一种达格列净的制备方法

摘要

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种达格列净的制备方法，采用2,3,4,6‑α‑D‑吡喃葡萄糖四乙酰酸酯为原料，经过磺酰化反应、亲核取代反应、去乙酰基反应三个反应过程得到达格列净。本发明具有反应条件温和，工艺流程简单合理，反应时间短、后处理简单、产品质量高、产率高等优点。

权利要求

1.一种达格列净的制备方法，其特征在于其包括如下步骤：a、将70mmol化合物Ⅰ与90.8mmol的磺酰氯试剂在100.5mmolAg2O和20.1mmolKI的作用下，进行磺酰化反应，生成化合物II；

b、化合物II与化合物III的格氏试剂用四氯化锡作为催化剂进行反应制得化合物IV；

c、10.2mmol化合物IV在6.0mmol催化剂二丁基氧化锡和200ml甲醇的作用下，加热至

100℃回流，进行脱乙酰基保护得到化合物V；

合成路线如下：

其中R表示—MS或TS。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤a中所述的磺酰氯试剂为甲基磺酰氯或对甲苯磺酰氯。

3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤b中所述的化合物III的格氏试剂为化合物III与正丁基氯化镁或异丙基氯化镁发生交换反应而制得的格式试剂。

说明书

一种达格列净的制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于医药化工领域，具体涉及一种达格列净的制备方法。

背景技术

[0002] 达格列净(dapagliflozin，ForxigaTM)化学名称为(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(4-乙氧基苯基)-4-氯苯基]-6-羟甲基四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇。它是由百时美施贵宝和阿斯利康公司联合开发的一种新型的抗糖尿病药物，于2012年11月12日被欧洲药品管理局(EMA)批准上市，是第1个获准上市用于治疗2型糖尿病的SGLT2抑制剂。FDA于2014年1月8日宣布，批准将达格列净用于2型糖尿病的治疗，同时要求生产商就药物相关风险开展上市后研究。

[0003] 肾功能正常的成人每日大概经肾小球滤过180g的葡萄糖，几乎全部的葡萄糖在肾小管被重吸收，该过程由钠-葡萄糖协同转运蛋白(SGLTs)实现。SGLT2是一种低亲和力、高容量的转运载体，在肾小管近曲小管细胞刷状缘近S1段特异表达，介导了90％滤过葡萄糖的重吸收。达格列净选择性和强效地抑制SGLT2，阻断近曲小管对葡萄糖的重吸收，增加葡萄糖在尿液中的排泄，从而降低血糖，这种降糖机制不依赖胰岛素的作用。

[0004] 达格列净的结构如下式(式Ⅴ)所示：

[0005]

[0006] 达格列净

[0007] 现有技术中关于该式Ⅴ的合成路线主要有以下两种：

[0008] (1)国际专利WO03/099836A1及J.Med.Chem.2008,51,1145–1149报道了达格列净的合成工艺。通过2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯通过加成、脱羟基和上保护等步骤得到达格列净，反应路线如下：

[0009]

[0010] (2)Lemaire等人报道了通过2,3,4,6-O-四特戊酰基-α-溴代吡喃葡萄糖为起始原料，经过偶联反应制得重要中间体，(Org.Lett.,Vol.14,No.6,2012)通过这个中间体再进行水解即可以得到达格列净。

[0011]

[0012] (3)国际专利WO2010022313报道了另一条达格列净的合成工艺。通过2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯通过加成、脱甲氧基步骤得到达格列净粗品，再与L-脯氨酸共晶纯化，再游离出达格列净纯品。

[0013]

[0014] 以上三种合成达格列净的路线都具有一定的缺点，如：在低温下(-78℃)进行偶联反应以后，加入无水甲醇处理，转化为甲氧基化合物(7)，然后还原脱甲氧基化反应，反应路线较长，工艺繁琐，产物纯度不高，路线总收率低，不易精制；采用葡萄糖酸内酯为原料，在后续提纯工艺中需要对粗品进行衍生化，衍生化增加了反应的操作步骤，不利于提高反应收率；需要使用到高危险性的正丁基锂；反应条件苛刻需要-78℃低温，反应过程中易产生杂质，不利于后续的产品提纯；合成中用到溴化锌吸湿性特别强，不利于放大和操作；原材料如2,3,4,6-O-四特戊酰基-α-溴代吡喃葡萄糖价格昂贵且不容易获得；后处理步骤繁琐等。因此在某种程度上都不利于工业化生产。

[0015] 其他的文献中对达格列净也有报道，例如：

[0016] 中国专利CN104496952A：采用卤代苯衍生物和2,3,4,6,-四乙酰氧基-α-D-吡喃葡萄糖溴化物为原料，省去了原方法中的还原反应和乙酰基化反应，缩短了反应工艺步骤，提高了总收率。将苯锂试剂制备成反应较温和的铜锂试剂或格氏试剂中间体，减少了副产物的产生，纯度提高至99.93％，杂质均控制在0.05％以下，但是反应仍用到正丁基锂，反应需要-40℃甚至更低的温度，操作步骤繁琐，不利于工业化生产。

