新的CYP17抑制剂/抗雄性激素转让专利

申请号 : CN201480033067.3

文献号 : CN105339355B

文献日 : 2018-02-27

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本发明公开了式(I)化合物其可药用的盐和酯，在式(I)中，R1－R8、A、B、Z1和Z2如权利要求所定义。式(I)化合物具有作为雄性激素受体拮抗剂(抑制剂)和/或细胞色素P450单氧酶17α‑羟基酶/17,20‑裂解酶(CYP17)抑制剂的作用。该类化合物可以用作治疗癌症的药物，特别是前列腺癌和其它希望雄性激素拮抗的雄性激素依赖性病症和疾病。

1.式(I)化合物或其可药用的盐：

其中：

环原子Z1和Z2独立为C或N，前提是至少一个环原子Z1和Z2为C；

A为非芳族3－7元碳环或哌啶基；

B为咪唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3-三唑基、吡啶基、四唑基、嘧啶基、1,3,4-噁二唑基、吡唑基、苯并[d]咪唑基、吡嗪基、1,3,4-噻二唑基、噁唑基、噻唑基或异噁唑基环；

R1为卤素、CHF2、CF3、C1-7烷基或C1-7烷氧基；

R2为氰基或硝基；

R3为H、卤素或C1-7烷基；

R4为C1-7烷基、C2-7链烯基、C3-7环烷基C1-7烷基、羟基C1-7烷基、C1-7烷氧基C1-7烷基、C1-7烷基羰基或苯基C1-7烷基，或者，在A为非芳族3－7元碳环环并且B为咪唑基、1,2,4-三唑基、1,

2,3-三唑基、吡啶基、四唑基、嘧啶基、1,3,4-噁二唑基、吡唑基、吡嗪基、1,3,4-噻二唑基、噁唑基、噻唑基或异噁唑基环的情况下，R4也可以是氢；

R5为H、OH、C1-7烷基、C1-7烷氧基或羟基C1-7烷基；

R5’、R6’和R6独立为H、OH、C1-7烷基或卤素；

或者，在R6’和R6与环上相同碳原子相连情况下，R6’和R6可以与它们所连接的碳原子一起形成C3-7环烷基环；

R7为H、卤素、C1-7烷基、C3-7环烷基、C1-7烷氧基、或-C1-7烷基-X-(CH2)n-R9；

R8为H或C1-7烷基；

R9为苯基；

X为氧；

n＝0－3；

R10和R11独立为H、C1-7烷基或C1-7烷基羰基。

2.权利要求1的化合物，其中环原子Z2为C。

3.权利要求1的化合物，其中环原子Z1为C。

4.权利要求1－3中任一项的化合物，其中A为环丁基、环戊基、环己基、环戊烯基、环己烯基或哌啶基。

5.权利要求1－3中任一项的化合物，其中A为环戊基、环己基、环戊烯基或环己烯基环。

6.权利要求1－3中任一项的化合物，其中B为任一种下列基团或其互变异构体，其中星号代表与式(I)的A-环的连接点其中每一个上述环均被R7和R8所取代，R7和R8如权利要求1所定义。

7.权利要求1-3中任一项的化合物，其中B为咪唑基、吡啶基、1，2，4-三唑基、1,2,3-三唑基、噻唑基或噁唑基环。

8.权利要求1－3中任一项的化合物，其中R1为CF3或氯，R2为氰基，R3为H、甲基或氟。

9.权利要求1－3中任一项的化合物，其中R4为C1-7烷基、C2-7链烯基或C3-7环烷基C1-7烷基。

10.权利要求9的化合物，其中R4为C1-7烷基。

11.权利要求10的化合物，其中R4为甲基或乙基。

12.权利要求1－3中任一项的化合物，其中R5和R5’独立为H或C1-7烷基，且R6和R6’独立为H或OH。

13.权利要求12的化合物，其中R5和R5’独立为H或甲基，且R6和R6’独立为H或OH。

14.权利要求13的化合物，其中R5和R5’为甲基，且R6和R6’独立为H或OH。

15.权利要求14的化合物，其中R5和R5’与环A的相同碳原子相连。

16.权利要求1－3中任一项的化合物，其中R7为H、卤素、C1-7烷基或C1-7烷氧基。

17.化合物，其中所述化合物为：

4-(乙基(3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)环己基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈；

4-((3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基环己-2-烯-1-基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈；

4-((3-(1H-咪唑-1-基)环己基)(乙基)氨基)-2-氯代-3-甲基苄腈；

4-((3-(1,3,4-噁二唑-2-基)环己基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈；

4-((3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基环己-2-烯基)(乙基)氨基)-2-氯代苄腈；

4-((3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基环己-2-烯基)(乙基)氨基)-2-(二氟甲基)苄腈；

4-((5-(1H-咪唑-1-基)-2,2-二甲基环己基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈；

4-((-3-(1H-吡唑-1-基)环己基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈；

4-(乙基(3-(1-异丙基-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈；

4-((3-(1-环丙基-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈；

4-(乙基(3-(吡啶-4-基)环己基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈；

4-((3-(1H-咪唑-1-基)环己-2-烯-1-基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈；

4-((3-(1H-咪唑-1-基)环己基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈；

2-氯代-4-(乙基(3-(吡啶-3-基)环己基)氨基)苄腈；

4-(乙基(3-(吡啶-4-基)环己-3-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈；

2-氯代-4-(乙基(3-(5-甲氧基吡啶-3-基)环己基)氨基)苄腈；

4-(乙基(3-(3-甲氧基吡啶-4-基)环己-3-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈；

4-((-3-(1H-咪唑-1-基)环戊基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈；

4-((3-(1H-咪唑-1-基)环己基)(乙基)氨基)-2-氯代苄腈；

4-(乙基(3-(1-丙基-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈；

4-((4-(1H-咪唑-1-基)螺[2.5]辛-4-烯-6-基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈；

4-{[3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基环己-2-烯基](甲基)氨基}-2-(三氟甲基)苄腈；

2-氯代-4-(乙基(3-(吡啶-3-基)环己-3-烯-1-基)氨基)-6-氟苄腈；

(R)-4-(乙基(1-(3-氟吡啶-4-基)哌啶-3-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈；

4-(乙基(3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)环己-3-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈；

4-((3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)环己基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈；

4-((3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)环己-2-烯-1-基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈；

4-(乙基(3-羟基-3-(吡啶-3-基)环己基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈；

4-((3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)环己基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈；

4-((环丙基甲基)(3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈；

2-氯代-4-(乙基(3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯-1-基)氨基)苄腈；

4-((3-(1H-咪唑-4-基)-6,6-二甲基环己-3-烯基)(甲基)氨基)-2-氯代苄腈；

4-((3-(1H-咪唑-1-基)环己-2-烯基)(甲基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈；

4-(-3-(1H-咪唑-1-基)环己基)(乙基)氨基)-2,6-二氟苄腈；

4-((5-(1H-咪唑-1-基)-2,2-二甲基环己基)(甲基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈；

4-((2,2-二甲基-3-(吡啶-3-基)环己-3-烯-1-基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈；

4-((3-(1H-咪唑-4-基)-2,2-二甲基环己-3-烯-1-基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈；

4-((3-(1H-咪唑-4-基)环戊-3-烯-1-基)(乙基)氨基)-2-氯代苄腈；

4-((3-(1H-咪唑-4-基)环戊-3-烯-1-基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)-苄腈；

4-((3-(1H-咪唑-5-基)环戊基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)-苄腈；

4-((3-(1-(2-(苄基氧基)乙基)-1H-咪唑-5-基)-6,6-二甲基环己-2-烯-1-基)(甲基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈；

4-((3-(1H-咪唑-5-基)环己基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)-苄腈；

4-((6,6-二甲基-3-(噁唑-5-基)环己-2-烯-1-基)(甲基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈；

2-氯代-4-((6,6-二甲基-3-(噁唑-5-基)环己-2-烯-1-基)氨基)-苄腈；

2-氯代-4-{[4-羟基-3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基环己-2-烯基]-(甲基)氨基}苄腈；

4-((3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基环己-2-烯-1-基)(甲基)氨基)-2-溴苄腈；

4-((3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯-1-基)(2-甲氧基乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈；

顺式-4-((4-羟基-3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基环己-2-烯基)(甲基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈；

6-{[3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基环己-2-烯基](甲基)氨基}-2-(三氟甲基)烟腈；

4-{[3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基环己-2-烯基](甲基)氨基}-2-甲氧基苄腈；

4-(((1R,4S)-4-羟基-3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基环己-2-烯-1-基)(甲基)-氨基)-2-(三氟甲基)苄腈；

4-((3-(1H-咪唑-1-基)-2,2-二甲基环戊-3-烯-1-基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈；

4-{[2-羟基-3-(1H-咪唑-4-基)-6,6-二甲基环己-3-烯基](甲基)氨基}-2-(三氟甲基)苄腈；

或其互变异构体或其可药用的盐。

18.化合物，其中所述化合物为：

4-(乙基(3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)环己基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈顺式-非对映异构体；

4-((3-(1H-咪唑-1-基)环己基)(乙基)氨基)-2-氯代-3-甲基苄腈顺式-非对映异构体；

4-((3-(1,3,4-噁二唑-2-基)环己基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈顺式-非对映异构体；

4-((5-(1H-咪唑-1-基)-2,2-二甲基环己基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈顺式-非对映异构体；

4-((-3-(1H-吡唑-1-基)环己基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈顺式-非对映异构体；

4-(乙基(3-(吡啶-4-基)环己基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈顺式-非对映异构体；

4-((3-(1H-咪唑-1-基)环己基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈顺式-非对映异构体；

2-氯代-4-(乙基(3-(吡啶-3-基)环己基)氨基)苄腈顺式-非对映异构体；

2-氯代-4-(乙基(3-(5-甲氧基吡啶-3-基)环己基)氨基)苄腈顺式-非对映异构体；

4-((-3-(1H-咪唑-1-基)环戊基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈反式-非对映异构体；

4-((3-(1H-咪唑-1-基)环己基)(乙基)氨基)-2-氯代苄腈顺式-非对映异构体；

4-((3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)环己基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈顺式-非对映异构体；

4-((3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)环己基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈顺式-非对映异构体；

4-(-3-(1H-咪唑-1-基)环己基)(乙基)氨基)-2,6-二氟苄腈顺式-非对映异构体；

4-((5-(1H-咪唑-1-基)-2,2-二甲基环己基)(甲基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈顺式-非对映异构体；

4-((3-(1H-咪唑-5-基)环己基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)-苄腈顺式-非对映异构体；

顺式-4-((4-羟基-3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基环己-2-烯基)(甲基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈；

或其互变异构体或其可药用的盐。

19.药用组合物，其包含权利要求1的化合物以及可药用的载体。

20.权利要求1的化合物在制备治疗或预防雄性激素受体依赖性疾病的药物中的用途。

21.权利要求20的用途，其中所述雄性激素受体依赖性疾病为癌症。

22.权利要求21的用途，其中所述雄性激素受体依赖性疾病为前列腺癌。

23.权利要求22的用途，其中所述雄性激素受体依赖性疾病为去势抵抗性前列腺癌。

新的CYP17抑制剂/抗雄性激素

技术领域

[0001] 本发明涉及具有治疗活性的非甾体化合物及其可药用的盐，用于治疗核受体、特别是甾体受体、尤其是雄性激素受体(AR)依赖性病症和疾病，还涉及含有此类化合物的药用组合物。

[0002] 发明背景

[0003] 近年来，对于用于治疗用途的甾体受体的非甾体调节剂的开发的关注日渐增长。已经表明，非甾体配体可以具有更好的受体选择性和更好的物理化学、药物动力学和药理学特性。对于雄性激素受体(AR)而言，非甾体AR拮抗剂(抗雄性激素)，例如比卡鲁胺，目前已经在临床上用于对抗雄性激素过多所产生的副作用，特别是在前列腺癌的治疗中。

[0004] 通过AR起作用的雄性激素例如睾酮及其转化产品二氢睾酮(DHT)对于前列腺癌的发生和发展是非常关键的。因此，晚期前列腺癌的治疗包括雄性激素-消融疗法(ablation therapies)，例如手术去势或采用促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂、抗雄性激素的激素或它们两者调节疗法。尽管此类疗法最初能够使得疾病康复，但是最终所有患者均在晚期向现有疗法难以治疗的去势抵抗发展。去势抵抗性前列腺癌(CRPC)通常与AR的水平升高有关。第一代抗雄性激素例如比卡鲁胺在能够表达较高AR水平的细胞中显示了激动剂特性。
在体外和体内，升高的AR表达已经显示使得前列腺癌细胞系能够对抗抗雄性激素疗法。为了克服对抗的问题，能够在表达过度AR的细胞中保持拮抗作用的第二代抗雄性激素可以用于治疗CRPC。

[0005] 前列腺癌也可以通过抑制雄性激素的生物合成而治疗。在肾上腺的试验中，睾酮生物合成的最后步骤包括两个关键的反应，它们均通过下列单酶的催化：细胞色素P450单氧酶17α-羟基酶/17,20-裂解酶(CYP17)。抗真菌药酮康唑也是一种温和的CYP17抑制剂，在临床上已经被用于治疗前列腺癌。已有报道，精心设计的治疗方案能够在其它激素难治性前列腺癌患者中产生持久的响应。尽管酮康唑因为肝脏毒性和其它副作用已经退出使用，然而这建议CYP17的更有效的和选择性更好的抑制剂可以为前列腺癌的治疗提供有益的药物，即使在晚期阶段和某些表现出激素难治性的患者中。

[0006] 最近，有效的CYP17抑制剂阿比特龙已经被批准与强的松组合用于治疗CRPC。已有报道，阿比特龙能够提高存活率并且能够在先前没有化疗的CRPC患者中延迟临床衰退和化疗的启动。

发明内容

[0007] 发明概述

[0008] 已经发现，式(I)化合物为有效的雄性激素受体拮抗剂(抑制剂)和/或有效的CYP17抑制剂。因此，本发明化合物可以在癌症的治疗中用作药物，特别是前列腺癌和其中需要雄性激素拮抗的其它雄性激素依赖性病症和疾病。同时具有AR拮抗作用和CYP17抑制作用的式(I)化合物可以用作双向抑制剂，其结合了两种抑制机理的优点。

[0009] 本发明提供了式(I)化合物或其可药用的盐：

[0010]

[0011] 其中：

[0012] 环原子Z1和Z2独立为C或N，前提是至少一个环原子Z1和Z2为C；

[0013] A为非芳族3－7元碳环或非芳族5－6元杂环环；

[0014] B为5－6元杂环环，或者，在A为非芳族3－7元碳环环的情况下，B也可以是7－12元杂环环；

[0015] R1为卤素、CHF2、CF3、C1-7烷基或C1-7烷氧基；

[0016] R2为氰基或硝基；

[0017] R3为H、卤素或C1-7烷基；

[0018] R4为C1-7烷基、C2-7链烯基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-7烷基、羟基C1-7烷基、卤代C1-7烷基、C1-7烷氧基C1-7烷基、C1-7烷基羰基或苯基C1-7烷基，或者，在A为非芳族3－7元碳环环并且B为芳族5－6元杂环环的情况下，R4可以是氢；

[0019] R5为H、OH、C1-7烷基、C1-7烷氧基或羟基C1-7烷基；

[0020] R5’、R6’和R6独立为H、OH、C1-7烷基或卤素；

[0021] 或者，在R6’和R6与环上相同碳原子相连的情况下，R6’和R6可以与它们所连接的碳原子原子一起形成C3-7环烷基环；

[0022] R7为H、OH、氰基、卤素、C1-7烷基、C3-7环烷基、C1-7烷氧基、羟基C1-7烷基、卤代C1-7烷基、氰基C1-7烷基、卤代C1-7烷氧基、C1-7烷氧基C1-7烷基、羟基C1-7烷氧基C1-7烷基、C1-7烷基羰基C1-7烷基或-C1-7烷基-X-(CH2)n-R9或R9；

[0023] R8为H或C1-7烷基；

[0024] R9为任选被取代的3－7元碳环环、任选被取代的4－6元杂环环或–NR10R11；

[0025] X为键、氧或-NH-；

[0026] n＝0－3；

[0027] R10和R11独立为H、C1-7烷基或C1-7烷基羰基。

[0028] 在一个实施方案中，式(I)化合物为其中环原子Z2为C的化合物。在另一个实施方案中，式(I)化合物为其中环原子Z1为C的化合物。在另一个实施方案中，环原子Z1和Z2均为C。

[0029] 在另一个实施方案中，式(I)化合物为其中A为非芳族3－7元碳环环的化合物。在另一个实施方案中，A为非芳族5－6元杂环环。

[0030] 在另一个实施方案中，式(I)化合物为其中A为下列基团的化合物：环丁基、环戊基、环己基、环戊烯基、环己烯基、哌啶基、吡咯烷基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、四氢哒嗪基、二氢噻喃基或氮杂双环[2.2.1]庚烷基环。

[0031] 在另一个实施方案中，式(I)化合物为其中A为环戊基、环己基、环戊烯基或环己烯基环的化合物。

[0032] 在另一个实施方案中，式(I)化合物为其中A为任一种下列基团的化合物，其中星号代表与式(I)的非环氮原子的连接点

[0033]

[0034] 其中R5、R5’、R6和R6’如上文所定义，且与上述A-环相连。

[0035] 在另一个实施方案中，式(I)化合物为其中B为下列基团的化合物：咪唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3-三唑基、吡啶基、四唑基、嘧啶基、1,3,4-噁二唑基、吡唑基、苯并[d]咪唑基、吡嗪基、1,3,4-噻二唑基、噁唑基、噻唑基或异噁唑基环。

[0036] 在另一个实施方案中，式(I)化合物为其中B为下列基团的化合物：咪唑基、吡啶基、1,2,4-三唑基、1,2,3-三唑基、噻唑基或噁唑基环。

[0037] 在另一个实施方案中，式(I)化合物为其中B为任一种下列基团或其互变异构体的化合物，其中星号代表与式(I)的A-环的连接点

[0038]

[0039] 其中每个上述环被R7和R8取代，如上文所定义。

[0040] 在另一个实施方案中，式(I)化合物为其中R9为下列基团的化合物：咪唑基、吡唑基、氧杂环丁基、噻唑基、吡啶基、苯基或吗啉基环，其可以被1个C1-7烷基或1个C1-7烷氧基取代。

[0041] 在式(I)化合物的上述实施方案的亚方案中，R1为CF3或氯，R2为氰基，且R3为H、甲基或氟。

[0042] 在式(I)化合物的上述实施方案的亚方案中，R4为C1-7烷基、C2-7链烯基、C3-7环烷基或C3-7环烷基C1-7烷基，优选C1-7烷基，特别是甲基或乙基。

[0043] 在式(I)化合物的上述实施方案的亚方案中，R5和R5’独立为H或C1-7烷基，且R6和R6’独立为H或OH。在式(I)化合物的上述实施方案的另一个亚方案中，R5和R5’独立为H或甲基，R6和R6’独立为H或OH。在式(I)化合物的上述实施方案的另一个亚方案中，R5和R5’为甲基，R6和R6’独立为H或OH。在上述方案的一个特殊亚方案中，R5和R5’与环A的相同碳原子相连。

[0044] 在式(I)化合物的上述实施方案的亚方案中，R7为H、卤素、C1-7烷基、C1-7烷氧基、羟基C1-7烷基或C1-7烷氧基C1-7烷基。

[0045] 根据一个特定的实施方案，Z1和Z2为C，R1为CF3或氯，R2为氰基，R3为H、甲基或氟，R4为甲基或乙基，A为式(1)、(2)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)或(14)的环，R5和R5’独立为H或甲基，R6和R6’为H，B为式(1’)、(2’)、(3’)、(4’)、(5’)、(8’)、(11’)、(13’)、(18’)或(22’)的环或其互变异构体。

[0046] 本发明还提供了治疗或预防雄性激素受体(AR)依赖性病症的方法，该方法包括给予需要的患者治疗有效量的式(I)化合物。例如，待治疗或预防的AR依赖性疾病为癌症，例如前列腺癌、良性前列腺增生、雄激素性脱发或痤疮。根据一个实施方案，待治疗或预防的AR依赖性疾病为去势抵抗性前列腺癌(CRPC)。

[0047] 本发明还提供了药用组合物，其包含式(I)化合物以及可药用的载体。

[0048] 发明详述

[0049] 本发明化合物可以根据类似于文献中已知的方法的各种合成路线采用适当的原料制备。式(I)化合物可以根据例如下列反应流程或类似的流程制备。

[0050] 式(I)化合物的光学活性的对映体或非对映异构体可以例如根据已知的方法通过外消旋终产物的拆分制备，或者通过采用适当的光学活性的原料制备。同样，外消旋的式(I)化合物可以通过采用外消旋的原料制备。因此，外消旋的式(I)化合物或外消旋原料的拆分可以如下进行：例如，通过与光学活性的酸反应，将外消旋化合物转化为其非对映体盐的混合物，随后通过结晶分离非对映异构体。所述光学活性的酸的代表性示例包括但不限于D-酒石酸和二苯甲酰基-D-酒石酸。或者，可以采用制备性手性色谱拆分外消旋混合物。

[0051] 根据公知的反应步骤，例如氧化、还原、水解、酰化、烷基化、酰胺化、胺化、磺化等，式(I)中包括的某些化合物可以通过转化根据下面流程所获得的其它式(I)化合物的官能团而获得。应当注意，在合成过程中可以根据公知的方法使用任何适当的离去基团，例如N-保护基团，例如叔-丁氧基羰基(t-BOC)基团或苯基磺酰基基团，从而提高反应步骤的选择性。任何保护的官能团可以根据本领域中已知的方法随后脱去保护。

[0052] 例如，式(I)化合物可以根据反应流程1制备，其中R1－R8、A、B、Z1和Z2如上文所定义，X1为卤素，优选氟或碘，X2为卤素优选碘。在流程1的方法中，在DIPEA或Cs2CO3存在下，在适当的溶剂例如DMSO或DMF中，在升高的温度下，胺化合物[1]可以与卤化物[2]偶合，获得胺[3]。在强碱(例如氢化钠、六甲基二硅基胺基钠或t-BuONa)存在下，在适当的溶剂例如DMF中，该化合物可以与卤化物[4]反应，获得式(I)化合物。

[0053]

[0054] 或者，在上述流程1的第一个步骤中，可以采用化合物[1’]代替化合物[1]，例如直接获得式(I)化合物。

[0055]

[0056] 流程1的化合物[3]也可以根据流程2制备，其中R1－R8、A、B、Z1和Z2如上文所定义。

[0057]

[0058] 流程1的化合物[1]可以根据流程3制备，其中R5－R8、A和B如上文所定义，使得化合物[5]与羟胺盐酸盐在适当的溶剂(例如吡啶)中反应，随后通过氢化或者通过使用还原剂(例如锌或LiAlH4)将肟基团还原为胺基团。

[0059]

[0060] 或者，流程1的化合物[1]可以根据流程4制备，其中R5－R8、A和B如上文所定义。在适当的溶剂(例如甲醇)中与硼氢化钠结合的氯化铈(III)可以用于将化合物[5]还原为相应的醇[8]，然后在DBU存在下使其与二苯基膦酰基叠氮化物反应，得到叠氮化物衍生物
[9]。在适当的溶剂(例如甲醇)中，采用三苯膦可以将叠氮基团还原为胺基团。

[0061]

[0062] 或者，流程1的化合物[1]可以根据流程4b制备，其中R5－R8、A和B如上文所定义。根据该方法，化合物[5]首先采用氨溶液和异丙醇钛(IV)处理，然后采用硼氢化钠处理。

[0063]

[0064] 其中A为与B-环碳原子通过环原子N相连的非芳族5－6元杂环环的式(I)化合物可以根据流程5适当地制备，其中R1－R8、A、B、Z1和Z2如上文所定义，X3为卤素，优选溴。

[0065]

[0066] 式(I)化合物也可以根据流程6制备，其中R1－R8、A、B、Z1和Z2如上文所定义，在钯催化剂存在下采用Suzuki反应进行。

[0067]

[0068] 其中A为3－7元不饱和的碳环的式(I)化合物也可以采用流程7的方法适当地制备，其中R1－R8、B、Z1和Z2如上文所定义，X4为卤素，优选溴或碘。

[0069]

[0070] 上述流程的原料可以获自商业，或者根据已知的方法制备。

[0071] 可药用的盐是药学领域中众所周知的。适当的盐的非限定性示例包括金属盐、铵盐、有机碱盐、无机酸盐、有机酸盐以及碱性或酸性氨基酸的盐。金属盐的非限定性示例包括碱金属盐，例如钠盐和钾盐；碱土金属盐，例如钙盐和镁盐。无机酸或有机酸的盐的非限定性示例包括氯化物、溴化物、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、磺酸盐、甲磺酸盐、甲酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐、乙酸盐、草酸盐、富马酸盐、半富马酸眼和琥珀酸盐。如果适用的话，可药用的酯可以采用药学领域中常用的可药用的酸通过已知的方法制备，其能够保持游离形式的药理学特性。这些酯的非限定性示例包括脂肪族或芳族醇类的酯，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基酯。磷酸酯和碳酸酯也在本发明的范围内。

[0072] 本文中使用的术语具有下列含义：

[0073] 本文中直接使用或者作为其它基团的一部分使用的术语“卤代”或“卤素”是指氯、溴、氟或碘。

[0074] 本文中直接使用或者作为其它基团的一部分使用的术语“C1-7烷基”是指直链或支链饱和的烃基，其具有1、2、3、4、5、6或7个碳原子。C1-7烷基的代表性示例包括但不限于甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、异-丁基、仲-丁基、叔-丁基、正-戊基、异-戊基和正-己基。“C1-7烷基”的一个优选的实施方案为C1-3烷基。术语“C1-3烷基”是指具有1、2或3个碳原子的“C1-7烷基”的优选的实施方案。

[0075] 本文中直接使用或者作为其它基团的一部分使用的术语“C2-7链烯基”是指具有2、3、4、5、6或7个碳原子并含有一或数个双键的脂肪族烃基。代表性示例包括但不限于乙烯基、丙烯基和环己烯基。

[0076] 本文中直接使用或者作为其它基团的一部分使用的术语“C3-7环烷基”是指含有3、4、5、6或7个碳原子的饱和的环状烃基。环烷基的代表性示例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。

[0077] 本文中使用的术语“C3-7环烷基C1-7烷基”是指通过本文所定义的C1-7烷基与母分子部分连接的本文所定义的C3-7环烷基。

[0078] 本文中直接使用或者作为其它基团的一部分使用的术语“羟基”是指–OH基团。

[0079] 本文中直接使用或者作为其它基团的一部分使用的术语“氰基”是指–CN基团。

[0080] 本文中直接使用或者作为其它基团的一部分使用的术语“羧基”是指–COOH基团。

[0081] 本文中直接使用或者作为其它基团的一部分使用的术语“羰基”是指碳原子与氧双键结合的(C＝O)。

[0082] 本文中直接使用或者作为其它基团的一部分使用的术语“氧代”是指通过双键与其它原子连接的氧(＝O)。

[0083] 本文中直接使用或者作为其它基团的一部分使用的术语“C1-7烷氧基”是指通过氧与母分子部分连接的本文所定义的C1-7烷基。C1-7烷氧基的代表性示例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲-丁氧基和叔-丁氧基。

[0084] 本文中使用的术语“羟基C1-7烷基”是指通过本文所定义的C1-7烷基与母分子部分连接的至少一个本文所定义的羟基。羟基C1-7烷基的代表性示例包括但不限于羟基甲基、2,2-二羟基乙基、1-羟基乙基、3-羟基丙基、1-羟基丙基、1-甲基-1-羟基乙基和1-甲基-1-羟基丙基。

[0085] 本文中使用的术语“卤代C1-7烷基”是指至少一个本文所定义的卤素通过本文所定义的C1-7烷基连接到母分子部分。卤代C1-7烷基的代表性示例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氯代乙基和3-溴丙基。

[0086] 本文中使用的术语“氰基C1-7烷基”是指本文所定义的氰基通过本文所定义的C1-7烷基连接到母分子部分。氰基C1-7烷基的代表性示例包括但不限于氰基甲基、1-氰基乙基、1-氰基丙基和2-氰基丙基。

[0087] 本文中使用的术语“卤代C1-7烷氧基”是指至少一个本文所定义的卤素通过本文所定义的C1-7烷基连接到母分子部分。

[0088] 本文中使用的术语“苯基C1-7烷基”是指至少一个苯基通过本文所定义的C1-7烷基连接到母分子部分。

[0089] 本文中直接使用或者作为其它基团的一部分使用的术语“C1-7烷基羰基”是指本文所定义的C1-7烷基通过本文所定义的羰基连接到母分子部分。

[0090] 本文中直接使用或者作为其它基团的一部分使用的术语“C1-7烷氧基C1-7烷基”是指至少一个本文所定义的C1-7烷氧基通过本文所定义的C1-7烷基连接到母分子部分。

[0091] 本文中直接使用或者作为其它基团的一部分使用的术语“羟基C1-7烷氧基”是指至少一个本文所定义的羟基通过本文所定义的C1-7烷基连接到母分子部分。

[0092] 本文中使用的术语“羟基C1-7烷氧基C1-7烷基”是指本文所定义的羟基C1-7烷氧基通过本文所定义的C1-7烷基连接到母分子部分。

[0093] 本文中使用的术语“4－6元杂环环”是指具有4、5或6个环原子的饱和的、部分饱和的或芳族环，其中1－4个原子为选自N、O和S的杂原子。4－6元杂环的代表性示例包括但不限于氧杂环丁基、吡唑基、1,2,4-三唑-1-基、1,2,3-三唑-1-基、嘧啶基、吡啶基、四唑基、哌嗪基、呋喃基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、噻唑基、异噁唑基、吡嗪基、四氢吡喃基、1,2,4-噁二唑基、噁唑基、咪唑基、吲哚基和4,5-二氢咪唑基环。

[0094] 本文中使用的术语“5－6元杂环环”是指具有5或6个环原子的饱和的、部分饱和的或芳族环，其中1－4个原子为选自N、O和S的杂原子。5－6元杂环的代表性示例包括但不限于吡唑基、1,2,4-三唑-1-基、1,2,3-三唑-1-基、嘧啶基、吡啶基、四唑基、哌嗪基、呋喃基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、噻唑基、异噁唑基、吡嗪基、四氢吡喃基、1,2,4-噁二唑基、噁唑基、咪唑基、吲哚基和4,5-二氢咪唑基环。

[0095] 本文中使用的术语“7－12元杂环环”是指具有7－12个环原子的单环或双环饱和的、部分饱和的或芳族环，其中1－5个原子为选自N、O和S的杂原子。7－12元杂环环的代表性示例包括但不限于吲唑基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、苯并[d]咪唑基、咪唑并[4,5-b]吡啶基、4,5,6,7-四氢苯并[d]咪唑基和苯并呋喃基环。

[0096] 本文中使用的术语“3－7元碳环环”是指仅由碳原子组成的具有3－7个环原子的饱和的、部分饱和的或芳族环。3－7元碳环环的代表性示例包括但不限于苯基、环己基、环己烯基、环戊基、环戊烯基和环丁基环。

[0097] 本文中使用的术语“非芳族3－7元碳环环”是指仅由碳原子组成的具有3-7个环原子的饱和的或部分饱和的环。非芳族3－7元碳环环的代表性示例包括但不限于环己基、环己烯基、环戊基、环戊烯基和环丁基环。

[0098] 本文中使用的术语“非芳族5－6元杂环环”是指具有5或6个环原子的饱和的或部分饱和的环，其中1－3个原子为独立选自N、O和S的杂原子，其中Hückel规则不适合于该环系。非芳族5－6元杂环环的代表性示例包括但不限于吡咯烷基、哌啶基、二氢吡喃基、二氢噻喃基和四氢哒嗪基环。

[0099] 本文中使用的术语“芳族5－6元杂环环”是指具有5或6个环原子的芳族环，其中1－4个原子独立选自N、O和S的杂原子，其中Hückel规则适合于该环系。芳族5－6元杂环环的示例包括咪唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3-三唑基、吡啶基、四唑基、嘧啶基、1,3,4-噁二唑基、吡唑基、苯并[d]咪唑基、吡嗪基、1,3,4-噻二唑基、噁唑基、噻唑基或异噁唑基环。优选的芳族5－6元杂环环为咪唑基、吡啶基、1,2,4-三唑基、1,2,3-三唑基、噻唑基和噁唑基环。

[0100] 本文中在描述各种基团时使用的术语“取代的”是指卤素取代基(例如氟、氯、溴、碘)或C1-7烷基、C3-7环烷基、羟基、氨基、硝基、氰基、硫羟基、甲基磺酰基、C1-7烷氧基、卤代C1-7烷基、羟基C1-7烷基或氨基C1-7烷基取代基。优选卤素、C1-7烷基、羟基、氨基、卤代C1-7烷基、C1-7烷氧基和甲基磺酰基取代基。一组优选的取代基为1或2个C1-7烷基取代基，特别是1或2个C1-3烷基取代基，尤其是甲基和乙基取代基。

[0101] “取代的”基团可以含有1－3个(优选1或2个)上述取代基。

[0102] 上述式(I)的定义包括化合物的所有可能存在的同位素和异构体例如立体异构体，包括几何异构体例如Z和E异构体(顺式和反式异构体)和光学异构体，例如非对映异构体和对映异构体以及前药酯类，例如磷酸酯和碳酸酯。

[0103] 本领域技术人员应当理解，本发明化合物可以含有至少一个手性中心。因此，化合物可能存在光学活性形式或外消旋形式。应当理解，式(I)包括任何外消旋形式或光学活性形式或其混合物。在一个实施方案中，所述化合物为纯(R)-异构体。在另一个实施方案中，所述化合物为纯(S)-异构体。在另一个实施方案中，所述化合物为(R)和(S)异构体的混合物。在另一个实施方案中，所述化合物为含有等量(R)和(S)异构体的外消旋混合物。所述化合物可以含有两个手性中心。在此情况下，根据一个实施方案，所述化合物为非对映体的混合物。根据另一个实施方案，本发明化合物为对映体的混合物。根据另一个实施方案，所述化合物为纯对映体。采用相应的同分异构形式的原料，或者制备最终化合物后根据常规分离方法将其分离可以获得单一的异构体。为了自其混合物中分离光学异构体(例如对映体或非对映异构体)，可以采用常规拆分方法，例如分步结晶方法。

[0104] 本发明化合物也可以以互变异构体或其平衡混合物存在，其中化合物的质子从一个原子转移至另一个原子。互变异构现象的示例包括但不限于酰胺-酰亚胺、酮-烯醇、酚-酮、肟-亚硝基、硝基-酸式硝基(aci)、亚胺-烯胺、杂环的环状互变异构现象等。式(I)化合物应当包括互变异构形式，即使仅描述了一个互变异构形式。

[0105] 优选的式(I)化合物的示例包括：

[0106] 4-(乙基(3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)环己基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈；

[0107] 4-(乙基(3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)环己基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈顺式-非对映异构体；

[0108] 4-((3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基环己-2-烯-1-基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈；

[0109] 4-((3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基环己-2-烯-1-基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈对映体1；

[0110] 4-((3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基环己-2-烯-1-基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈对映体2；

[0111] 4-((3-(1H-咪唑-1-基)环己基)(乙基)氨基)-2-氯代-3-甲基苄腈；

[0112] 4-((3-(1H-咪唑-1-基)环己基)(乙基)氨基)-2-氯代-3-甲基苄腈顺式-非对映异构体；

[0113] 4-((3-(1H-咪唑-1-基)环己基)(乙基)氨基)-2-氯代-3-甲基苄腈顺式-对映体1；

[0114] 4-((3-(1,3,4-噁二唑-2-基)环己基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈；

[0115] 4-((3-(1,3,4-噁二唑-2-基)环己基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈顺式-非对映异构体；

[0116] 4-((3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基环己-2-烯基)(乙基)氨基)-2-氯代苄腈；

[0117] 4-((3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基环己-2-烯基)(乙基)氨基)-2-(二氟甲基)苄腈；

[0118] 4-((3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基环己-2-烯基)(乙基)氨基)-2-(二氟甲基)苄腈对映体1；

[0119] 4-((5-(1H-咪唑-1-基)-2,2-二甲基环己基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈；

[0120] 4-((5-(1H-咪唑-1-基)-2,2-二甲基环己基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈顺式-非对映异构体；

[0121] 4-((5-(1H-咪唑-1-基)-2,2-二甲基环己基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈顺式-对映体1；

[0122] 4-((-3-(1H-吡唑-1-基)环己基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈；

[0123] 4-((-3-(1H-吡唑-1-基)环己基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈顺式-非对映异构体；

[0124] 4-(乙基(3-(1-异丙基-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈；

[0125] 4-(乙基(3-(1-异丙基-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈对映体2；

[0126] 4-((3-(1-环丙基-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈；

[0127] 4-(乙基(3-(吡啶-4-基)环己基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈；

[0128] 4-(乙基(3-(吡啶-4-基)环己基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈顺式-非对映异构体；

[0129] 4-((3-(1H-咪唑-1-基)环己-2-烯-1-基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈；

[0130] 4-((3-(1H-咪唑-1-基)环己基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈；

[0131] 4-((3-(1H-咪唑-1-基)环己基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈顺式-非对映异构体；

[0132] 4-((3-(1H-咪唑-1-基)环己基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈顺式-对映体2；

[0133] 2-氯代-4-(乙基(3-(吡啶-3-基)环己基)氨基)苄腈；

[0134] 2-氯代-4-(乙基(3-(吡啶-3-基)环己基)氨基)苄腈顺式-非对映异构体；

[0135] 4-(乙基(3-(吡啶-4-基)环己-3-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈；

[0136] 2-氯代-4-(乙基(3-(5-甲氧基吡啶-3-基)环己基)氨基)苄腈；

[0137] 2-氯代-4-(乙基(3-(5-甲氧基吡啶-3-基)环己基)氨基)苄腈顺式-非对映异构体；

[0138] 4-(乙基(3-(3-甲氧基吡啶-4-基)环己-3-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈；

[0139] 4-((-3-(1H-咪唑-1-基)环戊基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈；

[0140] 4-((-3-(1H-咪唑-1-基)环戊基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈反式-非对映异构体；

[0141] 4-((-3-(1H-咪唑-1-基)环戊基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈反式-对映体1；

[0142] 4-((3-(1H-咪唑-1-基)环己基)(乙基)氨基)-2-氯代苄腈；

[0143] 4-((3-(1H-咪唑-1-基)环己基)(乙基)氨基)-2-氯代苄腈顺式-非对映异构体；

[0144] 4-(乙基(3-(1-丙基-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈；

[0145] 4-((4-(1H-咪唑-1-基)螺[2.5]辛-4-烯-6-基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈；

[0146] 4-{[3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基环己-2-烯基](甲基)氨基}-2-(三氟甲基)苄腈；

[0147] 4-{[3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基环己-2-烯基](甲基)氨基}-2-(三氟甲基)苄腈对映体1；

[0148] 4-{[3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基环己-2-烯基](甲基)氨基}-2-(三氟甲基)苄腈对映体2；

[0149] 2-氯代-4-(乙基(3-(吡啶-3-基)环己-3-烯-1-基)氨基)-6-氟苄腈；

[0150] (R)-4-(乙基(1-(3-氟吡啶-4-基)哌啶-3-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈；

[0151] 4-(乙基(3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)环己-3-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈；

[0152] 4-((3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)环己基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈；

[0153] 4-((3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)环己基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈顺式-非对映异构体；

[0154] 4-((3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)环己-2-烯-1-基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈；

[0155] 4-(乙基(3-羟基-3-(吡啶-3-基)环己基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈；

[0156] 4-(乙基(3-羟基-3-(吡啶-3-基)环己基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈非对映异构体2；

[0157] 4-((3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)环己基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈；

[0158] 4-((3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)环己基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈顺式-非对映异构体；

[0159] 4-((环丙基甲基)(3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈；

[0160] 2-氯代-4-(乙基(3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯-1-基)氨基)苄腈；

[0161] 4-((3-(1H-咪唑-4-基)-6,6-二甲基环己-3-烯基)(甲基)氨基)-2-氯代苄腈；

[0162] 4-((3-(1H-咪唑-4-基)-6,6-二甲基环己-3-烯基)(甲基)氨基)-2-氯代苄腈对映体1；

[0163] 4-((3-(1H-咪唑-1-基)环己-2-烯基)(甲基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈；

[0164] 4-((3-(1H-咪唑-1-基)环己-2-烯基)(甲基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈对映体1；

[0165] 4-(-3-(1H-咪唑-1-基)环己基)(乙基)氨基)-2,6-二氟苄腈；

[0166] 4-(-3-(1H-咪唑-1-基)环己基)(乙基)氨基)-2,6-二氟苄腈顺式-非对映异构体；

[0167] 4-((5-(1H-咪唑-1-基)-2,2-二甲基环己基)(甲基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈；

[0168] 4-((5-(1H-咪唑-1-基)-2,2-二甲基环己基)(甲基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈顺式-非对映异构体；

[0169] 4-((5-(1H-咪唑-1-基)-2,2-二甲基环己基)(甲基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈顺式-对映体1；

[0170] 4-((2,2-二甲基-3-(吡啶-3-基)环己-3-烯-1-基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈；

[0171] 4-((3-(1H-咪唑-4-基)-2,2-二甲基环己-3-烯-1-基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈；

[0172] 4-((3-(1H-咪唑-4-基)环戊-3-烯-1-基)(乙基)氨基)-2-氯代苄腈；

[0173] 4-((3-(1H-咪唑-4-基)环戊-3-烯-1-基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈；

[0174] 4-((3-(1H-咪唑-5-基)环戊基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈；

[0175] 4-((3-(1-(2-(苄基氧基)乙基)-1H-咪唑-5-基)-6,6-二甲基环己-2-烯-1-基)(甲基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈；

[0176] 4-((3-(1H-咪唑-5-基)环己基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈；

[0177] 4-((3-(1H-咪唑-5-基)环己基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈顺式-非对映异构体；

[0178] 4-((6,6-二甲基-3-(噁唑-5-基)环己-2-烯-1-基)(甲基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈；

[0179] 2-氯代-4-((6,6-二甲基-3-(噁唑-5-基)环己-2-烯-1-基)氨基)苄腈；

[0180] 4-(乙基(3-(噁唑-5-基)环戊-3-烯基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈对映体1；

[0181] 4-(乙基(3-(噁唑-5-基)环戊-3-烯基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈对映体2；

[0182] 4-((5-(1H-咪唑-1-基)-2,2-二甲基环己基)(甲基)氨基)-2-氯代苄腈顺式-对映体2；

[0183] 2-氯代-4-{[4-羟基-3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基环己-2-烯基](甲基)氨基}苄腈；

[0184] 2-氯代-4-{[4-羟基-3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基环己-2-烯基](甲基)氨基}苄腈非对映异构体1的对映体1；

[0185] 2-氯代-4-{[4-羟基-3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基环己-2-烯基](甲基)氨基}苄腈非对映异构体2的对映体1；

[0186] 4-((3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基环己-2-烯-1-基)(甲基)氨基)-2-溴苄腈；

[0187] 4-((3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基环己-2-烯-1-基)(甲基)氨基)-2-溴苄腈对映体1；

[0188] 4-((3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯-1-基)(2-甲氧基乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈；

[0189] 4-((3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基环己-2-烯-1-基)(甲基)氨基)-2-(二氟甲基)苄腈对映体1；

[0190] 2-氯代-4-((6,6-二甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)环己-2-烯-1-基)(乙基)氨基)苄腈对映体2；

[0191] N-[3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基环己-2-烯基]-N,6-二甲基-5-硝基吡啶-2-胺对映体1；

[0192] 4-(甲基(3-(噻唑-5-基)环己-2-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈对映体1；

[0193] 顺式-4-((4-羟基-3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基环己-2-烯基)(甲基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈；

[0194] 6-{[3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基环己-2-烯基](甲基)氨基}-2-(三氟甲基)烟腈；

[0195] 4-{[3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基环己-2-烯基](甲基)氨基}-2-甲氧基苄腈；

[0196] 4-(((1R,4S)-4-羟基-3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基环己-2-烯-1-基)(甲基)-氨基)-2-(三氟甲基)苄腈；

[0197] 4-((3-(1H-咪唑-1-基)-2,2-二甲基环戊-3-烯-1-基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈；

[0198] 4-(乙基(4-(羟基甲基)-3-(1H-咪唑-1-基)-2,2-二甲基环戊-3-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈对映体1；

[0199] 4-{[3-(1H-咪唑-4-基)-6,6-二甲基环己-3-烯基](甲基)氨基}-2-(三氟甲基)苄腈非对映异构体1；

[0200] 4-{[2-羟基-3-(1H-咪唑-4-基)-6,6-二甲基环己-3-烯基](甲基)氨基}-2-(三氟甲基)苄腈；

[0201] 及其互变异构体和可药用的盐。

[0202] 本发明化合物可以以治疗有效量给药于患者，该量的范围通常为每日约0.1至约1000mg，取决于患者的年龄、体重、族群和一般情况、待治疗的疾病、给药途径以及使用的活性成分。本发明化合物可以根据本领域中已知的原则制备为各种剂型。化合物可以直接给予患者，或者与适当的药用赋形剂组合以片剂、颗粒剂、胶囊、栓剂、乳剂、混悬液或溶液的形式给予患者。为组合物选择适当的材料是本领域技术人员的日常工作。也可以使用适当的载体、溶剂、凝胶剂、分散剂、抗氧剂、着色剂、甜味剂、润湿剂和本技术领域常规使用的其它材料。含有活性化合物的组合物可以通过肠道或胃肠外途径给药，优选口服途径。组合物中的活性化合物的含量为组合物总重量的约0.5－100％，优选约0.5－约20％。

[0203] 本发明化合物可以作为唯一的活性成分给予患者，或者与一或多种用于治疗特定疾病例如癌症的其它活性成分组合给予患者。

[0204] 本发明通过下面的实验和实施例更详细地说明。所述实验和实施例仅意欲说明的目的而非限定权利要求中所定义的本发明的范围。

[0205] 实验

[0206] AR拮抗作用

[0207] 在采用表达载体稳定转染的人胚肾(HEK293)细胞(hAR/HEK293细胞)中通过报告基因实验测定试验化合物对AR的拮抗作用，所述表达载体能够编码全长的人AR和雄性激素响应萤光素酶报告基因构建体。为了测定对于hAR的拮抗作用，细胞采用浓度逐渐增加的试验化合物和次于最大浓度的睾酮(通常为0.45nM)同时处理。DMSO的终浓度为1％。所有的试验化合物均一式三份进行研究。将细胞温育24，然后采用萤光素酶检测系统(Promega
Corporation)测定萤光素酶活性。

[0208] AR拮抗作用的结果如表1所示。

[0209] 表1.AR拮抗作用

[0210]

[0211]

[0212] 17,20裂解酶(CYP17)抑制作用

[0213] 在人H295R肾上腺素皮质癌细胞系上，通过乙酸释放试验(AARA)，测定试验化合物对17,20裂解酶催化的17α-羟基孕烯醇酮向脱氢表雄酮和乙酸的转化的抑制作用(Grigoryev,D.N.等,Analytical Biochemistry 1999；267:319－330)。细胞系已经显示能够表达所有关键的类固醇合成酶。为了测定试验化合物对17,20裂解酶抑制的半数最大抑
3
制浓度(IC50)，在17α-[21-H]羟基孕烯醇酮(American Radiolabelled Chemicals)存在下，采用浓度逐渐增加的试验化合物将细胞处理过夜(16－19h)。DMSO的终浓度为1％。细胞培养基采用右旋糖酐涂层的活性炭混悬液提取(Isomaa,V.等,Endocrinology 1982；111
(3):833－843)。通过将100μl上清液部分在200μl闪烁液(OptiPhase SuperMix,Perkin
3
Elmer)中混合测定H-乙酸。采用Microbeta闪烁计数器(1450MicroBeta Trilux,Wallac)
测定放射性。所有试验化合物均一式四份进行研究。

[0214] 表2. 17,20裂解酶(CYP17)抑制

[0215]

[0216]实施例：

[0217] 中间体实施例1.

[0218] (1-乙基-1H-咪唑-5-基)硼酸

[0219] a)(2-氯代-1-乙基-1H-咪唑-5-基)硼酸

[0220] 在氮气环境中，45分钟内向搅拌的2-氯代-1-乙基-1H-咪唑(1.19g,9.11mmol)的无水THF(60ml)溶液中(冷却至-78℃)加入TMEDA(2.04ml,13.66mmol)和2.5M n-BuLi
(5.46ml,13.66mmol)。将混合物于此温度下搅拌45min。然后，加入三异丙基硼酸酯
(3.15ml,13.66mmol)。将混合物搅拌1.5h，然后30分钟内温热至室温。加入HCl水溶液直到
1
pH达到5。分离有机相，干燥并蒸发。用乙醚研磨，获得1.29g的目标化合物。[M+1]＝175。H NMR(400MHz,MeOH-d4):1.30(t,3H)4.28(q,2H)7.38(s,1H)。

[0221] b)(1-乙基-1H-咪唑-5-基)硼酸

[0222] 将中间体实施例1(a)的化合物(500mg,2.87mmol)溶于甲醇(55ml)。将混合物在H-Cube中氢化，采用10％Pd/C作为催化剂(20bar,20℃，1ml/min)。蒸发甲醇，获得0.41g的目标化合物。[M+1]＝140。1H NMR(400MHz,MeOH-d4):1.50(t,3H)4.48(q,2H)7.81(s,1H)9.02(s,1H)。

[0223] 实施例1.

[0224] 4-((3-(1H-咪唑-4-基)-6,6-二甲基环己-3-烯基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0225] a)4-(2,2-二甲基-5-氧代环己基氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0226] 将4-氨基-2-(三氟甲基)苄腈(2.12g,11.4mmol)、3,4-二羟基环丁-3-烯-1,2-二酮(59mg,0.51mmol)和4,4-二甲基环己-2-烯酮(1.5ml,1.42g,11.4mmol)的混合物于60℃
搅拌12h。将混合物在1:1乙醚-庚烷中研磨，获得2.74g的目标化合物。1H NMR(400MHz,
DMSO-d6):1.01(3H,s),1.07(3H,s),1.61-1.80(2H,m),2.17-2.26(1H,m),2.33-2.48(3H,
m),3.80-3.92(1H,m),6.95-7.02(2H,m),7.21(1H,宽s),7.70(1H,d)。)m/z＝311.3(M+1)+。

[0227] b)4-(5-羟基-2,2-二甲基环己基氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0228] 将实施例1(a)化合物(5.48g,17.7mmol)在无水甲醇(100ml)和NaBH4(0.67g,17.7mmol)的混合物于0℃搅拌1.5h。获得5.50g的目标化合物。m/z＝313.3(M+1)+。

[0229] c)4-(5-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2,2-二甲基环己基氨基)-2-(三氟-甲基)苄腈

[0230] 该化合物制备自实施例1(b)化合物(5.50g,17.6mmol)、1H-咪唑(3.60g,52.8mmol)和TBSCl(3.98g,26.4mmol)的无水DCM(105ml)溶液。粗品产物经快速色谱纯化。
收率6.90g。m/z＝427.4(M+1)+。

[0231] d)4-((5-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2,2-二甲基环己基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0232] 将实施例1(c)化合物(4.05g,9.5mmol)、60％的NaH矿物油分散液(1.14g,28.5mmol)和碘乙烷(2.29ml,4.44g,28.5mmol)的无水DMF(45ml)混合物于80℃加热直到反应完成。粗品产物在庚烷中结晶，获得3.13g的目标化合物。m/z＝455.5(M+1)+。

[0233] e)4-(乙基(5-羟基-2,2-二甲基环己基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0234] 该化合物制备自实施例1(d)化合物(3.11g,6.8mmol)和SOCl2(2.0ml,3.26g,+
27.4mmol)的无水MeOH(50ml)溶液。收率2.32g。m/z＝341.4(M+1) 。

[0235] f)4-((2,2-二甲基-5-氧代环己基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0236] 该化合物制备自实施例1(e)化合物(2.38g,7.0mmol)和Dess-Martin氧化剂(4.45g,10.5mmol)的无水DCM(75ml)溶液。收率2.14g。m/z＝339.4(M+1)+。

[0237] g)4-(3-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)(乙基)氨基)-1-羟基-4,4-二甲基环己基)-N,N-二甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺

[0238] 该化合物制备自4-碘-N,N-二甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺(0.58g,1.92mmol)、3M EtMgBr的Et2O溶液(0.74ml,2.22mmol)和实施例1(f)化合物(0.50g,1.48mmol)的无水DCM
(18ml)溶液。粗品产物通过快速色谱纯化。收率0.32g。m/z＝514.5(M+1)+。

[0239] h)4-((3-(1H-咪唑-4-基)-6,6-二甲基环己-3-烯基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0240] 将实施例1(g)化合物(1.09g,2.12mmol)在冰浴中冷却。加入冰冷的浓H2SO4(5.66ml,106mmol)，将混合物在冰浴中搅拌15min，温热至室温。搅拌1h后，加入50g碎冰。采用25％NaOH溶液将pH调节至9。将混合物用乙酸乙酯萃取。合并的萃取物用水和盐水洗涤，干燥并蒸发。将残留物溶于1,4-二氧六环(6ml)，加入浓HCl(6.11ml,74.5mmol)。将获得的溶液于90℃搅拌1.5h，冷却并用水稀释。采用2M NaOH将pH调节至9。将混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机相如上所述洗涤并蒸发。残留物通过快速色谱纯化(庚烷-乙酸乙酯梯度洗脱)，获得219mg外消旋体。采用制备性HPLC分离对映体(Daicel Chiralpack IA,2cm×
25cm，97％TBME+0.2％DEA–3％EtOH+0.2％DEA，20ml/min，运行时间35min)，获得57mg对映体1(rt 15min)和41mg对映体2(rt 25min)。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.01(3H,s),1.07(3H,s),1.21(3H,t),2.13-2.34(2H,m),2.60-2.78(2H,m),3.48-3.63(2H,m),4.16-4.21(1H,
m),6.27-6.34(1H,m),6.93(1H,dd),6.96(1H,s),7.08(1H,s),7.56(1H,d),7.65(1H,s)。

[0241] 实施例2.

[0242] 4-((3-(1H-咪唑-4-基)-6,6-二甲基环己-3-烯基)(甲基)氨基)-2-氯代苄腈

[0243] a)2-氯代-4-(2,2-二甲基-5-氧代环己基氨基)苄腈

[0244] 该化合物制备自4-氨基-2-氯代苄腈(1.74g,11.4mmol)、3,4-二羟基环丁-3-烯-1,2-二酮(59mg,0.51mmol)和4,4-二甲基环己-2-烯酮(1.5ml,1.42g,11.4mmol)。收率
2.71g。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1.00(3H,s),1.06(3H,s),1.59-1.78(2H,m),2.15-2.26(1H,m),2.31-2.47(3H,m),3.74-3.83(1H,m),6.75(1H,dd),6.94(1H,d),7.50(1H,d)。)m/z＝277.3(M+1)+。

[0245] b)2-氯代-4-(5-羟基-2,2-二甲基环己基氨基)苄腈

[0246] 该化合物制备自实施例2(a)化合物(2.20g,8.0mmol)和NaBH4(0.30g,8.0mmol)的MeOH(50ml)溶液。收率2.20g。m/z＝279.3(M+1)+。

[0247] c)4-(5-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2,2-二甲基环己基氨基)-2-氯代-苄腈

[0248] 该化合物制备自实施例2(b)化合物(2.20g,7.9mmol)、1H-咪唑(1.61g,23.7mmol)+和TBSCl(1.78g,11.8mmol)。收率2.65g。m/z＝393.4,395.4(M+1) 。

[0249] d)4-((5-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2,2-二甲基环己基)(甲基)氨基)-2-氯代苄腈

[0250] 该化合物制备自实施例2(c)化合物(2.38g,6.1mmol)、60％的NaH矿物油分散液(0.48g,12.1mmol)和碘甲烷(0.75ml,1.72g,12.1mmol)的DMF(20ml)溶液。粗品产物
(2.61g)无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。m/z＝407.5,409.4(M+1)+。

[0251] e)2-氯代-4-((5-羟基-2,2-二甲基环己基)(甲基)氨基)苄腈

[0252] 该化合物制备自实施例2(d)化合物(2.38g,6.1mmol)和SOCl2(1.76ml,2.88g,+
24.2mmol)的甲醇(50ml)溶液。收率1.63g。m/z＝293.4，(M+1) 。

[0253] f)2-氯代-4-((2,2-二甲基-5-氧代环己基)(甲基)氨基)苄腈

[0254] 该化合物制备自实施例2(e)化合物(1.62g,5.5mmol)和Dess-Martin氧化剂(3.52g,8.3mmol)的DCM(50ml)溶液。收率1.43g。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.05(3H,s),1.23(3H,s),1.61-1.80(2H,m),2.36-2.52(3H,m),2.79-2.87(1H,m),2.89(3H,s),3.97(1H,
dd),6.69(1H,dd),6.81(1H,d),7.43(1H,d)。)m/z＝291.3，(M+1)+。

[0255] g)4-((3-(1H-咪唑-4-基)-6,6-二甲基环己-3-烯基)(甲基)氨基)-2-氯代苄腈

[0256] 该化合物制备自4-碘-1-三苯甲基-1H-咪唑(2.56g,5.9mmol)、3M EtMgBr的Et2O溶液(2.12ml,6.4ml)和实施例2(f)化合物(1.42g,4.9mmol)的无水DCM(55ml)溶液。粗品产物采用快速色谱纯化，残留物(1.15g)用H2SO4(8ml,151mmol)处理，获得290mg外消旋体。对映体采用制备性HPLC(Daicel Chiralpack IA,2cm×25cm，95％TBME+0.2％DEA–5％EtOH+
0.2％DEA，20ml/min，运行时间30min)分离，获得99mg对映体1(rt 15min)和97mg对映体2(rt 20min)。1H NMR(400MHz,CDCl3):0.99(3H,s),1.04(3H,s),2.06-2.15(1H,m),2.20-
2.30(1H,m),2.62-2.69(2H,m),2.95(3H,s),4.09(1H,t),6.24-6.33(1H,m),6.71(1H,dd),
6.91(1H,d),6.97(1H,d),7.39(1H,d),7.61(1H,d)。

[0257] 实施例3.

