4,5-二氢吡唑并[3,4-c]吡啶-2-酮的螺环衍生物、其制备方法以及应用转让专利
申请号 : CN201480035637.2
文献号 : CN105324382B
文献日 : 2017-11-10
发明人 : 魏用刚 , 邱关鹏 , 雷柏林 , 王松 , 楚红柱
申请人 : 四川海思科制药有限公司
摘要 :
本发明涉及一种通式(I)所示4,5‑二氢吡唑并[3,4‑c]吡啶‑2‑酮的螺环衍生物、其制备方法以及应用，通式(I)化合物中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。
权利要求 :
1.一种通式(I)所示的化合物，或者其立体异构体、或药学上可以接受的盐，其中：R1和R2各自独立的选自H、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、或-(CH2)n-C3-10碳环；
作为选择，R1和R2可与它们相连的原子一起形成3至10元环，所述环含有1至4个选自N、O或S的杂原子，所述环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、羟基、巯基、氨基、或C1-4烷基的取代基所取代；
X选自O或NR3；
R3选自H、或C1-4烷基；
R4选自H、F、Cl、Br、或I；
环M为环丙基；
R6选自氰基、三氟甲基、-C(＝O)NR6aR6b、-S(＝O)pR6a、或者-C(R6aR6b)R6c；
R6a、R6b、和R6c各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、羟基、巯基、或C1-4烷基，所述烷基任选进一步被0至4个选自H、羟基、或巯基的取代基所取代；
6a 6b 6c
作为选择，R 和R 、和R 可与它们相连的原子一起形成3至6元环；
表示环D存在或不存在；
当环D存在时，环E选自苯基，所述苯基任选进一步被0至3个R7取代；环D，包括环E与之相连的两个原子一起形成5至6元环，所述5至6元环含有0至2个选自N、O或S的杂原子，所述5至
6元环任选进一步被0至5个R8取代；
当环D不存在时，环E选自苯基，所述苯基任选进一步被0至5个R7取代；
R7各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、羟基、巯基、氨基、氰基、三氟甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CR7aR7b)nNR7cR7d、-(CH2)nC(＝NR7c)N(R7aR7b)、-OR7c、或-S(＝O)pR7a，；
R7a、R7b、R7c和R7d各自独立的选自H、氨基、C1-4烷基或C3-6碳环；R8各自独立地选自H、F、Cl、羟基、巯基、氰基、氨基、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
作为选择，当两个R8连接在同一个原子上时，可与它们相连的原子一起形成一个3至4元环；
m选自0、1、2、3或者4；
n选自0、1、2、3或者4；
p选自0、1或者2。
2.根据权利要求1所述的化合物，或者其立体异构体、或药学上可以接受的盐，其中：当环D存在时，环E选自取代或未取代的苯基，当被取代时，任选被1至3个R7取代；环D包括环E与之相连的两个原子一起形成取代或未取代的如下结构之一：当被取代时，任选被1至3个R8取代；
当环D不存在时，环E选自取代或未取代的苯基，当被取代时，任选被1至5个R7取代。
3.根据权利要求2所述的化合物，或者其立体异构体、或药学上可以接受的盐，其中：当环D存在时，环E选自取代或未取代的苯基，当被取代时，任选被1至3个R7取代；环D，包括环E与之相连的两个原子一起形成取代或未取代的如下结构之一：当被取代时，任选被1至3个R8取代；
7
当环D不存在时，环E选自取代或未取代的苯基，当被取代时，任选被1至5个R取代。
4.根据权利要求3所述的化合物，或者其立体异构体、或药学上可以接受的盐，其中：当环D存在时，环E选自取代或未取代的苯基，当被取代时，任选被1至3个R7取代；环D，包括环E与之相连的两个原子一起形成取代或未取代的 当被取代时，任选被1至3个R8取代；
当环D不存在时，环E选自取代或未取代的苯基，当被取代时，任选被1至5个R7取代。
5.根据权利要求1所述的化合物，或者其立体异构体、或药学上可以接受的盐，其中该化合物选自通式(II)所示的化合物，或者其立体异构体、或药学上可以接受的盐，其中：环M为环丙基；
r选自0、1、2或3；
t选自0、1、2、3、4或5。
6.根据权利要求1所述的化合物，或者其立体异构体、药学上可以接受的盐，其中该化合物选自通式(III)所示的化合物，或者其立体异构体、或药学上可以接受的盐，其中：环M为环丙基；
r`选自0、1、2、3、4或5。
7.根据权利要求1、5或6任意一项所述的化合物，或者其立体异构体、或药学上可以接受的盐，其中R7各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、-C(＝NR7c)N(R7aR7b)、-S(＝O)pR7a、羟基、巯基、氰基、氨基、三氟甲基、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、环丙基氧基或氨基亚甲基；R7a、R7b和R7c各自独立的选自H、氨基、C1-4烷基或C1-4烷氧基。
7
8.根据权利要求7所述的化合物，或者其立体异构体、或药学上可以接受的盐，其中R 各自独立地选自H、F、Cl、-C(＝NH)NH2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2CH3、氨基、三氟甲基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基氧基或氨基亚甲基。
9.根据权利要求1或5所述的化合物，或者其立体异构体、或药学上可以接受的盐，其中8
R各自独立选自H、F、Cl、羟基、巯基、氰基、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或丙氧基；
作为选择，当两个R8连接在同一个原子上时，可与它们相连的原子一起形成一个3至4元环。
8
10.根据权利要求9所述的化合物，或者其立体异构体、或药学上可以接受的盐，其中R各自独立的选自H、F、Cl、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；
作为选择，当两个R8连接在同一个原子上时，可与它们相连的原子一起形成环丙基。
11.根据权利要求1、5或6所述的化合物，或者其立体异构体、或药学上可以接受的盐，其中：R1和R2各自独立的选自H、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、或-(CH2)n-C5-6碳环；
作为选择，R1和R2可与它们相连的原子一起形成3至6元环，所述环含有1至4个选自N、O或S的杂原子，所述环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、羟基、巯基、氨基、甲基、乙基、或异丙基的取代基所取代；
n选自0、1、2或3。
12.根据权利要求11所述的化合物，或者其立体异构体、或药学上可以接受的盐，其中：R1和R2各自独立的选自H、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或环戊基；
作为选择，R1和R2可与它们相连的原子一起形成3至6元环，所述环选自取代或未取代的氮杂环戊基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基，当被取代时，任选被1至4个选自H、F、羟基、氨基或甲基的取代基所取代。
13.根据权利要求1、5或6所述的化合物，或者其立体异构体、或药学上可以接受的盐，其中：3
X选自O或NR；
R3选自H、甲基、乙基。
14.根据权利要求13所述的化合物，或者其立体异构体、或药学上可以接受的盐，其中：X选自O或NH。
15.根据权利要求1、5或6所述的化合物，或者其立体异构体、或药学上可以接受的盐，其中：R4选自H、F或Cl。
16.根据权利要求15所述的化合物，或者其立体异构体、或药学上可以接受的盐，其中R6选自氰基、三氟甲基、-C(＝O)NR6aR6b、-S(＝O)2R6a或-C(R6aR6b)R6c；
R6a、R6b和R6c各自独立地选自H、F、羟基、甲基、乙基、丙基、或异丙基；
作为选择，R6a和R6b可与它们相连的原子一起形成环丙基。
17.根据权利要求16所述的化合物，或者其立体异构体、或药学上可以接受的盐，其中R6选自氰基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-羟基乙基、氨基甲酰基、-S(＝O)2-CH3、1-羟基环丙基或2-羟基异丙基。
18.根据权利要求1所述的化合物，或者其立体异构体、或药学上可以接受的盐，其中：R1和R2各自独立的选自H、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或环戊基；
作为选择，R1和R2可与它们相连的原子一起形成3至6元环，所述环选自取代或未取代的氮杂环戊基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基，当被取代时，任选被1至4个选自H、F、羟基、氨基或甲基的取代基所取代；
X选自O或NH；
R4选自H或F；
环M为环丙基；
6
R选自氰基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氨基甲酰基、-S(＝O)2CH3、1-羟基乙基、羟基甲基、1-羟基环丙基或2-羟基异丙基；
当环D不存在时，环E为苯基，所述苯基任选进一步被0至5个R7取代；
当环D存在时，环E为苯基，所述苯基任选进一步被0至3个R7取代；环D，包括环E与之相连的两个原子一起形成取代或未取代的 当被取代时，任选被1至3个R8取代；
7
R各自独立地选自H、F、Cl、羟基、氨基、氰基、-C(＝NH)NH2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2CH3、三氟甲基、甲基、乙基、异丙基、正丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基氧基或氨基亚甲基；
R8各自独立地选自H、F、Cl、羟基、氰基、氨基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；
8
作为选择，当两个R连接在同一个原子上时，可与它们相连的原子一起形成环丙基。
19.根据权利要求18所述的化合物，或者其立体异构体、或药学上可以接受的盐，其中R1和R2各自独立的选自H、甲基或乙基；
作为选择，R1和R2可与它们相连的原子一起形成3至6元环，所述环选自取代或未取代的氮杂环戊基、哌啶基或吗啉基，当被取代时，任选被1、2、3或4个选自F的取代基所取代；
R6选自三氟甲基或氨基甲酰基；
R7各自独立地选自H、F、Cl或甲氧基；
R8各自独立地选自H。
20.根据权利要求1所述的化合物，或者其立体异构体、或药学上可以接受的盐，其中化合物选自：
21.根据权利要求20所述的化合物，或者其立体异构体、或药学上可以接受的盐，其中化合物选自：
22.根据权利要求1～6、18～21中任一项所述的化合物，或者其立体异构体、或药学上可以接受的盐，其中所述的盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、三氟甲磺酸盐或它们的组合。
23.根据权利要求7所述的化合物，或者其立体异构体、或药学上可以接受的盐，其中所述的盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、三氟甲磺酸盐或它们的组合。
24.根据权利要求9所述的化合物，或者其立体异构体、或药学上可以接受的盐，其中所述的盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、三氟甲磺酸盐或它们的组合。
25.根据权利要求11所述的化合物，或者其立体异构体、或药学上可以接受的盐，其中所述的盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、三氟甲磺酸盐或它们的组合。
26.根据权利要求13所述的化合物，或者其立体异构体、或药学上可以接受的盐，其中所述的盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、三氟甲磺酸盐或它们的组合。
27.根据权利要求15所述的化合物，或者其立体异构体、或药学上可以接受的盐，其中所述的盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、三氟甲磺酸盐或它们的组合。
28.根据权利要求16所述的化合物，或者其立体异构体、或药学上可以接受的盐，其中所述的盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、三氟甲磺酸盐或它们的组合。
29.根据权利要求17所述的化合物，或者其立体异构体、或药学上可以接受的盐，其中所述的盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、三氟甲磺酸盐或它们的组合。
30.根据权利要求1～6、18～21中任一项所述的化合物，或者其立体异构体、或药学上可以接受的盐，其中所述的盐选自马来酸盐。
31.根据权利要求7所述的化合物，或者其立体异构体、或药学上可以接受的盐，其中所述的盐选自马来酸盐。
32.根据权利要求9所述的化合物，或者其立体异构体、或药学上可以接受的盐，其中所述的盐选自马来酸盐。
33.根据权利要求11所述的化合物，或者其立体异构体、或药学上可以接受的盐，其中所述的盐选自马来酸盐。
34.根据权利要求13所述的化合物，或者其立体异构体、或药学上可以接受的盐，其中所述的盐选自马来酸盐。
35.根据权利要求15所述的化合物，或者其立体异构体、或药学上可以接受的盐，其中所述的盐选自马来酸盐。
36.根据权利要求16所述的化合物，或者其立体异构体、或药学上可以接受的盐，其中所述的盐选自马来酸盐。
37.根据权利要求17所述的化合物，或者其立体异构体、或药学上可以接受的盐，其中所述的盐选自马来酸盐。
38.一种通式(I-a)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中：R4选自H、F、Cl、Br或I；
环M为环丙基；
R6选自氰基、三氟甲基、-C(＝O)NR6aR6b、-S(＝O)pR6a、或者-C(R6aR6b)R6c；
R6a、R6b、和R6c各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、羟基、巯基、或C1-4烷基，所述烷基任选进一步被0至4个选自H、羟基、或巯基的取代基所取代；
作为选择，R6a和R6b、和R6c可与它们相连的原子一起形成3至6元环，所述环含有0至3个选自N、O或S的杂原子，所述环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、羟基、巯基、氰基、氨基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
表示环D存在或不存在；
7
当环D存在时，环E选自苯基，所述苯基任选进一步被0至3个R取代；环D，包括环E与之相连的两个原子一起形成5至6元环，所述5至6元环含有0至2个选自N、O或S的杂原子，所述5至
6元环任选进一步被0至5个R8取代；
当环D不存在时，环E选自苯基，所述苯基任选进一步被0至5个R7取代；
7
R各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、羟基、巯基、氨基、氰基、三氟甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CR7aR7b)nNR7cR7d、-(CH2)nC(＝NR7c)N(R7aR7b)、或-S(＝O)pR7a；
R7a、R7b、R7c和R7d各自独立的选自H、氨基、C1-4烷基或C3-6碳环；
R8各自独立地选自H、F、Cl、羟基、巯基、氰基、氨基、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
8
作为选择，当两个R连接在同一个原子上时，可与它们相连的原子一起形成一个3至4元环；
m选自0、1、2、3或者4；
n选自0、1、2、3或者4；
p选自0、1或者2。
39.根据权利要求38所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中：R4选自H或F；
环M为环丙基；
R6选自氰基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氨基甲酰基、-S(＝O)2CH3、1-羟基乙基、羟基甲基、1-羟基环丙基或2-羟基异丙基；
当环D不存在时，环E为苯基，所述苯基任选进一步被0至5个R7取代；
当环D存在时，环E为苯基，所述苯基任选进一步被0至3个R7取代；环D，包括环E与之相连的两个原子一起形成取代或未取代的 当被取代时，任选被1至3个R8取代；
R7各自独立地选自H、F、Cl、羟基、氨基、氰基、-C(＝NH)NH2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2CH3、三氟甲基、甲基、乙基、异丙基、正丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基氧基或氨基亚甲基；
R8各自独立地选自H、F、Cl、羟基、氰基、氨基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；
作为选择，当两个R8连接在同一个原子上时，可与它们相连的原子一起形成环丙基。
40.一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效剂量的根据权利要求1～21中任意一项所述的化合物或其立体异构体、或药学上可以接受的盐，以及药学上可接受的载体或者赋形剂。
41.权利要求1～21中任意一项所述的化合物或其立体异构体、或药学上可以接受的盐在制备治疗与丝氨酸蛋白酶有关的疾病的药物中的用途。
42.根据权利要求41中所述的用途，其中所述的与丝氨酸蛋白酶有关的疾病选自血栓栓塞疾病。
43.根据权利要求41-42中任意一项所述的用途，其中所述丝氨酸蛋白酶选自凝血因子Xa。
44.根据权利要求42所述的用途，其中血栓栓塞疾病选自动脉心血管血栓栓塞疾病、静脉心血管血栓栓塞疾病以及心脏相关血栓栓塞疾病。
45.根据权利要求44所述的用途，其中所述的血栓栓塞疾病选自静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、肺栓塞、肾栓塞，动脉粥样硬化、急性冠状综合征、不稳定心绞痛、心肌梗塞、动脉硬化症、局部缺血瘁死、暂时性的缺血、外用阻塞性动脉疾病、中风或者脑血管疾病。
46.根据权利要求45所述的用途，所述静脉血栓形成为深部静脉血栓形成。
47.根据权利要求45所述的用途，所述脑血管疾病为脑动脉血栓形成或脑栓塞。
48.含有权利要求1～21中任意一项所述的化合物或其药学上可以接受的盐的药物试剂，其中所述药物试剂包括：治疗上有效剂量的第一种治疗剂和第二种治疗剂，其中所述第一治疗剂是权利要求1～21中任意一项所述化合物或其药学上可以接受的盐形式，所述第二治疗剂是选自第二种Xa因子抑制剂、抗凝剂、抗血小板剂、凝血酶抑制剂、溶血栓剂以及纤维蛋白溶解剂中的至少一种试剂。
49.根据权利要求48所述的药物试剂，其中所述第二种治疗剂是选自华法林、未分级肝素、低分子量肝索、合成的五糖、水蛭素、阿加曲班、阿司匹林、布洛芬、甲氧奈丙酸、舒林酸、吲哚美辛、甲芬那酸、屈噁昔康、双氯芬酸、苯磺唑酮、吡罗昔康、噻氯匹定、氯吡格雷、替罗非班、埃替菲巴肽、阿昔单抗美加拉群、二硫酸水蛭素、组织纤溶酶原激活剂、修饰的组织型纤溶酶原激活剂、复合纤溶酶链激酶、尿激酶和链激酶中的至少一种试剂。
50.权利要求49所述的药物试剂，其中所述第二种治疗剂是至少一种抗血小板剂。
51.权利要求50所述的药物试剂，其中所述抗血小板剂是阿司匹林和/或氯吡格雷。
说明书 :
4，5-二氢吡唑并[3，4-c]吡啶-2-酮的螺环衍生物、其制备方
法以及应用
技术领域
[0001] 本发明涉及一种通式(I)所示4，5-二氢吡唑并[3，4-c]吡啶-2-酮的螺环衍生物，或其立体异构体、氮氧化合物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐或前药、其制备方法以及含有它们的药物组合物以及作为凝血因子Xa抑制剂的用途。
背景技术
[0002] 目前，心血管疾病是导致人类死亡的主要原因之一，它的一个主要方面是血栓形成，血栓形成是由一系列复杂反应引起凝血而致。血液凝固是生物体的一种保护机制，借此可很快并且可靠地“密封”血管壁的缺损，因此可以避免失血或将其降到最低限度。维持正常止血作用，即出血和凝血平衡，受一个复杂机制的调控。不受调控的活化凝血系统或缺乏活化过程的抑制作用都可能导致多种疾病和并发症，例如静脉血栓、深静脉血栓、肺栓塞、动脉粥样硬化、急性冠状综合征、脑血管疾病等。
[0003] 在血液凝固中，传统上分为内源性和外源性系统，内源性凝血途径是指从XII因子激活到形成IVa-PF3Ca2+复合物后激活X因子的过程；外源性凝血途径是指从VII因子被激活到形成VIIa-Ca2+-TF复合后激活X因子的过程。从X因子被激活至纤维蛋白形成，是内源、外源凝血的共同凝血途径，这里由X因子活化形成的血Xa因子起关键作用。
[0004] Xa因子是胰蛋白酶样的丝氨酸蛋白酶家族的一员，丝氨酸蛋白酶家族激活凝血酶原为凝血酶。Xa因子在凝血通路中起重要作用，而且位于放大效应的初始位点，一分子凝血因子Xa催化1000分子凝血酶形成。因此，Xa因子作为靶点比作用于其他凝血因子或下游凝血酶应该是抗凝血更有效的策略。
[0005] 临床上常用的传统抗凝药物包括华法林、肝素、阿司匹林、氯比格雷等。其中涉及凝血因子Xa的药物为肝素，主要为注射剂型，包括普通肝素、低分子量肝素(LMWH)、Fondaparinux等，在临床上容易引起严重出血和肝素诱导的血小板减少副反应，需要临床检测。与传统的凝血药物相比，新型凝血因子Xa抑制剂具有以下优点：口服，低出血风险，高效性，无需个体调整和监控病人。目前已上市或在研的药物包括利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班、贝曲沙班、奥米沙班、eribaxaban、LY517717、YM150、letaxaban等。但是目前上市或在研的新型凝血因子Xa抑制剂也有一些缺点，比如利伐沙班和阿哌沙班的溶解度很差。
[0006] WO00039131描述了可作为胰蛋白酶样的丝氨酸蛋白酶抑制剂，特别是凝血因子Xa抑制剂的含氮杂双环衍生物，其中X、Y、Z可以为氮和碳，G选择芳环或含氮杂芳环，A是一个环状基团，B是一个碱性基团或者环状基团。不认为此专利中具体描述是本发明的一部分，其结构式如下：
[0007]
[0008] WO00200655描述了杂芳基-苯基杂二环化合物及其衍生物，以及作为凝血因子Xa抑制剂的用途，其中A为5-6元芳基或杂芳基、G2为苯基、萘基或5-10杂芳基、Q为杂二环化合物，与本发明的化合物结构差异较大，其结构式如下：
[0009]
[0010] WO03026652A1、WO03047520，WO03048081，WO03048158，WO03099276，WO2006047528描述了包括阿哌沙班在内的P4-P-M-M4内酰胺衍生物，其中环P可以不存在或者为5-7元的氮环或杂环，环M是一个3-10元的碳环或杂环，不认为此专利中具体描述是本发明的一部分。
[0011] WO2004083174描述了P4-P-M-M4四氢嘧啶和磺酰基脒基衍生物及其作为丝氨酸蛋白酶抑制剂，特别是凝血因子Xa抑制剂的应用，其中环P可以不存在或者为5-7元的氮环或杂环，环M是一个3-10元的碳环或杂环，不认为此专利中具体描述是本发明的一部分。
[0012] WO2007137801描述了新的四氢吡咯、四氢吡唑并吡啶、四氢咪唑并吡啶以及四氢三唑并吡啶衍生物的凝血因子Xa抑制剂，与本发明的化合物结构差异较大，相关结构式如下：
[0013]
[0014] WO2009007028描述了1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6[4-(氧代哌啶-1-基)苯基]-4，6，5，7-四氢-(1H)-吡唑并[3.4，c]吡啶-3-甲酰胺衍生物，及其作为凝血因子Xa抑制剂的用途，其中R1、R2为烷基，L为取代酰胺基或酯基，与本发明的化合物结构差异较大，相关结构式如下：
[0015]
[0016] 本发明是在四氢吡唑并吡啶类化合物的基础上，设计具有通式(I)所示的化合物，以提供一种结构新颖、药效更好、更安全、毒副作用小、生物利用度高和溶解性更好的凝血因子Xa抑制剂类化合物，可用于治疗静脉血栓形成、深部静脉血栓形成、下肢深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、脑动脉血栓形成、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、肺栓塞、脑栓塞、肾栓塞，肝静脉栓塞、门静脉栓塞、慢性弥漫性血管内凝血、四肢和中枢性微血管动脉栓塞、动脉粥样硬化、急性冠状综合征、不稳定心绞痛、急性冠状动脉综合征、心肌梗塞、动脉硬化症、局部缺血瘁死、暂时性的缺血、外用阻塞性动脉疾病、中风、伴动脉栓塞的无菌性血栓性心内膜炎、脑血管疾病等血栓形成引起的多种疾病和并发症。
发明内容
[0017] 本发明涉及一种通式(I)所示的化合物，或者其立体异构体、氮氧化合物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、共晶或前药，其中：
[0018]
[0019] R1和R2各自独立的选自H、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CH2)n-C3-10碳环或-(CH2)n-3至10元杂环，所述烷基、烷氧基、碳环或者杂环任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、羟基、巯基、氰基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CH2)nS(＝O)pR1a、-(CH2)n-NR1aR2a、-C(＝O)OR1a、-C(＝O)NR1aR2a、-(CH2)n-C3-10碳环或-(CH2)n-3至10元杂环的取代基所取代，所述杂环含有1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；
[0020] 作为选择，R1和R2可与它们相连的原子一起形成3至10元环，所述环含有1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子，所述环任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、(＝O)羟基、巯基、氰基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CH2)n-NR1aR2a、-C(＝O)OR1a或-C(＝O)NR1aR2a的取代基所取代；
[0021] R1a和R2a各自独立的选自H或C1-4烷基；
[0022] X选自O或NR3；
[0023] R3选自H、羟基、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
[0024] R4选自H、F、Cl、Br、I、羟基、巯基、氰基、氨基、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
[0025] 环M为环丙基，所述环丙基任选进一步被0、1、2或3个R5取代；
[0026] R5各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、羟基、巯基、氨基、氰基、三氟甲基、-(CR5aR5b)nR5c、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述氨基、烷基或烷氧基任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、氨基、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
[0027] R5a、R5b和R5c各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(＝O)OR5d或-C(＝O)NR5eR5f；
[0028] R5d、R5e和R5f各自独立的选自H或C1-4烷基；
[0029] R6选自H、F、Cl、Br、I、氰基、三氟甲基、-(CR6aR6b)nOR6c、-(CR6aR6b)nNR6cR6d、-C(＝O)NR6aR6b、-(CH2)nS(＝O)pR6a、-C(R6aR6b)R6c、C3-10碳环或者3至10元杂环，所述杂环含有1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子，所述碳环或杂环各自独立任选进一步被0、1、2、3或4个R6e取代；
[0030] R6a、R6b、R6c、R6d和R6e各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、三氟甲基、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述氨基、烷基或烷氧基任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、羟基、巯基、氰基、氨基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
[0031] 作为选择，R6a和R6b可以形成(＝O)；
[0032] 作为选择，R6a和R6b、R6c和R6d可与它们相连的原子一起形成3至6元环，所述环含有0、1、2或3个选自N、O或S的杂原子，所述环任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、羟基、巯基、氰基、氨基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代：
[0033] 表示环D存在或不存在；
[0034] 当环D存在时，环E选自苯基或5至6元杂芳基，所述杂芳基含有1、2或3个选自N、O或S的杂原子，所述苯基或杂芳基任选进一步被0、1、2或3个R7取代；环D，包括环E与之相连的两个原子一起形成5至6元环，所述5至6元环含有0至2个选自N、O或S的杂原子，所述5至6元环任选进一步被0、1、2、3、4或5个R8取代；
[0035] 当环D不存在时，环E选自苯基或5至6元杂芳基，所述杂芳基含有1、2或3个选自N、O或S的杂原子，所述苯基或杂芳基任选进一步被0、1、2、3、4或5个R7取代；
[0036] R7各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、羟基、巯基、氨基、氰基、三氟甲基、C1-4烷基、C1-47a 7b 7c 7d 7c 7a 7b 7a 7b 7c 7d
烷氧基、-(CR R )nNR R 、-(CH2)nC(＝NR )N(R R )、-(CR R )n-C(＝O)NR R 、-
(CR7aR7b)nNR7dC(＝O)R7c、-(CR7aR7b)nOR7c、-(CH2)nC(＝O)R7a或-(CH2)nS(＝O)pR7a，所述的烷基或烷氧基任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、羟基、巯基、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