[0017] 中国专利CN 104059041 A：以羟基保护的ALPHA-D-溴代吡喃葡萄糖为起始原料，与卤代苯衍生物制成的格式试剂，在钴催化剂和配体存在下进行反应得到达格列净高级中间体。该反应操作简单，成本低廉，省去了原方法中的还原反应和乙酰基化反应，缩短了反应工艺步骤，反应条件也比较温和，但是该反应收率最高才达到84％，仍有待提高。通过试验发现该反应得到的高级中间体产物纯度低，杂质含量高，后处理困难。

[0018] 本发明采用2,3,4,6-α-D-吡喃葡萄糖四乙酰酸酯为原料，经过磺酰化反应、亲核取代反应、去乙酰基反应三个反应过程得到达格列净。本发明具有反应条件温和，工艺流程简单合理，反应时间短、后处理简单、产品质量高、产率高等优点。

发明内容

[0019] 本发明的目的是克服现有合成方法中存在的缺陷，提供一种工艺简单，生产成本低，产品纯度和收率高的达格列净的制备方法。

[0020] 本发明所述问题是通过以下技术方案解决的：

[0021] 一种达格列净的制备方法，其特征在于其包括如下步骤：

[0022] a、将化合物Ⅰ与磺酰氯试剂在媒介和催化剂的作用下，进行磺酰化反应，生成化合物II；

[0023] b、化合物II与化合物III的格氏试剂用Lewis酸作为催化剂进行反应制得化合物IV。

[0024] c、化合物IV在催化剂和溶剂的作用下，加热回流，进行脱乙酰基保护得到化合物V。

[0025] 本发明的合成路线如下：

[0026]

[0027] 优选的，步骤a中所述的磺酰氯试剂为甲基磺酰氯或对甲苯磺酰氯。

[0028] 优选的，步骤a中所述媒介为Ag2O，所述催化剂为KI。

[0029] 优选的，步骤a中各物质的摩尔质量比为n(磺酰氯试剂):n(Ag2O):n(化合物I):n(KI)＝1.4:1.5:1.0:0.3。

[0030] 优选的，步骤b中所述的化合物III的格氏试剂为化合物III与正丁基氯化镁或异丙基氯化镁发生交换反应而制得的格式试剂。

[0031] 优选的，步骤b中所述的Lewis酸包括氯化铝、氯化铁、氯化锌、三氟化硼、五氯化铌、四氯化钛、四氯化锡，优选四氯化锡。

[0032] 优选的，步骤c中所述的催化剂为二丁基氧化锡，溶剂为甲醇。

[0033] 优选的，步骤c中所述的催化剂与化合物IV的摩尔用量比为1:2。

[0034] 优选的，步骤c中所述的加热温度90-110℃。

[0035] 相对于现有技术，本发明的优点是：

[0036] (1)本发明的制备达格列净的方法，合成路线大为缩短，仅有三步，简化了操作工艺，反应条件较为温和，后处理简便易行，得到的达格列净纯度高，更适合工业化生产要求，不仅节省生产时间和劳动成本，而且降低了生产成本，大幅度提高了反应的收率。

[0037] (2)在制备化合物(IV)时，本路线采取先将化合物(I)以Ag2O为媒介，KI为催化剂，通过控制各反应物质的量，进行磺酰化反应，得到的化合物(II)中的磺酰基更易离去，提高了反应收率；

[0038] (3)步骤b中化合物II与化合物III的格式试剂用Lewis酸作为催化剂进行反应制得化合物IV。尤其采用无水四氯化锡作为催化剂，反应的立体选择性好，收率达97％。

[0039] (4)步骤c中采用以二丁基氧化锡为催化剂，甲醇作溶剂脱乙酰基保护基的方法，在温和条件下脱除糖苷乙酰基，方法简单，反应时间短，产率高。通过对反应溶剂、时间和稳定等条件控制，缩短了反应时间，提高了反应收率。

具体实施方式

[0040] 以下结合实施例对本发明作进一步详述。

[0041] 实施例1：化合物II的合成

[0042] 将10.12g(90.8mmol)Mscl溶于250ml CH2Cl2中，加入20.42g(100.5mmol)新制的Ag2O，室温搅拌数分钟后，依次加入10.26g(70mmol)化合物I和3.5g(20.1mmol)KI，室温搅拌6h。TLC检测反应进程，反应完毕减压抽滤，残渣用CH2Cl2(50ml×3)洗涤。滤液浓缩至小体积，经硅胶柱层析分离(V石油醚：V乙酸乙酯为5:1)纯化，得10.77g(60.86mmol)化合物II，收率98％，纯度99.9％。

[0043] 实施例2：化合物II的合成

[0044] 将10.87g(90.8mmol)Tscl溶于250ml CH2Cl2中，加入20.42g(100.5mmol)新制的Ag2O，室温搅拌数分钟后，依次加入10.26g(70mmol)化合物I和3.5g(20.1mmol)KI，室温搅拌6h。TLC检测反应进程，反应完毕减压抽滤，残渣用CH2Cl2(50ml×3)洗涤。滤液浓缩至小体积，经硅胶柱层析分离(V石油醚：V乙酸乙酯为5:1)纯化，得20.27g(60.79mmol)化合物II，收率97％，纯度99.7％。