[0258] 4-((-3-(1H-咪唑-1-基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0259] a)2,2,4,4-四甲基环丁烷-1,3-二酮二肟

[0260] 将羟胺HCl(5.95g,86mmol)和2,2,4,4-四甲基-1,3-环丁二酮(3.00g,21.4mmol)的吡啶(15ml)混合物于室温下搅拌3天。加入水，过滤沉淀物，用水洗涤，获得3.57g的目标
1
化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6):1.27(3H,s),1.37(6H,s),1.49(3H,s),10.26(1H,s),
10.31(1H,s)。

[0261] b)2,2,4,4-四甲基环丁烷-1,3-二胺二盐酸盐

[0262] 将实施例3(a)化合物(1.00g,5.9mmol)和Ni/Al合金(4.02g,46.9mmol)的THF(20ml)混合物于60℃搅拌30min。缓慢加入NaOH(2.18g,9.3mmol)的水(20ml)溶液，持续回流2h。冷却的混合物通过硅藻土垫过滤，滤饼用THF洗涤。将滤液蒸发至近干，加入盐水，溶液用EtOAc萃取。合并的有机相用盐水洗涤，干燥并蒸发。将残留物溶于EtOAc(20ml)并过滤。将1M HCl的Et2O(12ml)溶液在搅拌下加至滤液中。过滤沉淀物，用EtOAc和Et2O洗涤，获得0.84g的目标化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1.16(3H,s),1.24(9H,s),3.00(2H,m),
8.54(6H,宽s)。

[0263] c)4-(3-氨基-2,2,4,4-四甲基环丁基氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0264] 将4-氟-(2-三氟甲基)苄腈(0.29g,1.53mmol)、实施例3(b)化合物(0.83g,3.83mmol)、DIPEA(1.60ml.1.19g,9.20mmol)和DMSO(7ml)于120℃微波加热2h。加入水，将混合物用EtOAc萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤，干燥并蒸发。将残留物溶于EtOAc
(5ml)，加入1M HCl的Et2O(2ml)溶液。弃去溶剂，将残留物在1:5EtOAc-Et2O中研磨，获得
0.21g的目标化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1.07(3H,s),1.10(3H,s),1.27(3H,s),1.28(3H,s),2.94-3.16(1H,m),3.58-3.68(1H,m),6.88(1H,d),7.34(1H,m),7.75(1H,d),8.37
(3H,宽s)。

[0265] d)4-(3-(1H-咪唑-1-基)-2,2,4,4-四甲基环丁基氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0266] 将实施例3(c)化合物(0.20g,0.58mmol)溶于水中，采用2M NaOH将pH调节至10。游离碱萃取到EtOAc中，干燥并蒸发。将残留物溶于MeOH(2ml)，加入30w-％乙二醛水溶液(0.22g,1.15mmol)、NH4OAc(89mg,1.15mmol)和37％甲醛水溶液(0.051ml,1.15mmol)。残留物通过快速色谱纯化，获得0.14g的目标化合物。m/z＝363.4，(M+1)+。

[0267] e)4-((-3-(1H-咪唑-1-基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0268] 该化合物制备自实施例3(d)化合物(0.14g,0.39mmol)、60％NaH(50mg,1.27mmol)和碘乙烷(0.092ml,0.18g,1.15mmol)的无水DMF(3ml)溶液。粗品残留物通过硅胶短柱过滤。反式-和顺式-异构体通过反相制备性HPLC分离，获得22mg反式-异构体，1H NMR
(400MHz,CDCl3):1.06(3H,t),1.20(6H,s),1.30(6H,s),3.42(2H,q),4.04(1H,s),4.05
(1H,s),7.04(1H,m),7.10(1H,s),7.17(1H,dd),7.29(1H,d),7.50(1H,s),7.68(1H,d)；
23mg顺式-异构体，1H NMR(400MHz,CDCl3):1.00(3H,t),1.20(6H,s),1.36(6H,s),3.37(2H,q),3.63(1H,s),3.92(1H,s),7.01(1H,m),7.07(1H,s),7.24(1H,dd),7.36(1H,d),7.53
(1H,s),7.70(1H,d)。

[0269] 实施例4.

[0270] 4-(乙基-3-(4-(2-甲氧基乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)环己基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0271] a)4-(3-(4-(2-甲氧基乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)环己基氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0272] 该化合物制备自3-(4-(2-甲氧基乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)环己胺(139mg,0.62mmol)(顺式-对映体1)、4-氟-2-(三氟甲基)苄腈(117mg,0.62mmol)和DIPEA(0.27ml,
200mg,1.55mmol)的DMSO(4ml)溶液，100℃，3h。收率110mg。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.39-
1.62(2H,m),1.67-1.80(1H,m),1.93-2.03(1H,m),2.15(1H,d),2.25(1H,d),2.88-3.00
(1H,m),3.33(3H,s),3.44-3.58(1H,m),3.63(2H,t),4.10(2H,t),6.17(1H,d),6.77(1H,
d),6.98(1H,d),7.48(1H,d),8.18(1H,s)。

[0273] b)4-(乙基(3-(4-(2-甲氧基乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)环己基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0274] 该化合物制备自实施例4(a)化合物(110mg,0.28mmol)、60％的NaH分散液(22mg,0.56mmol)和碘乙烷(0.045ml,87mg,0.56mmol)。收率100mg(顺式-对映体1)。1H NMR
(400MHz,CDCl3):1.21(3H,t),1.53-2.19(8H,m),2.90-3.00(1H,m),3.31(3H,s),3.44(2H,q),3.58-3.68(2H,m),3.77-3.87(1H,m),4.11(2H,t),6.82(1H,dd),6.95(1H,d),7.54(1H,d),8.16(1H,d)。

[0275] 实施例5.

[0276] 4-(乙基(3-(4-(2-甲氧基乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)环己基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0277] a)4-(3-(4-(2-甲氧基乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)环己基氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0278] 该化合物制备自3-(4-(2-甲氧基乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)环己胺(109mg,0.49mmol)(顺式-对映体2)、4-氟-2-(三氟甲基)苄腈(92mg,0.49mmol)和DIPEA(0.21ml,
157mg,1.22mmol)的DMSO(3ml)溶液，120℃，3h。收率70mg。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.39-
1.62(2H,m),1.67-1.80(1H,m),1.93-2.03(1H,m),2.15(1H,d),2.25(1H,d),2.88-3.00
(1H,m),3.33(3H,s),3.44-3.58(1H,m),3.63(2H,t),4.10(2H,t),5.85(1H,d),6.77(1H,
d),6.98(1H,d),7.48(1H,d),8.18(1H,s)。

[0279] b)4-(乙基(3-(4-(2-甲氧基乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)环己基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0280] 该化合物制备自实施例5(a)化合物(70mg,0.18mmol)、60％的NaH分散液(14mg,0.36mmol)和碘乙烷(0.029ml,56mg,0.36mmol)。收率55mg(顺式-对映体2)。1H NMR
(400MHz,CDCl3):1.21(3H,t),1.53-2.19(8H,m),2.90-3.00(1H,m),3.31(3H,s),3.44(2H,q),3.58-3.68(2H,m),3.77-3.87(1H,m),4.11(2H,t),6.82(1H,dd),6.95(1H,d),7.54(1H,d),8.16(1H,d)。

[0281] 实施例6.

[0282] 4-((3-(1H-咪唑-1-基)环己-2-烯基)(甲基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0283] a)3-氯代环己-2-烯酮

[0284] 于0℃向环己烷-1,3-二酮(5.0g,0.045mol)的DCM(50ml)溶液中加入草酰氯(5.8ml,0.067mol)和DMF(1drop)，于室温下搅拌3h。将混合物倒入冰水中，用DCM萃取。有机层用水洗涤，干燥(无水Na2SO4)，过滤并减压浓缩。粗品产物通过硅胶柱色谱纯化，采用10％EtOAc己烷溶液作为洗脱液，获得2.52g的目标化合物。1H-NMR(400MHz；CDCl3):6.22(s,1H),
2.68(t,2H),2.40(t,2H),2.05-2.16(m,2H)；MS:m/z 131.12[M+H]+。

[0285] b)3-(1H-咪唑-1-基)环己-2-烯酮

[0286] 向实施例6(a)化合物(2.5g,0.019mol)的DMF(15ml)溶液中加入K2CO3(7.96g,0.058mol)和咪唑(1.96g,0.029mol)。将混合物于室温下搅拌5h，倒入冰水中，用DCM萃取。
有机层用水洗涤，干燥，过滤并浓缩。粗品产物通过碱性氧化铝柱色谱纯化，采用5％MeOH的DCM溶液作为洗脱液。收率800mg。1H-NMR(400MHz；CDCl3):8.33(s,1H),7.82(s,1H),7.12(s,
1H),6.37(s,1H),2.93(t,2H),2.36(t,2H),2.01-2.09(m,2H)；LC-MS:m/z 163.0[M+H]+。

[0287] c)3-(1H-咪唑-1-基)环己-2-烯醇

[0288] 向实施例6(b)化合物(8.5g,0.052mol)的MeOH(100ml)溶液中加入CeCl3(25.8g,0.105mol)和NaBH4(1.9g,0.052mol)。将混合物于室温下搅拌1h,用10％HCl水溶液骤冷，用EtOAc萃取。有机层用水洗涤，干燥，过滤并浓缩。粗品产物通过在DCM/己烷中重结晶纯化。
收率6.9g。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6):7.94(s,1H),7.49(s,1H),6.97(s,1H),5.91(bs,1H),
4.87(d,1H),4.22(bs,1H),2.43-2.50(m,1H),2.36-2.42(m,1H),1.84-1.92(m,1H),1.72-
1.80(m,1H),1.59-1.69(m,1H),1.45-1.54(m,1H)；LC-MS:m/z 165.09[M+H]+。

[0289] d)1-(3-叠氮基环己-1-烯基)-1H-咪唑

[0290] 于0℃向实施例6(c)化合物(1.6g,9.75mmol)和DPPA(4.02g,14.62mmol)的甲苯(40ml)混合物中加入DBU(2.52g,16.57mmol)，接着于室温搅拌过夜，将混合物用水骤冷，用EtOAc萃取。有机层用水洗涤，干燥，过滤并浓缩。粗品产物通过硅胶柱色谱纯化，采用3％的MeOH DCM溶液作为洗脱液。获得1.31g。1H-NMR(400MHz；CDCl3):7.74(s,1H),7.15(s,1H),
7.11(s,1H),5.86(bs,1H),4.16(bs,1H),2.40-2.58(m,2H),1.90-2.04(m,2H),1.78-1.88
+
(m,2H)；LC-MS:m/z 190.31[M+H]。

[0291] e)3-(1H-咪唑-1-基)环己-2-烯胺

[0292] 于室温向实施例6(d)化合物(0.35g,1.852mmol)的THF(15ml)和H2O(5ml)溶液中加入PPh3(0.53g,2.036mmol)和KOH(0.1g,1.852mmol)，随后搅拌12h。将混合物用水骤冷，用EtOAc萃取。有机层用水洗涤，干燥，过滤并浓缩。粗品产物通过硅胶柱色谱纯化，采用
0.1％NH3和4.9％的MeOH DCM溶液作为洗脱液。收率180mg。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6):7.89(s,1H),7.45(s,1H),6.96(s,1H),5.84(bs,1H),3.40(bs,1H),2.32-2.46(m,2H),1.74-
1.92(m,2H),1.56-1.67(m,1H),1.23-1.33(m,1H)；LC-MS:m/z 164.12[M+H]+。

[0293] f)4-(3-(1H-咪唑-1-基)环己-2-烯基氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0294] 该化合物制备自实施例6(e)化合物(0.55g,3.4mmol)、4-氟-2-(三氟甲基)苄腈(0.64g,3.4mmol)和DIPEA(1.47ml,1.09g,8.4mmol)的DMSO(8ml)溶液，90℃，3h。收率
0.70g。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.71-1.82(1H,m),1.86-2.07(3H,m),2.48-2.63(2H,m),
4.27-4.37(1H,m),4.67(1H,d),5.80-5.86(1H,m),6.74(1H,dd),6.90(1H,d),7.11(1H,t),
7.14(1H,t),7.58(1H,d),7.71(1H,s)。

[0295] g)4-((3-(1H-咪唑-1-基)环己-2-烯基)(甲基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0296] 该化合物制备自实施例6(f)化合物(0.70g,2.1mmol)、60％的NaH分散液(0.17g,4.2mmol)和碘甲烷(0.20ml,0.45g,3.2mmol)的DMF(7ml)溶液，1h，获得0.32g的目标化合物，为外消旋混合物。对映体自0.27g外消旋混合物中通过制备性HPLC分离(Daicel
Chiralpack IA,2cm×25cm，96％TBME+0.2％DEA–4％EtOH+0.2％DEA，25ml/min，运行时间
52min)，获得79mg对映体1(rt 22min)和65mg对映体2(rt 43min)。1H NMR(400MHz,CDCl3):
1.66-1.77(1H,m),1.87-2.17(3H,m),2.49-2.70(2H,m),2.96(3H,s),4.70-4.79(1H,m),
5.71-5.76(1H,m),6.89(1H,dd),7.03(1H,d),7.12(1H,m),7.17(1H,t),7.59(1H,dd),7.74(1H,t)。

[0297] 实施例7.

[0298] 4-(乙基(2-(吡啶-3-基)-2,3,4,5-四氢哒嗪-4-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈和4-(乙基(1-(吡啶-3-基)-1,4,5,6-四氢哒嗪-4-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0299] a)4-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)哌嗪-1,2-二甲酸二-叔-丁基酯

[0300] 将60％的NaH分散液(1.12g,28.0mmol)用无水庚烷洗涤。加入无水DMF(11ml)。滴加肼二甲酸二-叔-丁基酯(2.95g,12.7mmol)的无水DMF(22ml)。于室温下搅拌30min后，滴加叔-丁基(1,4-二溴丁-2-基氧基)二甲基硅烷(4.40g,12.7mmol)(根据下列文献制备：Kumar,A.等,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2012,4740)的无水DMF(5ml)溶液。将混合物于室温下搅拌过夜，加入水。获得的混合物用EtOAc萃取，用水和盐水洗涤，干燥并蒸发，获得4.97g的目标化合物。m/z＝417.4，(M+1)+。

[0301] b)4-羟基哌嗪-1,2-二甲酸二-叔-丁基酯

[0302] 将实施例7(a)化合物(4.40g,10.6mmol)溶于无水THF(50ml)。加入1M TBAF的THF溶液(13.2ml,13.2mmol)，将获得的溶液于室温下搅拌过夜，蒸发，残留物采用快速色谱纯化。收率3.12g。m/z＝325.2,(M+Na)+。

[0303] c)4-(甲基磺酰基氧基)哌嗪-1,2-二甲酸二-叔-丁基酯

[0304] 将实施例7(b)化合物(0.75g,2.5mmol)溶于无水DCM(15ml)，冷却至0℃。加入TEA(0.69ml,0.50g,5.0mmol)，随后加入甲磺酰氯(0.29ml,0.43g,3.7mmol)。搅拌1h后，将混合物用DCM稀释，用饱和的氯化铵溶液、水和盐水洗涤，干燥并蒸发。收率0.83g。m/z＝381.2，(M+1)+。

[0305] d)4-叠氮基哌嗪-1,2-二甲酸二-叔-丁基酯

[0306] 将实施例7(c)化合物(0.81g,2.1mmol)溶于DMF(8ml)，加入NaN3(0.28g,4.3mmol)。将混合物于70℃搅拌3h，然后于室温下搅拌过夜，于80℃搅拌1h，于90℃搅拌8h，于室温下搅拌过夜。加入水，将混合物用EtOAc萃取。有机相用水和盐水洗涤，干燥并蒸发。
收率0.67g。m/z＝328.3，(M+1)+。

[0307] e)4-氨基哌嗪-1,2-二甲酸二-叔-丁基酯

[0308] 将实施例7(d)化合物(0.66g,2.0mmol)溶于MeOH(15ml)，加入10％Pd/C(0.22g)。将混合物在大气压下氢化2.5h，通过硅藻土垫过滤，蒸发，获得0.55g的目标化合物。m/z＝
302.3，(M+1)+。

[0309] f)4-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基氨基)哌嗪-1,2-二甲酸二-叔-丁基酯

[0310] 目标化合物制备自实施例7(e)化合物(0.54g,1.8mmol)、4-氟-2-(三氟甲基)苄腈(0.34g,1.8mmol)和DIPEA(0.78ml,0.58g,4.5mmol)的DMSO(8ml)溶液，90℃，3h。收率0.33g。m/z＝471.4，(M+1)+。

[0311] g)4-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)(乙基)氨基)哌嗪-1,2-二甲酸二-叔-丁基酯

[0312] 该化合物制备自实施例7(f)化合物(0.32g,0.68mmol)、60％的NaH分散液(0.054g,1.4mmol)和碘乙烷(0.11ml,0.21g,1.4mmol)的DMF(5ml)溶液。收率0.33g。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.21(3H,t),1.50(18H,宽s),1.91(2H,m),2.73-3.27(2H,m),3.38(2H,
q),3.79-3.92(1H,m),4.16-4.47(2H,m),6.91(1H,m),7.05(1H,m),7.62(1H,d)。

[0313] h)4-(乙基(哌嗪-4-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈二盐酸盐

[0314] 将实施例7(g)化合物(0.33g,0.68mmol)溶于EtOAc(2ml)，加入1M HCl的Et2O溶液(2.73ml,2.7mmol)。于室温下搅拌1.5h后，加入另一份2.73ml的1M HCl的Et2O溶液。搅拌过夜后，加入MeOH(8ml)，继续搅拌13天。蒸发混合物，将残留物在EtOAc(5ml)和Et2O(2ml)的混合物中研磨，获得0.19g的目标化合物。m/z＝299.3，(M+1)+。

[0315] i)4-(乙基(2-(吡啶-3-基)-2,3,4,5-四氢哒嗪-4-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈和4-(乙基(1-(吡啶-3-基)-1,4,5,6-四氢哒嗪-4-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0316] 将实施例7(h)化合物(177mg,0.48mmol)、无水甲苯(4ml)和DIPEA(0.17ml,128mg,0.99mmol)搅拌15min，同时充入氮气。加入3-溴吡啶(0.051ml,83mg,0.52mmol)、Pd2(dba)3(22mg,0.024mmol)、rac-BINAP(30mg,0.048mmol)和叔丁醇钠(64mg,0.67mmol)。将混合物于80℃搅拌8h，用TBME稀释，过滤并蒸发。粗品产物通过快速色谱纯化，区域异构体采用反相HPLC分离，获得20mg的4-(乙基(2-(吡啶-3-基)-2,3,4,5-四氢哒嗪-4-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈，1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.27(3H,t),2.50-2.67(2H,m),3.35-3.50(3H,m),
3.87-3.94(1H,m),4.39-4.47(1H,m),6.89(1H,dd),6.95(1H,dd),7.03(1H,d),7.21(1H,
q),7.52(1H,dq),7.63(1H,d),8.20(1H,dd),8.49(1H,d)；41mg的4-(乙基(1-(吡啶-3-基)-
1,4,5,6-四氢哒嗪-4-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈，1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.30(3H,t),
2.26-2.35(2H,m),3.43-3.59(2H,m),3.65-3.76(1H,m),3.88-3.99(1H,m),4.47-4.56(1H,m),6.72(1H,d),6.87(1H,dd),7.02(1H,d),7.23(1H,dd),7.57(1H,dq),7.62(1H,d),8.21
(1H,dd),8.53(1H,d)。

[0317] 实施例8.

[0318] 4-((3-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基环戊-2-烯基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0319] a)3-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基环戊-2-烯酮

[0320] 该化合物制备自3-氯代-2-甲基环戊-2-烯酮(2.00g,15.3mmol)(根据文献制备：E.Mewshaw,Tetrahedron Lett.,1989,30,3753)、1H-咪唑(2.09g,30.6mmol)、TEA(10.7ml,
7.75g,77mmol)和KHCO3(0.31g,3.1mmol)的甲苯(10ml)溶液，160℃，1.5h。收率1.89g。1H NMR(400MHz,CDCl3):2.03(3H,t),2.62-2.67(2H,m),2.99-3.04(2H,m),7.25(1H,s),7.41
(1H,s),8.02(1H,s)。

[0321] b)3-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基环戊-2-烯酮肟

[0322] 向实施例8(a)化合物(2.00g,12.3mmol)的吡啶(3ml)溶液中加入羟胺HCl(1.71g,24.7mmol)。将混合物搅拌过夜，用水稀释。过滤沉淀物，用水洗涤。收率1.79g。1H NMR(400MHz,CDCl3):2.00(3H,t),2.84-2.94(4H,m),7.19(1H,s),7.22(1H,m),7.29(1H,宽s),
7.80(1H,s)。

[0323] c)3-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基环戊-2-烯胺

[0324] 将实施例8(b)化合物(0.75g,4.2mmol)溶于EtOH(25ml)和AcOH(25ml)的混合物中，冷却至0℃。分次加入锌粉(1.66g,25.4mmol)，将混合物温热至室温并搅拌过夜。将混合物过滤并蒸发。加入水，采用NH4OH将pH调节至10，将混合物用NaCl饱和，用THF萃取，干燥并蒸发，获得0.10g的目标化合物，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。m/z＝163.9，(M+1)+.

[0325] d)4-(3-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基环戊-2-烯基氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0326] 该化合物制备自实施例8(c)化合物(0.10g,0.61mmol)、4-氟-2-(三氟甲基)苄腈(0.12g,0.61mmol)和DIPEA(0.32ml,0.24g,1.8mmol)的DMSO(4ml)溶液，120℃，2h。收率
0.17g。m/z＝333.4，(M+1)+。

[0327] e)4-((3-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基环戊-2-烯基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0328] 该化合物制备自实施例8(d)化合物(0.17g,0.51mmol)、60％的NaH分散液(41mg,1.0mmol)和碘乙烷(0.061ml,0.12g,0.77mmol)的DMF(4ml)溶液。反相制备性HPLC纯化后，收率20mg。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.24(3H,t),1.75(3H,s),1.92-2.03(1H,m),2.46-2.58(1H,m),2.78-2.99(2H,m),3.34-3.50(2H,m),4.92-5.02(1H,m),6.91(1H,dd),7.09(1H,
d),7.13(1H,s),7.17(1H,s),7.60(1H,d),7.70(1H,s)。

[0329] 实施例9.

[0330] 4-(乙基(3-(5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)环己基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0331] a)3-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)(乙基)氨基)环己基甲磺酸酯

[0332] 将4-(乙基(3-羟基环己基)氨基)-2-(三氟甲基)(1.75g,5.6mmol)和TEA(1.17ml,0.85g,8.4mmol)溶于无水DCM(60ml)，冷却至0℃。滴加甲磺酰氯(0.65ml,0.96g,8.4mmol)。
继续搅拌1h，将混合物温热至室温并搅拌4h。将混合物用饱和的氯化铵溶液、水和盐水洗涤，干燥并蒸发。收率2.11g。m/z＝391.3，(M+1)+。

[0333] b)4-((3-叠氮基环己基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0334] 将实施例9(a)化合物(2.10g,5.4mmol)和15-冠-5(0.11ml,0.12g,0.54mmol)溶于无水DMF(30ml)。加入NaN3(0.70g,10.8mmol)，将混合物于室温下搅拌过夜，随后于70℃搅拌12h，于室温下搅拌过夜。加入水，将混合物用EtOAc萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤，干燥并蒸发。收率1.67g。m/z＝338.5，(M+1)+。

[0335] c)4-(乙基(3-(5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)环己基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0336] 将实施例9(b)化合物(1.65g,4.9mmol)溶于无水甲苯(20ml)。加入1-(三苯基膦(phosphoranylidene))丙-2-酮(1.56g,4.9mmol)，将混合物回流17h。蒸发后，残留物经快速色谱纯化，随后通过反相制备性HPLC分离非对映异构体，获得190mg顺式-非对映异构体，1H NMR(400MHz,CDCl3):1.22(3H,t),1.56-1.72(2H,m),1.94-2.23(5H,m),2.34(3H,s),
2.39-2.50(1H,m),3.45(2H,q),3.81-3.93(1H,m),4.20-4.33(1H,m),6.82(1H,dd),6.96
(1H,d),7.45(1H,s),7.58(1H,d)；50mg反式-非对映异构体，1H NMR(400MHz,CDCl3):1.24(3H,t),1.67-2.01(6H,m),2.03-2.12(1H,m),2.25-2.30(1H,m),2.32(3H,s),3.29-3.52
(2H,m),4.72-4.79(1H,m),5.01-5.13(1H,m),7.02(1H,dd),7.13(1H,d),7.51(1H,s),7.56(1H,d)。

[0337] 实施例10.

[0338] 4-((3-(1H-四唑-1-基)环己基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0339] 将4-((3-氨基环己基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈HCl(1.00g,2.9mmol)、NaN3(0.22g,3.5mmol)和原甲酸三乙基酯(0.62ml,0.55g,3.7mmol)在AcOH(5ml)中混合并
于100℃搅拌7h。加入水，将混合物用EtOAc萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤，干燥并蒸发。残留物经快速色谱纯化，非对映异构体采用反相制备性HPLC分离，获得4mg反式-非对映异构体，1H NMR(400MHz,CDCl3):1.25(3H,t),1.60-1.82(2H,m),1.87-2.10(4H,m),2.16-
2.26(1H,m),2.52-2.62(1H,m),3.34-3.52(2H,m),4.98-5.06(1H,m),6.93(1H,dd),7.10
1
(1H,d),7.60(1H,d),8.67(1H,s)；36mg顺式-非对映异构体,H NMR(400MHz,CDCl3):1.23
(3H,t),1.60-1.75(2H,m),1.86-2.05(2H,m),2.11-2.22(2H,m),2.29-2.37(1H,m),2.39-
2.47(1H,m),3.45(2H,q),3.89-4.00(1H,m),4.69-4.79(1H,m),6.85(1H,dd),6.97(1H,d),
7.58(1H,d),8.69(1H,s)。

[0340] 实施例11.

[0341] 4-(乙基(3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)环己基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈和4-(乙基(3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)环己基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0342] a)4-((3-氰基环己基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0343] 将实施例9(a)化合物(2.39g,6.1mmol)溶于DMF(40ml)。加入NaN3(0.90g,18.4mmol)和15-冠-5(0.12ml,0.14g,0.61mmol)，将混合物于100℃加热20h。加入水，将混合物用EtOAc萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤，干燥并蒸发。收率1.96g。m/z＝322.3，(M+1)+。

[0344] b)4-((3-(1H-四唑-5-基)环己基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0345] 将实施例11(a)化合物(1.96g,6.1mmol)溶于甲苯(50ml)。加入NaN3(1.19g,18.3mmol)和三乙胺HCl(2.52g,18.3mmol)。将混合物于100℃加热29h。将混合物用水萃取，用2M HCl将合并的水相的pH调节至1.5。酸性水混合物用DCM萃取。合并的有机相用饱和的氯化铵溶液和盐水洗涤，干燥并蒸发。将残留物溶于稀NaHCO3溶液，用EtOAc洗涤。酸化后，水相用DCM萃取，合并的有机相用饱和的氯化铵溶液洗涤，干燥并蒸发，获得0.47g的目标化+
合物，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。m/z＝365.3，(M+1) 。

[0346] c)4-(乙基(3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)环己基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈和4-(乙基(3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)环己基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0347] 将实施例11(b)化合物(0.45g,1.2mmol)溶于ACN(10ml)。加入K2CO3(0.34g,2.5mmol)，将混合物搅拌10min。加入碘甲烷(0.12ml,0.26g,1.9mmol)，将混合物搅拌过夜。
加入水，混合物用DCM萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤，干燥并蒸发。残留物采用反相制备性HPLC纯化，获得9mg顺式-非对映异构体，1H NMR(400MHz,CDCl3):1.22(3H,t),1.56-
1.76(3H,m),1.95-2.05(2H,m),2.07-2.17(3H,m),2.98-3.09(1H,m),3.44(2H,q),3.81-
3.91(1H,m),4.05(3H,s),6.81(1H,dd),6.95(1H,d),7.57(1H,d)；38mg第一个目标化合物的反式-非对映异构体，1H NMR(400MHz,CDCl3):1.23(3H,t),1.50-1.91(6H,m),1.97-2.04(1H,m),2.10-2.18(1H,m),3.30-3.52(2H,m),3.53-3.59(1H,m),4.02(3H,s),4.91-5.02
(1H,s),7.15(1H,dd),7.32(1H,d),7.57(1H,d)；10mg顺式-非对映异构体，1H NMR(400MHz,CDCl3):1.22(3H,t),1.51-1.68(3H,m),1.81-1.98(2H,m),2.03-2.12(1H,m),2.14-2.27
(2H,m),3.11-3.21(1H,m),3.42(2H,q),3.80-3.90(1H,m),4.31(3H,s),6.81(1H,dd),6.96(1H,d),7.57(1H,d)；41mg第二个目标化合物的反式-非对映异构体，1H NMR(400MHz,
CDCl3):1.24(3H,t),1.37-1.51(1H,m),1.62-1.95(5H,m),2.23-2.40(2H,m),3.31-3.54
(2H,m),3.59-3.67(1H,m),4.25-4.35(1H,m),4.38(3H,s),6.92(1H,dd),7.28(1H,d),7.56(1H,d)。

[0348] 实施例12.

[0349] 4-(-3-(1H-咪唑-1-基)环己基)(乙基)氨基)-2,6-二氟苄腈

[0350] a)4-(3-(1H-咪唑-1-基)环己基氨基)-2,6-二氟苄腈

[0351] 该化合物制备自3-(1H-咪唑-1-基)环己胺(0.53g,3.2mmol)、2,4,6-三氟苄腈(0.50g,3.2mmol)和DIPEA(1.66ml,1.23g,9.5mmol)的DMSO(13ml)溶液，100℃，2h。收率
88mg。m/z＝303.5，(M+1)+。

[0352] b)4-(-3-(1H-咪唑-1-基)环己基)(乙基)氨基)-2,6-二氟苄腈

[0353] 该化合物制备自实施例12(a)化合物(0.16g,0.53mmol)、60％的NaH分散液(57mg,1.4mmol)和碘乙烷(0.078ml,0.15g,0.98mmol)的DMF(4ml)溶液，采用反相制备性HPLC分离非对映异构体后，获得11mg反式-非对映异构体，1H NMR(400MHz,CDCl3):1.00(3H,t),1.62-
1.75(2H,m),1.78-1.94(3H,m),1.99-2.10(2H,m),2.13-2.22(1H,m),3.35(2H,q),3.73-
3.80(1H,m),4.41-4.50(1H,m),6.59-6.69(2H,m),6.97(1H,s),7.06(1H,s),7.56(1H,s)；
28mg顺式-非对映异构体,1H NMR(400MHz,CDCl3):1.12(3H,t),1.47-1.68(3H,m),1.82-
1.91(1H,m),1.97-2.06(2H,m),2.11-2.20(1H,m),2.33-2.41(1H,m),3.23-3.37(2H,m),
3.86-3.96(1H,m),4.06-4.16(1H,m),6.36-6.46(2H,m),6.98(1H,s),7.05(1H,s),7.57
(1H,s)。

[0354] 实施例13.

[0355] 4-((3-(1H-咪唑-1-基)环己基)(乙基)氨基)-2-氯代-3-甲基苄腈

[0356] a)3-(1H-咪唑-1-基)环己胺二盐酸盐

[0357] 将乙酰氯(0.67ml,0.74g,9.4mmol)加至MeOH(5ml)中并搅拌1h。加入溶于MeOH(5ml)的叔-丁基-3-(1H-咪唑-1-基)环己基氨基甲酸酯(顺式-对映体1)(0.25g,
0.94mmol)，将获得的溶液搅拌过夜并蒸发。获得0.22g(顺式-对映体1)。m/z＝166.2，(M+1)+。

[0358] b)4-(3-(1H-咪唑-1-基)环己基氨基)-2-氯代-3-甲基苄腈

[0359] 将实施例13(a)化合物顺式-对映体1(0.22g,0.92mmol)、2-氯代-4-氟-3-甲基苄腈(0.16g,0.92mmol)和Cs2CO3(0.90g,2.8mmol)在DMSO(4ml)中的混合物于140℃加热3h。加入水，将混合物用EtOAc萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤，干燥并蒸发。残留物经快速色谱纯化。获得60mg(顺式-对映体1)。m/z＝315.6，(M+1)+。

[0360] c)4-((3-(1H-咪唑-1-基)环己基)(乙基)氨基)-2-氯代-3-甲基苄腈

[0361] 该目标化合物制备自实施例13(b)化合物顺式-对映体1(60mg,0.19mmol)、60％的NaH分散液(23mg,0.58mmol)和碘乙烷(0.033ml,64mg,0.41mmol)的DMF(3ml)溶液，获得15mg目标化合物(顺式-对映体1)。1H NMR(400MHz,CDCl3):0.92(3H,t),1.24-1.64(3H,m),
1.74-1.84(1H,m),1.88-2.14(3H,m),2.17-2.24(1H,m),2.37(3H,s),2.84-2.96(1H,m),
3.08-3.22(2H,m),3.86-3.98(1H,m),6.94(1H,宽s),7.00-7.09(2H,m),7.46(1H,d),7.52
(1H,宽s)。

[0362] 实施例14.

[0363] 4-((3-(1H-咪唑-1-基)环己基)(乙基)氨基)-2-氯代-3-甲基苄腈

[0364] a)3-(1H-咪唑-1-基)环己胺二盐酸盐

[0365] 该目标化合物根据实施例13(a)的方法采用3-(1H-咪唑-1-基)环己基氨基甲酸叔-丁基酯(顺式-对映体2)(0.16g,0.60mmol)制备，获得0.14g的目标化合物(顺式-对映体
2)。m/z＝166.1，(M+1)+。

[0366] b)4-(3-(1H-咪唑-1-基)环己基氨基)-2-氯代-3-甲基苄腈

[0367] 向2-氯代-4-碘-3-甲基苄腈(0.16g,0.59mmol)、实施例14(a)化合物顺式-对映体2(0.14g,0.59mmol)和Cs2CO3(0.77g,2.4mmol)的DMF(8ml)混合物中充入氮气。加入X-Phos(71mg,0.15mmol)和Pd2(dba)3(53mg,0.06mmol)。将混合物于90℃加热21h。加入NH4Cl溶液，加入水，将混合物用EtOAc萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤，干燥并蒸发。残留物采用快速色谱纯化，获得20mg目标化合物(顺式-对映体2)。m/z＝315.3，(M+1)+。

[0368] c)4-((3-(1H-咪唑-1-基)环己基)(乙基)氨基)-2-氯代-3-甲基苄腈

[0369] 该化合物制备自实施例14(b)化合物顺式-对映体2(20mg,0.06mmol)、60％的NaH分散液(10mg,0.25mmol)和碘乙烷(0.020ml,40mg,0.25mmol)的DMF(2ml)溶液，获得5mg目标化合物(顺式-对映体2)。1H NMR(400MHz,CDCl3):0.92(3H,t),1.24-1.64(3H,m),1.74-
1.84(1H,m),1.88-2.14(3H,m),2.17-2.24(1H,m),2.37(3H,s),2.84-2.96(1H,m),3.08-
3.22(2H,m),3.86-3.98(1H,m),6.94(1H,宽s),7.00-7.09(2H,m),7.46(1H,d),7.52(1H,宽s)。

[0370] 实施例15.

[0371] 4-((6,6-二甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)环己-2-烯基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0372] a)6,6-二甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)环己-2-烯酮

[0373] 将1,2,4-三唑钠盐(0.80g,8.8mmol)溶于DMF(10ml)。加入3-氯代-6,6-二甲基环己-2-烯酮(1.00g,6.3mmol)。将混合物于90℃搅拌2.5h。加入水，将混合物用EtOAc萃取。合+
并的有机相用水和盐水洗涤，干燥并蒸发。收率1.20g。m/z＝192.5，(M+1) 。

[0374] b)6,6-二甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)环己-2-烯醇

[0375] 该化合物制备自实施例15(a)化合物(1.08g,5.7mmol)、CeCl3·7H2O(2.32g,6.2mmol)和NaBH4(0.26g,6.8mmol)的MeOH(15ml)溶液。收率0.96g。m/z＝194.5，(M+1)+。

[0376] c)1-(3-叠氮基-4,4-二甲基环己-1-烯基)-1H-1,2,4-三唑

[0377] 该化合物制备自实施例15(b)化合物(0.95g,4.9mmol)、DPPA(1.59ml,2.03g,7.4mmol)和DBU(1.18ml,1.20g,7.9mmol)在甲苯(20ml)和THF(20ml)中的混合物。收率
0.90g。m/z＝219.6，(M+1)+。

[0378] d)6,6-二甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)环己-2-烯胺

[0379] 该化合物制备自实施例15(c)化合物(0.89g,4.1mmol)和PPh3(2.14g,8.2mmol)的MeOH(25ml)溶液。收率0.55g。m/z＝193.2，(M+1)+。

[0380] e)4-(6,6-二甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)环己-2-烯基氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0381] 该化合物制备自实施例15(d)化合物(0.54g,2.8mmol)、4-氟-2-(三氟甲基)苄腈(0.53g,2.8mmol)和DIPEA(1.22ml,0.91g,7.0mmol)的DMSO(9ml)溶液，4,5h,120℃。收率
0.63g。m/z＝362.7，(M+1)+。

[0382] f)4-((6,6-二甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)环己-2-烯基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0383] 该化合物制备自实施例5(e)化合物(0.62g,1.7mmol)、60％的NaH分散液(0.14g,3.4mmol)和碘乙烷(0.27ml,0.54g,3.4mmol)的DMF(10ml)溶液，获得0.51g的目标化合物，为外消旋混合物。对映体自300mg外消旋混合物中采用制备性HPLC分离(Daicel
Chiralpack AD,4.8cm×27cm，80％庚烷–20％EtOH，220ml/min，运行时间15min)，获得
133mg对映体1(rt 5.6min)和122mg对映体2(rt 8.8min)。1H NMR(400MHz,CDCl3):0.99(3H,s),1.11(3H,s),1.16-1.23(2H,m),2.59-2.69(1H,m),2.73-2.83(1H,m),3.44-3.54(2H,
m),4.49-4.57(1H,m),6.22-6.26(1H,m),6.93(1H,dd),7.09(1H,d),7.60(1H,d),8.01(1H,s),8.31(1H,s)。

[0384] 实施例16.

[0385] 4-((6,6-二甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)环己-2-烯基)(甲基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0386] 该化合物制备自实施例15(e)化合物(0.52g,1.4mmol)、60％的NaH分散液(0.12g,2.9mmol)和碘甲烷(0.18ml,0.41g,2.9mmol)的DMF(8ml)溶液，获得0.35g目标化合物，为外消旋混合物。对映体采用制备性HPLC分离(Daicel Chiralpack IA,2cm×25cm，95％TBME+
0.2％DEA–5％EtOH+0.2％DEA，20ml/min，运行时间30min)，获得115mg对映体1(rt15min)和
78mg对映体2(rt 20min)。1H NMR(400MHz,CDCl3):0.99(3H,s),1.12(3H,s),1.75-1.88(2H,m),2.58-2.69(1H,m),2.75-2.85(1H,m),2.99(3H,s),4.55-4.61(1H,m),6.12-6.17(1H,
m),6.95(1H,dd),7.09(1H,d),7.61(1H,d),8.00(1H,s),8.33(1H,s)。

[0387] 实施例17.

[0388] (S)-4-(乙基(1-(嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0389] a)(S)-4-((1-(2-氯代嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0390] 将(S)-4-(乙基(吡咯烷-3-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈盐酸盐(0.40g,1.3mmol)和2,4-二氯代嘧啶(0.24g,1.6mmol)溶于无水MeOH(6ml)。加入DIPEA(0.76ml,0.57g,
4.4mmol)，将混合物于室温下搅拌3h。加入二氧化硅，蒸发溶液。通过快速色谱纯化，获得
0.22g的目标化合物。m/z＝396.7，(M+1)+。

[0391] b)(S)-4-(乙基(1-(嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0392] 将实施例17(a)化合物(0.22g,0.56mmol)和无水NaOAc(91mg,1.1mmol)溶于无水EtOH(15ml)。加入10％Pd/C(0.12g)，将混合物在大气压下氢化6h。滤除催化剂，蒸发溶剂。
将残留物溶于EtOAc，用水和盐水洗涤，干燥并蒸发。收率0.15g。1H NMR(400MHz,CDCl3):
1.26(3H,t),2.22-2.32(1H,m),2.37-2.46(1H,m),3.38-3.61(4H,m),3.76(1H,宽s),3.91
(1H,宽s),4.52-4.64(1H,m),6.34(1H,d),6.90(1H,dd),7.05(1H,d),7.63(1H,d),8.24
(1H,d),8.64(1H,s)。

[0393] 实施例18.

[0394] 4-((2,2-二甲基-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)环己基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0395] 将实施例15(f)化合物(外消旋物)(0.15g,0.39mmol)溶于MeOH(10ml)，在H-Cube中氢化(10％Pd/C,室温,10bar)，获得26mg目标化合物(顺式-非对映异构体)。1H NMR
(400MHz,CDCl3):0.97(3H,s),1.14(3H,t),1.18(3H,s),1.54-1.75(2H,m),1.99-2.19(3H,m),2.45-2.54(1H,m),3.46(2H,q),3.87-3.93(1H,m),4.36-4.46(1H,m),6.93(1H,dd),
7.09(1H,d),7.58(1H,d),7.98(1H,s),8.16(1H,s)。

[0396] 实施例19.

[0397] 4-((3-(1,3,4-噁二唑-2-基)环己基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0398] a)3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基氨基)环己烷甲酸甲基酯

[0399] 该化合物制备自3-氨基环己烷甲酸甲酯的顺式-非对映异构体(1.00g,6.4mmol)(WO 2011/110612)、4-氟-2-(三氟甲基)苄腈(1.20g,6.4mmol)和DIPEA(2.77ml,2.06g,
15.9mmol)的DMSO(15ml)溶液，3h，100℃，获得1.01g的目标化合物(顺式-非对映异构体)。
m/z＝327.4，(M+1)+。

[0400] b)3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基氨基)环己烷碳酰肼

[0401] 将实施例19(a)化合物的顺式-非对映异构体(1.00g,3.1mmol)溶于1-BuOH(10ml)，加入肼单水合物(0.75ml,0.77g,15.3mmol)。将混合物于130℃加热12h。加入水，将混合物用EtOAc萃取，用水和盐水洗涤，干燥并蒸发，获得0.88g的目标化合物(顺式-非对映异构体)。m/z＝327.4，(M+1)+。

[0402] c)4-(3-(1,3,4-噁二唑-2-基)环己基氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0403] 将实施例1化合物9(b)顺式-非对映异构体(0.88g,2.7mmol)和原甲酸三乙基酯(3.59ml,3.20g,21.6mmol)的混合物于160℃加热3h。蒸发后，将残留物在1:1庚烷/Et2O和Et2O中研磨，获得0.50g的目标化合物(顺式-非对映异构体)。m/z＝337.3，(M+1)+。

[0404] d)4-((3-(1,3,4-噁二唑-2-基)环己基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0405] 该化合物制备自实施例19(c)化合物的顺式-非对映异构体(0.50g,1.5mmol)、60％的NaH分散液(0.12g,3.0mmol)和碘乙烷(0.24ml,0.46g,3.0mmol)的DMF(10ml)溶液，
4h，获得0.22g的目标化合物(顺式-非对映异构体)。对映体采用制备性HPLC分离(Daicel Chiralpack IA,2cm×25cm，97％TBME+0.2％DEA–3％THF+0.2％DEA，20ml/min，运行时间
35min)，获得87mg顺式-对映体1(rt 14min)和86mg顺式-对映体2(rt 19min)。1H NMR
(400MHz,CDCl3):1.23(3H,t),1.53-1.68(5H,m),1.84-2.16(3H,m),2.19-2.34(2H,m),
3.09-3.20(1H,m),3.42(2H,q),3.78-3.89(1H,m),6.81(1H,dd),6.96(1H,d),7.59(1H,d),
8.35(1H,s)。

[0406] 实施例20.

[0407] 4-(乙基(3-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环己基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0408] 将实施例19化合物的顺式-非对映异构体(0.15g,0.41mmol)、异丙基胺(0.11ml,73mg,1.2mmol)和乙酸吡啶(0.46g,3.3mmol)的混合物于110℃微波加热12h。将混合物用
DCM稀释，用水和盐水洗涤，干燥并蒸发。残留物采用快速色谱纯化，获得17mg目标化合物(顺式-非对映异构体)。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.21(3H,t),1.48-1.57(6H,m),1.56-2.12(8H,m),2.81-2.92(1H,m),3.44(2H,q),3.77-3.87(1H,m),4.29-4.40(1H,m),6.81(1H,
dd),6.95(1H,d),7.57(1H,d),8.17(1H,s)。

[0409] 实施例21.

[0410] 4-((3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基环己-2-烯基)(乙基)氨基)-2-氯代苄腈(对映体1)

[0411] a)3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基环己-2-烯胺(对映体1)

[0412] 将溶于950ml甲醇的实施例96(e)化合物(150.71g,788mmol)加热至160℃。于60－65℃加入D-(-)-酒石酸(118g,788mmol)的320ml甲醇溶液。随后，将溶液缓慢冷却至45℃，于45℃持续搅拌30min。然后将混合物缓慢冷却至室温。于室温下继续搅拌2.5h。于室温下过滤沉淀物，用冰冷的甲醇洗涤(2×100ml)，于40℃真空干燥过夜。收率127.66g，HPLC光学纯度80.4％。于65℃将沉淀物溶于甲醇(2067ml)和水(10ml)的混合物中。将热溶液缓慢冷却至室温过夜。然后于室温下过滤沉淀物，用冰冷的甲醇洗涤，于40℃真空干燥过夜，获得目标化合物(对映体1)，为D-(-)-酒石酸盐。收率73.90g，HPLC光学纯度94.8％。将该盐溶于水。溶液采用氢氧化钠水溶液碱化(pH>9)，用DCM萃取(4×)。合并的有机相用水和盐水洗涤，干燥，过滤并蒸发，获得为游离碱的对映体1。1H NMR(400MHz,CDCl3):d 0.91(3H,s),
1.03(3H,s),1.52-1.62(1H,m),1.67-1.75(1H,m),2.45(1H,m),3.19(1H,m),5.70(1H,m),
7.07(1H,s),7.13(1H,s),7.70(1H,s)。

[0413] b)4-(3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基环己-2-烯基氨基)-2-氯代苄腈(对映体1)

[0414] 该化合物制备自实施例21(a)化合物的对映体1(0.30g,1.6mmol)、2-氯代-4-氟苄腈(0.25g,1.6mmol)和DIPEA(0.69ml,0.51g,4.0mmol)的DMSO(4ml)，5h，100℃。收率0.19g。+
m/z＝327.3，(M+1) 。

[0415] c)4-((3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基环己-2-烯基)(乙基)氨基)-2-氯代苄腈(对映体1)

[0416] 该化合物制备自实施例21(b)化合物的对映体1(0.13g,0.40mmol)、60％的NaH分散液(47mg,1.2mmol)和碘乙烷(0.084ml,0.16g,1.1mmol)的DMF(4ml)溶液，获得81mg目标化合物(对映体1)。1H NMR(400MHz,CDCl3):0.97(3H,s),1.10(3H,s),1.18(3H,t),1.66-
1.83(2H,m),2.49-2.69(2H,m),3.43(2H,q),4.39-4.46(1H,m),5.70(1H,d),6.70(1H,dd),
6.83(1H,d),7.13(1H,s),7.16(1H,s),7.44(1H,d),7.76(1H,s)。

[0417] 实施例22.

[0418] 4-((3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基环己-2-烯基)(甲基)氨基)-2-氯代苄腈(对映体1)

[0419] 该化合物制备自实施例21(b)化合物的对映体1(60mg,0.18mmol)、60％的NaH分散液(30mg,0.75mmol)和碘甲烷(0.024ml,55mg,0.39mmol)的DMF(2ml)溶液。收率47mg。1H NMR(400MHz,CDCl3):0.96(3H,s),1.10(3H,s),1.69-1.84(2H,m),2.50-2.70(2H,m),2.93(3H,s),4.45-4.51(1H,m),5.62(1H,d),6.73(1H,dd),6.83(1H,d),7.13(1H,s),7.17(1H,
s),7.44(1H,d),7.76(1H,s)。

[0420] 实施例23.

[0421] 4-((6,6-二甲基-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)环己-2-烯-1-基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0422] a)6,6-二甲基-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)环己-2-烯酮和6,6-二甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)环己-2-烯酮

[0423] 将3-氯代-6,6-二甲基环己-2-烯酮(5.00g,31.5mmol)、1H-1,2,3-三唑(4.35g,63.0mmol)和TEA(16g,22ml,158mmol)的甲苯(30ml)混合物于80℃搅拌5h。将混合物用DCM稀释，用水和盐水洗涤，干燥并蒸发。区域异构体采用快速色谱纯化，获得0.75g的6,6-二甲基-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)环己-2-烯酮，m/z＝192.2，(M+1)+；1.04g的6,6-二甲基-3-+
(2H-1,2,3-三唑-2-基)环己-2-烯酮。m/z＝192.2，(M+1) 。

[0424] b)6,6-二甲基-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)环己-2-烯醇

[0425] 该化合物制备自6,6-二甲基-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)环己-2-烯酮(0.74g,3.9mmol)、CeCl3·7H2O(1.59g,4.3mmol)和NaBH4(0.18g,4.6mmol)的MeOH(30ml)溶液。收率+
0.73g。m/z＝194.2，(M+1) 。

[0426] c)1-(3-叠氮基-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-1H-1,2,3-三唑

[0427] 该化合物制备自实施例23(b)化合物(0.72g,3.7mmol)、DPPA(1.33g,1.04ml,4.8mmol)和DBU(0.85g,0.84ml,5.6mmol)的甲苯(15ml)和THF(5ml)溶液，获得1.13g不纯的目标化合物，其无纯化可以直接用于下一步骤。m/z＝219.6，(M+1)+。

[0428] d)6,6-二甲基-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)环己-2-烯胺

[0429] 该化合物制备自实施例23(c)化合物(1.10g)和PPh3(1.95g,7.4mmol)的MeOH(20ml)溶液。收率0.46g。m/z＝193.2，(M+1)+。

[0430] e)4-((6,6-二甲基-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)环己-2-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0431] 该化合物制备自实施例23(d)化合物(0.46g,2.4mmol)、4-氟-2-(三氟甲基)苄腈(0.45g,2.4mmol)和DIPEA(0.77g,1.04ml,6.0mmol)的DMSO(4ml)溶液。收率0.47g。m/z＝
362.7，(M+1)+。

[0432] f)4-((6,6-二甲基-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)环己-2-烯-1-基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0433] 该化合物制备自实施例23(e)化合物(0.24g,0.65mmol)、60％的NaH分散液(0.052g,1.3mmol)和碘乙烷(0.20g,0.11ml,1.3mmol)的DMF(4ml)溶液，获得0.18g的目标化合物，为外消旋混合物。对映体采用制备性HPLC分离(Daicel Chiralpack IA,2cm×
25cm，95％TBME+0.2％DEA–5％THF+0.2％DEA，20ml/min，运行时间30min)，获得对映体1(rt
9min)和对映体2(rt 15min)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.01(3H,s),1.13(3H,s),1.21(3H,t),1.73-1.87(2H,m),2.68-2.80(1H,m),2.87-2.98(1H,m),3.45-3.56(2H,m),4.52-4.59
(1H,m),6.19-6.25(1H,m),6.95(1H,dd),7.10(1H,d),7.59(1H,d),7.77(1H,d),7.82(1H,
d)。

[0434] 实施例24.

[0435] 4-((6,6-二甲基-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)环己-2-烯-1-基)(甲基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0436] 该化合物制备自实施例23(e)化合物(0.24g,0.65mmol)、60％的NaH分散液(0.052g,1.3mmol)和碘甲烷(0.19g,0.081ml,1.3mmol)的DMF(4ml)溶液，获得0.22g的目标化合物，为外消旋混合物。对映体采用制备性HPLC分离(Daicel Chiralpack IA,2cm×
25cm，97％TBME+0.2％DEA–3％EtOH+0.2％DEA，20ml/min，运行时间15min)，获得78mg对映体1(rt10min)和77mg对映体2(rt 13min)。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.01(3H,s),1.13(3H,s),1.76-1.90(2H,m),2.70-2.80(1H,m),2.89.2.99(1H,m),3.00(3H,s),4.58-4.64(1H,
m),6.10-6.15(1H,m),6.96(1H,dd),7.10(1H,d),7.61(1H,d),7.77(1H,d),7.81(1H,d)。

[0437] 实施例25.

[0438] 4-((6,6-二甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)环己-2-烯-1-基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0439] a)6,6-二甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)环己-2-烯醇

[0440] 该化合物制备自实施例23(a)的6,6-二甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-1-基)环己-2-烯酮(1.85g,9.7mmol)、CeCl3·7H2O(3.96g,10.6mmol)和NaBH4(0.44g,11.6mmol)的MeOH
+
(80ml)溶液。收率1.87g。m/z＝194.2，(M+1) 。

[0441] b)1-(3-叠氮基-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-2H-1,2,3-三唑

[0442] 该化合物制备自实施例25(a)化合物(1.87g,9.7mmol)、DPPA(3.46g,2.71ml,12.6mmol)和DBU(2.21g,2.17ml,14.5mmol)的甲苯(30ml)溶液，获得2.91g的粗品目标化合物，其无纯化可以直接用于下一步骤。m/z＝219.2，(M+1)+。

[0443] c)6,6-二甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-1-基)环己-2-烯胺

[0444] 该化合物制备自实施例25(b)化合物(2.90g)和PPh3(5.05g,19.2mmol)的MeOH(50ml)溶液。收率1.18g。m/z＝193.2，(M+1)+。

[0445] d)4-((6,6-二甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-1-基)环己-2-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0446] 该化合物制备自实施例25(c)化合物(1.17g,6.1mmol)、4-氟-2-(三氟甲基)苄腈(1.15g,6.1mmol)和DIPEA(1.97g,2.65ml,15.2mmol)的DMSO(10ml)溶液。收率0.90g。m/z＝
362.3，(M+1)+。

[0447] e)4-((6,6-二甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-1-基)环己-2-烯-1-基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0448] 该化合物制备自实施例25(d)化合物(0.45g,1.2mmol)、60％的NaH分散液(0.10g,2.5mmol)和碘乙烷(0.39g,0.20ml,2.5mmol)的DMF(8ml)溶液，获得0.37g的目标化合物，为外消旋混合物。对映体采用制备性HPLC分离(Daicel Chiralpack IA,2cm×25cm，90％己烷+0.2％DEA–10％EtOH+0.2％DEA，20ml/min，运行时间30min)，获得对映体1(0.15g，rt
8min)和对映体2(0.16g，rt 13min)。1H NMR(400MHz,CDCl3):0.99(3H,s),1.11(3H,s),1.20(3H,t),1.68-1.86(2H,m),2.75-2.87(1H,m),2.93-3.03(1H,m),3.42-3.60(2H,m),4.50-
4.60(1H,m),6.45-6.50(1H,m),6.93(1H,dd),7.10(1H,d),7.59(1H,d),7.72(2H,s)。

[0449] 实施例26.

