51(4H,m),3.76-3.79(3H,m),4.37(2H,q,J＝7.2Hz)。

[3098] B)4-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)硫吗啉1,1-二氧化物

[3099] 将参考实施例16的步骤A所获得的3-溴-5-(1,1-二氧代硫代吗啉基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.2g)、2M氢氧化钠水溶液(8.19mL)和乙醇(10mL)的混合物在70℃下搅拌2小时。向该反应混合物中加入浓硫酸(1.75mL)，并将该混合物在60℃下搅拌30分钟。加入8M氢氧化钠水溶液，将该反应混合物碱化，过滤收集所得到的固体，并用水洗涤，得到标题化合物(0.44g)。

[3100] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.14-3.27(4H,m),3.39-3.54(4H,m),3.72(3H,s),5.97(1H,s)。

[3101] 参考实施例17

[3102] 4-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷(oxazepane)

[3103]

[3104] A)3-溴-1-甲基-5-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

[3105] 将参考实施例2所获得的3,5-二溴-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.0g)和1,4-氧杂氮杂环庚烷(oxazepane)(1.0g)的混合物在160℃下搅拌2小时。冷却后，将水加入到该反应混合物中，并将该混合物在0℃下搅拌30分钟。过滤收集所得到的固体，用水洗涤，干燥，得到标题化合物(0.79g)。

[3106] MS(ESI+):[M+H]+331.9。

[3107] B)4-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷(oxazepane)

[3108] 将参考实施例17的步骤A所获得的3-溴-1-甲基-5-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(780mg)、2M氢氧化钠水溶液(4.70mL)和乙醇(9mL)的混合物在60℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却，加入浓硫酸(1.00mL)，并将该混合物在60℃下搅拌1小时。加入8M氢氧化钠水溶液，将该反应混合物碱化，并用乙酸乙酯提取3次。将提取物合并，用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到标题化合物(570mg)。

[3109] MS(ESI+):[M+H]+259.8。

[3110] 参考实施例18

[3111] 1-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲氧基哌啶

[3112]

[3113] A)3-溴-5-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

[3114] 将参考实施例2所获得的3,5-二溴-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(2.00g)和4-甲氧基哌啶(2.95g)的混合物在160℃下搅拌1小时。冷却后，将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取两次。将提取物合并，用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(2.1g)。

[3115] MS(ESI+):[M+H]+346.2。

[3116] B)1-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲氧基哌啶

[3117] 将参考实施例18的步骤A所获得的3-溴-5-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(2.1g)、2M氢氧化钠水溶液(12.1mL)和乙醇(12mL)的混合物在60℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却，加入浓硫酸(2.59mL)，并将该混合物在60℃下搅拌30分钟。加入8M氢氧化钠水溶液，将该反应混合物碱化，并用乙酸乙酯提取两次。将提取物合并，用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到标题化合物(1.59g)。

[3118] MS(ESI+):[M+H]+273.8。

[3119] 参考实施例19

[3120] 2-(1-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-4-基)丙-2-醇

[3121]

[3122] A)3-溴-5-(4-(2-羟基丙-2-基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

[3123] 将参考实施例2所获得的3,5-二溴-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.00g)、2-(哌啶-4-基)丙-2-醇(1.38g)和N-甲基-吡咯烷酮(10mL)的混合物在微波照射下、在160℃下加热5小时。冷却后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取两次。将提取物合并，用水和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.17g)。

[3124] MS(ESI+):[M+H]+374.0。

[3125] B)2-(1-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-4-基)丙-2-醇

[3126] 将参考实施例19的步骤A所获得的3-溴-5-(4-(2-羟基丙-2-基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.07g)、2M氢氧化钠水溶液(7.15mL)和乙醇(30mL)的混合物在70℃下搅拌2.5小时。向该反应混合物中加入2M氢氧化钠水溶液(2.5mL)，并将该混合物在70℃下搅拌0.5小时。向该反应混合物中加入浓硫酸(2.29mL)，并将该混合物在60℃下搅拌1小时。加入8M氢氧化钠水溶液，将该反应混合物碱化，并用乙酸乙酯提取两次。将提取物合并，用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到标题化合物(0.836g)。

[3127] MS(ESI+):[M+H]+301.9。

[3128] 参考实施例20

[3129] 1-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4,4-二氟哌啶

[3130]

[3131] A)3-溴-5-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

[3132] 将参考实施例2所获得的3,5-二溴-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(8.25g)、4,4-二氟哌啶盐酸盐(5.00g)、N-乙基二异丙基胺(17.09g)和N-甲基-吡咯烷酮(10mL)的混合物在160℃下加热5小时。冷却后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取3次。将提取物合并，用水和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶柱色谱纯化残余物(碱性硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(2.58g)。

[3133] MS(ESI+):[M+H]+351.8。

[3134] B)1-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4,4-二氟哌啶

[3135] 将参考实施例20的步骤A所获得的3-溴-5-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(0.83g)、2M氢氧化钠水溶液(5.89mL)和乙醇(20mL)的混合物在70℃下搅拌3小时。在0℃，向该反应混合物中加入浓硫酸(1.51mL)，并将该混合物在60℃下搅拌2小时。
加入8M氢氧化钠水溶液，将该反应混合物碱化，并用乙酸乙酯提取3次。将提取物合并，用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到标题化合物(0.503g)。

[3136] MS(ESI+):[M+H]+279.8。

[3137] 参考实施例21

[3138] 1-(4-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基乙酮

[3139]

[3140] 在室温下，向参考实施例15的步骤B所获得的1-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌嗪(300mg)和三乙胺(248mg)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入2-甲氧基乙酰基氯(146mg)。将该反应混合物在室温下搅拌3小时，并将溶剂减压浓缩。将该反应混合物加入到水中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物分离，用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(355mg)。

[3141] MS(ESI+):[M+H]+316.9。

[3142] 参考实施例22

[3143] ((2S)-1-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-基)甲醇

[3144]

[3145] 将参考实施例2所获得的3,5-二溴-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(2.00g)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇(778mg)、碳酸钾(886mg)和N-甲基-吡咯烷酮(12mL)的混合物在微波照射下、在160℃下加热4小时。冷却后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取两次。将提取物合并，用水和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到无色固体(900mg)。将所获得的无色固体(900mg)、2M氢氧化钠水溶液(7.5mL)和乙醇(10mL)的混合物在70℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，加入浓硫酸(2.40mL)，并将该混合物在70℃下搅拌3小时。将该反应混合物冷却至室温，加入8M氢氧化钠水溶液，进行碱化，并用乙酸乙酯提取两次。将提取物合并，用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到标题化合物(723mg)。

[3146] MS(ESI+):[M+H]+259.8。

[3147] 参考实施例23

[3148] (3R)-1-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-3-醇

[3149]

[3150] A)(R)-3-溴-5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

[3151] 将参考实施例2所获得的3,5-二溴-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.6g)、(R)-吡咯烷-3-醇(536mg)、碳酸钾(0.851g)和N-甲基-吡咯烷酮(12mL)的混合物在微波照射下、在160℃下加热4小时。冷却后，将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取两次。将提取物合并，用水和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.14g)。

[3152] MS(ESI+):[M+H]+317.9。

[3153] B)(3R)-1-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-3-醇

[3154] 将参考实施例23的步骤A所获得的(R)-3-溴-5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(480mg)、2M氢氧化钠水溶液(3.77mL)和乙醇(5mL)的混合物在70℃下搅拌2小时。在0℃，向该反应混合物中加入浓硫酸(0.965mL)，并将该混合物在70℃下搅拌2小时。加入8M氢氧化钠水溶液，将该反应混合物碱化，并用乙酸乙酯提取3次。将提取物合并，用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物结晶(二乙醚/己烷)，得到标题化合物(273mg)。

[3155] MS(ESI+):[M+H]+245.8。

[3156] 参考实施例24

[3157] ((2R)-1-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-基)甲醇

[3158]

[3159] 将参考实施例2所获得的3,5-二溴-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(2.00g)、(R)-吡咯烷-2-基甲醇(778mg)、碳酸钾(886mg)和N-甲基-吡咯烷酮(12mL)的混合物在微波照射下、在160℃下加热4小时。冷却后，将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取两次。将提取物合并，用水和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到无色固体(2.04g)。将所获得的无色固体、2M氢氧化钠水溶液(17.91mL)和乙醇(15mL)的混合物在70℃下搅拌2小时。向该反应混合物中加入浓硫酸(4.58mL)，并将该混合物在60℃下搅拌30分钟。加入8M氢氧化钠水溶液，将该反应混合物碱化，在0℃，加入到水中，并用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物结晶(二异丙醚/己烷)，得到标题化合物(464mg)。

[3160] MS(ESI+):[M+H]+260.2。

[3161] 参考实施例25

[3162] (3S)-1-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-3-醇

[3163]

[3164] A)(S)-3-溴-5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

[3165] 将参考实施例2所获得的3,5-二溴-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.6g)、(S)-吡咯烷-3-醇(536mg)、碳酸钾(0.851g)和N-甲基-吡咯烷酮(12mL)的混合物在微波照射下、在160℃下加热4小时。冷却后，将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取两次。将提取物合并，用水和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.61g)。

[3166] MS(ESI+):[M+H]+318.2。

[3167] B)(3S)-1-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-3-醇

[3168] 将参考实施例25的步骤A所获得的(S)-3-溴-5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(800mg)、2M氢氧化钠水溶液(6.29mL)和乙醇(5mL)的混合物在70℃下搅拌2小时。向该反应混合物中加入浓硫酸(1.61mL)，并将该混合物在70℃下搅拌2小时。加入8M氢氧化钠水溶液，将该反应混合物碱化，并用乙酸乙酯提取3次。将提取物合并，用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物结晶(二乙醚/己烷)，得到标题化合物(398mg)。

[3169] MS(ESI+):[M+H]+246.2。

[3170] 参考实施例26

[3171] 3-溴-5-((3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑

[3172]

[3173] A)(R)-3-溴-5-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

[3174] 在0℃，向参考实施例23的步骤A所获得的(R)-3-溴-5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(600mg)和N,N-二甲基甲酰胺(5mL)的混合物中加入氢化钠(60％，在矿物油中，113mg)，并将该混合物在相同温度下搅拌30分钟。在冰浴中，向该反应混合物中加入甲基碘(0.176mL)，并将该混合物在室温下搅拌16小时。将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤所获得的有机层，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(306mg)。

[3175] MS(ESI+):[M+H]+331.9。

[3176] B)3-溴-5-((3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑

[3177] 将参考实施例26的步骤A所获得的(R)-3-溴-5-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(306mg)、2M氢氧化钠水溶液(2.30mL)和乙醇(4mL)的混合物在70℃下搅拌2小时。在0℃，向该反应混合物中加入浓硫酸(0.589mL)，并将该混合物在70℃下搅拌2小时。在0℃，加入8M氢氧化钠水溶液，将该反应混合物碱化，并用乙酸乙酯提取3次。将提取物合并，用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物结晶(二乙醚/己烷)，得到标题化合物(216mg)。

[3178] MS(ESI+):[M+H]+259.8。

[3179] 参考实施例27

[3180] 3-溴-5-((3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑

[3181]

