包括吗啉或哌嗪类化合物和多奈哌齐的用于预防或治疗认知功能障碍相关疾病的药物组合物

摘要

提供了一种用于预防或治疗认知功能障碍相关疾病的药物组合物，该药物组合物包括：N‑(2‑羟乙基)哌嗪‑N'(3‑丙磺酸)、其可药用盐或其衍生物；以及多奈哌齐、其可药用盐或其衍生物。该组合物可以用于预或治疗认知功能障碍相关疾病。

权利要求

1.一种用于预防或治疗认知功能障碍相关疾病的药物组合物，所述药物组合物包括：由下面的式1a表示的哌嗪化合物或哌嗪化合物的可药用盐；以及多奈哌齐或多奈哌齐的可药用盐：[式1a]

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，由式1a表示哌嗪化合物或哌嗪化合物的可药用盐以及多奈哌齐或多奈哌齐的可药用盐制备为单一配方或分开的单独配方。

3.一种由下面的式1a表示的哌嗪化合物或哌嗪化合物的可药用盐以及多奈哌齐或多奈哌齐的可药用盐的用于制造预防或治疗认知功能障碍相关疾病的药物的用途：[式1a]

4.根据权利要求3所述的用途，其中，认知功能障碍相关疾病是痴呆症、阿尔茨海默病或它们的任何组合。

说明书

包括吗啉或哌嗪类化合物和多奈哌齐的用于预防或治疗认知

功能障碍相关疾病的药物组合物

技术领域

[0001] 本发明的一个或更多个实施例涉及一种用于预防或治疗认知功能障碍相关疾病的药物组合物以及一种通过利用该药物组合物预防或治疗认知功能障碍相关疾病的方法。

背景技术

[0002] 痴呆症全面包含复杂的临床症状，通过诸如创伤、疾病或遗传因素的外部因素使正常发育的大脑受损或损坏，这导致诸如语言、学习和智力的总体认知功能和更高的脑力过程的异常退化。根据病因，痴呆症可以大体上分为由于阿尔茨海默病(Alzheimer's disease)的痴呆症、血管性痴呆症、由于特定的神经疾病和系统疾病的痴呆症等，由于阿尔茨海默病的痴呆症承担了这些痴呆症的50％或更多。因为引起痴呆症的β-淀粉样蛋白的积累、变为低聚物形式、原纤维形式然后演变为斑块状形式，因此由于阿尔茨海默病的痴呆症发展，在此过程期间使包括神经细胞的大脑受损。

[0003] 目前已经发展的治疗是基于在阿尔茨海默病痴呆症患者的大脑中的乙酰胆碱的水平比在正常人的大脑中的乙酰胆碱的水平低的事实，因此，该治疗发展为增加在大脑中乙酰胆碱的水平或提高胆碱能神经元细胞的活性。乙酰胆碱酯酶是将乙酰胆碱水解为胆碱和乙酸的酶，因此，乙酰胆碱酯酶抑制剂用作用于阿尔茨海默病痴呆症的治疗。痴呆症治疗可以是多奈哌齐(产品名称：ARICEPT)、利凡斯的明(产品名称：EXELON)和加兰他敏(产品名称：REMINYL)。然而，这些药物不能用来从根本上治疗疾病，而是用来缓解记忆功能障碍。当使用很长一段时间药物时，该药物还在临床试验期间显示出副作用并且药物的效果降低。

[0004] 同时，在研究论文中公开了包括用于预防或治疗与β-淀粉积累相关的疾病的EPPS的药物组合物。在研究论文中，N-(2-羟乙基)哌嗪-N'-(3-丙磺酸)(EPPS)抑制β-淀粉样原纤维或低聚物的积累并且分解积累的β-淀粉样原纤维或低聚物以抑制由β-淀粉引起的毒性。

