一种制备头孢尼西二苄基乙二胺盐的方法

摘要

本发明公开一种制备头孢尼西二苄基乙二胺盐的方法，包括A.酰化反应：在纯水体系中，加入7‑氨基‑3‑(1‑甲磺酰基‑1H‑四唑‑5‑基‑硫甲基)‑头孢烯‑2‑羧酸，再加入稀氨水将其溶解后，再加入相转移催化剂，同时滴加D‑(‑)‑甲酰基扁桃酰氯和稀氨水控制pH反应得到甲酰基头孢西尼酸水溶液；B.去甲酰化：将步骤A得到的甲酰基头孢西尼酸水溶液升温到25～35℃，加入酸液进行水解反应3～9小时，水解完全后得到头孢西尼酸水溶液；C.成盐：往步骤B中的头孢尼西酸水溶液中加入N,N‑二苄基乙二胺二乙酸溶液，搅拌结晶得到高纯度的头孢尼西二苄基乙二胺盐。本发明实现了从源头减排、绿色环保、操作简单，且极大地降低生产成本，产生良好的经济和社会效益。

权利要求

1.一种制备头孢尼西二苄基乙二胺盐的方法，其特征在于：所述制备方法的工艺路线为，

具体包括以下步骤，

A.酰化反应：在纯水体系中，依次加入结构式S-1所示的原料Ⅰ和稀氨水,待原料Ⅰ溶解后，再加入相转移催化剂，同时滴加结构式S-2所示的原料Ⅱ，加入稀氨水，控制反应体系的pH，反应温度为0～5℃，反应时间为0.5～2小时，反应得到结构式M-1所示的中间体Ⅰ的水溶液；

B.去甲酰化反应：将步骤A中得到的中间体Ⅰ的水溶液升温到25～35℃后，加入酸液，控制反应体系的pH，反应温度为25～35℃，反应3～9小时，水解反应完全后得到结构式M-2所示的中间体Ⅱ的水溶液；

C.成盐反应：往步骤B中的中间体Ⅱ的水溶液中加入N,N-二苄基乙二胺二乙酸溶液，搅拌结晶，得到结构式T所示的头孢尼西二苄基乙二胺盐的晶体；

所述步骤A中的相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、二辛基二甲基氯化铵、二癸基二甲基氯化铵、十六烷基三甲基氯化铵、壳聚糖季铵盐或十二烷基二甲基苄基氯化胺中的任意一种；所述相转移催化剂与原料Ⅰ的摩尔比为0.00001:1～0.01:1。

2.根据权利要求1所述的一种制备头孢尼西二苄基乙二胺盐的方法，其特征在于：所述步骤A中稀氨水的质量浓度为5～7mol/L，反应体系的pH为6.0～8.0。

3.根据权利要求1所述的一种制备头孢尼西二苄基乙二胺盐的方法，其特征在于：所述步骤B中的酸液为甲酸、乙酸、三氟乙酸、硫酸、磷酸、盐酸中的任意一种或它们之间任意比例的混酸。

4.根据权利要求1所述的一种制备头孢尼西二苄基乙二胺盐的方法，其特征在于：所述步骤B中水解完全后得到中间体Ⅱ的水溶液的pH值为0.8～1.5。

5.根据权利要求1所述的一种制备头孢尼西二苄基乙二胺盐的方法，其特征在于：所述步骤C中的N,N-二苄基乙二胺二乙酸溶液是N,N-二苄基乙二胺二乙酸溶解于甲醇溶剂或者甲醇/水混合溶剂中得到的溶液。

6.根据权利要求1所述的一种制备头孢尼西二苄基乙二胺盐的方法，其特征在于：所述步骤C中的结晶温度为25～35℃。

7.根据权利要求1～6任一项所述的一种制备头孢尼西二苄基乙二胺盐的方法，其特征在于：所述步骤B中的中间体Ⅱ的水溶液经过活性炭脱色和水洗处理步骤后，再进入步骤C中的反应。

说明书

一种制备头孢尼西二苄基乙二胺盐的方法

技术领域

[0001] 本发明属于医药技术领域，涉及一种药物中间体的制备方法，尤其是一种制备头孢尼西二苄基乙二胺盐的方法。

背景技术

[0002] 头孢尼西钠(Cefonicid Sodium，CAS号：61270-78-8)，其化学名称为：(6R，7R)-7-(R)-羟基苯乙酰胺基-3-1-(磺酸甲基-1H-四唑-5-基)硫代甲基-8-氧代-5硫杂-1-氮杂双环4.2.0辛-2-烯-2-羧酸二钠盐，为第二代广谱、长效的头孢类抗生素，通过抑制细菌细胞壁合成产生抗菌活性，对革兰氏阳性和阴性菌以及一些厌氧菌均有抗菌作用，对大多数β-内酰胺酶稳定，适用于敏感菌引起下呼吸道感染、尿路感染、败血症、皮肤软组织感染、骨和关节感染，也可用于手术预防感染。