烷氧基、-(CR R )nNR R 、-(CH2)nC(＝NR )N(R R )、-(CR R )n-C(＝O)NR R 、-
(CR7aR7b)nNR7dC(＝O)R7c、-(CR7aR7b)nOR7c、-(CH2)nC(＝O)R7a或-(CH2)nS(＝O)pR7a，所述的烷基或烷氧基任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、羟基、巯基、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
[0037] R7a、R7b、R7c和R7d各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6碳环；
[0038] 作为选择，R7a和R7b可以形成(＝O)；
[0039] 作为选择，R7a和R7b、R7c和R7d可与它们相连的原子一起形成3至6元环，所述环含有0、1、2或3个选自N、O或S的杂原子，所述环任选进一步被0、1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、羟基、巯基、氰基、氨基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
[0040] R8各自独立地选自H、F、Cl、羟基、巯基、氰基、氨基、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
[0041] 作为选择，两个R8可以形成(＝O)；
[0042] 作为选择，当两个R8连接在同一个原子上时，可与它们相连的原子一起形成一个3至4元环，所述环含有0至1个选自N、O或者S的杂原子；
[0043] m选自0、1、2、3或者4；
[0044] n选自0、1、2、3或者4；
[0045] p选自0、1或者2。
[0046] 本发明优选方案，一种选自通式(I)所示的化合物，或者其立体异构体、氮氧化合物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、共晶或前药，其中：
[0047] 环M为环丙基，所述环丙基任选进一步被0、1、2或3个R5取代；
[0048] R5各自独立地选自H、F、Cl、三氟甲基、羟基、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3或-C(＝O)NH2，优选H、F、三氟甲基、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3或-C(＝O)NH2。
[0049] 本发明优选方案，一种选自通式(I)所的化合物，或者其立体异构体、氮氧化合物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、共晶或前药，其中：环M为环丙基。
[0050] 本发明优选方案，一种选自通式(I)所示的化合物，或者其立体异构体、氮氧化合物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、共晶或前药，其中：
[0051] 当环D存在时，环E选自取代或未取代的苯基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基或噻吩基，优选取代或未取代的苯基、吡啶基或噻吩基，进一步优选取代或未取代的苯基，当被7
取代时，任选被1、2或3个R 取代；环D包括环E与之相连的两个原子一起形成取代或未取代的如下结构之一：
取代时，任选被1、2或3个R 取代；环D包括环E与之相连的两个原子一起形成取代或未取代的如下结构之一：
[0052]
[0053] 优选 进一步优选
[0054] 当被取代时，任选被1、2或3个R8取代；
[0055] 当环D不存在时，环E选自取代或未取代的苯基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基或噻吩基，优选取代或未取代的苯基、吡啶基或噻吩基，进一步优选取代或未取代的苯基，当被取代时，任选被1、2、3、4或5个R7取代。
[0056] 本发明优选方案，一种选自通式(I)所示的化合物，或者其立体异构体、氮氧化合物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、共晶或前药，其中：
[0057] 当环D存在时，环E选自取代或未取代的苯基、吡啶基或噻吩基，当被取代时，任选被1至3个R7取代；环D，包括环E与之相连的两个原子一起形成取代或未取代的如下结构之一： 当被取代时，仟选被1至3个R8取代；
[0058] 当环D不存在时，环E选自取代或未取代的苯基、吡啶基或噻吩基，当被取代时，任选被1至5个R7取代。
[0059] 本发明优选方案，一种选自通式(I)所示的化合物，或者其立体异构体、氮氧化合物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、共晶或前药，其中：
[0060] 当环D存在时，环E选自取代或未取代的苯基，当被取代时，任选被1至3个R7取代；环D，包括环E与之相连的两个原子一起形成取代或未取代的 当被取代时，任选被1至
8
3个R取代；
8
3个R取代；
[0061] 当环D不存在时，环E选自取代或未取代的苯基，当被取代时，任选被1至5个R7取代。
[0062] 本发明优选方案， 选自如下结构之一：
[0063] 优选 R7各自独立的选自H、F、Cl、-C(＝NH)NH2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2CH3、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或氨基亚甲基，优选H、F、Cl、-C(＝NH)NH2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2CH3、氨基、氰基、三氟甲基、甲基、甲氧基或氨基亚甲基；R8各自独立的选自H、F、Cl、羟基、氰基、氨基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，优选H、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；r和t各自独立的选自0、1、2或3。
[0064] 本发明优选方案， 选自取代或未取代的如下结构之一：
[0065]
[0066] ，优选取代或未取代的如下结构之一：
[0067]
[0068] 当被取代时，任选被1、2、3或4个选H、F、羟基、氨基、羧基、甲基、乙基、-N(CH3)2、-C(＝O)NH2或-C(＝O)OCH2CH3的取代基所取代，优选被1、2、3或4个选自H、F、氨基、甲基或甲氧基的取代基所取代。
[0069] 本发明优选方案，一种通式(I)所示化合物，或者其立体异构体、氮氧化合物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、共晶或前药，其中该化合物选自通式(II)所示的化合物，或者其立体异构体、氮氧化合物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、共晶或前药，其中：
[0070]
[0071] 环M为环丙基；
[0072] r选自0、1、2或3；
[0073] t选自0、1、2、3、4或5。
[0074] 本发明优选方案，一种通式(II)所示化合物，或者其立体异构体、氮氧化合物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、共晶或前药，其中
[0075] R1和R2各自独立的H、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CH2)n-C3碳环、-(CH2)n-C4碳环、-(CH2)n-C5碳环、-(CH2)n-C6碳环、-(CH2)n-4元杂环、-(CH2)n-5元杂环、-(CH2)n-6元杂环-或(CH2)n-9元杂环，进一步优选H、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CH2)n-C5碳环、-(CH2)n-C6碳环、-(CH2)n-5元杂环或-(CH2)n-6元杂环，更优选H、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CH2)n-C5碳环或-(CH2)n-6元杂环，所述杂环含有1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子，
[0076] 其中可以理解的是，所述的如-(CH2)n-C3碳环表示为在-(CH2)n-取代基的末端为碳原子数为3的碳环；
[0077] 所述的如-(CH2)n-4元杂环表示为在-(CH2)n-取代基的末端为四元杂环；
[0078] 所述烷基、烷氧基、碳环或者杂环任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、1a 1a 2a
羟基、巯基、氰基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CH2)nS(＝O)pR 、-(CH2)n-NR R 、-C(＝O)OR1a或-C(＝O)NR1aR2a的取代基所取代，优选被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、羟基、巯基、氰基、氨基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环含有1、2或3个选自N、O或S的杂原子；
羟基、巯基、氰基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CH2)nS(＝O)pR 、-(CH2)n-NR R 、-C(＝O)OR1a或-C(＝O)NR1aR2a的取代基所取代，优选被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、羟基、巯基、氰基、氨基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环含有1、2或3个选自N、O或S的杂原子；
[0079] 作为选择，R1和R2可与它们相连的原子一起形成3元环、4元环、5元环或6元环，优选6元环，所述环含有1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子，
[0080] 所述环任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、(＝O)、羟基、巯基、氰基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(＝O)OR1a或-C(＝O)NR1aR2a的取代基所取代，优选被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、(＝O)、羟基、巯基、氰基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代，进一步优选被0、1、2、3或4个选自H、甲基或乙基的取代基所取代；
[0081] R1a和R2a各自独立的选自H或C1-4烷基，优选H、甲基、乙基或异丙基；
[0082] n选自0、1、2或3；
[0083] X选自O、NOH或NH，优选O或NH；
[0084] R4选自H、F或Cl，优选H或F；
[0085] 环M为环丙基；
[0086] R6选自氰基、三氟甲基、-C(＝O)NR6aR6b、-(CH2)nS(＝O)2R6a或-C(R6aR6b)R6c；
[0087] R6a、R6b和R6c各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、三氟甲基、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述氨基、烷基或烷氧基任选进一步被0、1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、羟基、巯基、氰基、氨基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基的取代基所取代；
[0088] 作为选择，R6a和R6b可以形成(＝O)；
[0089] 作为选择，R6a和R6b可与它们相连的原子一起形成3至6元环，所述环选自取代或为取代的环丙基、环丁基、环戊基、戊四唑基、异恶唑基、咪唑基、吡啶基或苯基，优选环丙基、戊四唑基或吡啶基，进一步优选环丙基，当被取代时，任选被1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、羟基、巯基、氰基、氨基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基的取代基所取代；
[0090] R7各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、羟基、巯基、氨基、氰基、三氟甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CR7aR7b)nNR7cR7d、-(CH2)nC(＝NR7c)N(R7aR7b)或-(CH2)nS(＝O)pR7a，优选H、F、Cl、Br、I、羟基、巯基、氨基、氰基、三氟甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(＝NR7c)N(R7aR7b)、-(CH2)nNH-C1-4烷基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nS(＝O)p-C1-4烷基或-(CH2)nS(＝O)p-NH2，所述的烷基或烷氧基任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、羟基、巯基、氰基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代。
[0091] R7a、R7b、R7c和R7d各自独立的选自H、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基，优选H、羟基、甲基、乙基、异丙基，甲氧基或乙氧基；
[0092] R8各自独立地选自H、F、Cl、羟基、氰基、氨基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，优选H、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，进一步优选H、甲基或乙基。
[0093] 本发明优选方案，一种通式(II)所示化合物，或者其立体异构体、氮氧化合物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、共晶或前药，其中
[0094] R1和R2各自独立的选自H、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、苯基、苄基、吡啶基、环戊基、环己基、哌啶基或哌嗪基，优选H、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或环戊基，进一步优选H、羟基、甲基、乙基、甲氧基或环戊基，
[0095] 作为选择，R1和R2可与它们相连的原子一起形成3至6元环，所述环含有1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子，所述环选自取代或未取代的氮杂环丙基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基，优选取代或未取代的氮杂环戊基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基，所述环含有1、2、3或4选自N、O或S个杂原子；当被取代时，任选被1、2、3或4个选自H、F、羟基、氨基、羧基、甲基、乙基、-N(CH3)2、-C(＝O)NH2或-C(＝O)OCH2CH3的取代基所取代，优选被0、1、2、3或4个选自H、氨基或甲基的取代基所取代；
[0096] X选自O、NOH或NH，优选O或NH；
[0097] R4选自H、F或Cl，优选H或F；
[0098] 环M为环丙基；
[0099] R6选自氰基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟基亚甲基、1-羟基乙基、氨基甲酰基、-S(＝O)2-CH3、1-羟基环丙基或2-羟基异丙基，优选氰基、三氟甲基、氨基甲酰基或-S(＝O)2-CH3。
[0100] R7各自独立地选自H、F、Cl、羟基、氨基、氰基、-C(＝NH)NH2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2CH3、三氟甲基、甲基、乙基、异丙基、正丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基氧基或氨基亚甲基，优选H、F、Cl、氰基、-C(＝NH)NH2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2CH3、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基氧基或氨基亚甲基，进一步优选H、F、Cl、氰基、甲氧基、乙氧基或氨基亚甲基；
[0101] R8各自独立地选自H、F、Cl、羟基、氰基、氨基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，优选H、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，进一步优选H、甲基或乙基。
[0102] 本发明优选方案，一种通式(I)所示化合物，或者其立体异构体、氮氧化合物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、共晶或前药，其中该化合物选自通式(III)所示的化合物，其中：
[0103]
[0104] 环M为环丙基；
[0105] r`选自0、1、2、3、4或5。
[0106] 本发明优选方案，一种通式(III)所示化合物，或者其立体异构体、氮氧化合物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、共晶或前药，其中
[0107] R1和R2各自独立的H、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CH2)n-C3碳环、-(CH2)n-C4碳环、-(CH2)n-C5碳环、-(CH2)n-C6碳环、-(CH2)n-4元杂环、-(CH2)n-5元杂环、-(CH2)n-6元杂环-或(CH2)n-9元杂环，进一步优选H、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CH2)n-C5碳环、-(CH2)n-C6碳环、-(CH2)n-5元杂环或-(CH2)n-6元杂环，更优选H、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CH2)n-C5碳环或-(CH2)n-6元杂环，所述杂环含有1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子，
[0108] 所述烷基、烷氧基、碳环或者杂环任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、羟基、巯基、氰基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CH2)nS(＝O)pR1a、-(CH2)n-NR1aR2a、-C(＝O)OR1a或-C(＝O)NR1aR2a的取代基所取代，优选被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、羟基、巯基、氰基、氨基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环含有1、2或3个选自N、O或S的杂原子；
[0109] 作为选择，R1和R2可与它们相连的原子一起形成3元环、4元环、5元环或6元环，优选6元环，所述环含有1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子，
[0110] 所述环任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、(＝O)、羟基、巯基、氰基、氨1a 1a 2a
基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(＝O)OR 或-C(＝O)NR R 的取代基所取代，优选被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、(＝O)、羟基、巯基、氰基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代，进一步优选被0、1、2、3或4个选自H、甲基或乙基的取代基所取代；
基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(＝O)OR 或-C(＝O)NR R 的取代基所取代，优选被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、(＝O)、羟基、巯基、氰基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代，进一步优选被0、1、2、3或4个选自H、甲基或乙基的取代基所取代；
[0111] R1a和R2a各自独立的选自H或C1-4烷基，优选H、甲基、乙基或异丙基；
[0112] n选自0、1、2或3；
[0113] X选自O、NOH或NH，优选O或NH；
[0114] R4选自H、F或Cl，优选H或F；
[0115] 环M为环丙基；
[0116] R6选自氰基、三氟甲基、-C(＝O)NR6aR6b、-(CH2)nS(＝O)2R6a或-C(R6aR6b)R6c；
[0117] R6a、R6b和R6c各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、三氟甲基、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述氨基、烷基或烷氧基任选进一步被0、1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、羟基、巯基、氰基、氨基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基的取代基所取代；
[0118] 作为选择，R6a和R6b可以形成(＝O)；
[0119] 作为选择，R6a和R6b可与它们相连的原子一起形成3至6元环，所述环选自取代或为取代的环丙基、环丁基、环戊基、戊四唑基、异恶唑基、咪唑基、吡啶基或苯基，优选环丙基、戊四唑基或吡啶基，进一步优选环丙基，当被取代时，任选被1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、羟基、巯基、氰基、氨基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基的取代基所取代；
[0120] R7各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、羟基、巯基、氨基、氰基、三氟甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CR7aR7b)nNR7cR7d、-(CH2)nC(＝NR7c)N(R7aR7b)或-(CH2)nS(＝O)pR7a，优选H、F、Cl、Br、I、羟基、巯基、氨基、氰基、三氟甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(＝NR7c)N(R7aR7b)、-(CH2)nNH-C1-4烷基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nS(＝O)p-C1-4烷基或-(CH2)nS(＝O)p-NH2，所述的烷基或烷氧基任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、羟基、巯基、氰基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代。
[0121] R7a、R7b、R7c和R7d各自独立的选自H、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基，优选H、羟基、甲基、乙基、异丙基，甲氧基或乙氧基。
[0122] 本发明优选方案，一种通式(III)所示化合物，或者其立体异构体、氮氧化合物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、共晶或前药，其中
[0123] R1和R2各自独立的选自进一步优选H、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、苯基、苄基、吡啶基、环戊基、环己基、哌啶基或哌嗪基，更优选H、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或环戊基，更进一步优选H、羟基、甲基、乙基、甲氧基或环戊基，[0124] 作为选择，R1和R2可与它们相连的原子一起形成3至6元环，所述环含有1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子，所述环选自取代或未取代的氮杂环丙基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基，优选取代或未取代的氮杂环戊基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基；当被取代时，任选被1、2、3或4个选自H、F、羟基、氨基、羧基、甲基、乙基、-N(CH3)2、-C(＝O)NH2或-C(＝O)OCH2CH3的取代基所取代，优选被0、1、2、3或4个选自H、氨基或甲基的取代基所取代；
[0125] X选自O、NOH或NH，优选O或NH；
[0126] R4选自H、F或Cl，优选H或F；
[0127] 环M为环丙基；
[0128] R6选自氰基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟基亚甲基、1-羟基乙基、氨基甲酰基、-S(＝O)2-CH3、1-羟基环丙基或2-羟基异丙基，优选氰基、三氟甲基、氨基甲酰基或-S(＝O)2-CH3；
[0129] R7各自独立地选自H、F、Cl、羟基、氨基、氰基、-C(＝NH)NH2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2CH3、三氟甲基、甲基、乙基、异丙基、正丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基氧基或氨基亚甲基，优选H、F、Cl、氰基、-C(＝NH)NH2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2CH3、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基氧基或氨基亚甲基，进一步优选H、F、Cl、氰基、甲氧基、乙氧基或氨基亚甲基；
[0130] 本发明优选方案，一种通式(I)、(II)和(III)所示化合物，或者其立体异构体、氮氧化合物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、共晶或前药，其中R7各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、羟基、巯基、氨基、氰基、三氟甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CR7aR7b)nNR7cR7d、-(CH2)nC(＝NR7c)N(R7aR7b)、-(CR7aR7b)nOR7c、-(CH2)nC(＝O)R7a或-(CH2)nS(＝O)pR7a；
[0131] 优选H、F、Cl、Br、I、羟基、巯基、氨基、氰基、三氟甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CR7aR7b)nNR7cR7d、-(CH2)nC(＝NR7c)N(R7aR7b)或-(CH2)nS(＝O)pR7a；
[0132] 进一步优选H、F、Cl、Br、I、羟基、巯基、氨基、氰基、三氟甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(＝NR7c)N(R7aR7b)、 -(CH2)nNH-C1-4烷基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nS(＝O)p-C1-4烷基或-(CH2)nS(＝O)p-NH2；
[0133] 所述的烷基或烷氧基任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、羟基、巯基、氰基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；
[0134] 所述R7a、R7b、R7c和R7d各自独立的选自H、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基，优选H、羟基、甲基、乙基、异丙基，甲氧基或乙氧基；
[0135] 作为选择，R7a和R7b可以形成(＝O)；
[0136] 作为选择，R7a和R7b、R7c和R7d可与它们相连的原子一起形成3元环、4元环、5元环或6元环，所述环含有0、1、2或3个选自N、O或S的杂原子，所述环任选进一步被0、1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、羟基、巯基、氰基、氨基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；n和p各自独立的选自0、1或2。
[0137] 本发明优选方案，一种通式(I)、(II)和(III)所示化合物，或者其立体异构体、氮氧化合物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、共晶或前药，其中R7各自独立地选自取代或未取代的H、F、Cl、Br、I、-C(＝NR7c)N(R7aR7b)、-(CH2)nS(＝O)pR7a、羟基、巯基、氰基、氨基、羟基甲基、三氟甲基、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、环丙基氧基或氨基亚甲基，
[0138] 优选取代或未取代的H、F、Cl、Br、I、-C(＝NR7c)N(R7aR2b)、-(CH2)nS(＝O)pR7a、羟基、巯基、氰基、氨基、三氟甲基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基氧基或氨基亚甲基，
[0139] 进一步优选H、F、Cl、-C(＝NH)NH2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2CH3、氨基、三氟甲基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基氧基或氨基亚甲基；
