氟代二苯乙醇酸酯化合物及其盐

摘要

公开了由下式(I)表示的二苯乙醇酸酯化合物或其盐，其中R表示任选取代的氟代低级烷基。

权利要求

1.由下式(I)表示的二苯乙醇酸酯化合物或其盐，

其中R表示氟代C1-6烷基。

2.如权利要求1所述的二苯乙醇酸酯化合物或其盐，其中R表示氟代直链C1-6烷基。

3.如权利要求1或2所述的二苯乙醇酸酯化合物或其盐，其中R表示其中2至7个氢原子被氟取代的正丙基。

4.以下(a)至(f)中任一项的二苯乙醇酸酯化合物或其盐：(a)4-哌啶基2,2-二苯基-2-(3,3,3-三氟丙氧基)乙酸酯，(b)4-哌啶基2,2-二苯基-2-(3-氟丙氧基)乙酸酯，(c)4-哌啶基2,2-二苯基-2-(3,3-二氟丙氧基)乙酸酯，(d)4-哌啶基2,2-二苯基-2-(2,2-二氟乙氧基)乙酸酯，(e)4-哌啶基2,2-二苯基-2-(2,2,3,3-四氟丙氧基)乙酸酯，以及(f)4-哌啶基2,2-二苯基-2-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)乙酸酯。

5.药物组合物，其包含有效量的权利要求1至4中任一项权利要求所述的二苯乙醇酸酯化合物或其盐，以及药物载体。

6.用于预期通过增加尿道内压力而改善的疾病的预防试剂和/或治疗试剂，所述试剂包含有效量的权利要求1至4中任一项权利要求所述的二苯乙醇酸酯化合物或其盐，以及药物载体。

7.用于压力性尿失禁的预防试剂和/或治疗试剂，所述试剂包含有效量的权利要求1至

4中任一项权利要求所述的二苯乙醇酸酯化合物或其盐，以及药物载体。

8.权利要求1至4中任一项权利要求所述的二苯乙醇酸酯化合物或其盐用于制备用于预期通过增加尿道内压力而改善的疾病的预防试剂和/或治疗试剂的用途。

9.如权利要求8所述的用途，其中所述预期通过增加尿道内压力而改善的疾病是压力性尿失禁。

说明书

氟代二苯乙醇酸酯化合物及其盐

技术领域

[0001] 本申请要求于2013年5月30日提交的第2013-114142号日本专利申请的优先权，其全部内容以援引方式并入本文。

[0002] 本发明涉及氟代二苯乙醇酸酯化合物或其盐，其可用于预期通过增加尿道内压力而改善的疾病(例如压力性尿失禁)的预防试剂和/或治疗试剂。

背景技术

[0003] 尿失禁是无意识尿漏泄，并且病理学尿失禁是其中观察到客观漏泄(其成为社会或卫生问题)的病况。压力性尿失禁是在尽管不存在膀胱收缩的情况下当腹压上升时(例如在咳嗽、打喷嚏、发笑或运动期间)的尿漏泄。压力性尿失禁具有两个主要诱因。一个诱因是膀胱颈和尿道的运动过度。由于盆底松弛而产生的膀胱颈下降诱发腹压向尿道的不良传递。因此，当腹压上升时，仅增加膀胱内压，导致尿漏泄。另一诱因是固有括约肌缺陷，当由于括约肌机能下降而导致腹压上升时漏尿。其诱因的实例包括分娩、肥胖、衰老、更年期和阴部神经损伤。压力性尿失禁是尿失禁的最常见类型，并且据报道在约50％的患有尿失禁的女性患者中被观察到(非专利文献1)。尿失禁对女性在身体、精神和社会方面具有显著的负面影响；阻止参与运动或社会活动；并且成为降低日常生活质量(QOL)的因素。由此，患有压力性尿失禁的患者在其日常生活中忍受痛苦。

[0004] 近年来，已开发度洛西汀，即血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)，并在欧洲用作压力性尿失禁的新的治疗试剂。然而，由于度洛西汀还具有抗抑郁作用，并且存在与诸如自杀的副作用相关的担忧(非专利文献2)，因此在包括美国和日本在内的其他国家，度洛西汀未被批准作为压力性尿失禁的治疗试剂。因此，亟需开发可用于压力性尿失禁的药物。

