本发明涉及一种吡非尼酮的制备方法。该方法是利用2‑戊烯腈在酸催化剂作用下，与原甲酸三酯反应生成2‑甲基‑1‑烷氧基‑4‑氰基‑1,3‑丁二烯(Ⅱ)、再与苯胺缩合，然后水解得到吡非尼酮。本发明所用原料价廉易得，工艺流程短，操作简便，绿色环保，同时反应选择性好，产品收率和纯度高。
1.一种吡非尼酮的制备方法，以2-戊烯腈为初始原料，包括步骤如下：(1)于溶剂中，2-戊烯腈在酸催化剂作用下，与原甲酸三酯反应生成式Ⅱ的2-甲基-1-烷氧基-4-氰基-1,3-丁二烯：式中，R为甲基或乙基；
所述酸催化剂为对甲基苯磺酸、甲基磺酸或质量分数98％的浓硫酸；
所述原甲酸三酯和2-戊烯腈的摩尔比为(1.0-1.6):1；
所述反应温度为80～130℃，反应时间为2-10小时；
(2)将步骤(1)的反应液冷却至80-85℃，加入苯胺，于80～120℃搅拌反应，使2-甲基-
1-烷氧基-4-氰基-1,3-丁二烯与苯胺缩合，缩合反应完成后，再加水进行水解反应，得到式Ⅰ的吡非尼酮：所述苯胺和2-戊烯腈的摩尔比为(1.0-1.3):1。
2.如权利要求1所述的吡非尼酮的制备方法，其特征在于步骤(1)中所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺。
3.如权利要求1所述的吡非尼酮的制备方法，其特征在于步骤(1)中所述溶剂和2-戊烯腈的质量比为(5-15):1。
4.如权利要求1所述的吡非尼酮的制备方法，其特征在于步骤(1)中，所述酸催化剂用量为2-戊烯腈质量的0.5-5％。
5.如权利要求1所述的吡非尼酮的制备方法，其特征在于步骤(1)中，所述酸催化剂用量为2-戊烯腈质量的2.0-4.0％。
6.如权利要求1所述的吡非尼酮的制备方法，其特征在于步骤(1)中所述反应温度为90～105℃，反应时间为3-5小时。
7.如权利要求1所述的吡非尼酮的制备方法，其特征在于步骤(2)中，所述缩合反应温度为90-105℃，反应时间为2-10小时。
8.如权利要求1所述的吡非尼酮的制备方法，其特征在于步骤(2)中：缩合反应温度为
90～95℃、95～100℃或100～105℃，反应时间为3-5小时。
9.如权利要求1所述的吡非尼酮的制备方法，其特征在于步骤(2)中缩合反应完成后，冷却至20℃，向反应液中加入水，于10～30℃水解反应2-5小时；水解反应完成后，继续过滤，滤饼用异丙醇重结晶，得到白色高纯固体吡非尼酮(Ⅰ)。
10.如权利要求1所述的吡非尼酮的制备方法，其特征在于步骤如下：向接有搅拌、温度计和蒸馏装置的500毫升四口烧瓶中，加入150克N,N-二甲基甲酰胺，
24.3克2-戊烯腈，0.7克甲基苯磺酸，59.5克原甲酸三乙酯，100至105℃搅拌反应4小时，同时回收产生的乙醇；冷却至80-85℃，加入30.5克苯胺，升温至100-105℃搅拌反应3小时，同时回收产生的乙醇；冷却至20℃，加入250克水，于20℃水解反应2小时，过滤，滤饼用200克异丙醇重结晶，得到52.0克白色固体吡非尼酮(Ⅰ)，收率93.6％，液相纯度99.9％。
一种吡非尼酮的制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及一种吡非尼酮的制备方法，属于抗纤维化药物合成技术领域。
背景技术
[0002] 吡啶酮类化合物是一类有效的抗纤维化化合物，吡非尼酮是其中的代表性化合物，具有广谱抗纤维化作用，并对于治疗特发性肺纤维化有显著疗效。纤维化疾病，尤其是特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是一种罕见、渐进性并致命的肺病，目前病因未明，患者多在50岁以上发病，该病导致肺功能不可逆地渐进性下降。吡非尼酮,化学名称为5-甲基-1-苯基-2(1H)-吡啶酮，英文名为Pirfenidone，国内商品名为艾思瑞，是由美国Marnac公司开发的具有抗纤维化作用的化合物，结构式如下：