[0140] 当被取代时，任选被1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、羟基、巯基、氰基、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；
[0141] R7a、R7b和R7c各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、C1-4烷基或C1-4烷氧基，优选H、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、甲基、乙基或异丙基。
[0142] 本发明优选方案，一种通式(I)和(II)所示化合物，或者其立体异构体、氮氧化合8
物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、共晶或前药，其中R各自独立选自H、F、Cl、羟基、巯基、氰基、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或丙氧基，优选H、F、Cl、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；
物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、共晶或前药，其中R各自独立选自H、F、Cl、羟基、巯基、氰基、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或丙氧基，优选H、F、Cl、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；
[0143] 作为选择，当两个R8连接在同一个原子上时，可与它们相连的原子一起形成一个3至4元环，所述3至4元环含有0至1个选自N、O或者S的杂原子，优选形成环丙基；
[0144] 作为选择，两个R8可以形成(＝O)。
[0145] 本发明优选方案，一种通式(I)、(II)和(III)所示化合物，或者其立体异构体、氮氧化合物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、共晶或前药，其中：
[0146] R1和R2各自独立的选自H、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CH2)n-C3碳环、-(CH2)n-C4碳环、-(CH2)n-C5碳环、-(CH2)n-C6碳环、-(CH2)n-C7碳环、-(CH2)n-C8碳环、-(CH2)n3至元杂环、-(CH2)n-4元杂环、-(CH2)n-5元杂环、-(CH2)n-6元杂环、-(CH2)n-7元杂环、-(CH2)n-8元杂环、-(CH2)n-9元杂环或-(CH2)n-10元杂环，优选H、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CH2)n-C3碳环、-(CH2)n-C4碳环、-(CH2)n-C5碳环、-(CH2)n-C6碳环、-(CH2)n-4元杂环、-(CH2)n-5元杂环、-(CH2)n-6元杂环-或(CH2)n-9元杂环，进一步优选H、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CH2)n-C5碳环、-(CH2)n-C6碳环、-(CH2)n-5元杂环或-(CH2)n-6元杂环，更优选H、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CH2)n-C5碳环或-(CH2)n-6元杂环，所述杂环含有1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子，[0147] 所述烷基、烷氧基、碳环或者杂环任选进一步被0、1、2、3或4个选自选自H、F、Cl、Br、I、羟基、巯基、氰基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CH2)nS(＝O)pR1a、-(CH2)n-NR1aR2a、-C1a 1a 2a
(＝O)OR 或-C(＝O)NR R 的取代基所取代，优选H、F、Cl、Br、I、羟基、巯基、氰基、氨基、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述杂环含有1、2或3个选自N、O或S的杂原子；
(＝O)OR 或-C(＝O)NR R 的取代基所取代，优选H、F、Cl、Br、I、羟基、巯基、氰基、氨基、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述杂环含有1、2或3个选自N、O或S的杂原子；
[0148] 作为选择，R1和R2可与它们相连的原子一起形成3元环、4元环、5元环或6元环，优选6元环，所述环含有1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子，所述环任选进一步被0、1、2、3或4个选
1a 2a
自H、F、Cl、Br、I、(＝O)、羟基、巯基、氰基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CH2)n-NR R 、-C(＝O)OR1a或-C(＝O)NR1aR2a的取代基所取代，优选被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、(＝O)、羟基、巯基、氰基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代，进一步优选被0、1、2、3或4个选自H、甲基或乙基的取代基所取代；
1a 2a
自H、F、Cl、Br、I、(＝O)、羟基、巯基、氰基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CH2)n-NR R 、-C(＝O)OR1a或-C(＝O)NR1aR2a的取代基所取代，优选被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、(＝O)、羟基、巯基、氰基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代，进一步优选被0、1、2、3或4个选自H、甲基或乙基的取代基所取代；
[0149] R1a和R2a各自独立的选自H或C1-4烷基，优选H、甲基、乙基或异丙基；
[0150] n选自0、1、2或3。
[0151] 本发明优选方案，一种通式(I)、(II)和(III)所示化合物，或者其立体异构体、氮氧化合物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、共晶或前药，其中：
[0152] R1和R2各自独立的选自H、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CH2)n-C5-6碳环或-(CH2)n-5至6元杂环，所述烷基、烷氧基、碳环或者杂环任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、羟基、巯基、氰基、氨基、羧基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-S(＝O)2CH3、-N(CH3)2或-NHCH3；所述杂环含有1、2或3个选自N、O或S的杂原子；
[0153] 作为选择，R1和R2可与它们相连的原子一起形成3至6元环，优选4元环、5元环或6元环，进一步优选6元环，所述环含有1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；所述环任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、(＝O)羟基、巯基、氰基、氨基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、-(CH2)n-NR1aR2a、-C(＝O)OR1a或-C(＝O)NR1aR2a的取代基所取代，优选被
1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、(＝O)、羟基、巯基、氰基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代，进一步优选被1、2、3或4个选自H、甲基或乙基的取代基所取代；
1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、(＝O)、羟基、巯基、氰基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基的取代基所取代，进一步优选被1、2、3或4个选自H、甲基或乙基的取代基所取代；
[0154] R1a和R2a各自独立的选自H、甲基或乙基；
[0155] n选自0、1、2或3。
[0156] 本发明优选方案，一种通式(I)、(II)和(III)所示化合物，或者其立体异构体、氮1 2
氧化合物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、共晶或前药，其中：R和R 各自独立的选自取代或为取代的H、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、苯基、苄基、吡啶基、环戊基、环己基、哌啶基或哌嗪基，优选H、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或环戊基，进一步优选H、羟基、甲基、乙基、甲氧基或环戊基，
氧化合物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、共晶或前药，其中：R和R 各自独立的选自取代或为取代的H、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、苯基、苄基、吡啶基、环戊基、环己基、哌啶基或哌嗪基，优选H、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或环戊基，进一步优选H、羟基、甲基、乙基、甲氧基或环戊基，
[0157] 当被取代时，任选被1、2、3或4个选自H、F、羟基、氰基、氨基、羧基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-S(＝O)2CH3或-N(CH3)2的取代基所取代，优选被0、1、2、3或4个选自H、甲基、乙基或-N(CH3)2的取代基所取代；
[0158] 作为选择，R1和R2可与它们相连的原子一起形成3至6元环，所述环含有1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子，所述环选自取代或未取代的氮杂环丙基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基，优选取代或未取代的氮杂环戊基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基；当被取代时，任选被1、2、3或4个选自H、F、羟基、氨基、羧基、甲基、乙基、-N(CH3)2、-C(＝O)NH2或-C(＝O)OCH2CH3的取代基所取代，任选被1、2、3或4个选自H、F、羟基、氨基或甲基的取代基所取代；
[0159] 本发明优选方案，一种通式(I)、(II)和(III)所示化合物，或者其立体异构体、氮氧化合物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、共晶或前药，其中：X选自O或NR3，R3选自H、羟基、氰基、甲基、乙基；X优选O、NOH或NH；X进一步优选O或NH；
[0160] 本发明优选方案，一种通式(I)、(II)和(III)所示化合物，或者其立体异构体、氮氧化合物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、共晶或前药，其中：R4选自H、F或Cl，优选H或F。
[0161] 本发明优选方案，一种通式(I)、(II)和(III)所示化合物，或者其立体异构体、氮氧化合物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、共晶或前药，其中：R6选自氰基、三氟甲基、-(CR6aR6b)nOR6c、-(CR6aR6b)nNR6cR6d、-C(＝O)NR6aR6b、-(CH2)nS(＝O)2R6a或-C6a 6b 6c 6a 6b 6a 6a 6b 6c
(R R )R ，优选氰基、三氟甲基、-C(＝O)NR R 、-(CH2)nS(＝O)2R 或-C(R R )R ，[0162] R6a、R6b和R6c各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、三氟甲基、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述氨基、烷基或烷氧基任选进一步被0、1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、羟基、巯基、氰基、氨基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基的取代基所取代；优选H、F、羟基、氰基、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；进一步优选H、F、羟基、氨基、甲基、乙基、丙基或异丙基；
(R R )R ，优选氰基、三氟甲基、-C(＝O)NR R 、-(CH2)nS(＝O)2R 或-C(R R )R ，[0162] R6a、R6b和R6c各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、三氟甲基、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述氨基、烷基或烷氧基任选进一步被0、1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、羟基、巯基、氰基、氨基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基的取代基所取代；优选H、F、羟基、氰基、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基；进一步优选H、F、羟基、氨基、甲基、乙基、丙基或异丙基；
[0163] 作为选择，R6a和R6b可以形成(＝O)；
[0164] 作为选择，R6a和R6b可与它们相连的原子一起形成3至6元环，所述环选自取代或为取代的环丙基、环丁基、环戊基、戊四唑基、异恶唑基、咪唑基、吡啶基或苯基，优选环丙基、戊四唑基或吡啶基；进一步优选环丙基。当被取代时，任选被1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、羟基、巯基、氰基、氨基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基的取代基所取代；
[0165] 本发明优选方案，一种通式(I)、(II)和(III)所示化合物，或者其立体异构体、氮氧化合物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、共晶或前药，其中：R6选自氰基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟基亚甲基、1-羟基乙基、氨基甲酰基、-S(＝O)2-CH3、1-羟基环丙基或2-羟基异丙基，优选氰基、三氟甲基、氨基甲酰基或-S(＝O)2-CH3。
[0166] 本发明优选方案，一种通式(I)所示化合物，或者其立体异构体、氮氧化合物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、共晶或前药，其中：
[0167] R1和R2各自独立的选自H、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或环戊基，优选H、羟基、甲基、乙基、甲氧基或环戊基，进一步优选H、甲基或乙基；
[0168] 作为选择，R1和R2可与它们相连的原子一起形成3至6元环，所述环选自取代或未取代的氮杂环戊基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基，优选氮杂环戊基、哌啶基或吗啉基，当被取代时，任选被1、2、3或4个选自H、F、羟基、氨基或甲基的取代基所取代；
[0169] X选自O或NH；
[0170] R4选自H或F；
[0171] 环M为环丙基；
[0172] R6选自氰基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氨基甲酰基、-S(＝O)2CH3、1-羟基乙基、羟基甲基、1-羟基环丙基或2-羟基异丙基，优选氰基、三氟甲基、氨基甲酰基或-S(＝O)2CH3，进一步优选三氟甲基或氨基甲酰基；
[0173] 当环D不存在时，环E为苯基，所述苯基任选进一步被0、1、2、3、4或5个R7取代；
[0174] 当环D存在时，环E为苯基，所述苯基任选进一步被0、1、2或3个R7取代；环D，包括环E与之相连的两个原子一起形成取代或未取代的 当被取代时，任选被1、2或3个R8取代；
[0175] R7各自独立地选自H、F、Cl、羟基、氨基、氰基、-C(＝NH)NH2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2CH3、三氟甲基、甲基、乙基、异丙基、正丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基氧基或氨基亚甲基，优选H、F、Cl、氰基、-C(＝NH)NH2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2CH3、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基氧基或氨基亚甲基，进一步优选H、F、Cl、氰基、甲氧基、乙氧基或氨基亚甲基，更优选H、F、Cl或甲氧基；
[0176] R8各自独立地选自H、F、Cl、羟基、氰基、氨基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，优选H、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，进一步优选H、甲基或乙基，更优选H；
[0177] 作为选择，当两个R8连接在同一个原子上时，可与它们相连的原子一起形成环丙基。
[0178] 本发明优选方案，一种通式(I)所示化合物，或者其立体异构体、氮氧化合物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、共晶或前药，其中化合物选自：
[0179]
[0180]
[0181] 优选
[0182]
[0183]
[0184] 本发明涉及通式(I)、(II)或(III)所述的化合物、或者其立体异构体、氮氧化合物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、共晶或前药，其中所述的盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、三氟甲磺酸盐或它们的组合，优选马来酸盐。
[0185] 本发明涉及一种通式(I-a)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中：
[0186]
[0187] R4选自H、F、Cl、Br或I；
[0188] 环M为环丙基，所述环丙基任选进一步被0、1、2或3个R5取代；
[0189] R5各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、羟基、巯基、氨基、氰基、三氟甲基、-(CR5aR5b)nR5c、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述氨基、烷基或烷氧基任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
[0190] R5a、R5b和R5c各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(＝O)OR5d或-C(＝O)NR5eR5f；
[0191] R5d、R5e和R5f各自独立的选自H或C1-4烷基；
[0192] R6选自H、F、Cl、Br、I、氰基、三氟甲基、-(CR6aR6b)nOR6c、-(CR6aR6b)nNR6cR6d、-C(＝O)NR6aR6b、-(CH2)nS(＝O)pR6a、-C(R6aR6b)R6c、C3-10碳环或者3至10元杂环，所述杂环含有1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子，所述碳环或杂环各自独立任选进一步被0、1、2、3或4个R6e取代；
[0193] R6a、R6b、R6c、R6d和R6e各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、三氟甲基、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述氨基、烷基或烷氧基任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、羟基、巯基、氰基、氨基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
[0194] 作为选择，R6a和R6b可以形成(＝O)；
[0195] 作为选择，R6a和R6b、R6c和R6d可与它们相连的原子一起形成3至6元环，所述环含有0、1、2或3个选自N、O或S的杂原子，所述环任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、羟基、巯基、氰基、氨基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
[0196] 表示环D存在或不存在；
[0197] 当环D存在时，环E选自苯基或5至6元杂芳基，所述杂芳基含有1、2或3个选自N、O或S的杂原子，所述苯基或杂芳基任选进一步被0、1、2或3个R7取代；环D，包括环E与之相连的两个原子一起形成5至6元环，所述5至6元环含有0至2个选自N、O或S的杂原子，所述5至6元环任选进一步被0、1、2、3、4或5个R8取代；
[0198] 当环D不存在时，环E选自苯基或5至6元杂芳基，所述杂芳基含有1、2或3个选自N、O或S的杂原子，所述苯基或杂芳基任选进一步被0、1、2、3、4或5个R7取代；
[0199] R7各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、羟基、巯基、氨基、氰基、三氟甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CR7aR7b)nNR7cR7d、-(CH2)nC(＝NR7c)N(R7aR7b)、-(CR7aR7b)n-C(＝O)NR7cR7d、-(CR7aR7b)nNR7dC(＝O)R7c、-(CR7aR7b)nOR7c、-(CH2)nC(＝O)R7a或-(CH2)nS(＝O)pR7a，所述的烷基或烷氧基任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、羟基、巯基、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
[0200] R7a、R7b、R7c和R7d各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6碳环；
[0201] 作为选择，R7a和R7b可以形成(＝O)；
[0202] 作为选择，R7a和R7b、R7c和R7d可与它们相连的原子一起形成3至6元环，所述环含有0、1、2或3个选自N、O或S的杂原子，所述环任选进一步被0、1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、羟基、巯基、氰基、氨基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
[0203] R8各自独立地选自H、F、Cl、羟基、巯基、氰基、氨基、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
[0204] 作为选择，两个R8可以形成(＝O)；
[0205] 作为选择，当两个R8连接在同一个原子上时，可与它们相连的原子一起形成一个3至4元环，所述环含有0至1个选自N、O或者S的杂原子；
[0206] m选自0、1、2、3或者4；
[0207] n选自0、1、2、3或者4；
[0208] p选自0、1或者2。
[0209] 本发明优选方案，一种通式(I-a)所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中：
[0210] R4选自H或F；
[0211] 环M为环丙基；
[0212] R6选自氰基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氨基甲酰基、-S(＝O)2CH3、1-羟基乙基、羟基甲基、1-羟基环丙基或2-羟基异丙基；
[0213] 当环D不存在时，环E为苯基，所述苯基任选进一步被0至5个R7取代；
[0214] 当环D存在时，环E为苯基，所述苯基任选进一步被0至3个R7取代；环D，包括环E与8
之相连的两个原子一起形成取代或未取代的 当被取代时，任选被1至3个R取代；
之相连的两个原子一起形成取代或未取代的 当被取代时，任选被1至3个R取代；
[0215] R7各自独立地选自H、F、Cl、羟基、氨基、氰基、-C(＝NH)NH2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2CH3、三氟甲基、甲基、乙基、异丙基、正丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基氧基或氨基亚甲基；
[0216] R8各自独立地选自H、F、Cl、羟基、氰基、氨基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；
[0217] 作为选择，当两个R8连接在同一个原子上时，可与它们相连的原子一起形成环丙基。
[0218] 本发明优选方案，一种通式(I-a)所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中：
[0219] R4选自H、F或Cl，优选H或F；
[0220] 环M为环丙基，所述环丙基任选进一步被0、1、2或3个R5取代；
[0221] R5各自独立地选自H、F、Cl、三氟甲基、羟基、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3或-C(＝O)NH2，优选H、F、三氟甲基、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3或-C(＝O)NH2，进一步优选H。
[0222] R6选自氰基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氨基甲酰基、-S(＝O)2CH3、1-羟基乙基、羟基甲基、1-羟基环丙基或2-羟基异丙基，优选氰基、三氟甲基、氨基甲酰基或-S(＝O)2-CH3；
[0223] 当环D不存在时，环E为苯基，所述苯基任选进一步被0、1、2、3、4或5个R7取代；
[0224] 当环D存在时，环E为苯基，所述苯基任选进一步被0、1、2或3个R7取代；环D，包括环8
E与之相连的两个原子一起形成取代或未取代的 当被取代时，任选被1、2或3个R 取代；
E与之相连的两个原子一起形成取代或未取代的 当被取代时，任选被1、2或3个R 取代；
[0225] R7各自独立地选自H、F、Cl、羟基、氨基、氰基、-C(＝NH)NH2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2CH3、三氟甲基、甲基、乙基、异丙基、正丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基氧基或氨基亚甲基，优选H、F、Cl、氰基、-C(＝NH)NH2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2CH3、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基氧基或氨基亚甲基；
[0226] R8各自独立地选自H、F、Cl、羟基、氰基、氨基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，优选甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；
[0227] 作为选择，当两个R8连接在同一个原子上时，可与它们相连的原子一起形成环丙基。
[0228] 本发明涉及的一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效剂量的至少一种本发明化合物，或其立体异构体、氮氧化合物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐或前药，以及药学上可接受的载体或者赋形剂。
[0229] 进一步，本发明涉及的本发明化合物，或其立体异构体、氮氧化合物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐或前药，在制备治疗与丝氨酸蛋白酶有关的疾病中的药物中的用途。
[0230] 本发明的优选方案，其中与丝氨酸蛋白酶有关的疾病选自血栓栓塞疾病。
[0231] 本发明的优选方案，其中所述丝氨酸蛋白酶选自凝血因子Xa。
[0232] 本发明的优选方案，其中血栓栓塞疾病选自动脉心血管血栓栓塞疾病、静脉心血管血栓栓塞疾病以及心脏相关血栓栓塞疾病。
[0233] 本发明的优选方案，其中血栓栓塞疾病选自静脉血栓形成，深部静脉血栓形成，下肢深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、脑动脉血栓形成，动脉栓塞，冠状动脉血栓形成，肺栓塞、脑栓塞、肾栓塞，肝静脉栓塞、门静脉栓塞、慢性弥漫性血管内凝血、四肢和中枢性微血管动脉栓塞、动脉粥样硬化、急性冠状综合征、不稳定心绞痛，急性冠状动脉综合征、心肌梗塞、动脉硬化症、局部缺血瘁死、暂时性的缺血、外用阻塞性动脉疾病、中风、伴动脉栓塞的无菌性血栓性心内膜炎、脑血管疾病。
[0234] 本发明还涉及治疗血栓栓塞疾病的方法。该方法包括给予患者治疗上有效剂量的包含本发明所述的化合物或其药学上可以接受的盐的药物试剂。本发明的所述的化合物可以联合其他的治疗剂联合给药。
[0235] 本发明涉及含有本发明所述的化合物或其药学上可以接受的盐的药物试剂，所述药物试剂可以是联合产品，包括对一个需要这样治疗的宿主施用治疗上有效量的第一和第二种治疗剂。其中第一种治疗剂为本发明的化合物或者其立体异构体、氮氧化合物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、共晶或前药，第二种治疗剂选自第二种凝血因子Xa因子抑制剂，一种抗凝剂、一种抗血小板剂、一种凝血酶抑制剂、一种溶血栓剂以及一种纤维蛋白溶剂剂中的至少一种试剂。