[0005] 专利文献1至3描述了二苯乙醇酸酯化合物。

[0006] 引用目录

[0007] 专利文献

[0008] PTL 1:JPS62-051242B

[0009] PTL 2:JP2004-534802A

[0010] PTL 3:JPS62-039567A

[0011] 非专利文献

[0012] NPL 1:Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct(2000),11(5),301-319[0013] NPL 2:Bmj(2005),330(7488),396

[0014] 发明概述

[0015] 技术问题

[0016] 本发明的目的是提供可用于预期通过增加尿道内压力而改善的疾病(例如，压力性尿失禁)的药物。

[0017] 问题的解决方案

[0018] 发明人对具有改善压力性尿失禁作用的化合物进行了广泛的研究，并发现由下式(I)表示的氟代二苯乙醇酸酯化合物具有增加尿道内压力的作用。发明人进行了进一步的研究，并完成本发明。

[0019] 本发明提供了以下的二苯乙醇酸酯化合物或其盐，以及用于预期通过增加尿道内压力而改善的疾病(例如，压力性尿失禁)的预防试剂和/或治疗试剂，所述试剂包含作为活性成分的所述二苯乙醇酸酯化合物或其盐。

[0020] 项1.由下式(I)表示的二苯乙醇酸酯化合物或其盐，

[0021]

[0022] 其中R表示任选取代的氟代低级烷基。

[0023] 项2.如项1所述的二苯乙醇酸酯化合物或其盐，其中R表示氟代直链C1-6烷基。

[0024] 项3.如项1或2所述的二苯乙醇酸酯化合物或其盐，其中R表示其中2至7个氢原子被氟取代的正丙基。

[0025] 项4.如项1至3中任一项所述的二苯乙醇酸酯化合物或其盐，其中R表示3,3,3-三氟丙基，3-氟丙基，3,3-二氟丙基，2,2-二氟乙基，2,2,3,3-四氟丙基，或2,2,3,3,3-五氟丙基。

[0026] 项5.以下(a)至(f)中任一项的二苯乙醇酸酯化合物或其盐：

[0027] (a)4-哌啶基2,2-二苯基-2-(3,3,3-三氟丙氧基)乙酸酯，

[0028] (b)4-哌啶基2,2-二苯基-2-(3-氟丙氧基)乙酸酯，

[0029] (c)4-哌啶基2,2-二苯基-2-(3,3-二氟丙氧基)乙酸酯，

[0030] (d)4-哌啶基2,2-二苯基-2-(2,2-二氟乙氧基)乙酸酯，

[0031] (e)4-哌啶基2,2-二苯基-2-(2,2,3,3-四氟丙氧基)乙酸酯，以及

[0032] (f)4-哌啶基2,2-二苯基-2-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)乙酸酯。

[0033] 项6.药物组合物，其包含有效量的项1至5中任一项所述的二苯乙醇酸酯化合物或其盐，以及药物载体。

[0034] 项7.用于预期通过增加尿道内压力而改善的疾病的预防试剂和/或治疗试剂，所述试剂包含有效量的项1至5中任一项所述的二苯乙醇酸酯化合物或其盐，以及药物载体。

[0035] 项8.用于压力性尿失禁的预防试剂和/或治疗试剂，所述试剂包含有效量的项1至5中任一项所述的二苯乙醇酸酯化合物或其盐，以及药物载体。

[0036] 项9.用于预防和/或治疗预期通过增加尿道内压力而改善的疾病的方法，所述方法包括给予有效量的项1至5中任一项所述的二苯乙醇酸酯化合物或其盐。

[0037] 项10.如项9所述的方法，其中所述预期通过增加尿道内压力而改善的疾病是压力性尿失禁。

[0038] 项11.用于预防和/或治疗预期通过增加尿道内压力而改善的疾病的项1至5中任一项所述的二苯乙醇酸酯化合物或其盐。

[0039] 项12.项1至5中任一项所述的二苯乙醇酸酯化合物或其盐用于预防和/或治疗预期通过增加尿道内压力而改善的疾病的用途。

[0040] 项13.项1至5中任一项所述的二苯乙醇酸酯化合物或其盐用于制备用于预期通过增加尿道内压力而改善的疾病的预防试剂和/或治疗试剂的用途。

[0041] 本发明的有利效果

[0042] 本发明提供了由上式(I)表示的氟代二苯乙醇酸酯化合物或其盐，其可用作压力性尿失禁的预防试剂和/或治疗试剂。

[0043] 已披露了本发明的二苯乙醇酸酯化合物或其盐呈现优异的体内增加尿道内压力的作用。因此，本发明的二苯乙醇酸酯化合物或其盐可以预期具有作为用于预期通过增加尿道内压力而改善的疾病(例如压力性尿失禁)的预防试剂和/或治疗试剂的效能。

