一种化合物晶型

摘要

本发明提供了一种新的化合物及其新晶型。本发明式1化合物晶型，具备一定的抗菌和抗肿瘤活性，所得晶型引湿性不明显，稳定性良好，为后期产品运输、贮藏或者制剂过程提供了极大便利。

权利要求

1.如式1所示的化合物，

2.式1所示化合物的晶型I，其特征在于：

该晶型为单斜晶系，空间群为P21，晶胞参数为 α＝90.00°， β＝75.971(9)°， γ＝90.00°，Z＝2，晶胞体积为

3.根据权利要求2所述的晶型I，其特征在于：所述晶型的熔点为165-166℃。

4.根据权利要求2所述的晶型I，其特征在于：所述晶型中式I化合物的ee值在95％以上。

5.根据权利要求4所述的晶型I，其特征在于：所述晶型中式I化合物的ee值为99％。

6.权利要求2-5任意一项所述晶型Ⅰ的制备方法，其特征在于：它包括如下操作步骤：向烯丙基取代的四氢吡喃醇化合物5t的无水乙腈溶液中加入单质碘、碳酸氢钠以及碘化钾，0℃下搅拌4小时，向其加入乙酸乙酯以及硫代硫酸钠饱和水溶液，将分离得到的水相用醚萃取并和所得有机相溶液共同蒸馏旋干；所得残留物通过硅胶柱层析法，以石油醚：乙酸乙酯＝20:1洗脱，薄层跟踪，取目标物洗脱部位，除去溶剂，加入正己烷，超声并同时捣碎，向其中缓慢滴加乙酸乙酯直至固体颜色纯白，抽滤得到纯品；取纯品，加入乙酸乙酯使其溶解，再缓慢滴加正己烷至溶液刚好浑浊，加热溶液至澄清，将试管置于阴凉通风处至结晶析出。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述化合物5t由如下方法制备得到：Rac-3为 的外消旋体；

R1选自苯环，R2选自乙基，R3选自

具体操作步骤如下：

式1所示硝基烯烃和式2所示羰基化合物在DMAP存在下，以MeCN做溶剂，室温搅拌得到MBH加成产物rac-3；接着一锅法加入式4所示醛、催化剂和冰醋酸，室温下进行反应，用TLC监测至反应结束，浓缩并经硅胶柱层析，PE/EA＝10：1洗脱分离得到MBH产物(S)-3和式5t所示手性四氢吡喃醇产物；所述催化剂选自N,N-二苯基脯氨醇硅醚、L-脯氨醇或L-脯氨酸。

8.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于：式1所示硝基烯烃：式2所示羰基化合物：DMAP：式4所示醛：催化剂：冰醋酸＝0.5-1.0mmol:1.0mmol：0.05-0.2mmol：1.0-

2.0mmol：0.1-0.3mmol：0.1-0.2mmol。

9.根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于：式1所示硝基烯烃:式2所示羰基化合物：DMAP：式4所示醛：催化剂：冰醋酸＝0.5mmol:1.0mmol：0.05mmol：1.0mmol：0.1mmol：

0.1mmol。

10.权利要求1所述化合物或权利要求2-4任意一项所述的晶型Ⅰ在制备治疗抗细菌或抗肿瘤的药物中的用途。

11.根据权利要求10所述的用途，其特征在于：所述细菌为葡萄球菌。

12.根据权利要求11所述的用途，其特征在于：所述葡萄球菌为金黄色葡萄球菌或表皮葡萄球菌。

13.根据权利要求10所述的用途，其特征在于：所述肿瘤为肺癌、前列腺癌、非小细胞肺癌、白血病。

说明书

一种化合物晶型

技术领域

[0001] 本发明涉及一种化合物晶型。

背景技术

[0002] 对于同一种化合物来说，通常会有两种或多种不同的结晶状态，而不同的晶型则通常会表现出不同的生物利用度、溶出度、溶解速率、稳定性、熔点、颜色、可滤性、密度和流动性等。因此，对于药物而言，研制出溶解性和稳定性更好的晶型具有非常重要的意义。

发明内容

[0003] 本发明的目的在于提供一种新的化合物及其新晶型。

[0004] 本发明提供了如式1所示的化合物，

[0005]

[0006] 本发明提供了式1所示化合物的晶型I，

[0007]