[3182] A)(S)-3-溴-5-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

[3183] 在0℃，向参考实施例25的步骤A所获得的(S)-3-溴-5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(800mg)和N,N-二甲基甲酰胺(5mL)的混合物中加入氢化钠(60％，在矿物油中，151mg)，并将该混合物在相同温度下搅拌30分钟。在冰浴中，向该反应混合物中加入甲基碘(0.235mL)，并将该混合物在室温下搅拌16小时。将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤所获得的有机层，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(487mg)。

[3184] MS(ESI+):[M+H]+332.2。

[3185] B)3-溴-5-((3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑

[3186] 将参考实施例27的步骤A所获得的(S)-3-溴-5-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(487mg)、2M氢氧化钠水溶液(3.67mL)和乙醇(5mL)的混合物在70℃下搅拌2小时。向该反应混合物中加入浓硫酸(0.938mL)，并将该混合物在70℃下搅拌2小时。
加入8M氢氧化钠水溶液，将该反应混合物碱化，并用乙酸乙酯提取3次。将提取物合并，用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到标题化合物(380mg)。

[3187] MS(ESI+):[M+H]+260.2。

[3188] 参考实施例29

[3189] 3-溴-1-甲基-5-(吡咯烷-1-基)-1H-吡唑

[3190]

[3191] A)3-溴-1-甲基-5-(吡咯烷-1-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

[3192] 将参考实施例2所获得的3,5-二溴-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.00g)和吡咯烷(963mg)的混合物在150℃下搅拌1小时。冷却后，将水加入到该反应混合物中，并将该混合物在室温下搅拌度过周末。过滤收集固体，用水洗涤，干燥，得到标题化合物(0.95g)。

[3193] MS(ESI+):[M+H]+301.8。

[3194] B)3-溴-1-甲基-5-(吡咯烷-1-基)-1H-吡唑

[3195] 将参考实施例29的步骤A所获得的3-溴-1-甲基-5-(吡咯烷-1-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(940mg)、2M氢氧化钠水溶液(6.22mL)和乙醇(5mL)的混合物在60℃下搅拌2.5小时。在0℃，向该反应混合物中加入浓硫酸(1.66mL)，并将该混合物在60℃下搅拌30分钟。在0℃，加入8M氢氧化钠水溶液，将该反应混合物碱化，并用乙酸乙酯提取两次。将提取物合并，用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到标题化合物(710mg)。

[3196] MS(ESI+):[M+H]+229.7。

[3197] 参考实施例33

[3198] 4-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基吗啉

[3199]

[3200] A)3-溴-1-甲基-5-(2-甲基吗啉代)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

[3201] 将参考实施例2所获得的3,5-二溴-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.19g)、2-甲基吗啉(1.01g)和N-甲基-吡咯烷酮(10mL)的混合物在微波照射下、在160℃下加热5小时。冷却后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取两次。将提取物合并，用水和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化两次(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(727mg)。

[3202] MS(ESI+):[M+H]+331.9。

[3203] B)4-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基吗啉

[3204] 将参考实施例33的步骤A所获得的3-溴-1-甲基-5-(2-甲基吗啉代)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(700mg)、2M氢氧化钠水溶液(5.27mL)和乙醇(20mL)的混合物在70℃下搅拌3小时。向该反应混合物中加入浓硫酸(1.69mL)，并将该混合物在70℃下搅拌2小时。加入8M氢氧化钠水溶液，将该反应混合物碱化，并用乙酸乙酯提取两次。将提取物合并，用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到标题化合物(526mg)。

[3205] MS(ESI+):[M+H]+259.8。

[3206] 参考实施例34

[3207] 2-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪

[3208]

[3209] A)3-溴-5-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯[3210] 将参考实施例2所获得的3,5-二溴-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(650mg)、八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪(789mg)和N-甲基-吡咯烷酮(10mL)的混合物在微波照射下、在160℃下加热5小时。冷却后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取两次。将提取物合并，用水和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶柱色谱纯化残余物(碱性硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(740mg)。

[3211] MS(ESI+):[M+H]+356.9。

[3212] B)2-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪

[3213] 将参考实施例34的步骤A所获得的3-溴-5-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(710mg)、2M氢氧化钠水溶液(4.97mL)和乙醇(10mL)的混合物在70℃下搅拌3小时。向该反应混合物中加入浓硫酸(1.27mL)，并将该混合物在60℃下搅拌
3小时，在70℃下搅拌8小时。加入8M氢氧化钠水溶液，将该反应混合物碱化，并用乙酸乙酯提取3次。将提取物合并，用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到标题化合物(505mg)。

[3214] MS(ESI+):[M+H]+284.9。

[3215] 参考实施例35

[3216] 1-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-甲基吡咯烷-3-醇

[3217]

[3218] A)3-溴-5-(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

[3219] 将参考实施例2所获得的3,5-二溴-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(3.39g)、3-甲基吡咯烷-3-醇(1.1g)、碳酸钾(1.50g)和N-甲基-吡咯烷酮(14mL)的混合物在微波照射下、在160℃下加热4小时。冷却后，将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取两次。将提取物合并，用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(2.77g)。

[3220] MS(ESI+):[M+H]+331.8。

[3221] B)1-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-甲基吡咯烷-3-醇

[3222] 将参考实施例35的步骤A所获得的3-溴-5-(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(2.70g)、2M氢氧化钠水溶液(20.3mL)和乙醇(30mL)的混合物在70℃下搅拌2小时。在0℃，向该反应混合物中加入浓硫酸(5.20mL)，并将该混合物在60℃下搅拌30分钟。冷却之后，在0℃，加入8M氢氧化钠水溶液，将该反应混合物碱化，并用乙酸乙酯提取3次。将提取物合并，用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到标题化合物(1.88g)。

[3223] MS(ESI+):[M+H]+259.8。

[3224] 参考实施例28和30-32

[3225] 利用与参考实施例2和12相似的方法，或与其类似的方法，使用参考实施例1所获得的3,5-二溴-1H-吡唑-4-甲酸乙酯，或参考实施例2所获得的3,5-二溴-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯，以及参考实施例28和30-32的化合物所对应的试剂，获得参考实施例28和30-
32的化合物。表中的MS表示实测值。

[3226] [表8-1]

[3227]

[3228]

[3229] [表8-2]

[3230]

[3231]

[3232] [表8-3]

[3233]

[3234] 参考实施例36

[3235] 3-(甲氧基甲氧基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯

[3236]

[3237] 将按照WO 2007/018314合成的3-(甲氧基甲氧基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(4.98g)、甲基碘(2.00mL)，碳酸钾(4.44g)和N,N-二甲基甲酰胺(50mL)的混合物在室温下搅拌20小时。将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。将残余物用柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(3.36g)。

[3238] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.51(3H,s),3.87(3H,s),4.05(3H,s),5.20(2H,s),6.32(1H,s)。

[3239] 参考实施例37

[3240] 3-(甲氧基甲氧基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸

[3241]

[3242] 在室温下，向参考实施例36所获得的3-(甲氧基甲氧基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸酯(2.36g)的甲醇(30mL)溶液中加入2M氢氧化钠水溶液(8.84mL)，并将该反应混合物在室温下搅拌3天。向该反应混合物中加入1M盐酸(5.0mL)，减压蒸发甲醇，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，得到标题化合物(2.19g)。

[3243] MS(ESI+):[M+H]+187.1。

[3244] 参考实施例38

[3245] (3-(甲氧基甲氧基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)(吗啉-4-基)甲酮

[3246]

[3247] 将参考实施例37所获得的3-(甲氧基甲氧基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(728mg)、吗啉(0.682mL)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(900mg)、1-羟基苯并三唑(634mg)、三乙胺(2.73mL)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物在室温下搅拌过夜。将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯/2-丙醇混合物(4:1)提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(466mg)。

[3248] MS(ESI+):[M+H]+256.1。

[3249] 参考实施例39

[3250] (3-羟基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)(吗啉-4-基)甲酮

[3251]

[3252] 在室温下，向参考实施例38所获得的(3-(甲氧基甲氧基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)(吗啉-4-基)甲酮(466mg)的乙醇(10mL)溶液中加入浓盐酸(0.1mL)。将该反应混合物在50℃下搅拌过夜。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物(322.8mg)。

[3253] MS(ESI+):[M+H]+212.2。

[3254] 参考实施例40

[3255] 1-甲基-5-(吗啉-4-基羰基)-1H-吡唑-3-基三氟甲磺酸酯

[3256]

[3257] 在0℃，向参考实施例39所获得的(3-羟基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)(吗啉-4-基)甲酮(322mg)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入氢化钠(60％，在矿物油中，91mg)。在氮气氛围中，将该反应混合物在0℃下搅拌30分钟，并加入N-苯基二(三氟甲磺酰亚胺)(654mg)。将该反应混合物在室温下搅拌20小时，加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷，碱性硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(448.3mg)。

[3258] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.61-3.82(8H,m),3.94(3H,s),6.16(1H,s)。

[3259] 参考实施例41

[3260] 1-甲基-5-(甲基氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-基三氟甲磺酸酯

[3261]

[3262] 利用与参考实施例38、39和40相似的方法，使用参考实施例37所获得的3-(甲氧基甲氧基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸，获得标题化合物。

[3263] MS(ESI+):[M-H]+286.0。

[3264] 参考实施例42

[3265] 3-(苄氧基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸

[3266]

[3267] 在室温下，向按照WO 2003/099793合成的3-(苄氧基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(6.34g)的甲醇(65mL)溶液中加入1M氢氧化钠水溶液(38.6mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。在0℃，加入1M盐酸，将该反应混合物调节至大约pH3，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物依次用水和饱和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，得到标题化合物(5.85g)。

[3268] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.06(3H,s),5.20(2H,s),6.33(1H,s),7.30-7.47(5H,m)。

[3269] 参考实施例43

[3270] (3-(苄氧基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸叔丁基酯

[3271]

[3272] 在0℃，向参考实施例42所获得的3-(苄氧基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(5.0g)和三乙胺(9.00mL)的叔丁醇(55mL)溶液中进一步加入叠氮磷酸二苯酯(6.96mL)。将该反应混合物在回流下、在氮气氛围中加热3小时，并冷却至室温。在室温下，向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。向残余物中加入甲苯，过滤取出沉淀，并将滤液用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(6.1g)。

[3273] MS(ESI+):[M+H]+304.2。

[3274] 参考实施例44

[3275] 3-(苄氧基)-1-甲基-1H-吡唑-5-胺

[3276]

[3277] 在0℃，向参考实施例43所获得的(3-(苄氧基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸叔丁基酯(6.0g)的甲醇(20mL)和乙酸乙酯(80mL)溶液中加入4M盐酸的乙酸乙酯溶液(49mL)，并将该混合物在氮气氛围中、在室温下搅拌过夜。在0℃，向该反应混合物中加入2M氢氧化钠水溶液(99mL)，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到标题化合物(3.90g)。

[3278] MS(ESI+):[M+H]+204.2。

[3279] 参考实施例45

[3280] 4-(3-(苄氧基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吗啉

[3281]

[3282] 在室温下，向参考实施例44所获得的3-(苄氧基)-1-甲基-1H-吡唑-5-胺(4.50g)、1-氯-2-(2-氯乙氧基)乙烷(3.11mL)和三乙胺(7.41mL)的N,N-二甲基甲酰胺(55mL)溶液中进一步加入碘化钠(0.332g)。在氩气氛中，将该反应混合物在150℃下搅拌过夜。在室温下，向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠和水(1:1)，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶柱色谱纯化残余物(碱性硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(800mg)。

