片剂形式的药物组合物及其制造方法

摘要

本发明涉及医学、化学制药工业领域，并且，特别涉及显示出病毒嗜性的和免疫原性活性的药剂。显示出病毒嗜性的和免疫原性活性的片剂形式的药物组合物，其特征在于其包括作为活性物质的戊二酰组胺，和作为佐剂的乳糖一水合物、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅(Aerosil 300)以及硬脂酸钙。

权利要求

1.一种显示出病毒嗜性的和免疫原性活性的固体制剂的药物组合物，其特征在于，其包括：作为活性物质的戊二酰组胺，作为佐剂的乳糖一水合物、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅和硬脂酸钙，这些成分具有以重量百分数计的以下含量：

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述活性物质首先被干燥至水分含量不大于1.5％。

3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述戊二酰组胺的药物组合物以胶囊的形式使用。

4.一种用于制造根据权利要求1-2中任一项所述的药物组合物的方法，其特征在于，将微晶纤维素的过筛粉末彻底混合1-2分钟；加入戊二酰组胺的过筛粉末和过筛的乳糖一水合物，并将得到的混合物彻底混合5-7分钟；然后加入交联羧甲基纤维素钠的过筛粉末，并且将得到的混合物混合3-5分钟；加入胶态二氧化硅和硬脂酸钙的过筛粉末，并且将得到的混合物再混合2-4分钟；以及将由此产生的混合物通过直接压制压成片剂。

说明书

片剂形式的药物组合物及其制造方法

技术领域

[0001] 本发明涉及医学、化学制药工业领域，特别是涉及显示出病毒嗜性和免疫原性活性的药剂。本发明涉及新戊二酰组胺的组合物及其制造方法。特别是，戊二酰组胺制剂与用于制备固体戊二酰组胺制剂的各种赋形剂混合。

[0002] 在一些实施方式中，固体制剂是片剂形式，在其他实施方式中，它是胶囊。

[0003] 本发明的另一个方面包括一种用于生产制备形式的戊二酰组胺的方法。本发明的其他方面包括这些组合物用于治疗在需要其的哺乳动物内的病毒疾病的用途，其包括将治疗有效量的根据本发明的组合物引入到该哺乳动物。

背景技术

[0004] 流感在病毒疾病中呈现出最严重的问题。

[0005] 从流行病学的观点来看，流感是最危险的感染之一。例如，每年在14200万的人口中记录有约700万例流感病毒感染，其在传染病和寄生虫病的结构中占约20％，并且这是一个重要的指标。流感病毒的进化能力之一是其由于抗原变异性快速变异的高能力。流感病毒在人类和几种类型的动物(包括哺乳动物和鸟类)中是普遍的。因此，一些动物(诸如鸟类和猪)的流感病毒是最致病的。

[0006] 疫苗预防是对流感病毒作用的最普遍的形式。接种疫苗疗法在发病预防和/或疾病强度的降低方面给出了良好的结果。并且甚至这些措施不能阻止大规模的疾病爆发，尤其是在一年的寒冷时期。

[0007] 即使利用治疗的高技术方法，死亡率在几种流感形式的病例中也大于50％。在这样的病例中，疾病，作为其他病因的其他流感形式，特征在于急性发作和严重的临床过程，即高(40℃以上)的温度和伴有中毒症状(头痛、失眠、肌肉和关节的疼痛感、脑膜症状)的长期发热。不利的临床过程之一是即时形式，即快速发展的失血性中毒性肺水肿和由呼吸衰竭和心血管性衰竭引起的致命结果[Int.J.Tuberc.Lung Dis.//2007-V.11.-N7.-P.710-721]。