[0044] 附图简述

[0045] 图1示出在受试物质给药之后8小时的尿道基线压力的变化。

[0046] 实施方案描述

[0047] 在本发明中，术语“治疗(therapeutic)”或“治疗(treatment)”是指疾病或症状的治愈或改善，或症状的抑制；该术语包括“预防”。术语“预防(prophylactic)”或“预防(prevention)”是指预防疾病或症状的表现。

[0048] 本发明的二苯乙醇酸酯化合物是由下式(I)表示的氟代二苯乙醇酸酯化合物或其盐，

[0049]

[0050] 其中R表示任选取代的氟代低级烷基。

[0051] 由上式(I)表示的本发明的二苯乙醇酸酯化合物是未在例如上述文献中具体公开的新颖的化合物。

[0052] 例如，专利文献1(JPS62-051242B)公开了α,α-二苯基-α-烷氧基乙酸-1-甲基-4-哌啶基酯衍生物，其作为可有效治疗膀胱区域的张力亢进功能状态的化合物。然而，该化合物与本发明的化合物的不同之处在于其在哌啶的1-位上具有甲基，并且在于其未被氟代。

[0053] 专利文献2(JP2004-534802A)公开了氘代的N-和α-取代的二苯基烷氧基乙酸氨基烷基酯，其可用作治疗张力亢进功能状态的药物制剂。然而，它们与本发明的化合物的不同之处在于它们在哌啶的1-位上具有甲基，并且在于其未被氟代而是被氘代。

[0054] 此外，专利文献3(JPS62-039567A)公开了具有增加膀胱容量作用的二苯乙醇酸4哌啶基酯衍生物。然而，该化合物与本发明的化合物的不同之处在于其未被氟代，并且在于其对尿道基线压力没有显著影响，如稍后描述的试验例(比较例)所示。

[0055] 在本说明书中，由R表示的“任选取代的氟代低级烷基”的低级烷基是直链或支链C1-6烷基。其实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。直链C1-6烷基是优选的，并且正丙基是更优选的。

[0056] 由R表示的“任选取代的氟代低级烷基”的取代基的实例包括氯原子、溴原子、碘原子、羟基、氰基、氨基、硝基、氧代、羧基、氨基甲酰基、环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基)、烯基(例如乙烯基、1-或2-丙烯基，以及1-丁烯基)、炔基(例如乙炔基，1-或2-丙炔基，1-、2-或3-丁炔基，以及1-甲基-2-丙炔基)、烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基和己氧基)、酰基(例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基和苯甲酰基)、酰氧基(例如甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基和苯甲酰氧基)、烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、异戊氧基羰基和己氧基羰基)、饱和杂环基(例如吖丁啶基、吡咯烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基和硫代吗啉基)、不饱和杂环基(例如，呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并[b]噻吩基和苯并咪唑基)、芳香烃基(例如苯基、萘基、甲苯基、二甲苯基、蒽基、菲基和联苯基)、烷基氨基(例如甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、异丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基、正戊基氨基和正己基氨基)、酰基氨基(例如，甲酰基氨基、乙酰基氨基、丙酰基氨基、丁酰基氨基、异丁酰基氨基和苯甲酰基氨基)、芳烷氧基(例如苄氧基、苯乙氧基、苯基丙氧基和萘基甲氧基)等。羟基是优选的。当存在此类取代基时，其数量通常为1至3。

[0057] 在本说明书中，术语“氟代”表示R的氢原子中的一个至全部氢原子被氟取代，并且优选表示R的氢原子中两个至七个氢原子被氟取代。

[0058] 任选取代的氟代低级烷基特别优选是3,3,3-三氟丙基，3-氟丙基，3,3-二氟丙基，2,2-二氟乙基，2,2,3,3-四氟丙基，或2,2,3,3,3-五氟丙基。

[0059] 本发明的二苯乙醇酸酯化合物可以根据以下反应方案1而制备。

[0060] 反应方案1

[0061]

[0062] (在上述反应方案1中，R与上述相同)

[0063] 可以通过使由式(1a)表示的化合物与由式(1b)表示的化合物在适当溶剂中反应，从而获得由式(I)表示的化合物。由式(1a)表示的化合物可以通过例如Pharmazie(1988),43(2),86-90中公开的方法而制备，并且可以是具有无机酸的酸加成盐或具有有机酸的酸加成盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸和磷酸，所述有机酸例如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸、苦味酸、甲磺酸、对甲苯磺酸和谷氨酸。由式(1b)表示的化合物是市售的。

