具有提高的药代动力学性能和麻醉性能的苯基乙酸酯类化合物

摘要

具有提高的药代动力学性能和麻醉性能的苯基乙酸酯类化合物。本发明提供一种式(I)所示的苯基乙酸酯类化合物。其中R1为L1OC(O)L2，L1为取代或未取代的C1‑C6烷基，L2为取代或未取代的C1‑C6烷基；R2为单卤代，多卤代或者未取代的C1‑C6烷基，C3‑C6环烷基，C2‑C6烯基或炔基；R3、R4各自独立地为(C1‑C6)烷基。本发明化合物具有短效镇静催眠以及麻醉的诱导和维持作用，且具有更短的麻醉后行为恢复时间。

权利要求

1.式(I)的化合物

其特征在于，R1为L1OC(O)L2，所述的L1为取代或未取代的C1-C6烷基，L2为取代或未取代的C1-C6烷基，R2为单卤代，多卤代或者未取代的C1-C6烷基，C3-C6环烷基，C2-C6烯基或炔基，R3、R4各自独立地为(C1-C6)烷基。

2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的L1为-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、-CH2CH2CH(CH3)-或-CH(CH3)CH(CH3)-。

3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，所述的L1为-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-。

1

4.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，所述的L为-CH(CH3)-。

5.根据权利要求2所述的化合物，L2为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-CH(CH3)CH(CH3)CH3或-CH2CH(CH3)CH(CH3)2。

6.根据权利要求5所述的化合物，其特征在于，所述的L2为-CH3或-CH2CH2CH3。

2

7.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于所述的R为甲基、乙基、单氟或者多氟取代的甲基或者乙基。

8.根据权利要求7所述的化合物，其特征在于，所述的R2为-CH3、-CH2CH3、-CF3或-CH2CF3。

9.根据权利要求7所述的化合物，其特征在于，所述的R2为-CH3或-CH2CH3。

10.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的R3，R4各自独立地为乙基或者丙基。

11.根据权利要求10所述的化合物，其特征在于，所述的R3、R4均为-CH2CH3。

12.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于在所述式(I)中：L1为-CH(CH3)-；L2为-CH3；R2为-CH3；R3，R4均为-CH2CH3；或L1为-CH(CH3)-；L2为-CH3；R2为-CH2CH3；R3，R4均为-CH2CH3；或L1为-CH(CH3)-；L2为-CH3；R2为-CF3；R3，R4均为-CH2CH3；或L1为-CH(CH3)-；L2为-CH3；R2为-CH2CF3；R3，R4均为-CH2CH3；或L1为-CH2-；L2为-CH2CH2CH3；R2为-CH3；R3，R4均为-CH2CH3；或L1为-CH2-；L2为-CH2CH2CH3；R2为-CH2CH3；R3，R4均为-CH2CH3；或L1为-CH2-；L2为-CH2CH3；R2为-CH3；R3，R4均为-CH2CH3；或L1为-CH2-；L2为-CH3；R2为-CH2CH3；R3，R4均为-CH2CH3。

13.权利要求1-12任一项所述化合物的药学上可接受的盐。

14.一种药物组合物，包括治疗有效量的权利要求1～13中任一项所述的化合物和药学上可接受的辅料。

15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物在制备镇静剂或麻醉剂中的应用。

说明书

具有提高的药代动力学性能和麻醉性能的苯基乙酸酯类化

合物

技术领域

[0001] 本发明涉及化学领域，涉及取代的苯基乙酸酯化合物，可用作短效镇静催眠剂，用于麻醉和镇静。本发明还涉及包含这类化合物的药物组合物，使用这类化合物诱导或维持麻醉或镇静的方法。

背景技术

[0002] 丙泊酚(propofol)，即2，6-二异丙基苯酚是具有催眠性质的可注射麻醉剂。它能够用于诱导和维持全身麻醉和镇静。丙泊酚输注后作用时间长又不可知，这种不可预知的作用持续时间引起患者恢复时间不规则，多数患者苏醒时间长，可控性差，限制了它的应用范围。