[0005] 因此，为了有效地预防和治疗痴呆症，需要抑制β-淀粉的积累(即是痴呆症的主要因素)并且生理地增加大脑中的乙酰胆碱的量的药物。

发明内容

[0006] 技术问题

[0007] 本发明的一个或更多个实施例包括用于预防或治疗认知功能障碍相关疾病的药物组合物，该药物组合物包括：吗啉(morpholine)化合物或哌嗪(piperazine)化合物、其可药用盐或其衍生物；以及多奈哌齐(donepezil)、其可药用盐或其衍生物。

[0008] 本发明的一个或更多个实施例包括利用吗啉化合物或哌嗪化合物、其可药用盐或其衍生物以及多奈哌齐、其可药用盐或其衍生物来预防或治疗认知功能障碍相关疾病的方法。

[0009] 另外的方面将在随后的描述中部分地阐述，并且部分地通过描述将是明显的或者可以通过提出的实施例的实施来获知。

[0010] 技术方案

[0011] 现在将对实施例做出详细参照，在附图中示出实施例的示例，其中，同样的附图标记始终表示同样的元件。就这点而言，当前实施例可以具有不同的形式并且不应被解释为限于这里阐述的描述。因此，下面仅通过参照附图来描述实施例，以解释本描述的多个方面。如这里使用的，术语“和/或”包括一个或更多个相关列出项的任意和全部组合。

[0012] 提供了一种用于防治或治疗认知功能障碍相关疾病的药物组合物，该药物组合物包括：吗啉化合物或哌嗪化合物、吗啉化合物或哌嗪化合物的可药用盐或者吗啉化合物或哌嗪化合物的衍生物；以及多奈哌齐、多奈哌齐的可药用盐或者多奈哌齐的衍生物。

[0013] 提供了一种利用吗啉化合物或哌嗪化合物、吗啉化合物或哌嗪化合物的可药用盐或者吗啉化合物或哌嗪化合物的衍生物以及多奈哌齐、多奈哌齐的可药用盐或者多奈哌齐的衍生物来预防或治疗认知功能障碍相关疾病的方法。

[0014] 提供了一种用于预防或治疗认知功能障碍相关疾病的药物组合物，该药物组合物包括：由下面的式1表示的并且具有磺酸结构或羧酸结构的吗啉化合物或哌嗪化合物、吗啉化合物或哌嗪化合物的可药用盐或者吗啉化合物或哌嗪化合物的衍生物；以及多奈哌齐、多奈哌齐的可药用盐或者多奈哌齐的衍生物：

[0015] [式1]

[0016]

[0017] 在式1中，

[0018] Z可以是O或N；

[0019] 当Z＝O时，R1不结合，当Z＝N时，R1可以是-(CH2)n-OH；

[0020] R2可以是-(CH2)n-R3，

[0021] n可以是1至5的整数，

[0022] R3可以是-COOH或-SO3H。

[0023] 在上面描述的药物组合物中，式1的化合物可以选自于由式1a至式1e所表示的化合物组成的组。

[0024]

[0025] 式1a是N-(2-羟乙基)哌嗪-N'(3-丙磺酸)(EPPS)。

[0026] 在药物组合物中，多奈哌齐是化学名称为1-苄基-4-[(5,6-二甲氧基-茚满-1-酮)-2-基]甲基哌嗪(1-benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-indan-1-one)-2-yl]methyl piperazine)的化合物。被称为多奈哌齐氢氯化物的1-苄基-4-[(5,6-二甲氧基-茚满-1-酮)-2-基]甲基哌嗪的盐酸盐可商用为名为 的用于阿尔茨海默病的治疗。

[0027] 表述“可药用盐(pharmaceutically acceptable salt)”指无机酸加成盐和有机酸加成盐。酸加成盐可以从无机酸或无毒有机酸获得。无机酸可以是盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、亚硝酸和亚磷酸。无毒有机酸可以是草酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、脂肪族单体和二羧酸、苯基取代的链烷酸酯、羟基链烷酸酯和链烷二酮、芳酸以及脂肪族酸和芳族磺酸。药用无毒盐可以是硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸氯化物、溴化物、碘化物、氟化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、癸酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁烯-1,4-二酸盐、己烷-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、氯苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、β-羟基-丁酸盐、甘醇酸盐、酒石酸盐、甲烷磺酸盐、丙烷磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐或扁桃酸盐。