[0064] 反应方案1中使用的溶剂不受特别限制，只要其对反应是惰性的即可。所述溶剂的实例包括醚，例如乙醚和四氢呋喃；酯，例如乙酸乙酯和乙酸丁酯；卤化烃，例如二氯甲烷和氯仿；芳香烃，例如苯、甲苯和氯苯；非质子极性溶剂，例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜和乙腈；以及烷基酮，例如丙酮和甲乙酮。这些可以单独使用或者两种或更多种组合使用。在该反应中，可以添加酸。酸优选是盐酸、硫酸、甲磺酸或对甲苯磺酸，并且其用量基于由式(1a)表示的化合物优选为约1倍至约2倍摩尔量。

[0065] 在该反应中，由式(1b)表示的化合物的用量基于由式(1a)表示的化合物为约1倍至约20倍摩尔量，并且优选为约1倍至约5倍摩尔量。作为溶剂，可以使用由式(1b)表示的化合物。反应温度为约50℃至约200℃，并且优选为约80℃至约120℃。反应有利地进行约1小时至约240小时的反应时间。

[0066] 如果在可用作本发明药物的活性成分的化合物(I)中存在一个或多个不对称碳，则可以存在由于不对称碳原子产生的光学异构体(对映异构体和非对映异构体)以及其他异构体。本发明包括已分离的各异构体，及其混合物。

[0067] 可用作本发明药物的活性成分的化合物(I)包括药学可接受的前药。药学可接受的前药是具有可在诸如溶剂分解的化学条件下，或在生理条件下转化成作为本发明药物的活性成分的化合物(I)的氨基、羟基、羧基、羰基等官能团的官能团的化合物。前药的典型官能团包括“Iyakuhin no Kaihatsu[Development of Pharmaceuticals],”Vol.7,pp.163-198,Hirokawa Publishing(1990)中提及的基团。

[0068] 可用作本发明药物的活性成分的化合物(I)可以形成酸加成盐。此类盐包括在本发明中，只要其是药学可接受的即可。

[0069] 其具体实例包括具有无机酸或有机酸的酸加成盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸和磷酸，所述有机酸例如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸、苦味酸、甲磺酸、对甲苯磺酸和谷氨酸。

[0070] 本发明还包括可用作本发明药物的活性成分的化合物(I)及其药学可接受的盐的水合物、溶剂化物和结晶多晶型物。

[0071] 可用作本发明的活性成分的化合物(I)可用于包括人类在内的哺乳动物(例如，人类，牛，马，猪，猴，狗，猫，小鼠，大鼠，兔，山羊，绵羊等)，并且优选用于人类。

[0072] 当药物组合物包含本发明的二苯乙醇酸酯化合物或其盐时，若需要，可以添加药物载体，由此根据预防或治疗目的来形成适当的剂型。剂型的实例包括口服剂、注射剂、栓剂、软膏、贴剂等。其中，口服剂是优选的。这样的剂型能通过本领域技术人员已知的常用制备方法来形成。

[0073] 作为药物载体，常用作制剂材料的各种有机或无机载体材料可以被混合作为固体制剂中的赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂或着色剂；或作为液体制剂中的溶剂、增溶剂、助悬剂、等渗剂、缓冲剂或平滑剂。此外，若需要，还可以使用药物制剂添加剂，例如防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂和稳定剂。

[0074] 口服固体制剂可以如下制备。向本发明的化合物添加赋形剂，任选连同粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、甜味剂/矫味剂等，从而使用常规方法制备片剂、包衣片剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂等。

[0075] 赋形剂的实例包括乳糖、蔗糖、D-甘露醇、葡萄糖、淀粉、碳酸钙、高岭土、微晶纤维素、硅酸酐等。

[0076] 粘合剂的实例包括水、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、单糖浆、液体葡萄糖、液体α-淀粉、液体明胶、D-甘露醇、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基淀粉、甲基纤维素、乙基纤维素、虫胶、磷酸钙、聚乙烯吡咯烷酮等。