[0003] 丙泮尼地(propanidid)，即[4-[(N，N-乙基氨甲酰基)甲氧基]-3-甲氧基苯基]-乙酸丙酯，是另一种可注射的麻醉剂，它在美国以外的若干国家已被批准使用。它的麻醉效果比丙泊酚短，恢复时间可预知。Epontol是由Bayer提供的Epontol可注射的丙泮尼地乳剂，由于过敏反应与1983年退出英国的市场。因而，尽管丙泮尼地有比丙泊酚更短和更可预知的恢复时间。不过作为可注射的麻醉剂它还没有被广泛的接受。

[0004]

[0005] 专利WO2004/037750在丙泮尼地的基础上开发了新一类化合物，其化合物通式为(II)

[0006]

[0007] 其中R1为(C2-C6)烷基；R2、R3、R4，各自独立地为(C1-C6)烷基；其条件是R1、R2、R3和R4中碳原子之和大于7。该类化合物具有比丙泮尼地(Propanidid)更强的麻醉活性，比丙泊酚(Propofol)具有更短和更可预知的作用和恢复时间。其中化合物AZD3043，由阿斯利康公司开发的一种镇静和催眠药物，它是一个GABAA受体的变构调节剂，子体内被酯酶水解成失活的代谢产物。在大鼠和豚鼠(荷兰猪)的全血中被快速的代谢掉，分别为t1/2＝0.4min和t1/2＝1min。在大鼠长达3小时的连续静脉注射实验后，母体结构的能检测到的时间只有5min。在小猪中连续的静脉注射的恢复时间也比丙泊酚要快。该药物现在处于临床I期。

[0008]

发明内容

[0009] 本发明的任务是提供一种取代的苯基乙酸酯化合物。

[0010] 实现本发明的技术方案是：

[0011] 本发明提供的取代的苯基乙酸酯为具有下述通式(I)的化合物

[0012]

[0013] 式(I)化合物中，

[0014] 其中R1为L1OC(O)L2

[0015] 其特征在于所述的L1为取代或未取代的C1-C6烷基；L2为取代或未取代的C1-C6烷基。

[0016] R2为单卤代，多卤代或者未取代的C1-C6烷基，C3-C6环烷基，C2-C6烯基或炔基；

[0017] R3、R4各自独立地为(C1-C6)烷基。

[0018] 发明的详细说明

[0019] 在描述本发明的化合物，组合物和方法时，下列术语具有下列的含义，另有指定除外。术语(C1-C6)烷基表示一价分支或不分支的饱和烃链，具有1至6个碳原子，该术语例如：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、正己基等。

[0020] 术语卤代(C2-C6)烯基表示一价分支或不分支的不饱和烃基具有2至6个碳原子并且具有至少1个卤代的乙烯基不饱和位点。优选的卤代的烯基包括卤代的乙烯基(-CH＝CH2)卤代的正丙烯基(-CH2CH＝CH2)卤代的异丙烯基(-C(CH3)＝CH2)

[0021] 术语卤代(C2-C6)炔基表示一价不不饱和烃基具有2至6个碳原子并且具有至少1个叁健。优选的炔基包括卤代的乙炔基(-C≡CH)卤代的炔丙基(-CH2C≡CH)等。

[0022] 术语卤代(C3-C6)环烷基表示具有单一环的3至6个碳原子卤代的环状烷基。这类环烷基例如包括单一的环结构例如卤代的环丙基，卤代的环丁基，卤代的环戊基，卤代的环己基等。

[0023] 本发明化合物部分含有一个或多个手性中心。因此发明包括外消旋混合物、非对映体，对映体和富集一种或多种立体异构体的混合物。所描述和所要求保护的发明范围涵盖化合物的外消旋形式以及个别的对映体及其非外消旋混合物。