[0008] 该晶型为单斜晶系，空间群为P21，晶胞参数为 α＝90.00°，β＝75.971(9)°， γ＝90.00°，Z＝2，晶胞体积为

[0009] 进一步地，所述晶型的熔点为165-166℃。

[0010] 进一步地，所述晶型中式I化合物的ee值在95％以上，优选为99％。

[0011] 本发明还提供了上述晶型Ⅰ的制备方法，它包括如下操作步骤：

[0012]

[0013] 向烯丙基取代的四氢吡喃醇化合物5t的无水乙腈溶液中加入单质碘I2(152.3mg,0.6mmol),碳酸氢钠NaHCO3(50.4mg,0.6mmol)以及碘化钾KI(3.3mg,0.02mmol).0℃下搅拌
4小时，向其加入乙酸乙酯(20mL)以及硫代硫酸钠饱和水溶液(30mL).将分离得到的水相用醚(3×10mL)萃取并和所得有机相溶液共同蒸馏旋干。所得残留物通过硅胶柱层析法(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)，薄层检测，取目标物洗脱部位，除去溶剂，加入正己烷，超声并同时用钢刀进行捣碎，向其中缓慢滴加乙酸乙酯直至固体颜色纯白，抽滤得到纯品。将纯品置于干净试管中，加入尽量少乙酸乙酯使其溶解，再缓慢滴加正己烷至溶液刚好浑浊，加热溶液至澄清，将试管置于阴凉通风处至结晶析出。

[0014] 其中，所述化合物5t由如下方法制备得到：

[0015]

[0016] Rac-3为 的外消旋体；

[0017] R1选自苯环，R2选自乙基，R3选自

[0018] 具体操作步骤如下：

[0019] 式1所示硝基烯烃和式2所示羰基化合物在DMAP存在下，以MeCN做溶剂，室温搅拌得到MBH加成产物rac-3；接着一锅法加入式4所示醛、催化剂和冰醋酸，室温下进行反应，用TLC监测至反应结束，浓缩并经硅胶柱层析，PE/EA＝10：1洗脱分离得到MBH产物(S)-3和式5t所示手性四氢吡喃醇产物；所述催化剂选自N,N-二苯基脯氨醇硅醚、L-脯氨醇或L-脯氨酸。

[0020] MBH即贝里斯-希尔曼反应。

[0021] 进一步地，式1所示硝基烯烃：式2所示羰基化合物：DMAP：式4所示醛：催化剂：冰醋酸＝0.5-1.0mmol:1.0mmol：0.05-0.2mmol：1.0-2.0mmol：0.1-0.3mmol：0.1-0.2mmol；优选地，式1所示硝基烯烃:式2所示羰基化合物：DMAP：式4所示醛：催化剂：冰醋酸＝0.5mmol:1.0mmol：0.05mmol：1.0mmol：0.1mmol：0.1mmol。

[0022] 本发明还提供了上述化合物或晶型在制备治疗抗细菌或抗肿瘤的药物中的用途。

[0023] 进一步地，所述细菌为葡萄球菌；优选的，所述葡萄球菌为金黄色葡萄球菌或表皮葡萄球菌。

[0024] 进一步地，所述肿瘤为肺癌、前列腺癌、非小细胞肺癌、白血病。

[0025] 本发明式1化合物晶型，具备一定的抗菌和抗肿瘤活性，所得晶型引湿性不明显，稳定性良好，为后期产品运输、贮藏或者制剂过程提供了极大便利。

[0026] 以下通过具体实施方式对本发明作进一步的详细描述，但并不限制本发明，本领域技术人员可以根据本发明作出各种改变和变形，只要不脱离本发明的精神，均应属于本发明所附权利要求的范围。

附图说明

[0027] 图1本发明晶型Ⅰ的立体结构投影图。

具体实施方式

[0028] 实施例1化合物5t的制备

[0029]

[0030] 硝基烯烃1(0.5mmol)和具有活性的羰基化合物2(1.0mmol)在DMAP(6.1mg,0.05mmol)的存在下，以MeCN做溶剂，室温搅拌30min得到MBH加成产物rac-3。接着一锅法加入醛4(1.0mmol)，N,N-二苯基脯氨醇硅醚(32.5mg,0.1mmol)和冰醋酸(6.0mg,0.1mmol)。反应在室温下进行，用TLC监测反应进程。浓缩并硅胶柱层析(PE/EA＝10：1)先后分离得到MBH产物(S)-3和手性四氢吡喃醇产物5。