[0077] 崩解剂的实例包括干淀粉、藻酸钠、琼脂粉、碳酸氢钠、碳酸钙、月桂基硫酸钠、硬脂酸单甘油酯、乳糖等。

[0078] 润滑剂的实例包括精制滑石、硬脂酸钠、硬脂酸镁、硼砂、聚乙二醇等。

[0079] 着色剂的实例包括二氧化钛、氧化铁等。

[0080] 甜味剂/矫味剂的实例包括蔗糖、野生橘皮、柠檬酸、酒石酸等。

[0081] 口服液体制剂可以如下制备。向本发明的化合物添加甜味剂/矫味剂、缓冲剂、稳定剂等，从而使用常规方法制备内服液体药物、糖浆、酏剂等。在该情况中，如上所述的甜味剂/矫味剂是可用的。缓冲剂的实例包括柠檬酸钠等，并且稳定剂的实例包括黄蓍胶、阿拉伯树胶、明胶等。若需要，能通过已知用于口服制剂的方法提供肠溶包衣或包衣以增加效应的持久性。包衣剂的实例包括羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚氧乙二醇、Tween 80(注册商标)等。

[0082] 注射剂可以如下制备。向本发明的化合物添加pH调节剂、缓冲剂、稳定剂、等渗剂、局部麻醉剂等，从而使用常规方法制备皮下注射剂、肌内注射剂或静脉内注射剂。在该情况中可用的pH调节剂和缓冲剂的实例包括柠檬酸钠、乙酸钠、磷酸钠等。稳定剂的实例包括焦亚硫酸钠、EDTA、巯基乙酸、硫代乳酸等。局部麻醉剂的实例包括盐酸普鲁卡因、盐酸利多卡因等。等渗剂的实例包括氯化钠、葡萄糖、D-甘露醇、甘油等。

[0083] 栓剂可以如下制备。向本发明的化合物添加本领域已知的药物载体，例如聚乙二醇、羊毛脂、可可脂或脂肪酸甘油三酯，任选地连同诸如Tween 80(注册商标)的类似表面活性剂，然后使用常规方法进行制备。

[0084] 软膏可以如下制备。根据需要，向本发明的化合物添加常用的基质、稳定剂、湿润剂、防腐剂等，并且使用常规方法进行混合和配制。基质的实例包括液体石蜡、白凡士林、白蜂蜡、辛基十二醇、石蜡等。防腐剂的实例包括对羟苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸乙酯、对羟苯甲酸丙酯等。

[0085] 贴剂能通过使用常规方法用上述软膏、乳膏、凝胶、糊剂等涂覆一般支持物而制备。支持物的实例包括编织或非编织的由棉、人造纤维和化学纤维制成的织物；以及软氯乙烯、聚乙烯和聚氨酯的膜和发泡板。

[0086] 待包含在此类剂量单位形式中的本发明化合物的量根据患者的情况或根据剂型而变化。在一个剂量单位形式中的期望的量通常是：对于口服制剂为约0.05mg至约1,000mg，对于注射剂为约0.01mg至约500mg，并且对于栓剂为约1mg至约1,000mg。

[0087] 在此类剂型中的药物的每日剂量取决于患者的状况、体重、年龄、性别等。例如，成年人(体重：50kg)的每日剂量可以通常为约0.05mg至约5,000mg，并且优选为0.1mg至1,000mg，并且优选每天以一次剂量或者以两次至三次分开的剂量给予。

[0088] 包含本发明化合物的药物的给药例如在哺乳动物中且尤其在人类中可用于预防或治疗预期通过增加尿道内压力而改善的疾病。可以用包含本发明化合物的药物治疗、预防或改善的疾病的实例包括压力性尿失禁、急迫性尿失禁、混合型尿失禁，以及在移除整个前列腺的手术之后的尿失禁。此外，包含本发明化合物的药物还可用于神经源性膀胱、神经性膀胱、不稳定性膀胱、膀胱刺激(慢性膀胱炎和慢性前列腺炎)等中的尿频和尿失禁；过度活动膀胱中的尿急和尿频；心血管疾病；肠道易激综合征；以及更年期障碍。实施例

[0089] 以下给出实施例和试验例以更详细地例示本发明；然而，本发明不限于这些实施例。

[0090] 参考例1

[0091] 4-哌啶基2-氯-2,2-二苯基乙酸酯盐酸盐

[0092] 向根据文献Pharmazie(1988),43(2),86-90中公开的方法而获得的4-哌啶基2-羟基-2,2-二苯基乙酸酯盐酸盐(3.00g,8.62mmol)添加亚硫酰氯(3.1ml,42.1mmol)和数滴二甲基甲酰胺，并且将混合物在 80℃搅拌2小时。使反应混合物冷却，然后减压浓缩，从而产生4-哌啶基2-氯-2,2-二苯基乙酸酯盐酸盐。该化合物在不纯化的情况下用于接下来的反应。