[3283] MS(ESI+):[M+H]+274.2。

[3284] 参考实施例46

[3285] 1-甲基-5-(吗啉-4-基)-1H-吡唑-3-醇

[3286]

[3287] 将参考实施例45所获得的4-(3-(苄氧基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吗啉(800mg)、10％钯-碳(80mg)和乙醇(10mL)的混合物在氢气氛围中、在室温下搅拌4小时。过滤除去所催化剂，并减压浓缩滤液，得到标题化合物(499mg)。

[3288] MS(ESI+):[M+H]+184.2。

[3289] 参考实施例47

[3290] 1-甲基-5-(吗啉-4-基)-1H-吡唑-3-基三氟甲磺酸酯

[3291]

[3292] 在0℃，向参考实施例46所获得的1-甲基-5-(吗啉-4-基)-1H-吡唑-3-醇(500mg)和三乙胺(0.571mL)的乙腈(9.0mL)溶液中进一步加入三氟甲磺酸酐(0.689mL)。将该反应混合物在氮气氛围中、在0℃下搅拌1小时，在0℃，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(501mg)。

[3293] MS(ESI+):[M+H]+316.2。

[3294] 参考实施例49

[3295] 5-(环戊基(甲基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基三氟甲磺酸酯

[3296]

[3297] A)3-(苄氧基)-N-环戊基-N,1-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺

[3298] 向参考实施例42所获得的3-(苄氧基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(700mg)、N-甲基环戊胺盐酸盐(491mg)、N-乙基二异丙基胺(1.84mL)和N,N-二甲基甲酰胺(5mL)的混合物中加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(1.38g)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(860mg)。

[3299] MS(ESI+):[M+H]+314.0。

[3300] B)N-环戊基-3-羟基-N,1-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺

[3301] 将参考实施例49的步骤A所获得的3-(苄氧基)-N-环戊基-N,1-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(860mg)、10％钯-碳(90mg)和四氢呋喃(15mL)/甲醇(15mL)(混合溶剂)的混合物在氢气氛围中、在室温下搅拌1小时。过滤除去所催化剂，并减压浓缩滤液，得到标题化合物(610mg)。

[3302] MS(ESI+):[M+H]+223.9。

[3303] C)5-(环戊基(甲基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基三氟甲磺酸酯

[3304] 在0℃，向参考实施例49的步骤B所获得的N-环戊基-3-羟基-N,1-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(610mg)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入氢化钠(60％，在矿物油中，109mg)。将该反应混合物在0℃下搅拌30分钟，并加入N-苯基二(三氟甲磺酰亚胺)(1.17g)。将该反应混合物在室温下、在氮气氛围中搅拌，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(970mg)。

[3305] MS(ESI+):[M+H]+355.9。

[3306] 参考实施例48、50和51

[3307] 利用与参考实施例38、39、40和47相似的方法，或与其类似的方法，使用参考实施例42所获得的3-(苄氧基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸，以及参考实施例48、50和51的化合物所对应的试剂，获得参考实施例48、50和51的化合物。表中的MS表示实测值。

[3308] [表9]

[3309]

[3310]

[3311] 参考实施例52

[3312] 1-甲基-5-(2-氧代哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-基三氟甲磺酸酯

[3313]

[3314] A)1-(3-(苄氧基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-2-酮

[3315] 在0℃，向参考实施例44所获得的3-(苄氧基)-1-甲基-1H-吡唑-5-胺(700mg)、三乙胺(0.96mL)和四氢呋喃(10mL)的混合物中加入5-氯戊酰基氯(587mg)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。在室温下，将该反应混合物加入到水中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。在0℃，向残余物和N,N-二甲基甲酰胺(5mL)的混合物中加入氢化钠(60％，在矿物油中，193mg)。在室温下搅拌2小时之后，加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取两次。将提取物合并，用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(630mg)。

[3316] MS(ESI+):[M+H]+285.9。

[3317] B)1-(3-羟基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-2-酮

[3318] 将参考实施例52的步骤A所获得的1-(3-(苄氧基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-2-酮(630mg)、10％钯-碳(60mg)和四氢呋喃(15mL)/甲醇(15mL)(混合溶剂)的混合物在氢气氛围中、在室温下搅拌3小时。过滤除去所催化剂，并减压浓缩滤液，得到标题化合物(410mg)。

[3319] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.83(4H,m),2.39(2H,t,J＝5.9Hz),3.32(3H,s),3.47(2H,t,J＝5.1Hz),5.35(1H,s),9.59(1H,brs)。

[3320] C)1-甲基-5-(2-氧代哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-基三氟甲磺酸酯

[3321] 在0℃，向参考实施例52的步骤B所获得的1-(3-羟基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-2-酮(410mg)的四氢呋喃(5mL)/N,N-二甲基甲酰胺(2mL)混合溶液中加入氢化钠(60％，在矿物油中，84mg)。将该反应混合物在0℃下搅拌30分钟，并加入N-苯基二(三氟甲磺酰亚胺)(900mg)。将该反应混合物在室温下、在氮气氛围中搅拌过夜，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(660mg)。

[3322] MS(ESI+):[M+H]+327.8。

[3323] 参考实施例53

[3324] 1-甲基-5-(3-氧代吗啉基)-1H-吡唑-3-基三氟甲磺酸酯

[3325]

[3326] A)4-(3-(苄氧基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吗啉-3-酮

[3327] 在0℃，向参考实施例44所获得的3-(苄氧基)-1-甲基-1H-吡唑-5-胺(760mg)、三乙胺(1.04mL)和四氢呋喃(10mL)的混合物中加入2-(2-氯乙氧基)乙酰氯(646mg)，并将该混合物在室温下、在氮气氛围中搅拌过夜。在室温下，将该反应混合物加入到水中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。在0℃，向残余物和N,N-二甲基甲酰胺(5mL)的混合物中加入氢化钠(60％，在矿物油中，209mg)，并将该反应混合物在0℃、在氮气氛围中搅拌2小时。加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(630mg)。

[3328] MS(ESI+):[M+H]+287.9。

[3329] B)4-(3-羟基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吗啉-3-酮

[3330] 将参考实施例53的步骤A所获得的4-(3-(苄氧基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吗啉-3-酮(620mg)、10％钯-碳(60mg)和四氢呋喃(15mL)/甲醇(15mL)(混合溶剂)的混合物在氢气氛围中、在室温下搅拌2小时。过滤除去所催化剂，并减压浓缩滤液，得到标题化合物(250mg)。

[3331] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.38(3H,s),3.61(2H,t,J＝5.1Hz),3.89-4.00(2H,m),4.22(2H,s),5.47(1H,s),9.67(1H,s).

[3332] C)1-甲基-5-(3-氧代吗啉基)-1H-吡唑-3-基三氟甲磺酸酯

[3333] 在0℃，向参考实施例53的步骤B所获得的4-(3-羟基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吗啉-3-酮(250mg)和四氢呋喃(5mL)/N,N-二甲基甲酰胺(2mL)的混合溶液中加入氢化钠(60％，在矿物油中，51mg)。将该反应混合物在0℃下搅拌30分钟，并加入N-苯基二(三氟甲磺酰亚胺)(544mg)。将该反应混合物在室温下、在氮气氛围中搅拌3小时，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取两次。用饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(340mg)。

[3334] MS(ESI+):[M+H]+329.8。

[3335] 参考实施例54

[3336] 1-甲基-5-(2-氧代噁唑烷-3-基)-1H-吡唑-3-基三氟甲磺酸酯

[3337]

[3338] A)3-(3-(苄氧基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)噁唑烷-2-酮

[3339] 在0℃，向参考实施例44所获得的3-(苄氧基)-1-甲基-1H-吡唑-5-胺(2.00g)、N-乙基二异丙基胺(3.44mL)和四氢呋喃(30mL)的混合物中加入2-氯乙基氯甲酸酯(1.55g)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物加入到水中，并将该混合物用乙酸乙酯提取两次。用饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到黄色固体(2.50g)。向该固体和四氢呋喃(30mL)的混合物中加入叔丁醇钾(1.81g)。将该反应混合物在室温下、在氮气氛围中搅拌过夜，加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(760mg)。

[3340] MS(ESI+):[M+H]+273.9。

[3341] B)3-(3-羟基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)噁唑烷-2-酮

[3342] 将参考实施例54的步骤A所获得的3-(3-(苄氧基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)噁唑烷-2-酮(700mg)、10％钯-碳(70mg)和四氢呋喃(15mL)/甲醇(15mL)(混合溶剂)的混合物在氢气氛围中、在室温下搅拌1小时。过滤除去所催化剂，并减压浓缩滤液，得到标题化合物(160mg)。

[3343] MS(ESI+):[M+H]+183.8。

[3344] C)1-甲基-5-(2-氧代噁唑烷-3-基)-1H-吡唑-3-基三氟甲磺酸酯

[3345] 在0℃，向参考实施例54的步骤B所获得的3-(3-羟基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)噁唑烷-2-酮(155mg)的四氢呋喃(4mL)/N,N-二甲基甲酰胺(2mL)混合溶液中加入氢化钠(60％，在矿物油中，34mg)。将该反应混合物在室温下搅拌30分钟，并加入N-苯基二(三氟甲磺酰亚胺)(363mg)。将该反应混合物在室温下、在氮气氛围中搅拌过夜，加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(230mg)。

[3346] MS(ESI+):[M+H]+315.8。

[3347] 参考实施例55

[3348] 1-甲基-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1H-吡唑-3-基三氟甲磺酸酯

[3349]

[3350] A)1-(3-(苄氧基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-酮

[3351] 在0℃，向参考实施例44所获得的3-(苄氧基)-1-甲基-1H-吡唑-5-胺(2.00g)、三乙胺(2.74mL)和四氢呋喃(30mL)的混合物中加入4-氯丁酰基氯(1.53g)，并将该混合物在室温下搅拌度过周末。在室温下，将该反应混合物加入到水中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到黄色油(2.08g)。在室温下，向该油和四氢呋喃(30mL)的混合物中加入叔丁醇钾(1.77g)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，加入饱和盐水，并将该混合物用乙酸乙酯提取两次。用饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(350mg)。

[3352] MS(ESI+):[M+H]+271.9。

[3353] B)1-(3-羟基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-酮

[3354] 将参考实施例55的步骤A所获得的1-(3-(苄氧基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-酮(350mg)、10％钯-碳(40mg)和四氢呋喃(10mL)/甲醇(10mL)(混合溶剂)的混合物在氢气氛围中、在室温下搅拌1小时。过滤除去所催化剂，并减压浓缩滤液，得到标题化合物(220mg)。

[3355] MS(ESI+):[M+H]+181.8。

[3356] C)1-甲基-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1H-吡唑-3-基三氟甲磺酸酯

[3357] 在0℃，向参考实施例55的步骤B所获得的1-(3-羟基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-酮(220mg)的四氢呋喃(4mL)/N,N-二甲基甲酰胺(2mL)混合溶液中加入氢化钠(60％，在矿物油中，49mg)。将该反应混合物在室温下搅拌30分钟，并加入N-苯基二(三氟甲磺酰亚胺)(521mg)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(260mg)。

[3358] MS(ESI+):[M+H]+313.8。

[3359] [表10]

[3360]

[3361] 参考实施例56

[3362] (3-(苄氧基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇

[3363]

