盐酸苯达莫司汀甘露醇酯及其制备方法和应用

摘要

本发明涉及一种式IV所示盐酸苯达莫司汀杂质及其制备方法。其制备方法是将盐酸苯达莫司汀和甘露醇在盐酸溶液中反应，得到盐酸苯达莫司汀甘露醇酯(式IV所示)。式IV化合物可作为注射用盐酸苯达莫司汀有关物质检测用对照品，用于盐酸苯达莫司汀制剂的纯度控制。

权利要求

1.式IV化合物的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：步骤(1)：以式I盐酸苯达莫司汀为起始物料，在盐酸溶液中与甘露醇反应；

步骤(2)：将步骤1所得反应液采用柱层析纯化，得到式IV化合物；

所述盐酸溶液的浓度不低于6mol/L，所述甘露醇与盐酸苯达莫司汀的摩尔比为4：1-6：

1，所述柱层析使用十八烷基硅烷键合硅胶进行分离，流动相为乙腈与稀盐酸的混合液，所述稀盐酸的pH值为1-3。

2.根据权利要求1所述的式IV化合物的制备方法，其特征在于：所述盐酸溶液为浓盐酸。

说明书

盐酸苯达莫司汀甘露醇酯及其制备方法和应用

技术领域

[0001] 本发明涉及(2R,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基4-[1-甲基-5-双(2-氯乙基)胺基-2-苯并咪唑基]丁酸酯盐酸盐(即盐酸苯达莫司汀甘露醇酯)及其制备方法和应用，盐酸苯达莫司汀甘露醇酯是盐酸苯达莫司汀制剂工艺中的重要杂质。

背景技术

[0002] 盐酸苯达莫司汀最早于1963年在德国耶拿的微生物试验协会研制获得，是一种双功能基烷化剂。1993年后，Ribosepharm GmbH公司首次完成盐酸苯达莫司汀的大规模临床验证试验，被统一后的德国正式批准上市，商品名 主要用于霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、浆细胞瘤(多发性骨髓瘤)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)及乳腺癌的治疗。2008年3月20日，FDA批准Cephalon公司开发的注射用盐酸苯达莫司汀在美国上市，用于“慢性淋巴细胞白血病(CLL)”的治疗，商品名 同年10月31日，FDA又批准该药用于“接受美罗华或含美罗华方案6个月内进展的惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)”的治疗。2010年7月，Mundipharma公司以商品名 在欧洲上市用于治疗NHL，CLL和多发性骨髓瘤(MM)，2010年12月日本Eisai公司以商品名 上市用于治疗NHL和套细胞淋巴瘤(MCL)。
盐酸苯达莫司汀的化学结构式如式I所示：

[0003]

[0004] 在盐酸苯达莫司汀制剂生产中，选择甘露醇(式V所示)作为赋形剂，最后得到临床使用产品，即注射用盐酸苯达莫司汀。本申请发明人在注射用盐酸苯达莫司汀质量研究过程中发现，盐酸苯达莫司汀和其赋形剂甘露醇会发生反应，生成盐酸苯达莫司汀甘露醇酯(BM1甘露醇酯)，即式IV所示化合物。随着注射用盐酸苯达莫司汀放置时间的延长，该杂质的含量会随之增加。

[0005]

[0006] 由于盐酸苯达莫司汀制剂为冻干粉针，通过注射的方式直接进入人体，因此非常有必要对该杂质进行深入研究，加强对产品的质量控制，以保证药品的质量和用药患者的生命安全。

[0007] 对盐酸苯达莫司汀制剂的质量控制，必须有质量合格的杂质对照品。本发明的(2R,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基4-[1-甲基-5-双(2-氯乙基)胺基-2-苯并咪唑基]丁酸酯盐酸盐为盐酸苯达莫司汀杂质，可以作为杂质对照品控制盐酸苯达莫司汀制剂的质量。

[0008] 关于此盐酸苯达莫司汀杂质即盐酸苯达莫司汀甘露醇酯的结构式和制备方法，国内外尚未有报道。

发明内容

[0009] 本发明的第一个目的是提供一种新化合物----盐酸苯达莫司汀甘露醇酯，其化学名为：(2R,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基4-[1-甲基-5-双(2-氯乙基)胺基-2-苯并咪唑基]丁酸酯盐酸盐，化学结构式如式IV所示：

[0010]

[0011] 本发明的第二个目的是提供式IV化合物的制备方法。本发明是参考文献“盐酸苯达莫司汀的合成研究”(海峡药学，2011，23(11)，227-229)制备得到盐酸苯达莫司汀，通过将盐酸苯达莫司汀与甘露醇反应，开发出的盐酸苯达莫司汀甘露醇酯(式IV所示)的合成方法。具体合成路线如下：

[0012]

[0013] 式IV化合物制备步骤为：以盐酸苯达莫司汀为起始物料，在盐酸溶液中与甘露醇反应所得。

[0014] 进一步地，制备步骤包括：步骤(1)：以盐酸苯达莫司汀(式I所示)为起始物料，在盐酸中与甘露醇反应；步骤(2)：将步骤1所述反应液采用柱层析纯化，得到盐酸苯达莫司汀甘露醇酯。