[0236] 本发明的优选方案，其中所述第二种治疗剂是选自华法林、未分级肝素、低分子量肝索、合成的五糖、水蛭素、阿加曲班、阿司匹林、布洛芬、甲氧奈丙酸、舒林酸、吲哚美辛、甲芬那酸、屈噁昔康、双氯芬酸、苯磺唑酮、吡罗昔康、噻氯匹定、氯吡格雷、替罗非班、埃替菲巴肽、阿昔单抗美加拉群、二硫酸水蛭素(又名：disulfatohirudin)、组织纤溶酶原激活剂、修饰的组织型纤溶酶原激活剂、复合纤溶酶链激酶、尿激酶和链激酶中的至少一种试剂。
[0237] 本发明的优选方案，其中所述第二种治疗剂是至少一种抗血小板剂。
[0238] 本发明的优选方案，其中所述抗血小板剂是阿司匹林和/或氯吡格雷。
[0239] 本发明的优选方案，其中所述抗血小板剂是氯吡格雷。
[0240] 除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
[0241] 本发明涉及到被多个取代基取代时，各取代基可以相同或不相同。
[0242] 本发明涉及到含有多个杂原子时，各杂原子可以相同或不相同。
[0243] 本发明所述基团和化合物中所涉及的元素碳、氢、氧、硫、氮或卤素均包括它们的同位素情况，及本发明所述基团和化合物中所涉及的元素碳、氢、氧、硫或氮任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C和14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又叫重氢)、氚(T，又叫超重氢)，氧的同位素包括16O、17O和18O，硫的同位素包括32S、33S、34S和36S，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素19F，氯的同位素包括35Cl和37Cl，溴的同位素包括79Br和81Br。
[0244] 术语“烷基”是指饱和的脂肪族烃基团，包括1至20个碳原子的直链和支链基团。优选含有1至10个碳原子的烷基，非限制性实施例包括，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正壬基，及其各种支链异构体等；更优选的是含有1至4个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为1至5个，独立地选自F、Cl、Br、I、＝O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、巯基、羟基、硝基、氰基、氨基、烷基酰基氨基、环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷基巯基、羟基烷基、羧酸、羧酸酯、杂环烷巯基、S(＝O)pR6、烯基-R6或炔基-R6。
[0245] “烷氧基”是指-O-烷基，其中烷基如本文上面所定义。烷氧基可以是取代的或未取代的，其非限制性实施例包括，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基或己氧基，优选具有1至12元烷氧基。当被取代时，取代基优选为1至5个，独立地选自F、Cl、Br、I、＝O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、巯基、羟基、硝基、氰基、氨基、烷基酰基氨基、环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷基巯基、羟基烷基、羧酸、羧酸酯或杂环烷基巯基。
[0246] “烷氧基烷基”指与烷氧基相连的烷基。烷氧基烷基可以是取代的或未取代的，其非限制性实施例包括，甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、丙氧基甲基、丙氧基乙基、异丙氧基甲基、丁氧基丙基、叔丁氧基乙基、戊氧基乙基、己氧基乙基、环丙基氧基甲基、环丙基氧基乙基、环丙基氧基丙基或环己氧基甲基；当被取代时，取代基优选为1至5个，独立地选自F、Cl、Br、I、＝O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、巯基、羟基、硝基、氰基、氨基、烷基酰基氨基、环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷基巯基、羟基烷基、羧酸、羧酸酯或杂环烷基巯基。
[0247] “烯基”是指本发明定义的烷基中，包含至少一个碳-碳双键，所述烯基含有2至20个碳原子，优选2至12个碳原子，进一步优选2至8个碳原子。烯基的非限定实施例包括取代或未取代的乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、4-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、3-辛烯基、3-壬烯基或4-癸烯基等，当被取代时，取代基优选为1至5个，独立地选自F、Cl、Br、I、＝O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、巯基、羟基、硝基、氰基、氨基、烷基酰基氨基、环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷基巯基、羟基烷基、羧酸、羧酸酯或杂环烷基巯基。
[0248] “炔基”是指本发明定义的烷基中，包含至少一个碳-碳三键，所述炔基含有2至20个碳原子，优选2至12个碳原子，进一步优选2至8个碳原子。炔基的非限定实施例包括取代或未取代的乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、3-丁炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基或4-癸炔基等，当被取代时，取代基优选为1至5个，独立地选自F、Cl、Br、I、＝O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、巯基、羟基、硝基、氰基、氨基、烷基酰基氨基、环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷基巯基、羟基烷基、羧酸、羧酸酯或杂环烷基巯基。
[0249] “碳环”是指饱和或者不饱和的芳香环或者非芳香环，芳香环或者非芳香可以是3至8元的单环，4至12元双环或者10至15元三环系统，碳环可以连接有桥环或者螺环，非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、环庚基、环戊烯、环己二烯、环庚三烯、苯基、萘基、苯并环戊基、二环[3.2.1]辛烷基、二环[5.2.0]壬烷基、三环[5.3.1.1]十二烷基、金刚烷基或螺[3.3]庚烷基等。碳环可以被取代，当被取代时，取代基优选为1至5个，独立地选自F、Cl、Br、I、＝O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷巯基、烷基氨基、巯基、羟基、硝基、氰基、氨基、烷基酰基氨基、环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷基巯基、羟基烷基、羧酸、羧酸酯或杂环烷基巯基。
[0250] “杂环”是指取代的或未取代的饱和或者不饱和的芳香环或非芳香环，芳香环和非芳香环可以是3至8元的单环，4至12元双环或者10至15元三环系统，且由至少一个选自N、O或S的杂原子组成，优选3至10元杂环，杂环的环中选择性取代的N、S可被氧化成各种氧化态。杂环可以连接在杂原子或者碳原子上。杂环可以连接有桥环或者螺环，非限制性实施例包括，环氧乙烷、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、1，3-二氧戊环、1，4-二氧戊环、1，3-二氧六环、氮杂环庚基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、哌啶基、哌叮基、吗啉基、硫代吗啉基、1，3-二噻烷、二氢呋喃、二氢吡喃、二噻戊环、四氢呋喃、四氢吡咯基、四氢咪唑、四氢噻唑、四氢吡喃、苯并咪唑、苯并吡啶、吡咯并吡啶、苯并二氢呋喃、氮杂二环[3.2.1]辛烷基、氮杂二环[5.2.0]壬烷基、氧杂三环[5.3.1.1]十二烷基、氮杂金刚烷基、氧杂螺[3.3]庚烷基等；当被取代时，取代基优选为1至5个，取代基独立地选自F、Cl、Br、I、＝O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、巯基、羟基、硝基、氰基、氨基、烷基酰基氨基、杂环烷基、环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷基巯基、羟基烷基、羧酸、羧酸酯或杂环烷基巯基。
[0251] “氨基”是指-NH2，可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为1至3个，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、羟基、氨基、烷基氨基、烷基酰基氨基、杂环烷基、环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、羟基烷基、羧酸或羧酸酯。
[0252] “芳基”是指取代的或未取代的6至14元全碳单环或稠和多环基团，具有共轭的π电子体系的多环基团，优选6至10元芳香环，其非限定性实例包括苯基或萘基；所述芳基可以稠和与杂芳基、杂环基或环烷基，且与母体结构连接的部分为芳基，其非限定性实例包括苯并呋喃、苯并环戊烷基或苯并噻唑等。当被取代时，取代基优选为1至5个，取代基独立地选自F、Cl、Br、I、＝O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、巯基、羟基、硝基、氰基、氨基、烷基酰基氨基、环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷基巯基、羟基烷基、羧酸、羧酸酯或杂环烷基巯基。
[0253] “杂芳基”是指取代或未取代的5至15元芳香环，且含有1至3个选自N、O或S杂原子，优选5至10元芳香环，杂芳基的非限制性实施例包括吡啶基、呋喃基、噻吩基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并吡啶或吡咯并吡啶等。当被取代时，取代基优选为1至5个，取代基独立地选自F、Cl、Br、I、＝O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、巯基、羟基、硝基、氰基、氨基、烷基酰基氨基、环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷基巯基、羟基烷基、羧酸、羧酸酯或杂环烷基巯基。
[0254] 本发明的“＝O”为本领域通常习惯用法，是指以双键相连的氧原子，譬如羰基中与碳原子相连的双键氧原子。
[0255] “药学上可接受的盐”是指药学上可接受的无毒酸或碱的盐，包括无机酸和碱、有机酸和碱的盐。衍生自无机碱的盐包括但不限于Al、Ca、Li、My、K、Na和Zn形成的金属盐；衍生自有机碱的盐包括但不限于伯胺、仲胺或叔胺的盐，包括天然存在的取代或未取代的胺、环胺和碱性离子交换树脂，例如氨、异丙基胺、三甲基胺、二乙胺、三乙胺、三丙基胺、二乙醇胺、乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己基胺、咖啡碱、普鲁卡因、胆碱、甜菜碱、苯明青霉素、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、三乙醇胺、氨丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶基、N-乙基哌啶基或聚胺树脂形成的有机盐；衍生自无机酸和有机酸的盐包括但不限于硫酸、磷酸、硝酸、氢溴酸、盐酸、甲酸、乙酸、丙酸、苯磺酸、苯甲酸、苯乙酸、水杨酸、褐藻酸、氨茴酸、樟脑酸、柠檬酸、乙烯磺酸、蚁酸、富马酸、糠酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、乙醇酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、粘液酸、双羟萘酸、泛酸、硬脂酸、琥珀酸、磺胺酸、酒石酸、对甲苯磺酸、丙二酸、2-羟基丙酸、草酸、羟乙酸、葡萄糖醛酸、半乳糖醛酸、枸橼酸、赖氨酸、精氨酸、门冬氨酸、肉桂酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸或三氟甲磺酸等形成的有机盐。
[0256] “共晶”是指活性药物成分(active pharmaceutical ingredient，API)和共晶形成物(cocrystal former，CCF)在氢键或其他非共价键的作用下结合而成的晶体，其中API和CCF的纯态在室温下均为固体，并且各组分间存在固定的化学计量比。共晶是一种多组分晶体，既包含两种中性固体之间形成的二元共晶，也包含中性固体与盐或溶剂化物形成的多元共晶。所述“共晶形成物”包括但不限于各种药学上可接受的酸、碱、非离子化合物，其非限定性实例包括丙氨酸(Ala)、缬氨酸(Val)、亮氨酸(Leu)、异亮氨酸(Ile)、脯氨酸(Pro)、苯丙氨酸(Phe)、色氨酸(Trp)、蛋氨酸(Met)、甘氨酸(Gly)、丝氨酸(Ser)、苏氨酸(Thr)、半胱氨酸(Cys)、酪氨酸(Tyr)、天冬酰胺(Asn)、谷氨酰胺(Gln)、赖氨酸(Lys)、精氨酸(Arg)、组氨酸(His)、天冬氨酸(Asp)、谷氨酸(Glu)、焦谷氨酸、硫酸、磷酸、硝酸、氢溴酸、盐酸、甲酸、乙酸、丙酸、苯磺酸、苯甲酸、苯乙酸、水杨酸、褐藻酸、氨茴酸、樟脑酸、柠檬酸、乙烯磺酸、蚁酸、富马酸、糠酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、乙醇酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、粘液酸、双羟萘酸、泛酸、硬脂酸、琥珀酸、磺胺酸、酒石酸、对甲苯磺酸、丙二酸、2-羟基丙酸、草酸、羟乙酸、葡萄糖醛酸、半乳糖醛酸、枸橼酸、赖氨酸、精氨酸、门冬氨酸、肉桂酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸或三氟甲磺酸、氨、异丙基胺、三甲基胺、二乙胺、三乙胺、三丙基胺、二乙醇胺、乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己基胺、咖啡碱、普鲁卡因、胆碱、甜菜碱、苯明青霉素、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、三乙醇胺、氨丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶基、N-乙基哌啶基。
[0257] “立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。
[0258] “药物组合物”表示一种或多种文本所述化合物或其生理学/药学上可接受的盐或前体药物与其它化学组分的混合物，其它组分例如生理学/药学上可接受的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。
[0259] “前药”是指可以在生理条件下或者通过溶剂解转化为具有生物活性的本发明化合物。本发明的前药通过修饰在该化合物中的功能基团来制备，该修饰可以按常规的操作或者在体内被除去，而得到母体化合物。前药包括本发明化合物中的一个羟基、氨基或者巯基连接到任何基团上所形成的化合物，当本发明化合物的前药被施予哺乳动物个体时，前药被割裂而分别形成游离的羟基、游离的氨基或者游离的疏基。前药的例子包括但不限于，本发明化合物中的羟基或氨基功能基团与甲酸、乙酸或苯甲酸所形成的化合物。
[0260] ″任选″、″任选的″或″任选地″意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“芳基任选被烷基取代”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括芳基被烷基取代的情形和芳基不被烷基取代的情形。
[0261] “取代或未取代的”是指基团可以被取代或不被取代的情形，若在本发明中没有指出基团可以被取代，则表示该基团为未取代的情形。
[0262] “作为选择”是指“作为选择”之后的方案与“作为选择”之前的方案为并列关系，而不是在前方案中的进一步选择情形。
[0263] “取代”是指基团中一个或多个氢原子被其它基团取代的情形，如果所述的基团被氢原子取代，形成的基团与被氢原子取代的基团相同。基团被取代的情形，例如氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6碳环、3至6元杂环任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，形成的基团包括但不限于甲基、氯甲基、三氯甲基、羟基甲基、-CH2OCH3、-CH2SH、-CH2CH2CN、-CH2NH2、-NHOH、-NHCH3、-OCH2Cl、-OCH2OCH2CH3、-OCH2CH2NH2、-OCH2CH2SH、-OCH2CH2OH、1-羟基环丙基、2-羟基环丙基、2-氨基环丙基、4-甲基呋喃基、2-羟基苯基、4-氨基苯基、苯基。
具体实施方式
[0264] 以下结合附图及实施例详细说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围包括但是不限于此。
[0265] 化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
[0266] MS的测定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))。
[0267] HPLC的测定使用安捷伦1260DAD高压液相色谱仪(Zorbax SB-C18100×4.6mm)。
[0268] 薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
[0269] 柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
[0270] 本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买于泰坦科技、安耐吉化学、上海德默、成都科龙化工、韶远化学科技、百灵威科技等公司。
[0271] 氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氮气气球。
[0272] 氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
[0273] 氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
[0274] 实施例中无特殊说明，反应在氮气氛下进行。
[0275] 实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
[0276] 实施例中无特殊说明，反应的温度为室温。
[0277] 室温为最适宜的反应温度，为20℃～30℃。
[0278] Et，乙基；
[0279] Me，甲基；
[0280] Bn，苄基；
[0281] Bz，苯甲酰基；
[0282] 中间体1
[0283] 5-(4-氰基苯基)-7-吗啉-5-氮杂螺[2.5]辛烷-7-烯-6-酮(中间体1)
[0284] 5-(4-cyanophenyl)-7-morpholino-5-azaspiro[2.5]oct-7-en-6-one
[0285]
[0286] 第一步：3-(1-(((4-氰基苯基)氨基)甲基)环丙基)丙酸乙酯(1b)
[0287] ethyl 3-(1-(((4-cyanophenyl)amino)methyl)cyclopropyl)propanoate
[0288]
[0289] 向3-(1-甲酰环丙基)丙酸乙酯(30.0g，0.176mmol)的甲醇(100mL)溶液中加入4-氰基苯胺(25g，0.212mmol)、氰基硼氢化钠(22g，0.352mmol)和氯化锌(48g，0.352mol)，升温至50℃反应15小时。将反应液拌样，用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚∶乙酸乙酯(v/v)＝18∶1)得到标题化合物3-(1-(((4-氰基苯基)氨基)甲基)环丙基)丙酸乙酯(1b)，黄色液体(30g，产率63％)。
[0290] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41(d，2H)，6.55(d，2H)，4.15(q，2H)，3.64(s，2H)，2.40-2.37(m，2H)，1.75-1.70(m，2H)，1.25-1.22(m，3H)，0.48-0.42(m，4H)。
[0291] LCMS m/z：273.1[M+1]。
[0292] 第二步：5-(4-氰基苯基)-5-氮杂螺[2.5]辛烷-6-酮(1c)
[0293] 5-(4-cyanophenyl)-5-azaspiro[2.5]octan-6-one
[0294]
[0295] 向3-(1-(((4-氰基苯基)氨基)甲基)环丙基)丙酸乙酯(1b)(30.0g，0.11mol)的四氢呋喃溶液(500mL)中加入叔丁醇钾(6.2g，0.055mol)的四氢呋喃(25mL)溶液，室温下反应4小时。将反应液拌样，用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚∶乙酸乙酯(v/v)＝15∶1)得到标题化合物5-(4-氰基苯基)-5-氮杂螺[2.5]辛烷-6-酮(1c)，黄色液体(8g，产率32％)。
[0296] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.66(d，2H)，7.41(d，2H)，3.46(s，2H)，2.69(t，2H)，1.80(t，2H)，0.62(m，4H)。
[0297] LCMS m/z：227.1[M+1]。
[0298] 第三步：7，7-二氯-5-(4-氰基苯基)-5-氮杂螺[2.5]辛烷-6-酮(1d)
[0299] 7，7-dichloro-5-(4-cyanophenyl)-5-azaspiro[2.5]octan-6-one
[0300]
[0301] 在5-(4-氰基苯基)-5-氮杂螺[2.5]辛烷-6-酮(1c)(5.2g，0.023mol)的氯仿(100mL)溶液中加入五氯化磷(20g，0.115mol)，升温至80℃反应4小时。将反应液冷却至室温，倒入冰水(50mL)中，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得到标题化合物7，7-二氯-5-(4-氰基苯基)-5-氮杂螺[2.5]辛烷-6-酮(1d)，黄色固体(6g，产率88％)。
[0302] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(d，2H)，7.42(d，2H)，3.59(s，2H)，2.87(s，2H)，0.92(m，2H)，0.73(m，2H)。
[0303] LCMS m/z：295.0[M+1]。
[0304] 第四步：5-(4-氰基苯基)-7-吗啉-5-氮杂螺[2.5]辛烷-7-烯-6-酮(中间体1)[0305] 5-(4-cyanophenyl)-7-morpholino-5-azaspiro[2.5]oct-7-en-6-one
[0306]
[0307] 将7，7-二氯-5-(4-氰基苯基)-5-氮杂螺[2.5]辛烷-6-酮(1d)(6.0g，0.02mol)溶于吗啉(100mL)中，升温至140℃反应4小时。将反应液冷却至室温，加入水(150mL)，过滤，滤饼用二氯甲烷(100mL)溶解，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷∶乙酸乙酯(v/v)＝30∶1)得到标题化合物5-(4-氰基苯基)-7-吗啉-5-氮杂螺[2.5]辛烷-7-烯-6-酮(中间体1)，黄色固体(4.4g，产率70％)。
[0308] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.65(d，2H)，7.47(d，2H)，5.22(d，1H)，3.84-3.81(m，4H)，3.65(s，2H)，2.88-2.86(m，4H)，0.91-0.83(m，4H)。
[0309] LCMS m/z：310.3[M+1]。
[0310] 实施例1
[0311] 4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)-N，N-二甲基苯甲脒(化合物1)
[0312] 4-(1-(4-methoxyphenyl)-3-trifluoromethyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)-N，N-dimethylbenzimidamide
[0313]
[0314] 第一步：1，1，1-三氟-2-溴-2-(2-(4-甲氧基苯基)腙基)乙烷(1B)
[0315] 1，1，1-trifluoro-2-bromo-2-(2-(4-methoxyphenyl)hydrazono)ethane
[0316]
[0317] 将4-甲氧基苯肼盐酸盐(30.0g，172mmol)溶于乙醇(250mL)中，加入1-甲氧基2，2，2-三氟丙醇(21mL，223mmol)，升温至85℃反应18小时，将反应液冷却至室温，浓缩除去乙醇，向残留物中加入N，N-二甲基甲酰胺(150mL)，冷去至0℃，加入N-溴代琥珀酰亚胺(31.0g，172mmol)，5分钟加完，升至室温反应4小时。向反应液中加入水(400mL)和乙酸乙酯(400mL)，分液，水相用乙酸乙酯(150mL×2)萃取，合并有机相，有机相依次用水(300mL×
3)、饱和食盐水(300mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯∶石油醚(v/v)＝0∶1～1∶19)得到标题化合物1，1，1-三氟-2-溴-2-(2-(4-甲氧基苯基)腙基)乙烷(1B)，黑色液体(19.0g，产率37％)。
3)、饱和食盐水(300mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯∶石油醚(v/v)＝0∶1～1∶19)得到标题化合物1，1，1-三氟-2-溴-2-(2-(4-甲氧基苯基)腙基)乙烷(1B)，黑色液体(19.0g，产率37％)。
[0318] 第二步：4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)苯甲腈(1C)
[0319] 4-(1-(4-methoxyphenyl)-3-trifluoromethyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)benzonitrile
[0320]
[0321] 将5-(4-氰基苯基)-7-吗啉-5-氮杂螺[2.5]辛烷-7-烯-6-酮(5.0g，16.2mmol)溶于乙酸乙酯(120mL)中，加入1，1，1-三氟-2-溴-2-(2-(4-甲氧基苯基)腙基)乙烷(1B)(6.3g，21.0mmol)、三乙胺(6.8mL，48.6mmol)和碘化钾(269mg，1.62mmol)，升温至90℃反应48小时，冷却反应液至0℃，加入盐酸(4N，20mL，81.0mmol)，升温至50℃反应2小时。将反应液冷却至室温，加入水(100mL)，分液，水相用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯∶石油醚(v/v)＝1∶9～3∶7)得到标题化合物4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)苯甲腈(1C)，深色固体(3.3g，产率
42％)。
42％)。
[0322] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.65(d，2H)，7.46-7.39(m，4H)，6.94(d，2H)，3.89(s，2H)，3.83(s，3H)，1.43(m，2H)，1.05(m，2H)。
[0323] LCMS m/z：439.3[M+1]。
[0324] 第三步：4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)-N，N-二甲基苯甲脒(化合物1)
[0325] 4-(1-(4-methoxyphenyl)-3-trifluoromethyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)-N，N-dimethylbenzimidamide
[0326]
[0327] 将4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)苯甲腈(1C)(650mg，1.48mmol)溶于甲醇(20mL)中，冷却反应液至0℃，加入乙酰氯(10mL)，室温反应4小时，将反应液冷却至0℃，加入饱和碳酸氢钠溶液调节PH至碱性，加入二氯甲烷(50mL)和水(20mL)，分液，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，向残留物中加入甲醇(20mL)和二甲胺的四氢呋喃溶液(2M/L，5mL)，升温至70℃反应2小时。将反应液浓缩除去甲醇，加入二氯甲烷(50mL)和水(40mL)，分液，有机相依次用10％氢氧化钠(50mL×2)、饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯∶石油醚(v/v)＝1∶9～3∶7)得到标题化合物4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)-N，N-二甲基苯甲脒(化合物1)，灰色固体(350mg，产率49％)
[0328] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43(m，4H)，7.37(d，2H)，6.93(d，2H)，3.89(s，2H)，3.81(s，3H)，3.02(s，6H)，1.41(m，2H)，1.05(m，2H)。
[0329] LCMS m/z：484.3[M+1]。
[0330] 实施例2
[0331] 4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)-N，N-二甲基苯甲脒马来酸盐(化合物2)
[0332] 4-(1-(4-methoxyphenyl)-3-trifluoromethyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)-N，N-dimethylbenzimidamide maleate
[0333]
[0334] 第一步：4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)-N，N-二甲基苯甲脒马来酸盐(化合物2)
[0335] 4-(1-(4-methoxyphenyl)-3-trifluoromethyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)-N，N-dimethylbenzimidamide maleate
[0336]