[3364] 在0℃，向按照WO 2003/099793合成的3-(苄氧基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(2.0g)和四氢呋喃(70mL)的混合物中加入锂氢化铝(0.31g)，并将该混合物在氮气氛围中、在0℃下搅拌3小时。向该反应混合物中加入十水硫酸钠(2.88g)，将该混合物在室温下搅拌过夜，并通过硅藻土过滤。将所获得的滤液减压浓缩，得到标题化合物(1.64g)。

[3365] MS(ESI+):[M+H]+218.8。

[3366] 参考实施例57

[3367] 3-(苄氧基)-5-(溴甲基)-1-甲基-1H-吡唑

[3368]

[3369] 在室温下，向参考实施例56所获得的3-(苄氧基)-5-(溴甲基)-1-甲基-1H-吡唑(800mg)、四溴化碳(1.34g)和乙腈(15mL)的混合物中加入三苯基膦(1.06g)，并将该混合物在氮气氛围中、在0℃搅拌过夜。减压浓缩该反应混合物，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(630mg)。

[3370] MS(ESI+):[M+H]+280.8。

[3371] 参考实施例58

[3372] 1-甲基-5-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-基三氟甲磺酸酯

[3373]

[3374] A)1-((3-(苄氧基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)吡咯烷-2-酮

[3375] 在0℃，向吡咯烷-2-酮(216mg)和N,N-二甲基甲酰胺(5mL)的混合物中加入氢化钠(60％，在矿物油中，102mg)。在氮气氛围中，将该反应混合物在0℃下搅拌30分钟，并加入参考实施例57所获得的3-(苄氧基)-5-(溴甲基)-1-甲基-1H-吡唑(650mg)的N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)溶液。在氮气氛围中，将该混合物在室温下搅拌过夜，将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取两次。将提取物合并，用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(550mg)。

[3376] MS(ESI+):[M+H]+285.9。

[3377] B)1-((3-羟基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)吡咯烷-2-酮

[3378] 将参考实施例58的步骤A所获得的1-((3-(苄氧基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)吡咯烷-2-酮(540mg)、10％钯-碳(54mg)和四氢呋喃(15mL)/甲醇(15mL)(混合溶剂)的混合物在氢气氛围中、在室温下搅拌2小时。过滤除去所催化剂，并减压浓缩滤液，得到标题化合物(320mg)。

[3379] MS(ESI+):[M+H]+195.8。

[3380] C)1-甲基-5-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-基三氟甲磺酸酯

[3381] 在0℃，向参考实施例58的步骤B所获得的1-((3-羟基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)吡咯烷-2-酮(310mg)的四氢呋喃(6mL)/N,N-二甲基甲酰胺(3mL)混合溶液中加入氢化钠(60％，在矿物油中，64mg)。将该反应混合物在室温下搅拌30分钟，并加入N-苯基二(三氟甲磺酰亚胺)(681mg)。将该反应混合物在室温下、在氮气氛围中搅拌过夜，加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(510mg)。

[3382] MS(ESI+):[M+H]+327.9。

[3383] 参考实施例59

[3384] 1-甲基-5-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吡唑-3-基三氟甲磺酸酯

[3385]

[3386] A)3-(苄氧基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醛

[3387] 将参考实施例56所获得的(3-(苄氧基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇(2.60g)、二氧化锰(5.18g)和四氢呋喃(80mL)的混合物在60℃下搅拌20小时。过滤除去不溶性物质，并将滤液减压浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.45g)。

[3388] MS(ESI+):[M+H]+216.8。

[3389] B)3-(苄氧基)-1-甲基-5-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吡唑

[3390] 在室温下，向参考实施例59的步骤A所获得的3-(苄氧基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醛(600mg)和吡咯烷(0.695mL)的乙腈(20mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(1176mg)。将该混合物在室温下搅拌3小时，将饱和碳酸氢钠水溶液加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶柱色谱纯化残余物(碱性硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(721mg)。

[3391] MS(ESI+):[M+H]+271.9。

[3392] C)1-甲基-5-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吡唑-3-基三氟甲磺酸酯

[3393] 利用与参考实施例46和40相似的方法，使用参考实施例59的步骤B所获得的3-(苄氧基)-1-甲基-5-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吡唑，获得标题化合物。

[3394] MS(ESI+):[M+H]+313.9。

[3395] 参考实施例60

[3396] 5-((1,1-二氧代硫吗啉-4-基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基三氟甲磺酸酯

[3397]

[3398] 利用与参考实施例59的步骤B和参考实施例41相似的方法，使用参考实施例59的步骤A所获得的3-(苄氧基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醛和硫吗啉1,1-二氧化物，获得标题化合物。

[3399] MS(ESI+):[M+H]+377.9。

[3400] 参考实施例61

[3401] 1-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶

[3402]

[3403] 在室温下，向参考实施例3所获得的3,5-二溴-1-甲基-1H-吡唑(1057mg)、哌啶(250mg)、叔丁醇钠(423mg)和甲苯(30mL)的混合物中加入(±)-2,2'-二(二苯基膦基)-1,1'-联萘(91mg)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(67.2mg)，并将该混合物在氩气氛中、在100℃下搅拌5小时。冷却后，过滤除去不溶性物质，并将滤液减压浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(230mg)。

[3404] MS(ESI+):[M+H]+243.8。

[3405] 参考实施例62

[3406] 7-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷

[3407]

[3408] 在室温下，向参考实施例3所获得的3,5-二溴-1-甲基-1H-吡唑(1100mg)、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷0.5草酸盐(200mg)、叔丁醇钠(335mg)和甲苯(15mL)的混合物中加入(±)-2,2'-二(二苯基膦基)-1,1'-联萘(36mg)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(27mg)，并将该混合物在氩气氛中、在80℃搅拌过夜。冷却后，过滤除去不溶性物质，并将滤液减压浓缩。
将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(150mg)。

[3409] MS(ESI+):[M+H]+285.8。

[3410] 参考实施例66

[3411] 1-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)环丁醇

[3412]

[3413] 在-78℃，向参考实施例3所获得的3,5-二溴-1-甲基-1H-吡唑(1.0g)的四氢呋喃(40mL)溶液中逐滴加入正丁基锂(1.6M己烷溶液，2.84mL)。在氮气氛围中，将该混合物在-78℃下搅拌30分钟。向该反应混合物中加入环丁酮(380mg)，并将该混合物在氮气氛围中、在室温下搅拌10小时。将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(557mg)。

[3414] MS(ESI+):[M+H]+230.8。

[3415] 参考实施例63-65

[3416] 利用与参考实施例1-4相似的方法，或与其类似的方法，使用1H-吡唑-4-甲酸乙酯和参考实施例63-65所对应的试剂，获得参考实施例63-65的化合物。表中的MS表示实测值。

[3417] [表11]

[3418]

[3419] 参考实施例67

[3420] 3-溴-5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1-甲基-1H-吡唑

[3421]

[3422] 将参考实施例3所获得的3,5-二溴-1-甲基-1H-吡唑(800mg)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡喃(841mg)、四(三苯基膦)钯(0)(385mg)、碳酸钠水溶液(2M，3.33mL)和1,2-二甲氧基乙烷(30mL)的混合物在氩气氛中、在80℃下加热4小时。向该反应混合物中加入四(三苯基膦)钯(0)(190mg)，并将该混合物在氩气氛中、在80℃下加热16小时。将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(522mg)。

[3423] MS(ESI+):[M+H]+242.8。

[3424] 参考实施例68

[3425] 4-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-甲基苯甲酰胺

[3426]

[3427] 利用与参考实施例67相似的方法，使用参考实施例3所获得的3,5-二溴-1-甲基-1H-吡唑和N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺，获得标题化合物。

[3428] MS(ESI+):[M+H]+293.8。

[3429] 参考实施例69

[3430] 1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基三氟甲磺酸酯

[3431]

[3432] 在0℃，向1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-醇(250mg)和三乙胺(0.315mL)的乙腈(5.0mL)溶液中进一步加入三氟甲磺酸酐(0.38mL)。将该反应混合物在0℃下搅拌1小时，在0℃，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(280mg)。

[3433] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.97(3H,d,J＝0.7Hz),6.50(1H,s)。

[3434] 参考实施例70

[3435] 5-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基三氟甲磺酸酯

[3436]

[3437] A)5-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-3-醇

[3438] 在0℃，向甲肼(0.43mL)的甲醇(20mL)/水(20mL)溶液中加入3-环丙基丙-2-炔酸甲酯(1.0g)。将该反应混合物在氮气氛围中、在室温下搅拌过夜。将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(620mg)。

[3439] MS(ESI+):[M+H]+139.2。

[3440] B)5-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基三氟甲磺酸酯

[3441] 在0℃，向参考实施例70的步骤A所获得的5-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-3-醇(250mg)和三乙胺(0.378mL)的乙腈(6.0mL)溶液中进一步加入三氟甲磺酸酐(0.46mL)。将该反应混合物在氮气氛围中、在0℃下搅拌1小时，在0℃，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。
将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(381mg)。

[3442] MS(ESI+):[M+H]+271.1。

[3443] 参考实施例71

[3444] N-(2-(3-碘代-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基丙基)乙酰胺

[3445]

[3446] A)2-(5-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮

[3447] 将参考实施例9所获得的2-(5-(1-((4-甲氧苯甲基)氧基)-2-甲基丙-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(4.97g)和三氟乙酸(18.3mL)的混合物在氮气氛围中、在0℃下搅拌20分钟。在0℃，向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水依次洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，得到标题化合物(2.93g)。

[3448] MS(ESI+):[M+H]+300.1。

[3449] B)2-(3-(1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基丙基甲磺酸酯

[3450] 在0℃，向2-(5-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(2.93g)和三乙胺(2.73mL)的四氢呋喃(50mL)溶液中加入甲磺酰氯(0.91mL)。
将该反应混合物在氮气氛围中、在室温下搅拌40分钟。将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤所获得的有机层，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(2.60g)。

[3451] MS(ESI+):[M+H]+378.2。

[3452] C)2-(5-(1-叠氮基-2-甲基丙-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮

[3453] 在室温下，向参考实施例71的步骤B所获得的2-(3-(1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基丙基甲磺酸酯(2.6g)的N,N'-二甲基丙烯脲(60mL)溶液中加入叠氮化钠(2.69g)。将该反应混合物在氩气氛中、在90℃下搅拌过夜。将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用甲基叔丁基醚提取。依次用水和饱和盐水洗涤所获得的有机层，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(1.51g)。

[3454] MS(ESI+):[M+H]+325.3。

[3455] D)N-(2-(3-(1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基丙基)乙酰胺

[3456] 向参考实施例71的步骤C所获得的2-(5-(1-叠氮基-2-甲基丙-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(1.51g)、乙酸酐(17.6mL)和乙酸(15mL)的混合物中加入10％钯碳(0.15g)，并将该混合物在氢气氛围中、在室温下搅拌4小时。过滤除去催化剂，并将滤液减压浓缩。向所获得的残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。依次用水和饱和盐水洗涤所获得的有机层，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化(甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.74g)。

[3457] MS(ESI+):[M+H]+341.3。

[3458] E)N-(2-(3-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基丙基)乙酰胺

[3459] 在室温下，向参考实施例71的步骤D所获得的N-(2-(3-(1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基丙基)乙酰胺(739mg)的甲醇(15mL)溶液中加入肼一水合物(0.12mL)。将该反应混合物在氮气氛围中、在65℃下搅拌1小时。过滤取出沉淀，用乙酸乙酯洗涤，并将滤液减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(碱性硅胶，乙酸乙酯/甲醇)，得到标题化合物(325mg)。