[0008] 在流感治疗期间，金刚烷胺和金刚乙胺已被广泛使用-显示出对流感病毒株的抗病毒活性的制剂[Am.J.Med.-1997.-V.102(3A)-N17.-P.55-60]，[Watts J《. Asian nations step up action to curb spread of avian influenza》//Lancet.-2004.-V.363-N9406.-P.373]。抗病毒制剂金刚乙胺在俄罗斯联邦是普遍的。它用于治疗和预防由A型流感病毒引起的感染。该制剂关于H3N2亚型的流感病毒已经显示出显著的治疗效果。对病毒的作用机理与在膜中阻断病毒蛋白功能有关。该病毒的活性在受体介导的胞吞作用、在吞噬溶酶体中的脱壳作用以及病毒颗粒的装配和转化的阶段受到抑制[RAMN Vestnik(Bulletin of the Russia Academy of Medical Sciences//1993.No.3.-p.10-15]，然而，金刚乙胺，作为金刚烷组的代表，在使用时具有一定的局限性。如果剂量高，则在CNS出现副作用，特别是痉挛性作用。同时也对肝脏和肾脏产生不利的作用，由此其不太可能被用于具有这些器官疾病的患者。

[0009] 目前，流感病毒A和B的神经氨酸酶的抑制剂被广泛使用，诸如磷酸奥塞米韦和扎那米韦，通过连接到流感病毒的神经氨酸酶的活性区域的疏水性区域，其阻断了后者从被感染的细胞的表面上分离残留的唾液酸的能力，从而抑制了新形成的病毒体出来的通道。

[0010] 奥赛米韦是 的商品名，扎那米韦是 的商品名；它们被认为是有效的抗病毒制剂[Cheung C.L.,Rayner J.M.,Smith G.J.et al.Distribution 20of amantadine-resistant H5N1avian influenza variants in Asia//J.Infect.Dis.-
2006.-Vol.193.-P.1626-1629]。目前，报道了出现耐奥赛米韦和扎那米韦的病例[Menno D.de Jong,Tran Tan Thanh,Truong Huu Khanh et al.Oseltamivir Resistance during Treatment of Influenza A(H5N1)Infection//N.Engi.J.Med.-2005.-N353.-P.2667-
2572]，[Smee D.F.,Wong M.H.,Bailey K.W.,et al.Activities of oseltamivir and ribavirin used alone and in combination against infections in mice with recent isolates of influenza A(H1N1)andВviruses//Antivir Chem Chemother.-
2006.-V.17,N4.-P.185-192]。其与编码M2蛋白的基因中的变异相关，该变异使病毒抵抗这类化合物[Li K.S.,Guan Y.,Wang J.,et al.Genesis of a highly pathogenic and potentially pandemic H5N1influenza virus in eastern Asia//Nature.-2004.-V.430,N6996.-P.209-213]，[Hui-Ling Y.,Ilyshina N.A.,Salomon R.et al.Neuraminidase inhibitor-resistant recombinant A/Vietnam/1203/04(H5N1)influenza viruses retain their replication efficiency and pathogenicity in vitro and vivo//J.Virol.-2007.-Vol.81.-P.12418-12426；Le Q.M.,Kiso M.,Someya K.et al.Avian flu:isolation of drug-resistant H5N1virus//30Nature.-2005.-Vol.437.-P.1108]。根据一些数据，变异出现在大约30％的病例中。此外，神经氨酸酶抑制剂在关于CNS上显示出了明显的副作用。因此，英国健康保护署的专家们对英国政府给出他们的建议，大意是奥赛米韦，或达菲，由于许多不想要的副作用而不应该给予儿童用于A/H1N1流感预防。

[0011] 用于治疗和预防病毒感染(包括流感)的最常见的制剂之一，在俄罗斯联邦中是但是，如果其根据急性预防和治疗的规则针对体内的流感病毒A(H5N1)的高致病性菌株被口服给药(小白鼠体重的135mg/kg)，则其保护的效率分别仅为25％和10％。此保护水平不符合抗病毒制剂的效率的现有国家要求(至少30％)[参见，"Manual for Experimental(Pre-Clinical)Studies of New Pharmacological Substances".-M.,2005.-p.541]。