[0337] 将4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)-N，N-二甲基苯甲脒马来酸盐(化合物2)(100mg，0.2mmol)溶于乙酸乙酯(20mL)和二氯甲烷(5mL)溶液中，搅拌下加入马来酸(24mg，0.2mmol)的乙酸乙酯(5mL)溶液，室温反应2小时，浓缩除去10mL溶剂，室温搅拌1小时，析出固体，过滤得标题化合物4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)-N，N-二甲基苯甲脒马来酸盐(化合物2)，白色固体(70mg，产率56％)。
[0338] 1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.28(s，1H)，8.88(s，1H)，7.64-7.56(m，4H)，7.52(d，2H)，7.02(d，2H)，6.01(s，2H)，4.00(s，2H)，3.81(s，3H)，3.21(s，3H)，2.99(s，3H)，1.20(m，4H)。
[0339] LCMS m/z：484.3[M+1]。
[0340] 实施例3
[0341] 4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)苯基(哌啶-1-基)甲脒(化合物3)
[0342] 4-(1-(4-methoxyphenyl)-3-trifluoromethyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)phenyl(piperidin-1-yl)methanimine maleate[0343]
[0344] 第一步：4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)苯基(哌啶-1-基)甲脒(化合物3)
[0345] 4-(1-(4-methoxyphenyl)-3-trifluoromethyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)phenyl(piperidin-l-yl)methanimine maleate[0346]
[0347] 将4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)苯甲腈(1C)(1.0g，2.3mmol)溶于无水甲醇(30mL)中，冷却反应液至0℃，加入乙酰氯(35mL)，室温反应4小时，浓缩，向残留物中加入无水甲醇(30mL)和哌啶(1.3g，15.2mmol)，升温至70℃反应2小时。将反应液浓缩除去甲醇，加入二氯甲烷(50mL)和水(40mL)，分液，水相用二氯甲烷(40mL×2)萃取，合并有机相，有机相依次用10％氢氧化钠(30mL×2)、饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(甲醇∶二氯甲烷(v/v)＝1∶19～1∶9)得到标题化合物4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-
7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)苯基(哌啶-1-基)甲脒(化合物
3)，灰色固体(300mg，产率25％)。
7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)苯基(哌啶-1-基)甲脒(化合物
3)，灰色固体(300mg，产率25％)。
[0348] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.46-7.41(d，2H)，7.35(dd，4H)，6.96-6.91(d，2H)，3.88(s，2H)，3.81(s，3H)，3.36(m，4H)，1.70-1.52(m，6H)，1.41(m，2H)，1.05(m，2H)。
[0349] LCMS m/z：524.3[M+H]。
[0350] 实施例4
[0351] 4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)苯基(哌啶-1-基)甲脒马来酸盐(化合物4)
[0352] 4-(1-(4-methoxyphenyl)-3-trifluoromethyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)phenyl(piperidin-l-yl)methanimine
[0353]
[0354]
[0355] 第一步：4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)苯基(哌啶-1-基)甲脒马来酸盐(化合物4)
[0356] 4-(1-(4-methoxyphenyl)-3-trifluoromethyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)phenyl(piperidin-1-yl)methanimine
[0357]
[0358] 4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)苯基(哌啶-1-基)甲脒(化合物3)(100mg，0.19mmol)溶于乙酸乙酯(15mL)和二氯甲烷(3mL)溶液中，搅拌下加入马来酸23mg，0.19mmol)的乙酸乙酯(5mL)溶液，室温反应3小时。将反应液过滤得标题化合物4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)苯基(哌啶-1-基)甲脒马来酸盐(化合物4)，白色固体(80mg，产率65％)。
[0359] 1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.36(s，1H)，9.06(s，1H)，7.61(m，4H)，7.52(d，2H)，7.02(d，2H)，6.01(s，2H)，4.01(m，2H)，3.81(m，3H)，3.71(s，2H)，3.31(m，2H)，1.85-1.46(m，6H)，1.21(d，4H)。
[0360] LCMS m/z：524.3[M+H]。
[0361] 实施例5
[0362] 4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-氨基甲酰基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)-N，N-二甲基苯甲脒(化合物5)
[0363] 4-(1-(4-methoxyphenyl)-3-aminocarbonyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)-N，N-dimethylbenzimidamide
[0364]
[0365]
[0366] 第一步：4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-乙氧基羰基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)苯甲腈(5B)
[0367] 4-(1-(4-methoxyphenyl)-3-ethoxycarbonyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)benzonitrile
[0368]
[0369] 向5-(4-氰基苯基)-7-吗啉-5-氮杂螺[2.5]辛烷-7-烯-6-酮(中间体1)(4.2g，13.6mmol)的乙酸乙酯(100mL)溶液中加入2-氯-2-((4-甲氧基苯基)腙基)乙酸乙酯(5.2g，
20.4mmol)、三乙胺(3.8mL，27.2mmol)和碘化钾(500mg)，升温至80℃反应16小时，冷却反应液至50℃，加入盐酸(4N，70mL，204mmol)，反应2小时。向反应液中加入水(20mL)，用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚∶乙酸乙酯(v/v)＝20∶1)得到标题化合物4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-乙氧基羰基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)苯甲腈(5B)，黄色固体(5g，
78％)。
20.4mmol)、三乙胺(3.8mL，27.2mmol)和碘化钾(500mg)，升温至80℃反应16小时，冷却反应液至50℃，加入盐酸(4N，70mL，204mmol)，反应2小时。向反应液中加入水(20mL)，用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚∶乙酸乙酯(v/v)＝20∶1)得到标题化合物4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-乙氧基羰基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)苯甲腈(5B)，黄色固体(5g，
78％)。
[0370] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.63(d，2H)，7.43-7.26(m，4H)，6.93(d，2H)，4.41(q，2H)，3.86(s，2H)，3.82(s，3H)，1.92-1.89(m，2H)，1.48-1.34(m，3H)，0.98-0.94(m，2H)。
[0371] 第二步：4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-氨基甲酰基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)苯甲腈(5C)
[0372] 4-(1-(4-methoxyphenyl)-3-aminocarbonyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)benzonitrile
[0373]
[0374] 将4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-乙氧基羰基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)苯甲腈(5B)(3.0g，68mmol)溶于甲醇(15ml)中，加入氨水(1.1g，68mmol)，升温至90℃反应48小时。向反应液中加入二氯甲烷(100mL)，依次用水(30mL×2)、饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯∶石油醚(v/v)＝1∶10～1∶2)得到标题化合物4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-氨基甲酰基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)苯甲腈(5C)，黄色固体(1.4g，产率50％)。
[0375] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.63(d，2H)，7.49-7.35(m，4H)，7.01-6.89(m，3H)，5.39(s，1H)，3.86(s，2H)，3.83(s，3H)，2.04-1.99(m，2H)，0.98-0.91(m，2H)。
[0376] LCMS m/z：414.3[M+1]。
[0377] 第三步：4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-氨基甲酰基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)-N，N-二甲基苯甲脒(化合物5)
[0378] 4-(1-(4-methoxyphenyl)-3-aminocarbonyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)-N，N-dimethylbenzimidamide
[0379]
[0380] 将4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-氨基甲酰基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)苯甲腈(5C)(1.4g，3.4mmol)溶于无水甲醇(30mL)中，冷却反应液至0℃，加入乙酰氯(40mL)，室温反应2小时，浓缩，向残留物中加入无水甲醇(30mL)和二甲胺的四氢呋喃溶液(2M/L，85mL，17mmol)，升温至70℃反应2小时。将反应液浓缩除去甲醇，加入二氯甲烷(100mL)，用10％氢氧化钠(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(甲醇∶二氯甲烷(v/v)＝1∶100～1∶10)得到标题化合物4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-氨基甲酰基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)-N，N-二甲基苯甲脒(化合物5)，白色固体(480mg，产率30％)。
[0381] 1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.35(br，1H)，7.74(s，1H)，7.57-7.32(m，7H)，7.00(d，2H)，3.91(s，2H)，3.80(m，3H)，2.95(m，6H)，1.78-1.64(m，2H)，1.04-0.91(m，2H)。
[0382] LCMS m/z：459.4[M+1]。
[0383] 实施例6
[0384] 4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-氨基甲酰基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)-N，N-二甲基苯甲脒马来酸盐(化合物6)
[0385] 4-(1-(4-methoxyphenyl)-3-aminocarbonyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)-N，N-dimethylbenzimidamide maleate
[0386]
[0387] 第一步：4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-氨基甲酰基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)-N，N-二甲基苯甲脒马来酸盐(化合物6)
[0388] 4-(1-(4-methoxyphenyl)-3-aminocarbonyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)-N，N-dimethylbenzimidamide maleate
[0389]
[0390] 将4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-氨基甲酰基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)-N，N-二甲基苯甲脒(化合物5)(100mg，0.2mmol)溶于二氯甲烷/甲醇(v/v＝10∶1，)混合溶液中，加入马来酸(25.3mg，0.2mmol)的甲醇(2mL)溶液，室温搅拌反应2小时。将反应液浓缩，向残留物中加入乙酸乙酯，待固体析出，抽滤，得到标题化合物4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-氨基甲酰基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)-N，N-二甲基苯甲脒 马来酸盐(化合物6)，白色固体(20mg，产率17％)。
[0391] 1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.30(s，1H)，8.95(s，1H)，7.75(s，1H)，7.60(m，4H)，7.51(d，2H)，7.43(m，1H)，7.00(d，2H)，6.08(s，1H)，3.93(m，2H)，3.81(s，3H)，3.22(m，3H)，2.99(m，3H)，1.73(m，2H)，0.98(m，2H)。
[0392] LCMS m/z：459.3[M+1]。
[0393] 实施例7
[0394] 4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-氨基甲酰基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)-N，N-二甲基苯甲酰胺(化合物7)
[0395] 4-(1-(4-methoxyphenyl)-3-aminocarbonyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)-N，N-dimethylbenzamide
[0396]
[0397] 第一步：3-(1-((4-甲氧基羰基苯基)氨基甲基)环丙基)丙酸乙酯(7B)
[0398] Ethyl 3-(1-((4-methoxycarbonylphenyl)aminomethyl)cyclopropyl)propanoate
[0399]
[0400] 将3-(1-甲酰环丙基)乙酸乙酯(20g，0.117mol)、4-氨基苯甲酸甲酯(21.3g，0.141mol)、氰基硼氢化钠(14.77g，0.235mol)和氯化锌(32g，0.235mol)加入甲醇(200mL)中，升温至50℃反应过夜。将反应液冷却，加入水(200mL)中，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚∶乙酸乙酯(v/v)＝10∶1)得标题化合物3-(1-((4-甲氧基羰基苯基)氨基甲基)环丙基)丙酸乙酯(7B)，无色液体(17g，产率48％)。
[0401] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.0-7.71(m，2H)，6.62-6.39(m，2H)，4.23-3.99(m，2H)，3.84(s，3H)，3.01(s，2H)，2.49-2.32(m，2H)，1.76-1.73(m，2H)，1.25(q，3H)，0.50-0.46(m，
4H)。
4H)。
[0402] 第二步：5-(4-羧基苯基)-5-氮杂螺[2.5]辛烷-6-酮(7C)
[0403] 5-(4-carboxylphenyl)-5-azaspiro[2.5]octan-6-one
[0404]
[0405] 将3-(1-((4-甲氧基羰基苯基)氨基甲基)环丙基)丙酸乙酯(7B)(17g，55.7mmol)溶于四氢呋喃(20mL)溶液中，滴加叔丁醇钾(6.24g，55.7mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液，室温反应2小时。向反应液中，加入水(150mL)，用浓盐酸调PH为3左右，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得标题化合物5-(4-羧基苯基)-5-氮杂螺[2.5]辛烷-6-酮(7C)，白色固体(3g，产率22％)。
[0406] 1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.58(s，1H)，7.92(d，2H)，7.42(d，2H)，3.48(s，2H)，2.54-2.51(m，2H)，1.69(t，2H)，0.69-0.44(m，4H)。
[0407] 第三步：5-(4-(N，N-二甲基氨基)羰基苯基)-5-氮杂螺[2.5]辛烷-6-酮(7D)[0408] 5-(4-(N，N-dimethylamino)carbonylphenyl)-5-azaspiro[2.5]octan-6-one[0409]
[0410] 将5-(4-羧基苯基)-5-氮杂螺[2.5]辛烷-6-酮(7C)(3g，12.2mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(9.3g，24.4mmol)、二甲胺盐酸盐(3.96g，48.9mmol)和二异丙基乙胺(7.8g，61.2mmol)加入四氢呋喃(50mL)溶液中，加入N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，室温反应2个小时。向反应液中，加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得5-(4-(N，N-二甲基氨基)羰基苯基)-5-氮杂螺[2.5]辛烷-6-酮(7D)，红色油状物(4g，产率100％)。
[0411] LCMS m/z：273.3[M+1]。
[0412] 第四步：7，7-二氯-5-(4-(N，N-二甲基氨基)羰基苯基)-5-氮杂螺[2.5]辛烷-6-酮(7E)
[0413] 7，7-dichloro-5-(4-(N，N-dimethylamino)carbonylphenyl)-5-azaspiro[2.5]octan-6-one
[0414]
[0415] 将5-(4-(N，N-二甲基氨基)羰基苯基)-5-氮杂螺[2.5]辛烷-6-酮(7D)(4.4g，16.3mmol)溶于氯仿(100mL)中，在室温条件下加入五氯化磷(16.9g，81.6mmol)，升温至回流反应1小时。将反应液冷却到室温，倒入冰水(100mL)中，用二氯甲烷(100mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得标题化合物7，7-二氯-5-(4-(N，N-二甲基氨基)羰基苯基)-5-氮杂螺[2.5]辛烷-6-酮(7E)，红色油状物(3g，产率54％)，直接用于下一步反应。
[0416] LCMS m/z：341.2[M+1]。
[0417] 第五步：5-(4-(N，N-二甲基氨基)羰基苯基)-7-吗啉-5-氮杂螺[2.5]辛烷-7-烯-6-酮(7F)
[0418] 5-(4-(N，N-dimethylamino)carbonylphenyl)-7-morpholino-5-azaspiro[2.5]oct-7-en-6-one
[0419]
[0420] 将7，7-二氯-5-(4-(N，N-二甲基氨基)羰基苯基)-5-氮杂螺[2.5]辛烷-6-酮(7E)(3g，8.7mmol)溶于吗啉(60mL)中，升温至120℃反应2个小时。将反应液冷却到室温，倒入水(50mL)中，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷∶甲醇(v/v)＝100∶1)得到标题化合物5-(4-(N，N-二甲基氨基)羰基苯基)-7-吗啉-5-氮杂螺[2.5]辛烷-7-烯-6-酮(7F)，红色油状物(0.8g，产率25.8％)。
[0421] LCMS m/z：356.3[M+1]。
[0422] 第六步：4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-乙氧基羰基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)-N，N-二甲基苯甲酰胺(7G)
[0423] 4-(1-(4-methoxyphenyl)-3-ethoxycarbonyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)-N，N-dimethylbenzamide
[0424]
[0425] 将5-(4-(N，N-二甲基氨基)羰基苯基)-7-吗啉-5-氮杂螺[2.5]辛烷-7-烯-6-酮(7F)(0.8g，2.25mmol)溶于乙酸乙酯(50mL)中，加入2-氯-2-(2-(4-甲氧基苯基)腙基)乙酸乙酯(0.8g，3.3mmol)、三乙胺(0.68g，6.7mmol)和碘化钾(80mg)，升温至75℃反应过夜，加入盐酸(4mol/L，10mL)，维持50℃反应4小时。将反应液冷却到室温，倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷∶甲醇(v/v)＝100∶1)得到标题化合物4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-乙氧基羰基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)-N，N-二甲基苯甲酰胺(7G)，红色油状物(0.4g，产率40％)。
[0426] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.49-7.38(m，4H)，7.3-7.31(m，2H)，6.96-6.88(m，2H)，4.41(q，2H)，3.86-3.83(m，2H)，3.81(s，3H)，3.09(s，3H)，2.96(s，3H)，1.89-1.87(m，2H)，
1.43-1.39(m 3H)，0.96-0.94(m，2H)。
1.43-1.39(m 3H)，0.96-0.94(m，2H)。
[0427] 第七步：4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-氨基甲酰基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)-N，N-二甲基苯甲酰胺(化合物7)
[0428] 4-(1-(4-methoxyphenyl)-3-aminocarbonyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)-N，N-dimethylbenzamide
[0429]
[0430] 将4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-乙氧基羰基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)-N，N-二甲基苯甲酰胺(7G)(0.4g，0.8mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加入甲醇钠(0.177g，3.2mmol)和甲酰胺(0.36g，8.1mmol)，升温至80℃反应5个小时。将反应液冷却到室温，倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷∶甲醇(v/v)＝100∶1)得到标题化合物4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-氨基甲酰基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)-N，N-二甲基苯甲酰胺(化合物7)，白色固体(0.1g，产率27％)。
[0431] 1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.50-7.31(m，6H)，7.06-6.86(m，2H)，3.87(s，2H)，3.79(s，3H)，3.05(s，3H)，2.96(s，3H)，1.84-1.81(m，2H)，0.98-0.95(m，2H)。
[0432] LCMS m/z：460.4[M+1]。
[0433] 实施例8
[0434] 4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)-N，N-二乙基苯甲脒(化合物8)
[0435] 4-(1-(4-methoxyphenyl)-3-trifluoromethyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)-N，N-diethylbenzimidamide
[0436]
[0437] 第一步：4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)-N，N-二乙基苯甲脒(化合物8)
[0438] 4-(1-(4-methoxyphenyl)-3-trifluoromethyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)-N，N-diethylbenzimidamide
[0439]
[0440] 将4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)苯甲腈(1C)(1.5g，3.4mmol)溶于无水甲醇(30mL)中，冷却反应液至0℃，加入乙酰氯(25mL)，室温反应6小时，浓缩除去溶剂，加入无水甲醇(30mL)和二乙胺(7.5mL)，升温至70℃反应2小时。将反应液冷却至室温，浓缩除去甲醇，加入二氯甲烷(50mL)和水(50mL)，分液，有机相依次用水(50mL×2)、10％氢氧化钠(50mL)、饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯∶甲醇∶二氯甲烷(v/v/v)＝1∶0∶1～0∶1∶9)得到标题化合物4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)-N，N-二乙基苯甲脒(化合物8)，灰色固体(400mg，产率24％)。
[0441] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.46-7.41(m，2H)，7.34(m，4H)，6.96-6.91(m，2H)，3.88(s，2H)，3.81(s，3H)，3.36(q，4H)，1.40(dd，J＝5.9Hz，2H)，1.14(t，6H)，1.05(dd，2H)。
[0442] 19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-59.70。
[0443] LCMS m/z＝512.3[M+1]。
[0444] 实施例9
[0445] 4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)苯基(吗啉-1-基)甲脒(化合物9)
[0446] 4-(1-(4-methoxyphenyl)-3-trifluoromethyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)phenyl(morpholino-1-yl)methanimine
[0447]
[0448] 第一步：4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)苯基(吗啉-1-基)甲脒(化合物9)
[0449] 4-(1-(4-methoxyphenyl)-3-trifluoromethyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)phenyl(morpholino-1-yl)methanimine
[0450]
[0451] 将4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)苯甲腈(1C)(1.5g，3.4mmol)溶于无水甲醇(30mL)中，冷却反应液至0℃，加入乙酰氯(25mL)，室温反应6小时，浓缩除去溶剂，加入无水甲醇(30mL)和二乙胺的(5mL)，升温至70℃反应2小时。将反应液冷却至室温，浓缩除去甲醇，加入二氯甲烷(50mL)和水(50mL)，分液，有机相依次用水(50mL×2)、10％氢氧化钠(50mL)、饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯∶甲醇∶二氯甲烷(v/v/v)＝1∶0∶1～0∶1∶9)得到标题化合物4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)苯基(吗啉-1-基)甲脒(化合物9)，灰色固体(1.0g，产率59％)。