[0003] 目前头孢尼西钠制备工艺主要有两种，第一种工艺是以7-D-扁桃酸酰胺基头孢烷酸甲酯与5-巯基-1，2，3，4-四氮唑-1-甲基磺酸双钠盐(简称SMT-DS)缩合反应，经过脱羧、成盐而得头孢尼西钠；第二种工艺则是采用7-氨基头孢霉素烷酸(简称7-ACA)与SMT-DS在BF3作用下缩合生成7-氨基-3-[甲磺酸基-1-H-四唑-5-基-巯甲基]-3-头孢烯-4-羧酸(以下简称为7-ACA-3-SMT)，再与D-(-)-甲酰基扁桃酸酰氯经过酰化、去甲酰基、成盐生成头孢尼西钠。

[0004] 这两种工艺存在的缺点为，第一种工艺中，原料不易得，收率低。第二种工艺中，现有去甲酰化均采用盐酸，高温(30℃)长时间(10h以上)反应的方法，不仅生产周期长，而且由于pH较低，对设备腐蚀严重，产品质量较差。

[0005] 目前还有一种间接制得头孢尼西钠的方法，即先制得头孢尼西钠的中间体头孢尼西二苄基乙二胺盐(以下简称尼西DBE盐)，然后在0℃下将尼西DBE盐溶于100ml纯化水中，加入强酸性阳离子交换树脂，搅拌至澄清，过滤，再用活性炭脱色后，用碳酸氢钠调节溶液pH至4～5，冻干，得头孢尼西钠，含量92.1％，HPLC纯度99.13％。

[0006] 文献US5705496描述了将头孢尼西酸制备成尼西DBE盐的制备方法。此法采用纯的头孢尼西酸为起始物料，不易得到；且反应结晶的pH偏高，头孢尼西酸会一直发生降解，得到尼西DBE盐纯度低，含量低。按照此法得到的尼西DBE盐最高纯度97.5％，头孢尼西酸的含量45％左右，需要进一步精制才能满足下一步制成头孢尼西钠的需求。

[0007] 文献CN201110110824也描述了尼西DBE盐的制备方法。此法反应简单，得到的尼西DBE盐纯度高，但是也存在诸多不足：(1)、需要使用有机溶剂四氢呋喃和水的混合物为酰化反应体系，而四氢呋喃由于容易爆炸或是回收过程在易爆炸，不适合作为工业化生产；(2)、去甲酰化反应步骤需要使用二氯甲烷分相(多个主设备)、加入大量甲醇避免水结冰且在-20℃以下进行，使用大量有机溶剂，不环保，能耗太高，且升降温过程时间长，不利于杂质的控制；(3)、去甲酰化反应液完成后，需要加浓盐酸调pH值1.5～3.5后，再升温到25～30℃加入N,N-二苄基乙二胺二乙酸盐(简称DBED)反应，成盐得到尼西DBE盐，操作时间长，效率较低。

发明内容

[0008] 本发明需要解决的技术问题是提供一种操作简单、绿色环保、收率高、纯度高的制备头孢尼西二苄基乙二胺盐的方法，该方法为“一锅法”，解决了现有技术中使用大量有机溶剂、设备利用率低、收率偏低和质量较差的问题。

[0009] 为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是：

[0010] 一种制备头孢尼西二苄基乙二胺盐的方法，所述制备方法的工艺路线为，[0011]

[0012] 具体包括以下步骤，

[0013] A.酰化反应：在纯水体系中，依次加入结构式S-1所示的原料Ⅰ和稀氨水,待原料溶解后，再加入相转移催化剂，同时滴加结构式S-2所示的原料Ⅱ，加入稀氨水，控制反应体系的pH，反应温度为0～5℃，反应时间为0.5～2小时，反应得到结构式M-1所示的中间体Ⅰ的水溶液；

[0014] B.去甲酰化反应：将步骤A中得到的中间体Ⅰ的水溶液升温到25～35℃后，加入酸液，控制反应体系的pH，反应温度为25～35℃，反应3～9小时，水解反应完全后得到结构式M-2所示的中间体Ⅱ的水溶液；