[0024] 术语“催眠剂”一般表示促进睡眠的化合物。药理学中所用的术语催眠剂描述用于诱导或维持麻醉镇静或睡眠的药物。

[0025] 本文所用的术语“麻醉”表示由神经功能的药理学抑制所致感觉或意识的丧失。

[0026] 术语“镇静”本文中被定义为药物给药后精神兴奋的平静或生理功能的减轻。

[0027] 术语“有效量”表示在对哺乳动物给药时足以诱导或者维持麻醉或镇静的量。有效量将因受治疗者和给药方式而异，可以由本领域普通技术人员按照惯例加以确定。

[0028] 术语“短效”表示在药动学上有响应的药物，当短效药物被输注给药时，药物的效应在输注终止后迅速停止。

[0029] 尽管本发明陈述了发明的广泛定义，不过某些药物或者组合物可以是优选的，本发明关于原子团，取代基和范围的具体与优选值仅供阐述；不排除关于原子团或者取代基其他所定义的值或者其他在所定义范围内的值。

[0030] 按照本发明给药的优选药物是如上述式(II)化合物。

[0031] 其中R1为L1OC(O)L2上述化合物(I)中L1为-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、或-CH(CH3)CH(CH3)-，优选为-CH2-、-CH2CH2-或-CH(CH3)-，更优选为-CH(CH3)-。

[0032] 上述化合物(I)中L2为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-CH(CH3)CH(CH3)CH3或-CH2CH(CH3)CH(CH3)2，优选为-CH3、-CH2CH3、或-CH2CH2CH3。

[0033] 上述化合物(II)中R2为单卤代，多卤代或者未取代的C1-C6烷基；具体的R2为甲基、乙基、单氟或者多氟取代的甲基或者乙基。

[0034] 进一步优选为-CH3、-CH2CH3、-CF3或CH2CF3。

[0035] 上述化合物(II)中R3、R4各自独立地为(C1-C6)烷基。

[0036] 优选乙基或者丙基，更优选R3、R4均为乙基。

[0037] 优选的本发明化合物是这样的通式(I)的化合物，其中，

[0038] L1为-CH(CH3)-，L2为-CH3，R2为-CH3，R3，R4均为-CH2CH3，即为化合物1-(乙酰氧基)乙基{4-[2-(二乙胺基)-2-羰基乙氧基]-3-甲氧苯基}乙酸酯

[0039] L1为-CH(CH3)-，L2为-CH3，R2为-CH2CH3，R3，R4均为-CH2CH3，即为化合物，1-(乙酰氧基)乙基{4-[2-(二乙胺基)-2-羰基乙氧基]-3-乙氧苯基}乙酸酯

[0040] 一般合成工艺

[0041] 本发明合成方法采用式(III)中间体

[0042]

[0043] 其中R2为-CH3、-CH2CH3、-CF3或者-CH2CF3，式(III)中间体是利用常规工艺从商业上可得到的原料和试剂，制备的流程如下：

[0044]

[0045] 式(III)中间体可以如实施例1所述制备。

[0046] 在合成方法中，式(III)与所需式X-L1OC(O)L2化合物进行缩合反应，其中X-是适合的离去基团(例如氯，溴，乙酰氧基，甲苯磺酰基或者甲磺酰基等)。

[0047] 本发明优选的化合物如下表：

[0048]

[0049] 以本发明化合物作为活性成分配以药学上可接受的辅料可制成用于人或动物麻醉维持和诱导及催眠镇静的药物制剂。它们在体内被迅速代谢为无活性的良好耐受性的羧酸代谢产物(式I，其中R1为氢)。本发明化合物具有短效镇静催眠以及麻醉的诱导和维持作用，且具有比AZD3043更短的麻醉后行为恢复时间。

具体实施方式

[0050] 本发明化合物的合成工艺，本发明中间体和化合物可以利用已知的合成工艺从市售的原料加以制备。

[0051] 实施例

[0052] 下面的实施例表明了用于本发明化合物的通用合成过程及具体的制备。下面的实施例表明发明化合物的制备，所述实施例是示范性的，并非意在以任何方式限定所要求的发明

[0053] 实施例1

[0054]