[0452] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.46-7.40(m，2H)，7.39-7.32(m，4H)，6.96-6.90(m，2H)，3.88(s，2H)，3.82(s，3H)，3.74-3.66(m，4H)，3.43-3.34(m，4H)，1.43-1.39(m，2H)，1.05(m，
2H)。
2H)。
[0453] 19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-59.71。
[0454] LCMS m/z＝526.3[M+1]。
[0455] 实施例10
[0456] 4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)-N，N-二乙基苯甲脒 马来酸盐(化合物10)
[0457] 4-(1-(4-methoxyphenyl)-3-trifluoromethyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)-N，N-diethylbenzimidamide maleate
[0458]
[0459] 第一步：4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)-N，N-二乙基苯甲脒 马来酸盐(化合物10)
[0460] 4-(1-(4-methoxyphenyl)-3-trifluoromethyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)-N，N-diethylbenzimidamide maleate
[0461]
[0462] 将4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)-N，N-二乙基苯甲脒(化合物8)(100mg，0.2mmol)溶于二氯甲烷/乙酸乙酯(v/v＝5mL/15mL)混合溶液中，加入马来酸(23mg，0.2mmol)的乙酸乙酯(5mL)溶液，室温搅拌反应2小时，将反应液浓缩除去部分溶剂，室温搅拌2h。将反应液过滤，干燥滤饼得到标题化合物4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)-N，N-二乙基苯甲脒 马来酸盐(化合物10)，白色固体(60mg，产率50％)。
[0463] 1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.33(s，1H)，8.98(s，1H)，7.65-7.56(m，4H)，7.52(d，2H)，7.02(d，2H)，6.01(s，2H)，4.00(s，2H)，3.82(s，3H)，3.61(q，2H)，3.24(q，2H)，1.26(t，3H)，
1.20(m，4H)，1.09(t，3H)。
1.20(m，4H)，1.09(t，3H)。
[0464] 19F NMR(376MHz，DMSO)δ-58.56。
[0465] LCMS m/z＝512.3[M+1]。
[0466] 实施例11
[0467] 4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)苯基(吗啉-1-基)甲脒 马来酸盐(化合物11)
[0468] 4-(1-(4-methoxyphenyl)-3-trifluoromethyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)phenyl(morpholino-1-yl)methanimine maleate[0469]
[0470] 第一步：4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)苯基(吗啉-1-基)甲脒 马来酸盐(化合物11)
[0471] 4-(1-(4-methoxyphenyl)-3-trifluoromethyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)phenyl(morpholino-1-yl)methanimine maleate[0472]
[0473] 将4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)苯基(吗啉-1-基)甲脒(化合物9)(100mg，0.19mmol)溶于乙酸乙酯(15mL)中，加入马来酸(22mg，0.19mmol)的乙酸乙酯(5mL)溶液，室温搅拌反应1小时。将反应液过滤，干燥滤饼得到标题化合物4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)苯基(吗啉-1-基)甲脒 马来酸盐(化合物11)，白色固体(90mg，产率73％)。
[0474] 1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.58(s，1H)，9.23(s，1H)，7.63(dd，4H)，7.52(d，2H)，7.02(d，2H)，6.02(s，2H)，4.01(s，2H)，3.90-3.60(m，9H)，3.33(m，2H)，1.19(dd，4H)。
[0475] 19F NMR(376MHz，DMSO)δ-58.57。
[0476] LCMS m/z＝526.3[M+1]。
[0477] 实施例12
[0478] 4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-氨基甲酰基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)苯基(3，3-二氟四氢吡咯-1-基)甲脒(化合物12)
[0479] 4-(1-(4-methoxyphenyl)-3-aminocarbonyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)phenyl(3，3-difluoropyrrolidin-1-yl)methanimine
[0480]
[0481] 第一步：4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-氨基甲酰基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)苯基(3，3-二氟四氢吡咯-1-基)甲脒(化合物12)
[0482] 4-(1-(4-methoxyphenyl)-3-aminocarbonyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)phenyl(3，3-difluoropyrrolidin-1-yl)methanimine
[0483]
[0484] 将4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)苯甲腈(1C)(600mg，1.5mmol)溶于无水甲醇(30mL)中，冷却反应液至0℃，加入乙酰氯(15mL)，室温反应5小时，浓缩除去溶剂，加入无水甲醇(30mL)和3，3-二氟吡咯烷(1.07g，7.5mmol)，升温至75℃反应2小时。将反应液冷却至室温，浓缩除去甲醇，加入二氯甲烷(50mL)和水(50mL)，分液，有机相依次用水(50mL×2)、10％氢氧化钠(50mL×2)、饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯∶甲醇∶二氯甲烷(v/v/v)＝1∶0∶1～0∶1∶9)得到标题化合物4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-氨基甲酰基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)苯基(3，3-二氟四氢吡咯-1-基)甲脒(化合物12)，灰色固体(300mg，产率40％)。
[0485] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43(d，2H)，7.38-7.32(m，4H)，6.98-6.90(m，3H)，5.40(s，1H)，3.86(s，2H)，3.83(s，3H)，3.71(t，2H)，3.56(t，2H)，2.43-2.31(m，2H)，2.01(dd，2H)，0.94(dd，2H)。
[0486] 19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-100.60。
[0487] LCMS m/z＝521.3[M+1]。
[0488] 实施例13
[0489] 4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-氨基甲酰基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)苯基(四氢吡咯-1-基)甲脒(化合物13)
[0490] 4-(1-(4-methoxyphenyl)-3-aminocarbonyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)phenyl(pyrrolidin-1-yl)methanimine
[0491]
[0492]
[0493] 第一步：4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-氨基甲酰基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)苯基(四氢吡咯-1-基)甲脒(化合物13)
[0494] 4-(1-(4-methoxyphenyl)-3-aminocarbonyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)phenyl(pyrrolidin-1-yl)methanimine
[0495]
[0496] 将4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)苯甲腈(1C)(400mg，0.97mmol)溶于无水甲醇(30mL)中，冷却反应液至0℃，加入乙酰氯(15mL)，室温反应5小时，浓缩除去溶剂，加入无水甲醇(30mL)和吡咯烷(15mL)，升温至75℃反应2小时。将反应液冷却至室温，浓缩除去甲醇，加入二氯甲烷(50mL)和水(50mL)，分液，有机相依次用水(50mL×2)、10％氢氧化钠(50mL)、饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯∶甲醇∶二氯甲烷(v/v/v)＝1∶0∶1～0∶1∶9)得到标题化合物4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-氨基甲酰基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)苯基(四氢吡咯-1-基)甲脒(化合物13)，灰色固体(40mg，产率9％)。
[0497] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44(d，2H)，7.35(dd，4H)，6.95(m，3H)，5.42(s，1H)，3.86(s，2H)，3.83(s，3H)，3.34(m，4H)，2.00(m，2H)，1.90(m，4H)，0.94(m，2H)。
[0498] LCMS m/z＝485.3[M+1]。
[0499] 实施例14
[0500] 4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-氨基甲酰基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)苯基(3，3-二氟四氢吡咯-1-基)甲脒马来酸盐(化合物14)
[0501] 4-(1-(4-methoxyphenyl)-3-aminocarbonyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)phenyl(3，3-difluoropyrrolidin-1-yl)methanimine maleate
[0502]
[0503] 第一步：4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-氨基甲酰基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)苯基(3，3-二氟四氢吡咯-1-基)甲脒马来酸盐(化合物14)
[0504] 4-(1-(4-methoxyphenyl)-3-aminocarbonyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)phenyl(3，3-difluoropyrrolidin-1-yl)methanimine maleate
[0505]
[0506] 将甲醇(2mL)、二氯甲烷(10mL)和乙酸乙酯(5mL)加入到4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-氨基甲酰基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)苯基(3，3-二氟四氢吡咯-1-基)甲脒(化合物12)(100mg，0.19mmol)中，搅拌下加入马来酸(22mg，0.19mmol)的甲醇/乙酸乙酯(1mL/2mL)混合液，室温搅拌反应2小时，浓缩除去部分溶剂，搅拌20分钟，加入乙酸乙酯(20mL)，搅拌反应1小时。将反应液过滤，干燥滤饼得到标题化合物4-(1-(4-甲氧基苯基)-3-氨基甲酰基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)苯基(3，3-二氟四氢吡咯-1-基)甲脒马来酸盐(化合物14)，白色固体(90mg，产率74％)。
[0507] 1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.67(s，1H)，9.13(s，1H)，7.76(s，1H)，7.67(d，2H)，7.60(d，2H)，7.52(d，2H)，7.43(s，1H)，7.00(d，2H)，6.01(s，2H)，4.03(dd，2H)，3.93(s，2H)，3.81(s，3H)，3.71(m，2H)，2.67(m，2H)，1.73(m，2H)，0.98(m，2H)。
[0508] 19F NMR(376MHz，DMSO)δ-99.10，-101.73。
[0509] LCMS m/z＝521.3[M+1]。
[0510] 实施例15
[0511] 4-(1-(4-甲氧基-3-氟苯基)-3-氨基甲酰基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)-N，N-二甲基苯甲脒(化合物15)
[0512] 4-(1-(4-methoxy-3-fluorophenyl)-3-trifluoromethyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)-N，N-dimethylbenzimidamide[0513]
[0514] 第一步：4-甲氧基-3-氟苯胺(15B)
[0515] 4-methoxy-3-fluoroaniline
[0516]
[0517] 将4-甲氧基-3-氟硝基苯(15A)(10g，0.058mol)溶于乙酸乙酯(50mL)中，加入钯碳(10％wt，1g)，在氢气氛围下，常温搅拌反应2天。将反应液垫硅藻土过滤，浓缩滤液，得标题化合物4-甲氧基-3-氟苯胺(15B)，浅黄色固体(7.8g，产率95％)。
[0518] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.79(t，1H)，6.47(dd，1H)，6.38(ddd，1H)，3.81(s，3H)，3.49(s，2H)。
[0519] LCMS m/z＝142.3[M+1]。
[0520] 第二步：2-氯-2-[2-(4-甲氧基-3-氟苯基)腙基)]乙酸乙酯(15C)
[0521] ethyl 2-chloro-2-[2-(4-methoxy-3-fluorophenyl)hydrazono]acetate
[0522]
[0523] 将4-甲氧基-3-氟苯胺(15B)(7.8g，0.055mol)溶于浓盐酸(13.3mL，0.16mol)的稀释水(26mL)溶液中，冷却反应液至-5～0℃，滴加亚硝酸钠(4.6g，0.066mol)的水(13mL)溶液，维持0℃反应半小时，得到重氮盐溶液，向2-氯乙酰乙酸乙酯(9g，0.055mol)的乙酸乙酯(50mL)溶液和乙酸钠(10.4g，0.127mol)的水(26mL)溶液的混合溶液中滴加前述重氮盐溶液，维持0℃反应半小时，再升至常温反应1小时。向反应液中加入饱和食盐水(50mL)，分液，浓缩有机相，残留物用石油醚重结晶得到标题化合物2-氯-2-[2-(4-甲氧基-3-氟苯基)腙基)]乙酸乙酯(15C)，浅灰固体(8g，产率53％)。
[0524] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.10(dd，1H)，6.97-6.88(m，1H)，6.88-6.83(m，1H)，4.38(q，2H)，3.88(s，3H)，1.41(t，3H)。
[0525] LCMS m/z＝275.1[M+1]。
[0526] 第三步：4-(1-(4-甲氧基-3-氟苯基)-3-乙氧基甲酰基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)苯甲腈(15D)
[0527] 4-(1-(4-methoxy-3-fluorophenyl)-3-ethoxycarbonyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)benzonitrile
[0528]
[0529] 将5-(4-氰基苯基)-7-吗啉-5-氮杂螺[2.5]辛烷-7-烯-6-酮(中间体1)(3g，9.7mmol)溶于乙酸乙酯(50mL)中，加入2-氯-2-[2-(4-甲氧基-3-氟苯基)腙基)]乙酸乙酯(15C)(4g，14.6mmol)、三乙胺(2.9g，29.1mmol)和碘化钾(161mg，0.97mmol)，升温至回流反应过夜，冷却反应液至0℃，加入盐酸(4N，12mL，48.5mmol)，升温至50℃，反应2小时。将反应液冷却至常温，加入乙酸乙酯(50mL)和饱和食盐水(50mL)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯∶石油醚(v/v)＝0∶1～1∶5)，再用石油醚重结晶得到标题化合物4-(1-(4-甲氧基-3-氟苯基)-3-乙氧基甲酰基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)苯甲腈(15D)，浅黄色固体(1.35g，产率30％)。
[0530] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.71-7.62(m，2H)，7.50-7.40(m，2H)，7.33-7.21(m，2H)，6.98(dd，1H)，4.41(q，2H)，3.91(s，3H)，3.87(s，2H)，1.91(dd，2H)，1.41(t，3H)，0.97(dd，
2H)。
2H)。
[0531] LCMS m/z＝461.3[M+1]。
[0532] 第四步：4-(1-(4-甲氧基-3-氟苯基)-3-羧基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)苯甲腈(15E)
[0533] 4-(1-(4-methoxy-3-fluorophenyl)-3-carboxyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)benzonitrile
[0534]
[0535] 将4-(1-(4-甲氧基-3-氟苯基)-3-乙氧基甲酰基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)苯甲腈(15D)(1.35g，2.93mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，加入一水氢氧化锂(256mg，5.86mmol)的水溶液(10mL)，常温搅拌反应过夜。向反应液中加入水(30mL)，浓缩除去四氢呋喃，残留物中加入乙酸乙酯(30mL)，分液，水层冷却至0℃，调节PH至1～2，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机层，有机层用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到标题化合物4-(1-(4-甲氧基-3-氟苯基)-3-羧基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)苯甲腈(15E)，浅褐色固体(1g，产率79％)。
[0536] LCMS m/z＝433.3[M+1]。
[0537] 第五步：4-(1-(4-甲氧基-3-氟苯基)-3-氨基甲酰基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)苯甲腈(15F)
[0538] 4-(1-(4-methoxy-3-fluorophenyl)-3-aminocarbonyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)benzonitrile
[0539]
[0540] 将4-(1-(4-甲氧基-3-氟苯基)-3-羧基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)苯甲腈(15E)(1.0g，2.3mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中，加入氨水(58mg，3.6mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(1.7g，4.6mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.5g，11.5mmol)，室温搅拌反应2小时。向反应液中加入乙酸乙酯(60mL)，依次用水(40mL×2)和饱和食盐水(40m)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯∶石油醚(v/v)＝1∶10～1∶1)得标题化合物4-(1-(4-甲氧基-3-氟苯基)-3-氨基甲酰基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)苯甲腈(15F)，黄色固体(0.5g，产率50％)。
[0541] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.68-7.61(m，2H)，7.44(d，2H)，7.27(m，2H)，7.00(t，1H)，6.91(s，1H)，5.53(s，1H)，3.92(s，3H)，3.87(s，2H)，2.05-1.98(m，2H)，0.96(dd，2H)。
[0542] LCMS m/z＝432.3[M+1]。
[0543] 第六步：4-(1-(4-甲氧基-3-氟苯基)-3-氨基甲酰基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)-N，N-二甲基苯甲脒(化合物15)
[0544] 4-(1-(4-methoxy-3-fluorophenyl)-3-trifluoromethyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)-N，N-dimethylbenzimidamide[0545]
[0546] 将4-(1-(4-甲氧基-3-氟苯基)-3-氨基甲酰基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)苯甲腈(15F)(500mg，1.16mmol)溶于甲醇(15mL)中，冷却反应液至0℃，加入乙酰氯(30mL)，室温反应2小时，浓缩除去溶剂，加入无水甲醇(15mL)和二甲胺(15mL)，升温至70℃反应1小时。将反应液冷却至室温，浓缩除去甲醇，加入二氯甲烷(30mL)，依次用10％氢氧化钠(20mL×2)、饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷∶甲醇(v/v)＝50∶1～10∶1)得到标题化合物4-(1-(4-甲氧基-3-氟苯基)-3-氨基甲酰基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-
6-基)-N，N-二甲基苯甲脒(化合物15)，类白色固体(140mg，产率25％)。
6-基)-N，N-二甲基苯甲脒(化合物15)，类白色固体(140mg，产率25％)。
[0547] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45-7.34(m，4H)，7.29(m，2H)，6.99(t，1H)，6.90(s，1H)，5.72(s，1H)，3.90(s，3H)，3.86(s，2H)，3.04(s，6H)，1.93(dd，2H)，0.91(dd，2H)。
[0548] LCMS m/z＝477.4[M+1]。
[0549] 实施例16
[0550] 4-(1-(4-甲氧基-2-氟苯基)-3-氨基甲酰基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)-N，N-二甲基苯甲脒(化合物16)
[0551] 4-(1-(4-methoxy-2-fluorophenyl)-3-trifluoromethyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)-N，N-dimethylbenzimidamide[0552]
[0553] 第一步：4-甲氧基-2-氟苯胺(16B)
[0554] 4-methoxy-2-fluoroaniline
[0555]
[0556] 将4-甲氧基-2-氟硝基苯(16A)(20g，0.11mol)溶于乙酸乙酯(40mL)中，加入钯碳(30％wt，0.3g)，在氢气氛围下，常温搅拌反应过夜。将反应液垫硅藻土过滤，浓缩滤液，得标题化合物4-甲氧基-3-氟苯胺(16B)，深红色固体(15g，产率92％)。
[0557] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.77-6.65(m，1H)，6.65-6.59(m，1H)，6.53(ddd，1H)，3.72(s，3H)，3.44-3.28(m，2H)。
[0558] 第二步：2-氯-2-[2-(4-甲氧基-2-氟苯基)腙基)]乙酸乙酯(16C)
[0559] ethyl 2-chloro-2-[2-(4-methoxy-2-fluorophenyl)hydrazono]acetate
[0560]
[0561] 将4-甲氧基-2-氟苯胺(16B)(15g，0.1mol)溶于浓盐酸(24.2mL，0.3mol)的稀释水(15mL)溶液中，冷却反应液至-5～0℃，滴加亚硝酸钠(7.6g，0.11mol)的水(40mL)溶液，维持0℃反应半小时得到重氮盐溶液，将2-氯乙酰乙酸乙酯(16.4g，0.1mol)的乙酸乙酯(150mL)溶液和乙酸钠(18.8g，0.23mol)的水(40mL)溶液的混合溶液滴加到前述的重氮盐溶液中，0℃～常温反应1小时。将反应液分液，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩至有大量固体析出，加入乙酸乙酯/石油醚(v/v＝1∶10)结晶得到标题化合物2-氯-2-[2-(4-甲氧基-2-氟苯基)腙基)]乙酸乙酯(16C)，黄色固体(17g，产率62％)。
[0562] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.33(s，1H)，7.51(m，1H)，6.74-6.64(m，2H)，4.39(q，2H)，3.79(s，3H)，1.40(t，3H)。
[0563] 第三步：4-(1-(4-甲氧基-2-氟苯基)-3-乙氧基甲酰基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)苯甲腈(16D)
[0564] 4-(1-(4-methoxy-2-fluorophenyl)-3-ethoxycarbonyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)benzonitrile
[0565]
[0566] 将5-(4-氰基苯基)-7-吗啉-5-氮杂螺[2.5]辛烷-7-烯-6-酮(中间体1)(2g，6.46mmol)溶于乙酸乙酯(30mL)中，加入2-氯-2-[2-(4-甲氧基-2-氟苯基)腙基)]乙酸乙酯(16C)(2.66g，9.7mmol)、三乙胺(1.96g，19.4mmol)和碘化钾(65mg，0.646mmol)，升温至回流反应过夜，冷却反应液至0℃，加入盐酸(4N，8mL，32.3mmol)，升温至50℃，反应2小时。将反应液冷却至常温，加入乙酸乙酯(50mL)和饱和食盐水(50mL)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯∶石油醚(v/v)＝0∶1～1∶5)，再用乙酸乙酯/石油醚(v/v＝1∶9)重结晶得到标题化合物4-(1-(4-甲氧基-2-氟苯基)-3-乙氧基甲酰基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)苯甲腈(16D)，白色固体(1.8g，产率60％)。
[0567] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.68-7.60(m，2H)，7.47-7.37(m，3H)，6.79-6.74(m，1H)，6.74-6.67(m，1H)，4.42(q，2H)，3.86(s，2H)，3.81(s，3H)，1.55(m，2H)，1.41(t，3H)，0.97(m，2H)。
[0568] LCMS m/z＝461.3[M+1]。
[0569] 第四步：4-(1-(4-甲氧基-2-氟苯基)-3-羧基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)苯甲腈(16E)
[0570] 4-(1-(4-methoxy-2-fluorophenyl)-3-carboxyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)benzonitrile
[0571]