[0015] C.成盐反应：往步骤B中的中间体Ⅱ的水溶液中加入N,N-二苄基乙二胺二乙酸溶液，搅拌结晶，得到结构式T所示的头孢尼西二苄基乙二胺盐的晶体。

[0016] 本发明的进一步改进在于：所述步骤A中的相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、二辛基二甲基氯化铵、二癸基二甲基氯化铵、十六烷基三甲基氯化铵、壳聚糖季铵盐或十二烷基二甲基苄基氯化胺中的任意一种；所述相转移催化剂与原料Ⅰ的摩尔比为0.00001:1～0.01：1。

[0017] 本发明的进一步改进在于：所述步骤A中稀氨水的质量浓度为5～7mol/L，反应体系的pH为6.0～8.0。

[0018] 本发明的进一步改进在于：所述步骤B中的酸液为甲酸、乙酸、三氟乙酸、硫酸、磷酸、盐酸中的任意一种或它们之间任意比例的混酸，所述酸液均为市售浓酸。

[0019] 本发明的进一步改进在于：所述步骤B中水解完全后得到中间体Ⅱ的水溶液的pH值为0.8～1.5。

[0020] 本发明的进一步改进在于：所述步骤C中的N,N-二苄基乙二胺二乙酸溶液是N,N-二苄基乙二胺二乙酸溶解于甲醇溶剂或者甲醇/水混合溶剂中得到的溶液；

[0021] 所述步骤C中的结晶温度为25～35℃；通常析晶后在10～12℃下养晶1～6小时，以提高收率。

[0022] 本发明的进一步改进在于：所述步骤B中的中间体Ⅱ的水溶液经过活性炭脱色和水洗处理步骤后，再进入步骤C中的反应。

[0023] 采用此法得到的头孢尼西二苄基乙二胺盐，经过大孔径阳离子交换树脂处理，冻干即得质量很好的头孢尼西钠无菌产品或粉针剂。

[0024] 由于采用了上述技术方案，本发明取得的技术进步是：

[0025] 本发明采用在反应体系中加入相转移催化剂的方法提高了酰化反应效率，不使用有机溶剂且不需要萃取除杂，“一锅法”就得到了高纯度的头孢尼西二苄基乙二胺盐，收率高，杂质少，进一步处理即可得到质量优于目前市场水平的头孢尼西钠无菌粉或冻干粉针。本发明实现了从源头减排、绿色环保、操作简单，且极大地降低生产成本，产生良好的经济和社会效益。

附图说明

[0026] 图1是本发明实施例1的液相谱图；

[0027] 图2是本发明实施例2的液相谱图；

[0028] 图3是本发明实施例3的液相谱图；

[0029] 图4是本发明实施例4的液相谱图。

[0030] 检测仪器：岛津LC20AT液相；

[0031] 色谱柱： C18,5μm，250*4.6mm；

[0032] 流动相：0.02mol/L磷酸二氢铵(pH7.0)水溶液：甲醇＝84:16；

[0033] 检测波长：272nm；

[0034] 流速1.1ml/min；

[0035] 柱温：40℃；

[0036] 进样量：20μl。

具体实施方式

[0037] 下面结合附图和具体实施例对本发明作更进一步详细说明，但是本发明并不仅限于下述实施例

[0038] 一种制备头孢尼西二苄基乙二胺盐的方法，制备方法的工艺路线为，[0039]

[0040] 具体包括以下步骤，

[0041] A.酰化反应：在纯水体系中，依次加入结构式S-1所示的原料Ⅰ和稀氨水,待原料溶解后，再加入相转移催化剂，同时滴加结构式S-2所示的原料Ⅱ，加入稀氨水，控制反应体系的pH，反应温度为0～5℃，反应时间为0.5～2小时，反应得到结构式M-1所示的中间体Ⅰ的水溶液；

[0042] 本步骤中结构式S-1所示的原料Ⅰ为7-氨基-3-(1-甲磺酰基-1H-四唑-5-基-硫甲基)-头孢烯-2-羧酸，其具体制备方法如下。

[0043] 于3000L搪瓷反应罐中加入1000L乙腈，搅拌降温，加入1-磺酸甲基-5-巯基四唑双钠盐190kg，7-氨基头孢烷酸200kg，降温至0℃。快速加入20％三氟化硼乙腈溶液，保持10℃反应4小时。反应毕，加入200L水慢搅拌30min，离心，200L乙腈洗涤，离心1小时得到原料Ⅰ的湿粉。将原料Ⅰ的湿粉溶解到1100L冷水中，脱色过滤，滤液用14％氨水调pH 3.0，0～5℃搅拌2小时后离心，丙酮洗涤，30℃双锥真空干燥得原料Ⅰ260kg。