[0450] 4-((6,6-二甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-1-基)环己-2-烯-1-基)(甲基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0451] 该化合物制备自实施例25(d)化合物(0.45g,1.2mmol)、60％的NaH分散液(0.10g,2.5mmol)和碘甲烷(0.35g,0.16ml,2.5mmol)的DMF(8ml)溶液，获得0.34g的目标化合物，为外消旋混合物。对映体采用制备性HPLC分离(Daicel Chiralpack IA,2cm×25cm，80％己烷+0.2％DEA–20％EtOH+0.2％DEA，20ml/min，运行时间25min)，获得0.14g对映体1(rt13min)和0.14g对映体2(rt 16min)。1H NMR(400MHz,CDCl3):0.99(3H,s),1.12(3H,s),1.72-1.88(2H,m),2.79-2.89(1H,m),2.93-3.03(1H,m),3.00(3H,s),4.58-4.64(1H,m),6.36-6.41
(1H,m),6.96(1H,dd),7.10(1H,d),7.60(1H,d),7.73(2H,s)。

[0452] 实施例27.

[0453] N-(3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基环己-2-烯-1-基)-N,3-二甲基-4-硝基苯胺

[0454] a)N-(3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基环己-2-烯-1-基)-3-甲基-4-硝基苯胺

[0455] 该化合物制备自3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基环己-2-烯胺(0.30g,1.6mmol)、4-氟-2-甲基-1-硝基苯(0.24g,1.6mmol)和DIPEA(0.51g,0.68ml,3.9mmol)的DMSO(5ml)溶液。收率0.065g。m/z＝327.3，(M+1)+。

[0456] b)N-(3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基环己-2-烯-1-基)-N,3-二甲基-4-硝基苯胺

[0457] 该化合物制备自实施例27(a)化合物(0.065g,0.20mmol)、60％的NaH分散液(16mg,0.4mmol)和碘甲烷(0.057g,0.025ml,0.4mmol)的DMF(2ml)溶液。收率24mg。1H NMR(400MHz,CDCl3):0.97(3H,s),1.11(3H,s),1.69-1.85(2H,m),2.50-2.72(2H,m),2.67(3H,s),2.97(3H,s),4.55-4.61(1H,m),5.63-5.67(1H,m),6.58(1H,d),6.69(1H,dd),7.16(1H,宽s),7.22(1H,宽s),7.79(1H,宽s),8.12(1H,dd)。

[0458] 实施例28.

[0459] 4-((3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基环己-2-烯-1-基)(甲基)氨基)-2-氟苄腈

[0460] a)4-((3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基环己-2-烯-1-基)氨基)-2-氟苄腈

[0461] 该化合物制备自3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基环己-2-烯胺(0.30g,1.6mmol)、4-溴-2-氟苄腈(0.31g,1.6mmol)、叔丁醇钠(0.21g,2.2mmol)、Pd2(dba)3(0.072g,
0.08mmol)和rac-BINAP(0.098g,0.16mmol)的甲苯(10ml)溶液。收率0.15g。m/z＝311.3，(M+1)+。

[0462] b)4-((3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基环己-2-烯-1-基)(甲基)氨基)-2-氟苄腈

[0463] 该化合物制备自实施例28(a)化合物(0.15g,0.48mmol)、碘甲烷(0.14g,0.06ml,1
0.97mmol)的DMF(3ml)溶液和60％的NaH分散液(39mg,0.97mmol)。收率14mg。H NMR
(400MHz,CDCl3):0.97(3H,s),1.10(3H,s),1.68-1.85(2H,m),2.49-2.71(2H,m),2.92(3H,s),4.43-4.48(1H,m),5.62-5.66(1H,m),6.52(1H,dd),6.61(1H,dd),7.14(1H,宽s),7.17
(1H,宽s),7.37-7.43(1H,m),7.81(1H,宽s)。

[0464] 实施例29.

[0465] N-(3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基环己-2-烯-1-基)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺

[0466] 该化合物制备自实施例96(f)化合物的对映体1(0.16g,0.44mmol)、60％的NaH分散液(36mg,0.89mmol)和乙酰氯(0.070g,0.063ml,0.89mmol)的DMF(2ml)溶液，采用反相制备性HPLC纯化后，获得5mg目标化合物，对映体1。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.09(3H,s),1.14(3H,s),1.23-1.44(2H,m),1.88(3H,s),2.15-2.26(1H,m),2.34-2.46(1H,m),5.31-5.65
(1H,m),5.76-5.83(1H,m),7.08(1H,宽s),7.14(1H,宽s),7.57(1H,d),7.66(1H,s),7.69
(1H,宽s),7.88(1H,d)。

[0467] 实施例30.

[0468] 4-((3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基环己-2-烯-1-基)(甲基)氨基)-2-(二氟甲基)苄腈

[0469] a)4-((3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基环己-2-烯-1-基)氨基)-2-(二氟甲基)苄腈

[0470] 该化合物制备自3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基环己-2-烯胺(0.44g,2.3mmol)、2-(二氟甲基)-4-氟苄腈(0.36g,2.3mmol)和DIPEA(0.82g,1.10ml,6.3mmol)的DMSO(8ml)
溶液。收率0.24g。m/z＝343.3，(M+1)+。

[0471] b)4-((3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基环己-2-烯-1-基)(甲基)氨基)-2-(二氟甲基)苄腈

[0472] 该化合物制备自实施例30(a)化合物(0.24g,0.70mmol)、60％的NaH分散液(42mg,1.1mmol)和碘甲烷(0.12g,0.052ml,0.84mmol)的DMF(4ml)溶液，采用反相制备性HPLC纯化
1
后，获得12mg目标化合物。H NMR(400MHz,CDCl3):0.97(3H,s),1.11(3H,s),1.70-1.85(2H,m),2.50-2.73(2H,m),2.97(3H,s),4.54-4.59(1H,m),5.62-5.66(1H,m),6.87(1H,t),6.90(1H,dd),7.08(1H,d),7.13(1H,s),7.17(1H,s),7.55(1H,d),7.76(1H,s)。

[0473] 实施例31.

[0474] 4-((3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基环己-2-烯基)(乙基)氨基)-2-(二氟甲基)苄腈

[0475] 该化合物制备自实施例30(a)化合物(0.36g,1.0mmol)、60％的NaH分散液(62mg,1.6mmol)和碘乙烷(0.19g,0.10ml,1.2mmol)的DMF(5ml)溶液，采用反相HPLC纯化后，获得
60mg目标化合物，为外消旋混合物。对映体采制备性HPLC分离(Daicel Chiralpack IA,2cm×25cm，95％TMBE+0.2％DEA–5％THF+0.2％DEA，20ml/min，运行时间50min)，获得26mg对映
1
体1(rt 22min)和25mg对映体2(rt 39min)。H NMR(400MHz,CDCl3):0.98(3H,s),1.11(3H,s),1.19(3H,t),1.67-1.76(1H,m),1.77-1.86(1H,m),2.51-2.71(2H,m),3.42-3.55(2H,
m),4.47-4.55(1H,m),5.69-5.74(1H,m),6.85(1H,t),6.89(1H,dd),7.08(1H,d),7.13(1H,s),7.18(1H,s),7.53(1H,d),7.76(1H,s)。

[0476] 实施例32.

[0477] 4-(乙基(3-(4-(2-羟基-2-甲基丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)环己基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0478] 将实施例19(d)化合物(0.22g,0.60mmol)、1-氨基-2-甲基丙-2-醇(0.16g,1.8mmol)和乙酸吡啶(0.67g,4.8mmol)的混合物于110℃微波加热12h。将混合物用DCM稀
释，用水和盐水洗涤，干燥并蒸发。残留物采用反相制备性HPLC纯化，获得18mg目标化合物(顺式-非对映异构体)。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.20(3H,t),1.29(3H,s),1.30(3H,s),
1.50-2.14(9H,m),2.95-3.15(1H,m),3.35-3.47(2H,m),3.70-3.84(2H,m),3.86-3.91(1H,m),6.79(1H,dd),6.93(1H,d),7.55(1H,d),8.14(1H,s)。

[0479] 实施例33.

[0480] 4-((3-(1,3,4-噁二唑-2-基)环己基)(甲基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0481] 该化合物制备自实施例19(c)化合物(0.75g,2.2mmol)、60％的NaH分散液(0.18g,4.5mmol)和碘甲烷(0.48g,0.21ml,3.4mmol)的DMF(15ml)溶液，获得0.21g的目标化合物
(顺式-非对映异构体)。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.51-1.70(3H,m),1.86-1.99(2H,m),2.07-
2.14(1H,m),2.20-2.29(2H,m),2.93(3H,s),3.11-3.21(1H,m),3.79-3.90(1H,m),6.85
(1H,dd),6.99(1H,d),7.60(1H,d),8.35(1H,s)。

[0482] 实施例34.

[0483] 4-(5-(1H-咪唑-1-基)-2,2-二甲基-3,6-二氢-2H-吡喃-3-基氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0484] a)5-氯代-2,2-二甲基-2H-吡喃-3(6H)-酮

[0485] 该化合物制备自2,2-二甲基-2H-吡喃-3,5(4H,6H)-二酮(2.00g,14.1mmol)和草1
酰氯(2.32g,1.55ml,18.3mmol)的DCM(30ml)溶液。收率1.82g。H NMR(400MHz,CDCl3):1.37(6H,s),4.43(2H,s),6.23(1H,s)。

[0486] b)5-(1H-咪唑-1-基)-2,2-二甲基-2H-吡喃-3(6H)-酮

[0487] 该化合物制备自实施例34(a)化合物(1.80g,11.2mmol)、1H-咪唑(1.53g,22.4mmol)、TEA(3.40g,4.69ml,33.6mmol)和KHCO3(0.22g,2.2mmol)的甲苯(12ml)溶液。收率1.35g。m/z＝193.1，(M+1)+。

[0488] c)5-(1H-咪唑-1-基)-2,2-二甲基-3,6-二氢-2H-吡喃-3-醇

[0489] 该化合物制备自实施例34(b)化合物(1.34g,7.0mmol)、CeCl3·7H2O(2.86g,7.7mmol)和NaBH4(0.32g,8.4mmol)的MeOH(35ml)溶液。收率1.06g。1H NMR(400MHz,CDCl3):
1.32(3H,s),1.33(3H,s),3.92-3.99(1H,m),4.36-4.47(2H,m),5.96-6.00(1H,m),7.06-
7.08(1H,m),7.12-7.14(1H,m),7.63-7.66(1H,m)。

[0490] d)1-(5-叠氮基-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)-1H-咪唑

[0491] 该化合物制备自实施例34(c)化合物(1.04g,5.4mmol)、DPPA(1.92g,1.50ml,7.0mml)和DBU(1.22g,1.20ml,8.0mmol)的甲苯(15ml)/THF(13ml)溶液。收率0.82g。m/z＝+
220.2，(M+1) 。

[0492] e)5-(1H-咪唑-1-基)-2,2-二甲基-3,6-二氢-2H-吡喃-3-胺

[0493] 将实施例34(d)化合物(0.81g,3.7mmol)溶于MeOH(10ml)，加入10％Pd/C(0.10g)。将混合物于室温下、大气压下氢化2h。滤除催化剂，蒸发溶剂。收率0.66g。m/z＝194.2，(M++
1) 。

[0494] f)4-(5-(1H-咪唑-1-基)-2,2-二甲基-3,6-二氢-2H-吡喃-3-基氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0495] 该化合物制备自实施例34(e)化合物(0.64g,3.3mmol)、4-氟-2-(三氟甲基)苄腈(0.63g,3.3mmol)和DIPEA(1.07g,1.44ml,8.3mmol)的DMSO(10ml)溶液，于100℃进行6h，采用庚烷/Et2O研磨后，获得0.24g的目标化合物。m/z＝363.7，(M+1)+。

[0496] g)4-((5-(1H-咪唑-1-基)-2,2-二甲基-3,6-二氢-2H-吡喃-3-基)(甲基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0497] 该化合物制备自实施例34(f)化合物(0.28g,0.77mmol)、60％的NaH分散液(62mg,1.5mmol)和碘甲烷(0.17g,0.072ml,1.2mmol)的DMF(4ml)溶液，获得0.20g的目标化合物，为外消旋混合物。对映体采用制备性HPLC分离(Daicel Chiralpack IA,2cm×25cm，80％己烷+0.2％DEA–20％EtOH+0.2％DEA，20ml/min，运行时间35min)，获得66mg对映体1
(rt13min)和64mg对映体2(rt 17min)。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.20(3H,s),1.45(3H,s),
3.03(3H,s),4.29-4.36(1H,m),4.46-4.66(2H,m),5.77-5.83(1H,m),6.91(1H,dd),7.04
(1H,d),7.12-7.14(1H,m),7.15-7.18(1H,m),7.61(1H,d),7.70(1H,s)。

[0498] 实施例35.

[0499] 4-((3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)环戊基)(甲基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0500] 目标化合物制备自4-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)环戊基氨基)-2-(三氟甲基)苄腈(1.06g,3.3mmol)、60％的NaH分散液(0.26g,6.6mmol)和碘甲烷(0.70g,0.31ml,5.0mmol)的DMF(10ml)溶液，获得0.75g的目标化合物，为外消旋体。对映体采用制备性HPLC分离
(Daicel Chiralpack IA,2cm×25cm，97％TBME+0.2％DEA–3％EtOH+0.2％DEA，10ml/min，运行时间50min)，获得58mg反式-对映体1(rt 26min)、92mg顺式-对映体1(rt 27.3min)、
100mg顺式-对映体2(rt 34.4min)和71mg反式-对映体2(rt 37.7min)。1H NMR(400MHz,
CDCl3):cis；1.83-1.93(1H,m),2.10-2.50(5H,m),2.96(3H,s),4.81-4.97(2H,m),6.92
(1H,dd),7.08(1H,d),7.60(1H,d),7.99(1H,s),8.12(1H,s),trans；2.00-2.33(5H,m),2-
55-2.62(1H,m),3.04(3H,s),4.40-4.51(1H,m),4.79-4.89(1H,m),6.89(1H,dd),7.04(1H,d),7.59(1H,d),7.98(1H,s),8.13(1H,s)。

[0501] 实施例36.

[0502] 4-((2,2-二甲基-3-(吡啶-3-基)环戊-3-烯基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0503] a)(2,2-二甲基-3-氧代环戊基)氨基甲酸叔-丁基酯

[0504] 向3-氨基-2,2-二甲基环戊酮(1.3g,0.010mol)的MeCN(50ml)溶液中加入二异丙胺(3.1g,0.031mol)和BOC2O(4.5g,0.021mol)，将混合物于60℃加热3h。自混合物中除去溶剂，粗品残留物通过硅胶柱色谱纯化，采用15％EtOAc己烷溶液作为洗脱液。收率1.3g。m/z
228.1[M+H]+。

[0505] b)4-((叔-丁氧基羰基)氨基)-5,5-二甲基环戊-1-烯-1-基三氟甲磺酸酯

[0506] 于-78℃，向实施例36(a)化合物(0.5g,0.002mol)和1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺酰基)甲磺酰胺(1.57g,0.004mol)的THF(30ml)混合物中加入二(三甲基甲硅烷
基)氨化钾(0.5M的THF溶液,13.2ml,0.007mol)，随后搅拌2h。混合物通过1M NaOH溶液骤冷，用EtOAc萃取。有机层用水洗涤，干燥，过滤并浓缩。粗品产物通过硅胶柱色谱纯化，采用
1
10％EtOAc己烷溶液作为洗脱液。收率：1.0g(粗品)。H-NMR(400MHz；DMSO-d6:0.90(s,3H),
1.09(s,3H),1.40(s,9H),2.21-2.31(m,1H),2.52-2.61(m,1H),3.93-4.04(m,1H),5.61
(br,s,1H),11.80(br,s,1H)。

[0507] c)(2,2-二甲基-3-(吡啶-3-基)环戊-3-烯-1-基)氨基甲酸叔-丁基酯

[0508] 在氩气环境中，向实施例36(b)化合物(1.0g,2.78mmol)和吡啶-3-基硼酸(0.450g,3.62mmol)的甲苯(40ml)和EtOH(20ml)的混合物中加入Pd(PPh3)4(0.3g,
0.278mmol)、Na2CO3(1.5g,13.9mmol)和水(1ml)。将反应物于100℃加热2h。将混合物通过硅藻土垫过滤，用EtOH洗涤，减压浓缩滤液。残留物通过硅胶柱色谱纯化，采用30％EtOAc己烷溶液作为洗脱液，获得0.380g的目标化合物。LCMS:m/z＝289.16[M+H]+。

[0509] d)2,2-二甲基-3-(吡啶-3-基)环戊-3-烯胺盐酸盐

[0510] 向实施例36(c)化合物(0.6g,2.08mmol)的1,4-二氧六环(2ml)溶液中加入4N HCl的1,4-二氧六环溶液(10ml)，将混合物于室温下搅拌2h。将混合物减压浓缩，形成的固体用Et2O研磨，过滤并真空干燥，获得0.402g的目标化合物。LCMS:m/z＝189.13[M+H]+。

[0511] e)4-(2,2-二甲基-3-(吡啶-3-基)环戊-3-烯基氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0512] 该化合物制备自实施例36(d)化合物(0.200g)、4-氟-2-(三氟甲基)苄腈(0.168g)和DIPEA(0.465ml)。粗品产物通过色谱纯化(CombiFlash C18-RP，洗脱液A：0.5％HCOOH/H2O,B：MeOH,B：40－90％)，获得0.135g的目标化合物，为对映体的混合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.19(s,3H),1.25(s,3H),2.24-2.31(m,1H),2.88-2.95(m,1H),4.00-4.06(m,1H),4.61(d,1H),5.85(t,1H),6.79(dd,1H),6.95(d,1H),7.25-7.29(m,1H),7.57(d,1H),7.61
(m,1H),8.54(dd,1H),8.58(d,1H)。

[0513] f)4-((2,2-二甲基-3-(吡啶-3-基)环戊-3-烯基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0514] 该化合物制备自实施例36(e)化合物(0.135g)、碘乙烷(0.038ml)和氢化钠(60％的矿物油分散液,0.044g)。粗品产物通过色谱纯化(CombiFlash C18-RP，洗脱液A：0.5％HCOOH/H2O,B：MeOH,B：35-90％)，获得0.066g的目标化合物，为对映体的混合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.01(s,3H),1.25(t,3H),1.32(s,3H),2.64-2.77(m,1H),2.92-2.99(m,
1H),3.37-3.63(m,2H),4.51(dd,1H),5.89(t,1H),6.90(dd,1H),7.09(d,1H),7.26-7.31
(m,1H),7.55-7.64(m,2H),8.51-8.59(m,2H)。

[0515] 实施例37.

[0516] 4-(乙基(3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-3-羟基环己基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0517] a)4-(乙基(3-(1-乙基-4-碘-1H-咪唑-5-基)-3-羟基环己基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0518] 该化合物制备自1-乙基-4,5-二碘-1H-咪唑(0.80g)和4-(乙基(3-氧代环己基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈(0.71g)和乙基溴化镁(3M的乙醚溶液,0.84ml)。收率1.29g。LCMS:M+1533。产物无纯化可以直接用于下一步骤。

[0519] b)4-(乙基(3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-3-羟基环己基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0520] 该化合物制备自实施例37(a)化合物(粗品产物,0.75g)和EtMgBr(3M的乙醚溶液,1.88ml)，2h，-30℃。粗品产物通过色谱纯化(CombiFlash C18-RP，洗脱液A：0.5％HCOOH/H2O,B：MeOH,B：50－90％)，获得42mg目标化合物，为异构体的混合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.18–1.22(m,3H),1.40–1.46(m,3H),1.58–1.65(m,1H),1.68-2.14(m,7H),2.19–
2.22(m,1H),3.28-3.48(m,2H),4.18-4.38(m,3H),6.68-6.79(m,1H),6.84-6.93(m,1H),
6.99-7.06(m,1H),7.34-7.44(m,1H),7.49-7.59(m,1H)。

[0521] 实施例38.

[0522] 4-(乙基(3-羟基-3-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)环己基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0523] a)4,5-二碘-1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑

[0524] 该化合物制备自2-溴乙基甲醚(1.32ml)、4,5-二碘-1H-咪唑(3.00g)、氢氧化钠50％(20ml)和四丁基碘化铵(3.46g)的甲苯(120ml)溶液，9h，40℃。收率3.03g。1H NMR(400MHz,CDCl3):3.32(s,3H),3.59(t,2H),4.14(t,2H),7.68(s,1H)。

[0525] b)4-(乙基(3-羟基-3-(4-碘-1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)环己基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0526] 该化合物制备自实施例38(a)化合物(3.0g)、4-(乙基(3-氧代环己基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈(2.46g)和EtMgBr(3M的乙醚溶液,2.91ml)。反应时间为室温下过夜。收率
4.47g。LCMS:M+1564。产物无需纯化可以直接用于下一步骤。

[0527] c)4-(乙基(3-羟基-3-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)环己基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0528] 该化合物制备自实施例38(b)化合物(2.0g)、碳酸钾(1.23g)和10％活性炭上的Pd(0.035g)的MeOH(120ml)溶液。将混合物在加压(2.3bar)下氢化2h。将混合物通过硅藻土过滤，将滤液蒸发至干。将0.50g粗品目标产物通过色谱纯化(CombiFlash C18-RP，洗脱液A：0.5％HCOOH/H2O,B：MeOH,B：50-90％)。收率0.120g。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.20(t,3H),
1.56–2.18(m,9H),3.30(s,3H),3.33-3.46(m,2H),3.62-3.70(m,2H),4.39-4.46(m,3H),
6.85-6.88(m,2H),7.07(d,1H),7.48(s,1H),7.57(d,1H)。

[0529] 实施例39.

[0530] 4-(乙基(3-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)环己-3-烯基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0531] 该化合物制备自实施例38的目标化合物(0.75g)和硫酸(4.58ml)，30min，0℃。粗品产物通过色谱纯化(CombiFlash硅胶柱，洗脱液：庚烷-EtOAc)，获得0.046g的目标化合物，为对映体的混合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.26(t,3H),1.80-2.06(m,2H),2.28-2.48(m,4H),3.33(s,3H),3.39-3.49(m,2H),3.62-3.65(m,2H),4.02-4.15(m,3H),5.83(m,1H),6.85(dd,1H),6.92(s,1H),6.99(d,1H),7.58(s,1H),7.59(d,1H)。

[0532] 实施例40.

[0533] 4-(乙基(3-羟基-3-(1-异丁基-1H-咪唑-5-基)环己基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0534] a)4,5-二碘-1-异丁基-1H-咪唑

[0535] 该化合物制备自1-碘-2-甲基丙烷(2.59g)、4,5-二碘-1H-咪唑(3.0g)、NaOH 50％1
(20ml)和四丁基碘化铵(3.46g)的甲苯(120ml)溶液，4h，40℃。收率2.51g。H NMR(400MHz,CDCl3):0.94(d,6H),2.05-2.15(m,1H),3.77(d,2H),7.56(s,1H)。

[0536] b)4-(乙基(3-羟基-3-(4-碘-1-异丁基-1H-咪唑-5-基)环己基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0537] 该化合物制备自实施例40(a)化合物(2.5g)、4-(乙基(3-氧代环己基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈(2.063g)和EtMgBr(3M的乙醚溶液,2.44ml)。反应时间为室温下过夜。收率
3.73g。LCM:M+1562。化合物可以直接用于下一步骤。

[0538] c)4-(乙基(3-羟基-3-(1-异丁基-1H-咪唑-5-基)环己基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0539] 该化合物制备自实施例40(b)化合物(3.80g)、碳酸钾(2.34g)和10％活性炭上的Pd(0.035g)。将混合物在压力(2.3bar)下氢化1h。粗品产物通过色谱纯化(CombiFlash
C18-RP，洗脱液A：0.5％HCOOH/H2O,B：MeOH,B：50－90％)。收率0.473g，为异构体的混合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):0.81(d,3H),0.85(d,3H),1.10(t,3H),1.63-1.92(m,7H),1.93-
2.08(m,2H),2.15(m,1H),3.35-3.57(m,2H),3.85-4.02(m,2H),4.18-4.28(m,1H),6.72(s,
1H),7.03(dd,1H),7.09(s,1H),7.52(s,1H),7.79(d,1H)。

[0540] 实施例41.

[0541] 4-(乙基(3-(1-异丁基-1H-咪唑-5-基)环己-3-烯基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0542] 该化合物制备自实施例40化合物(0.10g)和硫酸(0.613ml)，30min，0℃。粗品产物通过色谱纯化(CombiFlash C18-RP，洗脱液A：0.5％HCOOH/H2O,B：MeOH,B：50－90％)，获得0.008g的目标化合物，为对映体的混合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):0.89(d,3H),0.91(d,
3H),1.26(t,3H),1.80-1.94(m,1H),1.94-2.10(m,2H),2.42-2.50(m,4H),3.36-3.51(m,
2H),3.73(d,2H),4.03-4.13(m,1H),5.81-5.87(m,1H),6.84(dd,1H),6.91(s,1H),6.99(d,
1H),7.39(s,1H),7.59(d,1H)。

[0543] 实施例42.

[0544] 4-((3-(1H-咪唑-1-基)环己-3-烯基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0545] a)3-(1H-咪唑-1-基)环己-3-烯胺

[0546] 于0℃，向咪唑(57.8g)的DCM(400ml)溶液中滴加SOCl2(18.8ml)，随后搅拌30min。于0℃向该悬浮液中缓慢加入(3-氧代环己基)氨基甲酸苄基酯(35g)的DCM(200ml)溶液，将混合物于室温下搅拌24h。将混合物通过加入饱和的碳酸氢钠水溶液调节至pH 11。获得的两相混合物用DCM萃取，用水洗涤，干燥并浓缩。获得的粘性油状物通过反相HPLC纯化，获得(13g)的(3-(1H-咪唑-1-基)环己-3-烯-1-基)氨基甲酸苄基酯和(3-(1H-咪唑-1-基)环己-
2-烯-1-基)氨基甲酸酯(区域异构体)的混合物。纯的同分异构混合物通过正相手性HPLC进一步分离(OJ-H(20×250)mm；5μ)，采用己烷/乙醇(75％，含有0.1％DEA)作为洗脱液。收率：
4g，(3-(1H-咪唑-1-基)环己-3-烯-1-基)氨基甲酸苄基酯(异构体1)；3g，(3-(1H-咪唑-1-基)环己-2-烯-1-基)氨基甲酸苄基酯(异构体2)。MS:m/z＝298[M+1]+。异构体1的苄基氧基羰基(0.20g)通过加入KOH(5eq)的1,4-二氧六环溶液并将混合物于80℃加热24h除去。目标化合物收率：0.050g(纯度约85％)。MS:m/z 164[M+1]+。

[0547] b)4-(3-(1H-咪唑-1-基)环己-3-烯基氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0548] 该化合物制备自0.50g实施例42(a)化合物、4-氟-2-(三氟甲基)苄腈(0.579g)和1
DIPEA(1.60ml)。收率0.88g。H NMR(400MHz,CDCl3):1.71-1.84(m,1H),2.00-2.10(m,1H),
2.35-2.50(m,3H),2.88-2.96(m,1H),3.89-4.02(m,1H),4.97(d,1H),5.88-5.95(m,1H),
6.75(dd,1H),6.92(d,1H),7.05-7.12(m,2H),7.57(d,1H),7.64(t,1H)。

[0549] c)4-((3-(1H-咪唑-1-基)环己-3-烯基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0550] 该化合物制备自实施例42(b)化合物(0.88g)、碘乙烷(0.42ml)和氢化钠(60％的矿物油分散液(0.265g)。将粗品目标产物纯化，异构体通过色谱分离(第一个为硅胶柱，洗脱液0－1％MeOH/DCM；第二个为Chiralpak IA20×250mm,5μm，A：正己烷+0.2％DEA,B：EtOH+0.2％DEA,B:10％，20ml/min)，获得对映体1(收率0.17g，rt 32min)和对映体2(收率
1
0.16g，rt 38min)。H NMR(400MHz,CDCl3):1.28(t,3H),1.84-1.99(m,1H),1.99-2.08(m,
1H),2.40-2.50(m,2H),2.60-2.68(m,2H),3.37-3.55(m,2H),4.13-4.24(m,1H),5.88-5.94(m,1H),6.87(dd,1H),7.01(d,1H),7.09(m,2H),7.60(dd,1H),7.63-7.70(m,1H)。

[0551] 实施例43.

[0552] 4-((3-(1H-咪唑-1-基)环己-3-烯基)(甲基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0553] 该化合物制备自4-(3-(1H-咪唑-1-基)环己-3-烯基氨基)-2-(三氟甲基)苄腈(0.83g)、碘甲烷(0.709g)和氢化钠(60％的矿物油分散液,0.25g)。将粗品产物纯化，异构体通过色谱分离(第一个为硅胶柱，洗脱液0－0.5％MeOH/DCM，第二个为ChiralpakIA 20×
250mm,5μm，洗脱液A：MTBE+0.2％DEA,B：EtOH+0.2％DEA,B：10％，20ml/min)，获得对映体1(收率0.077g，rt 12.5min)和对映体2(收率0.088g，rt 16min)。1H NMR(400MHz,CDCl3):
1.89-2.00(m,2H),2.41-2.49(m,2H),2.62-2.69(m,2H),2.98(s,3H),4.12-4.26(m,1H),
5.92(d,1H),6.90(dd,1H),7.04(d,1H),7.09-7.10(m,2H),7.62(d,1H),7.65-7.70(m,1H)。

[0554] 实施例44.

[0555] 4-((2,2-二甲基-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)环己基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0556] a)3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基氨基)-4,4-二甲基环己基甲磺酸酯

[0557] 于0℃向4-(5-羟基-2,2-二甲基环己基氨基)-2-(三氟甲基)苄腈(3.60g)、TEA(3.21ml)和DCM(40ml)的悬浮液中缓慢加入甲磺酰氯(1.16ml)的DCM(15ml)溶液。将混合物于室温下搅拌1.5h。加入水，有机相用水和0.5M HCl洗涤，干燥并蒸发，获得4.11g目标产物，为非对映异构体的混合物(1H NMR反式:顺式85:15)。LCMS:M+1391。

[0558] b)3-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)(乙基)氨基)-4,4-二甲基环己基甲磺酸盐

[0559] 该化合物制备自氢化钠(60％的矿物油分散液,0.615g)的DMF(10ml)溶液、实施例44(a)化合物(2.0g)和碘乙烷(0.824ml)，得到1.786g目标产物，为非对映异构体的混合物(1H NMR反式:顺式85:15)。LCMS:M+1419。

[0560] c)4-((2,2-二甲基-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)环己基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0561] 在氮气环境中，将实施例44(b)化合物(0.50g)、1,2,4-三唑钠衍生物(0.218g)和DMF(5ml)于100℃加热0.5h。加入乙酸乙酯和水。有机相用水洗涤，干燥并蒸发至干。将目标化合物的粗品产物纯化，异构体通过色谱分离(第一个为硅胶柱，洗脱液DCM+0.5％MeOH，第二个为ChiralpakIA 20×250mm,5μm，洗脱液MTBE+0.2％DEA,20ml/min)，获得目标化合物的纯非对映异构体。保留时间和收率：(1)8min,0.075g,(2)9min,0.095g,(3)16min,0.006g1
和(4)20min,0.005g。反式-异构体(1)和(2)：H NMR(400MHz,CDCl3):0.88(s,3H),1.13-
1.18(m,6H),1.37-1.43(m,1H),1.79-1.87(m,1H),1.91-2.19(m,2H),2.19-2.35(m,1H),
2.40-2.46(m,1H),3.33-3.58(m,2H),4.70(dd,1H),4.78-4.83(m,1H),6.90(dd,1H),7.20
(d,1H),7.54(dd,1H),7.99(s,1H),8.17(s,1H)。顺式-异构体(3)和(4)：1H NMR(400MHz,CDCl3):0.97(s,3H),1.14(t,3H),1.18(s,3H),1.52-1.65(m,1H),1.66-1.75(m,1H),1.94-
2.22(m,3H),2.49(q,1H),3.46(q,2H),3.88(dd,1H),4.35-4.43(m,1H),6.92(dd,1H),7.09(d,1H),7.58(d,1H),7.97(s,1H),8.12(s,1H)。

[0562] 实施例45.

[0563] 4-((2,2-二甲基-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)环己基)(甲基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0564] a)3-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)(甲基)氨基)-4,4-二甲基环己基甲磺酸酯

[0565] 该化合物制备自实施例44(a)化合物(2.0g)、碘甲烷(0.638ml)和氢化钠(60％的矿物油分散液,0.615g)。收率1.844g。产物为非对映异构体混合物(1H NMR反式:顺式87:
13)。LCMS:M+1405。

[0566] b)4-((2,2-二甲基-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)环己基)(甲基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0567] 该化合物制备自实施例45(a)化合物(0.75g)和1,2,4-三唑钠衍生物(0.338g)。目标化合物的粗品产物纯化，异构体通过色谱分离(第一个为硅胶柱，洗脱液DCM+0.5％MeOH，获得异构体的混合物；第二个和第三个为Chiralpak IA 20×250mm,5μm，第一种洗脱液：A：MTBE+0.2％DEA,B：EtOH+0.2％DEA,B：15％,20ml/min，获得反式-异构体(1)和(2)的混合物(rt 6.5min)、纯顺式-异构体(3)(rt 14min)和(4)(rt 16min)；第二种洗脱液：A：MTBE+
0.2％DEA,B：EtOH+0.2％DEA,B：3％，20ml/min，分离的反式-异构体(1)(rt 43min)和(2)(室温59min))。收率：(1)0.086g,(2)0.105g,(3)0.010g,(4)0.010g。反式-异构体(1)和(2):1H NMR(400MHz,CDCl3):0.90(s,3H),1.17(s,3H),1.37-1.46(m,1H),1.76-1.88(m,
1H),1.98-2.23(m,3H),2.37-2.49(m,1H),2.92(s,3H),4.64(dd,1H),4.74-4.85(m,1H),
6.88(dd,1H),7.19(d,1H),7.56(d,1H),8.00(s,1H),8.15(s,1H)。顺式-异构体(3)和(4):
1H NMR(400MHz,CDCl3):1.00(s,3H),1.20(s,3H),1.54-1.66(m,1H),1.68-1.79(m,1H),
1.98-2.20(m,3H),2.51(q,1H),2.94(s,3H),3.85(dd,1H),4.34-4.46(m,1H),6.93(dd,
1H),7.09(d,1H),7.60(dd,1H),7.96(s,1H),8.11(s,1H)。

[0568] 实施例46.

[0569] 4-((5-(1H-咪唑-1-基)-2,2-二甲基环己基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0570] 该化合物制备自实施例44(b)化合物(1.20g)和咪唑-1-钠盐(sodium imidazol-1-ide)(0.65g)。将混合物于100℃加热45min。将粗品产物纯化，异构体通过色谱分离(第一个为硅胶柱，洗脱液DCM+0－1.5％MeOH，第二个为ChiralpakIA 20×250mm,5μm，洗脱液A：
MTBE+0.2％DEA,B：IPA+0.2％DEA,B：8％，20ml/min)，获得纯非对映异构体。保留时间和收率：(1)10min,0.183g,(2)14min,0.008g,(3)19min,0.010g和(4)22min,0.187g。反式-异构体(1)和(4):1H NMR(400MHz,CDCl3):0.86(s,3H),1.14(s,3H),1.20(t,3H),1.42-1.54(m,
1H),1.60-1.72(m,1H),1.99-2.15(m,1H),2.17-2.31(m,2H),2.41-2.52(m,1H),3.41-3.51(m,2H),3.86-3.93(dd,1H),4.52-4.58(m,1H),6.75(dd,1H),6.93(d,1H),7.03(t,1H),
1
7.16(t,1H),7.52(dd,1H),7.65(t,1H)。顺式-异构体(2)和(3):H NMR(400MHz,CDCl3):
0.96(s,3H),1.12-1.16(m,6H),1.53-1.62(m,1H),1.65-1.72(m,1H),1.90-1.99(m,1H),
2.00-2.16(m,2H),2.26(q,1H),3.41-3.48(m,2H),3.87(dd,1H),4.12-4.19(m,1H),6.92
(dd,1H),6.98-7.02(m,1H),7.06-7.12(m,2H),7.55-7.62(m,2H)。

[0571] 实施例47.

[0572] 4-((5-(1H-咪唑-1-基)-2,2-二甲基环己基)(甲基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0573] 该化合物制备自实施例45(a)化合物(0.90g)和咪唑-1-钠盐(0.50g)。目标化合物的粗品产物纯化，异构体通过色谱分离(第一个为硅胶柱，洗脱液DCM+0－2％MeOH，第二个为ChiralpakIA 20×250mm,5μm，洗脱液A：MTBE+0.2％DEA,B：IPA+0.2％DEA,B：2％，20ml/min)，获得纯非对映异构体。保留时间和收率：(1)25min,0.027g,(2)31min,0.027g,(3)49min,0.005g和(4)62min,0.005g。反式-异构体(1)和(2):1H NMR(400MHz,CDCl3):0.88(s,
3H),1.17(s,3H),1.45-1.56(m,1H),1.62-1.75(m,1H),2.01-2.21(m,2H),2.21-2.32(m,
1H),2.44-2.54(m,1H),2.96(s,3H),3.86(dd,1H),4.53-4.58(m,1H),6.75(dd,1H),6.92
(d,1H),7.02(t,1H),7.16(t,1H),7.49-7.55(m,1H),7.65(s,1H)。顺式-异构体(3)和(4):
1H NMR(400MHz,CDCl3):0.99(s,3H),1.18(s,3H),1.55-1.64(m,1H),1.68-1.75(m,1H),
1.87-1.99(m,1H),1.99-2.12(m,2H),2.29(q,1H),2.93(s,3H),3.84(dd,1H),4.12-4.22
(m,1H),6.93(dd,1H),6.98-7.02(m,1H),7.07-7.12(m,2H),7.56-7.63(m,2H)。

[0574] 实施例48.

[0575] 4-((-3-(1H-吡唑-1-基)环己基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0576] 该化合物制备自氢化钠(60％的矿物油分散液,0.143g)的DMF(10ml)溶液、吡唑(0.122g)和实施例9(a)化合物(0.70g)的DMF(5ml)溶液。目标化合物的粗品产物通过色谱纯化(硅胶柱，洗脱液0－2％MeOH/DCM)，获得0.055g的反式-异构体和0.013g顺式-异构体的目标化合物的混合物。反式-异构体：1H NMR(400MHz,CDCl3):1.23(t,3H),1.62-1.89(m,
5H),1.89-2.02(m,1H),2.18-2.29(m,1H),2.53-2.64(m,1H),3.27-3.53(m,2H),4.43-4.57(m,1H),4.59-4.69(m,1H),6.32-6.37(m,1H),6.88(dd,1H),7.36(d,1H),7.48(d,1H),7.54
1
(dd,1H),7.60(d,1H)。顺式-异构体：H NMR(400MHz,CDCl3):1.21(t,3H),1.53-1.67(m,
2H),1.78-1.97(m,2H),2.03-2.15(m,2H),2.15-2.24(m,1H),2.24-2.35(m,1H),3.43(q,
2H),3.80-3.90(m,1H),4.22-4.34(m,1H),6.23-6.28(m,1H),6.81(dd,1H),6.96(d,1H),
7.44(dd,1H),7.53(d,1H),7.58(d,1H)。

[0577] 实施例49.

[0578] 4-(乙基(1-(1-乙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)哌啶-3-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0579] a)3-(二苄基氨基)哌啶-1-甲酸叔-丁基酯

[0580] 于室温下向3-氨基哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(25g,125mmol)的丙酮(200ml)溶液中加入K2CO3(51.81g,375mmol)，将混合物搅拌10min。滴加苄基溴溶液(40.94g,239mmol)，于室温下继续搅拌16h。将混合物减压浓缩，加入水(250ml)，将混合物用EtOAc萃取(2×
500ml)。有机层干燥，过滤并浓缩，获得粗品化合物。该化合物通过采用100－200目硅胶进行快速柱纯化，用EtOAc的石油醚溶液洗脱。收率20g。m/z＝381.2(M+1)+。

[0581] b)N,N-二苄基哌啶-3-胺

[0582] 将实施例49(a)(20.00g)的三氟乙酸(100ml)溶液于室温下搅拌16h。将混合物减压浓缩，倒入水(250ml)中，用EtOAc萃取(2×500ml)。有机层用2N NaOH溶液洗涤，干燥，过滤并浓缩获得粗品化合物。该化合物无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。m/z＝281.2(M+1)+。

[0583] c)5-溴-1-乙基-1H-1,2,4-三唑

[0584] 于室温下向3-溴-4H-1,2,4-三唑(5.0g,34.2mmol)的DMF(100ml)溶液中加入K2CO3(9.45g,68.5mmol)并搅拌10min。滴加乙基碘(11.70g,75mmol)，随后搅拌16h。将混合物倒入冰冷的水中(250ml)，用EtOAc萃取(2×200ml)。有机层干燥，过滤并浓缩获得粗品化合物。将其通过采用230－400目硅胶的快速柱纯化，用EtOAc的石油醚溶液洗脱。收率3.5g。m/+z＝176.0,178.0(M+1) 。

[0585] d)N,N-二苄基-1-(1-乙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)哌啶-3-胺

[0586] 向搅拌的实施例49(b)化合物(1.5g,5.33mmol)和实施例49(c)化合物(1.39g,7.99mmol)的DMSO(25ml)溶液中按顺序加入K2CO3(2.2g,16.0mmol)、L-脯氨酸(0.06g,
0.53mmol)和CuI(0.101g,0.53mmol)。将混合物于100℃搅拌16h，倒入冰冷的水中(250ml)，用EtOAc萃取(2×200ml)。有机层干燥，过滤并浓缩获得粗品化合物。将其通过采用230－
400目硅胶的快速柱纯化，用70％的EtOAc石油醚溶液洗脱。收率0.66g。m/z＝376.2(M+1)+。

[0587] e)1-(1-乙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)哌啶-3-胺

[0588] 向实施例49(d)化合物(0.15g,0.401mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入Pd(OH)2(0.01g)，将混合物于80psi氢化16h。将混合物通过硅藻土垫过滤，将滤液蒸发至干，获得目标化合物。粗品化合物无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。收率：0.050g。

[0589] f)(1-(1-乙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔-丁基酯

[0590] 向实施例49(e)化合物(0.2g,1.02mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液中加入Et3N(0.155g,1.54mmol)和(BOC)2O(0.34g,1.54mmol)，随后于室温下搅拌16h。将混合物倒入冰冷的水中(50ml)，用EtOAc萃取(2×100ml)。有机层干燥，过滤并浓缩获得粗品粗品产物。将其通过采用230－400目硅胶的快速柱纯化，采用50％的EtOAc石油醚溶液洗脱。收率0.20g。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.40-1.11(m,12H),1.55-1.65(m,1H),1.65-1.75(m,1H),1.80-1.95(m,
2H),2.85-2.93(m,1H),3.00-3.08(m,1H),3.10-3.18(m,1H),3.30-3.40(m,1H),3.78-3.85(m,1H),4.00(q,2H),4.87-4.92(m,1H),7.62(s,1H)。

[0591] g)1-(1-乙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)哌啶-3-胺盐酸盐

[0592] 将实施例49(f)化合物(0.2g)在HCl的二氧六环(2ml)溶液中于室温下搅拌3h。将+
混合物减压浓缩。收率0.13g。m/z＝196.1(M+1) 。

[0593] h)4-(1-(1-乙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)哌啶-3-基氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0594] 该化合物制备自实施例49(g)化合物(0.310g)、4-氟-2-(三氟甲基)苄腈(0.253g)和DIPEA(1.16ml)。粗品产物通过色谱纯化(硅胶柱，洗脱液0－1％MeOH/DCM)，获得0.070g的目标化合物，为对映体的混合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.46(t,3H),1.63-1.73(m,1H),1.75-1.99(m,3H),3.10-3.27(m,3H),3.50(dd,1H),3.77-3.86(m,1H),3.99(q,2H),5.93
(d,1H),6.75(dd,1H),6.94(d,1H),7.54(d,1H),7.66(s,1H)。

[0595] i)4-(乙基(1-(1-乙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)哌啶-3-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0596] 该化合物制备自实施例49(h)化合物(0.035g)、碘乙烷(0.012ml)和氢化钠(60％的矿物油分散液,0.008g)。化合物通过色谱纯化(硅胶柱，洗脱液0-2％MeOH/DCM)，获得
0.010g的目标化合物，为对映体的混合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.23(t,3H),1.47(t,
3H),1.74-1.97(m,3H),2.05-2.13(m,1H),2.90-3.01(m,2H),3.27-3.34(m,1H),3.35-3.55(m,3H),4.01(q,2H),4.20-4.29(m,1H),6.95(dd,1H),7.29(d,1H),7.59(dd,1H),7.66(s,
1H)。

[0597] 实施例50.

[0598] 4-((1-(1-乙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)哌啶-3-基)(甲基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0599] 该化合物制备自实施例49(a)化合物(0.035g)、碘甲烷(0.009ml)和氢化钠(60％的矿物油分散液,0.008g)。收率0.036g。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.47(t,3H),1.75-1.96(m,
3H),1.97-2.05(m,1H),2.87-2.96(m,1H),2.97(s,3H),3.03(dd,1H),3.27-3.37(m,1H),
3.35-3.41(m,1H),4.01(q,2H),4.18-4.27(m,1H),6.96(dd,1H),7.26(d,1H),7.61(dd,
1H),7.66(s,1H)。

[0600] 实施例51.

[0601] 4-(乙基(3-(1-异丙基-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0602] a)3-(1-异丙基-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯基氨基甲酸叔-丁基酯

[0603] 该化合物制备自3-甲酰基环戊-3-烯基氨基甲酸叔-丁基酯(0.47g)、异丙基胺(0.263g)、甲苯磺酰基甲基异氰化物(0.521g)和DBU(0.677g)。粗品产物通过色谱纯化(硅胶柱，洗脱液0－1％MeOH/DCM)。收率0.346g，为对映体的混合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):
1.46(s,9H),1.48-1.53(m,6H),2.36-2.45(m,1H),2.52-2.68(m,1H),2.89-2.98(m,1H),
3.03-3.13(m,1H),4.28-4.45(m,1H),4.48-4.58(m,1H),4.77(br.s.,1H),5.74(m,1H),
6.97(s,1H),7.60(s,1H)。

[0604] b)3-(1-异丙基-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯胺二盐酸盐

[0605] 该化合物制备自实施例51(a)化合物(0.42g)和4M HCl的二氧六环溶液(0.90ml)。将混合物于室温下搅拌过夜。收率0.43g。LCMS:M+1192。粗品产物可以直接用于下一步骤。

[0606] c)4-(3-(1-异丙基-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯基氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0607] 该化合物制备自实施例51(b)化合物(0.30g)、4-氟-2-(三氟甲基)苄腈(0.215g)和DIPEA(0.99ml)。获得的产物通过采用乙醚研磨纯化。收率0.15g。1H NMR(400MHz,CDCl3):
1.53(m,6H),2.52(d,1H),2.59-2.70(m,1H),3.02-3.16(m,1H),3.20-3.60(m,1H),4.23-
4.35(m,1H),4.52-4.62(m,1H),4.83(d,1H),5.81(m,1H),6.71(dd,1H),6.88(d,1H),6.99
(s,1H),7.58(d,1H),7.64(s,1H)。

[0608] d)4-(乙基(3-(1-异丙基-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0609] 该化合物制备自实施例51(c)化合物(0.60g)、碘乙烷(0.133ml)和氢化钠(55％的矿物油分散液,0.200g)。粗品产物通过色谱纯化(硅胶柱，洗脱液0－1％MeOH/DCM)，获得目标化合物，为对映体的混合物。收率0.480g。该对映体通过手性色谱分离(柱ChiralpakIA20×250mm,5μm，洗脱液A：正己烷+0.2％DEA,B：EtOH+0.2％DEA,B：10％,20ml/min)。保留时间和收率：(1)29min,0.167g和(2)37min,0.155g。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.24(t,3H),1.52-1.58(m,6H),2.65-2.75(m,1H),2.80-2.93(m,1H),2.95-3.04(m,1H),3.07-3.18(m,1H),
3.42-3.58(m,2H),4.53-4.75(m,2H),5.85-5.93(m,1H),6.82(dd,1H),6.98(d,1H),7.00
(s,1H),7.58(d,1H),7.66(s,1H)。

[0610] 实施例52.

[0611] 4-((3-(1-异丙基-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯基)(甲基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0612] 该化合物制备自实施例51(c)化合物(0.090g)、碘甲烷(0.071g)和氢化钠(55％的矿物油分散液,0.020g)。粗品产物通过色谱纯化(硅胶柱，洗脱液0－1％MeOH/DCM)。收率0.045g，为对映体的混合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.52-1.57(m,6H),2.60-2.70(m,1H),
2.75-2.85(m,1H),2.94(s,3H),2.98-3.08(m,1H),3.09-3.19(m,1H),4.53-4.63(m,1H),
4.76-4.85(m,1H),5.87(m.,1H),6.87(dd,1H),7.01(s,1H),7.03(d,1H),7.60(d,1H),7.65(s,1H)。

[0613] 实施例53.

[0614] 4-((3-(1-环丙基-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0615] a)3-(1-环丙基-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯基氨基甲酸叔-丁基酯

[0616] 该化合物制备自3-甲酰基环戊-3-烯基氨基甲酸叔-丁基酯(0.42g)、环丙基胺(0.227g)、甲苯磺酰基甲基异氰化物(0.466g)和DBU(0.600ml)。粗品产物通过色谱纯化(硅胶柱，洗脱液0－2％MeOH/DCM)，获得目标化合物，为对映体的混合物。获得0.14g。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.01-1.04(m,2H),1.07-1.11(m,2H),1.46(s,9H),2.35-2.47(m,1H),
2.51-2.61(m,1H),2.96(m,1H),3.08(m,1H),3.20-3.30(m,1H),4.37(br.s.,1H),4.77
(br.s.,1H),6.10-6.18(m,1H),6.92(s,1H),7.47(s,1H)。

[0617] b)3-(1-环丙基-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯胺二盐酸盐

[0618] 该化合物制备自实施例53(a)化合物(0.14g)和4M HCl的二氧六环溶液(0.30ml)。收率0.127g。获得的目标化合物的粗品产物可以直接用于下一步骤。

[0619] c)4-(3-(1-环丙基-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯基氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0620] 该化合物制备自实施例53(b)化合物(0.127g)、4-氟-2-(三氟甲基)苄腈(0.092g)和DIPEA(0.313g)。产物通过色谱纯化(硅胶柱，洗脱液0－1％MeOH/DCM)。收率0.040g，为对映体的混合物。1H NMR(400MHz,MeOH-d4):1.00-1.09(m,2H),1.12-1.18(m,2H),2.52-2.59(m,1H),2.65-2.71(m,1H),3.07-3.15(m,1H),3.18-3.25(m,1H),3.38-3.42(m,1H),4.28-4.35(m,1H),6.33-6.30(m,1H),6.86(d,1H),6.91(s,1H),7.00(s,1H),7.61(d,1H),7.66
(s,1H)。

[0621] d)4-((3-(1-环丙基-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0622] 该化合物制备自实施例53(c)化合物(0.040g)、碘乙烷(0.026g)和氢化钠(60％的矿物油分散液,0.009mg)。粗品产物通过色谱纯化(硅胶柱，洗脱液1％MeOH/DCM)，获得目标化合物，为对映体的混合物。收率0.010g。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.03-1.10(m,2H),1.11-1.17(m,2H),1.24(t,3H),2.65-2.77(m,1H),2.80-2.89(m,1H),2.95-3.08(m,1H),3.08-
3.15(m,1H),3.26-3.35(m,1H),3.45-3.52(m,2H),4.61-4.73(m,1H),6.27-6.31(m,1H),
6.81(dd,1H),6.94(s,1H),6.99(d,1H),7.52(s,1H),7.58(d,1H)。

[0623] 实施例54.

[0624] 4-((3-(1-叔-丁基-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0625] a)3-(1-叔-丁基-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯基氨基甲酸叔-丁基酯

[0626] 该化合物制备自3-甲酰基环戊-3-烯基氨基甲酸叔-丁基酯(0.42g)、叔-丁基胺(0.418ml)、甲苯磺酰基甲基异氰化物(0.466g)和DBU(0.600ml)。粗品产物通过色谱纯化(硅胶柱，洗脱液0－2.5％MeOH/DCM)，获得目标产物，为对映体的混合物。收率0.23g。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.45(s,9H),1.59(s,9H),2.24-2.37(m,1H),2.43-2.56(m,1H),2.89
(m,1H),3.01(m,1H),4.38(br.s.,1H),4.76(br.s.,1H),5.78-5.82(m,1H),6.84(d,1H),
7.59(d,1H)。

[0627] b)3-(1-叔-丁基-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯胺二盐酸盐

[0628] 该化合物制备自实施例54(a)化合物(0.23g)和4M HCl的二氧六环溶液(0.47ml)。收率0.21g。获得的目标化合物的粗品产物可以直接用于下一步骤。

[0629] c)4-(3-(1-叔-丁基-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯基氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0630] 该化合物制备自实施例54(b)化合物(0.210g)、4-氟-2-(三氟甲基)苄腈(0.142g)和DIPEA(0.657ml)。收率0.21g，为对映体的混合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.61(s,9H),2.42-2.51(m,1H),2.55-2.65(m,1H),3.01-3.11(m,1H),3.11-3.23(m,1H),4.30(m,1H),
4.89(d,1H),5.89(m,1H),6.71(dd,1H),6.88(d,2H),7.57(d,1H),7.61(d,1H)。

[0631] d)4-((3-(1-叔-丁基-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0632] 该化合物制备自实施例54(c)化合物(0.210g)、碘乙烷(0.064ml)和氢化钠(60％的矿物油分散液,0.043g)。粗品产物通过色谱纯化(柱：WatersXBridge C18 30－100mm，洗脱液A：0.1％NH4OH,B：0.1％NH4OH/ACN,B：30－90％1－20min,30ml/min)。收率0.003g，为对映体的混合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.26(t,3H),1.63(s,9H),2.62-2.73(m,1H),2.79(m,1H),2.87-2.98(m,1H),3.00-3.09(m,1H),3.50(q,2H),4.57-4.82(m,1H),5.97(m,1H),
6.82(dd,1H),6.93(s,1H),6.98(d,1H),7.59(d,1H),7.70(s,1H)。

[0633] 实施例55.

[0634] 4-((3-(1-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0635] a)3-(1-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯基氨基甲酸叔-丁基酯

[0636] 该化合物制备自3-甲酰基环戊-3-烯基氨基甲酸叔-丁基酯(0.60g)、3-(1H-咪唑-1-基)丙-1-胺(0.711g)、甲苯磺酰基甲基异氰化物(0.665g)和DBU(0.856ml)。粗品产物通过色谱纯化(硅胶柱，洗脱液0－8％MeOH/DCM)。收率0.29g，为对映体的混合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.46(s,9H),2.23-2.30(m,2H),2.32-2.42(m,1H),2.47-2.58(m,1H),
2.91(dd,1H),3.05(dd,1H),3.86-4.05(m,4H),4.35(br.s.,1H),4.92(br.s.,1H),5.46-
5.56(m,1H),6.91(t,1H),7.00(s,1H),7.12(t,1H),7.40(d,1H),7.43-7.45(m,1H)。

[0637] b)3-(1-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯胺二盐酸盐

[0638] 该化合物制备自实施例55(a)化合物(0.23g)和4M HCl的二氧六环溶液(0.563ml)。收率0.21g。产物可以直接用于下一步骤。

[0639] c)4-(3-(1-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯基氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0640] 该化合物制备自实施例55(b)化合物(0.21g)、4-氟-2-(三氟甲基)苄腈(0.212g)和DIPEA(0.976ml)。收率0.24g。1H NMR(400MHz,CDCl3):2.24-2.36(m,2H),2.39-2.45(m,
1H),2.51-2.59(m,1H),2.94-3.05(m,1H),3.15-3.24(m,1H),3.80-4.05(m,4H),4.25(m,
1H),5.45-5.51(m,1H),5.79(d,1H),6.77(dd,1H),6.91(t,1H),6.97(d,1H),7.00(s,1H),
7.10(t,1H),7.30(s,1H),7.50(d,1H),7.56(d,1H)。

[0641] d)4-((3-(1-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0642] 该化合物制备自实施例55(c)化合物(0.21g)、碘乙烷(0.040ml)和氢化钠(60％的矿物油分散液,0.039g)。粗品产物通过色谱纯化(第一个为硅胶柱，洗脱液0－4％MeOH/DCM；第二个为C18-RP，洗脱液0.1％HCOOH的H2O溶液-ACN梯度洗脱)。收率0.031g，为对映体的混合物。1H NMR(400MHz,MeOH-d4):1.23(t,3H),2.33-2.45(m,2H),2.65-2.78(m,1H),
2.80-2.87(m,1H),3.02(dd,1H),3.13(dd,1H),3.54(q,2H),4.19-4.36(m,4H),4.75-4.88
(m,1H),5.87-5.96(m,1H),7.03(dd,1H),7.07(s,1H),7.11(s,1H),7.24-7.32(m,1H),
7.37-7.46(m,1H),7.67(d,1H),7.85-7.97(m,1H),8.17-8.31(m,3H)。

[0643] 实施例56.