[0012] 高致病性病毒疾病也包括严重急性呼吸综合征(SARS)，其是由基因型IV因子引起的新的急性冠状病毒疾病且其特征在于死亡率可达10％[Revised U.S.Surveillance case definition for severe acute respiratory syndrome(SARS)and update on SARS cases-United States and worldwide,December 2003//MMWR Wkly Rep.-2003.-Vol.52,N.49.-P.1202-1206]。

发明内容

[0013] 根据本发明提出用于制备戊二酰组胺组合物的方法，该组合物不包含硅酸的镁盐和/或滑石。提出戊二酰组胺组合物，该组合物包含有一种或多种稀释剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。一个具体实施方式提出了一种组合物，其包含戊二酰组胺和一种或多种稀释剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。其他优选的，但不是唯一的，实施方式提出了一种组合物，其包括戊二酰组胺，一种或多种稀释剂，所述稀释剂选自淀粉、乳糖一水合物或微晶纤维素，一种或多种崩解剂，它们中的每一种独立地选自预凝胶化的淀粉或交联羧甲基纤维素钠，粘合剂和润滑剂。还有其他优选的，但不是唯一的，实施方式包括作为聚乙烯吡咯烷酮(polyvynilpyrrolidone)的粘合剂以及作为硅酸的镁盐的润滑剂。还有其他优选的实施方式包括作为乳糖一水合物的稀释剂，选自一组且是交联羧甲基纤维素钠的崩解剂，以及作为聚维酮(povidone，聚乙烯吡啶酮)的粘合剂。

[0014] 根据本发明的工业实施方式，提供了一种用于制造药物组合物的方法，其特征在于：将微晶纤维素的过筛粉末充分混合1-2分钟；加入戊二酰组胺的过筛粉末和过筛的乳糖一水合物；并将得到的混合物彻底混合5-7分钟；然后，加入交联羧甲基纤维素钠的过筛粉末，并且将得到的混合物混合3-5分钟；加入胶态二氧化硅和硬脂酸钙的过筛粉末，并且将得到的混合物再混合2-4分钟；以及将由此产生的混合物通过直接压制压成片剂。

[0015] 根据本发明的工业实施方式，所述戊二酰组胺组合物被制成胶囊剂。

[0016] 为了在工业上制成的制剂中递送相应量的戊二酰组胺的目的而选择佐剂。所有佐剂被如此选择使得成为惰性的，器官感觉可接受的并与戊二酰组胺兼容。用于口服给药的以固体制备形式使用的佐剂通常包括，赋形剂或稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、抗黏合剂、滑动剂、润湿剂和表面活性剂、颜料、调味剂、甜味剂、吸附剂和改善器官感觉特性的药剂。

[0017] 将赋形剂或稀释剂加入到活性物质中以便增加片剂的体积。它们包括可以是结晶的或非结晶的乳糖。各种类型的乳糖包括乳糖一水合物，α-乳糖一水合物，如无水形式的乳糖(α-，β-)和凝聚的乳糖。其他稀释剂包括糖，如糖衍生物。并且，最常见的赋形剂之一是乳糖一水合物。也可以使用微晶纤维素和纤维素微粒。

[0018] 淀粉和淀粉衍生物也被称为稀释剂和赋形剂。

[0019] 其他淀粉包括预胶凝的淀粉或用乙醇酸钠改性的淀粉。淀粉和淀粉衍生物还可以被用作崩解剂。其他稀释剂包括无机盐，如磷酸氢钙、磷酸三钙和硫酸钙。作为稀释剂，可以使用多元醇，如甘露醇、山梨醇和木糖醇。许多稀释剂还起崩解剂和粘合剂的作用；并且当形成制剂时应当考虑这些附加性能。崩解剂被包括在片剂制剂中以使片剂可崩解成活性药物成分和佐剂的颗粒，这将有利于活性成分的溶解和提高其生物利用度。预凝胶的淀粉可以是崩解剂。交联羧甲基纤维素钠是另一种崩解剂。崩解剂还包括交联聚乙烯吡咯烷酮(例如，交联聚维酮)和微晶纤维素。