[3460] MS(ESI+):[M+H]+211.3。

[3461] F)N-(2-(3-碘代-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基丙基)乙酰胺

[3462] 在室温下，向参考实施例71的步骤E所获得的N-(2-(3-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基丙基)乙酰胺(0.32g)和二碘甲烷(6.13mL)的混合物中加入亚硝酸异戊酯(1.15mL)。将该反应混合物在氮气氛围中、在130℃下搅拌2小时。减压浓缩该混合物，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(碱性硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(375mg)。

[3463] MS(ESI+):[M+H]+322.1。

[3464] 参考实施例72

[3465] 2-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N,N,2-三甲基丙酰胺

[3466]

[3467] A)(3-溴-4-(乙氧羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)丙二酸二乙基酯

[3468] 在0℃，向丙二酸二乙酯(16.43g)和N,N-二甲基乙酰胺(90mL)的混合物中加入氢化钠(60％，在矿物油中，4.31g)。在室温下搅拌30分钟之后，在室温下，向该反应混合物中加入参考实施例2所获得的3,5-二溴-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(16.0g)。将该反应混合物在120℃下搅拌9小时，在130℃下搅拌16小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。用水和饱和盐水洗涤所获得的有机层，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(7.75g)。

[3469] MS(ESI+):[M+H]+390.9。

[3470] B)(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙酸

[3471] 将参考实施例72的步骤A所获得的(3-溴-4-(乙氧羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)丙二酸二乙基酯(7.75g)、8M氢氧化钠水溶液(29.7mL)和乙醇(60mL)/水(30mL)的混合物在60℃搅拌过夜。在0℃，向该反应混合物中加入浓硫酸(31.7mL)，并将该混合物在120℃下搅拌过夜。将该反应混合物冷却至室温，并减压蒸发溶剂。将乙酸乙酯加入到残余物中，将该混合物依次用水和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂。向残余物中加入
50％硫酸水溶液(60mL，v/v)，并将该反应混合物在160℃下搅拌2小时。在0℃，将该反应混合物用冰水稀释，并用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到标题化合物(3.94g)。

[3472] MS(ESI+):[M+H]+218.8。

[3473] C)(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙酸乙酯

[3474] 在室温下，向参考实施例72的步骤B所获得的(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙酸(3.30g)和乙醇(200mL)的混合物中加入浓硫酸(2mL)。将该反应混合物在100℃下搅拌5小时。将该反应混合物冷却至室温，并减压蒸发溶剂。将乙酸乙酯加入到残余物中，将该混合物依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到标题化合物(3.34g)。

[3475] MS(ESI+):[M+H]+246.8。

[3476] D)2-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基丙酸乙酯

[3477] 在0℃，向参考实施例72的步骤C所获得的(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙酸乙酯(500mg)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入氢化钠(60％，在矿物油中，202mg)。将该反应混合物在0℃下搅拌30分钟，并在0℃下加入甲基碘(0.38mL)。将该反应混合物在室温下搅拌1.5小时。将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。依次用水和饱和盐水洗涤所获得的有机层，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(356mg)。

[3478] MS(ESI+):[M+H]+274.8。

[3479] E)2-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基丙酸

[3480] 在室温下，向参考实施例72的步骤D所获得的2-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基丙酸乙酯的乙醇(10mL)/四氢呋喃(10mL)溶液中加入2M氢氧化钠水溶液(6.02mL)，并将该反应混合物在室温下搅拌2小时，在50℃下搅拌2小时。减压蒸发溶剂，将2M盐酸加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，得到标题化合物(1.00g)。

[3481] MS(ESI+):[M+H]+246.7。

[3482] F)2-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N,N,2-三甲基丙酰胺

[3483] 将参考实施例72的步骤E所获得的2-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基丙酸(400mg)、盐酸二甲胺(198mg)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(466mg)、1-羟基苯并三唑(328mg)、三乙胺(0.677mL)和N,N-二甲基甲酰胺(5mL)的混合物在室温下搅拌16小时。将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(359mg)。

[3484] MS(ESI+):[M+H]+273.8。

[3485] 参考实施例73

[3486] 2-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基丙腈

[3487]

[3488] A)2-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基丙酰胺

[3489] 利用与参考实施例38相似的方法，使用参考实施例72的步骤E所获得的2-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基丙酸和1H-苯并三唑-1-醇铵盐，获得标题化合物。

[3490] MS(ESI+):[M+H]+245.7。

[3491] B)2-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基丙腈

[3492] 在室温下，向实施例73的步骤A所获得的2-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基丙酰胺(574mg)、吡啶(0.57mL)和四氢呋喃(10mL)的混合物中加入三氟乙酸酐(0.97mL)。将该反应混合物在室温下搅拌3小时。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。依次用1M盐酸和饱和盐水洗涤所获得的有机层，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到标题化合物(530mg)。

[3493] MS(ESI+):[M+H]+227.7。

[3494] 参考实施例74

[3495] 1,1-二氟-3-甲基丁-2-醇

[3496]

[3497] 在0℃，用30分钟向二氟乙酸乙酯(14.8g)的二乙醚(240mL)溶液中逐滴加入异丙基溴化镁(1M四氢呋喃溶液，239mL)和二乙醚(240mL)。将该反应混合物在氮气氛围中、在室温下搅拌过夜。在0℃，向该反应混合物中加入1M盐酸，并将该混合物用二乙醚提取三次。用饱和盐水洗涤所获得的有机层，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到标题化合物的四氢呋喃溶液(8.30g，含有20％四氢呋喃)。

[3498] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.02(6H,t,J＝7.6Hz),1.90-1.99(1H,m),3.44-3.59(1H,m),5.55-5.90(1H,m)。

[3499] 参考实施例75

[3500] 4-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2,2-二甲基硫吗啉1,1-二氧化物

[3501]

[3502] A)3-溴-5-(2,2-二甲基硫代吗啉基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

[3503] 将参考实施例2所获得的3,5-二溴-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(2.38g)、2,2-二甲基硫吗啉(1.00g)、碳酸钾(1.05g)和N-甲基-吡咯烷酮(12mL)的混合物在微波照射下、在180℃下加热4小时。冷却后，将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取两次。将提取物合并，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.78g)。

[3504] MS(ESI+):[M+H]+362.0。

[3505] B)4-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2,2-二甲基硫吗啉

[3506] 将参考实施例75的步骤A所获得的3-溴-5-(2,2-二甲基硫代吗啉基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(770mg)、2M氢氧化钠水溶液(4.25mL)和乙醇(10mL)的混合物在60℃下搅拌2.5小时。在0℃，向该反应混合物中加入浓硫酸(1.36mL)，并将该混合物在60℃下搅拌1小时。在0℃，加入8M氢氧化钠水溶液和碳酸氢钠，将该反应混合物调节至pH7-8，并用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，得到标题化合物(391mg)。

[3507] MS(ESI+):[M+H]+289.9。

[3508] C)4-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2,2-二甲基硫吗啉1,1-二氧化物

[3509] 将参考实施例75的步骤B所获得的4-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2,2-二甲基硫吗啉(381mg)、间氯过苯甲酸(680mg)和乙酸乙酯(15mL)的混合物在室温下搅拌5小时。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯/四氢呋喃提取。将提取物用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。将残余物用乙酸乙酯/甲醇固化，得到标题化合物(381mg)。

[3510] MS(ESI+):[M+H]+321.8。

[3511] 参考实施例76

[3512] 1-(3-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基丙-1-酮

[3513]

[3514] A)3-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯

[3515] 在-78℃，在氩气氛中，向参考实施例3所获得的3,5-二溴-1-甲基-1H-吡唑(10.0g)的四氢呋喃(100mL)溶液中逐滴加入正丁基锂(1.6M己烷溶液，28.7mL)。在氩气氛中、在-78℃下搅拌30分钟之后，将3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(9.28g)的四氢呋喃(25mL)溶液加入到该反应混合物中，并将该混合物在氩气氛中、在-78℃下搅拌30分钟，在室温下搅拌16小时。将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(7.37g)。

[3516] MS(ESI+):[M+H]+331.9。

[3517] B)3-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯

[3518] 在0℃，向参考实施例76的步骤A所获得的3-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(6.3g)的四氢呋喃(100mL)溶液中加入氢化钠(60％，在矿物油中，910mg)。将该反应混合物在0℃下搅拌30分钟，并加入甲基碘(2.36mL)。将该反应混合物在50℃下搅拌2小时。在冰冷却下，将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤所获得的有机层，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。将残余物用二异丙醚固化，并用二异丙醚/己烷洗涤，得到标题化合物(2.3g)。将母液浓缩，得到标题化合物(4.2g)。

[3519] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.44(9H,s),3.05(3H,s),3.78(3H,s),4.10-4.21(4H,m),6.30(1H,s)。

[3520] C)3-溴-5-(3-甲氧基氮杂环丁烷-3-基)-1-甲基-1H-吡唑盐酸盐

[3521] 将参考实施例76的步骤B所获得的3-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(6.5g)、4N盐酸的乙酸乙酯溶液(10mL)和乙酸乙酯(25mL)的混合物在50℃下搅拌1小时。向该反应混合物中加入甲醇(25mL)，并将该混合物在50℃下搅拌3小时。向该反应混合物中加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液(5mL)，并将该混合物在50℃下搅拌2小时，在室温下搅拌过夜。减压蒸发溶剂，并将所获得的残余物用二乙醚洗涤，得到标题化合物(4.75g)。

[3522] MS,实测值∶245.8。

[3523] D)1-(3-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基丙-1-酮

[3524] 在0℃，向参考实施例76的步骤C所获得的3-溴-5-(3-甲氧基氮杂环丁烷-3-基)-1-甲基-1H-吡唑盐酸盐(1200mg)、三乙胺(1.78mL)和四氢呋喃(40mL)的混合物中加入异丁酰氯(0.672mL)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。在冰冷却下，将该反应混合物加入到饱和碳酸氢钠水溶液中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和氯化铵水溶液和饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，得到标题化合物(1.31g)。

[3525] MS(ESI+):[M+H]+315.8。

[3526] 参考实施例77

[3527] 3-溴-5-(1-(异丙基磺酰基)-3-甲氧基氮杂环丁烷-3-基)-1-甲基-1H-吡唑

[3528]

[3529] 在0℃，向参考实施例76的步骤C所获得的3-溴-5-(3-甲氧基氮杂环丁烷-3-基)-1-甲基-1H-吡唑盐酸盐(1200mg)、三乙胺(1.78mL)和四氢呋喃(40mL)的混合物中加入丙-
2-磺酰氯(0.71mL)，并将该混合物在室温下搅拌16小时。在冰冷却下，将该反应混合物加入到饱和碳酸氢钠水溶液中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和氯化铵水溶液和饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，得到标题化合物(1.50g)。

[3530] MS(ESI+):[M+H]+351.8。

[3531] 参考实施例78

[3532] 4-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1-异丙基哌嗪-2-酮

[3533]

[3534] A)3-溴-5-(4-异丙基-3-氧代哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

[3535] 将参考实施例2所获得的3,5-二溴-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(3.05g)、1-异丙基哌嗪-2-酮(1.39g)、碳酸钾(1.35g)和N-甲基-吡咯烷酮(12mL)的混合物在微波照射下、在160℃下加热4小时。冷却后，将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.97g)。