[0045] 实施例3：化合物IV的合成

[0046] 250mL三角瓶中加入4-溴-1-氯-2-(4-乙氧苄基)苯(40.9g，150mmol)和四氢呋喃100mL，搅拌降温至-5～0℃，缓慢滴加正丁基氯化镁(80mL，2mol/L)，体系在0℃保温搅拌
2h。在另一300ml的三角瓶加入10.77g(60.86mmol)化合物II(R＝-MS)，10.81g(60.94mmol)无水四氯化锡和100ml 2-甲基四氢呋喃，体系降温至5℃。缓慢滴加前面250ml瓶中的格氏试剂，约40min滴完，体系回温至室温，保温搅拌1h，用1N盐酸水溶液淬灭体系，有机相用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，浓缩，柱层析(PE/EA＝3/1)，得化合物IV30.83g(60.65mmol)，收率97％，纯度99.8％。

[0047] 实施例4：化合物IV的合成

[0048] 250mL三角瓶中加入4-溴-1-氯-2-(4-乙氧苄基)苯(40.9g，150mmol)和四氢呋喃100mL，搅拌降温至-5～0℃，缓慢滴加异丙基氯化镁(80mL，2mol/L)，体系在0℃保温搅拌
2h。在另一300ml的三角瓶加入20.29g(60.86mmol)化合物II(R＝-TS)，10.81g(60.94mmol)无水四氯化锡和100ml 2-甲基四氢呋喃，体系降温至5℃。缓慢滴加前面250ml瓶中的格氏试剂，约40min滴完，体系回温至室温，保温搅拌1h，用1N盐酸水溶液淬灭体系，有机相用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，浓缩，柱层析(PE/EA＝3/1)，得化合物IV30.83g(60.65mmol)，收率97％，纯度99.8％。

[0049] 实施例5：化合物V的合成

[0050] 将1.5g(6.0mmol)二丁基氧化锡和6.9g(10.2mmol)化合物IV加入200ml无水甲醇中，加热至90℃，回流1.8h后，减压过滤，洗涤，减压干燥得4.7g(10.16mmol)化合物V，收率97％，纯度99.2％。

[0051] 实施例6：化合物V的合成

[0052] 将1.5g(6.0mmol)二丁基氧化锡和6.9g(10.2mmol)化合物IV加入200ml无水甲醇中，加热至100℃，回流1.8h后，减压过滤，洗涤，减压干燥得4.8g(10.17mmol)化合物V，收率97.5％，纯度99.7％。

[0053] 实施例7：化合物V的合成

[0054] 将1.5g(6.0mmol)二丁基氧化锡和6.9g(10.2mmol)化合物IV加入200ml无水甲醇中，加热至110℃，回流1.8h后，减压过滤，洗涤，减压干燥得4.7g(10.16mmol)化合物V，收率96.7％，纯度99.4％。

[0055] 对比例1：化合物IV的合成

[0056] 250mL三角瓶中加入4-溴-1-氯-2-(4-乙氧苄基)苯(40.9g，150mmol)和四氢呋喃100mL，搅拌降温至-5～0℃，缓慢滴加正丁基氯化镁(80mL，2mol/L)，体系在0℃保温搅拌
2h。在另一300ml的三角瓶加入10.77g(60.86mmol)化合物II(R＝-MS)，四甲基乙二胺(10wt％)，二氯化钴(10wt％)和100ml 2-甲基四氢呋喃，体系降温至0℃。缓慢滴加前面
250ml瓶中的格氏试剂，约30min滴完，体系回温至25～30℃，保温搅拌2h，用1N盐酸水溶液淬灭体系，有机相用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，浓缩，柱层析(PE/EA＝3/1)，得化合物IV30.51g(60.1mmol)，收率89％，纯度99.0％。

[0057] 对比例2：化合物IV的合成

[0058] 250mL三角瓶中加入4-溴-1-氯-2-(4-乙氧苄基)苯(40.9g，150mmol)和四氢呋喃100mL，搅拌降温至-5～0℃，缓慢滴加正丁基氯化镁(80mL，2mol/L)，体系在0℃保温搅拌
2h。在另一300ml的三角瓶加入(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(乙酰氧甲基)-6-溴四氢-2H-吡喃-3,
4,5-三乙酰酯(40.1g，100mmol)，10.81g(60.94mmol)无水四氯化锡和100ml 2-甲基四氢呋喃，体系降温至5℃。缓慢滴加前面250ml瓶中的格氏试剂，约40min滴完，体系回温至室温，保温搅拌1h，用1N盐酸水溶液淬灭体系，有机相用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，浓缩，柱层析(PE/EA＝3/1)，得化合物IV40.95g(80.6mmol)，收率86％，纯度99.4％。

[0059] 由实施例3-4和对比例1-2可知，采用本发明的原料及反应催化剂所得的化合物IV的反应条件更温和，反应收率和纯度更高。