[0055] 1.1 中间体化合物A2的合成

[0056] 将2-乙氧基苯酚(化合物A1)(51.5g，0.373mol)和50％乙醛酸(37.3ml，0.34mol，1eq)以及100ml蒸馏水合并，加入到500ml三口瓶中，冰浴下向三口瓶中滴加10％NaOH溶液(29.8gNaOH，0.745mol，2eq的300ml蒸馏水溶液)，室温反应16小时，用乙酸乙酯洗涤(4*
250ml)，水相用6N盐酸水溶液调节pH＝2-3，加入NaCl至饱和，然后用乙酸乙酯萃取(3*
200ml)，将有机相用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂得到51.4g棕色固体，收率51.4％。

[0057] LCMS：195[M-OH]+

[0058] 1H-NMR(DMSO，300MHz)δ12.40(bs，1H)，δ8.86(s，1H)，δ6.94(d，1H)，δ6.82-6.67(m，2H)，δ5.65(bs，1H)，δ4.87(s，1H)，δ4.01(q，2H)，δ1.32(t，3H).

[0059] 1.2 中间体化合物A3的合成

[0060] 将A2(5g，23.5mmol)溶解于100ml的甲醇中，加入10滴浓硫酸，然后加热回流反应15小时。将反应液旋干，然后用乙酸乙酯重新溶解，有机相用水洗2次，饱和食盐水洗一次，Na2SO4干燥。旋干，硅胶柱纯化(100-200目，EA/PE＝1/3)，得无色油状物4.1g，收率77.6％。

[0061] LCMS：227[M+H]+

[0062] 1H-NMR(DMSO，300MHz)δ9.04(s，1H)，δ6.87(s，1H)，δ6.76(s，2H)，δ4.75(s，1H)，δ3.99(q，2H)，δ3.62(s，3H)，δ1.32(t，3H).

[0063] 1.3 化合物A4的合成

[0064] 将A3(4g，17.7mmol)溶解于100mL的甲醇中，加入0.3mL盐酸和Pd/C(2g，10％，有水)，然后在10atm，40℃下反应18小时。减压旋干溶剂，硅胶柱层析纯化(100-200目，EA/PE＝1/4)，得无色油状物2.6g，收率68.4％。

[0065] LCMS：211[M+H]+

[0066] 1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ6.85(d，1H)，δ6.79-6.73(m，2H)，δ5.61(bs，1H)，δ4.12(q，2H)，δ3.68(s，3H)，δ3.53(s，2H)，δ1.32(t，3H).

[0067] 1.4 化合物A5的合成

[0068] 将A4(2.6g，12.4mmol，1eq)溶解于30mL的丙酮中，向反应液中加入Cs2CO3(8g，24.8mmol，2eq)，室温搅拌反应30分钟，反应液变为粉色，再加入2-氯-N，N-二乙基乙酰胺(2.7g，18.6mmol、，1.5eq)，反应液加热回流15小时。过滤除去固体，减压旋干溶剂，再用乙酸乙酯溶解，水洗，饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，减压旋干，硅胶柱纯化(100-200目，EA/PE＝1/3)，得无色油状物2.4g，收率61.5％。

[0069] LCMS：324[M+H]+

[0070] 1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ6.91-6.74(m，3H)，δ4.70(s，2H)，δ4.12(q，2H)，δ3.68(s，3H)，δ3.54(s，2H)，δ3.44-3.36(m，4H)，δ1.32(t，3H)，δ1.28-1.11(m，6H).[0071] 1.5 化合物A的合成

[0072] 将A5(2.4g，7.4mmol，1eq)溶解于10ml的甲醇和10ml的四氢呋喃混合溶液中，然后加入LiOH的水溶液(0.6g，14.8mmol，2eq，溶解于5ml的水中)，然后反应液室温搅拌反应3小时。减压旋干甲醇和四氢呋哺，水相用2N HCl调pH＝2-3，再用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥。减压旋干得白色固体1.9g，收率82.9％

[0073] LCMS：310[M+H]+

[0074] 1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ12.35(bs，1H)，δ6.91-6.74(m，3H)，δ4.70(s，2H)，δ4.12(q，J＝6.9Hz，2H)，δ3.54(s，2H)，δ3.44-3.36(m，4H)，δ1.32(t，J＝6.9Hz，3H)，δ1.28-1.11(m，6H).