[0020] 粘合剂用于湿法制粒。粘合剂的作用是使粉末松散并有利于压制。粘合剂是纤维素衍生物，例如微晶纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素和羟基丙基纤维素。其他粘合剂是聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、凝胶、天然胶质，例如阿拉伯树胶、黄芪胶、瓜尔胶和果胶树胶、淀粉糊、预凝胶淀粉、蔗糖、玉米糖浆、聚乙二醇和海藻酸钠、海藻酸钙铵、硅酸镁铝、聚乙二醇。优选的，但不是唯一的，粘合剂是聚乙烯吡咯烷酮，特别是聚维酮。

[0021] 润滑剂被用在压片制备形式中用于防止片剂粘附到冲击表面和减少在压制步骤中的摩擦。润滑剂通常包括植物油(例如玉米油、矿物油)、PEG聚乙二醇、硬脂酸的盐(例如，硬脂酸钙、硬脂酸镁和硬脂酰富马酸钠)、矿物盐(例如，滑石)、无机盐(例如氯化钠)、有机盐(例如苯甲酸钠、乙酸钠和油酸钠)和聚乙烯醇。在工业应用中的优选的润滑剂是硬脂酸镁。

[0022] 滑动剂被用于固体制剂中用于改善片剂质量的流动性。通常，这样的药剂如微晶纤维素；碱金属硬脂酸盐，例如硬脂酸镁或硬脂酸钙；硅酸盐，例如硅酸镁、硅酸钙；淀粉和其变体和/或其衍生物；滑石；胶体二氧化硅，例如，公知的

[0023] 根据一些实施方式，所述戊二酰组胺含量的范围是从组合物重量的约30％至约50％。该组合物包括作为乳糖一水合物的稀释剂，以及微晶纤维素也被选择作为稀释剂，预胶凝的淀粉被选择作为崩解剂；交联羧甲基纤维素被选择作为第二崩解剂，聚乙烯吡咯烷酮被选择作为粘合剂，以及硬脂酸镁被选择作为润滑剂。

[0024] 根据另一个实施方式，乳糖一水合物含量的范围是从约25％至约40％，微晶纤维素含量的范围是从约5％至约15％，预凝胶淀粉含量的范围是从约5％至约15％，交联羧甲基纤维素钠含量的范围是从约1％至约10％，聚乙烯吡咯烷酮含量的范围是从约1％至约10％，以及硬脂酸镁含量的范围是从约0.2％至约2.0％。

[0025] 根据又一实施方式，戊二酰组胺的含量是组合物重量的约40.0％，乳糖一水合物的含量为约30％，微晶纤维素的含量为约10.5％，预凝胶淀粉的含量为约11％，交联羧甲基纤维素的含量为约4.0％，聚维酮的含量为约5.5％，以及硬脂酸镁的含量为约0.5％。根据其他实施方式，戊二酰组胺含量可达组合物重量的80％(70-80％)。该组合物可进一步包括占组合物重量的2.5-20％的量的乳糖；崩解剂，即，交联羧甲基纤维素，占该组合物重量的1-10％的量；选择的粘合剂，例如，作为聚乙烯吡咯烷酮，占该组合物重量的2-10％的量；以及选自硬脂酸组的润滑剂，例如，硬脂酸镁(钾)，占该组合物重量的0.2％-2.0％的量。

[0026] 还根据本发明的其他实施方式，乳糖一水合物被选择作为稀释剂，交联羧甲基纤维素钠被选择作为崩解剂，聚维酮被选择作为粘合剂，以及硬脂酸镁被选择作为润滑剂。