[0031] 反应式中所述R1～R3基团，均根据5t化合物结构进行选择，所得化合物如下：

[0032]

[0033] 7.31-7.22(m,3H),7.12(d,J＝7.2Hz,2H),5.39(dd,J＝6.8Hz,J＝4.0Hz,1H),5.23(dd,J＝10.0Hz,J＝6.0Hz,1H),5.10(d,J＝5.6Hz,1H),4.76(d,J＝9.6Hz,1H),4.29-
4.22(m,2H),4.00-3.84(m,1H),3.30(t,J＝11.2Hz,1H),2.80-2.73(m,1H),1.50(s,3H),
1.40(s,3H),1.24(t,J＝7.2Hz,3H)ppm；碳谱13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝167.94,137.74,
137.22,128.63,128.08,127.74,121.13,97.12,89.30,68.95,62.31,47.24,44.25,25.72,
18.31,13.85ppm；高分辨质谱ESI HRMS:计算值C18H23NO6+Na 372.1423,实测值372.1419.[0034] 实施例2式1化合物的制备

[0035]

[0036] 向烯丙基取代的四氢吡喃醇化合物5t的无水乙腈溶液中加入单质碘I2(152.3mg,0.6mmol),碳酸氢钠NaHCO3(50.4mg,0.6mmol)以及碘化钾KI(3.3mg,0.02mmol).0℃下搅拌
4小时，向其加入乙酸乙酯(20mL)以及硫代硫酸钠饱和水溶液(30mL).将分离得到的水相用醚(3×10mL)萃取并和所得有机相溶液共同蒸馏旋干。所得残留物通过硅胶柱层析法(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)，薄层检测，取目标物洗脱部位，除去溶剂，加入正己烷，超声并同时用钢刀进行捣碎，向其中缓慢滴加乙酸乙酯直至固体颜色纯白，抽滤得到纯品。将纯品置于干净试管中，加入尽量少乙酸乙酯使其溶解，再缓慢滴加正己烷至溶液刚好浑浊，加热溶液至澄清，将试管置于阴凉通风处至结晶析出。

[0037] 计算收得白色固体四氢吡喃醇产物75.1mg(收率79％)，通过高效液相手性CelluCoat色谱柱测得其ee值为99％(15％异丙醇/正己烷,1mL/min)，UV220nm,tminor＝21.55min,tmajor＝29.26min.熔点165-166℃；旋光值[α]D20-151.4(c＝0.12in CH2Cl2)；氢谱1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.39-7.31(m,3H),7.27(d,J＝7.6Hz,2H),5.44(d,J＝8.0Hz,
1H),5.27-5.20(m,2H),4.21(dd,J＝14.4Hz,J＝7.2Hz,2H),3.85(d,J＝12.0Hz,1H),3.75(t,J＝11.2Hz,1H),2.37-2.29(m,1H),1.51(s,3H),1.37(s,3H),1.27(t,J＝7.2Hz,3H)ppm；碳谱13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝167.32,134.32,128.92,128.63,128.45,99.78,
86.28,84.87,73.86,62.40,52.10,45.47,30.92,26.72,25.81,13.83ppm；高分辨质谱ESI HRMS:计算值C18H22INO6+Na 498.0390,实测值498.0387.

[0038] 表1 X-单晶衍射晶体结构数据

[0039]

[0040] 以下通过试验例具体说明本发明的有益效果。

[0041] 下述试验中，受试药均运用DMSO溶解配制浓度。

[0042] 试验例1抗癌活性研究

[0043] 采用MTT法，测定本发明化合物6t的抗癌活性，结果见下表：

[0044] 表2

[0045]

[0046] 注：上述活性数值为抑制率，如数值为0.87则药物在该浓度下的抑制率为87％。

[0047] 由上述结果可知，本发明化合物晶型对人肺癌细胞、前列腺癌细胞、白血病、腺癌等有一定的抑制作用。

[0048] 试验例2抗菌活性

[0049] 采用MTT法，测定本发明化合物6t的抗菌活性，结果见下表：

[0050] 表3

[0051]

[0052] 标注：空白表示没有活性。

[0053] 经试验表明，本发明制备的化合物，具备一定的抗菌和抗肿瘤活性，所得晶型引湿性增加不明显，稳定性良好，为后期产品运输、贮藏或者制剂过程提供了极大便利。