[0075] 实施例2

[0076] 化合物2可通过如下反应流程制得

[0077]

[0078] 将A(1g，3.2mmol，1eq)溶解于15ml的乙腈中，加入K2CO3(0.88g，6.4mmol，2eq)，反应液冷却到0℃，加入1-溴乙酸乙酯(0.796g，4.8mmol，1.5eq)，反应液缓慢升温至室温搅拌10小时。过滤掉固体，减压旋干反应液，乙酸乙酯溶解，水洗一次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，减压旋干，硅胶柱纯化(100-200目，EA/PE＝1/5)，得无色油状物240mg，收率
20％。

[0079] LCMS：396[M+H]+

[0080] 1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ6.91-6.73(m，4H)，δ4.70(s，2H)，δ4.12(q，2H)，δ3.55(s，2H)，δ3.44-3.36(m，4H)，δ2.05(s，3H)，δ1.46-1.40(m，6H)，δ1.28-1.11(m，6H).[0081] 实施例3

[0082] 化合物6可通过如下反应流程制得

[0083]

[0084] 将中间体化合物A(12.6g，0.041mol)溶于乙腈(120ml)，加入碳酸钾(11.3g，0.082mol)和正丁酸氯甲酯(8.4g，0.062mol)，将温度调节至80-85℃搅拌反应8小时，过滤，置于旋转蒸发仪中去除溶剂得油状物，经过柱层析纯化(乙酸乙酯∶正己烷＝1；6)得到淡黄色液体4.6g，收率27.4％。

[0085] LCMS：410([M+H]+).

[0086] 1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ6.91-6.74(m，5H)，δ4.70(s，2H)，δ4.12(q，2H)，δ3.54(s，2H)，δ3.44-3.36(m，4H)，δ2.25(t，2H)，δ1.72(m，2H)δ1.32(t，3H)，δ1.28-1.11(m，6H)，δ
0.96(t，3H)。

[0087] 实施例4

[0088] 化合物8可通过如下反应流程制得

[0089]

[0090] 将中间体化合物A(9.6g，0.031mol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(70ml)中，加入碳酸氢钠(9.1g，0.109mol)和乙酸氯甲酯(5.0g，0.047mol)，将温度调节至，70-75℃搅拌反应6小时，过滤，置于旋转蒸发仪中去除溶剂得油状物，经过柱层析纯化(乙酸乙酯∶正己烷＝1；10)无色至淡黄色液体4.2g，收率35.6％。

[0091] LCMS：382([M+H]+).

[0092] H-NMR(CDCl3，300MHz)δ6.91-6.74(m，5H)，δ4.70(s，2H)，δ4.12(q，2H)，δ3.54(s，2H)，δ3.44-3.36(m，4H)，δ2.02(s，3H)，δ1.32(t，3H)，δ1.28-1.11(m，6H)。

[0093] 实施例5

[0094] 化合物1可通过如下反应流程制得

[0095] 以2-甲氧基苯酚代替2-乙氧基苯酚利用实施例1相似工艺制得中间体化合物B如下式：

[0096]

[0097] LCMS：296[M+H]+

[0098] 1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ12.35(bs，1H)，δ6.91-6.74(m，3H)，δ4.70(s，2H)，δ3.54(s，2H)，δ3.68(s，3H)，δ3.44-3.36(m，4H)，δ1.28-1.11(m，6H).