[3536] MS(ESI+):[M+H]+372.9。

[3537] B)4-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1-异丙基哌嗪-2-酮

[3538] 将参考实施例78的步骤A所获得的3-溴-5-(4-异丙基-3-氧代哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(970mg)、2M氢氧化钠水溶液(6.5mL)和乙醇(8mL)的混合物在60℃下搅拌3小时。在0℃，向该反应混合物中加入浓硫酸(1.39mL)，并将该混合物在40℃下搅拌过夜。在冰冷却下，加入8M氢氧化钠水溶液，将该反应混合物碱化，并用乙酸乙酯提取两次。将提取物合并，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂，得到标题化合物(310mg)。

[3539] MS(ESI+):[M+H]+300.8。

[3540] 参考实施例79

[3541] 1-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)哌啶-4-醇

[3542]

[3543] A)3-溴-5-(4-羟基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

[3544] 将参考实施例2所获得的3,5-二溴-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.8g)、4-(三氟甲基)哌啶-4-醇盐酸盐(1.42g)、碳酸钾(1.91g)和N-甲基-吡咯烷酮(10mL)的混合物在微波照射下、在160℃下加热4小时。冷却后，将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取两次。将提取物合并，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.12g)。

[3545] MS(ESI+):[M+H]+399.9。

[3546] B)1-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)哌啶-4-醇

[3547] 将参考实施例79的步骤A所获得的3-溴-5-(4-羟基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.12g)、2M氢氧化钠水溶液(7.00mL)和乙醇(10mL)的混合物在70℃下搅拌2小时。向该反应混合物中加入浓硫酸(5.97mL)，并将该混合物在70℃下搅拌2小时。加入8M氢氧化钠水溶液，将该反应混合物碱化，并用乙酸乙酯提取三次。将提取物合并，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂，得到标题化合物(769mg)。

[3548] MS(ESI+):[M+H]+327.8。

[3549] 参考实施例80

[3550] 3-溴-N-异丙基-N,1-二甲基-1H-吡唑-5-胺

[3551]

[3552] A)3-溴-5-(异丙基(甲基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

[3553] 将参考实施例2所获得的3,5-二溴-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(2.00g)、N-甲基丙-2-胺(1.41g)、碳酸钾(0.975g)和N-甲基-吡咯烷酮(12mL)的混合物在微波照射下、在180℃下加热4小时。冷却后，将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取两次。将提取物合并，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.72g)。

[3554] MS(ESI+):[M+H]+303.9。

[3555] B)3-溴-N-异丙基-N,1-二甲基-1H-吡唑-5-胺

[3556] 将参考实施例80的步骤A所获得的3-溴-5-(异丙基(甲基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(830mg)、2M氢氧化钠水溶液(5.46mL)和乙醇(10mL)的混合物在60℃下搅拌2.5小时。在冰冷却下，向该反应混合物中加入浓硫酸(1.75mL)，并将该混合物在60℃下搅拌30分钟。在冰冷却下，加入8M氢氧化钠水溶液和碳酸氢钠，将该反应混合物调节至pH7-8，并用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂，得到标题化合物(620mg)。

[3557] MS(ESI+):[M+H]+231.9。

[3558] 参考实施例81

[3559] 1-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(异丙基磺酰基)哌嗪

[3560]

[3561] 在0℃，向参考实施例15的步骤B所获得的1-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌嗪(465mg)和三乙胺(288mg)的四氢呋喃(15mL)溶液中加入异丙基磺酰基氯(325mg)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(510mg)。

[3562] MS(ESI+):[M+H]+350.9。

[3563] 参考实施例82

[3564] 1-(1-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-基)-N,N-二甲基甲胺

[3565]

[3566] A)3-溴-5-(2-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯[3567] 将参考实施例2所获得的3,5-二溴-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(760mg)、N,N-二甲基-1-(吡咯烷-2-基)甲胺二盐酸盐(588mg)、N-乙基二异丙基胺(1.70mL)和N-甲基-吡咯烷酮(12mL)的混合物在微波照射下、在200℃下加热4小时。

[3568] 将参考实施例2所获得的3,5-二溴-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(750mg)、N,N-二甲基-1-(吡咯烷-2-基)甲胺二盐酸盐(580mg)、N-乙基二异丙基胺(1.68mL)和N-甲基-吡咯烷酮(12mL)的混合物在微波照射下、在200℃下加热4小时。

[3569] 冷却后，将上述两个反应混合物合并，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用1M盐酸水溶液洗涤提取物。将水层用8M氢氧化钠水溶液碱化，并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(碱性硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(235mg)。

[3570] MS(ESI+):[M+H]+359.2.

[3571] B)1-(1-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-基)-N,N-二甲基甲胺

[3572] 将参考实施例82的步骤A所获得的3-溴-5-(2-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(330mg)、2M氢氧化钠水溶液(2.30mL)和乙醇(5mL)的混合物在70℃下搅拌4小时。向该反应混合物中加入浓硫酸(0.588mL)，并将该混合物在70℃下搅拌2小时。将该反应混合物用8M氢氧化钠水溶液碱化，并用乙酸乙酯提取三次。将提取物合并，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂，得到标题化合物(290mg)。

[3573] MS(ESI+):[M+H]+286.8。

[3574] 参考实施例83

[3575] 6-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷

[3576]

[3577] 在室温下，向参考实施例3所获得的3,5-二溴-1-甲基-1H-吡唑(1248mg)、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷0.5草酸盐(500mg)、叔丁醇钠(1000mg)和甲苯(30mL)的混合物中加入(±)-2,2'-二(二苯基膦基)-1,1'-联萘(108mg)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(79mg)，并将该混合物在氩气氛中、在80℃搅拌过夜。冷却后，过滤除去不溶性物质，并将滤液减压浓缩。
用硅胶柱色谱纯化残余物(碱性硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(159mg)。

[3578] MS(ESI+):[M+H]+257.8。

[3579] 参考实施例84

[3580] 3-溴-5-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑

[3581]

[3582] A)3-溴-5-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

[3583] 将参考实施例2所获得的3,5-二溴-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.81g)、3,3-二氟吡咯烷盐酸盐(1.00g)、碳酸钾(1.93g)和N-甲基-吡咯烷酮(12mL)的混合物在微波照射下、在160℃下加热4小时。冷却后，将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取两次。将提取物合并，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，进一步用HPLC分级(C18，流动相∶水/乙腈(含有10mM NH4HCO3))，并将所获得的级分减压浓缩，得到标题化合物(426mg)。

[3584] MS(ESI+):[M+H]+337.9。

[3585] B)3-溴-5-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑

[3586] 将参考实施例84的步骤A所获得的3-溴-5-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(426mg)、2M氢氧化钠水溶液(3.15mL)和乙醇(5mL)的混合物在70℃下搅拌2小时。向该反应混合物中加入浓硫酸(0.806mL)，并将该混合物在70℃下搅拌2小时。将该反应混合物用8M氢氧化钠水溶液碱化，并用乙酸乙酯提取三次。将提取物合并，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂，得到标题化合物(335mg)。

[3587] MS(ESI+):[M+H]+266.2。

[3588] 参考实施例85

[3589] 1-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(环丙基磺酰基)哌嗪

[3590]

[3591] 在0℃，向参考实施例15的步骤B所获得的1-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌嗪(300mg)和三乙胺(0.256mL)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入环丙磺酰氯(206mg)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(300mg)。

[3592] MS(ESI+):[M+H]+348.8。

[3593] 参考实施例86

[3594] 1-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(甲磺酰基)哌嗪

[3595]

[3596] 在0℃，向参考实施例15的步骤B所获得的1-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌嗪(465mg)和三乙胺(0.397mL)的四氢呋喃(15mL)溶液中加入甲磺酰氯(261mg)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(570mg)。

[3597] MS(ESI+):[M+H]+322.9。

[3598] 参考实施例87

[3599] 3-溴-5-(2-甲氧基丙-2-基)-1-甲基-1H-吡唑

[3600]

[3601] 在0℃，向参考实施例4所获得的2-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)丙-2-醇(500mg)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入氢化钠(60％，在矿物油中，100mg)。将该反应混合物在氮气氛围中、在0℃下搅拌30分钟，并加入甲基碘(389mg)。将该反应混合物在室温下、在氮气氛围中搅拌10小时。将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤所获得的有机层，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(382mg)。

[3602] MS(ESI+):[M+H]+232.8。

[3603] 参考实施例88

[3604] 3-溴-5-(4-甲氧基-1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-1-甲基-1H-吡唑

[3605]

[3606] A)4-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-羟基四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物

[3607] 在-78℃，向参考实施例3所获得的3,5-二溴-1-甲基-1H-吡唑(1.0g)的四氢呋喃(40mL)溶液中逐滴加入正丁基锂(1.6M己烷溶液，2.87mL)。在氮气氛围中、在-78℃下搅拌30分钟之后，将二氢-2H-噻喃-4(3H)-酮1,1-二氧化物(803mg)加入到该反应混合物中，并将该混合物在氮气氛围中、在室温下搅拌10小时。将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(338mg)。

[3608] MS(ESI+):[M+H]+308.8。

[3609] B)3-溴-5-(4-甲氧基-1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-1-甲基-1H-吡唑

[3610] 在0℃，向参考实施例88的步骤A所获得的4-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-羟基四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物(300mg)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入氢化钠(60％，在矿物油中，43mg)。将该反应混合物在氮气氛围中、在0℃下搅拌30分钟，并加入甲基碘(165mg)。将该反应混合物在氮气氛围中、在室温下搅拌10小时，在80℃下搅拌4小时。将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(275mg)。

[3611] MS(ESI+):[M+H]+322.8。

[3612] 参考实施例89

[3613] 3-溴-N-环戊基-N,1-二甲基-1H-吡唑-5-胺

[3614]

[3615] A)3-溴-5-(环戊基(甲基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

[3616] 将参考实施例2所获得的3,5-二溴-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(4.0g)、N-甲基环戊胺(2.54g)、碳酸钾(1.77g)和N-甲基-吡咯烷酮(12mL)的混合物在微波照射下、在200℃下加热4小时。冷却后，将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取两次。将提取物合并，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.94g)。

[3617] MS(ESI+):[M+H]+330.0。

[3618] B)3-溴-N-环戊基-N,1-二甲基-1H-吡唑-5-胺

[3619] 将参考实施例89的步骤A所获得的3-溴-5-(环戊基(甲基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.9g)、2M氢氧化钠水溶液(11.5mL)和乙醇(20mL)的混合物在60℃下搅拌2.5小时。向该反应混合物中加入浓硫酸(3.68mL)，并将该混合物在60℃下搅拌30分钟。将该反应混合物用8M氢氧化钠水溶液和碳酸氢钠调节至pH7-8，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂，得到标题化合物(1.38g)。

[3620] MS(ESI+):[M+H]+257.9。

[3621] 参考实施例90

[3622] 顺式-3-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-甲氧基-N,N-二甲基环丁甲酰胺

[3623]

[3624] A)顺式-3-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-羟基-N,N-二甲基环丁甲酰胺