[0572] 将4-(1-(4-甲氧基-2-氟苯基)-3-乙氧基甲酰基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)苯甲腈(16D)(1.8g，3.9mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，加入一水氢氧化锂(328mg，7.8mmol)的水溶液(10mL)，常温搅拌反应过夜。向反应液中加入水(30mL)，浓缩除去四氢呋喃，残留物中加入乙酸乙酯(30mL)，分液，水层冷却至0℃，调节PH至1～2，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机层，有机层用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到标题化合物4-(1-(4-甲氧基-2-氟苯基)-3-羧基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)苯甲腈(16E)，浅褐色固体(1.6g，产率95％)。
[0573] LCMS m/z＝433.2[M+1]。
[0574] 第五步：4-(1-(4-甲氧基-2-氟苯基)-3-氨基甲酰基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)苯甲腈(16F)
[0575] 4-(1-(4-methoxy-2-fluorophenyl)-3-aminocarbonyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)benzonitrile
[0576]
[0577] 将4-(1-(4-甲氧基-2-氟苯基)-3-羧基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)苯甲腈(16E)(1.6g，3.7mmol)溶于四氢呋喃(25mL)中，加入氨水(95mg，5.6mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(2.8g，2.4mmol)和N，N-二异丙基乙胺(2.4g，18.5mmol)，室温搅拌反应2小时。向反应液中加入乙酸乙酯(80mL)，依次用水(50mL×2)和饱和食盐水(50m)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯∶石油醚(v/v)＝1∶10～1∶1)得标题化合物4-(1-(4-甲氧基-2-氟苯基)-3-氨基甲酰基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)苯甲腈(16F)，黄色固体(1.4g，产率88％)。
[0578] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.63(d，2H)，7.43(d，2H)，7.38(t，1H)，6.90(s，1H)，6.79-6.76(m，1H)，6.74(dd，1H)，5.53(s，1H)，3.86(s，2H)，3.82(s，3H)，2.00(m，2H)，0.94(m，
2H)。
2H)。
[0579] LCMS m/z＝432.3[M+1]。
[0580] 第六步：4-(1-(4-甲氧基-2-氟苯基)-3-氨基甲酰基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)-N，N-二甲基苯甲脒(化合物16)
[0581] 4-(1-(4-methoxy-2-fluorophenyl)-3-trifluoromethyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)-N，N-dimethylbenzimidamide[0582]
[0583] 将4-(1-(4-甲氧基-2-氟苯基)-3-氨基甲酰基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)苯甲腈(16F)(1.4g，3.2mmol)溶于甲醇(20mL)中，冷却反应液至0℃，加入乙酰氯(40mL)，室温反应2小时，浓缩除去溶剂，加入甲醇(40mL)和3，3-二氟二甲胺(8mL，16mmol)，升温至70℃反应1小时。将反应液冷却至室温，浓缩除去甲醇，加入二氯甲烷(30mL)，依次用10％氢氧化钠(20mL×2)、饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷∶甲醇(v/v)＝50∶1～10∶1)得到标题化合物4-(1-(4-甲氧基-2-氟苯基)-3-氨基甲酰基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)-N，N-二甲基苯甲脒(化合物16)，类白色固体(300mg，产率20％)。
[0584] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39(t，1H)，7.33(s，4H)，6.90(s，1H)，6.81-6.67(m，2H)，5.46(s，1H)，3.85(s，2H)，3.82(s，3H)，2.91(s，6H)，1.99(m，2H)，0.94(m，2H)。
[0585] LCMS m/z＝476.9[M+1]。
[0586] 实施例17
[0587] 4-(1-(4-甲氧基-2-氟苯基)-3-氨基甲酰基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)苯基(四氢吡咯-1-基)甲脒(化合物17)
[0588] 4-(1-(4-methoxy-2-fluorophenyl)-3-aminocarbonyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)phenyl(pyrrolidin-1-yl)methanimine
[0589]
[0590] 第一步：4-(1-(4-甲氧基-2-氟苯基)-3-氨基甲酰基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)苯基(四氢吡咯-1-基)甲脒(化合物17)
[0591] 4-(1-(4-methoxy-2-fluorophenyl)-3-aminocarbonyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)phenyl(pyrrolidin-1-yl)methanimine
[0592]
[0593] 将4-(1-(4-甲氧基-2-氟苯基)-3-氨基甲酰基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)苯甲腈(16F)(1.4g，3.2mmol)溶于甲醇(20mL)中，冷却反应液至0℃，加入乙酰氯(40mL)，室温反应2小时，浓缩除去溶剂，加入甲醇(20mL)和吡咯烷(690mg，9.7mmol)，升温至70℃反应1小时。将反应液冷却至室温，浓缩除去甲醇，加入二氯甲烷(30mL)，依次用10％氢氧化钠(20mL×2)、饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷∶甲醇(v/v)＝50∶1～10∶1)得到标题化合物4-(1-(4-甲氧基-2-氟苯基)-3-氨基甲酰基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-
6-基)苯基(四氢吡咯-1-基)甲脒(化合物17)，类白色固体(200mg，产率13％)。
6-基)苯基(四氢吡咯-1-基)甲脒(化合物17)，类白色固体(200mg，产率13％)。
[0594] 1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.76(s，1H)，7.52(t，1H)，7.44(s，1H)，7.40-7.30(m，4H)，7.01(dd，1H)，6.92-6.85(m，1H)，6.45(s，1H)，3.89(s，2H)，3.83(s，3H)，3.22(m，4H)，1.82(m，4H)，1.70(m，2H)，0.98(m，2H)。
[0595] LCMS m/z＝503.3[M+1]。
[0596] 实施例18
[0597] 4-(1-(4-甲氧-3-氟苯基)-3-氨基甲酰基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)-N，N-二甲基苯甲脒马来酸盐(化合物18)
[0598] 4-(1-(4-methoxy-3-fluorophenyl)-3-aminocarboxyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)-N，N-dimethylbenzimidamide maleate
[0599]
[0600] 第一步：4-(1-(4-甲氧-3-氟苯基)-3-氨基甲酰基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)-N，N-二甲基苯甲脒马来酸盐(化合物18)
[0601] 4-(1-(4-methoxy-3-fluorophenyl)-3-aminocarboxyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)-N，N-dimethylbenzimidamide maleate
[0602]
[0603] 4-(1-(4-甲氧基-3-氟苯基)-3-氨基甲酰基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)-N，N-二甲基苯甲脒(化合物15)(100mg，0.21mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，加入马来酸(24.4mg，0.21mmol)的乙酸乙酯(2mL)溶液，室温搅拌反应2小时。将反应液过滤，干燥滤饼得到标题化合物4-(1-(4-甲氧-3-氟苯基)-3-氨基甲酰基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)-N，N-二甲基苯甲脒马来酸盐(化合物18)，土黄色固体(15mg，产率12％)。
[0604] 1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.28(s，1H)，8.88(s，1H)，7.79(s，1H)，7.71-7.55(m，5H)，7.51-7.38(m，2H)，7.25(t，1H)，6.02(s，2H)，3.93(s，2H)，3.90(s，3H)，3.21(s，3H)，3.00(s，3H)，1.72(m，2H)，0.99(m，2H)。
[0605] LCMS m/z＝476.9[M+1]。
[0606] 实施例19
[0607] 4-(1-(4-甲氧基-2-氟苯基)-3-氨基甲酰基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)-N，N-二甲基苯甲脒马来酸盐(化合物19)
[0608] 4-(1-(4-methoxy-2-fluorophenyl)-3-trifluoromethyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)-N，N-dimethylbenzimidamide maleate
[0609]
[0610] 第一步：4-(1-(4-甲氧基-2-氟苯基)-3-氨基甲酰基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)-N，N-二甲基苯甲脒马来酸盐(化合物19)
[0611] 4-(1-(4-methoxy-2-fluorophenyl)-3-trifluoromethyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)-N，N-dimethylbenzimidamide maleate
[0612]
[0613] 将4-(1-(4-甲氧基-2-氟苯基)-3-氨基甲酰基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)-N，N-二甲基苯甲脒(化合物16)(120mg，0.25mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，加入马来酸(29.7mg，0.25mmol)的乙酸乙酯(2mL)溶液，室温搅拌反应2小时。将反应液过滤，干燥滤饼得到标题化合物4-(1-(4-甲氧基-2-氟苯基)-3-氨基甲酰基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)-N，N-二甲基苯甲脒马来酸盐(化合物19)，白色固体(60mg，产率25％)。
[0614] 1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.27(s，1H)，8.87(s，1H)，7.79(s，1H)，7.61-7.57(m，4H)，7.53(t，1H)，7.47(s，1H)，7.02(dd，1H)，6.89(dd，1H)，6.01(s，2H)，3.94(s，2H)，3.83(s，
3H)，3.20(s，3H)，2.99(s，3H)，1.73(m，2H)，0.99(m，2H)。
3H)，3.20(s，3H)，2.99(s，3H)，1.73(m，2H)，0.99(m，2H)。
[0615] LCMS m/z＝477.3[M+1]。
[0616] 实施例20
[0617] 4-(1-(4-甲氧基-2-氟苯基)-3-氨基甲酰基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)苯基(四氢吡咯-1-基)甲脒马来酸盐(化合物20)
[0618] 4-(1-(4-methoxy-2-fluorophenyl)-3-aminocarbonyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)phenyl(pyrrolidin-1-yl)methanimine maleate
[0619]
[0620] 第一步：4-(1-(4-甲氧基-2-氟苯基)-3-氨基甲酰基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)苯基(四氢吡咯-1-基)甲脒马来酸盐(化合物20)
[0621] 4-(1-(4-methoxy-2-fluorophenyl)-3-aminocarbonyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)phenyl(pyrrolidin-1-yl)methanimine maleate
[0622]
[0623] 将4-(1-(4-甲氧基-2-氟苯基)-3-氨基甲酰基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)苯基(四氢吡咯-1-基)甲脒(化合物17)(100mg，0.2mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入马来酸(23.5mg，0.2mmol)的乙酸乙酯(5mL)溶液，室温搅拌反应2小时。将反应液过滤，干燥滤饼得到标题化合物4-(1-(4-甲氧基-2-氟苯基)-3-氨基甲酰基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)苯基(四氢吡咯-1-基)甲脒马来酸盐(化合物20)，白色固体(60mg，产率49％)。
[0624] 1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.23(s，1H)，8.73(s，1H)，7.79(s，1H)，7.64(d，2H)，7.57(d，2H)，7.52(m，1H)，7.47(s，1H)，7.02(dd，1H)，6.89(dd，1H)，6.01(s，2H)，3.94(s，2H)，3.83(s，3H)，3.53(t，2H)，3.40(t，2H)，2.11-2.01(m，2H)，1.91-1.79(m，2H)，1.73(m，2H)，
0.99(m，2H)。
0.99(m，2H)。
[0625] LCMS m/z＝502.8[M+1]。
[0626] 实施例21
[0627] 4-(1-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-氨基甲酰基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)-N，N-二甲基苯甲脒(化合物21)
[0628] 4-(1-(2，3-dihydrobenzofuran-5-yl)-3-trifluoromethyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)-N，N-dimethylbenzimidamide[0629]
[0630] 第一步：2-氯-2-(2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)腙基)乙酸乙酯(21B)
[0631] ethyl 2-chloro-2-(2-(2，3-dihydrobenzofuran-5-yl)hydrazono)acetate[0632]
[0633] 将2，3-二氢苯并呋喃-5-胺(21A)(2.0g，14.80mmol)加入到盐酸(14.6mL，3N)中，冷却至-5℃，滴加亚硝酸钠(1.2g，17.80mmol)水(8mL)溶液，滴加完毕后，在0℃反应30分钟，缓慢加入乙酸钠(2.1g，25.6mmol)，调节反应液至pH＝5～6，在0～5℃下，滴加2-氯乙酰乙酸乙酯(2.4g，14.80mmol)的甲醇(5mL)溶液，升至室温反应2小时，向反应液中加入乙酸乙酯(20mL)，分液，有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1∶99～1∶9)得标题化合物2-氯-2-(2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)腙基)乙酸乙酯(21B)，黄色固体(200mg，产率5％)。
[0634] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.27(s，1H)，7.18(s，1H)，6.91(d，1H)，6.73(d，1H)，4.65-4.54(m，2H)，4.38(q，2H)，3.22(t，2H)，1.40(t，3H)。
[0635] 第二步：4-(1-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-乙氧基甲酰基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)苯甲腈(21C)
[0636] 4-(1-(2，3-dihydrobenzofuran-5-yl)-3-ethoxycarbonyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)benzonitrile
[0637]
[0638] 将5-(4-氰基苯基)-7-吗啉-5-氮杂螺[2.5]辛烷-7-烯-6-酮(中间体1)(1.9g，6.1mmol)溶于乙酸乙酯(60mL)中，加入2-氯-2-(2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)腙基)乙酸乙酯(21B)(2.4g，9.2mmol)、三乙胺(1.7g，12.2mmol)和碘化钾(101mg，0.61mmol)，升温至80℃反应16小时，加入盐酸(4N，31mL，122mmol)，45℃下反应2小时。将反应液冷却至常温，加入乙酸乙酯(100mL)和饱和食盐水(50mL)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯∶石油醚(v/v)＝1∶20)得到标题化合物4-(1-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-乙氧基甲酰基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)苯甲腈(21C)，黄色固体(2.2g，产率79％)。
[0639] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.68-7.59(m，2H)，7.51-7.40(m，2H)，7.36-7.28(m，1H)，7.21(dd，1H)，6.79(d，1H)，4.61(t，2H)，4.41(q，2H)，3.86(s，2H)，3.23(t，2H)，1.91(dd，
2H)，1.41(t，3H)，0.96(dd，2H)。
2H)，1.41(t，3H)，0.96(dd，2H)。
[0640] LCMS m/z＝455.1[M+1]。
[0641] 第三步：4-(1-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-氨基甲酰基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)苯甲腈(21D)
[0642] 4-(1-(2，3-dihydrobenzofuran-5-yl)-3-aminocarbonyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)benzonitrile
[0643]
[0644] 将4-(1-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-乙氧基甲酰基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)苯甲腈(21C)(1.0g，2.2mmol)加入到氨水甲醇溶液(4N，
20mL)中，升温至60℃于封管中反应17小时。将反应液浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷∶甲醇(v/v)＝100∶1)得到标题化合物4-(1-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-氨基甲酰基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)苯甲腈(21D)，黄色固体(0.7g，产率74.4％)。
20mL)中，升温至60℃于封管中反应17小时。将反应液浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷∶甲醇(v/v)＝100∶1)得到标题化合物4-(1-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-氨基甲酰基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)苯甲腈(21D)，黄色固体(0.7g，产率74.4％)。
[0645] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.67-7.44(m，2H)，7.44-7.31(m，2H)，7.33-7.05(m，2H)，6.85(s，1H)，6.75(d，1H)，5.36(s，1H)，4.56(t，2H)，3.79(s，2H)，3.19(t，2H)，2.03-1.86(m，2H)，0.88(m，2H)。
[0646] 第四步：4-(1-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-氨基甲酰基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)-N，N-二甲基苯甲脒(化合物21)
[0647] 4-(1-(2，3-dihydrobenzofuran-5-yl)-3-trifluoromethyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridi ne-4，1`-cyclopropane]-6-yl)-N，N-dimethylbenzimidamide[0648]
[0649] 将4-(1-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-氨基甲酰基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)苯甲腈(21D)(900mg，2.1mmol)溶于甲醇(20mL)中，冷却反应液至0℃，加入乙酰氯(40mL)，室温反应2小时，浓缩除去溶剂，加入无水甲醇(20mL)和二甲胺(5.3mL)，升温至70℃反应1小时。将反应液冷却至室温，浓缩除去甲醇，加入二氯甲烷(60mL)，依次用10％氢氧化钠(50mL×2)、饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷∶甲醇(v/v)＝100∶1～10∶1)得到标题化合物4-(1-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-氨基甲酰基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)-N，N-二甲基苯甲脒(化合物21)，白色固体(600mg，产率61％)。
[0650] 1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.70(s，1H)，7.45-7.32(m，6H)，7.27(dd，1H)，6.80(d，1H)，4.59(t，2H)，3.88(s，2H)，3.21(t，2H)，2.82(s，6H)，1.70(dd，2H)，0.96(dd，2H)。
[0651] LCMS m/z＝470.8[M+1]。
[0652] 实施例22
[0653] 4-(1-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-氨基甲酰基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)-N，N-二甲基苯甲脒马来酸盐(化合物22)
[0654] 4-(1-(2，3-dihydrobenzofuran-5-yl)-3-trifluoromethyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)-N，N-dimethylbenzimidamide maleate
[0655]
[0656] 第一步：4-(1-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-氨基甲酰基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)-N，N-二甲基苯甲脒马来酸盐(化合物22)
[0657] 4-(1-(2，3-dihydrobenzofuran-5-yl)-3-trifluoromethyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)-N，N-dimethylbenzimidamide maleate
[0658]
[0659] 将4-(1-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-氨基甲酰基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)-N，N-二甲基苯甲脒(化合物21)(200mg，0.4mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入马来酸(49.3mg，0.4mmol)的乙酸乙酯(10mL)溶液，室温搅拌反应2小时。将反应液过滤，干燥滤饼得到标题化合物4-(1-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-氨基甲酰基-
7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)-N，N-二甲基苯甲脒马来酸盐(化合物22)，白色固体(200mg，产率86％)。
7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)-N，N-二甲基苯甲脒马来酸盐(化合物22)，白色固体(200mg，产率86％)。
[0660] 1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.28(s，1H)，8.88(s，1H)，7.73(s，1H)，7.59(m，4H)，7.43(m，2H)，7.29(dd，1H)，6.81(d，1H)，6.02(s，2H)，4.60(t，2H)，3.93(s，2H)，3.22(m，5H)，3.00(s，3H)，1.73(m，2H)，0.97(m，2H)。
[0661] LCMS m/z＝470.9[M+1]。
[0662] 实施例23
[0663] 1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(哌啶-1-基羰基)苯基]螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-3-甲酰胺(化合物23)
[0664] 1-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-6-[4-(piperidine-1-carbonyl)phenyl]spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1′-cyclopropane]-3-carboxamide
[0665]
[0666] 第一步：5-(4-(哌啶-1-基羰基)苯基)-5-氮杂螺[2.5]辛烷-6-酮(23B)
[0667] 5-(4-(piperidine-1-carbonyl)phenyl)-5-azaspiro[2.5]octan-6-one
[0668]
[0669] 将5-(4-羧基苯基)-5-氮杂螺[2.5]辛烷-6-酮(23A)(3.5g，14.2mmol)、哌啶(2.3g，28.5mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(10.8g，28.5mmol)和N，N-二异丙基乙胺(3.6g，28.5mmol)加入四氢呋喃(60mL)中，室温反应2小时。
将反应液倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得到标题化合物5-(4-(哌啶-1-基羰基)苯基)-5-氮杂螺[2.5]辛烷-6-酮(23B)，黄色油状物(8g，产率100％)。
将反应液倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得到标题化合物5-(4-(哌啶-1-基羰基)苯基)-5-氮杂螺[2.5]辛烷-6-酮(23B)，黄色油状物(8g，产率100％)。
[0670] LCMS m/z＝313.1[M+1]。
[0671] 第二步：7，7-二氯-5-(4-(哌啶-1-基羰基)苯基)-5-氮杂螺[2.5]辛烷-6-酮(23C)[0672] 7，7-dichloro-5-(4-(piperidine-1-carbonyl)phenyl)-5-azaspiro[2.5]octan-6-one
[0673]
[0674] 将5-(4-(哌啶-1-基羰基)苯基)-5-氮杂螺[2.5]辛烷-6-酮(23B)(4g，12.8mmol)溶于氯仿(50mL)中，加入五氯化磷(7.9g，38.4mmol)，升温至80℃反应5小时。将反应液倒入冰水(50mL)中，用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷∶甲醇(v/v)＝100∶1)得到标题化合物7，7-二氯-5-(4-(哌啶-1-基羰基)苯基)-5-氮杂螺[2.5]辛烷-6-酮(23C)，红色油状物(2.2g，产率