[0099]

[0100] 将中间体化合物B(1.9g，0.005mol)，2-氯-N，N-二乙基乙酰胺(1.0g，0.006mol)和三乙胺(0.6g，0.006mol)加入到无水四氢呋哺(20ml)中。加热反应至50℃搅拌2小时。冷却至室温加入50ml乙酸乙酯稀释，将反应液转入分液漏斗中，用纯化洗涤，分取有机层，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，将液体常压浓缩至淡黄色液体，经过柱色谱纯化(乙酸乙酯∶正己烷＝1；6)得到无色至淡黄色液体0.9g，收率47％。

[0101] LCMS：382[M+H]+

[0102] 1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ6.91-6.74(m，3H)，δ6.61(s，1H)δ4.70(s，2H)，δ3.54(s，2H)，δ3.68(s，3H)，δ3.44-3.36(m，4H)，δ2.04(s，3H)，δ1.77(s，3H)，δ1.28-1.11(m，6H).[0103] 实施例6

[0104] 化合物5可通过如下反应流程制得

[0105]

[0106] 将中间体化合物B(3.3g，0.011mol)溶于丙酮(40ml)，加入碳酸氢钾(2.3g，0.023mol)和正丁酸氯甲酯(2.4g，0.018mol)，将温度调节至75-85℃搅拌反应6小时，过滤除去无机盐，有机相常压浓缩至淡黄色液体，经过柱层析纯化(乙酸乙酯∶正己烷＝1；5)得到黄色液体2.0g，收率46％。

[0107] MS(ESI)m/z396([M+H]+).

[0108] 1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ6.91-6.74(m，5H)，δ4.70(s，2H)，δ3.68(s，3H)，δ3.54(s，2H)，δ3.44-3.36(m，4H)，δ2.25(t，2H)，δ1.72(m，2H)δ1.28-1.11(m，6H)，δ0.96(t，3H)[0109] 实施例7

[0110] 化合物7可通过如下反应流程制得

[0111]

[0112] 将中间体化合物(3.5g，0.012mol)溶于丙酮(40ml)，加入碳酸钾(2.6g，0.019mol)和丙酸氯甲酯(2.9g，0.024mol)，调节温℃至60℃搅拌反应3小时，过滤除去无机盐，有机相常压浓缩至淡黄色液体，经过柱层析纯化(乙酸乙酯∶正己烷＝1；5)得到黄色液体1.9g，收率42％。

[0113] MS(ESI)m/z382([M+H]+)

[0114] 1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ6.91-6.74(m，5H)，δ4.70(s，2H)，δ3.68(s，3H)，δ3.54(s，2H)，δ3.44-3.36(m，4H)，δ2.32(t，2H)，δ1.28-1.11(m，9H)，

[0115] 实施例8

[0116] 化合物3可通过如下反应流程制得

[0117] 以2-三氟甲氧基苯酚代替2-乙氧基苯酚利用实施例1相似工艺制得中间体化合物C如下式：

[0118]

[0119] MS(ESI)m/z：350[M+H]+

[0120] 1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ12.35(bs，1H)，δ6.91-6.74(m，3H)，δ4.70(s，2H)，δ3.54(s，2H)，δ3.44-3.36(m，4H)，δ1.28-1.11(m，6H).

[0121]

[0122] 将中间体化合物C(4.5g，0.013mol)，碳酸钾(3.7g，0.027mol)搅拌下加入丙酮(50ml)中，滴加1-溴乙基乙酸酯(5.0g，0.030mol)，5-10℃搅拌反应12小时，加入150ml乙酸乙酯稀释，将反应液转入分液漏斗中，用3％碳酸钠洗涤，分取有机层，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，将液体常压浓缩至淡黄色液体，经过柱色谱纯化(乙酸乙酯∶正己烷＝1；10)得到无色至淡黄色液体2.8g，收率49％。

[0123] MS(ESI)m/z436([M+H]+)

[0124] 1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ6.91-6.74(m，4H)，δ4.70(s，2H)，δ3.54(s，2H)，δ3.44-3.36(m，4H)，δ2.04(s，3H)，δ1.77(s，3H)，δ1.28-1.11(m，6H).