[3625] 在氩气氛中，在-78℃，向参考实施例3所获得的3,5-二溴-1-甲基-1H-吡唑(900mg)的四氢呋喃(10mL)溶液中逐滴加入正丁基锂(1.6M己烷溶液，2.81mL)。在氩气氛中、在-78℃下搅拌30分钟之后，将N,N-二甲基-3-氧代环丁甲酰胺(583mg)的四氢呋喃(5mL)溶液加入到该反应混合物中，并将该混合物在氩气氛中、在-78℃下搅拌30分钟，在室温下搅拌16小时。将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(511mg)。

[3626] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.58-2.68(2H,m),2.73-2.86(2H,m),2.99-3.02(6H,m),3.10-3.21(1H,m),3.89(3H,s),4.98(1H,s),6.17(1H,s)。

[3627] B)顺式-3-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-甲氧基-N,N-二甲基环丁甲酰胺

[3628] 在0℃，向参考实施例90的步骤A所获得的顺式-3-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-羟基-N,N-二甲基环丁甲酰胺(500mg)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入氢化钠(60％，在矿物油中，79mg)。将该反应混合物在0℃下搅拌30分钟，并加入甲基碘(0.206mL)。将该反应混合物在50℃下搅拌2小时。向该反应反应混合物中加入甲基碘(0.1mL)，并将该反应混合物在50℃下搅拌1小时。在冰冷却下，将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤所获得的有机层，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到标题化合物(436mg)。

[3629] MS(ESI+):[M+H]+316.0。

[3630] 参考实施例91

[3631] (3R)-1-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺

[3632]

[3633] A)(R)-3-溴-5-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯[3634] 参考实施例2所获得的3,5-二溴-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(2.7g)、(R)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺(0.99g)、碳酸钾(3.59g)和N-甲基-吡咯烷酮(10mL)的混合物在氮气氛围中、在160℃下加热6小时。将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取两次。将提取物合并，用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(碱性硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(2.39g)。

[3635] MS(ESI+):[M+H]+344.9。

[3636] B)(3R)-1-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺

[3637] 将参考实施例91的步骤A所获得的(R)-3-溴-5-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(2.39g)、2M氢氧化钠水溶液(17.3mL)和乙醇(20mL)的混合物在70℃下搅拌1.5小时。在冰冷却下，向该反应混合物中加入浓硫酸(5.54mL)，并将该混合物在70℃下搅拌2小时。将溶剂减压浓缩至一半。将该反应混合物用8M氢氧化钠水溶液碱化，并用乙酸乙酯提取两次。将提取物合并，用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(碱性硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.42g)。

[3638] MS(ESI+):[M+H]+273.0。

[3639] 参考实施例92

[3640] 1-((2R)-1-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-基)-N,N-二甲基甲胺

[3641]

[3642] 在0℃，向参考实施例24所获得的((2R)-1-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-基)甲醇(1400mg)和甲苯(30mL)的混合物中加入亚硫酰氯(0.589mL)。将该反应混合物在氮气氛围中、在80℃下搅拌4小时。在0℃，向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。向所获得的残余物中加入N,N-二甲基乙酰胺(30mL)、碳酸钠(856mg)、碘化钠(1210mg)和二甲胺(2M，甲醇溶液，8.07mL)，并将该混合物在100℃下搅拌5小时。向该反应混合物中加入碳酸钠(856mg)、碘化钠(1210mg)和二甲胺(2M，甲醇溶液，35mL)，并将该混合物在氮气氛围中、在100℃下搅拌11小时。将该反应混合物冷却至室温，并在1M盐酸水溶液和乙酸乙酯之间分配。在冰冷却下，向水层中加入8M氢氧化钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(碱性硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(141mg)。

[3643] MS(ESI+):[M+H]+286.8。

[3644] 参考实施例93

[3645] 1-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基哌啶-4-腈

[3646]

[3647] A)3-溴-5-(4-氰基-4-甲基哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

[3648] 将参考实施例2所获得的3,5-二溴-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(2.12g)、4-甲基哌啶-4-腈盐酸盐(1.31g)、碳酸钾(2.82g)和N-甲基-吡咯烷酮(10mL)的混合物在氮气氛围中、在160℃下加热8小时。冷却后，将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取两次。将提取物合并，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.46g)。

[3649] MS(ESI+):[M+H]+354.9。

[3650] B)1-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基哌啶-4-腈

[3651] 将参考实施例93的步骤A所获得的3-溴-5-(4-氰基-4-甲基哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.46g)、2M氢氧化钠水溶液(10.28mL)和乙醇(15mL)的混合物在70℃下搅拌2小时。向该反应混合物中加入浓硫酸(8.76mL)，并将该混合物在70℃下搅拌2小时。
将该反应混合物用8M氢氧化钠水溶液碱化，并用乙酸乙酯提取三次。将提取物合并，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂，得到标题化合物(903mg)。

[3652] MS(ESI+):[M+H]+282.8。

[3653] 参考实施例94

[3654] 3-溴-5-((2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑

[3655]

[3656] 在0℃，向参考实施例24所获得的((2R)-1-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-基)甲醇(700mg)和N,N-二甲基甲酰胺(8mL)的混合物中加入氢化钠(60％，在矿物油中，
161mg)，并将该混合物在相同温度下搅拌30分钟。在冰浴中，将甲基碘(0.251mL)加入到该反应混合物中，并将该混合物在室温下搅拌5小时。将甲基碘(0.200mL)加入到该反应混合物中，并将该混合物在室温下搅拌16小时。将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤所获得的有机层，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(617mg)。

[3657] MS(ESI+):[M+H]+273.8。

[3658] 参考实施例95

[3659] 1-(3-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)乙酮

[3660]

[3661] 在0℃，向参考实施例76的步骤C所获得的3-溴-5-(3-甲氧基氮杂环丁烷-3-基)-1-甲基-1H-吡唑盐酸盐(400mg)、三乙胺(0.592mL)和四氢呋喃(10mL)的混合物中加入乙酰氯(0.15mL)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。在室温下，将饱和碳酸氢钠水溶液加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和氯化铵水溶液和饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，得到标题化合物(376mg)。

[3662] MS(ESI+):[M+H]+287.8。

[3663] 参考实施例96

[3664] 3-溴-5-(3-甲氧基-1-(甲磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-1-甲基-1H-吡唑

[3665]

[3666] 在0℃，向参考实施例76的步骤C所获得的3-溴-5-(3-甲氧基氮杂环丁烷-3-基)-1-甲基-1H-吡唑盐酸盐(400mg)、三乙胺(0.592mL)和四氢呋喃(10mL)的混合物中加入甲磺酰氯(0.165mL)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。在室温下，将饱和碳酸氢钠水溶液加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和氯化铵水溶液和饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，得到标题化合物(426mg)。

[3667] MS(ESI+):[M+H]+323.8。

[3668] 参考实施例97

[3669] 3-溴-5-(4,4-二氟-1-甲氧基环己基)-1-甲基-1H-吡唑

[3670]

[3671] 利用与参考实施例88相似的方法，使用参考实施例3所获得的3,5-二溴-1-甲基-1H-吡唑和4,4-二氟环己酮，获得标题化合物。

[3672] MS(ESI+):[M+H]+308.8。

[3673] 参考实施例98

[3674] (S)-1-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺

[3675]

[3676] A)(S)-3-溴-5-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯[3677] 将参考实施例2所获得的3,5-二溴-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(2.70g)、(S)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺(988mg)、碳酸钾(3.59g)和N-甲基-吡咯烷酮(10mL)的混合物在氮气氛围中、在160℃下加热4小时。冷却后，将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取两次。将提取物合并，用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(碱性硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(3.06g)。

[3678] MS(ESI+):[M+H]+344.9。

[3679] B)(S)-1-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺

[3680] 将参考实施例98的步骤A所获得的(S)-3-溴-5-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(3.06g)、2M氢氧化钠水溶液(22.2mL)和乙醇(20mL)的混合物在70℃下搅拌2.5小时。在0℃，向该反应混合物中加入浓硫酸(7.09mL)，并将该混合物在70℃下搅拌2小时。将溶剂减压浓缩至一半。将该反应混合物用8M氢氧化钠水溶液碱化，并用乙酸乙酯提取两次。将提取物合并，用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(碱性硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.46g)。

[3681] MS(ESI+):[M+H]+272.8。

[3682] 参考实施例99

[3683] 1-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-4-腈

[3684]

[3685] 与参考实施例75相似的方法，使用参考实施例2所获得的3,5-二溴-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯和哌啶-4-腈，获得标题化合物。

[3686] MS(ESI+):[M+H]+268.8。

[3687] 参考实施例100

[3688] 3-溴-5-(环己-1-烯-1-基)-1-甲基-1H-吡唑

[3689]

[3690] 将参考实施例3所获得的3,5-二溴-1-甲基-1H-吡唑(500mg)、2-(环己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(520mg)、四(三苯基膦)钯(0)(241mg)、碳酸钠水溶液(2M，2.08mL)和1,2-二甲氧基乙烷(10mL)的混合物在氩气氛中、在80℃下加热20小时。将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(345mg)。

[3691] MS(ESI+):[M+H]+240.8。

[3692] 参考实施例101

[3693] 1-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷

[3694]

[3695] A)3-溴-1-甲基-5-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

[3696] 将参考实施例2所获得的3,5-二溴-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.00g)、甲基高哌嗪(549mg)、碳酸钾(532mg)和N-甲基-吡咯烷酮(6mL)的混合物在微波照射下、在160℃下加热4小时。冷却后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取两次。将提取物合并，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(碱性硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(931mg)。

[3697] MS(ESI+):[M+H]+345.0。

[3698] B)1-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷

[3699] 将参考实施例101的步骤A所获得的3-溴-1-甲基-5-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(931mg)、2M氢氧化钠水溶液(6.74mL)和乙醇(10mL)的混合物在70℃下搅拌2小时。在0℃，将浓硫酸(1.73mL)加入到该反应混合物中，并将该混合物在70℃下搅拌2小时。在0℃，，将该反应混合物用8M氢氧化钠水溶液碱化，并用乙酸乙酯提取三次。将提取物合并，用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(碱性硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(673mg)。

[3700] MS(ESI+):[M+H]+272.8。

[3701] 参考实施例102

[3702] 8-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷

[3703]

[3704] A)5-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-3-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯[3705] 将参考实施例2所获得的3,5-二溴-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.00g)、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐(576mg)、碳酸钾(1063mg)和N-甲基-吡咯烷酮(6mL)的混合物在微波照射下、在160℃下加热4小时。冷却后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取两次。将提取物合并，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(碱性硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(278mg)。

[3706] MS(ESI+):[M+H]+343.9。

[3707] B)8-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷

[3708] 将参考实施例102的步骤A所获得的5-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-3-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(278mg)、2M氢氧化钠水溶液(2.02mL)和乙醇(10mL)的混合物在70℃下搅拌2小时。在0℃，将浓硫酸(0.517mL)加入到该反应混合物中，并将该混合物在70℃下搅拌2小时。在0℃，，将该反应混合物用8M氢氧化钠水溶液碱化，并用乙酸乙酯提取三次。将提取物合并，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂，得到标题化合物(220mg)。

[3709] MS(ESI+):[M+H]+272.0。

[3710] 参考实施例103

[3711] (R)-3-溴-1-甲基-5-(2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-基)-1H-吡唑

[3712]

[3713] 在0℃，向参考实施例24所获得的((2R)-1-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-基)甲醇(300mg)、三乙胺(0.209mL)和四氢呋喃(4mL)的混合物中加入甲磺酰氯
(0.107mL)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。过滤除去所得到的盐，并将滤液减压浓缩。
在室温下，向所获得的残余物、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(0.017mL)和甲苯(4mL)的混合物中加入吡咯烷(0.385mL)。将该反应混合物在100℃下搅拌3小时。减压浓缩该反应混合物，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(碱性硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(360mg)。

[3714] MS(ESI+):[M+H]+313.1。

[3715] 参考实施例104

[3716] (S)-2-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪

[3717]

[3718] A)(S)-3-溴-5-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

[3719] 将参考实施例2所获得的3,5-二溴-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.00g)、(S)-1,4-二氮杂双环[4.3.0]壬烷(485mg)、碳酸钾(576mg)和N-甲基-吡咯烷酮(6mL)的混合物在微波照射下、在160℃下加热4小时。冷却后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取两次。将提取物合并，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(碱性硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.06g)。

[3720] MS(ESI+):[M+H]+357.0.