[0644] 4-((3-(1-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基)-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0645] a)3-(1-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基)-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯基氨基甲酸叔-丁基酯

[0646] 该化合物制备自3-甲酰基环戊-3-烯基氨基甲酸叔-丁基酯(0.60g)、2-(1H-吡唑-1-基)乙基胺(0.631g)、甲苯磺酰基甲基异氰化物(0.665g)和DBU(0.856ml)。粗品产物通过色谱纯化(硅胶柱，洗脱液0－2％MeOH/DCM)。收率0.15g，为对映体的混合物。1H NMR
(400MHz,CDCl3):1.46(s,9H),2.36-2.49(m,1H),2.49-2.61(m,1H),2.96(dd,1H),3.07
(dd,1H),4.33-4.45(m,3H),4.45-4.56(m,2H),4.85(br,1H),5.69-5.79(m,1H),6.18(t,
1H),6.97(s,2H),6.99(dd,1H),7.57(dd,1H)。

[0647] b)3-(1-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基)-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯胺二盐酸盐

[0648] 该化合物制备自实施例56(a)化合物(0.19g)和4M HCl的二氧六环溶液(0.484ml)。收率0.19g。产物可以直接用于下一步骤。

[0649] c)4-(3-(1-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基)-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯基氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0650] 该化合物制备自实施例56(b)化合物(0.19g)、4-氟-2-(三氟甲基)苄腈(0.114g)和DIPEA(0.523ml)。粗品目标产物用乙醚研磨。收率0.080g。1H NMR(400MHz,CDCl3):2.48-
2.56(m,1H),2.59-2.69(m,1H),3.03-3.14(m,1H),3.15-3.25(m,1H),4.23-4.33(m,1H),
4.39-4.45(m,2H),4.49-4.58(m,2H),5.01(d,1H),5.76-5.85(m,1H),6.21(t,1H),6.72
(dd,1H),6.89(d,1H),6.98(s,1H),7.05(dd,1H),7.09(d,1H),7.54-7.62(m,2H)。

[0651] d)4-((3-(1-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基)-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0652] 该化合物制备自实施例56(c)化合物(0.080g)、碘乙烷(0.019ml)和氢化钠(60％的矿物油分散液,0.016g)。粗品目标化合物通过色谱纯化(硅胶柱，洗脱液0－2％MeOH/
1
DCM)。收率0.038g。H NMR(400MHz,CDCl3):1.25(t,3H),2.66-2.77(m,1H),2.80-2.90(m,
1H),2.95-3.15(m,2H),3.47(q,2H),4.41-4.48(m,2H),4.54-4.60(m,2H),4.68(m,1H),
5.88(m,1H),6.20(t,1H),6.82(dd,1H),6.96-7.01(m,2H),7.01-7.07(m,2H),7.55-7.62
(m,2H)。

[0653] 实施例57.

[0654] 4-(乙基(3-(1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0655] a)4-(3-(1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯基氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0656] 该化合物制备自4-(3-甲酰基环戊-3-烯基氨基)-2-(三氟甲基)苄腈(0.35g)、3-氧杂环丁烷甲胺、3-甲基-(0.133g)、甲苯磺酰基甲基异氰化物(0.293g)和DBU(0.380ml)。
粗品产物通过色谱纯化(硅胶柱，洗脱液0－3％MeOH/DCM)。收率0.25g，为对映体的混合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.35(s,3H),2.48-2.56(m,1H),2.62-2.69(m,1H),3.03-3.16(m,
1H),3.19-3.27(m,1H),4.25-4.32(m,1H),4.27(s,2H),4.37(d,2H),4.49(dd,2H),4.74(d,
1H),5.77-5.82(m,1H),6.71(dd,1H),6.87(d,1H),7.04(s,1H),7.45(d,1H),7.58(d,1H)。

[0657] b)4-(乙基(3-(1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0658] 该化合物制备自实施例57(a)化合物(0.100g)、碘乙烷(0.030ml)和氢化钠(60％的矿物油分散液,0.020g)。粗品产物通过色谱纯化(硅胶柱，洗脱液0-2％MeOH/DCM)，获得目标化合物，为对映体的混合物。收率0.045g。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.24(t,3H),1.38(s,3H),2.63-2.78(m,1H),2.82-2.90(m,1H),2.92-3.05(m,1H),3.06-3.15(m,1H),3.46
(q,2H),4.28(d,2H),4.38(d,2H),4.55(dd,2H),4.63-4.72(m,1H),5.83-5.87(m,1H),6.81(dd,1H),6.98(d,1H),7.05(br.s.,1H),7.48(br.s.,1H),7.57(dd,1H)。

[0659] 实施例58.

[0660] 4-(乙基(3-(1-(2-(2-甲基噻唑-4-基)乙基)-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0661] a)4-(3-(1-(2-(2-甲基噻唑-4-基)乙基)-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯基氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0662] 该化合物制备自4-(3-甲酰基环戊-3-烯基氨基)-2-(三氟甲基)苄腈(0.355g)、2-(2-甲基噻唑-4-基)乙胺(0.189g)、甲苯磺酰基甲基异氰化物(0.300g)和DBU(0.380ml)。粗品产物通过色谱纯化(硅胶柱，洗脱液0－2％MeOH/DCM)，获得目标化合物，为对映体的混合物。收率0.21g。1H NMR(400MHz,CDCl3):2.49-2.58(m,1H),2.62-2.72(m,4H),3.05-3.27(m,4H),4.23-4.35(m,1H),4.41(t,2H),4.89(d,1H),5.86-5.95(m,1H),6.66(s,1H),6.71(dd,
1H),6.87(d,1H),6.98(s,1H),7.29(d,1H),7.58(d,1H)。

[0663] b)4-(乙基(3-(1-(2-(2-甲基噻唑-4-基)乙基)-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0664] 该化合物制备自实施例58(a)化合物(0.210g)、碘乙烷(0.057ml)和氢化钠(60％的矿物油分散液,0.038g)。粗品产物通过色谱纯化(硅胶柱，洗脱液0－1％MeOH/DCM)，获得目标化合物，为对映体的混合物。收率0.078g。1H NMR(400MHz,MeOH-d4):1.23(t,3H),2.68(s,3H),2.69-2.79(m,1H),2.79-2.90(m,1H),2.98-3.23(m,4H),3.55(q,2H),4.50(t,2H),
4.78-4.87(m,1H),6.09-6.14(m,1H),6.88-6.94(m,1H),6.96(s,1H),7.03(dd,1H),7.08
(d,1H),7.45(s,1H),7.66(d,1H)。

[0665] 实施例59.

[0666] 4-(乙基(3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)环己-2-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0667] a)3-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)(乙基)氨基)环己-1-烯-1-基三氟甲磺酸盐

[0668] 在氮气环境中，将4-(乙基(3-氧代环己基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈(2g,6.45mmol)溶于无水THF(50ml)。将溶液冷却至-78℃，加入三(三甲基甲硅烷基)氨化锂
(9.67ml,9.67mmol)。将溶液于-78℃搅拌30min，然后加入N-苯基三氟甲烷磺酰亚胺
(2.76g,7.73mmol)。将混合物于-78℃搅拌2h，将其于室温下过夜。反应混合物通过加入饱和的NH4Cl、水和乙酸乙酯骤冷。水相用乙酸乙酯萃取，将合并的有机相干燥并蒸发。产物采用快速色谱纯化，采用乙酸乙酯/庚烷(3:7)作为洗脱液，获得1.205g的目标化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1.12(t,3H),1.21-1.31(m,1H),1.46-1.66(m,1H),1.74-1.98(m,3H),
2.25-2.39(m,1H),3.34-3.43(m,2H),4.88-5.02(m,1H),5.92(s,1H),7.09-7.16(m,2H),
7.79(d,1H)。

[0669] b)4-(乙基(3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)环己-2-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0670] 在氮气环境中，将实施例59(a)化合物(0.253g,0.57mmol)、中间体实施例1的化合物(0.08g,0.57mmol)、三环己基膦(3.85mg,0.014mmol)、Pd2(dba)3(5.23mg,5.72μmol)和磷酸钾(0.206mg,0.97mmol)溶于1,4-二氧六环(3.5ml)和水(1.25ml)的无水混合物中。将混合物在微波中加热(100℃，2h)。加入少量的Pd2(dba)3和三环己基膦，将混合物再加热2h(100℃)。然后将混合物用乙酸乙酯(5ml)稀释并过滤。粗品产物采用制备性HPLC纯化，获得10mg目标产物，为对映体的混合物。对映体采用手性制备性HPLC分离，采用Daicel
ChiralpakIA–柱(粒径5μm),洗脱液：线A：正己烷+0.2％乙醚，线B：乙醇+0.2％乙醚，B＝
10％,20ml/min，35min，300nm。获得22.24mg的对映体1(rt 20.61min)和19.21mg对映体2
1
(rt 24.48min)。H NMR(400MHz,MeOH-d4)1.24(t,3H),1.38(t,3H),1.73-1.97(m,2H),
1.97-2.09(m,2H),2.31-2.54(m,2H),3.42-3.64(m,2H),4.09(q,2H),4.75(dd,1H),5.79
(br.s.,1H),6.91(s,1H),7.08(dd,1H),7.14(d,1H),7.59-7.72(m,2H)。

[0671] 实施例60.

[0672] 4-(乙基(3-(吡啶-4-基)环己-2-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0673] 在氮气环境中，将实施例59(a)化合物(0.05g,0.11mmol.)、吡啶-4-基硼酸(0.021g,0.17mmol)、三环己基膦(0.761mg,2.71μmol)、Pd2(dba)3(1.04mg,1.13μmol)和磷酸钾(0.041mg,0,192mmol)溶于无水1,4-二氧六环(0.6ml)和水(0.3ml)。将混合物在微波中加热(100℃，1h)。加入乙酸乙酯(30ml)，将混合物通过硅胶短柱过滤。产物采用柱色谱纯化(100％EtOAc)，获得0.027g的目标化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.20-1.30(m,3H),
1.68-1.94(m,2H),1.99-2.20(m,2H),2.42-2.65(m,2H),3.31-3.55(m,2H),4.61(m,1H),
6.16(dd,1H),6.85(dd,1H),7.03(d,1H),7.19-7.31(m,2H),7.58(d,1H),8.52-8.61(m,
2H)。

[0674] 实施例61.

[0675] 顺式-4-(乙基(3-(吡啶-4-基)环己基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0676] 将实施例60化合物(0.14g,0.377mmol)溶于甲醇，在H-Cube中氢化(Pd/C,20bar，20℃，1ml/min)。粗品产物通过快速色谱纯化(洗脱液100％EtOAc)。收率10mg。1H NMR
(400MHz,CDCl3):1.15-1.30(m,3H),1.36-1.52(m,1H),1.53-1.73(m,3H),1.89-2.16(m,
4H),2.74(tt,1H),3.42(q,2H),3.77-3.93(m,1H),6.81(dd,1H),6.96(d,1H),7.15(d,2H),
7.58(d,1H),8.48-8.58(m,2H)。

[0677] 实施例62.

[0678] 4-(乙基(3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)环己-2-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0679] 在氮气环境中，将实施例59(a)化合物(0.1g,0.23mmol)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(0.047g,0.23mmol)、三环己基膦(1.52mg,5.43μmol)、Pd2(dba)3(4.14mg,4.52μmol)和磷酸钾(0.144g,0.6mmol)溶于无水1,4-二氧六环(1ml)。将混合物在微波中加热(100℃，1h)。加入乙酸乙酯，将混合物过滤。粗品产物采用柱色谱纯化(100％EtOAc)。收率0.020g。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.19-1.29(m,3H),1.68-
1.92(m,2H),1.99-2.10(m,2H),3.34-3.56(m,2H),3.89(s,3H),4.55-4.66(m,1H),5.77(s,
1H),6.17(d,1H),6.85(dd,1H),7.03(d,1H),7.43(d,1H),7.58(d,1H)。

[0680] 实施例63.

[0681] 4-((3-(1H-咪唑-1-基)环己-2-烯-1-基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0682] a)4-((3-(1H-咪唑-1-基)环己-2-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0683] 将4-氟-2-(三氟甲基)苄腈(0.189g,1.0mmol)、3-(1H-咪唑-1-基)环己-2-烯胺的HCl-盐(0.20g,1.00mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.52ml,3.0mmol)和DMSO(4ml)的混合物置于微波瓶中，在微波中于90℃加热2h。将混合物倒入大量的水中，用乙酸乙酯萃取。有机相用水和盐水洗涤，干燥并蒸发。粗品产物通过快速色谱纯化，采用DCM－MeOH作为洗脱液。收率81mg。1H NMR(400MHz,MeOH-d4):1.65-1.80(m,1H),1.83-2.08(m,3H),2.50-2.67(m,2H),4.37(br.s.,1H),5.92-6.01(m,1H),6.90(dd,1H),6.99-7.08(m,2H),7.41(s,1H),
7.62(d,1H),7.94(s,1H)。

[0684] b)4-((3-(1H-咪唑-1-基)环己-2-烯-1-基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0685] 该化合物制备自实施例63(a)化合物(160mg,0.481mmol)的DMF(2.5ml)溶液、60％氢化钠的油分散液(30.8mg,0.77mmol)和碘乙烷(77μl,0.96mmol)。粗品产物通过快速色谱纯化，采用2.5％MeOH-DCM作为溶剂。收率169mg。1H NMR(400MHz,MeOH-d4):1.25(t,3H),1.72-1.88(m,1H),1.88-2.16(m,3H),2.52-2.77(m,2H),3.41-3.62(m,2H),4.79-4.84(m,
1H),5.93(s,1H),7.05(s,1H),7.09(dd,1H),7.15(d,1H),7.36-7.49(m,1H),7.66(d,1H),
7.96(s,1H)。

[0686] 实施例64.

[0687] 4-(乙基(3-(1-(2-氧代丁基)-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0688] 将(4-(4-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)(乙基)氨基)环戊-1-烯-1-基)-1H-咪唑-1-基)甲基新戊酸酯(0.05g,0.109mmol)与0.55ml(5.43mmol)1-溴丁-2-酮混合。将混合物于50℃搅拌过夜。加入氨(7M)的甲醇(1ml)溶液，将混合物于室温下搅拌1h。蒸发溶剂，加入庚烷。通过硅胶短柱过滤收集产物，先用庚烷、然后用EtOAc和甲醇洗脱。产物采用制备性
1
HPLC纯化。收率2.1mg。H NMR(400MHz,CDCl3):1.11(t,3H),1.16-1.28(m,3H),2.43(q,2H),
2.57-2.70(m,1H),2.82(dd,1H),2.94(dd,1H),3.08(dd,1H),3.43(q,2H),4.55-4.73(m,
1H),4.84(s,2H),5.58(s,1H),6.78(dd,1H),6.96(d,1H),7.08(br.s.,1H),7.50(br.s.,
1H),7.58(d,1H)。

[0689] 实施例65.

[0690] 4-((3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)环己基)(甲基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0691] 于0℃将氢化钠(55mg,1.387mmol)溶于无水DMF(4ml)中。滴加4-((3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)环己基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈(186mg,0.555mmol)的无水DMF(1ml)溶液。将混合物于0℃搅拌1h。于0℃加入碘甲烷(0.069ml,1.1mmol)。将混合物于0℃搅拌1h，于室温下搅拌2h。加入冰-水(20ml)，将产物萃取到EtOAc中。有机相用水和盐水洗涤，干燥并蒸发。
粗品产物通过快速色谱纯化，采用DCM-丙酮作为溶剂。反式-非对映异构体(42mg)：1H NMR(400MHz,CDCl3):1.63-1.82(m,2H),1.82-2.02(m,4H),2.12-2.28(m,1H),2.46(d,1H),
2.87-2.98(m,3H),4.51(ddd,1H),4.79(br.s.,1H),6.87(dd,1H),7.24-7.35(m,1H),7.56
(d,1H),8.03(s,1H),8.18(s,1H)。顺式-非对映异构体(51mg)：1H NMR(400MHz,CDCl3):
1.53-1.73(m,2H),1.77-1.96(m,2H),2.07-2.36(m,4H),2.95(s,3H),3.83-3.97(m,1H),
4.36-4.48(m,1H),6.86(dd,1H),7.00(d,1H),7.58(d,1H),7.95(s,1H),8.13(s,1H)。反式对映体采用手性HPLC分离(柱：ChiralpakAD,4.6x250mm,20μm。洗脱液：正庚烷/乙醇＝70:
30(v:v),Q＝2ml/min)，得到16.7mg对映体1(rt 4.9min)和16.21mg对映体2(rt 8.49min)。
顺式-对映体采用手性HPLC分离(柱：ChiralpakAD,4.6×250mm,20μm。洗脱液：正庚烷/异丙醇＝90:10(v:v),Q＝2ml/min)，得到13mg对映体1(rt 12.88min)和16.5mg对映体2(rt
18.99min)。

[0692] 实施例66.

[0693] 4-(乙基(3-甲基-3-(吡啶-3-基)环己基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0694] a)3-甲基-3-(吡啶-3-基)环己酮

[0695] 在氮气环境中，于0℃将碘化铜(3.3g,17.33mmol)溶于无水乙醚(40ml)。加入甲基锂(3molar,9.81ml,29.4mmol)，将混合物于0℃搅拌30min，然后冷却至-78℃。滴加3-(吡啶-3-基)环己-2-烯酮(0.51g,2.94mmol)在20ml无水乙醚中的混合物。于-78℃搅拌30min后，将混合物置于室温下过夜。反应物通过加入NH4Cl骤冷，乙酸乙酯萃取。有机相用1M HCl萃取，水相用5M NaOH(水溶液)碱化。用乙酸乙酯萃取，干燥并蒸发，获得0.47g目标产物。[M+1]＝189。

[0696] b)3-甲基-3-(吡啶-3-基)环己酮肟

[0697] 将实施例66(a)化合物(0.5g,2.64mmol)、羟胺盐酸盐(0.193g,2.77mmol)和吡啶(5ml)的混合物于室温下搅拌2天。蒸发吡啶，粗品产物(0.6g)无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。[M+1]＝204。

[0698] c)3-甲基-3-(吡啶-3-基)环己胺

[0699] 将实施例66(b)化合物(0.5g,2.448mmol)溶于甲醇(50ml)，在H-Cube(RaNi,60bar，80℃，1ml/min)中氢化。蒸发溶剂，获得0.475mg目标产物，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。[M+1]＝190。

[0700] d)4-((3-甲基-3-(吡啶-3-基)环己基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0701] 将4-氟-2-(三氟甲基)苄腈(348mg,1.839mmol)、实施例66(c)化合物(350mg,1.839mmol)、DIPEA(0.96ml,5.52mmol)和DMSO(7ml)混合并加热至100℃。反应完成后，将混合物倒入水中，用EtOAc萃取。有机相用水和盐水洗涤，干燥并蒸发。产物通过快速色谱纯化。收率0.22g。[M+1]＝360。

[0702] e)4-(乙基(3-甲基-3-(吡啶-3-基)环己基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0703] 将60％氢化钠(0.061g,1.53mmol)用戊烷洗涤。加入无水DMF(20ml)，将混合物冷却至0℃。加入实施例66(d)化合物(220mg,0.612mmol)的无水DMF(7ml)，将混合物于0℃搅拌1h。加入碘乙烷(0.098ml,1.224mmol)，将混合物于0℃搅拌1h，然后将其置于室温下过夜。加入碘乙烷(1eq.)和NaH(1eq.)，将混合物搅拌2h。加入水，将产物萃取到EtOAc中，干燥并蒸发。粗品产物采用制备性HPLC纯化。收率52mg。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.20-1.24(m,6H),1.43-1.46(m,2H),1.63–1.69(m,1H),1.75–1.87(m,2H),1.87–2.04(m,1H),2.30–2.45(dd,2H),3.39-3.43(m,3H),6.57–6.63(dd,1H),6.80(dd,1H),7.29(dd,2H),7.52(d,1H),
8.63(d,2H)。

[0704] 实施例67

[0705] 4-((6,6-二甲基-3-(吡啶-3-基)环己-2-烯-1-基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈和4-((6,6-二甲基-3-(吡啶-3-基)环己-3-烯-1-基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0706] a)3-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)(乙基)氨基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基三氟甲磺酸酯

[0707] 该化合物根据实施例59(a)方法制备，采用4-((2,2-二甲基-5-氧代环己基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈(317mg,0.94mmol)作为原料。收率212mg。[M+1]＝471。获得为副产物的5-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)(乙基)氨基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基三氟
甲磺酸酯，低于20mg。

[0708] b)4-((6,6-二甲基-3-(吡啶-3-基)环己-2-烯-1-基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈和4-((6,6-二甲基-3-(吡啶-3-基)环己-3-烯-1-基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈[0709] 在氮气环境中，实施例67(a)化合物(0.091g,0.193mmol)、3-吡啶硼酸(0.036g,
0.29mmol)、三环己基膦(2.7mg,0.00967mmol)、Pd2(dba)3(8.86mg,9.67μmol)和磷酸钾(0.070mg,0.329mmol)溶于无水1,4-二氧六环(1.2ml)和水(0.6l)。将混合物在微波中加热(100℃，1h)。加入乙酸乙酯，过滤混合物。粗品产物采用制备性HPLC纯化，获得15.9mg的4-((6,6-二甲基-3-(吡啶-3-基)环己-2-烯-1-基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈，1H NMR(400MHz,CDCl3):0.97(s,3H),1.08(s,3H),1.20(t,3H),1.31(t,1H),1.63-1.81(m,2H),
2.37-2.66(m,2H),3.33-3.63(m,2H),4.47(br.s.,1H),5.93-6.07(m,1H),6.93(dd,1H),
7.11(d,1H),7.29(dd,1H),7.59(d,1H),7.71(dt,1H),8.54(d,1H),8.70(br.s.,1H)；5mg的
4-((6,6-二甲基-3-(吡啶-3-基)环己-3-烯-1-基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈，1H
NMR(400MHz,CDCl3):1.02(s,3H),1.11(s,3H),1.16-1.35(m,3H),2.04-2.27(m,1H),2.28-
2.43(m,1H),2.58-2.72(m,1H),2.74-2.92(m,1H),3.46-3.71(m,2H),4.22(dd,1H),6.17
(d,1H),6.89-7.02(m,1H),7.10(d,1H),7.52-7.60(m,1H),7.67(dt,1H),8.51(d,1H),8.67(s,1H)。

[0710] 实施例68.

[0711] 4-(乙基(3-(4-甲基吡啶-3-基)环戊-2-烯基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0712] a)3-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)(乙基)氨基)环戊-1-烯-1-基三氟甲磺酸盐

[0713] 该化合物根据实施例59(a)的方法制备，采用4-(乙基(3-氧代环戊基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈(1g,3.38mmol)作为原料。收率0.90g。[M+1]＝429。

[0714] b)4-(乙基(3-(4-甲基吡啶-3-基)环戊-2-烯基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0715] 该化合物采用实施例67(b)中所述Suzuki-反应条件，采用实施例68(a)化合物(0.15g,0.35mmol)和(4-甲基-3-吡啶基)硼酸(0.048g,0.35mmol)作为起始原料制备。快速色谱纯化后获得50mg。该对映体采用手性HPLC分离(柱：ChiralpakAD,20×250mm.洗脱液：
MTBE+0.2％DEA/异丙醇+0.2％DEA＝95:5(v:v)，Q＝2ml/min)，得到12mg对映体1(rt
1
6.93min)和12.6mg对映体2(8.61min)。H NMR(400MHz,CDCl3):1.15-1.34(m,3H),1.75-
1.93(m,1H),2.40(s,3H),2.62(dtd,1H),2.76-2.96(m,2H),3.35-3.60(m,2H),5.17(ddd,
1H),5.85-5.93(m,1H),6.88(dd,1H),7.06(d,1H),7.15(d,1H),7.60(d,1H),8.41(d,1H),
8.45(s,1H)。

[0716] 实施例69.

[0717] 4-((3-(2-氯代-1-甲基-1H-咪唑-5-基)环己-2-烯-1-基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0718] a)(2-氯代-1-甲基-1H-咪唑-5-基)硼酸

[0719] 该化合物根据中间体实施例1中所述方法，采用2-氯代-1-甲基-1H-咪唑(1g,8.58mmol)作为原料制备。收率0.394g。[M+1]＝161。

[0720] b)4-((3-(2-氯代-1-甲基-1H-咪唑-5-基)环己-2-烯-1-基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0721] 该化合物采用实施例67(b)的Suzuki-反应条件，采用实施例59(a)化合物(0.30g,0.68mmol)和实施例69(a)化合物(0.163g,1.02mmol)作为起始原料制备。快速色谱纯化后获得收率50mg。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.19-1.34(m,3H),1.68-1.93(m,2H),1.95-2.11(m,
2H),2.29-2.52(m,2H),3.34-3.54(m,2H),3.55-3.62(m,3H),4.59(br.s.,1H),5.72(s,
1H),6.83-6.94(m,2H),7.03(d,1H),7.54-7.59(m,1H)。

[0722] 实施例70

[0723] 4-((3-(2-氯代-1-甲基-1H-咪唑-5-基)环己-2-烯基)(甲基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0724] a)3-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)(甲基)氨基)环己-1-烯基三氟甲磺酸盐

[0725] 该化合物根据实施例59(a)的方法，采用4-(甲基(3-氧代环己基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈(3g,10.13mmol)作为原料。收率1.74g。[M+1]＝429。

[0726] b)4-((3-(2-氯代-1-甲基-1H-咪唑-5-基)环己-2-烯基)(甲基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0727] 该化合物采用实施例67(b)的Suzuki-反应条件，采用实施例70(a)化合物(0.28g,0.66mmol)和实施例69(a)化合物(0.158g,0.985mmol)作为起始原料制备。快速色谱纯化后获得收率58mg。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.62-1.76(m,1H),1.76-1.94(m,1H),1.96-2.10(m,
2H),2.28-2.47(m,2H),2.97(s,3H),3.61(s,3H),4.69(dd,1H),5.72(s,1H),6.83-6.93(m,
2H),7.02(d,1H),7.54-7.61(m,1H)。

[0728] 实施例71.

[0729] 4-(甲基(3-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)环己-2-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0730] 将实施例70化合物(0.58g,0.15mmol)溶于2.5ml无水甲醇。将混合物在H-Cube中采用10％Pd/C作为催化剂氢化。流速0.5ml/min。收率42mg。对映体采用手性HPLC分离(柱：
Phenomex C6-苯基30*100mm P36。洗脱液：0.2％NH4OH/MeOH+0.2％NH4OH(50-95％of B)，Q
1
＝30ml/min)，得到5.7mg对映体1(rt 6.58min)和4.8mg对映体2(rt 10.68min)。H NMR
(400MHz,CDCl3):1.61-1.76(m,1H),1.78-1.93(m,1H),1.96-2.07(m,2H),2.37-2.50(m,
2H),2.96(s,3H),3.68(s,3H),4.61-4.75(m,1H),5.70(s,1H),6.87(dd,1H),7.00-7.07(m,
2H),7.41(s,1H),7.56-7.66(m,1H)。

[0731] 实施例72

[0732] 4-((3-(1H-咪唑-1-基)环己基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0733] a)3-(1H-咪唑-1-基)环己酮肟

[0734] 将3-(1H-咪唑-1-基)环己酮(0.695g,4.23mmol)溶于吡啶(4ml)。加入羟胺HCl(0.294g,4.23mmol)，将混合物搅拌过夜。第二天早上，将产物过滤，真空干燥。目标化合物可以直接用于下一步骤。[M+H]+＝180。

[0735] b)3-(1H-咪唑-1-基)环己胺

[0736] 将实施例72(a)化合物溶于MeOH(20ml)，在H-Cube反应器(雷氏镍，控制模式，60bar，80℃，1ml/min)反应直到大多数肟还原为相应的胺。真空蒸发溶剂，粗品胺(非对映异构体的混合物)可以直接用于下一步骤。[M+H]+＝166。

[0737] c)4-((3-(1H-咪唑-1-基)环己基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0738] 将实施例72(b)化合物(0.301g,1.82mmol)、DMSO(7ml)、4-氟-2-(三氟甲基)苄腈(0.265,1.4mmol)和DIPEA(0.61ml,0.45g,3.5mmol)的混合物加热至120℃6h。将混合物在水和EtOAc之间分配。水层用EtOAc萃取。合并的有机层用水洗涤，干燥并浓缩。粗品产物通过柱色谱纯化。收率0.117g。[M+H]+＝335。

[0739] d)4-((3-(1H-咪唑-1-基)环己基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0740] 将实施例72(c)化合物(0.105g,0.31mmol)溶于DMF。于0℃加入NaH(0.019mg,0.47mmol)，随后加入碘乙烷(0.038μl,0.073g,0.47mmol)。将混合物于室温下反应过夜。第二天早上，加入更多的NaH(0.015mg,0.37mmol)和碘乙烷(0.038μl,0.073g,0.47mmol)。反应物用水骤冷，用EtOAc稀释。水层用EtOAc萃取。合并的有机层用水洗涤，干燥并浓缩。非对映异构体通过制备性HPLC分离。顺式-非对映异构体收率0.032g，1H NMR(400MHz,CDCl3):
1.22(3h,t),1.52-1.75(3h,m),1.83-1.99(2h,m),2.06-2.14(1h,m),2.19-2.32(2h,m),
3.42(2h，q),3.86(1h，tt),4.15(1h，tt),6.82(1h,dd),6.96(1h,d),6.99(1h,s),7.07(1h,s),7.55-7.61(2h,m)。[M+H]+＝363。60mg外消旋的顺式-非对映异构体的样品通过手性
HPLC分离(柱：Daicel Chiralpak20mm×250mm 5μm,溶剂A：正己烷+0.1％DEA,溶剂B：EtOH+
0.1％DEA,等度B 15％,20ml/min)，获得第一个洗脱的对映体(对映体1)，收率0.025g，rt
14min；第二个洗脱的对映体(对映体2)，收率0.024g，rt 17min。反式-非对映异构体收率
0.012g,1H NMR(400MHz,CDCl3):1.23(3h,t),1.66-1.89(3h,m),1.89-1.99(2h,m),2.05
(1h,m),2.28-2.36(1h,m),2.38-2.46(1h,m),3.35-3.49(2h,m),3.73-3.82(1h,m),4.57
(1h,m),6.63(1h,dd),6.85(1h,d),7.08(1h,m),7.19(1h,m),7.52(1h,d),7.68(1h,s)。[M+H]+＝363。0.103g外消旋的反式-非对映异构体的样品通过手性HPLC分离(柱：Daicel
Chiralpak20mm×250mm5μm,溶剂A：正己烷+0.1％DEA,溶剂B：EtOH+0.1％DEA,等度B20％,
20ml/min)，获得第一个洗脱的对映体(对映体1)(rt 13min)和第二个洗脱的对映体(对映体2)(rt 14min)。

[0741] 实施例73.

[0742] 4-(乙基(-3-(5-乙基-1H-咪唑-1-基)环己基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0743] a)4-((3-氨基环己基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0744] 将1,3-环己烷二胺(顺式:反式-异构体的4:1混合物)(0.36ml,0.34g,3.0mmol)、DMSO(20ml)、4-氟-2-(三氟甲基)苄腈(0.189g,1.0mmol)和DIPEA(0.52ml,0.39g,3.0mmol)混合。将混合物加热至100℃4h，然后反应物通过加入水骤冷。水相用EtOAc萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，干燥并浓缩。粗品产物可以直接用于下一步骤。[M+H]+＝284。

[0745] b)4-((3-(5-乙基-1H-咪唑-1-基)环己基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0746] 将实施例73(a)化合物溶于DMF(2ml)，加入丙醛(0.082g,1.41mmol)。将溶液于室温下搅拌1.5h，然后加入甲苯磺酰基甲基异氰化物(0.184g,0.94mmol)和K2CO3(0.13g,0.94mmol)。将混合物于室温下搅拌过夜。反应物用水骤冷，用EtOAc稀释。水层用EtOAc萃取。合并的有机层用水洗涤，干燥并浓缩。粗品产物通过柱色谱纯化(134mg,不纯)。[M+H]+＝363。

[0747] c)4-(乙基(-3-(5-乙基-1H-咪唑-1-基)环己基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0748] 该化合物制备自实施例73(b)化合物(134mg)、DMF(2ml)、NaH(17.6mg,0.44mmol)和碘乙烷(0.041ml,0.081g,0.52mmol)。目标化合物通过制备性HPLC纯化。收率：0.0081mg(顺式-异构体)。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.22(3h,t),1.30(3h,t),1.54-1.64(2h,m),1.65-1.73(1h,m),1.83(1h,m),1.94-2.02(1h,m),2.07-2.26(3h,m),2.53-2.61(2h,m),3.42
(2h，q),3.77-3.87(1h,m),3.95(1h，tt),6.76-6.84(2h,m),6.95(1h,d),7.54(1h,s),7.60(1h,d)。[M+H]+＝391。

[0749] 实施例74.

[0750] 4-((3-(1H-咪唑-1-基)-5,5-二甲基环己-2-烯-1-基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0751] a)3-氯代-5,5-二甲基环己-2-烯酮

[0752] 向充入氮气的烧瓶中加入5,5-二甲基环己烷-1,3-二酮(2.8g,20mmol)、DMF(2ml)和DCM(40mol)并冷却至0℃。加入草酰氯(2ml,2.96g,23.3mmol)的DCM(10ml)溶液。移除冰浴，将溶液于室温下反应过夜。反应物用饱和的碳酸氢钠骤冷。水层用DCM萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。目标化合物可以直接用于下一步骤。收率：2.69g。[M]+＝158。

[0753] b)3-(1H-咪唑-1-基)-5,5-二甲基环己-2-烯酮

[0754] 将实施例74(a)化合物(2.69g,17mmol)、甲苯(10ml)、咪唑(2.31g,34mmol)、KHCO3(0.34g,3.4mmol)和三乙胺(12ml,8.7g,86mmol)的混合物在微波反应器中加热至160℃。在1小时内反应物完成。将混合物用水和DCM稀释。水层用DCM萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，干燥并浓缩。目标化合物可以直接用于下一步骤。收率：2.77g。[M+H]+＝191.

[0755] c)3-(1H-咪唑-1-基)-5,5-二甲基环己-2-烯醇

[0756] 向烧瓶中加入实施例74(b)化合物(0.76g,4mmol)和MeOH(15ml)并冷却至0℃。加入CeCl3·7H2O(1.64g,4.4mmol)，将混合物搅拌5min。然后加入NaBH4(0.182g,4.8mmol)。将混合物搅拌30min，然后用水和饱和的NH4Cl骤冷。水层用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。目标化合物可以直接用于随后的步骤。收率0.68g。[M+H]+＝193.

[0757] d)1-(3-叠氮基-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基)-1H-咪唑

[0758] 向充入氮气的烧瓶中加入实施例74(c)化合物(0.62g,3.2mmol)、甲苯(15ml)、THF(15ml)和DPPA(1.04ml,1.33g,4.85mmol)。将其冷却至0℃，加入DBU(0.83ml,0.84g,5.5mmol)。将混合物缓慢温热至室温，防止过夜。反应物用水骤冷。水层用EtOAc萃取。合并的有机萃取物用1M HCl处理，分离各相。酸性水层用2M NaOH溶液碱化，用EtOAc萃取。合并的EtOAc层用盐水洗涤，干燥并浓缩。粗品产物通过柱色谱纯化。收率0.313g。1H NMR
(400MHz,CDCl3):1.05(3h,s),1.16(3h,s),1.53(1h,dd),1.89(1h,dd),2.16-2.25(1h,m),
2.36-2.45(1h,m),4.16(1h,m),5.77-5.81(1h,m),7.10-7.12(1h,m),7.13-7.15(1h,m),
7.72(1h,s)。[M+H]+＝218。

[0759] e)3-(1H-咪唑-1-基)-5,5-二甲基环己-2-烯胺

[0760] 向烧瓶中加入聚合物-负载的PPh3(3mmol/g,0.951g,2.85mmol)、MeOH(15ml)和实施例74(d)化合物(0.31g,1.42mmol)。将混合物加热至回流4h。过滤树脂，将残留物蒸发至干。粗品目标化合物(0.194g)可以直接用于下一步骤。[M+H]+＝192。

[0761] f)4-((3-(1H-咪唑-1-基)-5,5-二甲基环己-2-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0762] 将实施例74(e)化合物、DMSO(2ml)、4-氟-2-(三氟甲基)苄腈(0.189g,1mmol)和DIPEA(0.45ml,0.33g,2.6mmol)的混合物加热至100℃4h。将混合物冷却至室温，加入水。水层用EtOAc萃取。合并的有机相用水洗涤，干燥并浓缩。粗品产物通过柱色谱纯化。收率
0.229g。[M+H]+＝361。

[0763] g)4-((3-(1H-咪唑-1-基)-5,5-二甲基环己-2-烯-1-基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0764] 向充入氮气的烧瓶中加入实施例74(f)化合物(229g,0.63mmol)和DMF(4ml)并冷却至0℃。加入NaH(0.041g,1.02mmol)，将混合物反应10min，然后加入碘乙烷(0.066ml,
0.129g,0.82mmol)。移除冰浴，将混合物温热至室温。反应在1小时内完成。加入水，水层用EtOAc萃取。合并的有机层用水洗涤，干燥并浓缩。粗品产物通过制备性HPLC纯化，得到
0.146g的目标化合物。对映体通过手性HPLC分离(柱：Daicel ChiralpakIA 20mm×250mm 5μm，溶剂A：正己烷+0.1％DEA,溶剂B：EtOH+0.1％DEA,等度B 3％，20ml/min)，获得对映体1
1
(收率0.057g，rt 48min)和对映体2(收率0.0527g，rt 54min)。H NMR(400MHz,CDCl3):1.15(3h,s),1.18(3h,s),1.25(3h,t),1.52-1.61(1h,m),1.71-1.80(1h,m),2.24(1h,m),2.51
(1h,m),3.40(2h,m),4.62-4.71(1h,m),5.71-5.76(1h,m),6.85(1h,dd),7.02(1h,d),
7.09-7.14(2h,m),7.59(1h,d),7.72(1h,s)。[M+H]+＝389。

[0765] 实施例75.

[0766] 2-氯代-4-(乙基(3-(吡啶-3-基)环己-3-烯-1-基)氨基)苄腈

[0767] a)2-氯代-4-(乙基(3-羟基-3-(吡啶-3-基)环己基)氨基)苄腈

[0768] 将3-溴吡啶(237mg,1.5mmol)溶于无水THF(6ml)。将溶液冷却至-78℃，加入正丁基锂(1.6M的己烷溶液,1.0ml,1.6mmol)。使得混合物反应30min，然后加入溶于THF(4ml)的2-氯代-4-(乙基(3-氧代环己基)氨基)苄腈(277mg,1.0mml)。将混合物温热至室温并放置过夜。第二天，反应物采用饱和的氯化铵溶液骤冷，用水和EtOAc稀释。水层用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥并最终浓缩。粗品产物通过柱色谱纯化，得到164mg目标化合物为非对映异构体的混合物。[M+H]+＝356。

[0769] b)2-氯代-4-(乙基(3-(吡啶-3-基)环己-3-烯-1-基)氨基)苄腈

[0770] 于0℃将实施例75(a)化合物(164mg,0.46mmol)溶于浓H2SO4(2.5ml)。使混合物于0℃反应30min，将溶液温热至室温。反应在1.5h完成。将混合物倒入冰冷的水中。将水相碱化(pH>10)，用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥并浓缩。粗品产物通过柱色谱纯化。收率99mg。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.27(3h,t),1.82-1.94(1h,m),1.95-2.03(1h,m),2.43-2.62(4h,m),3.42(2h,m),4.03-4.13(1h,m),6.16-6.21(1h,m),6.64(1h,dd),6.77(1h,d),7.22-7.26(1h,m),7.42(1h,d),7.60-7.65(1h,m),8.49(1h,dd),8.64(1h,d)。[M+H]+＝338。

[0771] 实施例76.

[0772] 2-氯代-4-(乙基(3-(吡啶-3-基)环己基)氨基)苄腈

[0773] 将实施例75化合物(100mg,0.296mmol)溶于1M HCl/EtOH(1:3,4ml)，在H-Cube反应器(10％Pd/C，全H2，50℃，1ml/min)氢化。蒸发EtOH，将残留物在饱和的NaHCO3溶液和EtOAc之间分配。水层用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。粗品产物通过制备性HPLC纯化，得到目标化合物的顺式-非对映异构体(7.3mg)，1H NMR(400MHz,CDCl3):
1.20(3h,t),1.42-1.72(4h,m),1.90-2.11(4h,m),2.76(1h，tt),3.37(2h，q),3.80(1h，tt),6.59(1h,dd),6.71(1h,d),7.22-7.28(1h,m),7.41(1h,d),7.54(1h，dt),8.48(1h,
dd),8.52(1h,d)。[M+H]+＝340；目标化合物的反式-非对映异构体(9.3mg)，1H NMR(400MHz,CDCl3):1.20(3h,t),1.62-1.83(3h,m),1.83-1.91(2h,m),2.02(1h，ddd),2.18-2.26(1h,m),2.28-2.36(1h,m),3.32-3.44(3h,m),3.54-3.64(1h,m),6.36(1h,dd),6.46(1h,d),
7.33(1h,d),7.38(1h,dd),7.70-7.77(1h,m),8.54(1h,d),8.68(1h,d)。[M+H]+＝340。

[0774] 实施例77

[0775] 4-(乙基(3-(吡啶-4-基)环己-3-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0776] a)3-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己胺

[0777] 于0℃向搅拌的3-氨基环己醇(40.0g,0.348mol)的DCM(350ml)溶液中加入咪唑(71.0g,1.042mol)和TBDMS-Cl(78.0g,0.520mol)。将混合物于室温下搅拌24h。反应物用水骤冷，用DCM萃取，用盐水溶液洗涤，干燥，过滤并浓缩，获得粗品目标化合物。收率78.1g(粗品)；[M+H]+＝230。

[0778] b)(3-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己基)氨基甲酸叔-丁基酯

[0779] 于0℃，向搅拌的实施例77(a)化合物(78.1g,0.341mol)的DCM(350ml)溶液中加入Et3N(94.0ml,0.681mol)和BOC2O(74.1ml,0.341mol)。将混合物于室温下搅拌6h。将其倒入冰水中，用EtOAc萃取，用盐水溶液洗涤，干燥，过滤并浓缩。残留物通过柱色谱纯化。收率26.0g。[M+H]+＝330。

[0780] c)(3-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己基)(乙基)氨基甲酸叔-丁基酯

[0781] 向搅拌的NaH(18.9g,0.474mol)的DMF(350ml)溶液中加入实施例77(b)化合物(26.0g,0.079mol)的DMF(20ml)溶液。将混合物于0℃搅拌30min，加入EtBr(14.7ml,21.5g,
0.198mol)。将混合物温热至70℃16h，用冰水骤冷，用EtOAc萃取，用盐水溶液洗涤，干燥，过滤并浓缩。粗品残留物通过柱色谱纯化。收率19.5g。[M+H]+＝358。

[0782] d)乙基(3-羟基环己基)氨基甲酸叔-丁基酯

[0783] 将实施例77(c)化合物(7.15g,20mmol)溶于THF(20ml)。加入TBAF(1M的THF溶液,24ml,24mmol)，使得溶液于室温下反应120h。蒸发溶剂，残留物通过硅胶垫过滤纯化。收率
4.66g。[M+H]+＝244。

[0784] e)乙基(3-氧代环己基)氨基甲酸叔-丁基酯

[0785] 将实施例77(d)化合物(4.5g,18.5mmol)溶于无水DMSO(35ml)。将溶液在冰浴上冷却，加入三乙胺(15.46ml,11.23g,111mmol)，随后加入二氧化硫-吡啶复合物(7.36g,46.2mmol)。将混合物在冰浴上再搅拌10min，然后将其温热至室温。反应在1h内完成。加入水和EtOAc。分离各相，水层用EtOAc萃取。合并的有机层用水洗涤，干燥并浓缩。粗品酮(4.31g)可以直接用于下一步骤。[M+H]+＝242。

[0786] f)(3-羟基-3-(吡啶-4-基)环己基)氨基甲酸叔-丁基乙基酯

[0787] 目标化合物根据实施例75(a)所述方法制备自4-溴吡啶盐酸盐(1.011g,5.2mmol)、正丁基锂(1.6M的己烷溶液,7.0ml,11.2mmol)和实施例77(e)化合物(0.965g,
4mmol)。收率：0.269g。[M+H]+＝321。

[0788] g)N-乙基-3-(吡啶-4-基)环己-3-烯胺

[0789] 目标化合物根据实施例75(b)所述方法制备自实施例77(f)化合物(0.250g,0.78mmol)和浓硫酸(4ml)。收率：0.101g。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.17(3h,t),1.49(1h,m),
1.93-2.02(1h,m),2.18-2.34(2h,m),2.34-2.44(1h,m),2.67(1h,m),2.78(2h,m),2.90-
2.99(1h,m),6.34(1h,m),7.23-7.27(2h,m),8.48-8.53(2h,m)。

[0790] h)4-(乙基(3-(吡啶-4-基)环己-3-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0791] 将实施例77(g)化合物(100mg,0.50mmol)溶于DMSO(2ml)。加入4-氟-2-(三氟甲基)苄腈(85mg,0.45mmol)，随后加入碳酸铯(220mg,0.68mmol)。溶液于100℃保持9h。将溶液在水和DCM之间分配，水层用DCM萃取。合并的有机层用水洗涤，干燥并浓缩。粗品产物通过制备性色谱纯化。收率2.5mg。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.30(3h,t),1.85-1.97(1h,m),
1.99-2.07(1h,m),2.40-2.69(4h,m),3.38-3.55(2h,m),4.14(1h,m),6.43-6.48(1h,m),
+
6.86(1h,dd),7.01(1h,d),7.31-7.35(2h,m),7.59(1h,d),8.54-8.59(2h,m)。[M+H] ＝
372。

[0792] 实施例78.

[0793] 2-氯代-4-(乙基(3-(4-甲氧基吡啶-3-基)环己-2-烯-1-基)氨基)苄腈和2-氯代-4-(乙基(3-(4-甲氧基吡啶-3-基)环己-3-烯-1-基)氨基)苄腈

[0794] a)5-((叔-丁氧基羰基)(乙基)氨基)环己-1-烯-1-基三氟甲磺酸盐和3-((叔-丁氧基羰基)(乙基)氨基)环己-1-烯-1-基三氟甲磺酸酯

[0795] 将乙基(3-氧代环己基)氨基甲酸叔-丁基酯(241mg,1mmol)溶于无水THF(6ml)。将溶液冷却至-78℃，加入二(三甲基甲硅烷基)氨化锂(1M的THF溶液,1.5ml,1.5mmol)。使得溶液反应30min，然后加入溶于THF(3ml)的N-苯基三氟甲烷磺酰亚胺(429mg,1.2mmol)。溶液于-78℃再保持2h，然后将其温热至室温。完成的反应物用饱和的氯化铵溶液骤冷，用水和EtOAc稀释。水层用EtOAc萃取。合并的有机层干燥并浓缩。粗品产物通过柱色谱纯化得到目标化合物，为双键区域异构体的混合物(368mg).[M+H]+＝374。

[0796] b)乙基(3-(4-甲氧基吡啶-3-基)环己-3-烯-1-基)氨基甲酸叔-丁基酯和乙基(3-(4-甲氧基吡啶-3-基)环己-2-烯-1-基)氨基甲酸叔-丁基酯

[0797] 将实施例78(a)的产物(360mg,0.964mmol)溶于1,4-二氧六环(5ml)。向该溶液中加入2-甲氧基-5-吡啶硼酸(192mg,1.253mmol)、Pd(PPh3)4(28mg,0.02mmol)和溶于水(2ml)的磷酸钾(307mg,1.45mmol)。将溶液加热至80℃3h，然后将其冷却至室温。水层用2M NaOH溶液碱化，用水稀释，用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。粗品产物通过柱色谱纯化得到目标化合物，为双键区域异构体的3:2混合物(166mg).[M+H]+＝333。

[0798] c)N-乙基-3-(4-甲氧基吡啶-3-基)环己-3-烯胺和N-乙基-3-(4-甲氧基吡啶-3-基)环己-2-烯胺

[0799] 将实施例78(b)的产物(165mg,0.50mmol)溶于DCM(2ml)并在冰浴上冷却至0℃。加入三氟乙酸(0.6ml,921mg,8.1mmol)，使得溶液于0℃再反应10min，然后将其温热至室温。反应物用饱和的碳酸氢钠溶液骤冷。分离各相，水层用DCM萃取。将合并的有机层干燥并浓缩，得到目标化合物，为双键区域异构体(119mg)的3:2混合物。[M+H]+＝233。

[0800] d)2-氯代-4-(乙基(3-(4-甲氧基吡啶-3-基)环己-3-烯-1-基)氨基)苄腈

[0801] 将实施例78(c)的产物(136mg,0.59mmol)溶于DMSO(2ml)。向该溶液中加入2-氯代-4-氟苄腈(91mg,0.59mmol)和DIPEA(0.3ml,223mg,1.72mmol)。将溶液加热至120℃，使其反应过夜。将混合物用水骤冷，水层用EtOAc萃取。合并的有机层用水洗涤，干燥并浓缩。
粗品产物通过制备性HPLC纯化，获得2-氯代-4-(乙基(3-(4-甲氧基吡啶-3-基)环己-3-烯-
1-基)氨基)苄腈(5.6mg)：1H NMR(400MHz,CDCl3):1.23(3h,t),1.86-2.03(2h,m),2.38-
2.52(3h,m),2.52-2.63(1h,m),3.31-3.48(2h,m),3.90(3h,s),3.99-4.10(1h,m),5.78-
5.84(1h,m),6.64(1h,dd),6.76-6.82(2h,m),7.42(1h,d),8.23-8.30(1h,m),8.37-8.46
(1h,m),[M+H]+＝368；和2-氯代-4-(乙基(3-(4-甲氧基吡啶-3-基)环己-2-烯-1-基)氨基)苄腈(7.6mg)：1H NMR(400MHz,CDCl3):1.18-1.27(3h,m),2.00(2h，br.s.),1.67–1.90(2h,m),2.33-2.54(2h,m),3.32-3.55(2h,m),3.89(3h，br.s.),4.48-4.58(1h,m),5.67-5.74
(1h,m),6.65(1h,d),6.81-6.86(1h,m),6.76-6.81(1h,m),7.41(1h,d),8.27(1h，br.s.),
8.42(1h，br.s.)。[M+H]+＝368。2-氯代-4-(乙基(3-(4-甲氧基吡啶-3-基)环己-2-烯-1-基)氨基)苄腈的对映体通过手性HPLC分离(柱：Daicel ChiralpakIA 20mm×250mm 5μm，溶剂A：正己烷+0.1％DEA,溶剂B：EtOH+0.1％DEA,等度B 10％，20ml/min)，获得对映体1(收率
0.032g，rt 28min)和对映体2(收率0.033g，rt 31)。

[0802] 实施例79.

[0803] 2-氯代-4-(乙基(3-(4-甲基吡啶-3-基)环己-3-烯-1-基)氨基)苄腈

[0804] a)2-氯代-4-(乙基(3-羟基-3-(4-甲基吡啶-3-基)环己基)氨基)苄腈

[0805] 目标化合物根据实施例75(a)所述方法制备自3-溴-4-甲基吡啶(1.342g,7.8mmol)、正丁基锂(1.6M的己烷溶液,5.5ml,8.8mmol)和2-氯代-4-(乙基(3-氧代环己基)氨基)苄腈(1.661g,6mmol)。收率：0.722g。[M+H]+＝370。

[0806] b)2-氯代-4-(乙基(3-(4-甲基吡啶-3-基)环己-3-烯-1-基)氨基)苄腈

[0807] 目标化合物根据实施例75(b)所述方法制备自实施例79(a)化合物(0.840g,2.27mmol)和浓H2SO4(9.0ml)。收率0.799g。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.23(3h,t),1.84-2.06(2h,m),2.32(3h,s),2.34-2.52(4h,m),3.31-3.47(2h,m),4.02-4.12(1h,m),5.65-5.71
(1h,m),6.62(1h,dd),6.75(1h,d),7.09(1h,d),7.43(1h,d),8.30(1h,s),8.36(1h,d)。[M++
H]＝352。

[0808] 实施例80.

[0809] 4-((3-(1H-咪唑-4-基)环己-3-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0810] a)4-((3-氧代环己基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0811] 目标化合物根据实施例77(b)所述方法制备自4-((3-羟基环己基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈(0.569g,2mmol)、三氧化硫-吡啶复合物(0.637mg,4mmol)、三乙胺(2ml,1.452g,
14.4mmol)和DMSO(5ml)。收率0.560g。[M+H]+＝283。

[0812] b)4-((3-(1H-咪唑-4-基)环己-3-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0813] 将4-碘-1-三苯甲基-1H-咪唑(0.916g,2.100mmol)和THF(12ml)的溶液冷却至-78℃。加入正丁基锂(1.6M的己烷溶液,2.0ml,3.2mmol)，将溶液搅拌1小时。加入溶于THF
(2ml)的实施例80(a)化合物(0.282g,1.0mmol)，将混合物于-78℃搅拌45min，然后温热至室温。70h后，反应物用饱和的氯化铵溶液骤冷，用水稀释。水层用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥并浓缩，[M+H]+＝593。将获自上述反应的不纯的醇中间体于0℃溶于浓H2SO4
(3.0ml)。于0℃继续搅拌30min，将混合物温热至室温。反应在4h内完成，然后将其骤冷，如上处理。粗品产物通过柱色谱纯化，获得目标化合物(0.126g)。1H NMR(400MHz,CDCl3):
1.69-1.80(1h,m),1.95-2.04(1h,m),2.27-2.41(3h,m),2.79-2.89(1h,m),3.82-3.93(1h,m),4.76(1h,d),6.31-6.40(1h,m),6.71(1h,dd),6.87(1h,d),6.95(1h,s),7.53(1h,d),
7.60(1h,d),10.03(br.s.,1H)。[M+H]+＝333。

[0814] 实施例81.

[0815] 4-((3-(1H-咪唑-4-基)环己基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0816] 目标化合物根据实施例76所述方法制备自实施例80化合物(60mg,0.18mmol)。粗品产物通过制备性HPLC纯化。收率22.1mg(5:2非对映异构体的混合物)。主要的非对映异构体：1H NMR(400MHz,MeOH-d4):1.23-1.48(2h,m),1.54-1.68(1h,m),1.68-1.85(1h,m),
1.87-2.02(1h,m),2.02-2.15(2h,m),2.35(1h,m),2.88(1h，tt),3.54(1h，tt),6.84(1h,m),6.97(1h,d),7.01-7.11(2h,m),7.58(1h,d),8.15(1h,s),8.41(1h，br.s.)。[M+H]+＝
335。

[0817] 实施例82.