[0028] 表述“衍生物”指通过化合物的一部分取代为另一原子或原子基团获得的化合物。

[0029] 认知功能障碍相关疾病(cognitive impairment-related disease)指引起认知功能障碍的疾病，而不管其根本原因如何。认知功能障碍相关疾病可以是轻度认知功能障碍、中度认知功能障碍或严重认知功能障碍。认知功能障碍相关疾病可以是痴呆症、阿尔茨海默病、失忆症或帕金森病(Parkinson's disease)。痴呆症可以是阿尔茨海默病痴呆症、老年痴呆症或青年痴呆症。阿尔茨海默病可以伴有行为和精神症状(诸如记忆力减退、语言表达能力差、时空能力差、判断力差)、精神行为(诸如抑郁症)和身体症状(诸如大小便失禁)。失忆症指记忆功能障碍并且可以由诸如阿尔茨海默病、血管性痴呆症、癫痫症和酗酒的各种疾病引起。

[0030] 术语“预防”指通过组合物的施用抑制或延迟疾病发作的所有行动。术语“治疗”指由于组合物的施用而减轻或有益地改变疾病的症状的所有行动。

[0031] 由式1表示的并且包括磺酸结构或羧酸结构的吗啉化合物或哌嗪化合物、其可药用盐或其衍生物以及多奈哌齐、其可药用盐或其衍生物可以同时施用或在不同的时间单独施用。该组分可用作传统的药物配方。此外，该组分可以制备为单一配方或分开的单独配方。

[0032] 药物组合物可以包括：基于整个组合物的总重量，量可以为大约0.0001wt％至大约10wt％或大约0.001wt％至大约1wt％的由式1表示的并且具有磺酸结构或羧酸结构的吗啉化合物或哌嗪化合物、吗啉化合物或哌嗪化合物的可药用盐或者吗啉化合物或哌嗪化合物的衍生物；以及量可以为大约0.0001wt％至大约10wt％或大约0.001wt％至大约1wt％的多奈哌齐、多奈哌齐的可药用盐或者多奈哌齐的衍生物。当药物组合物为单一配方时，每个组分可以以大约0.0001wt％至大约10wt％的比例混合。当药物组合物是复合配方(混合配方)时，基于所有组分的总和，每个组分的量可以为大约0.0001wt％至大约10wt％。

[0033] 药物组合物可以配制成口服施用的配方或不经肠胃施用的配方。

[0034] 在药物组合物中，口服施用的固体配方可以是片剂、丸剂、轻且软的胶囊、溶液、悬浮液、乳剂、糖浆、颗粒或酏剂。固体配方还可以包括载体。载体可以是淀粉、碳酸钙、蔗糖、乳糖或明胶。此外，固体配方还可以包括诸如硬脂酸镁或滑石粉的润滑剂。在药物组合物中，口服施用的液体配方可以是悬浮液、液体配方、乳剂或糖浆。液体配方可以包括水或液体石蜡。液体配方可以包括例如润湿剂、甜味剂、芳香剂或防腐剂的赋形剂。

[0035] 在药物组合物中，不经肠胃施用的配方可以是灭菌的水溶液、可水溶的赋形剂、悬浮液、乳剂、冻干粉、栓剂或吸入剂。可水溶的赋形剂或悬浮液可以包括植物油或酯。植物油可以是丙二醇、聚乙二醇或橄榄油。酯可以是油酸乙酯。栓剂的基质可以是半合成脂肪酸酯(witepsol)、聚乙二醇、吐温61、可可脂、月桂酸甘油酯(laurinum)或甘油明胶。吸入剂可以通过利用粉末或液体形式的活性化合物、在用于吸入剂和/或载体的推进剂中混合活性化合物、然后将由此获得的化合物充入到合适的蒸发器中来制备。当活性化合物为粉末时，可以使用传统的粉末蒸发器，当活性化合物为液体时，可以使用诸如喷雾器的蒸发器。此外，吸入剂可以与传统的表面活性剂、油、香料、环糊精(cyclodextrin)或其衍生物选择性地混合。