[3721] B)(S)-2-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪

[3722] 将参考实施例104的步骤A所获得的(S)-3-溴-5-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.06g)、2M氢氧化钠水溶液(7.42mL)和乙醇(10mL)的混合物在70℃下搅拌2小时。在0℃，将浓硫酸(1.90mL)加入到该反应混合物中，并将该混合物在70℃下搅拌2小时。在0℃，，将该反应混合物用8M氢氧化钠水溶液碱化，并用乙酸乙酯提取三次。将提取物合并，用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。将残余物用己烷结晶，得到标题化合物(167mg)。

[3723] MS(ESI+):[M+H]+285.0。

[3724] 参考实施例105

[3725] (R)-2-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪

[3726]

[3727] A)(R)-3-溴-5-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

[3728] 将参考实施例2所获得的3,5-二溴-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.00g)、(R)-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪(485mg)、碳酸钾(576mg)和N-甲基-吡咯烷酮(6mL)的混合物在微波照射下、在160℃下加热4小时。冷却后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取两次。将提取物合并，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(碱性硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物的粗品纯化产物(1.48g)。

[3729] MS(ESI+):[M+H]+357.0。

[3730] B)(R)-2-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪

[3731] 将参考实施例105的步骤A所获得的(R)-3-溴-5-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.48g)、2M氢氧化钠水溶液(10.36mL)和乙醇(10mL)的混合物在70℃下搅拌2小时。在0℃，将浓硫酸(2.65mL)加入到该反应混合物中，并将该混合物在70℃下搅拌2小时。在0℃，，将该反应混合物用8M氢氧化钠水溶液碱化，并用乙酸乙酯提取三次。将提取物合并，用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。将残余物用己烷结晶，得到标题化合物(387mg)。

[3732] MS(ESI+):[M+H]+285.0。

[3733] 参考实施例106

[3734] (R)-1-(1-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-基)-N-甲基甲胺

[3735]

[3736] 在0℃，向参考实施例24所获得的((2R)-1-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-基)甲醇(300mg)、三乙胺(0.209mL)和四氢呋喃(4mL)的混合物中加入甲磺酰氯
(0.107mL)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。过滤除去所得到的盐，并将滤液减压浓缩。
将所获得的残余物、40％甲胺(甲醇溶液)(4mL)和四氢呋喃(4mL)的混合物在60℃下搅拌过夜。减压浓缩该反应混合物，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(碱性硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(311mg)。

[3737] MS(ESI+):[M+H]+273.0。

[3738] 参考实施例107

[3739] (R)-((1-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯

[3740]

[3741] 在0℃，向参考实施例106所获得的(R)-1-(1-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-基)-N-甲基甲胺(311mg)、三乙胺(0.206mL)和四氢呋喃(4mL)的混合物中加入二碳酸二叔丁基酯(0.317mL)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。过滤除去所得到的盐，并将滤液减压浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(306mg)。

[3742] MS(ESI+):[M+H]+373.0。

[3743] 参考实施例108

[3744] (R)-N-((1-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-基)甲基)-N-甲基乙酰胺[3745]

[3746] 在0℃，向参考实施例106所获得的(R)-1-(1-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-基)-N-甲基甲胺(230mg)、三乙胺(0.153mL)和四氢呋喃(4mL)的混合物中加入乙酰氯(0.072mL)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。过滤除去所得到的盐，并将滤液减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(碱性硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(175mg)。

[3747] MS(ESI+):[M+H]+314.9。

[3748] 参考实施例109

[3749] (R)-N-((1-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-基)甲基)-N-甲基甲磺酰胺[3750]

[3751] 在0℃，向参考实施例106所获得的(R)-1-(1-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-2-基)-N-甲基甲胺(230mg)、三乙胺(0.153mL)和四氢呋喃(4mL)的混合物中加入甲磺酰氯(0.078mL)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。过滤除去所得到的盐，并将滤液减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(碱性硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(226mg)。

[3752] MS(ESI+):[M+H]+350.9。

[3753] 制剂实施例1(制备胶囊剂)

[3754] 1)实施例1的化合物：30mg

[3755] 2)细粉末纤维素：10mg

[3756] 3)乳糖：19mg

[3757] 4)硬脂酸镁：1mg

[3758] 合计：60mg

[3759] 将1)、2)、3)和4)混合，并装填在胶囊中。

[3760] 制剂实施例2(制备片剂)

[3761] 1)实施例1的化合物：30g

[3762] 2)乳糖：50g

[3763] 3)玉米淀粉：15g

[3764] 4)羧甲纤维素钙：44g

[3765] 5)硬脂酸镁：1g

[3766] 1000片，合计：140g

[3767] 将全部数量的1)、2)和3)以及4)的30g与水一起搅拌，真空干燥，并筛分。将筛分的粉末与的14克4)和1克5)混合，并将该混合物用压片机制片，由此，获得1000个片剂，每片含有30mg实施例1的化合物。

[3768] 实验实施例1：JAK1酶抑制试验

[3769] 利用LANCE方法(PerkinElmer)，测定试验化合物的JAK1酶抑制活性。首先，将试验缓冲剂(50mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、1mM EGTA、2mM DTT、0.01％Tween20、0.01％BSA)稀释的试验化合物加入到384孔板中，每个孔2μL。然后，加入用试验缓冲剂分别稀释至187.5ng/mL和300nM的JAK1(Invitrogen)溶液和荧光标记的肽底物(ULight-JAK1，
PerkinElmer)溶液，每个孔2μL。然后，通过各自加入2μL ATP溶液(用试验缓冲剂制备，150μM)，使酶反应开始。在室温下反应1小时之后，加入所制备的检测缓冲剂(PerkinElmer)，每个孔6μL，检测缓冲剂中含有20mM EDTA、4nM铕标记的抗磷酸酪氨酸抗体(PerkinElmer)。在室温下静置1小时之后，利用板读数器Envision(PerkinElmer)，测定荧光强度(激发波长
340nm，荧光波长665nm，延迟时间100微秒)。以相对于不含酶的孔的荧光强度的相对活性值计算每个化合物的抑制活性，不含酶时为100％抑制。结果示于表12中。

[3770] 实验实施例2：JAK2酶抑制试验

[3771] 利用LANCE方法(PerkinElmer)，测定试验化合物的JAK2酶抑制活性。首先，将试验缓冲剂(50mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、1mM EGTA、2mM DTT、0.01％Tween20、0.01％BSA)稀释的试验化合物加入到384孔板中，每个孔2μL。然后，加入用试验缓冲剂分别稀释至6ng/mL和300nM的JAK2(Invitrogen)溶液和荧光标记的肽底物(ULight-JAK1，PerkinElmer)溶液，每个孔2μL。然后，通过各自加入2μL ATP溶液(用试验缓冲剂制备，45μM)，使酶反应开始。在室温下反应1小时之后，加入所制备的检测缓冲剂(PerkinElmer)，每个孔6μL，检测缓冲剂中含有20mM EDTA、4nM铕标记的抗磷酸酪氨酸抗体(PerkinElmer)。在室温下静置1小时之后，利用板读数器Envision(PerkinElmer)，测定荧光强度(激发波长340nm，荧光波长665nm，延迟时间100微秒)。以相对于不含酶的孔的荧光强度的相对活性值计算每个化合物的抑制活性，不含酶时为100％抑制。结果示于表12中。

[3772] 实验实施例3：JAK3酶抑制试验

[3773] 利用LANCE方法(PerkinElmer)，测定试验化合物的JAK3酶抑制活性。首先，将试验缓冲剂(50mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、1mM EGTA、2mM DTT、0.01％Tween20、0.01％BSA)稀释的试验化合物加入到384孔板中，每个孔2μL。然后，加入用试验缓冲剂分别稀释至12ng/mL和300nM的JAK3(Invitrogen)溶液和荧光标记的肽底物(ULight-JAK1，
PerkinElmer)溶液，每个孔2μL。然后，通过各自加入2μL ATP溶液(用试验缓冲剂制备，15μM)，使酶反应开始。在室温下反应1小时之后，加入所制备的检测缓冲剂(PerkinElmer)，每个孔6μL，检测缓冲剂中含有20mM EDTA、4nM铕标记的抗磷酸酪氨酸抗体(PerkinElmer)。在室温下静置1小时之后，利用板读数器Envision(PerkinElmer)，测定荧光强度(激发波长
340nm，荧光波长665nm，延迟时间100微秒)。以相对于不含酶的孔的荧光强度的相对活性值计算每个化合物的抑制活性，不含酶时为100％抑制。结果示于表12中。

[3774] 实验实施例4：TYK2酶抑制试验

[3775] 利用LANCE方法(PerkinElmer)，测定试验化合物的TYK2酶抑制活性。首先，将试验缓冲剂(50mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、1mM EGTA、2mM DTT、0.01％Tween20、0.01％BSA)稀释的试验化合物加入到384孔板中，每个孔2μL。然后，加入用试验缓冲剂分别稀释至375ng/mL和300nM的TYK2(Invitrogen)溶液和荧光标记的肽底物(ULight-JAK1，
PerkinElmer)溶液，每个孔2μL。然后，通过各自加入2μL ATP溶液(用试验缓冲剂制备，30μM)，使酶反应开始。在室温下反应1小时之后，加入所制备的检测缓冲剂(PerkinElmer)，每个孔6μL，检测缓冲剂中含有20mM EDTA、4nM铕标记的抗磷酸酪氨酸抗体(PerkinElmer)。在室温下静置1小时之后，利用板读数器Envision(PerkinElmer)，测定荧光强度(激发波长
340nm，荧光波长665nm，延迟时间100微秒)。以相对于不含酶的孔的荧光强度的相对活性值计算每个化合物的抑制活性，不含酶时为100％抑制。结果示于表12中。

[3776] [表12-1]

[3777]

[3778]

[3779] [表12-2]

[3780]

[3781]

[3782]

[3783] [表12-3]

[3784]

[3785]

[3786]

[3787] [表12-4]

[3788]

[3789]

[3790] 工业实用性

[3791] 本发明的化合物具有出色的JAK抑制作用，并且用作自身免疫疾病(类风湿性关节炎、牛皮癣、炎性肠疾病、斯耶格伦氏综合征、白塞氏综合征、多发性硬化、系统性红斑狼疮，等等)、癌症(白血病、子宫平滑肌肉瘤、前列腺癌、多发性骨髓瘤、恶病质、骨髓纤维化，等等)等等的预防或治疗剂。

[3792] 本申请基于在日本申请的专利申请No.2013-70477，本文以引证的方式结合其全部内容。