[0818] 2-氯代-4-(乙基(3-(5-甲氧基吡啶-3-基)环己-3-烯-1-基)氨基)苄腈和2-氯代-4-(乙基(3-(3-甲氧基吡啶-4-基)环己-3-烯-1-基)氨基)苄腈

[0819] a)2-氯代-4-(乙基(3-羟基-3-(5-甲氧基吡啶-3-基)环己基)氨基)苄腈

[0820] 该化合物根据实施例75(a)所述方法制备自3-溴-5-甲氧基吡啶(0.530g,2.8mmol)、正丁基锂(1.6M的己烷溶液,1.9ml,3.0mmol)和2-氯代-4-(乙基(3-氧代环己基)氨基)苄腈(0.600g,2.17mmol)。收率0.501g(5-甲氧基吡啶-3-基和3-甲氧基吡啶-4-基异构体的混合物)。[M+H]+＝386。

[0821] b)2-氯代-4-(乙基(3-(5-甲氧基吡啶-3-基)环己-3-烯-1-基)氨基)苄腈和2-氯代-4-(乙基(3-(3-甲氧基吡啶-4-基)环己-3-烯-1-基)氨基)苄腈

[0822] 目标化合物根据实施例75(b)所述方法制备自实施例82(a)化合物(0.500g,1.3mmol)和浓硫酸(4ml)。异构体通过制备性HPLC分离，获得2-氯代-4-(乙基(3-(5-甲氧基吡啶-3-基)环己-3-烯-1-基)氨基)苄腈(0.093g)：1H NMR(400MHz,CDCl3):1.27(3h,t),
1.89(1h,m),1.95-2.03(1h,m),2.43-2.52(2h,m),2.53-2.60(2h,m),3.35-3.48(2h,m),
3.87(3h,s),4.07(1h,m),6.16-6.21(1h,m),6.64(1h,dd),6.76(1h,d),7.12(1h,dd),
7.40-7.44(1h,m),8.20(1h,d),8.26(1h,d)，[M+H]+＝368；和2-氯代-4-(乙基(3-(3-甲氧基吡啶-4-基)环己-3-烯-1-基)氨基)苄腈(0.026g)：1H NMR(400MHz,CDCl3):1.24(3h,t),
1.85-2.02(2h,m),2.42-2.62(4h,m),3.31-3.49(2h,m),3.94(3h,s),3.98-4.09(1h,m),
5.90-5.97(1h,m),6.64(1h,dd),6.78(1h,d),7.07(1h,d),7.42(1h,d),8.21-8.31(2h,m)，[M+H]+＝368。

[0823] 实施例83.

[0824] 2-氯代-4-(乙基(3-(5-甲氧基吡啶-3-基)环己基)氨基)苄腈

[0825] 该化合物根据实施例76所述方法制备自实施例82的2-氯代-4-(乙基(3-(5-甲氧基吡啶-3-基)环己-3-烯-1-基)氨基)苄腈(49mg,0.13mmol)和EtOH(5ml)。粗品通过制备性HPLC纯化，获得顺式-非对映异构体(9.7mg)：1H NMR(400MHz,CDCl3):1.19(3h,t),1.38-
1.50(1h,m),1.53-1.70(3h,m),1.89-2.10(4h,m),2.75(1h，tt),3.37(2h，q),3.74-3.83(1h,m),3.87(3h,s),6.59(1h,dd),6.71(1h,d),7.02-7.05(1h,m),7.41(1h,d),8.13(1h，d,)8.17(1h,d),[M+H]+＝370；和反式-非对映异构体(5.1mg)：1H NMR(400MHz,CDCl3):1.20(3h,t),1.62-1.88(5h,m),1.96-2.04(1h,m),2.16-2.24(1h,m),2.25-2.32(1h,m),3.32-
3.43(3h,m),3.58-3.71(1h,m),3.89(3h,s),6.38(1h,dd),6.47(1h,d),7.17-7.19(1h,m),
7.33(1h,d),8.23(1h,d),8.28(1h,d),[M+H]+＝370。

[0826] 实施例84.

[0827] 4-(乙基(3-(5-甲氧基吡啶-3-基)环己-3-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈和4-(乙基(3-(3-甲氧基吡啶-4-基)环己-3-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0828] a)乙基(3-羟基-3-(5-甲氧基吡啶-3-基)环己基)氨基甲酸叔-丁基酯和乙基(3-羟基-3-(3-甲氧基吡啶-4-基)环己基)氨基甲酸叔-丁基酯

[0829] 目标化合物根据实施例75(a)所述方法制备自3-溴-5-甲氧基吡啶(0.978g,5.2mmol)、正丁基锂(1.6M的己烷溶液,3.5ml,5.6mmol)和乙基(3-氧代环己基)氨基甲酸
+
叔-丁基酯(0.965g,4mmol)。收率0.720g。[M+H]＝351.

[0830] b)N-乙基-3-(5-甲氧基吡啶-3-基)环己-3-烯胺和N-乙基-3-(3-甲氧基吡啶-4-基)环己-3-烯胺

[0831] 目标化合物根据实施例75(b)所述方法制备自实施例84(a)的产物(0.600g,+
1.71mmol)和浓H2SO4(10ml)。收率0.373g。[M+H]＝333。

[0832] c)4-(乙基(3-(5-甲氧基吡啶-3-基)环己-3-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈和4-(乙基(3-(3-甲氧基吡啶-4-基)环己-3-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0833] 目标化合物根据实施例77(e)所述方法制备自实施例84(b)的产物(0.209g,0.90mmol)、4-氟-2-(三氟甲基)苄腈(0.142g,0.75mmol)和碳酸铯(0.489g,1.50mmol)。异构体通过制备性HPLC分离，获得4-(乙基(3-(5-甲氧基吡啶-3-基)环己-3-烯-1-基)氨基)-
2-(三氟甲基)苄腈(31.7mg),1H NMR(400MHz,CDCl3):1.29(3h,t),1.85-2.04(2h,m),2.40-
2.61(4h,m),3.41-3.53(2h,m),3.88(3h,s),4.14(1h,m),6.19-6.23(1h,m),6.86(1h,dd),
7.01(1h,d),7.13-7.17(1h,m),7.58(1h,d),8.20(1h,d),8.26(1h,d),[M+H]+＝402；和4-(乙基(3-(3-甲氧基吡啶-4-基)环己-3-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈(10.8mg),1H
NMR(400MHz,CDCl3):1.26(3h,t),1.88-2.04(2h,m),2.44-2.64(4h,m),3.37-3.54(2h,m),
3.92(3h,s),4.05-4.15(1h,m),5.91-5.97(1h,m),6.85(1h,dd),7.02(1h,d),7.06(1h,d),
7.58(1h,d),8.21(1h,d),8.25(1h,s),[M+H]+＝402。

[0834] 实施例85.

[0835] 4-(乙基(3-(吡啶-3-基)环己基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0836] 目标化合物根据实施例76所述方法制备自4-(乙基(3-(吡啶-3-基)环己-3-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈(245mg,0.66mmol)、EtOH(6ml)和乙酸(0.15ml)。粗品产物通过制备性HPLC纯化，获得顺式-非对映异构体(11.3mg),1H NMR(400MHz,CDCl3):1.21(3h,t),1.40-1.53(1h,m),1.56-1.65(2h,m),1.67-1.71(1h,m),1.90-2.12(4h,m),2.77(1h，
tt),3.43(2h，q),3.86(1h，tt),6.81(1h,dd),6.96(1h,d),7.24(1h,dd),7.53(1h，dt),
7.57(1h,d),8.48(1h,dd),8.52(1h,d),[M+H]+＝374；和反式-非对映异构体(8.7mg),1H NMR(400MHz,CDCl3):1.22(3h,t),1.67-1.92(5h,m),2.04(1h,m),2.18-2.25(1h,m),2.29-
2.36(1h,m),3.37-3.48(3h,m),3.64-3.73(1h,m),6.56(1h,dd),6.74(1h,d),7.32(1h,
dd),7.48(1h,d),7.66-7.71(1h,m),8.53(1h,d),8.66(1h,s),[M+H]+＝374。

[0837] 实施例86.

[0838] 4-((-3-(1H-咪唑-1-基)环戊基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0839] a)3-(1H-咪唑-1-基)环戊酮肟

[0840] 目标化合物根据实施例72(a)所述方法制备自3-(1H-咪唑-1-基)环戊酮(1.79g,9.8mmol)、羟胺盐酸盐(0.7g,10.1mmol)和吡啶(10ml)。粗品肟通过硅胶垫过滤纯化。收率
1.40g。[M+H]+＝166。

[0841] b)3-(1H-咪唑-1-基)环戊胺

[0842] 向烧瓶中加入实施例86(a)化合物(1.40g,8.5mmol)和THF(30ml)。将烧瓶置于冰浴上，分次加入LiAlH4(0.516g,13.6mmol)，移除冰浴，将混合物加热至60℃4h。反应混合物用水/2M NaOH/水骤冷并过滤。将有机相干燥并浓缩。将残留物在水和EtOAc之间分配。有机层用水和盐水洗涤。浓缩合并的水层。残留物用MeOH处理。浓缩醇层，获得目标化合物
+
(0.33g，非对映异构体的混合物)，其可以直接用于下一步骤。[M+H]＝152。

[0843] c)4-((3-(1H-咪唑-1-基)环戊基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0844] 目标化合物根据实施例72(c)所述方法制备自化合物实施例86(b)(0.33g,2.18mmol)、4-氟-2-(三氟甲基)苄腈(0.66g,3.49mmol)、DIPEA(1.5ml,1.11g,8.6mmol)和+
DMSO(5m)。粗品产物通过柱色谱纯化。收率0.171g。[M+H]＝321。

[0845] d)4-((-3-(1H-咪唑-1-基)环戊基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0846] 目标化合物根据实施例72(d)所示方法制备自化合物实施例86(c)(0.17g,0.53mmol)、NaH(0.03g,0.74mmol)和碘乙烷(0.055ml,0.108g,0.69mmol)。所有的4种对映体通过手性HPLC分离(柱：Daicel ChiralpakIA 20mm×250mm 5μm，洗脱液A：正己烷+0.1％DEA，洗脱液B：EtOH+0.1％DEA,等度B 10％，20ml/min)，获得顺式-非对映异构体的对映体1(收率8.4mg，rt 28min)和对映体2(收率4.9mg，rt 51min)：1H NMR(400MHz,CDCl3):1.25(3h,t),1.89-2.05(2h,m),2.07-2.16(1h,m),2.16-2.27(1h,m),2.34-2.45(1h,m),2.64
(1h,m),3.42(2h，q),4.26-4.38(1h,m),4.51-4.62(1h,m),6.85(1h,dd),7.00(2h,d),7.11(1h,s),7.60(2h,d),[M+H]+＝349；以及反式-非对映异构体的对映体1(收率6.6mg，rt
1
31min)和对映体2(收率8.0mg，rt 33min)：H NMR(400MHz,CDCl3):1.27(3h,t),1.80-1.93(1h,m),1.98-2.10(1h,m),2.19-2.36(3h,m),2.44-2.54(1h,m),3.43(2h，q),4.48(1h,m),
4.71(1h,m),6.82(1h,dd),6.96-7.01(2h,m),7.12(1h,s),7.56-7.61(2h,m),[M+H]+＝
349。

[0847] 实施例87.

[0848] 4-(乙基(2-(吡啶-3-基)四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0849] a)2-(吡啶-3-基)二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮肟

[0850] 目标化合物根据实施例72(a)所述方法制备自2-(吡啶-3-基)二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(0.642g,3.6mmol)(根据WO 2009/124882制备)、羟胺HCl(0.257g,3.6mmol)和吡啶(4ml)。粗品肟可以直接用于下一步骤。[M+H]+＝193。

[0851] b)2-(吡啶-3-基)四氢-2H-吡喃-4-胺

[0852] 目标化合物根据实施例86(b)所述方法制备自实施例87(a)化合物、LiAlH4(0.113g,3.0mmol)和THF(10ml)。粗品胺(0.161g)可以直接用于下一步骤。[M+2H]+＝180。

[0853] c)4-((2-(吡啶-3-基)四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0854] 该化合物根据实施例72(c)所述方法制备自化合物实施例87(b)(0.157g,0.88mmol)、4-氟-2-(三氟甲基)苄腈(0.151g,0.8mmol)、DIPEA(0.45ml,0.334g,2.58mmol)和DMSO(4ml)。粗品产物通过柱色谱纯化。收率0.058g。[M+H]+＝348。

[0855] d)4-(乙基(2-(吡啶-3-基)四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0856] 目标化合物根据实施例72(d)所述方法制备自实施例87(c)化合物(0.056g,0.16mmol)、NaH(0.009g,0.23mmol)、碘乙烷(0.020ml,0.039g,0.25mmol)和DMF(3ml)。非对映异构体通过制备性HPLC分离，获得顺式-非对映异构体(5.7mg)：1H NMR(400MHz,CDCl3):
1.22(3h,t),1.75-1.90(2h,m),1.91-2.03(1h,m),2.07(1h,m),3.42(2h，q),3.76(1h，td),
4.13(1h，tt),4.32(1h，ddd),4.55(1h,dd),6.87(1h,dd),7.01(1h，d,)7.30(1h,dd),7.61(1h,d),7.70(1h,m),8.56(1h,d),8.59-8.65(1h,m),[M+H]+＝376；和反式-非对映异构体(2.8mg)：1H NMR(400MHz,CDCl3):1.26(3h,t),1.76(1h,m),2.07(1h,m),2.25-2.35(1h,m),
2.35-2.43(1h,m),3.43-3.54(2h,m),3.71(1h，td),3.88-3.99(2h,m),5.29(1h,d),6.76
(1h,dd),6.93(1h,d),7.39(1h,dd),7.58(1h,d),7.75(1h,m),8.62(1h,d),8.72-8.76(1h,m)，[M+H]+＝376。

[0857] 实施例88.

[0858] 4-((3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)环戊基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0859] a)3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)环戊酮

[0860] 该化合物采用Srivastava,等,J.Org.Chem.,2003,68,2109－2114所述方法制备自环戊烯酮(0.834ml,0.821g,10mmol)、苯并咪唑(3.54g,30mmol)、Bi(NO3)3·5H2O(0.97g,
2mmol)和DCM(2ml)。收率1.87g。[M+H]+＝201。

[0861] b)3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)环戊酮肟

[0862] 目标化合物根据实施例72(a)所述方法制备自实施例88(a)化合物(1.87g,7.94mmol)、羟胺盐酸盐(0.557g,8.02mmol)和吡啶(6ml)。粗品肟可以直接用于下一步骤。
[M+H]+＝216。

[0863] c)3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)环戊胺

[0864] 目标化合物根据实施例86(b)所述方法制备自实施例88(b)化合物(0.30g,1.39mmol)、LiAlH4(0.154g,4.0mmol)和THF(10ml)。粗品胺(0.257g,非对映异构体的混合物)可以直接用于下一步骤。[M+H]+＝202。

[0865] d)4-((3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)环戊基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0866] 目标化合物根据实施例72(c)所述方法制备自实施例88(c)化合物(0.359g,1.78mmol)、4-氟-2-(三氟甲基)苄腈(0.281g,1.48mmol)、DIPEA(0.77ml,0.57g,4.42mmol)和DMSO(3ml)。粗品产物通过柱色谱纯化。收率0.141g。[M+H]+＝371。

[0867] e)4-((3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)环戊基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0868] 目标化合物根据实施例72(d)所述方法制备自4-((3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)环戊基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈(0.14g,0.38mmol)、NaH(0.021g,0.53mmol)和碘乙烷
(0.045ml,0.088g,0.57mmol)和DMF(3ml)。非对映异构体通过制备性HPLC分离，获得非对映异构体1(17.4mg)：1H NMR(400MHz,CDCl3):1.30(3h,t),1.91-2.04(1h,m),2.24-2.52(4h,m),2.52-2.63(1h,m),3.48(2h，q),4.56(1h,m),4.93-5.03(1h,m),6.84(1h,dd),7.00(1h,d),7.29-7.37(2h,m),7.40-7.46(1h,m),7.59(1h,d),7.79-7.88(1h,m),8.03(1h,s),[M+
H]+＝399；和非对映异构体2(15.3mg)：1H NMR(400MHz,CDCl3):1.25(3h,t),2.00-2.12(1h,m),2.14-2.25(1h,m),2.25-2.40(2h,m),2.45-2.57(1h,m),2.72(1h,m),3.45(2h，q),
4.36-4.47(1h,m),4.81-4.91(1h,m),6.88(1h,dd),7.03(1h,d),7.28-7.37(2h,m),7.40-
7.47(1h,m),7.62(1h,d),7.81-7.87(1h,m),8.05(1h,s),[M+H]+＝399。

[0869] 实施例89.

[0870] 4-((3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)环己基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0871] a)3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)环己酮肟

[0872] 目标化合物根据实施例72(a)所述方法制备自3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)环己酮(2.81g,11.1mmol)、羟胺盐酸盐(0.782g,11.2mmol)和吡啶(7ml)。粗品肟可以直接用于下一步骤。[M+H]+＝230.

[0873] b)3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)环己胺

[0874] 目标化合物根据实施例86(b)所述方法制备自实施例89(a)化合物(2.88g,10.7mmol)、LiAlH4(0.97g,25.6mmol)和THF(40ml)。粗品胺通过硅胶垫过滤纯化。收率
0.477g(非对映异构体的混合物)。[M+H]+＝216。

[0875] c)4-((3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)环己基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0876] 目标化合物根据实施例72(c)所述方法制备自实施例89(b)化合物(0.477g,2.22mmol)、4-氟-2-(三氟甲基)苄腈(0.349g,1.85mmol)、DIPEA(0.97ml,0.72g,5.55mmol)和DMSO(4ml)。产物在处理过程中结晶，将其过滤，用水洗涤。收率0.307g。[M+H]+＝385。

[0877] d)4-((3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)环己基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0878] 目标化合物根据实施例72(d)所述方法制备自实施例89(c)化合物(0.375g,0.98mmol)、NaH(0.059g,1.46mmol)、碘乙烷(0.101ml,0.198g,1.26mmol)和DMF(3ml)。非对映异构体通过反相色谱分离，获得顺式-非对映异构体(0.102g)：1H NMR(400MHz,CDCl3):
1.22(3h,t),1.63-1.74(2h,m),1.84-1.97(1h,m),1.97-2.08(2h,m),2.19(1h,m),2.34
(1h,m),2.42(1h,m),3.44(2h，q),3.90-4.00(1h,m),4.42(1h，tt),6.84(1h,dd),6.99(1h,d),7.27-7.36(2h,m),7.40-7.45(1h,m),7.61(1h,d),7.80-7.84(1h,m),8.01(1h,s),[M+
+ 1
H]＝413；反式-非对映异构体(0.079g)：H NMR(400MHz,CDCl3):1.22(3h,t),1.77-1.88
(1h,m),2.00-2.17(5h,m),2.51(2h,m),3.33-3.51(2h,m),3.70-3.80(1h,m),4.87-4.93
(1h,m),6.29(1h,dd),6.70(1h,d),7.25-7.36(4h,m),7.84-7.91(1h,m),8.21(1h,s),[M+
H]+＝413。

[0879] 实施例90.

[0880] 4-((3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)环己基)(甲基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0881] 目标化合物根据实施例72(d)所述方法制备自实施例89(c)化合物(0.116g,0.30mmol)、NaH(0.018g,1.46mmol)和碘甲烷(0.024ml,0.056g,0.39mmol)和DMF(2ml)。收
1
率0.095g(～1:1非对映异构体的混合物)。顺式-非对映异构体：H NMR(400MHz,CDCl3):
1.66-1.74(2h,m),1.92-2.19(4h,m),2.39-2.50(2h,m),2.94(3h,s),3.98(1h,m),4.45
(1h，tt),6.88(1h,dd),7.01(1h,d),7.22-7.37(2h,m),7.43-7.48(1h,m),7.56(1h,d),
7.77-7.81(1h,m),8.02(1h,s)。[M+H]+＝399.

[0882] 实施例91.

[0883] 4-((3-(1H-咪唑-1-基)环己基)(乙基)氨基)-2-氯代苄腈

[0884] a)4-((3-(1H-咪唑-1-基)环己基)氨基)-2-氯代苄腈

[0885] 目标化合物根据实施例72(c)所述方法制备自3-(1H-咪唑-1-基)环己胺(0.40g,2.42mmol)、2-氯代-4-氟苄腈(0.377g,2.42mmol)、DIPEA(1.27ml,0.94g,7.26mmol)和DMSO(5ml)。粗品产物通过柱色谱纯化。收率0.424g。[M+H]+＝301。

[0886] b)4-((3-(1H-咪唑-1-基)环己基)(乙基)氨基)-2-氯代苄腈

[0887] 目标化合物根据实施例72(d)所述方法制备自实施例91(a)化合物(0.420g,1.40mmol)、NaH(0.073g,1.82mmol)、碘乙烷(0.156ml,0.305g,1.96mmol)和DMF(6ml)。非对映异构体通过反相柱色谱分离，获得顺式-非对映异构体(0.045g)：1H NMR(400MHz,CDCl3):
1.20(3h,t),1.52-1.73(3h,m),1.79-1.97(2h,m),2.02-2.13(1h,m),2.21(2h,m),3.37
(2h，q),3.80(1h，tt),4.13(1h，tt),6.59(1h,dd),6.71(1h,d),6.98(1h,s),7.07(1h,s),
7.42(1h,d),7.57(1h,s),[M+H]+＝329；反式-非对映异构体(0.033g)：1H NMR(400MHz,
CDCl3):1.21(3h,t),1.62-1.73(1h,m),1.78-1.87(1h,m),1.87-1.98(3h,m),1.98-2.08
(1h,m),2.32(1h,m),2.41(1h,m),3.35(2h,m),3.66-3.75(1h,m),4.52-4.58(1h,m),6.41
(1h,dd),6.57(1h,d),7.08(1h,s),7.20(1h,s),7.37(1h,d),7.68(1h,s),[M+H]+＝329。

[0888] 实施例92.

[0889] 4-((3-(1H-咪唑-1-基)-4,4-二甲基环己基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0890] a)3-(1H-咪唑-1-基)-4,4-二甲基环己酮

[0891] 该化合物采用Srivastava,等,J.Org.Chem.,2003,68,2109－2114所述方法制备自4,4-二甲基环己-2-烯酮(0.789ml,0.745g,6mmol)、咪唑(1.23g,18mmol)、Bi(NO3)3·
5H2O(0.29g,0.6mmol)和DCM(0.8ml)。粗品收率1.058g。[M+H]+＝193。

[0892] b)3-(1H-咪唑-1-基)-4,4-二甲基环己酮肟

[0893] 目标化合物根据实施例72(a)所述方法制备自粗品实施例92(a)化合物、羟胺HCl(0.421g,6.05mmol)和吡啶(6ml)。粗品肟可以直接用于下一步骤。[M+H]+＝208。

[0894] c)3-(1H-咪唑-1-基)-4,4-二甲基环己胺

[0895] 目标化合物根据实施例86(b)所述方法制备自实施例92(b)的粗品化合物、LiAlH4+(0.47g,12.4mmol)和THF(20ml)。粗品胺可以直接用于下一步骤。[M+H]＝194.

[0896] d)4-((3-(1H-咪唑-1-基)-4,4-二甲基环己基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0897] 目标化合物根据实施例72(c)所述方法制备自实施例92(c)的粗品化合物、4-氟-2-(三氟甲基)苄腈(0.783g,4.14mmol)、DIPEA(2.2ml,1.63g,12.6mmol)和DMSO(10ml)。粗+
品化合物通过柱色谱纯化。收率0.235g。[M+H]＝363。

[0898] e)4-((3-(1H-咪唑-1-基)-4,4-二甲基环己基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0899] 目标化合物根据实施例72(d)所述方法制备自实施例92(d)化合物(0.225g,0.62mmol)、NaH(0.036g,0.90mmol)、碘乙烷(0.066ml,0.129g,0.83mmol)和DMF(4ml)。所有的四种对映体通过手性HPLC分离(柱：Daicel ChiralpakIA 20mm×250mm 5μm，洗脱液A：正己烷+0.1％DEA，洗脱液B：EtOH+0.1％DEA,等度B 10％，20ml/min)，获得顺式-非对映异构体对映体1(收率0.017g，rt 29min)和对映体2(收率0.019g，rt 35min)：1H NMR(400MHz,CDCl3):0.94(3h,s),1.00(3h,s),1.26(3h,t),1.48-1.59(1h,m),1.72-1.90(3h,m),1.96-
2.04(1h,m),2.24(1h，q),3.47(2h，q),3.84(1h，tt),3.93(1h,dd),6.81(1h,dd),6.90(1h,s),6.95(1h,d),7.05(1h，s,)7.48(1h,s),7.57(1h,d),[M+H]+＝391；和反式-非对映异构体的对映体1(收率0.007g，rt 43min)和对映体2(收率0.008g，rt 52min)：1H NMR(400MHz,CDCl3):0.77(3h,s),1.21-1.26(6h,m),1.61-1.70(1h,m),1.84-2.02(4h,m),2.24(1h，
ddd),3.33-3.52(2h,m),4.10-4.23(2h,m),6.66(1h,dd),6.87(1h,d),7.17(2h,s),7.53
(1h,d),7.57(1h,s),[M+H]+＝391。

[0900] 实施例93.

[0901] 4-(乙基(3-(5-丙基-1H-咪唑-1-基)环己基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0902] a)4-((3-氨基环己基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0903] 向反应烧瓶中加入4-((3-氨基环己基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈(2.9g,10.2mmol)、苯甲醛(1.04ml,1.09g,10.2mmol)和甲苯(50ml)。连接Dean-Stark分离器
(trap)，将混合物加热至沸腾。反应在3h内完成。蒸发溶剂，将残留物于0℃溶于DMF(10ml)。
加入NaH(0.6g,15mmol)，随后加入碘乙烷(0.98ml,1.92g,12.3mmol)。使得混合物于室温下搅拌。反应物用1M NaHSO4骤冷，水层用EtOAc萃取。合并的有机层用2M NaOH洗涤，干燥并浓缩。中间体亚胺通过采用6M HCl的Et2O溶液处理残留物水解，HCl盐用Et2O研磨。采用2M NaOH溶液将目标化合物自其HCl盐释放处理，用EtOAc萃取。粗品收率3.3g。1H NMR(400MHz,MeOH-d4):1.22(4h,t),1.43-1.58(3h,m),1.76-1.87(1h,m),1.88-1.99(3h,m),1.99-2.07(1h,m),2.93-3.00(1h,m),3.48(2h，q),3.88(1h,m),7.01-7.07(2h,m),7.67(1h,d)。

[0904] b)4-(乙基(3-(5-丙基-1H-咪唑-1-基)环己基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0905] 该化合物根据实施例73(b)所述方法制备自实施例93(a)化合物(0.311g,1mmol)、丁醛(0.135ml,0.108g,1.5mmol)、甲苯磺酰基甲基异氰化物(0.293g,1.5mmol)、K2CO3(0.207,1.5mmol)和DMF(2ml)。目标化合物通过制备性HPLC纯化。收率0.040g(顺式-非对映异构体)。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.03(3h,t),1.22(3h,t),1.54-1.74(5h,m),1.84(1h,m),
1.98(1h,m),2.06-2.24(3h,m),2.51(2h,t),3.43(2h，q),3.78-3.88(1h,m),3.95(1h，tt),
6.78(1h,s),6.81(1h,dd),6.96(1h,d),7.53(1h,s),7.59(1h,d)。[M+H]+＝405。

[0906] 实施例94.

[0907] 4-(乙基(3-(5-(2-(吡啶-3-基)乙基)-1H-咪唑-1-基)环己基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0908] 目标化合物根据实施例73(b)所述方法制备自4-((3-氨基环己基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈(0.409g,1.31mmol)、3-吡啶-3-基丙醛(0.266g,1.97mmol)、甲苯磺酰基甲基异氰化物(0.385g,1.97mmol)、K2CO3(0.272,1.97mmol)和DMF(4ml)。目标化合物通过制
1
备性HPLC纯化。收率0.065g(顺式-非对映异构体)。H NMR(400MHz,CDCl3):1.21(3h,t),
1.43-1.73(3h,m),1.82(1h,m),1.94(1h,m),1.98-2.14(3h,m),2.87(2h,m),3.00(2h,m),
3.41(2h，q),3.70-3.84(2h,m),6.80(1h,dd),6.85(1h,s),6.89-6.96(1h,m),7.21(1h,
dd),7.48(1h,d),7.54(1h,s),7.56(1h,d)。[M+H]+＝468。

[0909] 实施例95.

[0910] 4-((3-(5-(2-(苄基氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)环己基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0911] 目标化合物根据实施例73(b)所述方法制备自4-((3-氨基环己基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈(0.409g,2.06mmol)、3-(苄基氧基)丙醛(0.338g,2.06mmol)、甲苯磺酰基甲基异氰化物(0.602g,3.08mmol)、K2CO3(0.426,3.08mmol)和DMF(4ml)。目标化合物通过制备性HPLC纯化。收率：0.013g(顺式-非对映异构体)。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.19(3h,t),
1.37-1.47(1h,m),1.47-1.55(1h,m),1.63-1.69(1h,m),1.78(1h,m),1.89(1h,m),1.95-
2.10(2h,m),2.16(1h,m),2.87(2h,t),3.38(2h，q),3.64-3.75(3h,m),4.09(1h，tt),4.43-
4.52(2h,m),6.74(1h,dd),6.83(1h,s),6.91(1h,d),7.18-7.35(5h,m),7.53(1h,s),7.56
(1h,d)。[M+H]+＝497。

[0912] 实施例96.

[0913] 4-((3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基环己-2-烯-1-基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0914] a)3-氯代-6,6-二甲基环己-2-烯酮

[0915] 目标化合物根据实施例74(a)所述方法制备自4,4-二甲基-1,3-环己烷二酮(5g,35.7mmol)、草酰氯(3.52ml,5.21g,41mmol)和DCM(80m)。该化合物可以直接用于随后的步+
骤。收率5.31g。[M+H]＝159。

[0916] b)3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基环己-2-烯酮

[0917] 目标化合物根据实施例74(b)所述方法制备自实施例96(a)化合物(5.3g,33.4mmol)、咪唑(4.55g,66.8mmol)、三乙胺(23ml,16.7g,165mmol)、KHCO3(0.669g,
+
6.7mmol)和甲苯(100m)，但是将混合物回流代替采用微波反应物。粗品收率6.67g。[M+H]＝191。

[0918] c)3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基环己-2-烯醇

[0919] 目标化合物根据实施例74(c)所述方法制备自实施例96(b)的粗品化合物(6.17g)、CeCl3·7H2O(13.29g,35.7mmol)、NaBH4(1.47g,38.9mmol)和MeOH(60ml)。粗品收率4.87g。[M+H]+＝193。

[0920] d)1-(3-叠氮基-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-1H-咪唑

[0921] 目标化合物根据实施例74(d)所述方法制备自实施例96(c)的粗品化合物(3.5g,18.2mmol)、DPPA(5.9ml,7.53g,27.4mmol)、DBU(4.6ml,4.69g,30.8mmol)和甲苯(60ml)。粗品收率1.98g。1H NMR(400MHz,MeOH-d4):1.04(3h,s),1.08(3h,s),1.64(1h,m),1.77(1h,m),2.52-2.68(2h,m),3.83-3.88(1h,m),6.00-6.05(1h,m),7.05(1h,s),7.46(1h,m),7.98(1h,s)。[M+H]+＝218.

[0922] e)3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基环己-2-烯胺

[0923] 目标化合物根据实施例74(e)所述方法制备自实施例96(d)的粗品化合物(1.75g,8.05mmol)、PPh3(4.23g,16.1mmol)和MeOH(50ml)。当所有的叠氮化物反应后，将中间体亚氨基正膦采用1M NaOH于室温下水解。蒸发MeOH，水层用1M HCl酸化，用EtOAc萃取。水层用
2M NaOH碱化，用DCM萃取。合并的DCM层用盐水洗涤，干燥并浓缩。粗品收率1.078g。[M+H]+＝192。

[0924] f)4-((3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基环己-2-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0925] 目标化合物根据实施例74(f)所述方法制备自实施例96(e)的粗品化合物(1.22g,6.4mmol)、4-氟-2-(三氟甲基)苄腈(1.23g,6.5mmol)、DIPEA(2.8ml,2.09g,16.1mmol)和DMSO(15m)。目标化合物通过柱色谱纯化。收率1.078g。[M+H]+＝361。

[0926] g)4-((3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基环己-2-烯-1-基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0927] 目标化合物根据实施例72(d)所述方法制备自实施例96(f)化合物(1.15g,3.2mmol)、NaH(0.191g,4.8mmol)、碘乙烷(0.306ml,0.597g,0.83mmol)和DMF(15ml)。收率
0.824g。对映体通过手性HPLC分离(柱：Daicel ChiralpakIA 20mm×250mm 5μm，溶剂A：正己烷+0.1％DEA,溶剂B：EtOH+0.1％DEA,等度B 10％，20ml/min)，获得0.068g对映体1
(rt22min)和0.070g对映体2(rt 27min)。1H NMR(400MHz,CDCl3):0.98(3h,s),1.11(3h,s),
1.20(3h,t),1.67-1.76(1h,m),1.76-1.86(1h,m),2.51-2.71(2h,m),3.43-3.55(2h,m),
4.46-4.52(1h,m),5.69-5.73(1h,m),6.93(1h,dd),7.09(1h,d),7.12-7.14(1h,m),7.15-
7.18(1h,m),7.60(1h,d),7.76(1h,s)。[M+H]+＝389。

[0928] 实施例97.

[0929] 4-((2,2-二甲基-3-(吡啶-3-基)环己-3-烯-1-基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0930] a)3,3,7,7-四甲基-1,5-二氧杂螺[5.5]十一烷-8-酮肟

[0931] 目标化合物根据实施例72(a)所述方法制备自3,3,7,7-四甲基-1,5-二氧杂螺[5.5]十一烷-8-酮(4.89g,21.6mmol)(采用 O.等,Tetrahedron 2002,
58,2175－81所述方法制备)、羟胺HCl(1.5g,21.6mmol)和吡啶(50ml)。粗品收率3.489g。[M+H]+＝242.

[0932] b)3,3,7,7-四甲基-1,5-二氧杂螺[5.5]十一烷-8-胺

[0933] 目标化合物根据实施例86(b)所述方法制备自实施例97(a)的粗品化合物(3.498g)、LiAlH4(0.825g,21.7mmol)和THF(50ml)。粗品胺(3.6g)可以直接用于下一步骤。
1H NMR(400MHz,CDCl3):0.70(3h,s),0.90(3h,s),1.10(3h,s),1.18(3h,s),1.21-1.47(6h,m),1.53(1h,m),1.60-1.68(1h,m),2.27-2.36(1h,m),2.76-2.85(1h,m),3.23-3.33(2h,
m),3.58(1h,d),3.67(1h,d)。[M+H]+＝228.

[0934] c)4-((3,3,7,7-四甲基-1,5-二氧杂螺[5.5]十一烷-8-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0935] 目标化合物根据实施例72(c)所述方法制备自实施例97(b)的粗品化合物(3.3g,14.5mmol)、4-氟-2-(三氟甲基)苄腈(2.75g,14.5mmol)、DIPEA(6.3ml,4.67g,36.2mmol)和DMSO(20m)。粗品产物通过柱色谱纯化。收率3.496g。[M+H]+＝397。

[0936] d)4-(乙基(3,3,7,7-四甲基-1,5-二氧杂螺[5.5]十一烷-8-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0937] 目标化合物根据实施例72(d)所述方法制备自实施例97(c)化合物(3.496g,8.8mmol)、NaH(0.529g,13.2mmol)和碘乙烷(0.92ml,1.79g,11.5mmol)。粗品产物通过柱色谱纯化。收率3.38g。[M+H]+＝425。

[0938] e)4-((2,2-二甲基-3-氧代环己基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0939] 将实施例97(d)化合物(3.38g,8.0mmol)、THF(20ml)和4M HCl(10ml)于室温下混合。当所有的缩酮水解为酮时，将溶液用水和EtOAc稀释，分离各相。水层用EtOAc萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，干燥并浓缩。产物通过将粗品产物用EtOAc研磨纯化。收率
0.833g。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.07(3h,s),1.21(3h,t),1.24(3h,s),1.62-1.77(1h,m),
1.93-2.03(1h,m),2.07-2.18(1h,m),2.22-2.35(1h,m),2.42(1h,m),2.54-2.65(1h,m),
3.55(2h，q),3.95(1h,dd),6.89(1h,dd),7.03(1h,d),7.58(1h,d)。[M+H]+＝339。

[0940] f)5-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)(乙基)氨基)-6,6-二甲基环己-1-烯-1-基三氟甲磺酸酯

[0941] 目标化合物根据实施例78(a)所述方法制备自实施例97(e)化合物(0.200g,0.59mmol)、N-苯基三氟甲烷磺酰亚胺(0.253g,0.71mmol)和THF(5ml)。粗品产物通过柱色谱纯化。收率0.158g。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.12(3h,s),1.16-1.23(6h,m),1.86-1.94(1h,m),2.04-2.16(1h,m),2.37(2h,m),3.48-3.56(2h,m),4.06(1h,dd),5.79(1h,t),6.96(1h,dd),7.10(1h,d),7.60(1h,d)。[M+H]+＝471。

[0942] g)4-((2,2-二甲基-3-(吡啶-3-基)环己-3-烯-1-基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0943] 将实施例97(e)化合物(0.158g,0.34mmol)、THF(8ml)、吡啶硼酸(0.103g,0.84mmol)、二(三苯膦)氯化钯(II)(0.024g,0.03mmol)和2M Na2CO3(0.67ml,1.34mmol)的溶液用氮气排气，加热至80℃5h。将混合物在水和DCM之间分配。水层用DCM萃取。将合并的有机层干燥并浓缩。粗品产物通过柱色谱纯化。收率0.034g。1H NMR(400MHz,CDCl3):0.87(3h,s),1.15(3h,s),1.22(3h,t),1.88-1.98(1h,m),2.18-2.31(1h,m),2.37-2.45(2h,m),
3.47-3.66(2h,m),4.16(1h,dd),5.52(1h,t),6.98(1h,dd),7.12(1h,d),7.23(1h,dd),
7.48(1h，dt),7.57(1h,d),8.41(1h,d),8.52(1h,dd)。[M+H]+＝400。

[0944] 实施例98.

[0945] 4-((3-(1H-咪唑-1-基)-2,2-二甲基环己-3-烯-1-基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0946] a)4-((3-氯代-4-甲酰基-2,2-二甲基环己-3-烯-1-基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0947] 向烧瓶中加入磷酰氯(0.4ml,0.66g,4.3mmol)并冷却至0℃。加入DMF(0.4ml)，将溶液于0℃搅拌15min，然后加入4-((2,2-二甲基-3-氧代环己基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈(0.100g,0.3mmol)的CHCl3(2ml)溶液。移除冷浴，将混合物加热至60℃3.5h。反应物用水骤冷，水层用DCM萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，干燥并浓缩。粗品产物通过柱色谱纯化。收率0.047g(含有杂质)。[M+H]+＝385。

[0948] b)4-(乙基(4-甲酰基-3-(1H-咪唑-1-基)-2,2-二甲基环己-3-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0949] 将实施例98(a)化合物(0.069g,不纯)、DMF(2ml)、咪唑(0.0366g,0.54mmol)和K2CO3(0.099g,0.72mmol)的混合物加热至80℃6.5h。加入水，同时将烧瓶在冰浴上冷却。水层用EtOAc萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，干燥并浓缩。粗品产物通过柱色谱纯化。收率0.036g。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.03(3h,s),1.18-1.31(6h,m),2.05-2.13(1h,m),2.19(1h,m),2.32-2.47(1h,m),2.72-2.85(1h,m),3.49-3.62(2h,m),4.18(1h,dd),6.96-7.04
(1h,m),7.08(1h,s),7.13(1h,m),7.21(1h,s),7.48(1h,s),7.61(1h,d),8.83(1h,s)。[M+H]+＝417。

[0950] c)4-((3-(1H-咪唑-1-基)-2,2-二甲基环己-3-烯-1-基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0951] 向微波反应器瓶中加入实施例98(b)化合物(0.036g,0.09mmol)、10％Pd/C(0.037g)和苄腈(1ml)。密封烧瓶，加热至200℃3h。滤除催化剂，浓缩滤液。粗品产物通过柱色谱纯化。收率0.0076g。1H NMR(400MHz,CDCl3):0.89(3h,s),1.19(3h,s),1.22(3h,t),
1.92-2.00(1h,m),2.16-2.28(1h,m),2.42(2h,m),3.55(2h，q),4.16(1h,dd),5.81(1h,t),
6.92(1h，br.s.),6.98(1h,dd),7.08(1h，br.s.),7.12(1h,d),7.43(1h，br.s.),7.59(1h,d)。[M+H]+＝389。

[0952] 实施例99.

[0953] 4-((3-(1H-咪唑-1-基)-2,2-二甲基环己基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0954] a)2,2-二甲基环己烷-1,3-二酮

[0955] 向2-甲基环己烷-1,3-二酮(30.0g,0.238mol)的丙酮(250ml)溶液中加入MeI(37.1ml,84.6g,0.595mol)和K2CO3(65.7g,0.476mol)。将混合物回流8h，然后浓缩，用水骤冷，用DCM萃取。有机层用水洗涤，干燥，过滤并浓缩。粗品通过柱色谱纯化。收率23.0g。1H-NMR(400MHz；CDCl3):1.30(6H,s),1.87-1.98(2H,m),2.68(4H,t)。

[0956] b)3-(羟基亚氨基)-2,2-二甲基环己酮

[0957] 于0℃向实施例99(a)化合物(23.0g,0.164mol)和吡啶(26.5ml,0.329mol)的MeOH(200ml)混合物中加入NH2OH.HCl(8.01g,0.114mol)，随后于室温下搅拌3h。蒸发除去溶剂，
1
粗品物通过柱色谱纯化。收率13.8g。H-NMR(400MHz；DMSO-d6):1.21(6H,s),1.72-1.80(2H,m),2.45(2H,t),2.67(2H,t)。

[0958] c)3-氨基-2,2-二甲基环己醇

[0959] 于0℃向LiAlH4(14.7g,0.387mol)的THF(250ml)悬浮液中滴加实施例99(b)化合物(6.0g,0.039mol)的THF(100ml)溶液。将混合物加热至回流12h，冷却至0℃，通过小心地加入饱和的Na2SO4水溶液骤冷。一旦白色的固体开始形成，在剧烈搅拌下向该悬浮液中加入K2CO3。将白色悬浮液过滤，减压浓缩滤液。收率5.5g(粗品)。[M+H]+＝144。

[0960] d)3-(1H-咪唑-1-基)-2,2-二甲基环己醇

[0961] 向实施例99(c)化合物(5.0g,0.035mol)的MeOH(100ml)溶液中加入乙二醛(40％水溶液,15.1ml,0.104mol)、NH4OAc(8.02g,0.104mol)和HCHO(35％水溶液,8.9ml,
0.104mol)。将混合物于60℃搅拌8h。蒸发溶剂，残留物采用2M KOH水溶液(pH 10)碱化，用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，干燥，过滤并浓缩。粗品通过柱色谱纯化。收率4.1g。[M+H]+＝
195。

[0962] e)3-(1H-咪唑-1-基)-2,2-二甲基环己酮

[0963] 向实施例99(d)化合物(1.5g,0.007mol)的DCM(50ml)溶液中加入Dess-Martin氧化剂(9.8g,0.023mol)。将混合物于室温下搅拌12h。反应物通过加入Na2S2O3·5H2O水溶液骤冷，随后搅拌30min，用DCM萃取。有机层用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥，过滤并浓缩。粗品通过柱色谱纯化。收率1.5g。[M+1]+＝193。

[0964] f)3-(1H-咪唑-1-基)-2,2-二甲基环己酮肟

[0965] 于0℃向实施例99(e)化合物(1.5g,0.007mol)和吡啶(1.6ml,0.02mol)的MeOH(40ml)混合物中加入NH2OH.HCl(0.653g,0.009mol)。将混合物于室温下搅拌2h。蒸发除去溶剂，粗品用MeCN稀释并过滤。减压浓缩滤液。收率1.5g(粗品)。[M+H]+＝208。

[0966] g)3-(1H-咪唑-1-基)-2,2-二甲基环己胺

[0967] 该化合物根据实施例99(c)所述方法制备自实施例99(f)化合物(2.0g,0.009mmol)、LiAlH4(1.83g,0.048mol)和THF(150ml)。收率1.6g。[M+H]+＝194。

[0968] h)(3-(1H-咪唑-1-基)-2,2-二甲基环己基)氨基甲酸叔-丁基酯

[0969] 向实施例99(g)化合物(1.6g,0.008mol)的THF(20ml)溶液中加入饱和的NaHCO3水溶液(10ml)和BOC2O(2.5ml,0.011mol)，随后于室温下搅拌过夜。将反应混合物用水骤冷，用EtOAc萃取，用水洗涤，干燥，过滤并浓缩。粗品残留物用MeCN研磨，然后过滤。滤饼用MeCN洗涤并真空干燥，获得目标化合物的反式-异构体。收率400mg(反式-异构体)。[M+H]+＝
294。减压浓缩滤液，通过柱色谱纯化，获得目标化合物的顺式-异构体。收率510mg(顺式-异构体)。[M+H]+＝294.

[0970] i)顺式-3-(1H-咪唑-1-基)-2,2-二甲基环己胺

[0971] 目标化合物制备自实施例99(h)化合物(顺式-异构体,450mg,1.5mmol)的二氧六环(1ml)溶液和4N HCl的二氧六环溶液(5ml)。将混合物于室温下搅拌5h并减压浓缩。形成
1
的固体用DCM洗涤并真空干燥。收率0.340g(粗品)；H-NMR(400MHz；DMSO-d6):δ0.86(3H,s),
0.95(3H,s),1.40-1.61(2H,m),1.72-1.80(1H,m),1.81-1.94(2H,m),2.11-2.22(1H,m),
2.98-3.06(1H,m),4.34(1H,dd),7.74(1H,s),7.79(1H,s),8.36(1H,s),9.26(1H,s)；[M+H]+＝194。

[0972] j)4-((3-(1H-咪唑-1-基)-2,2-二甲基环己基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0973] 目标化合物根据实施例72(c)所述方法制备自实施例99(i)化合物(0.17g,0.64mmol)、4-氟-2-(三氟甲基)苄腈(0.123g,0.65mmol)、DIPEA(0.40ml,0.297g,2.3mmol)和DMSO(2ml)。粗品产物通过柱色谱纯化.收率：0.09g。1H NMR(400MHz,CDCl3):0.92(3h,s),
0.96(3h,s),1.45-1.63(2h,m),1.85-2.10(4h,m),3.30-3.38(1h,m),3.89(1h,dd),4.38
(1h,d),6.73(1h,dd),6.89(1h,d),6.92(1h,s),7.06(1h,s),7.50(1h,s),7.55(1h,d)。[M+H]+＝363。

[0974] k)4-((3-(1H-咪唑-1-基)-2,2-二甲基环己基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0975] 目标化合物根据实施例72(d)所述方法制备自实施例99(j)化合物(0.90g,0.25mmol)、NaH(0.020g,0.05mmol)和碘乙烷(0.026ml,0.05g,0.32mmol)和DMF(1ml)。粗品
1
产物通过柱色谱纯化。收率0.02g。H NMR(400MHz,CDCl3):0.82(3h,s),1.02(3h,s),1.17(3h,t),1.58-1.70(1h,m),1.80(1h,m),1.88-1.96(1h,m),2.01-2.14(3h,m),3.51(2h，q),
3.84(1h,dd),3.93(1h,dd),6.91(1h,s),6.96(1h,dd),7.04(1h,s),7.09(1h,d),7.49(1h,s),7.59(1h,d)。[M+H]+＝391。

[0976] 实施例100.

[0977] 4-((3-(1H-咪唑-4-基)-2,2-二甲基环己-3-烯-1-基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0978] a)4-(乙基(3-羟基-2,2-二甲基-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)环己基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0979] 向烧瓶中加入4-碘-1-三苯甲基咪唑(0.567g,1.3mmol)和DCM(4ml)。加入异丙基溴化镁(1.0M,1.8ml,1.5mmol)。使得混合物于室温下反应3h。加入4-((2,2-二甲基-3-氧代环己基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈(0.321g,0.95mmol)的DCM(4ml)溶液。将混合物搅拌过夜，然后用饱和的NH4Cl骤冷。溶液用水和DCM稀释。水层用DCM萃取。合并的DCM层用盐水洗涤，干燥并浓缩。粗品产物通过柱色谱纯化。收率0.317g(不纯)。[M+H]+＝649。

[0980] b)4-((3-(1H-咪唑-4-基)-2,2-二甲基环己-3-烯-1-基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0981] 于0℃向烧瓶中加入实施例100(a)化合物(0.317g)、DCM(1ml)和浓H2SO4(1ml)。将混合物搅拌3h，然后用水稀释，采用48％NaOH-溶液骤冷。水层用EtOAc萃取。合并的有机层干燥并浓缩。粗品产物通过制备性HPLC纯化。收率0.0317g。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.03(3h,s),1.21(3h,t),1.31(3h,s),1.84-1.92(1h,m),2.15-2.26(1h,m),2.36-2.42(2h,m),3.49-3.62(2h,m),4.10(1h,dd),5.89(1h,t),6.91-6.96(2h,m),7.11(1h,d),7.54(1h,d),
7.57-7.59(1h,m)。[M+H]+＝389。

[0982] 实施例101.

[0983] N-((1-(3-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)(乙基)氨基)环己基)-1H-咪唑-5-基)甲基)乙酰胺

[0984] a)((1-(3-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)(乙基)氨基)环己基)-1H-咪唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔-丁基酯

[0985] 该化合物根据实施例73(b)所述方法制备自4-((3-氨基环己基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈(0.600g,1.73mmol)、N-(2-氧代乙基)氨基甲酸叔-丁基酯(0.275g,
1.73mmol)、甲苯磺酰基甲基异氰化物(0.505g,2.59mmol)、K2CO3(0.358,2.59mmol)和DMF(6ml)。粗品产物通过柱色谱纯化得到目标化合物(0.357g,不纯)。[M+H]+＝492.

[0986] b)4-((3-(5-(氨基甲基)-1H-咪唑-1-基)环己基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0987] 向烧瓶中加入不纯的实施例101(a)化合物(0.357g)、TFA(0.35ml,0.52g,4.57mmol)和DCM(4ml)。使得混合物于室温下反应过夜。将混合物在饱和的NaHCO3和DCM之间分配。水层用DCM萃取。合并的有机层干燥并浓缩。粗品产物通过柱色谱纯化得到目标化合物。收率0.067g,不纯。[M+H]+＝392。

[0988] c)N-((1-(3-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)(乙基)氨基)环己基)-1H-咪唑-5-基)甲基)乙酰胺

[0989] 将实施例101(b)化合物(0.067g,不纯)、DCM(2ml)、DIPEA(0.058ml,0.043g,0.33mmol)和乙酰氯(0.014ml,0.016g,0.2mmol)于0℃混合。反应在半小时内完成。将混合物在饱和的NaHCO3和DCM之间分配。水层用DCM萃取。合并的有机层干燥并浓缩。产物通过制备性HPLC纯化。收率0.007g(顺式-非对映异构体)。1H NMR(400MHz,CDCl3)；1.21(3h,t),
1.52-1.72(3h,m),1.77(1h,m),1.88-1.93(1h,m),1.94(3h,s),2.03-2.14(3h,m),3.33-
3.48(2h,m),3.88-3.98(1h,m),4.30-4.40(1h,m),4.40-4.56(2h,m),5.78-5.86(1h,m),
6.92(1h,s),6.96(1h,dd),7.02(1h,d),7.57(1h,s),7.60(1h,d)。[M+H]+＝434。

[0990] 实施例102.

[0991] 4-(乙基(3-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)环戊基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0992] a)(3-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)环戊基)氨基甲酸叔-丁基酯

[0993] 向冰冷的搅拌LiAlH4(4.0g,103mmol)的THF(100ml)溶液中滴加(3-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)环戊基)氨基甲酸叔-丁基酯(28.0g,103mmol,WO 2007/099385)的THF
(200ml)溶液。将混合物于0℃搅拌1h，然后用饱和的Na2SO4水溶液骤冷。沉淀固体通过硅藻土过滤，用EtOAc洗涤。将滤液干燥并浓缩，获得粗品醛产物(20g)。将粗品醛产物(7.0g,
32.8mmol)和2-甲氧基乙胺(2.5g,32.8mmol)的THF(100ml)溶液搅拌6h。加入TosMIC
(5.12g,26.25mmol)和哌嗪(2.54g,29.5mmol)，将混合物于50℃加热16h。将混合物冷却至室温，用冰水洗涤，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，干燥，过滤并浓缩，获得目标化合物(1.7g,粗品)。非对映异构体通过正相手性制备性HPLC分离(ChiralpakADH(4.6×250mm)5μm，溶剂A：正己烷+0.1％DEA：溶剂B：2-丙醇，等度20％B,1ml/min)，获得700mg的顺式-异构体(峰-1)和550mg的反式-异构体(峰-2)；[M+H]+＝194。

[0994] b)顺式-3-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)环戊胺

[0995] 于0℃向搅拌的实施例102(a)化合物(顺式-异构体,700mg,2.26mmol)溶液中加入5N HCl的甲醇溶液(7ml)，随后搅拌2h。将溶剂蒸发至干，粗品化合物用无水Et2O研磨。收率
0.50g。[M+H]+＝210。

[0996] c)4-((3-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)环戊基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0997] 该化合物根据实施例72(c)所述方法制备自实施例102(b)化合物(顺式-非对映异构体,0.50g,0.64mmol)、4-氟-2-(三氟甲基)苄腈(0.342g,1.81mmol)、DIPEA(1.0ml,
0.742g,5.7mmol)和DMSO(3ml)。粗品产物通过柱色谱纯化。收率0.248g。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.63(1h,m),1.71-1.92(2h,m),2.10-2.23(2h,m),2.59-2.68(1h,m),3.16(1h,m),
3.33(3h,s),3.62(2h,t),3.93-4.01(1h,m),4.03(2h,t),5.09(1h,d),6.68(1h,dd),6.80
(1h,s),6.86(1h,d),7.51(1h,s),7.54(1h,d)。[M+H]+＝379.

[0998] d)4-(乙基(3-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)环戊基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[0999] 该化合物根据实施例72(d)所述方法制备自实施例102(c)化合物(0.248g,0.66mmol)、NaH(0.042g,1.05mmol)、碘乙烷(0.068ml,0.133g,0.85mmol)和DMF(2ml)。粗品产物通过柱色谱纯化。收率0.202g(顺式-异构体)。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.24(3h,t),
1.71-1.93(3h,m),2.09-2.25(2h,m),2.41(1h,m),3.09-3.19(1h,m),3.34(3h,s),3.42
(2h，q),3.63(2h,t),4.04(2h,t),4.24-4.36(1h,m),6.83(1h,dd),6.86(1h,s),7.00(1h,+
d),7.52(1h,s),7.57(1h,d)。[M+H]＝407。

[1000] 实施例103.

[1001] 4-(乙基(3-(1-丙基-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1002] a)(4-(4-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)(乙基)氨基)环戊-1-烯-1-基)-1H-咪唑-1-基)甲基新戊酸酯

[1003] 将4-((3-(1H-咪唑-4-基)环戊-3-烯-1-基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈(0.52g,1.5mmol)溶于DMF(6ml)。加入K2CO3(0.249g,1.80mmol)，随后加入氯代甲基新戊酸酯(0.26ml,0.27g,1.80mmol)。使得混合物于室温下反应2.5h。蒸发溶剂，将残留物在水和EtOAc之间分配。水层用EtOAc萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，干燥并浓缩。粗品产物通过柱色谱纯化。收率0.51g。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.17(9h,s),1.22(3h,t),2.60-2.76(2h,m),2.88-3.06(2h,m),3.46(2h，q),4.65-4.74(1h,m),5.82(2h,s),6.28(1h,m),6.79(1h,dd),6.97(1h,s),6.99(1h,d),7.56(1h,d),7.66(1h,d)。

[1004] b)4-(乙基(3-(1-丙基-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1005] 向瓶中加入实施例103(a)化合物(0.10g,0.22mmol)、MeCN(1ml)和碘丙烷(0.042ml,0.074g,0.43mmol)。将瓶密封，加热至80℃8h，冷却至60℃过夜。蒸发溶剂，残留物采用氨(7M的MeOH溶液,0.31ml,2.2mmol)处理2h并浓缩。粗品产物通过制备性HPLC纯化。
收率0.012g。1H NMR(400MHz,CDCl3):0.99(3h,t),1.24(3h,t),1.84(2h，sxt),2.70(1h,m),
2.79-2.89(1h,m),3.00(1h,m),3.10(1h,m),3.46(2h，q),4.02(2h,t),4.62-4.72(1h,m),
5.82-5.87(1h,m),6.81(1h,dd),6.98(1h,d),7.01(1h,s),7.48(1h,s),7.58(1h,d)。[M+H]+＝389。

[1006] 实施例104.