[0027] 还根据其他实施方式，戊二酰组胺的含量可达组合物重量的80％，乳糖一水合物被选择作为稀释剂，其含量的范围是从组合物重量的8％至15％；占该组合物重量的1-10％的量的交联羧甲基纤维素钠被选择作为崩解剂；以所述组合物重量的1-10％的含量的聚乙烯吡咯烷酮是粘合剂；硬脂酸镁是以所述组合物重量的0.2-2.0％的含量的另一种粘合剂。根据一个更优选的实施方式，以所述组合物重量的9.5％的含量的乳糖一水合物被选择作为稀释剂，交联羧甲基纤维素钠被选择作为崩解剂且含量为该组合物重量的5％，粘合剂是以组合物重量的5％的含量的聚维酮，占该组合物重量的0.5％的量的硬脂酸镁是润滑剂。
根据再进一步的实施方式，戊二酰组胺是组合物重量的约90％。优选地，但不是唯一的，该组合物还包含稀释剂，例如乳糖一水合物，优选为组合物重量的3-10％的量；崩解剂，如交联羧甲基纤维素，占该组合物重量的2-5％的量；粘合剂，如聚乙烯吡咯烷酮，占该组合物重量的2-5％的量；润滑剂，如硬脂酸镁，占该组合物重量的0.2％-2.0％的量。根据其他优选的实施方式，占该组合物重量的3.5％的量的乳糖一水合物被选择作为稀释剂，占该组合物重量的约3％的量的交联羧甲基纤维素钠被选择作为崩解剂，占该组合物重量的约3％的量的聚维酮被选择作为粘合剂，并且占该组合物重量的约1％的量的硬脂酸镁被选择作为润滑剂。

[0028] 根据本发明的另一实施方式，建议戊二酰组胺组合物的量为90mg，其中戊二酰组胺的含量是组合物重量的40-90％。根据又一实施方式，组合物包含60-90％或70-80％的量的戊二酰组胺。根据又一个实施方式，这些组合物可以包含淀粉，如玉米淀粉、预凝胶淀粉、羧甲基酯淀粉的交联钠盐，乳糖一水合物，微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠；羟丙基甲基纤维素；聚乙烯吡咯烷酮，硅酸盐，例如硅酸镁；硬脂酸盐，例如硬脂酸钾，以及矿物化合物，如滑石，中的一种和/或多种。

[0029] 根据实施方式，这些组合物包含，优选地，但不是唯一的，一个标准剂量的戊二酰组胺。优选地，标准剂量是以固体制剂的形式，如片剂或胶囊，并且，更优选地，是片剂。特别是，在250mg的固体制剂中，这种片剂可以包含30、60、100以及，优选地，90mg的戊二酰组胺。

[0030] 根据本发明的工业实施方式，提供了一种通过戊二酰组胺和佐剂与水的湿式混合，造粒，干燥以及颗粒状混合物的粉碎来制备戊二酰组胺的固体制剂的方法。根据实施方式之一，最终混合物被压制用于制造片剂。根据其他实施方式，最终混合物被胶囊化。该方法包括以下步骤：将戊二酰组胺和一种或多种佐剂进行干式混合用于生产干燥混合物；用制备的水来润湿干燥混合物用于生产湿法制粒混合物；干燥以生产干法制粒混合物；粉碎以生产粉碎制粒混合物；将粉碎制粒混合物与润滑剂混合以生产最终混合物；从最终混合物生产口服使用的固体制剂。根据一些优选的实施方式，最终混合物被压制用于生产片剂。根据其他优选的实施方式，最终混合物被胶囊化。

具体实施方式

[0031] 用于实施本发明的最佳方式

[0032] 实施例1

[0033] 戊二酰组胺100mg片剂的制备

[0034] 干法制粒材料的生产

[0035] 表1.步骤中的消耗(总计)

[0036]

[0037]

[0038] 在步骤中生产的(总计)

[0039] 表2.