[0015] 进一步地，作为反应溶剂，所述盐酸溶液选自浓度不低于6mol/L的盐酸。

[0016] 更进一步地，所述盐酸溶液优选浓盐酸。

[0017] 进一步地，柱层析使用十八烷基硅烷键合硅胶(ODS-C18)进行分离，流动相为乙腈与稀盐酸的混合液。

[0018] 更进一步地，所述稀盐酸的pH在1-3之间。

[0019] 本发明中柱层析纯化步骤所述的稀盐酸为浓盐酸和水混合后所得到的氯化氢水-1 -3溶液，其摩尔浓度不大于12mol/L。本发明中稀盐酸浓度控制在10 ～10 mol/L之间，其pH值为1～3。本发明中所述浓盐酸浓度为12mol/L。

[0020] 本发明第三个目的是提供式IV化合物(2R,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基4-[1-甲基-5-双(2-氯乙基)胺基-2-苯并咪唑基]丁酸酯盐酸盐作为注射用盐酸苯达莫司汀有关物质检测用对照品的用途，用于盐酸苯达莫司汀制剂的质量控制。

[0021] 本发明采用的技术方案的优点在于：其一，提供了一种新的化合物，作为盐酸苯达莫司汀杂质对照品更好地控制制剂质量；其二，提供了一种盐酸苯达莫司汀甘露醇酯的制备方法，该方法操作便捷，反应条件温和可控，并且反应过程和后处理纯化过程保持酸性环境，可有效避免所制备的盐酸苯达莫司汀甘露醇酯在纯化过程中的降解，所得反应产物纯度高。

[0022] 实施例1中式IV化合物结构经核磁共振谱和质谱确证，具体数据为：质谱(MS)：m/z＝522[M+H]+，m/z＝520[M-H]+；高分辨质谱(HRMS)：m/z＝522.1777[M+H]+，m/z＝520.1620[M-H]+；1H NMR(DMSO-d6)δ14.81(br,1H),7.73(d,1H),7.13(dd,1H),6.93(d,1H),5.27(br,5H),4.28(dd,1H),4.00(dd,1H),3.91(s,3H),3.83(t,4H),3.78(t,4H),3.71(ddd,1H),
3.62(dd,1H),3.57(t,2H),3.48(ddd,1H),3.40(dd,1H),3.20(t,2H),2.51(t,2H),2.08(m,
2H)；13C-NMR(DMSO-d6)δ172.2,151.6,145.7,131.5,124.7,113.4,112.4,94.7,71.1,69.5,
69.3,68.1,67.1,63.8,52.4,41.0,32.5,31.0,23.8,21.6。

具体实施方式

[0023] 本发明将于下文通过实施例更加详细的描述，这些实施例示例性地用于进一步说明，且不应当视为对本发明的限制。

[0024] 实施例中式I化合物(盐酸苯达莫司汀)是按照文献“盐酸苯达莫司汀的合成研究”(海峡药学，2011，23(11)，227-229)报道的盐酸苯达莫司汀的合成方法，以2,4-二硝基氯苯为起始原料，经取代、还原、酰化、环合、还原、取代、氯代和水解制备得到盐酸苯达莫司汀的。其他材料与试剂均为市售可得。

[0025] 实施例1：式IV化合物的制备

[0026]

[0027] 将盐酸苯达莫司汀0.35g、甘露醇0.33g和浓盐酸10mL混合搅拌，室温反应3天，加入纯化水30ml稀释，采用柱层析方法纯化。具体柱层析条件：硅胶为十八烷基硅烷键合硅胶(ODS-C18)，流动相为稀盐酸(pH为3)：乙腈＝5：1(体积比)，流速为1ml/分钟，通过质谱(MS)确定不同的组分，收集m/z＝522[M+H]+的组分，在5℃以下浓缩除去乙腈，冷冻干燥，得0.19g化合物IV。摩尔收率38.34％，HPLC纯度96.9％。

[0028] 实施例2：式IV化合物的制备

[0029] 将盐酸苯达莫司汀0.21g、甘露醇0.58g和6mol/L的稀盐酸10mL混合搅拌，室温反应5天，加入纯化水30ml稀释，采用柱层析方法纯化。具体柱层析条件：硅胶为十八烷基硅烷键合硅胶(ODS-C18)，流动相为稀盐酸(pH为3)：乙腈＝5：1(体积比)，流速为1ml/分钟，通过质谱(MS)确定不同的组分，收集m/z＝522[M+H]+的组分，在10℃以下浓缩除去乙腈，冷冻干燥，得0.13g化合物IV。摩尔收率43.7％，HPLC纯度97.6％。

[0030] 实施例3：式IV化合物的制备

[0031] 盐酸苯达莫司汀2g、甘露醇3.69g和浓盐酸15ml混合搅拌，室温反应3天，加入纯化水55ml稀释，采用柱层析方法纯化。具体柱层析条件：硅胶为十八烷基硅烷键合硅胶(ODS-C18)，流动相为稀盐酸(pH为1)：乙腈＝3:1(体积比)，流速为3ml/分钟，通过质谱(MS)确定不同的组分，收集m/z＝522[M+H]+的组分，在5℃以下浓缩除去乙腈，冷冻干燥，得0.96g化合物IV。摩尔收率33.9％，HPLC纯度98.2％。