[1007] 4-(乙基(3-(1-(3-羟基丙基)-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1008] a)3-(5-(4-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)(乙基)氨基)环戊-1-烯-1-基)-1H-咪唑-1-基)丙酸乙基酯

[1009] 该化合物根据实施例103(b)所述方法制备自实施例103(a)化合物(0.2g,0.43mmol)、3-溴丙酸乙基酯(0.111ml,0.157g,0.87mmol)和MeCN(1ml)。收率0.05g(不纯)。
[M+H]+＝447。

[1010] b)4-(乙基(3-(1-(3-羟基丙基)-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1011] 将实施例104(a)化合物(0.05g)、EtOH(2ml)和NaBH4(0.026g,0.69mmol)的混合物回流1h。蒸发溶剂，将残留物在水和EtOAc之间分配。水层用EtOAc萃取。合并的有机层干燥并浓缩。粗品产物通过柱色谱纯化。收率0.008g。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.23(3h,t),1.99-2.08(2h,m),2.70(1h,m),2.85(1h,m),2.99(1h,m),3.05-3.14(1h,m),3.46(2h，q),3.67
(2h,t),4.26(2h,t),4.61-4.73(1h,m),5.94-6.01(1h,m),6.77-6.83(1h,m),6.99(2h,d),
7.53(1h，br.s.),7.57(1h,d)。[M+H]+＝405。

[1012] 实施例105.

[1013] 4-((6-(1H-咪唑-1-基)螺[2.5]辛-5-烯-4-基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1014] a)6-氯代螺[2.5]辛-5-烯-4-酮

[1015] 该化合物根据实施例74(a)所述方法制备自螺[2.5]辛烷-4,6-二酮(2.2g,15.9mmol)、草酰氯(1.5ml,2.2g,17.5mmol)和DCM(30ml)。目标化合物可以直接用于随后的步骤。收率2.25g。[M+H]+＝157.

[1016] b)6-(1H-咪唑-1-基)螺[2.5]辛-5-烯-4-酮

[1017] 该化合物根据实施例74(b)所述方法制备自实施例105(a)化合物(2.25g,14.4mmol)、咪唑(1.96g,28.7mmol)、三乙胺(6ml,4.36g,43mmol)和甲苯(40ml)，但是混合物回流代替采用微波反应器。粗品收率2.11g。[M+H]+＝189。

[1018] c)6-(1H-咪唑-1-基)螺[2.5]辛-5-烯-4-醇

[1019] 该化合物根据实施例74(c)所述方法制备自粗品实施例105(b)化合物(2.15g,11.5mmol)、CeCl3·7H2O(4.69g,12.6mmol)、NaBH4(0.52g,13.7mmol)和MeOH(20ml)。粗品收率1.64g。[M+H]+＝191.

[1020] d)1-(4-叠氮基螺[2.5]辛-5-烯-6-基)-1H-咪唑

[1021] 该化合物根据实施例74(d)所述方法制备自粗品实施例105(c)化合物(1.64g,8.6mmol)、dppa(2.4ml,3.06g,11.1mmol)、DBU(1.9ml,1.94g,12.7mmol)和甲苯(25ml)。粗品产物通过柱色谱纯化。收率0.798g。1H NMR(400MHz,CDCl3):0.44-0.52(2h,m),0.60-0.68(1h,m),0.80-0.87(1h,m),1.13-1.23(1h,m),2.26-2.36(1h,m),2.53-2.69(2h,m),3.35
(1h,d),5.93(1h,d),7.12(1h,s),7.18(1h,s),7.77(1h,s)。[M+H]+＝216。

[1022] e)6-(1H-咪唑-1-基)螺[2.5]辛-5-烯-4-胺

[1023] 该化合物根据实施例74(e)所述方法制备自粗品实施例105(d)化合物(0.798g,3.7mmol)、PPh3(1.95g,7.4mmol)和MeOH(20ml)。当所有的叠氮化物反应后，中间体亚氨基正膦采用2M NaOH于室温下水解。蒸发MeOH，水层用4M HCl酸化，用EtOAc萃取。水层用2M NaOH碱化，用DCM萃取。合并的DCM层用盐水洗涤，干燥并浓缩。粗品收率0.527g。[M+H]+＝
190。

[1024] f)4-((6-(1H-咪唑-1-基)螺[2.5]辛-5-烯-4-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1025] 该化合物根据实施例74(f)所述方法制备自粗品实施例105(e)化合物(0.54g,2.9mmol)、DIPEA(1.22ml,0.9g,7mmol)和DMSO(5ml)。目标化合物通过柱色谱纯化。收率
0.737g。1H NMR(400MHz,CDCl3):0.47-0.53(1h,m),0.53-0.63(2h,m),0.67-0.73(1h,m),
1.47(1h，dt),2.05-2.12(1h,m),2.55-2.70(2h,m),3.78(1h,dd),4.70(1h,d),5.90(1h,
d),6.73(1h,dd),6.86-6.90(1h,m),7.11(1h,s),7.14(1h,s),7.55(1h,d),7.72(1h,s)。[M+H]+＝359。

[1026] g)4-((6-(1H-咪唑-1-基)螺[2.5]辛-5-烯-4-基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1027] 该化合物根据实施例72(d)所述方法制备自实施例105(f)化合物(0.54g,1.5mmol)、NaH(0.121g,3.0mmol)、碘乙烷(0.182ml,0.353g,2.26mmol)和DMF(15ml)。粗品产物通过柱色谱纯化。收率0.416g。1H NMR(400MHz,CDCl3):0.49-0.65(4h,m),1.24(3h,t),
1.54(1h，dt),2.00(1h，dt),2.59-2.75(2h,m),3.47-3.60(2h,m),4.37(1h，br.s.),5.71-
5.75(1h,m),6.78-6.84(1h,m),6.96-7.00(1h,m),7.14(2h,d),7.57(1h,d),7.75(1h,s)。
[M+H]+＝387。

[1028] 实施例106.

[1029] 4-((6-(1H-咪唑-1-基)螺[2.5]辛-5-烯-4-基)(甲基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1030] 该化合物根据实施例72(d)所述方法制备自实施例105(f)化合物(0.2g,0.56mmol)、NaH(0.067g,1.67mmol)、碘甲烷(0.069ml,0.158g,1.12mmol)和DMF(4ml)。粗品
1
产物通过柱色谱纯化。收率0.149g。H NMR(400MHz,CDCl3):0.46-0.59(4h,m),1.64-1.73(1h,m),1.84-1.95(1h,m),2.55-2.66(1h,m),2.66-2.77(1h,m),2.99(3h,s),4.53(1h，
br.s.),5.72-5.75(1h,m),6.86(1h,dd),7.00(1h,s),7.13(1h,s),7.17(1h,s),7.59(1h,
d),7.76(1h,s)。[M+H]+＝373。

[1031] 实施例107.

[1032] 4-((4-(1H-咪唑-1-基)螺[2.5]辛-4-烯-6-基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1033] a)4-((4-氧代螺[2.5]辛-5-烯-6-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1034] 该化合物根据实施例112(a)所述方法制备自螺[2.5]辛烷-4,6-二酮(1.38g,10mmol)、4-氨基-2-(三氟甲基)苄腈(1.86g,10mmol)、对-甲苯磺酸(0.038,0.2mmol)和甲苯。收率2.92g。[M+H]+＝307。

[1035] b)4-((4-羟基螺[2.5]辛-6-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1036] 该化合物根据实施例112(b)所述方法制备自实施例107(a)化合物(2.91g,9.5mmol)、NaBH4(1.80g+2×0.8g，分别在24h和48h后加入)和MeOH(40ml)。未反应的原料通过柱色谱除去。收率1.72g。[M+H]+＝311。

[1037] c)4-((4-氧代螺[2.5]辛-6-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1038] 该化合物根据112(f)所述方法制备自实施例107(b)化合物(1.54g,5.0mmol)、Dess-Martin氧化剂(3.8g,9.0mmol)、吡啶(1.2ml,1.18g,14.9mmol)和DCM(30ml)。粗品产物通过柱色谱纯化。收率1.04g。1H NMR(400MHz,CDCl3):0.66-0.79(2h,m),1.11-1.18(1h,m),1.47(1h,dd),1.64-1.74(1h,m),1.79-1.90(1h,m),1.93-2.03(1h,m),2.27(1h,m),
2.37(1h,dd),2.90(1h,dd),3.92-4.06(1h,m),4.52(1h,d),6.71(1h,d),6.87(1h,s),7.58(1h,d)。[M+H]+＝309。

[1039] d)4-((4-(1H-咪唑-1-基)螺[2.5]辛-4-烯-6-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1040] 将咪唑(0.464g,6.8mmol)溶于DCM(4ml)。将混合物在冰浴上冷却，加入SOCl2(0.142ml,0.232g,1.95mmol)。搅拌30min后，加入实施例107(c)化合物(0.3g,0.97mmol)的DCM(10ml)溶液。将混合物于室温下搅拌20h。反应物用饱和的碳酸氢钠骤冷，采用2M NaOH将pH调节至12。水层用DCM萃取。合并的有机层用水洗涤，干燥并浓缩。粗品产物通过柱色谱纯化。收率0.049g(不纯)。[M+H]+＝359。

[1041] e)4-((4-(1H-咪唑-1-基)螺[2.5]辛-4-烯-6-基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1042] 该化合物根据实施例72(d)所述方法制备自实施例107(d)化合物(0.049g)、NaH(0.27g,0.68mmol)和碘乙烷(0.033ml,0.064g,0.41mmol)和DMF(1ml)。粗品产物通过制备性HPLC纯化。收率0.012g。1H NMR(400MHz,CDCl3):0.62-0.74(4h,m),1.26(3h,t),1.43-
1.50(1h,m),2.04-2.12(2h,m),2.21-2.30(1h,m),3.40-3.58(2h,m),4.70(1h,m),5.72-
5.74(1h,m),6.83(1h,s),6.85(1h,dd),7.05(1h,s),7.08(1h,d),7.34(1h,s),7.60(1h,
dd)。[M+H]+＝387。

[1043] 实施例108.

[1044] 4-((4-(1H-咪唑-1-基)螺[2.5]辛-4-烯-6-基)(甲基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1045] 该化合物根据实施例72(d)所述方法制备自实施例107(d)化合物(0.120g,0.34mmol)、NaH(0.027g,0.68mmol)和碘甲烷(0.031ml,0.071g,0.50mmol)和DMF(4ml)。粗品产物通过柱色谱纯化，对映体通过手性HPLC分离(柱：Daicel ChiralpakIA 20mm×250mm
5μm，洗脱液A：正己烷+0.2％DEA,溶剂B：EtOH+0.2％DEA,等度B 10％，20ml/min)，获得对映体1(收率0.017g，rt 37min)和对映体2(收率0.021g，rt 47min)。1H NMR(400MHz,CDCl3):
0.60-0.67(2h,m),0.67-0.74(2h,m),1.45-1.52(1h,m),1.93-2.04(1h,m),2.04-2.12(1h,m),2.18-2.27(1h,m),3.01(3h,s),4.81(1h，ddd),5.72(1h,dd),6.85(1h,t),6.88(1h,
dd),7.04-7.07(2h,m),7.36(1h,t),7.59-7.63(1h,m)。[M+H]+＝373。

[1046] 实施例109.

[1047] 4-(乙基(3-(5-乙基-1H-咪唑-1-基)环戊基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1048] a)4-((3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)环戊基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1049] 向烘干的烧瓶中加入4-(乙基(3-羟基环戊基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈(0.597g,2.0mmol)、THF(15ml)、邻苯二甲酰亚胺(0.383g,2.60mmol)和三苯膦(0.682g,2.60mmol)。
将烧瓶置于冰浴上，加入偶氮二甲酸二异丙基酯(0.512ml,0.526g,2.60mmol)。将混合物保持于0℃1.5h，然后移除冷浴。将混合物于室温下搅拌过夜。将混合物在水和EtOAc之间分配。水层用EtOAc萃取。合并的有机层干燥并浓缩。粗品产物通过柱色谱纯化。收率1.26g(目标化合物和肼-1,2-二甲酸二异丙基酯的混合物)。[M+H]+＝428。

[1050] b)4-((3-氨基环戊基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1051] 向烧瓶中加入实施例109(a)化合物(1.26g)、乙醇(20ml)和肼单水合物(0.409ml,0.422g,8.4mmol)。将混合物回流2h，冷却至室温。加入Et2O(30ml)。过滤形成的沉淀物，将母液浓缩至干。加入Et2O(20ml)。过滤形成的沉淀物，浓缩母液。加入4M HCl的1,4-二氧六环溶液(0.5ml)。过滤HCl盐，用Et2O洗涤。HCl盐采用2M NaOH溶液处理，水相用EtOAc萃取。
合并的有机层干燥并浓缩。收率0.415g(非对映异构体的3:2混合物)。[M+H]+＝298。

[1052] c)4-(乙基(3-(5-乙基-1H-咪唑-1-基)环戊基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1053] 该化合物制备自实施例109(b)化合物(0.415g,1.40mmol)、丙醛(0.10ml,0.081g,1.40mmol)、甲苯磺酰基甲基异氰化物(0.550g,2.82mmol)和DBU(0.50ml,0.509g,2.4mmol)的DCM(4ml)溶液。粗品产物通过柱色谱纯化，所有四种对映体通过手性HPLC分离(柱：
Daicel ChiralpakIA 20mm×250mm 5μm，溶剂A：MTBE+0.2％DEA,溶剂B：EtOH+0.2％DEA,等度B 3％，20ml/min)，获得顺式-非对映异构体的对映体1(收率0.0255g，rt 45min)和对映体2(收率0.0218g，rt 67min)：1H NMR(400MHz,CDCl3):1.25(3h,t),1.30(3h,t),1.91-2.04(2h,m),2.05-2.16(1h,m),2.16-2.26(1h,m),2.31-2.42(1h,m),2.54-2.63(3h,m),3.44
(2h，q),4.27-4.37(1h,m),4.39-4.49(1h,m),6.81(1h,m),6.86(1h,dd),7.00(1h,d),7.59(1h,dd),7.60-7.63(1h,m),[M+H]+＝378；和反式-非对映异构体的对映体1(收率0.0367g，rt 36min)和对映体2(收率0.0322g，rt 52min)：1H NMR(400MHz,CDCl3):1.27(3h,t),1.31(3h,t),1.82-1.95(1h,m),2.00-2.11(1h,m),2.22(2h,dd),2.33(1h,m),2.47(1h,m),2.58(2h,m),3.44(2h，q),4.45-4.54(1h,m),4.57(1h,m),6.81(1h,m),6.84(1h,dd),6.98(1h,d),7.55-7.60(2h,m),[M+H]+＝378。

[1054] 实施例110.

[1055] 4-((3-(1H-咪唑-1-基)-4,4-二甲基环己-2-烯-1-基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1056] a)4-((4,4-二甲基-3-氧代环己-1-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1057] 该化合物根据实施例112(a)所述方法制备自4,4-二甲基-1,3-环己烷二酮(4.21g,30mmol)、4-氨基-2-三氟甲基苄腈(5.64g,30.3mmol)和对-甲苯磺酸单水合物
(0.031g,0.2mmol)的甲苯(45ml)溶液。收率9.25g。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1.04(6h,s),
1.79(2h,t),2.58(2h,t),5.55(1h,s),7.57-7.65(2h,m),8.01-8.07(1h,m),9.41(1h,s)。

[1058] b)4-((3-羟基-4,4-二甲基环己基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1059] 该化合物根据实施例112(b)所述方法制备自实施例110(a)化合物(9.09g,29.5mmol)和NaBH4(5.58g,148mmol)的乙醇(60ml)溶液。收率8.7g。[M+H]+＝313。

[1060] c)4-((4,4-二甲基-3-氧代环己基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1061] 该化合物根据实施例80(a)所述方法制备自实施例110(b)化合物(8.7g,27.9mmol)、三氧化硫-吡啶复合物(5.76g,36.2mmol)、三乙胺(19.4ml,14.1g,139mmol)的DMSO(40ml)溶液。[M+H]+＝311.

[1062] d)4-((3-(1H-咪唑-1-基)-4,4-二甲基环己-2-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1063] 该化合物根据实施例107(d)所述方法制备自实施例110(c)化合物(1.24g,4.0mmol)、咪唑(1.63g,24.0mmol)、SOCl2(0.53ml,0.86g,7.2mmol)的DCM(20ml)溶液。收率
1.19g(不纯)。[M+H]+＝361。

[1064] e)4-((3-(1H-咪唑-1-基)-4,4-二甲基环己-2-烯-1-基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1065] 该化合物根据实施例72(d)所述方法制备自不纯的实施例110(d)化合物(0.5g)、NaH(0.111g,2.8mmol)、碘乙烷(0.168ml,0.325g,2.08mmol)和DMF(3ml)。粗品产物通过制备性HPLC纯化。收率0.018g。1H NMR(400MHz,CDCl3):0.96(3h,s),1.16(3h,t),1.19(3h,s),
1.74-1.82(2h,m),1.86-1.96(2h,m),3.28-3.45(2h,m),4.46-4.52(1h,m),5.58(1h,d),
6.77(1h,dd),6.85-6.89(1h,m),6.98(1h,d),6.99-7.04(1h,m),7.33-7.38(1h,m),7.47-
7.54(1h,m)。[M+H]+＝389.

[1066] 实施例111.

[1067] 4-((3-(1H-咪唑-1-基)-4,4-二甲基环己-2-烯-1-基)(甲基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1068] 该化合物根据实施例72(d)所述方法制备自不纯的实施例110(d)化合物(0.55g)、NaH(0.20g,5mmol)、碘乙烷(0.2ml,0.456g,3.21mmol)和DMF(4ml)。粗品产物通过制备性HPLC纯化。收率0.104g。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.03(3h,s),1.27(3h,s),1.82-1.86(2h,m),1.86-1.93(1h,m),1.93-2.00(1h,m),2.95(3h,s),4.63-4.69(1h,m),5.63(1h,dd),6.86(1h,dd),6.95(1h,t),7.03(1h,d),7.10(1h,t),7.44(1h,t),7.61(1h,d)。[M+H]+＝
375。

[1069] 实施例112.

[1070] 4-{[3-(1H-咪唑-4-基)环己-3-烯基](乙基)氨基}-2-氯代苄腈

[1071] a)2-氯代-4-(3-氧代环己-1-烯基氨基)苄腈

[1072] 采用Dean-Stark装置，将4-氨基-2-氯代苄腈(7.50g,49.2mmol)、环己烷-1,3-二酮(5.79g,51.6mmol)和对-甲苯磺酸单水合物(1.74g,9.14mmol)在甲苯(300ml)中沸腾1h。将混合物冷却至室温。过滤收集沉淀物，用甲苯洗涤并真空干燥。粗品产物(13.16g)在水
1
(90ml)/乙醇(70ml)中重结晶，获得目标产物。收率10.45g。H NMR(400MHz,DMSO-d6):1.91(2H,m),2.23(2H,t),2.53(2H,t),5.59(1H,s),7.28(1H,dd),7.40(1H,d),7.88(1H,d),
9.28(1H,s)。

[1073] b)2-氯代-4-(3-羟基环己基氨基)苄腈

[1074] 在氮气环境中，于室温下将硼氢化钠(9.60g,254mmol)分次加至实施例112(a)化合物(10.44g,42.3mmol)的200ml无水EtOH溶液中。将混合物于室温下搅拌6h。加入水
(40ml)，蒸发乙醇。加入水(150ml)并继续搅拌过夜。过滤收集沉淀物，用水洗涤并真空干燥。产物(10.23g)为非对映异构体的混合物(1H NMR x:y 67:33)，其可以直接用于下一步骤。

[1075] c)4-[3-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)环己基氨基]-2-氯代苄腈

[1076] 于0℃将咪唑(8.33g,122mmol)加至实施例112(b)化合物(10.23g,40.8mmol)的210ml DCM溶液中，随后加入叔-丁基二甲基氯代硅烷(9.22g,61.2mmol)。将混合物于0℃搅拌10min，然后于室温下搅拌5h。加入水(80ml)，分离各相。用DCM再次萃取后，合并的有机层用盐水洗涤，干燥，过滤并减压蒸发。粗品产物(16.29g)为非对映异构体的混合物(1H
NMR68:32)。

[1077] d)4-{[3-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)环己基](乙基)氨基}-2-氯代苄腈

[1078] 在氮气环境中，于0℃将氢化钠(55％的矿物油分散液,1.67g,38.4mmol)分次加至实施例112(c)化合物(7.00g,19.2mmol)的75ml无水DMF溶液中。将混合物于0℃搅拌30min。然后加入四丁基碘化铵(0.71g,1.9mmol)。于0℃缓慢加入碘乙烷(7.48g,47.9mmol)。将混合物于0℃搅拌30min，于室温下搅拌2h。将混合物用饱和的氯化铵溶液(75ml)和水(50ml)骤冷。将产物萃取到甲苯中。合并的有机层用盐水和水洗涤，干燥，过滤并蒸发。粗品产物
1
(7.80g)为非对映异构体的混合物(H NMR 70:30)。

[1079] e)2-氯代-4-[乙基(3-羟基环己基)氨基]苄腈

[1080] 在氮气环境中，于0℃将亚硫酰氯(9.79g,82mmol)缓慢加至实施例112(d)化合物(7.79g,19.8mmol)的100ml无水甲醇溶液中。将溶液于0℃搅拌15min，于室温下搅拌2h。蒸发溶剂。加入乙酸乙酯(80ml)和1M NaOH溶液(140ml。水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥，过滤并减压蒸发。粗品产物(5.69g)为非对映异构体的混合物(1H
NMR68:32)。非对映异构体通过硅胶快速色谱纯化和分离，采用庚烷-EtOAc作为梯度洗脱液(7:3–6:4)。主要的非对映异构体：1H NMR(400MHz,CDCl3):1.18(3H,t),1.42-1.96(9H,m),
3.31(2H,m),4.16(1H,m),4.34(1H,m),6.63(1H,dd),6.74(1H,d),7.38(1H,d)。次要的非对映异构体：1H NMR(400MHz,CDCl3):1.20(3H,t),1.21-1.28(1H,m),1.38(2H,m),1.48(1H,m),1.73-1.85(2H,m),1.86-1.94(1H,m),1.99-2.19(1H,m),2.10-2.18(1H,m),3.34(2H,
q),3.58-3.66(1H,m),3.69-3.79(1H,m),6.56(1H,dd),6.67(1H,d),7.39(1H,d)。

[1081] f)2-氯代-4-[乙基(3-氧代环己基)氨基]苄腈

[1082] 在氮气环境中，于0℃将Dess-Martin氧化剂(12.17g,28.7mmol)以小份量加至实施例112(e)化合物(4.00g,14.4mmol)的220ml无水DCM溶液中。将混合物于室温下搅拌24h。
加入饱和的NaHCO3水溶液(50ml)和饱和的Na2S2O3水溶液(50ml)，继续搅拌15min。将产物萃取到DCM中。合并的有机层用盐水洗涤，干燥，过滤并蒸发。将粗品产物在异丙醇中研磨，获得目标化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.24(3H,t),1.66(1H,m),1.88(1H,m),2.04-2.19(2H,m),2.27-2.35(1H,m),2.44-2.63(3H,m),3.39(2H,m),3.96(1H,m),6.59(1H,dd),6.71(1H,d),7.43(1H,d)。

[1083] g)2-氯代-4-{乙基[3-羟基-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)环己基]氨基}苄腈

[1084] 在氮气环境中，于室温下将EtMgBr(3M的乙醚溶液,1.78ml,5.3mmol)加至4-碘-1-三苯甲基咪唑(2.06g,4.7mmol)的45ml无水DCM溶液中。溶液于室温下搅拌2h。然后于室温下缓慢加入实施例112(f)化合物(870mg,3.1mmol)的DCM(10ml)溶液。于室温下搅拌2h后，加入饱和的NH4Cl水溶液。将产物萃取到DCM中。合并的有机层用盐水洗涤，干燥，过滤并蒸发。粗品产物可以直接用于下一步骤。

[1085] h)2-氯代-4-{乙基[3-羟基-3-(1H-咪唑-4-基)环己基]氨基}苄腈

[1086] 于0℃、在氮气环境中，将三氟乙酸(7ml,94mmol)缓慢加至实施例112(g)化合物(1.84g,3.1mmol)的15ml无水DCM溶液中。于室温下搅拌1.5h后，将混合物倒入冰水中。混合物采用饱和的NaHCO3溶液碱化。将产物萃取到DCM中。合并的有机层用盐水洗涤，干燥，过滤并蒸发。粗品产物经硅胶快速色谱纯化，采用CH2Cl2-MeOH作为梯度洗脱液(98:2－90:10)，获得产物，为非对映异构体的混合物(1H NMR 90:10)。主要的非对映异构体：1H NMR
(400MHz,CDCl3):1.16(3H,t),1.55(1H,m),1.68-2.03(6H,m),2.10(1H,d),3.30(2H,m),
4.26(1H,m),6.63(1H,dd),6.73(1H,d),6.88(1H,s),7.30(1H,d),7.51(1H,s)。

[1087] i)4-{[3-(1H-咪唑-4-基)环己-3-烯基](乙基)氨基}-2-氯代苄腈

[1088] 于0℃将实施例112(h)化合物(1.37g,4.0mmol)缓慢加至浓硫酸(30ml)。然后将温度升高至室温，将混合物搅拌30min。然后通过加入5M NaOH将pH调节至10－11(在冰浴中冷却)。将产物萃取到乙酸乙酯中。合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥，过滤并真空浓缩。粗品产物经硅胶快速色谱纯化，采用CH2Cl2－MeOH作为梯度洗脱液(100:0－96:4)，获得目标1
产物。H NMR(400MHz,CDCl3):1.25(3H,t),1.82-1.94(1H,m),1.94-2.01(1H,m),2.40-2.52(3H,m),2.56-2.65(1H,m),3.40(2H,m),4.02-4.11(1H,m),6.35(1H,宽s),6.63(1H,dd),
6.76(1H,d),6.93(1H,s),7.41(1H,d),7.61(1H,d)。

[1089] 实施例113.

[1090] 4-{[3-(1H-咪唑-4-基)环己-3-烯基](甲基)氨基}-2-氯代苄腈

[1091] a)4-{[3-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)环己基](甲基)氨基}-2-氯代苄腈

[1092] 在氮气环境中，于0℃将实施例112(c)化合物(6.00g,16.4mmol)的75ml无水DMF溶液缓慢加至氢化钠(55％的矿物油分散液，用戊烷洗涤，1.44g,32.9mmol)的25ml无水DMF溶液中。于0℃将混合物搅拌30min。缓慢加入碘甲烷(5.83g,41.1mmol)，将混合物于0℃搅拌1h，于室温下搅拌3h。反应混合物采用饱和的氯化铵溶液骤冷。将产物萃取到甲苯中。合并的有机层用盐水和水洗涤，干燥，过滤并减压蒸发。粗品产物(5.51g)为非对映异构体的混合物(1H NMR 73:27)。

[1093] b)2-氯代-4-[(3-羟基环己基)(甲基)氨基]苄腈

[1094] 于25℃、在氮气环境中，将亚硫酰氯(7.50g,63.0mmol)缓慢加至实施例113(a)化合物(5.51g,14.5mmol)的75ml无水甲醇溶液中。将溶液于室温下搅拌18h。蒸发溶剂，向残留物中加入乙酸乙酯(100ml)和水(50ml)。通过1M NaOH溶液将pH调节至8－9。水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥，过滤并蒸发。粗品产物(3.83g)为非对映异构体的混合物(1H NMR 70:30)，其可以直接用于下一步骤。

[1095] c)2-氯代-4-[甲基(3-氧代环己基)氨基]苄腈

[1096] 于4－5℃、在氮气环境中，将Dess-Martin氧化剂(15w-％的DCM溶液,43.6ml,59.4g,21.0mmol滴加至实施例113(b)化合物(3.71g,14.0mmol)的150ml无水DCM溶液中。将溶液于室温下搅拌17h。然后加入饱和的NaHCO3溶液(50ml)和饱和的Na2S2O3溶液(50ml)，继续搅拌20min。将产物萃取到DCM中。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。
粗品产物经硅胶快速色谱纯化，采用CH2Cl2-丙酮(96:4)作为洗脱液。收率2.58g。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1.64-1.80(2H,m),1.87-1.97(2H,m),2.14-2.25(2H,m),2.35(1H,td),
2.73(1H,t),2.87(3H,s),4.28(1H,m),6.85(1H,dd),7.03(1H,d),7.60(1H,d)。

[1097] d)2-氯代-4-{[3-羟基-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)环己基](甲基)氨基}-苄腈

[1098] 该化合物根据实施例112(g)所述方法制备，采用实施例113(c)化合物作为原料。粗品产物为非对映异构体的混合物(LC-MS 76:24)，其可以直接用于下一步骤。

[1099] e)2-氯代-4-{[3-羟基-3-(1H-咪唑-4-基)环己基](甲基)氨基}苄腈

[1100] 该化合物根据实施例112(h)所述方法制备，采用实施例113(d)化合物作为原料。粗品产物经硅胶快速色谱纯化，采用CH2Cl2-MeOH作为梯度洗脱液(100:0－90:10)。主要的非对映异构体1：1H NMR(400MHz,CDCl3):1.53-1.66(1H,m),1.75(1H,td),1.80-1.92(3H,m),1.93-2.07(3H,m),2.83(3H,s),4.29(1H,m),6.68(1H,dd),6.78(1H,d),6.91(1H,d),
7.40(1H,d),7.59(1H,s)。主要的非对映异构体1和次要的非对映异构体2(780mg,80:20)通过制备性手性HPLC分离(柱ChiralpakIC 20mm×250mm 5μm，A MTBE+0.2％DEA,B EtOH+
0.2％DEA,等度B 5％，流速20ml/min，λ300nm)，得到50.5mg的非对映异构体2(rt 11.0min)和198.8mg的非对映异构体1的对映体1(rt 13.3min)(和181.2mg非对映异构体1的对映体2
1
(rt 25.0min)。次要的非对映异构体：H NMR(400MHz,MeOH-d4):1.48-1.57(1H,m),1.60-
1.70(3H,m),1.82-1.90(2H,m),2.46(1H,m),2.49-2.60(1H,m),2.91(3H,s),6.64(1H,dd),
6.77(1H,宽s),7.14(1H,s),7.43(1H,d),7.71(1H,d)。

[1101] f)4-{[3-(1H-咪唑-4-基)环己-3-烯基](甲基)氨基}-2-氯代苄腈

[1102] 该化合物根据实施例112(i)所述方法制备，采用实施例113(e)化合物的非对映异构体的混合物作为原料。粗品产物经硅胶快速色谱纯化，采用CH2Cl2-MeOH作为梯度洗脱液(100:0－90:10)。将产物在乙酸乙酯中研磨，获得目标化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.85-1.92(2H,m),2.41-2.60(4H,m),2.91(3H,s),4.08(1H,m),6.37(1H,宽s),6.66(1H,
dd),6.78(1H,d),6.94(1H,s),7.42(1H,d),7.70(1H,d)。

[1103] 实施例114.

[1104] 4-{[3-(1H-咪唑-4-基)环己-3-烯基](苄基)氨基}-2-氯代苄腈

[1105] a)4-{[3-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)环己基](苄基)氨基}-2-氯代苄腈

[1106] 该化合物根据实施例112(d)所述方法制备，采用4-[3-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)环己基氨基]-2-氯代苄腈和苄基溴作为原料。粗品产物(非对映异构体的混合物(1H NMR 70:30))可以直接用于下一步骤。

[1107] b)4-[苄基(3-羟基环己基)氨基]-2-氯代苄腈

[1108] 该化合物根据实施例112(e)所述方法制备，采用实施例114(a)化合物作为原料。将产物萃取到乙酸乙酯中。粗品产物经硅胶快速色谱纯化，采用CH2Cl2作为洗脱液。产物为
1
非对映异构体的混合物(H NMR 67:33)。

[1109] c)4-[苄基(3-氧代环己基)氨基]-2-氯代苄腈

[1110] 该化合物根据实施例113(c)所述方法制备，采用实施例1化合物14(b)作为原料。粗品产物经硅胶快速色谱纯化，采用庚烷-乙酸乙酯(1:1)作为洗脱液。1H NMR(400MHz,
CDCl3):1.60-1.74(1H,m),1.74-1.87(1H,m),2.22-2.31(2H,m),2.43-2-53(2H,m),2.63-
2.68(1H,m),4.15(1H,m),4.59(2H,m),6.57(1H,dd),6.73(1H,d),7.17(2H,m),7.27-7.31
(1H,m),7.32.7.37(2H,m),7.38(1H,d)。

[1111] d)2-氯代-4-{[3-羟基-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)环己基](苄基)氨基}-苄腈

[1112] 该化合物根据实施例112(g)所述方法制备，采用实施例114(c)化合物作为原料。粗品产物可以直接用于下一步骤。

[1113] e)4-{苄基[3-羟基-3-(1H-咪唑-4-基)环己基]氨基}-2-氯代苄腈

[1114] 该化合物根据实施例112(h)所述方法制备，采用实施例114(d)化合物作为原料。粗品产物经硅胶快速色谱纯化，采用CH2Cl2－MeOH作为梯度洗脱液(100:0－90:10)。产物为非对映异构体的混合物(1H NMR 87:13)。

[1115] f)4-{[3-(1H-咪唑-4-基)环己-3-烯基](苄基)氨基}-2-氯代苄腈

[1116] 该化合物根据实施例112(i)所述方法制备，采用实施例114(e)化合物作为原料。粗品产物经硅胶快速色谱纯化，采用CH2Cl2-MeOH(95:5)作为洗脱液。1H NMR(400MHz,
CDCl3):1.73-1.84(1H,m),1.91-2.00(1H,m),2.34-2.50(3H,m),2.66-2.72(1H,m),4.21-
4.29(1H,m),4.58(2H,AB q),6.31(1H,宽s),6.58(1H,dd),6.77(1H,d),6.87(1H,d),7.18-
7.21(2H,m),7.23-7.28(1H,m),7.31-7.36(3H,m),7.57(1H,d)。

[1117] 实施例115.

[1118] 4-{[3-(1H-咪唑-4-基)环己-3-烯基](环丙基甲基)氨基}-2-氯代苄腈

[1119] a)4-{[3-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)环己基](环丙基甲基)氨基}-2-氯代苄腈

[1120] 于0℃、在氮气环境中，将实施例112(c)化合物(180mg,0.49mmol)的3ml无水DMF溶液滴加至氢化钠(55％的矿物油分散液，用戊烷洗涤,43mg,0.99mmol)的1ml无水DMF溶液中。将混合物于0℃搅拌30min。然后于0℃加入(溴甲基)环丙烷(166mg,1.23mmol)。将温度升高至室温，将混合物于室温下保持过夜，然后于50℃保持4h。反应混合物用冰水骤冷。将产物萃取到甲苯中。合并的有机层用盐水和水洗涤，干燥，过滤并减压蒸发。粗品产物通过CombiFlash纯化，采用庚烷-EtOAc作为梯度洗脱液(100:0－90:10)。产物为非对映异构体的混合物(1H NMR 74:26)。

[1121] b)2-氯代-4-[(环丙基甲基)(3-羟基环己基)氨基]苄腈

[1122] 该化合物根据实施例112(e)所述方法制备，采用实施例115(a)化合物作为原料。粗品产物为非对映异构体的混合物(1H NMR 74:26)，其可以直接用于下一步骤。

[1123] c)2-氯代-4-[(环丙基甲基)(3-氧代环己基)氨基]苄腈

[1124] 该化合物根据实施例113(c)所述方法制备，采用实施例115(b)化合物作为原料。粗品产物经硅胶快速色谱纯化，采用DCM-丙酮作为梯度洗脱液(100:0－98:2)。1H NMR
(400MHz,CDCl3):0.64-0.70(2H,m),0.95(1H,m),1.60-1.73(1H,m),1.85(1H,m),2.05-
2.19(2H,m),2.25-2.34(1H,m),2.44-2.66(3H,m),3.20(2H,m),3.95(1H,m),6.70(1H,dd),
6.84(1H,d),7.44(1H,d)。

[1125] d)2-氯代-4-{[3-羟基-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)环己基](环丙基甲基)氨基}苄腈

[1126] 该化合物根据实施例112(g)所述方法制备，采用实施例115(c)化合物作为原料。粗品产物可以直接用于下一步骤。

[1127] e)2-氯代-4-{(环丙基甲基)[3-羟基-3-(1H-咪唑-4-基)环己基]氨基}苄腈

[1128] 目标化合物根据实施例112(h)所述方法制备，采用实施例115(d)化合物作为原料。粗品产物经硅胶快速色谱纯化，采用DCM－MeOH作为梯度洗脱液(100:0－98:2)。产物为非对映异构体的混合物(1H NMR 85:15)。

[1129] f)4-{[3-(1H-咪唑-4-基)环己-3-烯基](环丙基甲基)氨基}-2-氯代苄腈

[1130] 目标化合物根据实施例112(i)所述方法制备，采用实施例115(e)化合物作为原料。粗品产物经硅胶快速色谱纯化，采用DCM－MeOH作为梯度洗脱液(100:0－95:5)。1H NMR(400MHz,CDCl3):0.29(2H,m),0.61-0.67(2H,m),0.99(1H,m),1.76-1.88(1H,m),1.93-
2.02(1H,m),2.38-2.52(3H,m),2.58-2.67(1H,m),3.21(2H,m),4.00-4.10(1H,m),6.32
(1H,br s),6.74(1H,dd),6.88(1H,d),6.94(1H,s),7.41(1H,d),7.60(1H,s)。

[1131] 实施例116.

[1132] 4-{[3-(1H-咪唑-4-基)环己-3-烯基](丙基)氨基}-2-氯代苄腈

[1133] a)4-{[3-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)环己基](丙基)氨基}-2-氯代苄腈

[1134] 该化合物根据实施例112(d)所述方法制备，采用实施例112(c)化合物和1-碘丙烷作为原料。将混合物于室温下搅拌48h。粗品产物经硅胶快速色谱纯化(洗脱液：5－10％1
EtOAc/庚烷)，获得产物，为非对映异构体的混合物(H NMR 71:29)。

[1135] b)2-氯代-4-[(3-羟基环己基)(丙基)氨基]苄腈

[1136] 该化合物根据实施例112(e)所述方法制备，采用实施例116(a)化合物作为原料。粗品产物经硅胶快速色谱纯化(洗脱液：10－30％EtOAc/庚烷)，获得产物，为非对映异构体
1
的混合物。主要的非对映异构体：H NMR(400MHz,CDCl3):0.94(3H,t),1.41-1.96(11H,m),
3.02-3.19(2H,m),4.15(1H,m),4.34(1H,m),6.60(1H,dd),6.71(1H,d),7.38(1H,d)。次要的非对映异构体：1H NMR(400MHz,CDCl3):0.95(3H,t),1.18-1.96(9H,m),2.04(1H,m),2.13(1H,m),3.10-3.18(2H,m),3.61(1H,m),3.74(1H,m),6.53(1H,dd),6.64(1H,d),7.39(1H,
d)。

[1137] c)2-氯代-4-[(3-氧代环己基)(丙基)氨基]苄腈

[1138] 该化合物根据实施例113(c)所述方法制备，采用实施例116(b)化合物作为原料。粗品产物在2-丙醇中重结晶。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):0.92(3H,t),1.50(2H,m),1.69(1H,m),1.77-1.98(3H,m),2.21(2H,m),2.38(1H,m),2.72(1H,m),3.18-3.35(2H,m),4.21-4.29(1H,m),6.80(1H,dd),6.98(1H,d),7.60(1H,d)。

[1139] d)2-氯代-4-{[3-羟基-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)环己基](丙基)氨基}苄腈

[1140] 该化合物根据实施例112(g)所述方法制备，采用实施例116(c)化合物作为原料。将产物萃取到EtOAc中，其可以直接用于下一步骤。

[1141] e)2-氯代-4-{[3-羟基-3-(1H-咪唑-4-基)环己基](丙基)氨基}苄腈

[1142] 该化合物根据实施例112(h)所述方法制备，采用实施例116(d)化合物作为原料。粗品产物经硅胶快速色谱纯化(洗脱液：0－5％MeOH/DCM)，获得纯产物，为非对映异构体的混合物(1H NMR 89:11)。主要的非对映异构体：1H NMR(400MHz,CDCl3):0.93(3H,t),1.47-
1.64(3H,m),1.70-2.10(7H,m),3.13(2H,m),4.26(1H,m),6.62(1H,dd),6.72(1H,d),6.91
(1H,s),7.36(1H,d),7.58(1H,s)。

[1143] f)4-{[3-(1H-咪唑-4-基)环己-3-烯基](丙基)氨基}-2-氯代苄腈

[1144] 该化合物根据实施例112(i)所述方法制备，采用实施例116(e)化合物作为原料。粗品产物经硅胶快速色谱纯化(洗脱液：0－5％MeOH/DCM)。1H NMR(400MHz,CDCl3):0.97(3H,t),1.65(2H,m),1.80-1.93(1H,m),1.93-2.00(1H,m),2.37-2.50(3H,m),2.54-2.63
(1H,m),3.22(2H,m),4.00-4.10(1H,m),6.35(1H,br s),6.60(1H,dd),6.73(1H,d),6.93
(1H,s),7.40(1H,d),7.61(1H,s)。

[1145] 实施例117.

[1146] 4-{[3-(1H-咪唑-4-基)环己-3-烯基](乙基)氨基}-2-(三氟甲基)苄腈

[1147] a)4-(3-氧代环己-1-烯基氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1148] 采用Dean-Stark装置，将4-氨基-2-(三氟甲基)苄腈(20.00g,107mmol)、环己烷-1,3-二酮(13.25g,118mmol)和对-甲苯磺酸吡啶盐(1.35g,5.37mmol)在甲苯(400ml)中沸
腾2h。然后，将混合物冷却至室温。过滤收集沉淀物，用甲苯洗涤并干燥。收率30g。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1.93(2H,m),2.25(2H,t),2.55(2H,t),5.65(1H,s),7.59-7.62(2H,m),
8.06(1H,d),9.44(1H,s)。

[1149] b)4-(3-羟基环己基氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1150] 该化合物根据实施例112(b)所述方法，采用实施例化合物117(a)作为原料。产物1
为非对映异构体的混合物(H NMR 61:39)。收率98％。

[1151] c)4-[3-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)环己基氨基]-2-(三氟甲基)苄腈

[1152] 该化合物根据实施例112(c)所述方法，采用实施例117(b)化合物作为原料。将粗品产物(非对映异构体的混合物1H NMR 67:33)在庚烷中研磨。沉淀物为主要的异构体。主1
要的非对映异构体：H NMR(400MHz,CDCl3):0.06(3H,s),0.07(3H,s),0.92(9H,s),1.19
(1H,m),1.28(1H,m),1.40(1H,m),1.57-1.70(2H,m),1.86(1H,m),2.03(2H,m),3.81(1H,
m),4.16(1H,m),4.22(1H,m),6.65(1H,dd),6.82(1H,d),7.52(1H,d)。

[1153] d)4-{[3-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)环己基](乙基)氨基}-2-(三氟甲基)苄腈

[1154] 该化合物根据实施例112(d)所述方法制备，采用实施例117(c)化合物作为原料。粗品产物为非对映异构体的混合物(1H NMR 68:32)，其可以直接用于下一步骤。

[1155] e)4-[乙基(3-羟基环己基)氨基]-2-(三氟甲基)苄腈

[1156] 该化合物根据实施例112(e)所述方法制备，采用实施例117(d)化合物作为原料。粗品产物为非对映异构体的混合物(1H NMR 66:34)。非对映异构体通过硅胶快速色谱纯化
1
和分离(洗脱液：30－40％EtOAc/庚烷)。主要的非对映异构体：H NMR(400MHz,CDCl3):1.20(3H,t),1.43-1.59(3H,m),1.64(1H,m),1.69-1.76(1H,m),1.78(1H,m),1.90(3H,m),3.36
(2H,m),4.23(1H,m),4.35(1H,m),6.85(1H,dd),6.99(1H,d),7.54(1H,d)。

[1157] f)4-[乙基(3-氧代环己基)氨基]-2-(三氟甲基)苄腈

[1158] 该化合物根据实施例112(f)所述方法，采用实施例117(e)化合物作为原料。粗品产物在异丙醇中研磨，获得目标化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1.13(3H,t),1.65-1.79(1H,m),1.80-1.89(1H,m),1.90-2.00(2H,m),2.18-2.30(2H,m),2.39(1H,m),2.75(1H,m),3.50(2H,m),4.37(1H,m),7.07-7.13(2H,m),7.78(1H,d)。

[1159] g)4-{乙基[3-羟基-3-(1H-咪唑-4-基)环己基]氨基}-2-(三氟甲基)苄腈

[1160] 向搅拌的4-碘-1-三苯甲基咪唑(2.1g,4.81mmol)的无水DCM(50ml)溶液中加入EtMgBr(3M的乙醚溶液,1.82ml)。将混合物于室温下搅拌2h。滴加实施例117(f)化合物
(1.0g,3.22mmol)的无水DCM(10ml)溶液，将混合物于室温下搅拌过夜。反应物通过饱和的NH4Cl水溶液骤冷，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，干燥，过滤并浓缩。粗品产物通过硅胶柱色谱纯化，采用CH3OH:DCM(2％)作为洗脱液，获得白色固体，收率：1.1gMS:m/z 621[M+H]。将混合物溶于THF(20ml)和水(2ml)，加入20ml甲酸。将混合物于65℃搅拌4h。真空蒸发溶剂。粗品通过饱和的NaHCO3水溶液碱化，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，干燥，过滤并减压浓缩。粗品产物通过硅胶柱色谱纯化，采用CH3OH:DCM(4％)作为洗脱液，获得为白色固体的非对映异构体1。收率150mg。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):12.25(bs,1H),7.79(d,1H),7.64(s,1H),7.04(s,1H),7.03(d,1H),6.91(s,1H),5.02(s,1H),4.23(mc,1H),3.41-3.48(m,2H),1.53-1.94(m,8H),1.17(bt,3H)。m/z 379[M+H]。

[1161] h)4-{[3-(1H-咪唑-4-基)环己-3-烯基](乙基)氨基}-2-(三氟甲基)苄腈

[1162] 于0℃，向实施例117(g)化合物(900mg,2.38mmol)中加入浓H2SO4(10ml)并搅拌15min，随后于室温下搅拌30min。混合物采用5N NaOH溶液碱化，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，干燥，过滤并浓缩。粗品产物通过硅胶柱色谱纯化，采用CH3OH:DCM(3％)作为洗脱液，获得
560mg目标化合物。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6):δ11.93(bs,1H),7.75(d,1H),7.56(s,1H),
7.10(d,1H),7.09(s,1H),7.02(bs,1H),6.23(bs,1H)4.20(mc,1H),3.43-3.56(m,2H),
2.29-2.42(m,4H),1.84-1.90(m,2H),1.15(t,3H)；MS:m/z 361[M+H]。

[1163] 实施例118.

[1164] 4-{乙基[3-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)环己-3-烯基]氨基}-2-(三氟甲基)苄腈

[1165] a)4-{乙基[3-羟基-3-(5-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)环己基]氨基}-2-(三氟甲基)苄腈和4-{乙基[3-羟基-3-(4-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)环己基]氨基}-2-(三氟甲基)苄腈

[1166] 目标化合物根据实施例112(g)所述方法，采用4-碘-5-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑和5-碘-4-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑(根据WO 2008/86131所述方法制备)和实施例117(f)化合物的混合物作为原料。将混合物搅拌22h。产品混合物可以直接用于下一步骤。

[1167] b)4-{乙基[3-羟基-3-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)环己基]氨基}-2-(三氟甲基)苄腈

[1168] 该化合物根据实施例112(h)所述方法，采用实施例118(a)的混合物作为原料。将混合物于室温下搅拌过夜。粗品产物经硅胶快速色谱纯化(洗脱液：0－10％MeOH/DCM)，获得目标化合物，为非对映异构体的混合物。主要的非对映异构体：1H NMR(400MHz,MeOH-d4):1.20(3H,t),1.68(1H,m),1.74-2.03(6H,m),2.09(1H,m),2.35(3H,s),3.48(2H,m),4.36
(1H,m),7.05(1H,dd),7.12(1H,d),7.41(1H,s),7.63(1H,d)。

[1169] c)4-{乙基[3-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)环己-3-烯基]氨基}-2-(三氟甲基)苄腈

[1170] 该化合物根据实施例112(i)所述方法制备，采用实施例118(b)化合物作为原料。1
粗品产物经硅胶快速色谱纯化(洗脱液：0－2％MeOH/DCM)，获得目标产物。H NMR(400MHz,CDCl3):1.23(3H,t),1.81-2.00(2H,m),2.32(3H,s),2.39-2.58(3H,m),2.75(1H,m),3.42
(2H,m),4.08(1H,m),5.89(1H,br s),6.81(1H,dd),6.97(1H,d),7.43(1H,s),7.50(1H,d)。

[1171] 实施例119.

[1172] 4-{乙基[3-(1-乙基-5-甲基-1H-咪唑-4-基)环己-3-烯基]氨基}-2-(三氟甲基)苄腈

[1173] a)1-乙基-4-碘-5-甲基-1H-咪唑和1-乙基-5-碘-4-甲基-1H-咪唑

[1174] 于55℃将碘乙烷(4.72g,30.3mmol)加至4-碘-5-甲基-1H-咪唑(4.50g,21.63mmol)、四丁基溴化铵(237mg,0.74mmol)、70ml甲苯和25ml 50％NaOH的混合物中。将混合物于55－74℃搅拌3h。然后加入水，将产物萃取到甲苯中。合并的有机层用水洗涤，干燥并蒸发。收率5.07g。粗品产物为1-乙基-4-碘-5-甲基-1H-咪唑和1-乙基-5-碘-4-甲基-
1H-咪唑的混合物(比例56:44)。异构体通过硅胶快速色谱分离(洗脱液：庚烷-EtOAc 6:4)。
主要的异构体1-乙基-4-碘-5-甲基-1H-咪唑通过NMR技术确证(1H NMR,13CPD,HSQC和
HMBC)。1-乙基-4-碘-5-甲基-1H-咪唑：1H NMR(400MHz,CDCl3):1.39(3H,t),2.21(3H,s),
3.92(2H,q),7.42(1H,s)。1-乙基-5-碘-4-甲基-1H-咪唑：1H NMR(400MHz,CDCl3):1.40(3H,t),2.23(3H,s),3.91(2H,q),7.61(1H,s)。

[1175] b)4-{乙基[3-(1-乙基-5-甲基-1H-咪唑-4-基)-3-羟基环己基]氨基}-2-(三氟甲基)苄腈

[1176] 该化合物根据实施例112(g)所述方法，采用1-乙基-4-碘-5-甲基-1H-咪唑(实施例119(a))和实施例117(f)化合物作为原料。将混合物搅拌过夜。将产物萃取到EtOAc中，经硅胶快速色谱纯化(洗脱液：0－1％MeOH/DCM)，获得目标化合物，为非对映异构体的混合物
1 1
(H NMR x:y84:16)。主要的非对映异构体：H NMR(400MHz,CDCl3):1.20(3H,t),1.39(3H,t),1.55-1.67(2H,m),1.78-2.04(6H,m),2.33(3H,s),2.92(1H,s),3.39(2H,m),3.86(2H,
q),4.34(1H,m),6.89(1H,dd),7.03(1H,d),7.33(1H,s),7.54(1H,d)。

[1177] c)4-{乙基[3-(1-乙基-5-甲基-1H-咪唑-4-基)环己-3-烯基]氨基}-2-(三氟甲基)苄腈

[1178] 目标化合物根据实施例112(i)所述方法制备，采用实施例119(b)化合物作为原料。粗品产物经硅胶快速色谱纯化，采用DCM作为洗脱液，然后通过制备性HPLC获得目标产物。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.25(3H,t),1.40(3H,t),1.82-1.98(2H,m),2.29(3H,s),2.41-
2.48(2H,m),2.52-2.63(1H,m),2.81(1H,m),3.44(2H,m),3.89(2H,q),4.10(1H,m),5.85
(1H,m),6.85(1H,dd),6.99(1H,d),7.38(1H,s),7.55(1H,d)。

[1179] 实施例120.

[1180] 4-{乙基[3-(1-乙基-4-甲基-1H-咪唑-5-基)环己-3-烯基]氨基}-2-(三氟甲基)苄腈

[1181] a)4-{乙基[3-(1-乙基-4-甲基-1H-咪唑-5-基)-3-羟基环己基]氨基}-2-(三氟甲基)苄腈

[1182] 该化合物根据实施例119(b)所述方法，采用1-乙基-5-碘-4-甲基-1H-咪唑(实施例119(a))和实施例化合物117(f)作为原料。粗品产物(非对映异构体的混合物)经硅胶快速色谱纯化，采用DCM作为洗脱液。

[1183] b)4-{乙基[3-(1-乙基-4-甲基-1H-咪唑-5-基)环己-3-烯基]氨基}-2-(三氟甲基)苄腈

[1184] 该化合物根据实施例112(i)所述方法制备，采用实施例120(a)化合物作为原料。粗品产物经硅胶快速色谱纯化，采用DCM－MeOH(95:5)作为洗脱液。1H NMR(400MHz,CDCl3):
1.25(3H,t),1.38(3H,t),1.85-1.97(1H,m),1.98-2.07(1H,m),2.17(3H,s),2.30-2.52
(4H,m),3.43(2H,m),3.84(2H,q),4.04-4.13(1H,m),5.79(1H,br s),6.83(1H,dd),6.99
(1H,d),7.36(1H,s),7.59(1H,d)。

[1185] 实施例121.

[1186] 4-{乙基[3-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)环己-3-烯基]氨基}-2-(三氟甲基)苄腈

[1187] a)4-{乙基[3-羟基-3-(2-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)环己基]氨基}-2-(三氟甲基)苄腈

[1188] 该化合物根据实施例112(g)所述方法，采用4-碘-2-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑(根据Sebhat I.K.等,ACS Medicinal Chemistry Letters 2(1),43,2011所述方法制备)
和实施例117(f)化合物作为原料。粗品产物可以直接用于下一步骤。

[1189] b)4-{乙基[3-羟基-3-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)环己基]氨基}-2-(三氟甲基)苄腈

[1190] 该化合物根据实施例112(h)所述方法制备，采用实施例121(a)化合物作为原料，于室温下搅拌27h。粗品产物在DCM/MeOH中搅拌并过滤。蒸发滤液，获得粗品产物，将其通过CombiFlash纯化(洗脱液：5-20％MeOH/DCM)，获得目标产物，为非对映异构体的混合物(1H NMR 87:13)。主要的非对映异构体：1H NMR(400MHz,CDCl3):1.19(3H,t),1.59(1H,m),1.67-2.04(6H,m),2.09(1H,m),2.41(3H,s),3.37(2H,m),4.32(1H,m),6.76(1H,s),6.89(1H,
dd),6.99(1H,d),7.52(1H,d)。

[1191] c)4-{乙基[3-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)环己-3-烯基]氨基}-2-(三氟甲基)苄腈

[1192] 该化合物根据实施例112(i)所述方法制备，采用实施例121(b)化合物作为原料。粗品产物通过CombiFlash纯化(硅胶柱，洗脱液：第一种为5－10％MeOH/DCM，第二种为40％丙酮/DCM)，获得目标化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.26(3H,t),1.82-2.01(2H,m),2.42(3H,s),2.38-2.50(3H,m),2.57(1H,m),3.44(2H,m),4.06-4.15(1H,m),6.32(1H,br s),
6.77(1H,s),6.84(1H,dd),6.99(1H,d),7.56(1H,d)。

[1193] 实施例122.