[0040]

[0041]

[0042] 湿法制粒材料的生产

[0043] 过筛的戊二酰组胺，100％-3.000(7.751)kg，干燥过筛的干马铃薯淀粉-1.414(3.652)kg，过筛的乳糖(milk sugar)-4.193(10.832)kg，5％的淀粉糊-2.028(5.240)kg均被称重以生产容器。

[0044] 过筛的戊二酰组胺、干燥过筛的马铃薯淀粉、过筛的乳糖(milk sugar)被送入高速混合制粒机，如GHL-250GF-335(最少运行：至生产容器GF-201)，并混合3-5分钟。然后，加入5％的淀粉糊并混合20-30秒(对于最小运行：2-3分钟)，直到生产均匀的湿团块。该团块，当在手中按压时，应该很容易聚集，并且在轻击时应崩解。

[0045] 湿的团块送入到干燥步骤。

[0046] 干燥和干法制粒

[0047] 在制粒机中在FL-60流化层SSH-337中在45±5℃的温度下干燥湿的混合物20-45分钟，直至残余水分含量为2.0-3.0％(赛多利斯水分分析仪在100℃下)或者，对于最小运行：在空气中在托盘上干燥湿的混合物10-12小时)。在利用赛多利斯水分分析仪测定水分含量前，为了获得更精确的测量的目的，干燥的团块的样品将被制粒。

[0048] 将干燥的混合物排入生产容器中，并通过具有1.0-1.5毫米的鼓孔直径的通用制粒机GR-1GF-332(对于最小运行：在干燥箱中VSH-208(1)中通过具有1000微米的孔直径的手筛GF-210)，并收集在生产容器(KT-3；TP-3.2)中。

[0049] 在该步骤中戊二酰组胺产量为90.00(98.00)％。

[0050] 与调节输出的偏差(98.00±0.50)％是允许的：(65.808-66.470)kg或(90.00±0.50)％：(8.491-8.577)kg的干法制粒材料。

[0051] 戊二酰组胺100mg片剂的生产

[0052] 片剂团块的制备

[0053] 将干法制粒材料-8.534(22.046)kg，研磨及过筛的硬脂酸-0.081(0.228)kg，过筛的硬脂酸镁-0.081(0.228)kg，煅烧和过筛的滑石-0.081(0.228)kg，过筛的胶体二氧化硅(Aerosil)-0.020(0.057)kg，研磨不合格的片剂和筛屑-0.025(0.107)kg进行称重并送入生产容器GF-201，GF-302(KT-1，TP-4.1)中。

[0054] 将干法制粒材料，过筛的胶体二氧化硅(Aerosil)，研磨不合格的片剂和筛屑送入到糖衣丸锅DR-5GF-340(对于最小运行：送入生产容器GF-201)，并混合1-2分钟。然后，加入过筛的硬脂酸镁，煅烧和过筛的滑石，研磨和过筛的硬脂酸并混合2-3分钟(KT-2；TP-4.1)。

[0055] 该片剂团块在糖衣丸锅DR-5GF-340内被均分3-5分钟，分析片剂团块样品的戊二酰组胺含量，并且，如果得到令人满意的结果，则片剂团块被送入到压片步骤(KT-3，TP-4.1)。

[0056] 压片和废弃

[0057] 在具有9mm冲头直径的旋转压制机MRC-30N GF-230中执行压片。片剂应该具有白色或具有奶油色的白色，带斜面和凹口、不间断的边缘、光滑和均匀表面的扁平筒的形状，并且不应具有裂纹或裂痕。

[0058] 在开始压片之前，旋转压制机MRC-30N GF-230设置有标签，该标签指示制剂名称、运行数、片剂重量。片剂团块被送入压制机的料斗中，并开始压片。自动执行片剂团块的加入和除尘。在压片期间，片剂平均重量、与片剂平均重量的任何偏差、描述、硬度均被检查。

[0059] 不合格的片剂被退掉，在GF-201的容器中收集并送入到通用制粒机GR-1GF-332进行研磨。由于高压，标准条件的片剂保持用于松弛在片剂内部产生的应力，该高压由压制机经6-8小时形成。

[0060] 实施例2

[0061] 干法制粒材料的生产

[0062] 表3.