[0003]
[0004] 吡非尼酮于2008年2月获得欧盟药品管理局授权允许上市，并于2014年10月15日获美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗特发性肺纤维化。
[0005] 世界专利WO2012122165、WO2010141600和WO2008147170采用5-甲基-2(1H)-吡啶酮和碘苯，于碳酸钾和催化剂作用下，高温反应制备吡非尼酮，收率为56-85％，合成路线如下：
[0006]
[0007] 以上方法是使用5-甲基-2(1H)-吡啶酮作为起始原料，制备工艺繁琐，原料难以获得，价格高，不利于产品成本降低；另外反应时间长，收率及产品纯度低；同时碘苯毒性大，难以工业化。WO2003014087使用溴苯代替以上专利方法的碘苯，产品收率为67％同样存在前述的技术问题。
[0008] CN102558040A公开了一种吡非尼酮的制备方法，以2-氨基-5-甲基吡啶为起始原料，采用逆法重氮化水解法后，再经剂萃取、重结晶得到2-羟基-5-甲基吡啶，然后在无水碳酸钾和活性铜存在下与碘苯加热进行亲核取代反应，生成吡非尼酮，后经纯化得吡非尼酮纯品。该方法初始原料2-氨基-5-甲基吡啶价格较高、操作复杂、收率不理想(67-69.1％)。
发明内容
[0009] 针对现有技术的不足，本发明提供一种原料易得、流程简便且收率高的吡非尼酮制备方法。
[0010] 本发明技术方案如下：
[0011] 一种吡非尼酮的制备方法，以2-戊烯腈为初始原料，包括步骤如下：
[0012] (1)于溶剂中，2-戊烯腈在酸催化剂作用下，与原甲酸三酯反应生成式Ⅱ的2-甲基-1-烷氧基-4-氰基-1,3-丁二烯：
[0013]
[0014] 反应液不经分离直接进行下一步骤；
[0015] (2)将步骤(1)的反应液冷却至80-85℃，加入苯胺，于80～120℃搅拌反应，使2-甲基-1-烷氧基-4-氰基-1,3-丁二烯与苯胺缩合，缩合反应完成后，再加水进行水解反应，得到式Ⅰ的吡非尼酮：
[0016]
[0017] 根据本发明的方法，各步骤中优选工艺条件及量比如下：
[0018] 优选的，步骤(1)中所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺；所述溶剂和2-戊烯腈的质量比为(5-15):1。
[0019] 优选的，步骤(1)中所述原甲酸三酯为原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯。所述原甲酸三酯和2-戊烯腈的摩尔比为(1.0-1.6):1。
[0020] 优选的，步骤(1)中所述酸催化剂为对甲基苯磺酸、甲基磺酸或质量分数98％的浓硫酸；所述酸催化剂用量为2-戊烯腈质量的0.5-5％；优选酸催化剂用量为2-戊烯腈质量的2.0-4.0％。
[0021] 优选的，步骤(1)中所述反应温度为80～130℃，反应2-10小时，进一步优选反应温度为90～105℃，反应3-5小时。同时回收反应产生的甲醇或乙醇。
[0022] 优选的，步骤(2)中：所述苯胺和2-戊烯腈的摩尔比为(1.0-1.3):1；缩合反应温度为90-105℃，反应2-10小时，进一步优选缩合反应温度为90～95℃、95～100℃或100～105℃，反应3-5小时。同时回收反应产生的甲醇或乙醇。
[0023] 优选的，步骤(2)中缩合反应完成后，冷却至20℃，向反应液中加入水，于10～30℃水解反应2-5小时。
[0024] 优选的，步骤(2)中水解反应完成后，还继续进行过滤，滤饼用异丙醇重结晶，得到白色高纯固体吡非尼酮(Ⅰ)。