45％)。
45％)。
[0675] LCMS m/z＝381.3[M+1]。
[0676] 第三步：5-(4-(哌啶-1-基羰基)苯基)-7-吗啉-5-氮杂螺[2.5]辛烷-7-烯-6-酮(23D)
[0677] 5-(4-(piperidine-1-carbonyl)phenyl)-7-morpholino-5-azaspiro[2.5]oct-7-en-6-one
[0678]
[0679] 将7，7-二氯-5-(4-(哌啶-1-基羰基)苯基)-5-氮杂螺[2.5]辛烷-6-酮(23C)(2g，5.2mmol)溶于吗啉(20mL)中，升温至120℃反应5小时。将反应液倒入冰水(50mL)中，用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷∶甲醇(v/v)＝100∶1)得到标题化合物5-(4-(哌啶-1-基羰基)苯基)-7-吗啉-5-氮杂螺[2.5]辛烷-7-烯-6-酮(23D)，黄色油状物(2.2g，产率45％)。
[0680] LCMS m/z＝396.1[M+1]。
[0681] 第四步：1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(哌啶-1-基羰基)苯基]螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(23E)
[0682] Ethyl 1-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-6-[4-(piperidine-1-carbonyl)phenyl]spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1′-cyclopropane]-3-carbonate
[0683]
[0684] 将5-(4-(哌啶-1-基羰基)苯基)-7-吗啉-5-氮杂螺[2.5]辛烷-7-烯-6-酮(23D)(2g，5mmol)、2-氯-2-(2-(4-甲氧基苯基)腙基)乙酸乙酯(1.9g，7.5mmol)、三乙胺(1.68g，16.7mmol)和碘化钾(0.2g)加入乙酸乙酯(50mL)中，升温至74℃反应过夜，加入盐酸(4N，
20mL)，50℃下反应5小时。将反应液倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机层，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷∶甲醇(v/v)＝100∶1)得到标题化合物1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(哌啶-1-基羰基)苯基]螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(23E)，黑色固体(0.4g，产率15％)。
20mL)，50℃下反应5小时。将反应液倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机层，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷∶甲醇(v/v)＝100∶1)得到标题化合物1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(哌啶-1-基羰基)苯基]螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(23E)，黑色固体(0.4g，产率15％)。
[0685] 1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.48(d，2H)，7.42-7.34(m，4H)，7.00(d，2H)，4.30(q，2H)，3.92(s，2H)，3.81(s，3H)，3.44(m，2H)，3.32(m，2H)，1.64(dd，2H)，1.61-1.47(m，6H)，1.30(t，3H)，1.04(dd，2H)。
[0686] LCMS m/z＝529.1[M+1]。
[0687] 第五步：1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(哌啶-1-基羰基)苯基]螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-3-甲酰胺(化合物23)
[0688] 1-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-6-[4-(piperidine-1-carbonyl)phenyl]spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1′-cyclopropane]-3-carboxamide
[0689]
[0690] 将1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(哌啶-1-基羰基)苯基]螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-3-甲酸乙酯(23E)(0.4g，0.75mmol)、甲酰胺(0.34g，7.5mmol)和甲醇钠(0.16g，3mmol)加入N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，升温至80℃反应5小时，将反应液浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷∶甲醇(v/v)＝100∶1)得到标题化合物1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(哌啶-1-基羰基)苯基]螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-3-甲酰胺(化合物23)，黄色固体(20mg，产率54％)。
[0691] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44(d，2H)，7.38(d，2H)，7.33(d，2H)，6.97-6.93(m，3H)，538(s，1H)，3.84(s，2H)，3.83(s，3H)，3.68(m，2H)，3.32(m，2H)，2.00(dd，2H)，1.66(m，6H)，
0.93(dd，2H)。
0.93(dd，2H)。
[0692] LCMS m/z＝500.3[M+1]。
[0693] 实施例24
[0694] 4-(1-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-氨基甲酰基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)苯基(四氢吡咯-1-基)甲脒(化合物24)
[0695] 4-(1-(2，3-dihydrobenzofuran-5-yl)-3-trifluoromethyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)phenyl(pyrrolidin-1-yl)methanimine
[0696]
[0697] 第一步：4-(1-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-氨基甲酰基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)苯基(四氢吡咯-1-基)甲脒(化合物24)
[0698] 4-(1-(2，3-dihydrobenzofuran-5-yl)-3-trifluoromethyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)phenyl(pyrrolidin-1-yl)methanimine
[0699]
[0700] 将4-(1-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-氨基甲酰基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)苯甲腈(21D)(800mg，1.88mmol)溶于甲醇(20mL)中，冷却反应液至0℃，加入乙酰氯(35mL)，室温反应2小时，浓缩除去溶剂，加入甲醇(20mL)和吡咯烷(267mg，3.76mmol)，升温至70℃反应半小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩除去甲醇，加入二氯甲烷(60mL)，依次用10％氢氧化钠(30mL×2)、水(30mL)和饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷∶甲醇(v/v)＝50∶1～20∶1)得到标题化合物4-(1-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-氨基甲酰基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)苯基(四氢吡咯-1-基)甲脒(化合物24)，白色固体(250mg，产率27％)。
[0701] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.36(d，2H)，7.33-7.31(m，3H)，7.22(dd，1H)，6.91(s，1H)，6.80(d，1H)，5.44(s，1H)，4.61(t，2H)，3.84(s，2H)，3.33(m，4H)，3.22(t，2H)，2.00(dd，2H)，1.89(m，4H)，0.93(dd，2H)。
[0702] LCMS m/z＝496.9[M+1]。
[0703] 实施例25
[0704] 4-(1-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-氨基甲酰基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)苯基(3，3-二氟四氢吡咯-1-基)甲脒(化合物25)
[0705] 4-(1-(2，3-dihydrobenzofuran-5-yl)-3-trifluoromethyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)phenyl(3，3-difluoropyrrolidin-1-yl)methanimine
[0706]
[0707] 第一步：4-(1-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-氨基甲酰基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)苯基(3，3-二氟四氢吡咯-1-基)甲脒(化合物25)[0708] 4-(1-(2，3-dihydrobenzofuran-5-yl)-3-trifluoromethyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)phenyl(3，3-difluoropyrrolidin-1-yl)methanimine
[0709]
[0710] 将4-(1-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-氨基甲酰基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)苯甲腈(21D)(800mg，1.88mmol)溶于甲醇(20mL)中，冷却反应液至0℃，加入乙酰氯(35mL)，室温反应2小时，浓缩除去溶剂，加入甲醇(20mL)和3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(540mg，3.76mmol)，升温至70℃反应半小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩除去甲醇，加入二氯甲烷(60mL)，依次用10％氢氧化钠(30mL×2)、水(30mL)和饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷∶甲醇(v/v)＝50∶1～20∶1)得到标题化合物4-(1-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-氨基甲酰基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)苯基(3，3-二氟四氢吡咯-1-基)甲脒(化合物25)，类白色固体(180mg，产率18％)。
[0711] 1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.69(s，1H)，7.42-7.38(m，6H)，7.27(dd，1H)，7.20(s，1H)，6.80(d，1H)，4.59(t，2H)，3.88(s，2H)，3.69(t，2H)，3.45(t，2H)，3.21(t，2H)，2.46-
2.34(m，2H)，1.74-1.67(dd，2H)，0.99-0.93(dd，2H)。
2.34(m，2H)，1.74-1.67(dd，2H)，0.99-0.93(dd，2H)。
[0712] LCMS m/z＝532.8[M+1]。
[0713] 实施例26
[0714] 1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[2-氟-4-氨基甲酰基苯基]螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-3-甲酰胺(化合物26)
[0715] 1-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-6-[2-fluoro-4-carbamoylphenyl]spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1′-cyclopropane]-3-carboxamide
[0716]
[0717] 第一步：3-(1-(((2-氟-4-氰基苯基)氨基)甲基)环丙基)丙酸乙酯(26B)
[0718] ethyl 3-(1-(((2-fluoro-4-cyanophenyl)amino)methyl)cyclopropyl)propanoate
[0719]
[0720] 向2-氟-4-氰基苯胺(13.6g，10mmol)的乙酸(50mL)溶液中加入3-(1-甲酰环丙基)丙酸乙酯(17.9g，10.5mmol)和三氟乙酸(13.7g，12mmol)，升温至50℃反应1小时，加入三乙酰氧基硼氢化钠(32g，15mmol)，升温至55℃反应16小时。将反应液冷却至室温，加入水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，有机相用水(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚∶乙酸乙酯(v/v)＝10∶1)得到标题化合物3-(1-(((2-氟-4-氰基苯基)氨基)甲基)环丙基)丙酸乙酯(26B)，黄色液体(8.9g，产率31％)。
[0721] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.31-7.28(m，1H)，7.22-7.19(m，1H)，6.60(t，1H)，4.12(q，2H)，3.65(s，1H)，3.05(s，2H)，2.40(t，2H)，1.76(t，2H)，1.26(t，3H)，0.50(dd，4H)。
[0722] 第二步：3-(1-(((2-氟-4-氰基苯基)氨基)甲基)环丙基)丙酸(26C)
[0723] 3-(1-(((2-fluoro-4-cyanophenyl)amino)methyl)cyclopropyl)propionic acid
[0724]
[0725] 在3-(1-(((2-氟-4-氰基苯基)氨基)甲基)环丙基)丙酸乙酯(26B)(8.5g，0.029mol)的四氢呋喃(50mL)溶液中加入一水氢氧化锂(3.1g，0.07mol)的四氢呋喃(20mL)溶液，室温反应15小时。向反应液中加入水(100mL)，加入4N盐酸调节溶液PH至2，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得到标题化合物3-(1-(((2-氟-4-氰基苯基)氨基)甲基)环丙基)丙酸(26C)，黄色液体(8.0g，产率100％)。
[0726] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30-7.28(m，1H)，7.22-7.19(dd，1H)，6.60(t，1H)，3.05(s，2H)，2.44(t，2H)，1.77(t，2H)，0.52(m，4H)。
[0727] LCMS m/z＝263.0[M+1]。
[0728] 第三步：5-(2-氟-4-氰基苯基)-5-氮杂螺[2.5]辛烷-6-酮(26D)
[0729] 5-(2-fluoro-4-cyanophenyl)-5-azaspiro[2.5]octan-6-one
[0730]
[0731] 向3-(1-(((2-氟-4-氰基苯基)氨基)甲基)环丙基)丙酸(26C)(7.0g，0.0267mol)的二氯甲烷(130mL)溶液中，加入亚硫酰氯(3.9mL，0.053mmol)，室温反应2小时。将反应液浓缩得到标题化合物5-(2-氟-4-氰基苯基)-5-氮杂螺[2.5]辛烷-6-酮(26D)，黄色固体(6.3g，产率90％)。
[0732] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42-7.31(m，3H)，3.32(s，2H)，2.62(m，2H)，1.75(m，2H)，0.56(m，4H)。
[0733] LCMS m/z＝245.0[M+1]。
[0734] 第四步：7，7-二氯-5-(2-氟-4-氰基苯基)-5-氮杂螺[2.5]辛烷-6-酮(26E)
[0735] 7，7-dichloro-5-(2-fluoro-4-cyanophenyl)-5-azaspiro[2.5]octan-6-one[0736]
[0737] 向5-(2-氟-4-氰基苯基)-5-氮杂螺[2.5]辛烷-6-酮(26D)(6.0g，0.0246mmol)的氯仿(150mL)溶液中加入五氯化磷(15g，0.0737mol)，升温至80℃反应3小时。将反应液浓缩，残留物中加入二氯甲烷(150mL)，浓缩得到标题化合物7，7-二氯-5-(2-氟-4-氰基苯基)-5-氮杂螺[2.5]辛烷-6-酮(26E)，黄色固体(6.0g，产率78％)。
[0738] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.52-7.41(m，3H)，3.52(s，2H)，2.87(s，2H)，0.92(m，2H)，0.73(m，2H)。
[0739] LCMS m/z＝312.8[M+1]。
[0740] 第五步：5-(2-氟-4-氰基苯基)-7-吗啉-5-氮杂螺[2.5]辛烷-7-烯-6-酮(26F)[0741] 5-(2-fluoro-4-cyanophenyl)-7-morpholino-5-azaspiro[2.5]oct-7-en-6-one[0742]
[0743] 将7，7-二氯-5-(2-氟-4-氰基苯基)-5-氮杂螺[2.5]辛烷-6-酮(26E)(6.0g，0.019mmol)加入到吗啉(50mL)中，升温至140℃反应3小时。向反应液中加入水(120mL)，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提(二氯甲烷∶乙酸乙酯(v/v)＝10∶1)纯得到标题化合物5-(2-氟-4-氰基苯基)-
7-吗啉-5-氮杂螺[2.5]辛烷-7-烯-6-酮(26F)，黄色固体(3.0g，产率48％)。
7-吗啉-5-氮杂螺[2.5]辛烷-7-烯-6-酮(26F)，黄色固体(3.0g，产率48％)。
[0744] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.48-7.42(m，3H)，5.21(s，1H)，3.81(t，4H)，3.56(s，2H)，2.88(t，4H)，0.91-0.83(m，4H)。
[0745] LCMS m/z＝327.9[M+1]。
[0746] 第六步：1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[2-氟-4-氰基苯基]螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-3-甲酰胺(26G)
[0747] 1-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-6-[2-fluoro-4-cyanophenyl]spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1′-cyclopropane]-3-carboxamide
[0748]
[0749] 将5-(2-氟-4-氰基苯基)-7-吗啉-5-氮杂螺[2.5]辛烷-7-烯-6-酮(26F)(3.0g，9.1mmol)和2-氯-2-((4-甲氧基苯基)腙基)乙酸乙酯(3.5g，13.6mmol)溶于乙酸乙酯(60mL)中，加入三乙胺(3.8mL，27.3mmol)和碘化钾(149.4mg，0.9mmol)，升温至90℃反应过夜，冷却反应液至0℃，加入盐酸(4N，11.4mL，45.5mmol)，升温至60℃反应2小时。将反应液冷却至室温，分液水相用乙酸乙酯(60mL)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯∶石油醚(v/v)＝1∶
10～1∶2)得到标题化合物1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[2-氟-4-氰基苯基]螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-3-甲酰胺(26G)，黄色固体(3.4g，产率81％)。
10～1∶2)得到标题化合物1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[2-氟-4-氰基苯基]螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-3-甲酰胺(26G)，黄色固体(3.4g，产率81％)。
[0750] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.47-7.42(m，5H)，6.93(d，2H)，4.41(q，2H)，3.82(s，3H)，3.78(s，2H)，1.91(dd，2H)，1.41(t，3H)，0.97(dd，2H)。
[0751] LCMS m/z＝460.9[M+1]。
[0752] 第七步：1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[2-氟-4-氨基甲酰基苯基]螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-3-甲酰胺(化合物26)
[0753] 1-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-6-[2-fluoro-4-carbamoylphenyl]spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1′-cyclopropane]-3-carboxamide
[0754]
[0755] 将1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[2-氟-4-氰基苯基]螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-3-甲酰胺(26G)(3.4g，7.4mmol)溶于甲醇(20mL)中，加入氨水(1.25g，
74mmol)，密闭体系中，90℃反应24小时。向反应液中加入二氯甲烷(150mL)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯∶石油醚(v/v)＝1∶10～1∶1)得到标题化合物1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[2-氟-4-氨基甲酰基苯基]螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-3-甲酰胺(化合物26)，黄色固体(50mg，产率16％)。
74mmol)，密闭体系中，90℃反应24小时。向反应液中加入二氯甲烷(150mL)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯∶石油醚(v/v)＝1∶10～1∶1)得到标题化合物1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[2-氟-4-氨基甲酰基苯基]螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-3-甲酰胺(化合物26)，黄色固体(50mg，产率16％)。
[0756] 1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.06(s，1H)，7.76(s，1H)，7.74(m，2H)，7.54-7.49(m，4H)，7.41(s，1H)，7.01(d，2H)，3.83(s，2H)，3.80(s，3H)，1.71(m，2H)，0.96(m，2H)。
[0757] LCMS m/z＝449.9[M+1]。
[0758] 实施例27
[0759] 4-(1-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-氨基甲酰基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)苯基(四氢吡咯-1-基)甲脒马来酸盐(化合物27)
[0760] 4-(1-(2，3-dihydrobenzofuran-5-yl)-3-trifluoromethyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)phenyl(pyrrolidin-1-yl)methanimine maleate
[0761]
[0762] 第一步：4-(1-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-氨基甲酰基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)苯基(四氢吡咯-1-基)甲脒马来酸盐(化合物27)[0763] 4-(1-(2，3-dihydrobenzofuran-5-yl)-3-trifluoromethyl-7-oxo-spiro[5H-pyrazolo[3，4-c]pyridine-4，1`-cyclopropane]-6-yl)phenyl(pyrrolidin-1-yl)methanimine maleate
[0764]
[0765] 将4-(1-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-氨基甲酰基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)苯基(四氢吡咯-1-基)甲脒(化合物24)(80mg，0.16mmol)溶于二氯甲烷(25mL)中，加入马来酸(18.6mg，0.16mmol)的乙酸乙酯(2mL)溶液，室温搅拌反应2小时。将反应液过滤，干燥滤饼得到标题化合物4-(1-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-氨基甲酰基-7-氧代-螺[5H-吡唑并[3，4-c]吡啶-4，1`-环丙烷]-6-基)苯基(四氢吡咯-1-基)甲脒马来酸盐(化合物27)，白色固体(30mg，产率31％)。
[0766] 1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.22(s，1H)，8.73(s，1H)，7.71(s，1H)，7.63(d，2H)，7.58(d，2H)，7.42(m，2H)，7.29(d，1H)，6.81(d，1H)，6.01(s，2H)，4.60(t，2H)，3.92(s，2H)，3.54(m，2H)，3.42(m，2H)，3.21(t，2H)，2.06(m，2H)，1.87(m，2H)，1.73(m，2H)，0.98(m，2H)。
[0767] LCMS m/z＝496.9[M+1]。
[0768] 测试例：
[0769] 测试例1、本发明化合物对凝血因子Xa体外酶活性抑制作用
[0770] 以下方法可用来测定本发明化合物体外对人源凝血因子Xa活性的抑制作用，用抑制常数Ki表示。
[0771] 在含有0.05M Tris，0.15M NaCl，0.1％PEG-8000的反应缓冲液(pH＝7.5)中制备人源凝血因子Xa(Enzo life science)工作液和显色底物(sekisui，货号：222)工作液。测试化合物加二甲亚砜(DMSO)配制成10mM的储备液，再用含1％DMSO的反应缓冲液稀释成0.1-1000nM的工作液。在96孔板中加入30μL测试化合物工作液(对照组加入30μL反应缓冲液)和150μL凝血因子Xa工作液，凝血因子Xa终浓度为1nM，室温孵育30分钟。然后加入显色底物工作液120μL，终浓度为0.2mM，启动反应。用酶标仪(Perkin Elmer，Envision)在405nm处连续测定30分钟，每分钟测定一次。
[0772] 按以下公式计算测试化合物Ki，结果如表1所示；
[0773] Ki＝IC50/(1+[S]/Km)
[0774] 式中：
[0775] IC50-通过SPSS16.0软件线性回归计算导致底物水解速率降低50％的测试化合物浓度。
[0776] [S]-底物浓度
[0777] Km-米氏常数，0.35mM
[0778] 表1：体外凝血因子Xa酶活性测定实验结果
[0779]
[0780] 本发明化合物在缓冲液中对人源FXa具有明显的抑制作用。
[0781] 测试例2、体外对人血浆凝血功能作用测定
[0782] 20名25-35周岁健康志愿者(一周内未服用过药物)，手肘静脉穿刺采血20mL于3.8％枸橼酸钠抗凝管中，抗凝剂与血的比例为1∶9，2500转/分钟4℃离心(Beckman，Allegrax-30R)10分钟，取上层富含血小板血浆15000转/分钟4℃离心10分钟，收集上层贫血小板血浆用于凝血酶原时间(PT)和活化部分凝血活酶时间(aPTT)检测。试剂配制和测试参照试剂盒(均购于Instrumentation laboratory公司，批号分别为N0821168和N0820966)说明书。将不同浓度的本发明化合物及阿哌沙班与贫血小板血浆混合(体积比例为1∶9)，化合物终浓度为0-20μM，全自动凝血仪(Instrumentation laboratory，ACL ELITE)测试PT、aPTT。Origin拟合二项式计算凝血时间延长一倍所需化合物浓度EC2×，结果如表2所示。
[0783] 表2：本发明化合物对人血浆的抗凝血作用(以PT EC2×和aPTT EC2×表示)
[0784]
[0785] 结论：本发明化合物体外对人血浆有明显的抗凝血作用。