[0063] 步骤中的消耗(总计)

[0064]

[0065]

[0066] 表4.

[0067] 产生于步骤中(总计)

[0068]

[0069]

[0070]

[0071] 湿法制粒材料的生产

[0072] 过筛的戊二酰组胺，100％-4.066(9.785)kg，干燥过筛的马铃薯淀粉-5.970(3.561)kg，过筛的乳糖-13.594(9.839)kg，5％的淀粉糊-4.480(5.100)kg均被称重给生产容器GF-201，302。(KT1，TP-3.1)

[0073] 过筛的乳糖、干燥过筛的马铃薯淀粉、过筛的戊二酰组胺被送入高速混合制粒机GHL-250GF-222中并混合3-5分钟。然后，加入5％的淀粉糊并混合20-30秒，直到生产均匀的湿团块。该团块，当在手中按压时，应该很容易聚集，并且在轻击时应崩解(KT-2，TP-3.1)[0074] 湿的团块被收集在生产容器GF-201，302中并送入到干燥步骤TP-3.2。

[0075] 干燥和干法造粒

[0076] 在干燥制粒机SG-30M SSH-219中在FL-60流化层GF-337中在55±5℃的温度下干燥湿的混合物40-60分钟，直至残余水分含量为2.0-3.0％。在利用赛多利斯水分分析仪测定水分含量前，为了获得更精确的测量的目的干燥的团块的样品将被制粒。

[0077] 将干燥的混合物排入生产容器GF-201，GF-302中并且通过具有1.0-1.5毫米的鼓孔直径的通用制粒机GR-1GF-218(2)，GF-332(2)，并收集在生产容器(KT-3；TP-3.2)中。

[0078] 干法制粒材料被送到生产用于包封TP-4.1的混合物的步骤。

[0079] 包封

[0080] 包封是在MG压缩胶囊填料器GF-237、胶囊填料器NJP-800C GF-338、和胶囊填料器SF-100N GF-中进行的。

[0081] 用于包封的混合物被送入胶囊填料器的料斗1中，固体明胶胶囊被送入料斗2中，然后开始包封。当这两个料斗是空的时，用于包封的混合物被自动添加。

[0082] 本发明的目的是扩大显示出病毒嗜性和免疫原性活性的药剂的范围。

[0083] 这个目的是通过固体药物制剂中的新的药物组合物实现的，其表现出病毒嗜性的和免疫原性活性，其特征在于它包括作为活性物质的高达94重量％的量的戊二酰组胺以及构成其余部分的佐剂。根据最优选的实施方式，戊二酰组胺含量的范围可以为从80至94重量％。此制剂可包括作为佐剂的乳糖一水合物、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠，胶态二氧化硅(Aerosil 300)和硬脂酸钙。在现有技术水平中没有公开活性物质的这种高含量。

[0084] 显示出病毒嗜性的和免疫原性活性的片剂形式的新的药物组合物的特征在于，它包括作为活性物质的戊二酰组胺和作为佐剂的乳糖一水合物、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅(Aerosil 300)以及硬脂酸钙，所述成分具有下述含量，以重量百分数计：

[0085]

[0086] 为了进一步提高该组合物的稳定性，活性物质首先被干燥到不超过1.5％的水分含量。

[0087] 实施本发明的最佳方式

[0088] 实施例A.组合物

[0089] 活性物质：

[0090] 戊二酰组胺                                    30.00mg

[0091] 佐剂：

[0092]

[0093]