[0093] 实施例1

[0094] 4-哌啶基2,2-二苯基-2-(3,3,3-三氟丙氧基)乙酸酯盐酸盐

[0095] 向在参考例1中获得的所述化合物添加3,3,3-三氟丙醇(25.0g,1.10mol)，并将混合物搅拌，同时在回流下加热100小时。使反应混合物冷却，然后减压浓缩。通过过滤收集沉淀的固体，由此获得粗制晶体。随后，使用乙酸乙酯和2-丙醇使所获得的粗制晶体重结晶，从而产生白色固体形式的所述标题化合物(13.6g,56％)。

[0096] 实施例2

[0097] 4-哌啶基2,2-二苯基-2-(3-氟丙氧基)乙酸酯盐酸盐

[0098] 按照实施例1的步骤，用3-氟丙醇替代3,3,3-三氟丙醇，由此获得白色固体形式的所述标题化合物。

[0099] 实施例3

[0100] 4-哌啶基2-(3,3-二氟丙氧基)乙酸酯盐酸盐

[0101] 按照实施例1的步骤，用3,3-二氟丙醇替代3,3,3-三氟丙醇，由此获得白色固体形式的所述标题化合物。

[0102] 实施例4

[0103] 4-哌啶基2,2-二苯基-2-(2,2-二氟乙氧基)乙酸酯盐酸盐

[0104] 按照实施例1的步骤，用2,2-二氟乙醇替代3,3,3-三氟丙醇，由此获得白色固体形式的所述标题化合物。

[0105] 实施例5

[0106] 4-哌啶基2,2-二苯基-2-(2,2,3,3-四氟丙氧基)乙酸酯盐酸盐

[0107] 按照实施例1的步骤，用2,2,3,3-四氟丙醇替代3,3,3-三氟丙醇，由此获得白色固体形式的所述标题化合物。

[0108] 实施例6

[0109] 4-哌啶基2,2-二苯基-2-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)乙酸酯盐酸盐

[0110] 按照实施例1的步骤，用2,2,3,3,3-五氟丙醇替代3,3,3-三氟丙醇，由此获得白色固体形式的所述标题化合物。

[0111] 表1

[0112]

[0113] 试验例1

[0114] 1.试验方法

[0115] 向11周龄雌性SD大鼠(受试物质-给药组)以10mg/kg的量分别口服给予本发明的化合物和比较化合物，并且向11周龄雌性SD大鼠(溶剂给药组，n＝8)口服给予蒸馏水作为对照。作为比较化合物，使用4-哌啶基2,2-二苯基-2-丙氧基乙酸酯(比较例)。

[0116] 在给药后七个半小时，通过腹膜内给予1.2g/kg氨基甲酸乙酯来麻醉每一只大鼠。之后，结扎输尿管和尿道与膀胱之间的区域，并且将膀胱瘘导管和用于测量尿道内压力的导管插入并置留于膀胱和尿道中。用于测量尿道内压力的导管从外部尿道口插入。每一导管的另一端与通过相应的三向旋塞阀分成两个方向的相应的压力传感器连接，并且每一三向旋塞阀的其余连接部分与连续注射装置中的相应的注射器套件连接。通过与压力传感器连接的多导生理记录仪记录膀胱内压力和尿道内压力。在手术后，使用与膀胱连接的微型注射泵将生理盐水注入膀胱，并且当观察到有节奏的膀胱收缩时停止注入。使用与尿道连接的微型注射泵将生理盐水以3mL/hr注入尿道，并且记录与有节奏的收缩有关的尿道内压力的变化。

[0117] 2.评价项目和统计分析

[0118] 计算在给药8小时后每一只大鼠的尿道基线压力的平均值，即膀胱不收缩的状态下的尿道内压力，持续30分钟。计算溶剂给药组和受试物质给药组的尿道基线压力的平均值，并且结果表示为平均值±标准误差。Student's t-检验用于溶剂给药组与受试物质给药组之间的比较。

[0119] 3.结果

[0120] 图1示出溶剂给药组和受试物质给药组的尿道基线压力。比较化合物对尿道基线压力影响小，而本发明的化合物显著增加尿道基线压力。因为尿道基线压力的降低被认为是压力性尿失禁的诱因，所以本发明的化合物被认为是可用作用于预期通过增加尿道内压力而改善的疾病(例如压力性尿失禁)的预防试剂或治疗试剂。