[1194] 4-(乙基{3-[1-(2-羟基乙基)-1H-咪唑-4-基]环己-3-烯基}氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1195] a)1-[2-(苄基氧基)乙基]-4-碘-1H-咪唑和1-[2-(苄基氧基)乙基]-5-碘-1H-咪唑

[1196] 于90℃将苄基2-溴乙醚(11.53g,53.6mmol)加至4-碘-1H-咪唑(10.00g,51.6mmol)、TBABr(565mg,1.75mmol)、150ml甲苯和50ml 50％NaOH的混合物中。将混合物于
90℃加热3h，然后冷却至室温。加入水(500ml)，将产物萃取到甲苯中。合并的有机层用水洗
1
涤，干燥并蒸发。残留物(收率16.19g)为异构体的混合物(H NMR：比例71:29)，将其通过反相色谱纯化和分离，获得1-[2-(苄基氧基)乙基]-4-碘-1H-咪唑(收率9.00g)：1H NMR
(400MHz,CDCl3):3.67(2H,t),4.09(2H,t),4.50(2H,s),7.05(1H,d),7.22-7.25(2H,m),
7.28-7.38(3H,m),7.43(1H,d)和1-[2-(苄基氧基)乙基]-5-碘-1H-咪唑(收率3.20g)：1H NMR(400MHz,CDCl3):3.70(2H,t),4.12(2H,t),4.48(2H,s),7.13(1H,d),7.22-7.25(2H,
m),7.27-7.36(3H,m),7.74(1H,d)。

[1197] b)4-[(3-{1-[2-(苄基氧基)乙基]-1H-咪唑-4-基}-3-羟基环己基)(乙基)氨基]-2-(三氟甲基)苄腈

[1198] 该化合物根据实施例112(g)所述方法，采用1-[2-(苄基氧基)乙基]-4-碘-1H-咪唑(实施例122(a))和实施例117(f)化合物作为原料。粗品产物经硅胶快速色谱纯化(洗脱液：0－1％MeOH/DCM)。

[1199] c)2-[4-(5-{[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基](乙基)氨基}环己-1-烯基)-1H-咪唑-1-基]乙基硫酸氢酯

[1200] 目标化合物根据实施例112(i)所述方法制备，采用实施例1化合物22(b)作为原料。粗品产物首先经硅胶快速色谱纯化(洗脱液：0－10％MeOH/DCM)。然后，将产物溶于甲醇，过滤溶液，滤液通过加入1M NaOH碱化。将目标化合物(LC-MS FW 484)萃取到乙酸乙酯中。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1.17(3H,t),1.79-1.91(2H,m),2.26-2.5(4H,m),3.50(2H,m),3.94(2H,t),4.09(2H,t),4.20(1H,m),6.26(1H,m),7.09-7.14(3H,m),7.51(1H,s),
7.76(1H,d)。

[1201] d)4-(乙基{3-[1-(2-羟基乙基)-1H-咪唑-4-基]环己-3-烯基}氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1202] 将实施例122(c)化合物(140mg,0.289mmol)在1.5ml乙醇和6ml 10％HCl中的混合物沸腾1.5h。然后，冷却的溶液采用5M NaOH碱化，将产物萃取到乙酸乙酯中。合并的有机层用盐水和水洗涤，干燥并蒸发。残留物首先通过硅胶快速色谱纯化，采用CH2Cl2-MeOH(98:2)作为洗脱液，然后通过制备性HPLC纯化。收率28.4mg。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.27(3H,t),
1.83-2.02(2H,m),2.40-2.52(3H,m),2.60(1H,m),3.45(2H,m),3.90(2H,t),4.05(2H,t),
4.07-4.16(1H,m),6.44(1H,br s),6.85(1H,dd),6.88(1H,s),7.00(1H,d),7.48(1H,s),
7.57(1H,d)。

[1203] 实施例123.

[1204] 4-(乙基{3-[1-(2-羟基乙基)-1H-咪唑-5-基]环己-3-烯基}氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1205] a)4-[(3-{1-[2-(苄基氧基)乙基]-1H-咪唑-5-基}-3-羟基环己基)(乙基)氨基]-2-(三氟甲基)苄腈

[1206] 该化合物根据实施例112(g)所述方法，采用1-[2-(苄基氧基)乙基]-5-碘-1H-咪唑(实施例122(a))和实施例117(f)化合物作为原料。将混合物搅拌过夜。获得为非对映异构体的混合物的目标化合物(LC-MS 80:20)。粗品产物首先通过硅胶快速色谱纯化(洗脱
液：0－2％MeOH/DCM)，然后于室温下在乙醚中研磨。

[1207] b)2-[5-(5-{[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基](乙基)氨基}环己-1-烯基)-1H-咪唑-1-基]乙基硫酸氢酯

[1208] 该化合物根据实施例112(g)所述方法制备，采用实施例123(a)化合物作为原料，乙酸乙酯作为萃取溶剂。粗品产物(LC-MS FW 484)经硅胶快速色谱纯化(洗脱液：0－20％MeOH/DCM)。

[1209] c)4-(乙基{3-[1-(2-羟基乙基)-1H-咪唑-5-基]环己-3-烯基}氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1210] 该化合物根据实施例122(d)所述方法，采用实施例123(b)化合物作为原料。目标化合物首先通过快速色谱纯化(洗脱液：0－5％MeOH/DCM)，然后通过制备性HPLC纯化。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.24(3H,t),1.81-1.92(1H,m),1.94-2.04(1H,m),2.35-2.53(4H,m),3.12(1H,br s),3.42(2H,m),3.88(2H,t),4.01-4.12(3H,m),5.86(1H,m),6.79(1H,s),
6.84(1H,dd),6.98(1H,d),7.41(1H,s),7.57(1H,d)。

[1211] 实施例124.

[1212] 4-(乙基{3-[1-(2-羟基乙基)-1H-咪唑-5-基]环戊-3-烯基}氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1213] a)4-[(3-{1-[2-(苄基氧基)乙基]-1H-咪唑-5-基}-3-羟基环戊基)(乙基)氨基]-2-(三氟甲基)苄腈

[1214] 该化合物根据实施例112(g)所述方法，采用实施例122(a)的1-[2-(苄基氧基)乙基]-5-碘-1H-咪唑和实施例150(d)化合物作为原料，将混合物搅拌过夜。粗品产物经快速色谱纯化，采用DCM－MeOH(98:2)作为洗脱液。目标产物为非对映异构体的混合物(2:1)。

[1215] b)4-(乙基{3-[1-(2-羟基乙基)-1H-咪唑-5-基]环戊-3-烯基}氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1216] 目标化合物根据实施例112(i)所述方法制备，采用实施例124(a)化合物作为原料。产物首先通过快速色谱纯化(洗脱液：0－10％MeOH/DCM)，然后通过制备性HPLC纯化。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.23(3H,t),2.70(1H,m),2.83(1H,m),2.98(1H,m),3.07(1H,M),3.46(2H,q),3.96(2H,t),4.22(2H,t),4.64(1H,m),5.88(1H,m),6.79(1H,dd),6.92(1H,s),
6.96(1H,d),7.49(1H,s),7.57(1H,d)。

[1217] 实施例125.

[1218] 2-氯代-4-(乙基{3-[1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4-基]环己-3-烯基}氨基)苄腈

[1219] 向微波反应试管中加入实施例112化合物(50mg,0.153mmol)、硝酸钇(III)六水合物(1.6mg,0.00428mmol)、THF(1.7ml)和2,2-二甲基环氧乙烷(0.137ml,110mg,1.53mmol)。将混合物在微波炉中于80℃搅拌20min。蒸发溶剂，向残留物中加入EtOAc。然后将溶液用水洗涤，经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，残留物首先通过硅胶快速色谱纯化(洗脱液：0－20％MeOH/DCM)，然后通过制备性HPLC纯化，获得目标产物(收率11mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3):
1.23(6H,s),1.25(3H,t),1.80-2.00(2H,m),2.36-2.52(3H,m),2.56(1H,m),2.87(1h,br
s),3.39(2H,m),3.84(2H,s),4.05(1H,m),6.43(1H,m),6.63(1H,dd),6.75(1H,d),6.87
(1H,s),7.41(1H,d),7.55(1H,s)。

[1220] 实施例126.

[1221] 4-{乙基[3-(1-乙基-2-甲基-1H-咪唑-4-基)环己-3-烯基]氨基}-2-(三氟甲基)苄腈

[1222] 于60℃将碘乙烷(0.125ml,243mg,1.56mmol)加至实施例121化合物(417mg,1.11mmol)、TBABr(12.2mg,0.038mmol)、6.5ml甲苯和2.5ml 50％NaOH在水中的混合物中。
将混合物于60℃搅拌3h。然后加入水，将产物萃取到甲苯中。合并的有机层用水洗涤，干燥并蒸发，获得粗品产物，将其首先通过硅胶快速色谱纯化，采用EtOAc作为洗脱液，然后通过
1
制备性HPLC纯化。H NMR(400MHz,CDCl3):1.26(3H,t),1.36(3H,t),1.82-2.01(2H,m),2.37(3H,s),2.38-2.50(3H,m),2.51-2.60(1H,m),3.44(2H,m),3.84(2H,q),4.10(1H,m),6.39
(1H,m),6.70(1H,s),6.84(1H,dd),6.99(1H,d),7.56(1H,d)。

[1223] 实施例127.

[1224] 4-{乙基[3-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)环戊-3-烯基]氨基}-2-(三氟甲基)苄腈和4-{乙基[3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯基]氨基}-2-(三氟甲基)苄腈

[1225] 于0℃、在氮气环境中，将实施例150化合物(328mg,0.947mmol)的2ml无水DMF溶液加至氢化钠(55％的矿物油分散液，用戊烷洗涤,83mg,1.89mmol)的1ml无水DMF溶液中。将混合物于0℃搅拌30min。然后加入碘乙烷(0.098ml,192mg,1.23mmol)。将混合物于0℃搅拌30min，然后于室温下搅拌1.5h。将混合物倒入冰冷的饱和的NH4Cl水溶液(4ml)中。加入水(3ml)，将产物萃取到EtOAc中。合并的有机层用盐水和水洗涤，干燥，过滤并蒸发，获得1,4-和1,5-异构体(70:30)，将其通过快速色谱纯化和分离，然后通过制备性HPLC纯化。1,4-异构体：1H NMR(400MHz,CDCl3):1.22(3H,t),1.47(3H,t),2.59-2.77(2H,m),2.93(1H,m),
3.03(1H,m),3.46(2H,q),3.98(2H,q),4.69(1H,m),6.22(1H,m),6.80(1H,dd),6.84(1H,
s),6.99(1H,d),7.50(1H,s),7.56(1H,d)。1,5-异构体：1H NMR(400MHz,CDCl3):1.24(3H,t),1.49(3H,t),2.66-2.77(1H,m),2.81-2.90(1H,m),3.00(1H,m),3.10(1H,m),3.46(2H,
q),4.13(2H,q),4.67(1H,m),5.89(1H,m),6.81(1H,dd),6.98(1H,d),7.02(1H,s),7.56
(1H,s),7.58(1H,d)。

[1226] 实施例128.

[1227] 4-{[3-(1H-咪唑-4-基)环己-3-烯基](2-羟基乙基)氨基}-2-(三氟甲基)苄腈

[1228] a)2-(三氟甲基)-4-[3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)环己-3-烯基氨基]苄腈

[1229] 向实施例80化合物(1.34g,4.03mmol)的无水DMF(15ml)溶液中加入三乙胺(0.843ml,612mg,6.05mmol)，随后加入三苯基甲基氯(1.24g,4.44mmol)。将混合物于室温下搅拌过夜。然后，将混合物倒入60ml水中，搅拌2h。将沉淀物过滤并真空干燥。在EtOAc-庚烷中结晶，获得目标化合物。收率2.29g。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.67-1.80(1H,m),1.89-
2.01(1H,m),2.16-2.27(1H,m),2.27-2.40(2H,m),2.71(1H,m),3.83(1H,m),4.64(1H,d),
6.48(1H,m),6.67(1H,dd),6.70(1H,s),6.83(1H,d),7.09-7.18(6H,m),7.26-7.37(9H,m),
7.41(1H,d),7.52(1H,d)。

[1230] b)4-{[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基][3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)环己-3-烯基]氨基}-2-(三氟甲基)苄腈

[1231] 于0℃、在氮气环境中，将氢化钠(55％的矿物油分散液,346mg,7.94mmol)分次滴加至实施例128(a)化合物(2.28g,3.97mmol)的20ml无水DMF溶液中。将混合物搅拌30min。加入四丁基碘化铵(220mg,0.60mmol)，随后于0℃加入2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃
(0.90ml,1.24g,5.95mmol)。将混合物于0℃搅拌7h，于室温下搅拌过夜。将混合物用饱和的NH4Cl水溶液骤冷。将产物萃取到EtOAc中。合并的有机层用盐水和水洗涤，干燥，过滤并蒸发。粗品产物可以直接用于下一步骤。

[1232] c)4-{(2-羟基乙基)[3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)环己-3-烯基]氨基}-2-(三氟甲基)苄腈

[1233] 将20％HCl的乙醇溶液(12ml)加至实施例128(b)化合物的乙醇(60ml)溶液中。将溶液于室温下搅拌1.5h。蒸发乙醇，向残留物中加入水。溶液采用NaOH水溶液碱化(pH 9)。
将产物萃取到乙酸乙酯中。合并的有机层用水洗涤，干燥并浓缩。产物首先通过硅胶快速色谱纯化(洗脱液：0－4％MeOH/DCM)，然后通过制备性HPLC纯化。收率0.16g。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.78-1.96(2H,m),2.12(1H,t),2.37-2.55(4H,m),3.53(2H,m),3.79(2H,m),4.04-
4.13(1H,m),6.39(1H,m),6.70(1H,s),6.92(1H,dd),7.08(1H,d),7.10-7.17(6H,m),7.29-
7.37(9H,m),7.40(1H,d),7.56(1H,d)。

[1234] d)4-{[3-(1H-咪唑-4-基)环己-3-烯基](2-羟基乙基)氨基}-2-(三氟甲基)苄腈

[1235] 该化合物根据实施例112(h)所述方法制备，采用实施例128(c)化合物作为原料。产物首先通过快速色谱纯化(洗脱液：1－5％MeOH/DCM)，然后通过制备性HPLC纯化。收率
3.0mg。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.84-2.00(2H,m),2.42-2.69(4H,m),3.54(2H,m),3.82-
3.88(2H,m),4.14(1H,m),6.46(1H,br s),6.93(1H,s),6.97(1H,dd),7.13(1H,d),7.58
(1H,s),7.61(1H,d)。

[1236] 实施例129.

[1237] 4-{[3-(1H-咪唑-4-基)环己-3-烯基](烯丙基)氨基}-2-(三氟甲基)苄腈

[1238] a)4-{烯丙基[3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)环己-3-烯基]氨基}-2-(三氟-甲基)苄腈

[1239] 该化合物根据实施例128(b)所述方法制备，采用实施例128(a)化合物和烯丙基溴作为原料，将反应混合物于室温下搅拌4.5h。将产物萃取到EtOAc中。粗品产物可以直接用于下一步骤。

[1240] b)4-{[3-(1H-咪唑-4-基)环己-3-烯基](烯丙基)氨基}-2-(三氟甲基)苄腈

[1241] 目标化合物根据实施例112(h)所述方法制备，采用实施例129(a)化合物作为原料。产物首先通过快速色谱纯化(洗脱液：1－5％MeOH/DCM)，然后通过制备性HPLC纯化。收率2.7mg。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.85(1H,m),1.95-2.04(1H,m),2.41-2.53(3H,m),2.64(1H,m),3.92-4.10(2H,m),4.14-4.26(1H,m),5.19-5.28(2H,m),5.87(1H,m),6.50(1H,br s),6.87(1H,dd),6.91(1H,s),7.02(1H,d),7.57(1H,d),7.62(1H,s),9.10(1H,br s)。

[1242] 实施例130.

[1243] 4-{[3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基环己-2-烯基](甲基)氨基}-2-(三氟甲基)苄腈

[1244] 该化合物制备自实施例96(f)化合物(2.50g,6.94mmol)的15ml无水DMF溶液、氢化钠(60％的矿物油分散液,555mg,13.87mmol)的11ml无水DMF溶液和碘甲烷(0.71ml,1.62g,10.41mmol)。粗品产物(2.48g)在EtOAc-庚烷(4ml:1ml)中重结晶，获得目标产物。收率
1.60g，62％。1H NMR(400MHz,CDCl3):0.98(3H,s),1.11(3H,s),1.78(2H,m),2.51-2.60(1H,m),2.64-2.73(1H,m),2.98(3H,s),4.55(1H,d),5.63(1H,m),6.94(1H,dd),7.09(1H,d),
7.14(1H,s),7.17(1H,s),7.62(1H,d),7.77(1H,s)。外消旋混合物的对映体(1.50g)通过制备性手性HPLC分离(柱ChiralpakIA 20mm×250mm 5um，A MTBE+0.1％DEA,B IPA+0.1％
DEA,等度B 10％，流速15ml/min,300nm)，得到523.7mg对映体1(rt 11.4min)和497.2mg对映体2(rt 15.9min)。

[1245] 实施例131.

[1246] N-[3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基环己-2-烯基]-N-甲基-4-硝基-3-(三氟甲基)苯胺

[1247] a)N-(3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基环己-2-烯-1-基)-4-硝基-3-(三氟甲基)苯胺

[1248] 向反应烧瓶中加入实施例96(e)的3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基环己-2-烯胺(650mg,3.40mmol)、7ml无水DMSO、4-氟-1-硝基-2-(三氟甲基)苯(725mg,3.47mmol)和
DIPEA(1.50ml,1.11g,8.60mmol)。将混合物于80℃加热1h 45min。将混合物冷却至室温，加入水。将产物萃取到EtOAc中。合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥并蒸发。将残留物(1.2g)在沸腾的DCM(5ml)中研磨。将沉淀物过滤并真空干燥，获得目标产物。收率514mg，40％。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.13(3H,s),1.29(3H,s),1.73-1.85(2H,m),2.50-2.64(2H,m),4.03-
4.08(1H,m),4.58(1H,d),5.63-5.65(1H,m),6.76(1H,dd),6.97(1H,d),7.10(1H,m),7.12
(1H,m),7.70(1H,m),8.03(1H,d)。

[1249] b)N-[3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基环己-2-烯基]-N-甲基-4-硝基-3-(三氟甲基)苯胺

[1250] 该化合物根据实施例130所述方法制备，采用实施例131(a)化合物作为原料。产物经快速色谱纯化(洗脱液：0－1％MeOH/DCM)，获得目标产物。1H NMR(400MHz,CDCl3):0.99(3H,s),1.12(3H,s),1.73-1.86(2H,m),2.51-2.62(1H,m),2.63-2.74(1H,m),3.02(3H,s),4.59(1H,m),5.64(1H,m),6.91(1H,dd),7.10-7.22(3H,m),7.78(1H,s),8.07(1H,d)。

[1251] 实施例132.

[1252] 2-氯代-4-(乙基(3-(吡啶-3-基)环己-3-烯-1-基)氨基)-6-氟苄腈

[1253] a)2-氯代-6-氟-4-((3-氧代环己-1-烯-1-基)氨基)苄腈

[1254] 将1,3-环戊烷二酮(3.53g,31.5mmol)、4-氨基-2-氯代-6-氟苄腈(5.12g,30mmol)和TsOH(0.285g,1.5mmol)的甲苯(90ml)溶液在Dean-Stark装置中回流直到没有更多的水分离。将混合物冷却至室温，收集固体产物。固体用0.5M NaOH、冰冷的乙醇和乙醚洗涤，真空干燥，获得7.36g的目标化合物。1H NMR(400MHz,MeOH-d4):2.04(2H,m),2.39(2H,t),2.60(2H,t),5.78(1H,s),7.15(1H,dd),7.26(1H,m)。

[1255] b)2-氯代-6-氟-4-((3-羟基环己基)氨基)苄腈

[1256] 将硼氢化钠(5.15g,136mmol)分步加至实施例132(a)化合物(6.0g,22.67mmol)和乙醇(125ml)的冷却混合物中。于室温下搅拌3.5h后，反应物用水骤冷。将混合物于室温下缓慢搅拌过夜，然后将其过滤。固体产物用水洗涤并真空干燥，获得6.0g的目标化合物，为非对映异构体的混合物(比例65:35，通过NMR测定)。LC-MS:m/z＝269.08(M+1)+.

[1257] c)4-((3-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己基)氨基)-2-氯代-6-氟苄腈

[1258] 叔-丁基二甲基氯代硅烷(3.70g,24.56mmol)分次滴加至实施例132(b)化合物(6.0g,22.33mmol)和咪唑(2.28g,33.5mmol)的DMF(25ml)混合物中。于室温下搅拌5h后，反应物通过加入饱和的NH4Cl和水骤冷。将混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物用2M HCl、饱和的NaHCO3和盐水洗涤，干燥，过滤并蒸发，获得8.4g的目标化合物，为非对映异构+
体的混合物。产物可以直接用于下一步骤。LC-MS:m/z＝383.21(M+1) 。

[1259] d)4-((3-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己基)(乙基)氨基)-2-氯代-6-氟苄腈

[1260] 将氢化钠(0.80g,20.0mmol；60％的矿物油分散液)在氮气环境中用戊烷洗涤。加入无水DMF(15ml)，将悬浮液冷却至0－5℃。随后加入实施例132(c)化合物(4.5g,11.75mmol)的无水DMF(40ml)溶液，将混合物于0－5℃搅拌30min。然后，加入碘乙烷
(2.0ml,25.01mmol)，将混合物温热至室温并搅拌过夜。将混合物用水和饱和的NaHCO3水溶液稀释，用TBME萃取。合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，干燥，过滤并蒸发，获得4.9g的目标化合物，为非对映异构体的混合物。产物可以直接用于下一步骤。LC-MS:m/z＝411.24(M+
1)+。

[1261] e)2-氯代-4-(乙基(3-羟基环己基)氨基)-6-氟苄腈

[1262] 将亚硫酰氯(5.15g,136mmol)分次加至冷却的实施例132(d)化合物(4.4g,9.63mmol)和甲醇(50ml)的溶液中。于室温下搅拌3.5h，将反应物浓缩。加入水和乙酸乙酯，采用2M NaOH将pH调节至10。有机相用水和盐水洗涤，干燥，过滤并蒸发，获得2.77g的目标化合物，为非对映异构体的混合物。产物可以直接用于下一步骤。LC-MS:m/z＝297.32(M+1)+。

[1263] f)2-氯代-4-(乙基(3-氧代环己基)氨基)-6-氟苄腈

[1264] 将实施例132(e)化合物(2.77g,9.34mmol)的无水DCM(40ml)溶液用Dess-Martin氧化剂(25.0ml,12.04mmol；15w-％的DCM溶液)处理。于室温下搅拌3h后，将混合物用1:1的饱和的NaHCO3和Na2S2O3(80ml)溶液处理。搅拌混合物15min后，分离各相。水相用DCM萃取。
合并的有机萃取物用1M HCl、饱和的NaHCO3和盐水洗涤，干燥，过滤并蒸发。通过快速色谱纯化，获得2.12g的目标化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.24(3H,t),1.69(1H,m),1.88(1H,m),2.08(1H,m),2.16(1H,m),2.31(1H,m),2.54(3H,m),3.38(2H,m),3.90(1H,m),6.34(1H,dd),6.53(1H,d)。

[1265] g)2-氯代-4-(乙基(3-羟基-3-(吡啶-3-基)环己基)氨基)-6-氟苄腈

[1266] 将3-溴吡啶(0.29ml,3.01mmol)的无水THF(12ml)溶液冷却至-78℃。加入正丁基锂(2.0ml,3.20mmol；1.6M的己烷溶液)，将混合物于-78℃搅拌30min。加入实施例132(f)化合物(0.59g,2.00mmol)的无水THF(8ml)溶液，将混合物温热至室温过夜。反应物采用饱和的NH4Cl溶液骤冷，然后蒸发大多数溶剂。残留物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥，过滤并蒸发。通过快速色谱纯化，获得0.19g的目标化合物，为非对映异构体的混合物。m/z＝374.37(M+1)+。

[1267] h)2-氯代-4-(乙基(3-(吡啶-3-基)环己-3-烯-1-基)氨基)-6-氟苄腈

[1268] 将实施例132(g)化合物(0.19g,0.508)采用浓硫酸(2.5ml,46.6mmol)分次处理。将混合物于0－5℃搅拌30min，然后于室温下搅拌直到反应完成。将混合物倒入冰水中，采用25％NaOH碱化，用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥，过滤并蒸发。通过快速色谱纯化，获得0.10g的目标化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.27(3H,t),1.89(1H,m),
2.00(1H,m),2.49(2H,m),2.58(2H,m),3.41(2H,m),4.03(1H,m),6.19(1H,m),6.39(1H,
dd),6.59(1H,d),7.25(1H dd),7.63(1H,dt),8.50(1H,dd),8.64(1H,d)。

[1269] 实施例133.

[1270] 4-((3-(1H-咪唑-4-基)环戊-3-烯-1-基)(乙基)氨基)-2-氯代苄腈

[1271] a)2-氯代-4-((3-氧代环戊-1-烯-1-基)氨基)苄腈

[1272] 将1,3-环戊烷二酮(2.452g,25mmol)、4-氨基-2-氯代苄腈(3.81g,25mmol)和TsOH(0.476g,2.5mmol)的甲苯(75ml)混合物在Dean-Stark装置中回流直到没有更多的水分离。1
将混合物冷却至室温，通过抽吸收集固体产物，在乙醇水溶液中重结晶。收率4.36g。H NMR(400MHz,MeOH-d4):2.46(2H,m),2.88(2H,m),5.73(1H,s),7.32(1H,dd),7.41(1H,d),7.78(1H,d)。

[1273] b)2-氯代-4-(乙基(3-氧代环戊-1-烯-1-基)氨基)苄腈

[1274] 该化合物根据实施例132(d)所述方法，制备自实施例133(a)化合物、氢化钠(0.851g,21.28mmol；60％的矿物油分散液)和碘乙烷(2.3ml,28.8mmol)。用EtOAc萃取。通过快速色谱纯化，获得3.70g的目标化合物。1H NMR(400MHz,MeOH-d4):1.21(3H,t),2.42(2H,m),2.68(2H,m),3.82(2H,q),5.13(1H,s),7.49(1H,dd),7.73(1H,d),7.93(1H,d)。

[1275] c)2-氯代-4-(乙基(3-羟基环戊基)氨基)苄腈

[1276] 将硼氢化钠(0.60g,15.86mmol)分次加至实施例33(b)化合物(1.30g,4.99mmol)和乙醇(25ml)的混合物中。搅拌2h后，加入第二份硼氢化钠(0.60g,15.86mmol，继续搅拌
48h。反应物通过加入水骤冷，用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥，过滤并蒸发。通过快速色谱纯化，获得0.85g目标化合物，为非对映异构体的混合物。LC-MS:m/z＝265.15(M+1)+。

[1277] d)2-氯代-4-(乙基(3-氧代环戊基)氨基)苄腈

[1278] 该化合物根据实施例132(f)所述方法，制备自实施例133(c)化合物(1.20g,4.53mmol)、吡啶(1.0ml,12.36mmol)和Dess-Martin氧化剂(13.0ml,6.26mmol；15w-％的DCM溶液)。通过快速色谱纯化，获得0.842g的目标化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.23(3H,t),2.05(1H,m),2.26-2.42(3H,m),2.51(1H,m),2.63(1H,m),3.39(2H,m),4.42(1H,m),
6.65(1H,dd),6.78(1H,d),7.45(1H,d)。

[1279] e)2-氯代-4-(乙基(3-羟基-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)环戊基)氨基)苄腈

[1280] 将4-碘-1-三苯甲基咪唑(0.863g,1.979mmol)的无水DCM(8ml)混合物采用EtMgBr(0.8ml,2.40mmol；3M的醚溶液)处理。将混合物于室温下搅拌2h后，加入实施例133(d)化合物(0.40g,1.522mmol)的无水DCM(4ml)溶液，继续于室温下搅拌。反应物通过加入饱和的NH4Cl和水的混合物骤冷。分离各相，水相用DCM萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥，过滤并蒸发。通过快速色谱纯化，获得0.742g含有75％的2-氯代-4-(乙基(3-羟基-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)环戊基)氨基)-苄腈和25％的1-三苯甲基-1H-咪唑的混合物，通过LC-MS分析。混合物可以直接用于下一步骤。

[1281] f)4-((3-(1H-咪唑-4-基)环戊-3-烯-1-基)(乙基)氨基)-2-氯代苄腈

[1282] 将实施例133(e)化合物(0.20g,0.329mmol,LC-MS测定纯度75％)的无水DCM(1ml)溶液采用三氟乙酸(1.0ml,13.46mmol)处理。于室温下搅拌3h，将混合物在冰浴中冷却，采用浓硫酸(1ml,18.66mmol)处理。将混合物于室温下搅拌2.5h，然后倒入冰水中。将混合物采用25％NaOH碱化，用乙酸乙酯萃取(2×)。合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥，过滤并蒸发。通过快速色谱纯化，获得14mg目标化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.21(3H,t),2.65(1H,m),2.75(1H,m),2.92(1H,m),3.01(1H,m),3.41(2H,q),4.66(1H,m),6.18(1H,m),6.59(1H,dd),6.74(1H,d),6.98(1H s),7.40(1H,d),7.66(1H,s),9.17(1H,br s)。

[1283] 实施例134.

[1284] 2-氯代-4-(乙基(3-(吡啶-3-基)环己基)氨基)-6-氟苄腈

[1285] 将实施例132化合物(73mg,0.205mmol)溶于乙酸乙酯(5ml)、在H-Cube连续流动(continuous-flow)氢化装置(ThalesNano Inc.)中采用20％Pd(OH)2/C催化剂短柱氢化。
还原反应于30℃采用1bar氢气压、流速1ml/min进行。三次还原循环后，蒸发溶剂，获得37mg目标化合物，为非对映异构体的混合物(比例69:31，通过NMR测定)。1H NMR(400MHz,CDCl3)of主要的isomer:1.21(3H,t),1.55-2.05(7H,m),2.21(1H,m),2.34(1H,m),3.37(2H,m),
3.52(1H,m),6.09(1H,dd),6.26(1H,d),7.35(1H,dd),7.69(1H,d),8.54(1H,m),8.67(1H,
d)。LC-MS:m/z＝358.20(M+1)+。

[1286] 实施例135.

[1287] 4-((3-(1H-咪唑-4-基)环己-3-烯-1-基)(乙基)氨基)-2-氯代-6-氟苄腈

[1288] a)4-(3-((3-氯代-4-氰基-5-氟苯基)(乙基)氨基)-1-羟基环己基)-N,N-二甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺

[1289] 将4-碘-N,N-二甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺(0.783g,2.60mmol；根据Heterocycles,2000,53,729制备)的无水DCM－THF(7ml:0.5ml)溶液采用EtMgBr(1.0ml,3.00mmol；3M的醚溶液)处理。于室温下将混合物搅拌2h后，加入2-氯代-4-(乙基(3-氧代环己基)氨基)-6-氟苄腈(0.59g,2.00mmol)的无水DCM(7ml)溶液，于室温下继续搅拌直到反应完成(通过LC-MS和TLC监测)。反应物通过加入饱和的NH4Cl和水骤冷。水相用DCM萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥，过滤并蒸发。通过快速色谱纯化，获得0.482g的目标化合物，为非对映异构体的混合物。LC-MS:m/z＝470.43(M+1)+。

[1290] b)4-((3-(1H-咪唑-4-基)环己-3-烯-1-基)(乙基)氨基)-2-氯代-6-氟苄腈

[1291] 将实施例135(a)化合物(0.161g,0.343mmol)的二氧六环(0.5ml)溶液用浓HCl(1.0ml,12.18mmol)处理。于90℃搅拌3.5h后，将混合物冷却至室温。将混合物用水稀释，用
10％NaOH碱化，用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥，过滤并蒸发。通过制
1
备性HPLC纯化，获得3mg目标化合物。H NMR(400MHz,CDCl3):1.26(3H,t),1.80-2.10(3H,m),2.46(3H,m),2.60(1H,m),3.39(2H,m),4.00(1H,m),6.38(1H,dd),6.58(1H,d),6.94
(1H,s),7.62(1H,d),9.00(1H,br s)。

[1292] 实施例136.

[1293] 4-((3-(1H-咪唑-4-基)环戊基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1294] a)N,N-二甲基-4-(3-氧代环戊-1-烯-1-基)-1H-咪唑-1-磺酰胺

[1295] 该化合物根据实施例135(a)所述方法，制备自3-乙氧基环戊烯-2-酮(0.14g,1.11mmol)。通过快速色谱纯化，获得52mg目标化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):2.56(2H,m),
2.93(6H,s),2.97(2H,m),6.62(1H,t),7.56(1H,d),7.96(1H,d)。

[1296] b)N,N-二甲基-4-(3-氧代环戊基)-1H-咪唑-1-磺酰胺

[1297] 将实施例136(a)化合物(62mg,0.243mmol)溶于乙酸乙酯-乙酸(8ml:2ml)在H-Cube连续流动氢化装置(ThalesNano Inc.)中采用20％Pd(OH)2/C催化剂短柱氢化。还原反应于60℃采用60bar氢气压、流速1ml/min进行。原料消耗后，蒸发溶剂。收率65mg。1H NMR(400MHz,CDCl3):2.11(1H,m),2.29(1H,m),2.42(3H,m),2.62(1H,m),2.87(1H,m),2.88
(6H,s),7.01(1H,m),7.85(1H,d)。

[1298] c)4-(3-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)环戊基)-N,N-二甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺

[1299] 将实施例136(b)化合物(0.114g,0.443mmol)、4-氨基-2-(三氟甲基)苄腈(0.091g,0.487mmol)和乙酸(0.051ml,0.886mmol)的1,2-二氯乙烷溶液于室温下搅拌1h。
加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.188g,0.886mmol)，继续搅拌72h。反应物用冷水骤冷，用DCM萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥，过滤并蒸发。通过快速色谱纯化，获得53mg目标化合物，为非对映异构体的混合物。LC-MS:m/z＝428.48(M+1)+。

[1300] d)4-(3-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)(乙基)氨基)环戊基)-N,N-二甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺

[1301] 将氢化钠(8.0mg,0.20mmol；60％的矿物油分散液)加至冷却的实施例136(c)化合物(53mg,0.124mmol)的无水DMF(1ml)溶液。将混合物于0－5℃搅拌30min。然后，加入碘乙烷(22μl,0.275mmol)，将混合物温热至室温并搅拌直到反应完成。反应物采用水和饱和的NaHCO3水溶液的混合物骤冷，用TBME萃取。合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，干燥，过滤并蒸发，获得54mg目标化合物，为非对映异构体的混合物。LC-MS:m/z＝456.55(M+1)+。产物可以直接用于下一步骤。

[1302] e)4-((3-(1H-咪唑-4-基)环戊基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1303] 该化合物根据实施例135(b)所述方法，制备自实施例136(d)化合物(52mg,0.114mmol)。通过制备性HPLC纯化，获得14.5mg目标化合物，为非对映异构体的混合物(比例82:18，通过NMR检测)。主要非对映异构体1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.22(3H,t),1.90(3H,m),2.15(2H,m),2.38(1H,m),3.20(1H,m),3.43(2H,q),4.28(1H,m),6.83(2H,m),6.99(1H,d),7.56(1H,d),7.64(1H,br s)。

[1304] 实施例137.

[1305] (R)-4-(乙基(1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1306] a)(R)-(1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔-丁基酯

[1307] 将(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁基酯(0.20g,1.00mmol)、3-溴吡啶(0.12ml,1.246mmol)、Pd2(dba)3(46mg,0.05mmol)、rac-BINAP(62mg,0.10mmol)和叔丁醇钠(0.135g,
1.40mmol)的无水甲苯(5ml)混合物于80℃搅拌。反应完成后，混合物用TBME稀释并过滤。浓缩滤液，粗品产物经快速色谱纯化。收率0.134g。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.46(9H,s),1.54(1H,m),1.72(1H,m),1.84(2H,m),2.95(1H,m),3.10(1H,m),3.20(1H,m),3.45(1H,m),3.85(1H,br s),4.90(1H,br s),7.14(1H,dd),7.21(1H,m),8.09(1H,dd),8.30(1H,d)。

[1308] b)(R)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-胺盐酸盐

[1309] 将亚硫酰氯(0.30ml,4.11mmol)分次滴加至冷却的实施例137(a)化合物(0.134g,0.483mmol)和甲醇(2.5ml)的混合物中。将混合物于室温下搅拌直到所有的原料反应。浓缩混合物，获得0.128g的目标化合物。产物可以直接用于下一步骤。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):
1.55-1.72(2H,m),1.83(1H,m),1.99(1H,m),3.19(1H,m),3.33(2H,m),3.64(1H,m),3.88
(1H,m),7.80(1H,dd),8.01(1H,dd),8.18(1H,d),8.34(3H,br s),8.47(1H,d)。

[1310] c)(R)-4-((1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1311] 将实施例137(b)化合物(0.128g,0.599mmol)、4-氟-2-(三氟甲基)苄腈(0.10g,0.529mmol)和DIPEA(0.40ml,2.296mmol)的无水DMSO(5ml)混合物于100℃搅拌。反应完成后，反应混合物用水稀释，用TBME萃取。合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，干燥，过滤并蒸发。通过快速色谱纯化，获得55mg目标化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.77(2H,m),1.90(2H,m),3.15(2H,m),3.23(1H,m),3.42(1H,dd),3.80(1H,m),5.00(1H,d),6.74(1H,dd),
6.90(1H,d),7.20(2H,m),7.56(1H,d),8.16(1H,dd),8.33(1H,dd)。

[1312] d)(R)-4-(乙基(1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1313] 将氢化钠(10mg,0.250mmol；60％的矿物油分散液)在氮气环境中在无水烧瓶中称重。加入无水DMF(1.5ml)，将悬浮液冷却至0－5℃。加入实施例137(c)化合物(50mg,0.144mmol)的无水DMF(2.0ml)溶液，将混合物于0－5℃搅拌30min。然后，加入碘乙烷(25μl,0.318mmol)，将混合物温热至室温并搅拌直到反应完成。然后将混合物用水和饱和的
NaHCO3水溶液洗涤，用TBME萃取。合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，干燥，过滤并蒸发。粗品产物通过制备性HPLC纯化。收率22mg。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.25(3H,t),1.76(1H,m),
1.88(1H,m),2.00(1H,m),2.07(1H,m),2.74(1H,dt),2.79(1H,t),3.47(2H,m),3.68(2H,
m),3.98(1H,m),6.87(1H,dd),7.02(1H,d),7.18(2H,m),7.60(1H,d),8.13(1H,dd),8.31
(1H,m)。

[1314] 实施例138.

[1315] (S)-4-(乙基(1-(吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1316] a)(S)-3-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯

[1317] 该化合物根据实施例137(c)所述方法，采用(S)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(0.745g,4.00mmol)、4-氟-2-(三氟甲基)-苄腈(0.756g,4.00mmol)和DIPEA(2.0ml,11.48mmol)的无水DMSO(10ml)溶液作为起始原料。通过快速色谱纯化，获得0.872g的目标化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.47(9H,s),1.94(1H,m),2.24(1H,m),3.30(1H,m),3.50(1H,m),3.71(1H,m),4.09(1H,m),4.68(1H,d),6.71(1H,dd),6.88(1H,d),7.58(1H,d)。

[1318] b)(S)-3-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)(乙基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯

[1319] 该化合物根据实施例132(d)所述方法，制备自实施例138(a)化合物(0.872g,1
2.452mmol)。采用EtOAc萃取。收率0.89g。H NMR(400MHz,CDCl3):1.23(3H,t),1.48(9H,s),
2.07(1H,m),2.20(1H,m),3.27(1H,m),3.41(3H,m),3.64(2H,m),4.39(1H,br s),6.86(1H,dd),7.01(1H,d),7.60(1H,d)。

[1320] c)(S)-4-(乙基(吡咯烷-3-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1321] 该化合物根据实施例137(b)所述方法，制备自实施例138(b)化合物(0.89g,2.327mmol)和亚硫酰氯(4equivalents)的甲醇(10ml)溶液。收率0.349g。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.25(3H,t),2.12(1H,m),2.33(1H,m),3.10(1H,dd),3.3181H,m),3.45-3.57(4H,
m),4.59(1H,m),6.91(1H,dd),7.05(1H,d),7.63(1H,d)。

[1322] d)(S)-4-(乙基(1-(吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1323] 该化合物根据实施例137(a)所述方法，制备自实施例138(c)化合物(0.156g,0.489mmol)。通过快速色谱纯化，获得0.123g的目标化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.26(3H,t),2.28(1H,m),2.41(1H,m),3.38(1H,m),3.48(2H,m),3.61(2H,m),4.62(1H,m),6.87(1H,ddd),6.91(1H,dd),7.06(1H,d),7.15(1H,dd),7.60(1H,d),8.03(2H,m)。

[1324] 实施例139.

[1325] (S)-4-(乙基(1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1326] a)(S)-3-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)哌啶-1-甲酸叔-丁基酯

[1327] 该化合物根据实施例138(a)所述方法，制备自(S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(0.801g,4.00mmol)。通过快速色谱纯化，获得1.08g的目标化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.44(9H,s),1.62(2H,m),1.75(1H,m),1.98(1H,m),3.13(1H,dd),3.26(1H,m),3.50(1H,
m),3.58(1H,m),3.84(1H,dd),4.52(1H,br s),6.73(1H,dd),6.86(1H,d),7.57(1H,d)。

[1328] b)(S)-3-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)(乙基)氨基)哌啶-1-甲酸叔-丁基酯

[1329] 该化合物根据实施例132(d)所述方法，制备自实施例139(a)化合物(1.08g,1
2.92mmol)。收率0.958g。该化合物可以直接用于下一步骤。H NMR(400MHz,CDCl3):1.20(3H,t),1.47(9H,s),1.64(1H,m),1.85(1H,m),1.92(1H,m),2.03(1H,m),2.78(2H,m),3.51(2H,m),3.76(1H,m),4.07(2H,d),7.08(1H,dd),7.13(br s),7.69(1H,d)。

[1330] c)(S)-4-(乙基(哌啶-3-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈盐酸盐

[1331] 该化合物根据实施例137(b)所述方法，采用实施例139(b)化合物(0.958g)作为起始原料，采用4摩尔当量的亚硫酰氯。粗品产物通过用乙乙醚研磨纯化。收率0.805g。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1.10(3H,t),1.79-1.97(4H,m),2.83(1H,m),3.01(1H,m),3.12(1H,m),3.29(1H,m),3.47(2H,m),4.27(1H,m),7.16(2H,m),7.85(1H,d),8.95(1H,br s),9.10(1H,br s)。

[1332] d)(S)-4-(乙基(1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1333] 将实施例139(c)化合物(83mg,0.25mmol)、3-溴吡啶(26μl,0.275mmol)、DIPEA(45μl,0.258mmol)和无水甲苯(2.5ml)的混合物于室温下搅拌15min。然后加入Pd2(dba)3(11mg,0.013mmol)、rac-BINAP(16mg,0.025mmol)和叔丁醇钠(34mg,0.35mmol)，继续搅拌
80℃。反应完成后，将混合物用TBME稀释并过滤。浓缩滤液，粗品产物经快速色谱纯化。收率
59mg。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.25(3H,t),1.77(1H,dq),1.89(1H,m),2.01(1H,m),2.08
(1H,m),2.75(1H,dt),2.79(1H,t),3.48(2H,m),3.68(2H,m),3.98(1H,m),6.87(1H,dd),
7.02(1H,d),7.18(2H,m),7.60(1H,d),8.13(1H,dd),8.31(1H,d)。

[1334] 实施例140.

[1335] (S)-4-(乙基(1-(5-甲氧基吡啶-3-基)哌啶-3-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1336] 该化合物根据实施例139(d)所述方法，制备自实施例139(c)化合物和3-溴-5-甲氧基吡啶。收率59mg。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.25(3H,t),1.72-1.93(2H,m),2.00(1H,m),
2.07(1H,m),2.75(1H,dt),2.79(1H,t),3.47(2H,m),3.67(2H,m),3.84(3H,s),3.97(1H,
m),6.69(1H,m),6.87(1H,dd),7.02(1H,d),7.60(1H,d),7.85(1H,d),7.95(1H,d)。

[1337] 实施例141.

[1338] (S)-4-(乙基(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)哌啶-3-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1339] 该化合物根据实施例139(d)所述方法，制备自实施例139(c)化合物和5-溴-2-甲氧基吡啶。收率21mg。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.22(3H,t),1.70(1H,dq),1.88(1H,m),2.02(2H,m),2.64(1H,dt),2.68(1H,t),3.45(4H,m),3.89(3H,s),4.01(1H,m),6.68(1H,d),
6.87(1H,dd),7.01(1H,d),7.27(1H,dd),7.59(1H,d),7.80(1H,d)。

[1340] 实施例142.

[1341] (S)-5-(3-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)(乙基)氨基)哌啶-1-基)烟腈

[1342] 该化合物根据实施例139(d)所述方法，制备自实施例139(c)化合物和5-溴吡啶-3-甲腈。收率19mg。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.26(3H,t),1.84(2H,m),2.10(2H,m),2.81(1H,dt),2.86(1H,t),3.48(2H,m),3.72(2H,m),3.97(1H,m),6.87(1H,dd),7.01(1H,d),7.33
(1H,m),7.62(1H,d),8.33(1H,d),8.48(1H,d)。

[1343] 实施例143.

[1344] (R)-4-(乙基(1-(吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1345] a)(R)-(1-(吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔-丁基酯

[1346] 该化合物根据实施例137(a)所述方法，制备自(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔-丁基酯(0.466g,2.50mmol)和3-溴吡啶(0.241ml,2.50mmol)。通过快速色谱纯化，获得0.263g的目标化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.46(9H,s),1.97(1H,m),2.30(1H,m),3.18(1H,dd),3.35(1H,m),3.45(1H,m),3.58(1H,dd),4.38(1H,br s),4.71(1H,br s),6.81(1H,dd),
7.12(1H,dd),7.98(2H,m)。

[1347] b)(R)-1-(吡啶-3-基)吡咯烷-3-胺盐酸盐

[1348] 该化合物根据实施例137(b)所述方法，制备自实施例143(a)化合物(0.263g,0.999mmol)。粗品产物通过用乙醚研磨纯化。收率0.217。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):2.21(1H,m),2.34(1H,m),3.46(2H,m),3.60(1H,m),3.67(1H,m),3.99(1H,br s),7.65(1H,dd),
7.78(1H,dd),8.10(1H,d),8.13(1H,d),8.51(3H,br s)。

[1349] c)(R)-4-((1-(吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1350] 该化合物根据实施例137(c)所述方法，制备自实施例143(b)化合物(0.217g,1.087mmol)。通过快速色谱纯化，获得0.166g的目标化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):2.13(1H,m),2.43(1H,m),3.31(dd),3.44(1H,m),3.54(1H,m),3.71(1H,dd),4.31(1H,m),4.80
(1H,d),6.75(1H,dd),6.84(1H,ddd),6.91(1H,d),7.14(1H,dd),7.61(1H,d),8.01(2H,d)。

[1351] d)(R)-4-(乙基(1-(吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1352] 该化合物根据实施例137(b)所述方法，制备自实施例143化合物(c)(0.166g,0.50mmol)。通过快速色谱纯化，获得0.123g的目标化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.26(3H,t),2.27(1H,m),2.41(1H,m),3.39(2H,m),3.48(2H,m),3.62(2H,m),4.61(1H,m),6.89(2H,m),7.05(1H,d),7.16(1H,dd),7.62(1H,d),8.04(2H,m)。

[1353] 实施例144.

[1354] (S)-4-(乙基(1-(5-氟吡啶-3-基)哌啶-3-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1355] 该化合物根据实施例139(d)所述方法，制备自实施例139(c)化合物和3-溴-5-氟吡啶。收率17.8mg。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.26(3H,t),1.83(2H,m),2.02(1H,m),2.09(1H,m),2.78(1H,dt),2.83(1H,t),3.47(2H,m),3.70(2H,m),3.96(1H,m),6.87(2H,m),7.01
(1H,d),7.62(1H,d),7.98(1H,br s),8.12(1H,br s)。

[1356] 实施例145.

[1357] (S)-4-(乙基(1-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)氨基)-2-(三氟甲基)-苄腈

[1358] 该化合物根据实施例139(d)所述方法，制备自实施例139(c)化合物和3-溴-5-(三氟甲基)吡啶。收率48.6mg。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.27(3H,t),1.85(2H,m),2.03-2.13(2H,m),2.82(1H,dt),2.86(1H,t),3.49(2H,m),3.71(1H,m),3.77(1H,m),3.98(1H,m),6.88(1H,dd),7.02(1H,d),7.31(1H,m),7.61(1H,d),8.36(1H,m),8.46(1H,d)。

[1359] 实施例146.

[1360] (R)-4-(乙基(1-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1361] a)(R)-3-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)哌啶-1-甲酸叔-丁基酯

[1362] 该化合物根据实施例138(a)所述方法，制备自(R)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(1.602g,8.00mmol)。通过快速色谱纯化，获得1.853g的目标化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.44(9H,s),1.62(2H,m),1.75(1H,m),1.98(1H,m),3.13(1H,dd),3.26(1H,m),
3.50(1H,m),3.58(1H,m),3.84(1H,d),4.52(1H,br s),6.73(1H,dd),6.86(1H,br s),7.57(1H,d)。

[1363] b)(R)-3-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)(乙基)氨基)哌啶-1-甲酸叔-丁基酯

[1364] 该化合物根据实施例132(d)所述方法，制备自实施例146(a)化合物(1.853g,5.02mmol)。粗品产物(1.97g)可以直接用于下一步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.22(3H,t),
1.48(9H,s),1.64(1H,m),1.75(1H,m),1.85(1H,m),2.04(1H,m),2.68(2H,m),3.42(2H,m),
3.65(1H,m),4.15(2H,br s),6.88(1H,dd),7.01(1H,d),7.60(1H,d)。

[1365] c)(R)-4-(乙基(哌啶-3-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈盐酸盐

[1366] 该化合物根据实施例137(b)所述方法，制备自实施例146(b)化合物(1.97g)和4.3摩尔当量的亚硫酰氯。粗品产物通过用乙醚研磨纯化。收率1.23g。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1.11(3H,t),1.90(4H,m),2.84(1H,m),3.01(1H,m),3.09(1H,m),3.27(2H,m),3.48(2H,m),4.34(1H,m),7.18(2H,m),7.84(1H,d),9.27(2H,br s)。

[1367] d)(R)-4-(乙基(1-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)氨基)-2-(三氟甲基)-苄腈

[1368] 该化合物根据实施例139(d)所述方法，制备自实施例146(c)化合物和3-溴-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶(WO 2012/152983)。收率24mg。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.25(3H,t),
1.79(1H,m),1.87(1H,m),2.01(1H,m),2.09(1H,m),2.77(1H,dt),2.81(1H,t),3.47(2H,
m),3.67(1H,m),3.72(1H,m),3.96(1H,m),4.39(2H,q),6.76(1H,t),6.87(1H,dd),7.01
(1H,d),7.61(1H,d),7.84(1H,d),8.05(1H,d)。

[1369] 实施例147.

[1370] (R)-4-(乙基(1-(5-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1371] 该化合物根据实施例139(d)所述方法，制备自实施例146(c)化合物和3-溴-5-甲基吡啶。收率48mg。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.25(3H,t),1.76(1H,m),1.87(1H,m),2.00(1H,m),2.07(1H,m),2.29(3H,s),2.72(1H,dt),2.76(1H,t),3.47(2H,m),3.66(2H,m),3.97
(1H,m),6.87(1H,dd),7.01(2H,m),7.60(1H,d),7.98(1H,d),8.12(1H,d)。

[1372] 实施例148.

[1373] (R)-4-(乙基(1-(4-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1374] 该化合物根据实施例139(d)所述方法，制备自实施例146(c)化合物和3-溴-4-甲基吡啶。收率57mg。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.23(3H,t),1.75(1H,dt),1.88(1H,m),2.00(1H,m),2.08(1H,m),2.35(3H,s),2.75(1H,t),2.79(1H,dt),3.17(2H,m),3.47(2H,m),
4.03(1H,m),6.86(1H,dd),7.04(1H,d),7.09(1H,d),7.59(1H,d),8.21(1H,d),8.27(1H,
s)。

[1375] 实施例149.

[1376] (R)-4-(乙基(1-(吡嗪-2-基)哌啶-3-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1377] 采用微波反应器，将实施例146(c)化合物(83mg,0.25mmol)、2-氯代吡嗪(25μl,0.275mmol)和DIPEA(0.10ml,0.575mmol)的无水DMSO(1.5ml)溶液首先于130℃加热1h，然后于190℃加热2h。将混合物用水稀释，用TBME萃取。合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，干燥，过滤并蒸发。粗品产物经快速色谱纯化。收率26mg。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.26(3H,t),
1.74(1H,m),1.94(2H,m),2.11(1H,m),2.83(1H,t),3.00(1H,dt),3.49(2H,m),3.82(1H,
m),4.20(1H,m),4.60(1H,m),6.93(1H,dd),7.21(1H,d),7.60(1H,d),7.88(1H,d),8.09
(1H,m),8.19(1H,s)。

[1378] 实施例150.

[1379] 4-((3-(1H-咪唑-4-基)环戊-3-烯-1-基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1380] a)4-((3-氧代环戊-1-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1381] 该化合物根据实施例133(a)所述方法，制备自1,3-环戊烷二酮(7.36g,75mmol)和4-氨基-2-(三氟甲基)苄腈(13.96g,75mmol)。收率19.32g。1H NMR(400MHz,MeOH-d4):2.47(2H,m),2.90(2H,m),5.76(1H,t),7.62(1H,br s),7.63(1H,dd),7.97(1H,m)。

[1382] b)4-(乙基(3-氧代环戊-1-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1383] 该化合物根据实施例133(b)所述方法，制备自实施例150(a)化合物(3.33g,12.5mmol)。通过快速色谱纯化，获得2.51g的目标化合物。1H NMR(400MHz,MeOH-d4):1.22(3H,t),2.43(2H,m),2.69(2H,m),3.86(2H,q),5.14(1H,s),7.81(1H,dd),7.96(1H,d),
8.12(1H,d)。

[1384] c)4-(乙基(3-羟基环戊基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1385] 将硼氢化钠(0.777g,20.53mmol)分次加至实施例150(b)化合物(3.02g,10.26mmol)和乙醇(55ml)的混合物中。于40℃搅拌(2h)后，加入第二份硼氢化钠(0.777g,
20.53mmol)并继续搅拌(2h)。然后加入第三份硼氢化钠(0.777g,20.53mmol)并于室温下继续搅拌过夜，于40℃搅拌8h。反应物通过加入水骤冷，用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥，过滤并蒸发。通过快速色谱纯化，获得1.61g的目标化合物，为非对映异构体的混合物。LC-MS:m/z＝299.23(M+1)+。

[1386] d)4-(乙基(3-氧代环戊基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1387] 该化合物根据实施例133(d)所述方法，制备自实施例150(c)化合物(1.79g,6.00ml)。通过快速色谱纯化，获得0.826g的目标化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.25(3H,t),2.08(1H,m),2.28-2.44(3H,m),2.53(1H,m),2.65(1H,dd),3.44(2H,m),4.48(1H,m),
6.88(1H,dd),7.02(1H,d),7.62(1H,d)。

[1388] e)4-(乙基(3-羟基-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)环戊基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1389] 该化合物根据实施例133(e)所述方法，制备自实施例150(d)化合物(0.826g,2.79mmol)。通过快速色谱纯化，获得0.742g的目标化合物，为非对映异构体的混合物。LC-MS:m/z＝607.42(M+1)+.

[1390] f)4-((3-(1H-咪唑-4-基)环戊-3-烯-1-基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1391] 该化合物根据实施例133(f)所述方法，制备自实施例150(d)化合物(0.742g,1.223mmol)。通过快速色谱纯化，获得87mg目标化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.22(3H,t),2.65(1H,m),2.77(1H,m),2.94(1H,m),3.06(1H,m),3.47(2H,q),4.70(1H,m),6.15(1H,br s),6.80(1H,dd),7.55(1H,d),7.66(1H,s)。LC-MS:m/z＝347.03(M+1)+。

[1392] 实施例151.

[1393] (R)-4-(乙基(1-(4-氟吡啶-3-基)哌啶-3-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1394] 该化合物根据实施例139(d)所述方法，制备自实施例146(c)化合物和3-溴-4-氟吡啶。收率33mg。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.23(3H,t),1.79(1H,m),1.93(1H,m),2.03(1H,m),2.11(1H,m),2.72(1H,t),2.83(1H,dt),3.39-3.55(4H,m),4.04(1H,m),6.90(1H,dd),
7.00(1H,dd),7.06(1H,d),7.61(1H,d),8.24(1H,dd),8.27(1H,d)。

[1395] 实施例152.