[0036] 药物组合物还可以包括载体、赋形剂或稀释剂。载体、赋形剂和稀释剂可以包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、赤藻糖醇、麦芽糖醇、淀粉、相思木橡胶(acacia rubber)、海藻酸盐(alginate)、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁或矿物油。

[0037] 药物组合物的剂量可以由本领域的人员根据身体状态和体重、疾病的程度、药物的形态、施用的途径和持续时间适当地选择。然而，EPPS的量可以为大约0.0001mg/体重kg至大约100mg/体重kg或大约0.001mg/体重kg至大约10mg/体重kg，其可以一天施用一次或一天施用多次。多奈哌齐的量可以为大约0.0001mg/体重kg至大约100mg/体重kg或大约0.001mg/体重kg至大约10mg/体重kg，其可以一天施用一次、一天施用多次或几天施用一次。药物组合物可以通过各种途径施用给包括大鼠、小鼠、家畜和人的哺乳动物。施用的方法可以是口服、直肠注射、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、硬膜外(epidural)注射或脑血管内(intracerebroventricular)注射。

[0038] 除了活性成分之外，药物组合物可以通过利用可药用的和生理上可接受的佐剂来制备，佐剂可以是增溶剂，诸如赋形剂、崩解剂、甜味剂、粘合剂、包衣剂、溶胀剂、润滑剂、润滑油或调味剂。除了活性成分之外，可通过包括一种或更多种类型的可药用载体来对于给药适当地配制药物组合物。

[0039] 在可以被配制为液体的组合物中，可药用载体可以是选自于生理盐水溶液、无菌水、林格氏液(Ringer's solution)、缓冲生理盐水溶液、白蛋白注射溶液、葡萄糖溶液、麦芽糊精溶液、甘油和乙醇中的两种或更多种的混合物，可以根据需要添加诸如抗氧化剂、缓冲剂、抑真菌剂等的另一传统的添加剂。此外，可以向其添加稀释剂、分散剂、表面活性剂、粘合剂和润滑剂，以将组合物制备为用于注射的配方(诸如水溶液、悬浮液和乳剂)或者制备为丸剂、小丸、胶囊、颗粒或片剂。此外，在Remington's Pharmaceutical Science,Mack Publishing Company,Easton PA中公开的方法可以用作本领域的合适的方法以制备适用于每种疾病的配方或者组分。

[0040] 药物组合物的药用配方类型可以是颗粒、粉末、包衣片、片剂、胶囊、栓剂、糖浆、汁液、悬浮液、乳剂、滴剂、可注射溶液或活性化合物的缓释配方。

[0041] 提供了一种用于预防或治疗认知功能障碍相关疾病的药物组合物，该药物组合物包括：由下面的式1表示的并且具有磺酸结构或羧酸结构的吗啉化合物或哌嗪化合物、其可药用盐或其衍生物；以及多奈哌齐、其可药用盐或其衍生物：

[0042] [式1]：

[0043]

[0044] 在式1中，

[0045] Z可以是O或N；

[0046] 当Z＝O时，R1不结合，当Z＝N时，R1可以是-(CH2)n-OH；

[0047] R2可以是-(CH2)n-R3，

[0048] n可以是选自于1至5的整数，

[0049] R3可以是-COOH或-SO3H。

[0050] EPPS、多奈哌齐、其可药用盐和其衍生物、认知功能障碍相关疾病、预防和治疗与上面描述的相同。

[0051] 术语“个体(subject)”指包括人类的哺乳动物。

[0052] 可以将由式1表示的并且具有磺酸结构或羧酸结构的吗啉化合物或哌嗪化合物、其可药用盐或其衍生物以及多奈哌齐、其可药用盐或其衍生物同时地或顺序地施用给个体。