[0044] 1-磺酸甲基-5-巯基四唑双钠盐为类白色至类白色结晶性粉末，易溶于水，甲醇，难溶于丙酮，二氯甲烷等等，其以氨基甲磺酸为起始原料，与氢氧化钾、二硫化碳反应制备中间体磺甲基二硫代氨基甲酸钾盐。此中间体与碘甲烷反应制备磺甲基二硫代氨基甲酸乙酯的钾盐，此钾盐与过量的叠氮化钠反应，得1-磺甲基四氮唑-5-硫醇，经阳离子交换树脂处理得到高纯度产品。1-磺甲基四氮唑-5-硫醇与1-丁基-1-乙基乙酸钠反应，控制反应液一定pH值，得1-磺酸甲基-5-巯基四氮唑双钠盐，即5-巯基-1，2，3，4-四氮唑-1-甲基磺酸双钠盐。

[0045] 本步骤中的相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、二辛基二甲基氯化铵、二癸基二甲基氯化铵、十六烷基三甲基氯化铵、壳聚糖季铵盐或十二烷基二甲基苄基氯化胺中的任意一种；相转移催化剂与原料Ⅰ的摩尔比为0.00001:1～0.01：1。

[0046] 本步骤中结构式S-2所示的原料Ⅱ为D-(-)-甲酰基扁桃酰氯。

[0047] 本步骤中稀氨水的质量浓度为5～7mol/L，反应体系的pH为6.0～8.0。

[0048] B.去甲酰化反应：将步骤A中得到的中间体Ⅰ的水溶液升温到25～35℃后，加入酸液，控制反应体系的pH，反应温度为为25～35℃，反应3～9小时，水解反应完全后得到结构式M-2所示的中间体Ⅱ的水溶液；

[0049] 本步骤中的酸液为甲酸、乙酸、三氟乙酸、硫酸、磷酸、盐酸中的任意一种或它们之间任意比例的混酸，所述酸液均为市售浓酸。本步骤中水解完全后得到中间体Ⅱ的水溶液的pH值为0.8～1.5。本步骤中的中间体Ⅱ的水溶液经过活性炭脱色和水洗处理步骤后，再进入步骤C中的反应。

[0050] C.成盐反应：往步骤B中的中间体Ⅱ的水溶液中加入N,N-二苄基乙二胺二乙酸溶液，搅拌结晶，得到结构式T所示的头孢尼西二苄基乙二胺盐的晶体。

[0051] 本步骤中的N,N-二苄基乙二胺二乙酸溶液是N,N-二苄基乙二胺二乙酸溶解于甲醇或者甲醇/水混合液中得到的溶液；本步骤中的结晶温度为25～35℃。通常析晶后在10～12℃下养晶1～6小时，以提高收率。

[0052] 采用此法得到的头孢尼西二苄基乙二胺盐，经过大孔径阳离子交换树脂处理，冻干即得质量很好的头孢尼西钠无菌产品或粉针剂。

[0053] 实施例1

[0054] A.酰化反应：在600L纯化水中，加入100kg原料Ⅰ，再加入稀氨水搅拌至其完全溶解，-7℃水降温，待反应体系温度降至3℃后加入8g四丁基溴化铵，流加53kg原料Ⅱ,同时流加稀氨水控反应体系的pH为6.0～8.0，反应时间0.5小时，反应得到甲酰基头孢西尼酸水溶液，整个过程反应温度控制在0～5℃；

[0055] B.去甲酰化反应：将步骤A得到的甲酰基头孢西尼酸水溶液中加入25L37％(质量分数)的浓盐酸，溶液升温到35℃，水解反应3小时，得到头孢西尼酸水溶液；再降温至25℃，加入10kg活性炭脱色30min，过滤，少量水洗涤，合并滤液；

[0056] C.成盐反应：往步骤B中脱色过滤后的头孢尼西酸水溶液中加入130kgN,N-二苄基乙二胺二乙酸盐和1000L甲醇配成的溶液，反应结晶得到头孢尼西二苄基乙二胺盐，结晶温度为25～30℃；再降温至10～12℃，搅拌养晶1.5h，过滤，用水和甲醇洗涤，双锥真空干燥得白色晶体170kg，纯度99.4％，水分0.12％，单杂0.2％，尼西酸含量69.2％。

[0057] 实施例2

[0058] A.酰化反应：在600L纯化水中，加入100kg原料Ⅰ，再加入稀氨水搅拌至其完全溶解，-7℃水降温，待反应体系温度降至4℃后加入340g四丁基氯化铵，流加53kg原料Ⅱ，同时流加稀氨水控pH为6.0～8.0，反应时间2小时，反应得到甲酰基头孢西尼酸水溶液，整个过程反应温度控制在0～5℃；