[0094] 实施例B.组合物

[0095] 活性物质：

[0096] 戊二酰组胺                                   100.00mg

[0097] 佐剂：

[0098]

[0099] 药代动力学参数的值在研究期间没有表现出任何实质的偏差。

[0100] 消除速率常数是0.22±0.004。

[0101] 吸收速率常数是1.695±0.028。

[0102] 达到最大浓度的时间(Tmax，小时)是1.3±0.1。

[0103] 最大浓度(Cmax，μg/mL)是70.3±2.0

[0104] 实施例3.制剂的研究

[0105] 3.1.毒理学研究(表5,6).

[0106] 毒理学研究结果

[0107] 根据急性和慢性毒性数据，戊二酰组胺组合物可被称为相对无害的制剂。

[0108] 1.组合物不显示出致过敏和致突变性质。

[0109] 2.戊二酰组胺组合物不显示出生殖毒性。

[0110] 3.在所有研究的剂量(0.05、0.5、5.0mg/kg的戊二酰组胺)中的组合物不显示出致癌活性，其是在24个月的实验条件下被显示出。

[0111] 表5.

[0112]

[0113] 表6.

[0114]

[0115] 3.2.研究关于A-流感剂和腺病毒在体外和体内实验的戊二酰组胺组合物的效率。

[0116] 材料和方法：

[0117] 下列材料被用于体外研究：

[0118] -A/Aichi/2/68(H3N2)和A/hen/Kurgan/Russia/2/05(H5N1)株；

[0119] -绿猴肾细胞、MDCK狗肾的GMK-AH-1恒定培养；

[0120] -PS-4生长半合成培养基。

[0121] 下列材料被用于体内研究：

[0122] -具有15g重量的远交小鼠，由俄罗斯莫斯科地区的VTs NIIM的动物饲养所获得。

[0123] 对实验室动物进行鼻内感染。

[0124] 在研究期间，体外在细胞病变剂量50/细胞的0.1感染剂量，当在感染单层之后传递2个小时时，浓度为100-200μg/mL的戊二酰组胺组合物有效地抑制流感病毒A的繁殖(株A/Aichi/2/68(H3N2)иА/hen/Kurgan/Russia/2/05(H5N1))。

[0125] 在研究期间，体内以5mg/kg剂量的戊二酰组胺组合物作为与A型流感(H3N2和H5N1)有关的预防性药物是有效的。

[0126] 戊二酰组胺组合物的预防性效率与达菲(Tamiflu)相比稍差。

[0127] 当根据紧急预防系统使用并用于治疗时，戊二酰组胺组合物与Tamiflu相比是差的。根据所述系统的戊二酰组胺组合物的最佳剂量为15mg/kg。

[0128] 3.3.戊二酰组胺组合物的干扰素诱导和免疫调节活性的研究：

[0129] -制剂和剂量：戊二酰组胺组合物，口服给药；

[0130] -用于研究的材料：15只健康大鼠服用该制剂之前和之后的血样；

[0131] 材料和方法：

[0132] 服用制剂之后于2、4、6、8、12、24、48小时监测IFN-状态指数。

[0133] 3.3.1.戊二酰组胺组合物的干扰素诱导和免疫调节活性的研究结果：

[0134] 在24-48小时内单一口服给药通过在生理常态的上限之内的捐赠者的73.3％增加了干扰素含量；

[0135] 24小时内该组合物刺激并标准化在实际上健康动物中的白细胞的较低的α-IFN生产能力；

[0136] 戊二酰组胺组合物单独给药刺激γ-IFN的生产。

[0137] 因此，新的组合物已经显示出药理活性的高效果，并且可以被推荐引入临床实践中。

[0138] 工业实用性

[0139] 本发明可应用于医学、化学制药工业领域，即用于生产显示出病毒嗜性和免疫原性活性的药剂，并涉及新戊二酰组胺组合物及其制造方法。