[0053] 可以将包括由式1表示的并且具有磺酸结构或羧酸结构的吗啉化合物或哌嗪化合物、其可药用盐或其衍生物以及多奈哌齐、其可药用盐或其衍生物的复合配方同时地或顺序地施用给个体。此外，由式1表示的并且具有磺酸结构或羧酸结构的吗啉化合物或哌嗪化合物、其可药用盐或其衍生物以及多奈哌齐、其可药用盐或其衍生物的单一配方可以同时地施用或者以不同的给药之间的时间间隔在不同的时间顺序地施用。施用可以是单位剂量的两个单独的施用。

附图说明

[0054] 通过结合附图对实施例的随后描述，这些和/或其它方面将变得明显且更容易理解，在附图中：

[0055] 图1示出了阿尔茨海默病转基因小鼠的Y-迷宫行为测试的实验结果(●：多奈哌齐施用组，▲：EPPS和多奈哌齐施用组，以及■：EPPS施用组)；

[0056] 图2示出了情境条件恐惧测试的实验结果；以及

[0057] 图3示出了暗示条件恐惧测试的实验结果。

具体实施方式

[0058] 在下文中，更详细地描述了实施例。然而，实施例仅出于说明的目的，而不限制本发明的范围。

[0059] 示例1：患有阿尔茨海默病的小鼠的Y-迷宫行为测试

[0060] 为了测试EPPS与多奈哌齐的组合的效果，执行了用于评价阿尔茨海默病转基因小鼠的学习记忆力的Y-迷宫行为测试。

[0061] 10个月大的B6C3-Tg(APPswe，PSEN1dE9)85Dbo/Mmjax(Jackson实验室，美国)被用为作为实验动物的阿尔茨海默病转基因小鼠。实验动物被分为三组，即，多奈哌齐施用组、EPPS施用组以及多奈哌齐和EPPS的组合的施用组，以下面的表1中示出的量每天口服施用各个药物，每周执行一次Y-迷宫测试，执行13周。作为控制组，将不施用药物的转基因小鼠用作负控制组，并将不施用药物的正常小鼠用作正控制组。

[0062] 表1

[0063] [表1]

[0064]组 剂量
多奈哌齐施用组 多奈哌齐1mg/kg
EPPS施用组 EPPS 1mg/kg
EPPS和多奈哌齐施用组 多奈哌齐1mg/kg和EPPS 1mg/kg

[0065] Y-迷宫仪器包括具有Y-形状的由黑色亚克力板[分支：宽6cm，长40cm且高12cm]制成的迷宫，在该迷宫中，所有角落被封锁并且每个分支被设置成120°的均匀角度。每个分支可以被指定为A区、B区或C区，其中，将实验动物小心地放入一个分支中，允许实验动物在Y-迷宫中到处自由移动8分钟，使用计算机程序(Ethovision 3.1，Noduls，荷兰)以通过利用安装在天花板上的照相机来观察并记录实验动物被放入的每个分支。测量实验动物移到每个分支中的频率和顺序以评价自发变换(spontaneous alternation，％)。当实验动物移到三个不同的分支(实际变换)变换时，认定行为的变换；换言之，ABC、ACB、BAC、BCA、CAB和CBA的每次移动被承认为是一次变换并且记1分。当实验动物不顺序地移到不同的分支中时，移动不记分。通过利用[实际变换数量/(变换的总数量-2)×100]的数学等式来计算％变换率。此外，基于没有药物施用的正常小鼠的正控制组的100％变换率和没有药物施用的转基因小鼠的负控制组的0％变换率，将％变换率归一化，由此获得的结果示出在图1中。

[0066] 图1示出了阿尔茨海默病转基因小鼠的Y-迷宫行为的实验结果(●：多奈哌齐施用组，▲：EPPS和多奈哌齐施用组，以及■：EPPS施用组)。如图1中所示，多奈哌齐施用组最初示出了在认知能力方面的快速改善，但是在5周时改善达到顶峰并在7周时下降。同时，与多奈哌齐施用组的认知能力相比，EPPS施用组示出了在认知能力方面的逐渐改善，并且在10周时达到与多奈哌齐施用组的认知能力相同的认知能力的水平。与多奈哌齐施用组的认知能力相比，EPPS和多奈哌齐施用组的认知能力示出了在认知能力方面的逐渐增强，但是示出了比EPPS施用组的认知能力快的增强。此外，在9周时，EPPS和多奈哌齐施用组示出了在施用组之中的最好的改善并且在13周时示出了在认知能力方面的持续增强。此外，在5周时多奈哌齐施用组的变换率比EPPS和多奈哌齐施用组的变换率大，EPPS和多奈哌齐的组合被确定为基于不同于多奈哌齐或EPPS的单独路径的路径。