[0025] 本发明的方法描述为以下反应路线：
[0026]
[0027] 本发明的技术特点和有益效果：
[0028] 本发明使用一种由价廉易得的初始原料2-戊烯腈，经“一锅法”制得吡非尼酮。2-戊烯腈在溶剂和酸催化剂作用下与原甲酸三酯反应生成2-甲基-1-烷氧基-4-氰基-1,3-丁二烯(Ⅱ)，反应物再与苯胺缩合，然后加水水解使的亚氨基水解为羰基，得到吡非尼酮(Ⅰ)。本发明工艺步骤操作简便，反应选择性好，产品收率和纯度高。
[0029] 本发明的方法制备的吡非尼酮(Ⅰ)产品收率可达93.6％，和背景文献相比，收率高出10％以上，效果显著；本发明产品液相纯度99.9％。本发明原料、工艺流程及收率等方面的改进，可大幅降低生产成本，同时绿色环保，有利于吡非尼酮的工业化生产应用。
具体实施方式
[0030] 以下结合实施例详细说明了本发明，但本发明不仅局限于此。
[0031] 实施例所用原料和试剂均为市售产品。实施例中所述“％”均为质量百分比，特别说明的除外。
[0032] 实施例1：吡非尼酮(Ⅰ)的制备
[0033] 向接有搅拌、温度计和蒸馏装置的500毫升四口烧瓶中，加入150克N,N-二甲基甲酰胺，24.3克(0.3摩尔)2-戊烯腈，0.8克甲基苯磺酸，42.5克(0.4摩尔)原甲酸三甲酯，90至100℃搅拌反应4小时，同时回收产生的甲醇。冷却至80至85℃，加入30.6克(0.33摩尔)苯胺，90至95℃搅拌反应3小时，同时回收产生的甲醇。冷却至20℃，加入250克水，20℃搅拌水解反应2小时，亚氨基水解生成羰基，生成吡非尼酮；过滤，滤饼用200克异丙醇重结晶，得到
51.5克白色固体吡非尼酮(Ⅰ)，收率92.7％，液相纯度99.9％。
[0034] 实施例2：吡非尼酮(Ⅰ)的制备
[0035] 向接有搅拌、温度计和蒸馏装置的500毫升四口烧瓶中，加入150克N,N-二甲基甲酰胺，24.3克(0.3摩尔)2-戊烯腈，0.7克甲基苯磺酸，59.5克(0.4摩尔)原甲酸三乙酯，100至105℃搅拌反应4小时，同时回收产生的乙醇。冷却至80-85℃，加入30.5克(0.33摩尔)苯胺，升温至100-105℃搅拌反应3小时，同时回收产生的乙醇。冷却至20℃，加入250克水，20℃水解反应2小时，过滤，滤饼用200克异丙醇重结晶，得到52.0克白色固体吡非尼酮(Ⅰ)，收率93.6％，液相纯度99.9％。
[0036] 实施例3：吡非尼酮(Ⅰ)的制备
[0037] 向接有搅拌、温度计和蒸馏装置的500毫升四口烧瓶中，加入150克N,N-二甲基甲酰胺，24.3克(0.3摩尔)2-戊烯腈，0.6克98％浓硫酸，42.0克(0.4摩尔)原甲酸三甲酯，95至105℃搅拌反应4小时，同时回收产生的甲醇。冷却至80至85℃，加入29.0克(0.31摩尔)苯胺，95至105℃搅拌反应3小时，同时回收产生的甲醇。冷却至20℃，加入250克水，20℃搅拌水解反应2小时，过滤，滤饼用200克异丙醇重结晶，得到51.0克白色固体吡非尼酮(Ⅰ)，收率
91.8％，液相纯度99.9％。
[0038] 实施例4：吡非尼酮(Ⅰ)的制备
[0039] 向接有搅拌、温度计和蒸馏装置的500毫升四口烧瓶中，加入150克N,N-二甲基乙酰胺，24.3克(0.3摩尔)2-戊烯腈，0.8克甲基磺酸，45.5克(0.43摩尔)原甲酸三甲酯，90至100℃搅拌反应4小时，同时回收产生的甲醇。冷却至80至85℃，加入32.5克(0.35摩尔)苯胺，95至105℃搅拌反应3小时，同时回收产生的甲醇。冷却至20℃，加入250克水，20℃搅拌水解反应2小时，过滤，滤饼用200克异丙醇重结晶，得到51.8克白色固体吡非尼酮(Ⅰ)，收率
93.2％，液相纯度99.9％。