[0125] 实施例9

[0126] 化合物4可通过如下反应流程制得

[0127] 以2-三氟乙氧基苯酚代替2-乙氧基苯酚利用实施例1相似工艺制得中间体化合物C如下式：

[0128]

[0129] MS(ESI)m/z364([M+H]+)

[0130] 1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ12.35(bs，1H)，δ6.91-6.74(m，3H)，δ4.70(s，2H)，δ4.53(s，2H)，δ3.54(s，2H)，δ3.44-3.36(m，4H)，δ1.28-1.11(m，6H).

[0131]

[0132] 将中间体化合物D(3.2g，0.009mol)，碳酸钾(2.4g，0.018mol)搅拌下加入丙酮(50ml)中，一次性加入1-溴乙基乙酸酯(5.0g，0.030mol)，5-10℃搅拌反应12小时，加入120ml乙酸乙酯稀释，将反应液转入分液漏斗中，用3％碳酸钠洗涤，分取有机层，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，将液体常压浓缩至淡黄色液体，经过柱色谱纯化(乙酸乙酯∶正己烷＝1；10)得到无色至淡黄色液体1.7g，收率42％。

[0133] MS(ESI)m/z450[M+H]+)

[0134] 1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ6.91-6.74(m，4H)，δ4.70(s，2H)，δ4.53(s，2H)，δ3.54(s，2H)，δ3.44-3.36(m，4H)，δ2.12(s，3H)，δ1.79(s，3H)δ1.28-1.11(m，6H).[0135] 测试实施例1

[0136] 本发明成分发挥麻醉剂或者镇静剂作用的能力可以利用本领域下文试验所述测定法测定。

[0137] 对照药品AZD3043和供试化合物可注射乳剂的制备

[0138] 处方：

[0139]处方 用量
药物 50g
大豆油 50g
中链甘油三酯 50g
蛋黄卵磷脂(PL-100M) 12g
油酸 0.6g
甘油 22.5g
注射用水加至 1000ml

[0140] 其中的药物分别为AZD3043，化合物1-8。

[0141] 制备工艺：

[0142] (1)水相的制备：将甘油加入水中溶解，加热至60℃，备用；

[0143] (2)油相的制备：将大豆油和中链甘油三酯加热至60℃，加入药物，蛋黄卵磷脂，油酸，搅拌使其溶解；

[0144] (3)初乳的制备：将步骤(2)油相加入步骤(1)水相中，温度60℃，高速剪切分散，剪切速度10000rpm，时间15分钟，形成初乳；

[0145] (4)高压匀化：将步骤(3)初乳经微射流仪高压匀化3次，压力800～1000bar；

[0146] (5)过滤：将步骤(4)制得乳剂经0.45μm微孔滤膜过滤，灌封，灭菌，即得。

[0147] 大鼠试验

[0148] 将体重范围在250～300克成年雄性SD大鼠置于透明的玻璃罩中，经由尾部静脉快速注射进行诱导麻醉，剂量0.15～1ml/kg历经大约3秒，根据快速注射实验估计，产生大约2分钟的麻醉持续时间(也就是翻正反射消失的持续时间)。然后立即开始经尾静脉输注起始剂量均为0.075～0.5ml/kg/min，持续时间为60分钟和240分钟。根据需要调整输注速率以维持恒定的麻醉深度(后爪对有害夹痛的屈肌反射的幅度)。在输注结束后，记录麻醉的持续时间(也就是翻正反射消失的持续时间)和行为的恢复(也就是翻正反射恢复后共济失调、镇静和/嗜睡的持续时间)。发明的各化合物与对照化合物AZD3043输注后翻正反射消失的持续时间的结果见表1，行为的恢复时间的结果见表2

[0149] 动物实验显示发明的各化合物输注后翻正反射消失的持续时间与对照化合物AZD3043相比均有缩短，优选的化合物1和2则显著短于对照化合物，本发明各化合物60分钟输注后行为的恢复时间短于对照化合物AZD3043的，本发明各化合物240分钟输注后行为的恢复时间则显著短于对照化合物AZD3043的。

[0150] 表1：输注后翻正反射消失的持续时间

[0151]

[0152] 表2：输注后行为的恢复时间

[0153]

[0154] 以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。

[0155] 另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。