[0067] 因此，多奈哌齐示出了在认知能力方面的快速但短期的改善，EPPS示出了在认知能力方面的长期改善，但与多奈哌齐相比改善缓慢，并且与EPPS和多奈哌齐的组合相比改善缓慢。另一方面，与每种药物相比，EPPS和多奈哌齐的组合示出了在认知能力方面的较好的改善和长期效果。

[0068] 示例2：阿尔茨海默病转基因小鼠的条件恐惧测试

[0069] 为了观察EPPS和多奈哌齐的组合的效果，使在示例1中经历了13周的Y-迷宫行为测试的实验动物经历用于测试空间和声音的恐惧记忆的条件恐惧测试(fear conditioning test)。

[0070] 条件恐惧测试分为测试空间的恐惧记忆的情境条件恐惧测试(fear conditioning-contextual test)和测试声音的恐惧记忆的暗示条件恐惧测试(fear conditioning-cued test)。

[0071] 测试包括一对声音刺激(CS(条件刺激)，30秒，85dB和30kHz)和电击(US(非条件刺激)，1秒和0.5mA)，其重复两次。均用90秒的期限执行，在最后的电击(US)之后将小鼠从条件箱中拿出90秒。下面的测试在24小时后执行。

[0072] 情境测试：使实验动物保持在条件箱中，在没有提供声音刺激和电击的情况下测量冻结反应(freeze response)，其结果用作条件恐惧反应的衡量标准。冻结反应被定义为除了呼吸之外的静止状态。

[0073] 暗示测试：为了改变在情境测试的24小时之后的环境，将小鼠放入到除了用于情境测试的箱之外的箱中，并且提供有与情境测试(不提供电击)相同的声音刺激以测量冻结反应。结果用作用于暗示条件的恐惧响应的衡量标准。

[0074] 情境测试的结果示出在下面的表2和图2中，暗示测试的结果示出在下面的表3和图3中。

[0075] 表2

[0076] [表2]

[0077]

[0078] 表3

[0079] [表3]

[0080]

[0081] 图2示出了情境条件恐惧测试的实验结果，图3示出了暗示条件恐惧测试的实验结果。

[0082] 如图2和图3中所示，在对于空间和声音的条件恐惧测试中，EPPS和多奈哌齐施用组示出了比多奈哌齐施用组和EPPS施用组的记忆好的记忆。在可以测量对于负责学习和记忆的海马区的效果的情境测试中，EPPS和多奈哌齐施用组的记忆基本上优于多奈哌齐施用组和EPPS施用组的记忆。因此，分别与EPPS和多奈哌齐相比，EPPS和多奈哌齐的组合示出了在学习和记忆方面的显著优异的改善。

[0083] 如上面描述的，根据本发明的一个或更多个上面的实施例，当使用用于预防或治疗认知功能障碍相关疾病的药物组合物(包括吗啉化合物或哌嗪化合物、其可药用盐或其衍生物以及多奈哌齐、其可药用盐或其衍生物)时，可以抑制作为痴呆症的主要原因的β-淀粉的积累，并且可以生理地增加大脑中的乙酰胆碱的量，以有效地预防或治疗认知功能障碍相关疾病。

[0084] 应理解的是，在此描述的示例性实施例应仅被认为是描述性的含义而不是为了限制的目的。每个实施例内的特征或方面的描述通常应被认作可用于其它实施例中的其它相似特征或方面。

[0085] 虽然已经参照附图描述了本发明的一个或更多个实施例，但是本领域普通技术人员将理解的是，在不脱离如权利要求限定的本发明的精神和范围的情况下，可以在此做出形式和细节上的各种改变。