[0059] B.去甲酰化反应：将步骤A得到的甲酰基头孢西尼酸水溶液中加入34L 85％(质量分数)的磷酸，溶液升温到25℃，水解反应9小时，得到头孢西尼酸水溶液；加入10kg活性炭脱色30min，过滤，少量水洗涤，合并滤液；

[0060] C.成盐反应：往步骤B中脱色过滤后的头孢尼西酸水溶液中加入130kgN,N-二苄基乙二胺二乙酸盐和1000L甲醇配成的溶液，反应结晶得到头孢尼西二苄基乙二胺盐，结晶温度为30～35℃；再降温至10～12℃，搅拌养晶1.5h，过滤，用甲醇洗涤，双锥真空干燥得白色晶体166kg，纯度99.3％，水分0.12％，单杂0.18％，尼西酸含量69.6％。

[0061] 实施例3

[0062] A.酰化反应：在600L纯化水中，加入100k原料Ⅰ,再加入稀氨水搅拌至其完全溶解，-7℃水降温，待反应体系温度降至0℃后加入50gTEBA，流加53kg原料Ⅱ,同时流加稀氨水控pH为6.0～8.0，反应时间1小时，反应得到甲酰基头孢西尼酸水溶液，整个过程反应温度控制在0～5℃；

[0063] B.去甲酰化反应：将步骤A得到的甲酰基头孢西尼酸水溶液中加入20L37％(质量分数)浓盐酸和10L85％(质量分数)磷酸的混合酸，溶液升温到30℃，水解反应7小时，得到头孢西尼酸水溶液；加入10kg活性炭脱色30min，过滤，少量水洗涤，合并滤液；

[0064] C.成盐反应：往步骤B中脱色过滤后的头孢尼西酸水溶液中加入130kgN,N-二苄基乙二胺二乙酸盐和1000L甲醇配成的溶液，反应结晶得到头孢尼西二苄基乙二胺盐，结晶温度为25～35℃；再降温至10～12℃，搅拌养晶1.5h，过滤，用水和甲醇洗涤，双锥真空干燥得白色晶体168kg，纯度99.3％，水分0.13％，单杂0.15％，尼西酸含量68.9％。

[0065] 实施例4

[0066] A.酰化反应：在600L纯化水中，加入100kg原料Ⅰ，再加入稀氨水搅拌至其完全溶解，-7℃水降温，待反应体系温度降至0℃后加入50gTBAB，流加53kg原料Ⅱ，同时流加稀氨水控pH为6.5～7.5，反应时间1.5小时，反应得到甲酰基头孢西尼酸水溶液，整个过程反应温度控制在0～5℃；

[0067] B.去甲酰化反应：将步骤A得到的甲酰基头孢西尼酸水溶液中加入36L纯度为99％的三氟乙酸，溶液升温到33℃，水解反应6小时，得到头孢西尼酸水溶液；加入10kg活性炭脱色30min，过滤，少量水洗涤，合并滤液；

[0068] C.成盐反应：往步骤B中脱色过滤后的头孢尼西酸水溶液中加入130kgN,N-二苄基乙二胺二乙酸盐和1000L甲醇配成的溶液，反应结晶得到头孢尼西二苄基乙二胺盐，结晶温度为25～35℃；再降温至10～12℃，搅拌养晶1.5h，过滤，用水和甲醇洗涤，双锥真空干燥得白色晶体165kg，纯度99.3％，水分0.13％，单杂0.15％，尼西酸含量69.8％。

[0069] 图1-4分别是实施例1-4的液相色谱图，在这四张图中保留时间为12.4±0.3min为头孢尼西二苄基乙二胺盐主峰。

[0070] 以头孢尼西二苄基乙二胺盐为中间体制得头孢尼西钠无菌粉的过程如下：

[0071] 投料100kg头孢尼西DBE盐，加入300L注射水，夹套控温0～5℃，加入大量的强酸性阳离子交换树脂，搅拌至溶液澄清，过滤，用少量水洗涤。滤液用饱和碳酸氢钠溶液调节溶液pH 4～5，加入10kg活性炭脱色30min，过滤，滤液进入冻干机冻干，得头孢尼西钠无菌粉68kg，水分1.95％，含量92.1％，3-TSA0.21％，最大单杂0.17％，总杂0.87％，溶液颜色2#Y，聚合物0.05％，比旋-43°，酸碱度4.2,425nm吸收系数0.04。