[1396] (R)-4-(乙基(1-(嘧啶-5-基)哌啶-3-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1397] 该化合物根据实施例139(d)所述方法，制备自实施例146(c)化合物和5-溴嘧啶。收率42mg。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.26(3H,t),1.80(1H,m),1.89(1H,m),2.08(2H,m),2.79(1H,dt),2.83(1H,t),3.48(2H,q),3.71(2H,m),3.99(1H,m),6.87(1H,dd),7.02(1H,dd),
7.62(1H,d),8.38(2H,s),8.73(1H,s)。

[1398] 实施例153.

[1399] (S)-4-(乙基(1-(5-甲基吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1400] 该化合物根据实施例138(d)所述方法，制备自实施例138(c)化合物和3-溴-5-甲基吡啶。收率47mg。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.26(3H,t),2.26(1H,m),2.30(3H,s),2.40(1H,m),3.37(2H,m),3.47(2H,m),3.60(2H,m),4.60(1H,m),6.68(1H,m),6.90(1H,dd),7.05
(1H,d),7.61(1H,d),7.85(1H,d),7.88(1H,s)。

[1401] 实施例154.

[1402] (S)-4-(乙基(1-(4-甲基吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1403] 该化合物根据实施例138(d)所述方法，制备自实施例138(c)化合物和3-溴-4-甲1
基吡啶。收率39mg。H NMR(400MHz,CDCl3):1.28(3H,t),2.16(1H,m),2.33(3H,s),2.40(1H,m),3.29(1H,m),3.35-3.44(2H,m),3.49(1H,dt),3.59(2H,m),4.55(1H,m),6.93(1H,dd),
7.05(1H,dd),7.08(1H,d),7.61(1H,d),8.15(1H,d),8.20(1H,s)。

[1404] 实施例155.

[1405] (R)-4-(甲基(1-(5-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1406] a)(R)-3-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)(甲基)氨基)哌啶-1-甲酸叔-丁基酯

[1407] 该化合物根据实施例132(d)所述方法，制备自实施例146(a)化合物(0.223g,0.604mmol)和碘甲烷(80μl,1.285mmol)。粗品产物(0.223g)可以直接用于下一步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.48(9H,s),1.63(1H,m),1.75(1H,m),1.83(1H,m),1.97(1H,m),2.66(1H,m),2.75(1H,m),2.85(3H,s),3.66(1H,m),4.13(2H,br s),6.90(1H,dd),7.03(1H,d),
7.61(1H,d)。

[1408] b)(R)-4-(甲基(哌啶-3-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈盐酸盐

[1409] 该化合物根据实施例137(b)所述方法，制备自实施例155(a)化合物(0.223g)并采用3.93摩尔当量的亚硫酰氯。粗品产物通过用乙醚研磨纯化。收率0.109g。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1.87(4H,m),2.81(1H,m),2.92(3H,s),3.05(1H,t),3.12(1H,m),3.28(1H,m),4.32(1H,m),7.19(2H,m),7.86(1H,d),9.19(2H,br s)。

[1410] c)(R)-4-(甲基(1-(5-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1411] 该化合物根据实施例139(d)所述方法，制备自实施例155(b)化合物(54mg,1
0.17mmol)和3-溴-5-甲基吡啶(22μl,0.187mmol)。收率43mg。H NMR(400MHz,CDCl3):1.78(1H,m),1.86(1H,m),1.99(1H,m),2.29(3H,s),2.73(1H,dt),2.84(1H,t),3.00(3H,s),
3.66(2H,m),3.99(1H,m),6.90(1H,dd),7.00(1H,br s),7.03(1H,d),7.61(1H,d),7.97
(1H,s),8.12(1H,d)。

[1412] 实施例156.

[1413] 4-(乙基(3-(吡啶-3-基)环戊-2-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1414] a)3-(吡啶-3-基)环戊-2-烯酮

[1415] 在氮气环境中，将异丙基溴化镁(13.3ml,13.3mmol,1M的THF溶液)加至3-碘吡啶(2.73g,13.3mmol)的无水DCM(30ml)溶液中。将混合物于室温下搅拌4h。分次加入3-甲氧基环戊-2-烯酮(1.121g,10.0mmol)的无水THF(4.5ml)溶液，将混合物在氮气环境中于室温下搅拌48h。反应物通过加入水和饱和的NH4Cl骤冷。将混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥，过滤并蒸发。通过快速色谱纯化，获得0.369g的目标化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):2.63(2H,m),3.08(2H,m),6.65(1H,t),7.41(1H,dd),7.93(1H,dt),8.70
(1H,dd),8.92(1H,d)。

[1416] b)3-(吡啶-3-基)环戊-2-烯醇

[1417] 将氯化铈七水合物(1.143g,3.07mmol)加至实施例156(a)化合物(0.444g,2.79mmol)的甲醇(12ml)溶液中。将混合物冷却至0－5℃。分次加入硼氢化钠(0.127g,
3.35mmol)，将混合物搅拌。反应完成后，反应物通过加入水骤冷。蒸发甲醇，残留物用水和饱和的NH4Cl稀释，用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥，过滤并蒸发，获得0.523g的目标化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.58(1H,m),1.91(1H,m),2.50(1H,m),
2.68(1H,m),2.93(1H,m),5.05(1H,m),6.31(1H,q),7.27(1H,m),7.75(1H,m),8.51(1H,
dd),8.74(1H,m)。

[1418] c)3-(3-叠氮基环戊-1-烯-1-基)吡啶

[1419] 将实施例156(b)化合物(0.523g,2.79mmol)的甲苯-THF(1:1,14ml)混合物冷却至0－5℃，采用二苯基磷酰基叠氮化物(diphenylphophoryl azide)(1.05ml,4.87mmol)和
DBU(0.80ml,5.31mmol)处理。将混合物在融化的冰浴中搅拌过夜，用水和甲苯稀释并过滤。
滤液用2M HCl酸化。水相用2M NaOH碱化，用乙酸乙酯萃取。有机相用水和盐水洗涤，干燥，过滤并蒸发，获得0.353g的目标化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):2.12(1H,m),2.49(1H,m),
2.75(1H,m),2.95(1H,m),4.59(1H,m),6.26(1H,d),7.29(1H,dd),7.76(1H,d),8.54(1H,
d),8.74(1H,d)。

[1420] d)3-(吡啶-3-基)环戊-2-烯胺

[1421] 将聚合物负载的三苯膦(0.358g,1.074mmol；3mmol/g)在烧瓶中称重。加入甲醇(5ml)和溶于甲醇(1ml)的实施例156(c)化合物(0.10g,0.537mol)。将混合物于65℃搅拌直到反应完成。过滤冷却的混合物，固体用甲醇洗涤。浓缩滤液，获得78mg目标化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.65(1H,m),2.50(1H,m),2.66(1H,m),2.84(1H,m),4.17(1H,m),6.22
(1H,m),7.26(1H,dd),7.72(1H,dt),8.47(1H,dd),8.69(1H,d)。

[1422] e)4-((3-(吡啶-3-基)环戊-2-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1423] 该化合物根据实施例137(c)所述方法，制备自实施例156(d)化合物(0.25g,1.482g)和4-氟-2-(三氟甲基)苄腈(0.28g,1.482mmol)。收率0.288g。1H NMR(400MHz,
CDCl3):1.90(1H,m),2.63(1H,m),2.82(1H,m),2.94(1H,m),4.56(1H,d),4.80(1H,m),6.26(1H,m),6.75(1H,dd),6.90(1H,d),7.30(1H,dd),7.59(1H,d),7.75(1H,dt),8.55(1H,dd),
8.74(1H,d)。

[1424] f)4-(乙基(3-(吡啶-3-基)环戊-2-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1425] 该化合物根据实施例137(d)所述方法，制备自实施例156(d)化合物(0.278g,0.844g)和碘乙烷(0.15ml,1.874mmol)。通过快速色谱纯化，获得0.183g的目标化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.22(3H,t),1.88(1H,m),2.65(1H,m),2.83(1H,m),2.97(1H,m),3.41(2H,m),5.15(1H,m),6.24(1H,m),6.87(1H,dd),7.04(1H,d),7.32(1H,dd),7.60(1H,d),
7.77(1H,dt),8.56(1H,dd),8.77(1H,d)。

[1426] 实施例157.

[1427] 顺式-4-(乙基(3-(吡啶-3-基)环戊基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1428] 该化合物根据实施例134所述方法，制备自实施例156化合物(61mg,0.171mmol)。还原反应于50℃采用1bar氢气压以1ml/min流速进行，反应循环一次。通过制备性HPLC纯化，获得29mg目标化合物(95％顺式-非对映体)。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.26(3H,t),1.77-
1.94(3H,m),2.26(2H,m),2.43(1H,m),3.18(1H,m),3.45(2H,m),4.36(1H,m),6.85(1H,
dd),7.01(1H,d),7.26(1H,m),7.58(2H,m),8.49(1H,dd),8.55(1H,d)。

[1429] 实施例158.

[1430] (S)-2-氯代-4-(乙基(1-(吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)氨基)苄腈

[1431] a)(S)-(1-(吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔-丁基酯

[1432] 该化合物根据实施例137(a)所述方法，制备自(S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔-丁基酯(0.373g,2.00mmol)和3-溴吡啶(0.212ml,2.20mmol)。通过快速色谱纯化，获得0.255g的1
目标化合物。H NMR(400MHz,CDCl3):1.46(9H,s),1.97(1H,m),2.31(1H,m),3.18(1H,dd),
3.35(1H,m),3.45(1H,m),3.58(1H,dd),4.38(1H,br s),4.71(1H,br s),6.81(1H,dd),
7.12(1H,dd),7.98(2H,m)。

[1433] b)(S)-1-(吡啶-3-基)吡咯烷-3-胺盐酸盐

[1434] 该化合物根据实施例137(b)所述方法，制备自实施例158(a)化合物(0.255g,0.968mmol)。粗品产物通过用乙醚研磨纯化。收率0.181g。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):2.18(1H,m),2.35(1H,m),3.38(1H,m),3.46(1H,dd),3.58(1H,m),3.66(1H,dd),4.00(1H,br
s),7.64(1H,dd),7.77(1H,dd),8.10(1H d),8.14(1H,d),8.43(3H,br s)。

[1435] c)(S)-2-氯代-4-((1-(吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)氨基)苄腈

[1436] 该化合物根据实施例137(c)所述方法，制备自实施例158(b)化合物(0.181g,0.906mmol)和2-氯代-4-氟苄腈(0.155g,0.997mmol)。通过快速色谱纯化，获得54mg目标化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):2.13(1H,m),2.36(1H,m),3.27(1H,dd),3.39(1H,dt),3.47(1H,m),3.66(1H,dd),4.24(1H,m),5.35(1H,d),6.54(1H,dd),6.69(1H,d),6.76(1H,dd),
7.08(1H,dd),7.40(1H,d),7.93(1H,d)。

[1437] d)(S)-2-氯代-4-(乙基(1-(吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)氨基)苄腈

[1438] 该化合物根据实施例137(d)所述方法，制备自实施例158(c)化合物(54mg,0.181mmol)和碘乙烷(32μl,0.401mmol)。通过制备性HPLC纯化，获得33mg目标化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.24(3H,t),2.25(1H,m),2.39(1H,m),3.33(1H,dd),3.41(3H,m),
3.59(2H,m),4.56(1H,m),6.68(1H,dd),6.81(1H,d),6.86(1H,dd),7.15(1H,dd),7.45(1H,d),8.02(2H,m)。

[1439] 实施例159.

[1440] (R)-4-((1-(2-氯代嘧啶-4-基)哌啶-3-基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈和(R)-4-((1-(4-氯代嘧啶-2-基)哌啶-3-基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1441] 将实施例146(c)化合物((0.167g,0.50mmol)、2,4-二氯代嘧啶(0.10g,0.673mmol)和DIPEA(0.30ml,1.725mmol)的甲醇(2.5ml)混合物于室温下搅拌3.5h。蒸发甲醇，残留物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。有机相用水和盐水洗涤，干燥，过滤并蒸发。粗品产物经快速色谱纯化，获得158mg的(R)-4-((1-(2-氯代嘧啶-4-基)哌啶-3-基)(乙基)氨基)-
2-(三氟甲基)-苄腈：1H NMR(400MHz,CDCl3):1.26(3H,t),1.67(1H,m),1.89-2.03(2H,m),
2.15(1H,m),2.85(1H,m),2.98,1H,m),3.48(2H,m),3.72(1H,m),4.23(1H,br s),4.65(1H,br s),6.44(1H,dd),7.01(1H,d),7.12(1H,dd),7.67(1H,d),8.09(1H,d)；和70mg的(R)-4-((1-(4-氯代嘧啶-2-基)哌啶-3-基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈：1H NMR(400MHz,
CDCl3):1.27(3H,t),1.66(1H,m),1.93(2H,m),2.11(1H,m),2.85(2H,m),3.48(2H,m),3.68(1H,m),4.83(2H,m),6.56(1H,d),7.01(1H,d),7.11(1H,br s),7.62(1H,d),8.19(1H,d)。

[1442] 实施例160.

[1443] (R)-4-(乙基(1-(3-氟吡啶-4-基)哌啶-3-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1444] 该化合物根据实施例139(d)所述方法，制备自实施例146(c)化合物和4-溴-3-氟吡啶。收率51mg。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.24(3H,t),1.86(2H,m),2.02(1H,m),2.12(1H,m),2.79(2H,m),3.46(2H,m),3.67(1H,m),3.77(1H,m),3,99(1H,m),6.75(1H,dd),6.89
(1H,dd),7.05(1H,d),7.61(1H,d),8.18(1H,d),8.25(1H,d)。

[1445] 实施例161.

[1446] (S)-4-(乙基(1-(5-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1447] 该化合物根据实施例138(d)所述方法，制备自实施例138(c)化合物和3-溴-4-甲基吡啶。通过制备性HPLC纯化，获得35mg目标化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.26(3H,t),
2.26(1H,m),2.40(1H,m),3.38(2H,m),3.47(2H,m),3.60(2H,m),4.61(1H,m),6.38(1H,t),
6.90(1H,dd),7.05(1H,d),7.62(1H,d),7.69(1H,d),7.77(1H,d)。

[1448] 实施例162.

[1449] (R)-4-(乙基(1-(嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1450] 将(R)-4-((1-(2-氯代嘧啶-4-基)哌啶-3-基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)-苄腈(实施例159)(77mg,0.188mmol)溶于MeOH-乙酸乙酯(2:1,4ml)，在H-Cube连续流动氢化装置(ThalesNano Inc.)中采用10％Pd/C催化剂短柱氢化。还原反应于60℃采用1bar氢气压以1ml/min的流速进行。蒸发溶剂，粗品产物通过制备性HPLC纯化，获得42mg目标化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.26(3H,t),1.69(1H,m),1.96(2H,m),2.13(1H,m),2.83(1H,t),2.96(1H,m),3.49(2H,m),3.72(1H,m),4.23(1H,d),4.75(1H,d),6.55(1H,d),6.94(1H,dd),
7.16(1H,d),7.61(1H,d),8.24(1H,dd),8.63(1H,s)。

[1451] 实施例163.

[1452] (S)-4-(乙基(1-(3-氟吡啶-4-基)吡咯烷-3-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1453] 该化合物根据实施例138(d)所述方法，制备自实施例138(c)化合物和4-溴-3-氟1
吡啶。通过制备性HPLC纯化，获得29mg目标化合物。H NMR(400MHz,CDCl3):1.27(3H,t),
2.23(1H,m),2.36(1H,m),3.48(2H,m),3.57(2H,m),3.82(2H,m),4.55(1H,m),6.48(1H,
dd),6.90(1H,dd),7.05(1H,d),7.62(1H,d),8.09(1H,d),8.18(1H,d)。

[1454] 实施例164.

[1455] (S)-4-(乙基(1-(4-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)氨基)-2-(三氟甲基)-苄腈

[1456] 该化合物根据实施例138(d)所述方法，制备自实施例138(c)化合物和4-溴-3-氟吡啶。收率35mg。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.28(3H,t),2.08(1H,m),2.39(1H,m),3.33(2H,dd),3.55(2H,m),3.61(1H,m),3.70(1H,dd),3.89(3H,s),4.51(1H,m),6.77(1H,d),6.92
(1H,dd),7.10(1H,d),7.60(1H,d),8.00(1H,s),8.15(1H,d)。

[1457] 实施例165.

[1458] (R)-4-(乙基(1-(4-甲氧基吡啶-3-基)哌啶-3-基)氨基)-2-(三氟甲基)-苄腈

[1459] 该化合物根据实施例139(d)所述方法，制备自实施例146(c)化合物和3-溴-4-甲氧基吡啶。收率32mg。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.22(3H,t),1.76(2H,dt),1.93(1H,m),2.00(1H,m),2.08(1H,m),2.50(1H,t),2.80(1H,dt),3.45(3H,m),3.59(1H,m),3.91(3H,s),
4.06(1H,m),6.78(1H,d),6.94(1H,dd),7.08(1H,d),7.60(1H,d),8.13(1H,s),8.23(1H,
d)。

[1460] 实施例166.

[1461] (R)-4-(乙基(1-(5-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基)氨基)-2-(三氟甲基)-苄腈

[1462] 该化合物根据实施例139(d)所述方法，制备自实施例146(c)化合物和3-溴-5-甲氧基-4-甲基吡啶(根据US 2006/135447所述方法制备)。收率71mg。1H NMR(400MHz,CDCl3):
1.22(3H,t),1.74(1H,m),1.89(1H,m),1.99(1H,m),2.07(1H,m),2.20(3H,s),2.75(2H,q),
3.16(2H,m),3.46(2H,m),3.91(3H,s),4.03(1H,m),6.86(1H,dd),7.04(1H,d),7.58(1H,
d),8.01(2H,d)。

[1463] 实施例167.

[1464] (R)-4-((1-(4-乙氧基吡啶-3-基)哌啶-3-基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1465] a)3-溴-4-乙氧基吡啶1-氧化物

[1466] 将3-溴-4-硝基吡啶1-氧化物(0.50g,2.283mmol)的EtOH(15ml)混合物采用乙醇钠(1.28ml,3.43mmol,21w-％的EtOH溶液)处理。将混合物于室温下搅拌直到反应完成。浓缩混合物，用盐水稀释，用DCM萃取。将合并的有机萃取物干燥，过滤并蒸发，获得0.408g的目标化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.51(3H,t),4.16(2H,q),6.74(1H,d),8.10(1H,dd),
8.36(1H,d)。LC-MS:m/z＝218.20(M+1)+.

[1467] b)3-溴-4-乙氧基吡啶

[1468] 将三氯化磷(0.30ml,3.44mmol)滴加至实施例167(a)化合物(0.408g,1.871mmol)的无水氯仿(5ml)混合物中。将混合物于60℃搅拌。反应完成后，加入冰，将混合物用Na2CO3溶液中和。将混合物用DCM萃取。将合并的有机萃取物干燥，过滤并蒸发，获得0.317g的目标化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.51(3H,t),4.18(2H,q),6.79(1H,d),8.37(1H,d),8.58(1H,s)。LC-MS:m/z＝201.55(M+1)+.

[1469] c)(R)-4-((1-(4-乙氧基吡啶-3-基)哌啶-3-基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)-苄腈

[1470] 该化合物根据实施例139(d)所述方法，制备自实施例167(b)化合物和(R)-4-(乙基(哌啶-3-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈盐酸盐。通过制备性HPLC纯化，获得42mg目标化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.22(3H,t),1.45(3H,t),1.75(1H,dq),1.94(2H,m),2.05(1H,m),2.59(1H,t),2.77(1H,dt),3.44(3H,m),3.59(1H,m),4.11(1H,m),4.14(2H,q),6.75
(1H,dd),6.93(1H,dd),7.05(1H,d),7.58(1H,d),8.13(1H,s),8.20(1H,d)。

[1471] 实施例168.

[1472] (R)-4-((1-(3-氯代吡啶-4-基)哌啶-3-基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1473] 该化合物根据实施例139(d)所述方法，制备自实施例146(c)化合物和4-溴-3-氯代吡啶。收率62mg。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.24(3H,t),1.79(1H,dq),1.93(1H,m),2.02(1H,m),2.11(1H,m),2.66(1H,t),2.77(1H,dt),3.46(3H,m),3.69(1H,m),4.08(1H,m),
6.85(1H,d),6.91(1H,dd),7.11(1H,d),7.60(1H,d),8.33(1H,d)。,8.43(1H,s)。

[1474] 实施例169.

[1475] 4-((3-(1H-咪唑-1-基)环戊-2-烯-1-基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1476] a)3-(1H-咪唑-1-基)环戊-2-烯酮

[1477] 将3-氯代环戊-2-烯酮(4.98g,42.7mmol)、咪唑(5.82g,85.0mmol)、TEA(30ml,215mmol)和碳酸氢钾(86mg,0.855mmol)在苯(25ml)中的混合物于室温下搅拌48h。将混合物用DCM、水稀释。分离各相，水相用DCM萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥，过滤并蒸发，获得3.2g的目标化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):2.66(2H,m),3.12(2H,m),6.13(1H,m),7.24(1H,s),7.28(1H,m),7.94(1H,s)。

[1478] b)3-(1H-咪唑-1-基)环戊-2-烯醇

[1479] 该化合物根据实施例156(b)所述方法，制备自实施例169(a)化合物(0.50g,3.37mmol)。收率0.324g。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.97(1H,m),2.50(1H,m),2.70(1H,m),
2.95(1H,m),3.06(1H,br s),5.02(1H,m),5.77(1H,m),7.09(1H,s),7.16(1H,s),7.69(1H,s)。

[1480] c)1-(3-叠氮基环戊-1-烯-1-基)-1H-咪唑

[1481] 该化合物根据实施例156(c)所述方法，制备自实施例169(b)化合物(0.324g,2.157mmol)。反应在DCM中进行。反应完成后，蒸发大多数溶剂，残留物经快速色谱纯化。收率0.265g。1H NMR(400MHz,CDCl3):2.14(1H,m),2.53(1H,m),2.80(1H,m),3.01(1H,m),4.59(1H,m),5.73(1H,m),7.13(1H,s),7.19(1H,s),7.73(1H,s)。

[1482] d)3-(1H-咪唑-1-基)环戊-2-烯胺盐酸盐

[1483] 该化合物根据实施例156(c)所述方法，制备自实施例169(c)化合物(0.265g,1.513mmol)。将粗品胺溶于2-丙醇(3ml)，采用盐酸(0.47ml,1.88mmol,4M的二氧六环溶液)处理。过滤沉淀的固体，用冰冷的2-丙醇洗涤并真空干燥。收率0.162g。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):2.04(1H,m),2.46(1H,m),2.86(1H,m),3.10(1H,m),4.38(1H,br s),6.28(1H,
s),7.75(1H,s),8.21(1H,s),8.43(3H,br s),9.35(1H,s)。

[1484] e)4-((3-(1H-咪唑-1-基)环戊-2-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1485] 该化合物根据实施例137(c)所述方法，制备自实施例169(d)化合物(0.16g,0.862mmol)。收率0.134g。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.95(1H,m),2.67(1H,m),2.88(1H,m),
3.00(1H,m),4.69(1H,d),4.78(1H,m),5.73(1H,m),6.74(1H,dd),6.89(1H,d),7.14(1H,
s),7.18(1H,m),7.59(1H,d),7.73(1H,s)。

[1486] f)4-((3-(1H-咪唑-1-基)环戊-2-烯-1-基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1487] 该化合物根据实施例137(d)所述方法，制备自实施例169(e)化合物(0.13g,1
0.408mmol)。通过制备性HPLC纯化，获得26mg目标化合物。H NMR(400MHz,CDCl3):1.21(3H,t),1.91(1H,m),2.68(1H,m),2.89(1H,m),3.02(1H,m),3.42(1H,m),5.16(1H,m),5.68(1H,m),6.86(1H,dd),7.03(1H,d),7.16(1H,s),7.22(1H,s),7.60(1H,d),7.76(1H,s)。

[1488] 实施例170.

[1489] (S)-4-(乙基(1-(3-氟吡啶-4-基)哌啶-3-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1490] 该化合物根据实施例139(d)所述方法，制备自实施例139(c)化合物和4-溴-3-氟吡啶。通过制备性HPLC纯化，获得37mg目标化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.24(3H,t),
1.83(1H,m),1.90(1H,m),2.01(1H,m),2.12(1H,m),2.79(2H,m),3.46(2H,m),3.67(1H,m),
3.77(1H,m),3.99(1H,m),6.75(1H,dd),6.89(1H,dd),7.05(1H,d),7.62(1H,d),8.18(1H,
d),8.25(1H,d)。

[1491] 实施例171.

[1492] (R)-4-(乙基(1-(4-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)氨基)-2-(三氟甲基)-苄腈

[1493] 该化合物根据实施例139(d)所述方法，制备自实施例146(c)化合物和3-溴-4-(甲氧基甲基)吡啶(WO 2012/015723)。收率39mg。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.23(3H,t),1.74(1H,dq),1.88(1H,m),1.99(1H,m),2.07(1H,m),2.81(2H,m),3.46(2H,m),3.46(3H,s),4.01(1H,m),4.54(2H,s),6.86(1H,dd),7.02(1H,dd),7.39(1H,d),7.59(1H,d),8.36(1H,
s),8.37(1H,d)。

[1494] 实施例172.

[1495] (R)-3-氯代-5-(乙基(1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基)氨基)吡啶甲腈(picolinonitrile)

[1496] a)(R)-3-氯代-5-((1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基)氨基)吡啶甲腈

[1497] 该化合物根据实施例137(c)所述方法，制备自(R)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-胺(0.155g,0.831mmol)和5-溴-3-氯代吡啶甲腈(0.181g,0.831mmol)。收率28mg。LC-MS:m/z＝313.33(M+1)+.

[1498] b)(R)-3-氯代-5-(乙基(1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基)氨基)吡啶甲腈

[1499] 该化合物根据实施例137(d)所述方法，制备自实施例172(a)化合物(28mg,0.089mmol)。通过制备性HPLC纯化，获得2.3mg目标化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.24(3H,t),1.76(1H,dq),1.88(1H,m),2.04(2H,m),2.74(1H,dt),2.80(1H,t),3.47(2H,q),
3.67(2H,m),3.93(1H,m),6.99(1H,d),7.19(2H,t),8.11(1H,d),8.15(1H,t),8.31(1H,br s)。

[1500] 实施例173.

[1501] 4-(乙基(3-(5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)环戊-2-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)-苄腈

[1502] a)3-叠氮基环戊-2-烯酮

[1503] 将3-氯代环戊-2-烯酮(1.0g,8.58mmol)的DMF(5ml)溶液采用叠氮化钠(1.12g,17.23mmol)处理。将混合物于室温下搅拌过夜。将混合物用水稀释，用TBME和DCM萃取。将合并的有机萃取物干燥，过滤并蒸发。粗品产物过滤，获得0.514g不稳定的目标化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):2.55(2H,m),2.70(2H,m),5.78(1H,m)。

[1504] b)3-(5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)环戊-2-烯酮

[1505] 将实施例173(a)化合物(0.23g,1.663mmol)和1-(三苯基亚正膦基)丙-2-酮(0.529g,1.663mmol)的DCM(5ml)混合物于室温下搅拌48h。蒸发溶剂，残留物经快速色谱纯化，获得0.527g含有46％的目标化合物和54％的三苯膦氧化物的混合物，通过NMR分析。1H NMR(400MHz,CDCl3)of目标化合物:2.53(3H,d),2.65(2H,m),3.48(2H,m),6.27(1H,t),
7.59(1H,br s)。

[1506] c)3-(5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)环戊-2-烯醇

[1507] 该化合物根据实施例156(b)所述方法，制备自实施例173(b)化合物(0.519g,1.463mmol；NMR测定纯度为46％)，获得0.509g含有三苯膦氧化物的目标化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.94(1H,m),2.10(1H,d),2.45(3H,d),2.52(1H,m),3.06(1H,m),3.25
(1H,m),5.10(1H,br s),5.93(1H,m),7.48(1H,s)。LC-MS:m/z＝166.34(M+1)+。

[1508] d)1-(3-叠氮基环戊-1-烯-1-基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑

[1509] 该化合物根据实施例156(c)所述方法，制备自实施例173(c)化合物(0.493g,1.313mmol；NMR测定纯度为44％)，采用DCM作为溶剂。通过快速色谱纯化，获得0.118g的目标化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):2.14(1H,m),2.48(3H,d),2.53(1H,m),3.21(2H,m),4.65(1H,m),5.87(1H,m),7.50(1H,m)。

[1510] e)3-(5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)环戊-2-烯胺

[1511] 该化合物根据实施例156(d)所述方法，制备自实施例173(d)化合物(0.118g,0.552mmol；通过NMR测定纯度为89％)。收率98mg。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.60(2H,br s),
1.70(1H,m),2.43(3H,s),2.53(1H,m),3.02(1H,m),3.19(1H,m),4.24(1H,m),5.84(1H,m),
7.47(1H,s)。

[1512] f)4-((3-(5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)环戊-2-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)-苄腈

[1513] 该化合物根据实施例137(c)所述方法，制备自实施例173(e)化合物(98mg,0.531mmol；通过NMR测定纯度为89％)。收率98mg。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.95(1H,m),2.45(3H,s),2.66(1H,m),3.14(1H,m),3.27(1H,m),4.87(1H,m),4.97(1H,m),5.91(1H,m),6.77(1H,dd),6.93(1H,d),7.49(1H,s),7.58(1H,d)。

[1514] g)4-(乙基(3-(5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)环戊-2-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)-苄腈

[1515] 该化合物根据实施例137(d)所述方法，制备自实施例173(f)化合物(98mg,0.294mg)。通过快速色谱纯化，获得80mg目标化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.24(3H,t),
1.93(1H,m),2.48(3H,s),2.67(1H,m),3.19(1H,m),3.32(1H,m),3.46(2H,m),5.25(1H,m),
5.87(1H,m),6.89(1H,dd),7.05(1H,d),7.53(1H,s),7.62(1H,d)。

[1516] 实施例174.

[1517] 4-(乙基(3-(3-氟吡啶-4-基)环己-3-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1518] a)4-(乙基(3-(3-氟吡啶-4-基)-3-羟基环己基)氨基)-2-(三氟甲基)-苄腈

[1519] 该化合物根据实施例156(a)所述方法，制备自3-氟-4-碘吡啶(0.78g,3.50mmol)、异丙基溴化镁(4.0ml,4.00mmol；1M的THF溶液)和4-(乙基(3-氧代环己基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈(0.808g,2.50mmol)。反应时间为24h。获得0.357g的目标化合物，为非对映异构+体的混合物。LC-MS:m/z＝407.75(M+1) 。

[1520] b)4-(乙基(3-(3-氟吡啶-4-基)环己-3-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)-苄腈

[1521] 该化合物根据实施例132(h)所述方法，制备自实施例174(a)化合物(0.286g,0.702mmol。收率0.149g。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.28(3H,t),1.94(1H,m),2.01(1H,m),
2.53(3H,m),2.65(1H,m),3.47(2H,m),4.12(1H,m),6.23(1H,m),6.86(1H,dd),7.00(1H,
d),7.18(1H,dd),7.58(1H,d),8.36(1H,d),8.41(1H,d)。

[1522] 实施例175.

[1523] 顺式-4-(乙基(3-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)环己基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈(对映体1)

[1524] a)(3-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)环己基)氨基甲酸叔-丁基酯

[1525] 向冰冷的搅拌的氢化铝锂(0.69g,20.94mmol)的THF(40ml)溶液中滴加(3-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)环己基)氨基甲酸叔-丁基酯(WO 2002/024679)(4.0g,13.96mmol)的THF(20ml)溶液，随后于0℃搅拌2h。将混合物用饱和的Na2SO4溶液骤冷。沉淀的固体通过硅藻土过滤，用EtOAc洗涤。将合并的有机层干燥，过滤并浓缩，获得粗品3.0g的醛产物，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。将上面获得的醛产物的溶液(5.0g,21.2mmol)和2-甲氧基乙胺(1.6g,21.2mmol)的THF(50ml)溶液搅拌6h。加入甲苯磺酰基甲基异氰化物
(3.3g,16.96mmol)和哌嗪(1.64g,19.08mmol)，加热至50℃16h。将混合物冷却至室温，用冰水稀释，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱纯化，获得目标化合物，为异构体混合物(83％的主要顺式-异构体，手性LC测定)。LC-MS:m/z＝324.12(M+
1)。顺式-异构体的对映体采用手性制备性HPLC分离(柱：Daicel ChiralpakIA,4.6×
250mm,5μm粒径，洗脱液A：正己烷+0.3％DEA，洗脱液B：EtOH,等度洗脱：10％B，流速1.0ml/min，300nm检测)，获得0.16g对映体1(rt 7.99min)和0.15g对映体2(rt 9.0min)。

[1526] b)顺式-3-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)环己胺二盐酸盐(对映体1)

[1527] 将实施例175(a)化合物的对映体1(0.20g,0.69mmol)在5M HCl的甲醇(5ml)中的溶液于0℃搅拌2h。蒸发溶剂。收率0.15g。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):1.37(4H,m),1.85(2H,d),2.0(1H,d),2.2(1H,d),2.95(1H,m),31.5(1H,m),3.28(3H,s),3.69(2H,t),4.36(2H,
t),7.55(1H,s),8.33(3H,br s),9.04(1H,s),14.4(1H,br s)。

[1528] c)顺式-4-((3-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)环己基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈(对映体1)

[1529] 该化合物根据实施例137(c)所述方法，制备自实施例175(b)化合物的对映体1(0.135g,0.605mmol)。收率40mg。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.26(1H,m),1.37(1H,m),1.55(1H,m),1.99(2H,m),2.18(1H,m),2.31(1H,m),2.70(1H,m),3.32(3H,s),3.46(1H,m),3.63(2H,t),4.03(2H,t),4.69(1H,d),6.68(1H,dd),6.78(1H s),6.84(1H,d),7.50(1H,s),
7.53(1H,d)。

[1530] d)顺式-4-(乙基(3-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)环己基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈(对映体1)

[1531] 该化合物根据实施例137(d)所述方法，制备自实施例175(c)化合物(40mg,0.102mmol)。收率25mg。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.21(3H,t),1.42(1H,m),1.59(3H,m),
1.89-2.09(4H,m),2.73(1H,m),3.30(3H,s),3.41(2H,q),3.62(2H,t),3.78(1H,m),4.02
(2H,t),6.80(1H,dd),6.81(1H,s),6.95(1H,d),7.48(1H,s),7.57(1H,d)。

[1532] 实施例176.

[1533] 顺式-4-(乙基((3-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)环己基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈(对映体2)

[1534] a)顺式-3-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)环己胺二盐酸盐(对映体2)

[1535] 该化合物根据实施例175(b)所述方法，制备自顺式-(3-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)环己基)氨基甲酸叔-丁基酯的对映体2(0.2g,0.69mmol)，获得0.15g的目标化合物。1H NMR与对映体1相同。

[1536] b)顺式-4-(乙基(3-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)环己基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈(对映体2)

[1537] 该化合物根据实施例175所述方法，制备自实施例176(a)化合物的对映体2(0.115g,0.515mmol)。收率26mg。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.21(3H,t),1.42(1H,m),1.59(3H,m),1.89-2.09(4H,m),2.73(1H,m),3.30(3H,s),3.41(2H,q),3.62(2H,t),3.78(1H,
m),4.02(2H,t),6.80(1H,dd),6.81(1H,s),6.95(1H,d),7.48(1H,s),7.57(1H,d)。

[1538] 实施例177.

[1539] 顺式-4-((3-((1H-咪唑-1-基)甲基)环己基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)-苄腈(对映体1)

[1540] a)顺式-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)环己基)氨基甲酸叔-丁基酯

[1541] 向冰冷且搅拌的(3-(羟基甲基)环己基)氨基甲酸叔-丁基酯(WO 2001/046199)(4.0g,17.45mmol)的CH2Cl2(40ml)溶液中加入Et3N(3.0ml,20.94mmol)和MsCl(1.35ml,
17.45mmol)。将混合物于室温下搅拌4h。反应物采用冰水骤冷，用EtOAc萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱纯化，获得2.8g的(3-((叔-丁氧基羰基)氨基)环己基)甲基甲磺酸酯。然后，向冰冷且搅拌的NaH(0.328g,8.2mmol,60％的油分散液)的THF
(10ml)悬浮液中滴加咪唑(0.744g,10.94mmol)的THF(10ml)溶液。15min后，于0℃滴加上面获得的甲磺酸酯产物(2.8g,9.12mmol)的THF(20ml)溶液。将混合物于50℃加热16h。将混合物用冰水稀释，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱纯化，获得0.715g的外消旋目标化合物。LC-MS:m/z＝280.1(M+1)。对映体采用手性制备性HPLC分离(柱：Daicel ChiralpakIA,4.6×250mm,5μm粒径，洗脱液A：正己烷+0.1％DEA，洗脱液B：EtOH,等度洗脱：15％B，流速1.0ml/min，检测300nm)，获得0.16g的对映体1(rt
6.36min)和0.15g的对映体2(rt 7.55min)。

[1542] b)顺式-3-((1H-咪唑-1-基)甲基)环己胺二盐酸盐(对映体1)

[1543] 目标化合物根据实施例175(b)所述方法，制备自实施例177(a)化合物的对映体1(0.8g,28.69mmol)。收率0.40g。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):0.89(1H,m),1.04(1H,m),1.24(2H,m),1.48(1H,d),1.78(2H,m),1.94(2H,m),2.95(1H,m),4.12(2H,d),7.72(1H,s),7.76(1H,s),8.1(3H,br s),9.16(1H,s),14.6(1H,br s)。

[1544] c)顺式-4-((3-((1H-咪唑-1-基)甲基)环己基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)-苄腈(对映体1)

[1545] 该化合物根据实施例175所述方法，制备自实施例177(b)化合物的对映体1(0.180g,0.714mmol)。收率25mg。1H NMR(400MHz,CDCl3):0.96(1H,m),1.18(3H,t),1.45(2H,m),1.73(2H,m),1.90(4H,m),3.35(2H,q),3.67(1H,m),3.86(2H,d),6.74(1H,dd),
6.89(2H,m),7.07(1H,s),7.43(1H,s),7.55(1H,d)。

[1546] 实施例178.

[1547] 反式-4-(乙基(3-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)环戊基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1548] a)反式-3-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)环戊胺二盐酸盐

[1549] 目标化合物根据实施例175(b)所述方法，制备自实施例102(a)化合物(反式非对映异构体)。收率0.4g。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):1.68(2H,m),1.97(1H,m),2.2(3H,m),3.28(3H,s),3.65(2H,m),3.7(2H,t),4.35(3H,t),7.59(1H,s),8.29(3H,br s),9.04(1H,s),
14.3(1H,br s)。

[1550] b)反式-4-(乙基(3-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)环戊基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1551] 该化合物根据实施例175所述方法，制备自实施例178(a)化合物(0.38g,1.347mmol)。收率78mg。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.25(3H,t),1.82(2H,m),2.07(2H,m),2.26(2H,m),3.31(1H,m),3.33(3H,s),3.43(2H,q),3.62(2H,t),4.03(2H,t),4.38(1H,m),6.81(1H,dd),6.85(1H,s),6.97(1H,d),7.52(1H,s),7.56(1H,d)。

[1552] 实施例179.

[1553] 4-(乙基(3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1554] a)4-(乙基(3-(1-甲苯磺酰基-1H-咪唑-4-基)环戊-3-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1555] 将实施例150化合物(0.30g,0.866mmol)、对-甲苯磺酰氯(0.17g,0.892mmol)和TEA(0.125ml,0.896mmol)的无水DCM(5ml)混合物于室温下搅拌1h。将混合物用DCM、水稀释。有机相用盐水洗涤，干燥，过滤并蒸发，获得0.34g的目标化合物，其可以直接用于下一步骤。LC-MS:m/z＝501.77(M+1)+。

[1556] b)4-(乙基(3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)-苄腈

[1557] 将实施例179(a)化合物(0.34g,0.679mmol)的无水DCM(7ml)溶液采用三乙基氧鎓四氟硼酸盐(0.136g,0.713mmol)处理。将混合物于室温下搅拌过夜，然后采用甲醇(3ml)处理。搅拌30min后，将混合物蒸发至干。残留物经快速色谱纯化，获得为氟硼酸盐的产物。将该盐溶于DCM，用饱和的NaHCO3、水和盐水洗涤，干燥，过滤并蒸发，获得0.157g的目标化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.24(3H,t),1.48(3H,t),2.70(1H,m),2.85(1H,m),3.00(1H,m),3.11(1H,m),3.46(2H,q),4.13(2H,q),4.67(1H,m),5.88(1H,m),6.81(1H,dd),6.98
(1H,d),7.01(1H,s),7.51(1H,s),7.58(1H,d)。对映体采用手性制备性HPLC分离(柱：
Daicel ChiralpakIA,20mm×250mm,5μm粒径，洗脱液A：正己烷+0.1％DEA，洗脱液B：EtOH+
0.1％DEA,等度洗脱：10％B，流速20ml/min，检测300nm)，获得43.2mg的对映体1(rt 35min)和43mg的对映体2(rt 43min)。

[1558] 实施例180.

[1559] 4-((3-(1H-咪唑-1-基)-5,5-二甲基环戊-2-烯-1-基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1560] a)4,4-二甲基环戊烷-1,3-二酮

[1561] 将3-异丁氧基-5,5-二甲基环戊-2-烯酮(2.13g,11.69mmol)(根据US 4546194制备)的THF(12ml)溶液采用10％HCl水溶液(36.5ml,105mmol)处理，于室温下搅拌9h。蒸发甲醇，残留物用盐水稀释，用DCM萃取。有机萃取物用盐水洗涤，干燥，过滤并蒸发，获得0.958g的目标化合物，为酮和烯醇形式的混合物。产物无需纯化可以直接用于下一步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3)烯醇形式：1.23(6H,s),2.47(2H,s),5.19(1H,s),9.92(1H,br s)。

[1562] b)3-氯代-5,5-二甲基环戊-2-烯酮

[1563] 将实施例180(a)化合物(0.958g,7.59mmol)的无水DCM(25ml)溶液于0－5℃采用草酰氯(1.325ml,15.19mmol)的无水DCM(6ml)溶液处理。将混合物于室温下搅拌。反应完成后，将其用冰水和饱和的NaHCO3骤冷。水相用DCM萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥，过滤并蒸发，获得1.16g的目标化合物，其可以直接用于下一步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.18(6H,s),2.72(2H,d),6.16(1H,t)。

[1564] c)3-(1H-咪唑-1-基)-5,5-二甲基环戊-2-烯酮

[1565] 该化合物根据实施例169(a)所述方法，制备自实施例180(b)化合物和咪唑(1.092g,16.04mmol)。反应在甲苯(13ml)中于110℃进行3.5h。冷却的混合物用水稀释，用EtOAc萃取。合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，干燥，过滤并蒸发。收率1.06g。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.26(6H,s),2.96(2H,d),6.03(1H,t),7.23(1H,m),7.28(1H,t),7.91
(1H,s)。

[1566] d)3-(1H-咪唑-1-基)-5,5-二甲基环戊-2-烯醇

[1567] 该化合物根据实施例156(b)所述方法，制备自实施例180(c)化合物(1.06g,6.02mmol)。收率1.03g。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.19(6H,s),2.51(1H,d),2.75(1H,dt),
4.36(1H,br s),5.69(1H,m),7.11(1H,s),7.16(1H,m),7.68(1H,s)。

[1568] e)1-(3-叠氮基-4,4-二甲基环戊-1-烯-1-基)-1H-咪唑

[1569] 该化合物根据实施例156(c)所述方法，制备自实施例180(d)化合物(0.376g,2.11mmol)。通过快速色谱纯化，获得0.248g的目标化合物(纯度为77％，通过NMR测定)。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.27(3H,s),1.28(3H,s),2.55(1H,d),2.78(1H,dt),4.02(1H,m),
5.67(1H,m),7.13(1H,m),7.18(1H,t),7.69(1H,s)。

[1570] f)3-(1H-咪唑-1-基)-5,5-二甲基环戊-2-烯胺

[1571] 将实施例180(e)化合物(0.58g,1.798mmol；纯度为63％)和三苯膦(0.943g,3.60mmol)的甲醇(10ml)溶液于65℃搅拌直到所有原料反应完全(通过TLC和LC-MS监测)。
冷却的反应混合物用1M NaOH(5ml)处理并于室温下搅拌直到完成。蒸发甲醇,残留物采用
2M HCl酸化，水相用EtOAc洗涤。水相用2M NaOH碱化，用EtOAc萃取。有机萃取物用盐水洗涤，干燥，过滤并蒸发，获得0.231g的目标化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.11(3H,s),1.19(3H,s),2.55(1H,dt),2.65(1H,dt),3.61(1H,m),5.59(1H,m),7.08(1H,s),7.14(1H,s),
7.65(1H,s)。

[1572] g)4-((3-(1H-咪唑-1-基)-5,5-二甲基环戊-2-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)-苄腈

[1573] 该化合物根据实施例137(c)所述方法，制备自实施例180(f)化合物(0.23g,1.298mmol)。收率0.284g。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.15(3H,s),1.37(1H,s),2.60(1H,d),
2.73(1H,dt),4.36(1H,m),5.00(1H,d),5.56(1H,m),6.76(1H,dd),6.93(1H,d),7.11(1H,
s),7.15(1H,t),7.55(1H,d),7.64(1H,s)。

[1574] h)4-((3-(1H-咪唑-1-基)-5,5-二甲基环戊-2-烯-1-基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1575] 该化合物根据实施例136(d)所述方法，制备自实施例180(g)化合物(0.275g,0.794mmol)。通过制备性HPLC纯化，获得0.145g的目标化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):0.98(3H,s),1.19(3H,t),1.39(3H,s),2.62(1H,d),2.86(1H,dt),3.17-3.42(2H,m),4.67(1H,
t),5.64(1H,m),6.85(1H,dd),7.02(1H,d),7.16(1H,s),m 7.21(1H,m),7.60(1H,d),7.74
(1H,s)。对映体采用手性制备性HPLC分离(柱：Daicel ChiralpakIA,20mm×250mm,5μm粒径，洗脱液A：正己烷+0.1％DEA，洗脱液B：EtOH+0.1％DEA,等度洗脱：10％B，流速20ml/min，检测300nm)，获得54mgd对映体1(rt18min)和41mg d对映体2(rt 22.1min)。

[1576] 实施例181.

[1577] (R)-4-((1-(1,3,4-噻二唑-2-基)哌啶-3-基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1578] 该化合物根据实施例137(c)所述方法，制备自(R)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-胺盐酸盐(0.167g,0.50mmol)和2-溴-1,3,4-噻二唑(83mg,0.50mmol。收率88mg。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.26(3H,t),1.87(2H,m),2.00(1H,m),2.12(1H,m),3.14(1H,m),3.19(1H,m),3.46(2H,m),3.92(2H,m),4.20(1H,m),6.96(1H,dd),7.07(1H,d),8.51(1H,s)。

[1579] 实施例182.

[1580] 4-((3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)环戊基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1581] a)3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)环戊-2-烯酮

[1582] 该化合物根据实施例169(a)所述方法，于80℃制备自3-氯代环戊-2-酮(1.0g,1
8.58mmol)和2H-1,2,3-三唑(1.0ml,17.26mmol)。收率1.10g。H NMR(400MHz,CDCl3):2.68(2H,m),3.31(2H,m),6.60(1H,t),7.92(2H,s)。

[1583] b)3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)环戊-2-烯醇

[1584] 该化合物根据实施例156(b)所述方法，制备自实施例182(a)化合物(1.08g,7.24mmol)。收率1.037g。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.98(1H,m),2.55(1H,m),2.96(1H,m),
3.21(1H,m),5.08(1H,m),6.30(1H,m),7.74(2H,s)。

[1585] c)3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)环戊醇

[1586] 将实施例182(b)化合物(0.151g,1.00mmol)溶于MeOH(20ml)，在H-Cube连续流动氢化装置(ThalesNano Inc.)中采用10％Pd/C催化剂短柱氢化。还原反应于60℃采用10bar氢气压以1ml/min的流速进行氢化。蒸发溶剂，获得0.152g的目标化合物，为非对映异构体的混合物(比例70:30，通过NMR测定)。产物可以直接用于下一步骤。

[1587] d)2-(3-叠氮基环戊基)-2H-1,2,3-三唑

[1588] 将冷却的实施例182(c)化合物(0.426g,2.78ml)和TEA(0.58ml,4.16mmol)的无水DCM(25ml)混合物采用甲磺酰氯(0.32ml,4.13mmol)的无水DCM(3ml)处理，于室温下搅拌过夜。将混合物用饱和的NH4Cl、水和盐水洗涤，干燥，过滤并蒸发，获得0.594g的3-(2H-1,2,
3-三唑-2-基)环戊基甲磺酸盐。将该产物溶于DMSO(8ml)，采用叠氮化钠(0.334g,
5.14mmol)处理，于60℃搅拌。反应完成后，冷却的混合物，用水稀释，用TBME萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥，过滤并蒸发，获得0.377g的目标化合物，为非对映异构体的混合物。产物可以直接用于下一步骤。

[1589] e)3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)环戊胺盐酸盐

[1590] 该化合物根据实施例156(d)所述方法，制备自实施例182(d)化合物(0.377g,2.12mmol)。将粗品产物溶于2-丙醇(3ml)，采用氯化氢(0.822ml,3.29mmol；4M的二氧六环溶液)处理，获得粘性产物，将其用乙醚研磨，获得0.173g的目标化合物，为非对映异构体的混合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)of the main非对映异构体：1.75(1H,m),2.03(1H,m),
2.20(2H,m),2.41(2H,m),3.80(1H,m),5.27(1H,m),7.79(2H,s),8.15(3H,br s)。

[1591] f)4-((3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)环戊基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1592] 该化合物根据实施例137(c)所述方法，制备自实施例182(e)化合物(0.173g,0.917mmol)，采用3.95摩尔当量的DIPEA。收率0.168g，为非对映异构体的混合物。LC-MS:m/z＝322.36(M+1)+。

[1593] g)4-((3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)环戊基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1594] 该化合物根据实施例137(d)所述方法，制备自实施例182(f)化合物(0.182g,0.566mmol)。获得粗品产物0.191g。异构体通过手性制备性HPLC分离(柱：Daicel
ChiralpakIA,20mm×250mm,5μm粒径，洗脱液A：正己烷，洗脱液B：EtOH,等度洗脱：10％B，流速20ml/min，检测295nm)。获得四种立体异构体。顺式-非对映体的对映体1(rt 11.3min,收率12mg)和顺式-非对映异构体的对映体2(rt 12.3min,收率10mg),1H NMR(400MHz,CDCl3):
1.25(3H,t),2.11(2H,m),2.20-2.40(3H,m),2.68(1H,dt),3.51(2H,m),4.32(1H,m),5.16
(1H,m),6.85(1H,dd),7.01(1H,d),7.59(1H,d),7.63(2H,s)；反式-非对映异构体的对映体
1(rt 13.0min,收率39.5mg)和反式-非对映异构体的对映体2(rt 14.5min,收率47.8mg),
1H NMR(400MHz,CDCl3):1.25(3H,t),1.84(1H,m),2.08(1H,m),2.24(2H,m),2.53(2H,m),
3.43(2H,m),4.74(1H,m),5.23(1H,m),6.89(1H,dd),7.10(1H,d),7.59(1H,d),7.63(2H,
s)。

[1595] 实施例183.

[1596] 4-((3-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯-1-基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1597] a)(3-甲酰基环戊-3-烯-1-基)氨基甲酸叔-丁基酯

[1598] 将顺式-(4-(羟基甲基)环戊-2-烯-1-基)氨基甲酸叔-丁基酯(WO 2005/075426)(5.33g,25.0mmol)、TEA(12.50ml,90.0mmol)、DMSO(25ml)和DCM(45ml)的混合物冷却至0－
5℃，采用三氧化硫-吡啶复合物(7.96g,50.0mmol)的DMSO(25ml)溶液分次处理。将混合物于室温下搅拌。反应完成后，将混合物用水和盐水稀释，用DCM萃取。合并的有机萃取物用饱和的NH4Cl、水和盐水洗涤，干燥，过滤并蒸发。粗品产物经快速色谱纯化，获得2.65g的目标化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.44(9H,s),2.40(1H,m),2.51(1H,m),2.92(1H,m),3.02(1H,m),4.39(1H,br s),4.68(1H,br s),6.80(1H,m),9.75(1H,s)。

[1599] b)(3-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯-1-基)氨基甲酸叔-丁基酯

[1600] 将实施例183(a)化合物(0.423g,2.00mmol)和N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺(0.274ml,2.50mmol)的DCM(10ml)混合物于室温下搅拌直到所有的醛已经反应。然后加入甲苯磺酰基甲基异氰化物(0.469g,2.40mmol)和DBU(0.603ml,2.00mmol)，于室温下继续搅拌。反应完成后，将混合物用DCM稀释，用水和盐水洗涤。有机相干燥，过滤并蒸发。通过快速色谱纯化，获得0.416g的目标化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.45(9H,s),2.28(6H,s),
2.41(1H,m),2.55(1H,m),2.61(2H,t),2.95(1H,dd),3.08(1H,dd),4.10(2H,t),4.37(1H,
br s),4.77(1H,br s),5.75(1H,s),6.97(1H,s),7.50(1H,s)。

[1601] c)3-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯胺二盐酸盐

[1602] 将实施例183(b)化合物(0.416g,1.298mmol)和甲醇(6ml)的混合物采用氯化氢(1.30ml,5.20mmol；4M的二氧六环溶液)处理，于室温下搅拌。反应完成后，浓缩混合物.残留物用乙醚研磨，获得0.408g的目标化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):2.70(2H,m),2.85(6H,s),2.94(1H,m),2.99(1H,m),3.09(1H,m),3.13(1H,m),3.96(1H,br s),4.82(2H,m),
6.35(1H,s),7.80(1H,s),8.39(3H,br s),9.29(1H,s),11.26(1H,br s)。

[1603] d)4-((3-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1604] 该化合物根据实施例137(c)所述方法，采用实施例183(c)化合物(0.408g,1.294mmol)并采用4.44当量的DIPEA制备。收率0.139g。1H NMR(400MHz,CDCl3):2.29(6H,s),2.53(1H,m),2.63(3H,m),3.10(1H,m),3.21(1H,m),4.13(2H,t),4.28(1H,m),5.05(1H,d),5.83(1H,m),6.72(1H,dd),6.88(1H,d),6.97(1H,s),7.53(1H,s),7.57(1H,d)。

[1605] e)4-((3-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯-1-基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1606] 该化合物根据实施例137(d)所述方法，制备自实施例183(d)化合物(0.139g,0.357mmol)。用DCM萃取。通过制备性HPLC纯化，获得57mg目标化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.24(3H,t),2.31(6H,s),2.67(2H,t),2.70(1H,m),2.84(1H,m),3.00(1H,m),3.11(1H,m),3.47(2H,q),4.17(2H,t),4.67(1H,m),5.90(1H,m),6.81(1H,dd),6.98(1H,d),
7.00(1H,s),7.56(1H,s),7.58(1H,d)。

[1607] 实施例184.

[1608] 4-((5,5-二甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)环戊-2-烯-1-基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1609] a)5,5-二甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)环戊-2-烯酮

[1610] 将实施例180(b)化合物(1.71g,11.83mmol)和1,2,4-三唑-1-钠盐(sodium1,2,4-triazol-1-ide)(1.507g,16.56mmol)的DMF(20ml)混合物于80℃搅拌。反应完成后，冷却的混合物用水稀释，用DCM萃取。合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，干燥，过滤并蒸发，获得
2.14g的目标化合物，其无需纯化可以直接用于下一步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.27(6H,s),3.04(2H,d),6.37(1H,m),8.14(1H,s),8.52(1H,s)。

[1611] b)5,5-二甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)环戊-2-烯醇

[1612] 该化合物根据实施例156(b)所述方法，制备自实施例184(a)化合物(2.10g,11.85mmol)。收率1.85g。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.20(3H,s),1.21(3H,s),1.70(1H,m),
2.61(dd),2.82(1H,dt),4.41(br s),6.97(1H,m),8.01(1H,s),8.23(1H,s)。

[1613] c)1-(3-叠氮基-4,4-二甲基环戊-1-烯-1-基)-1H-1,2,4-三唑

[1614] 该化合物根据实施例156(c)所述方法，制备自实施例184(b)化合物。反应完成后，将混合物用水稀释，用EtOAc萃取。有机相用2M HCl、水和盐水洗涤，干燥，过滤并蒸发。通过1
快速色谱纯化，获得0.797g的目标化合物。H NMR(400MHz,CDCl3):1.26(3H,s),1.28(3H,s),2.65(1H,d),2.85(1H,dt),4.07(1H,s),6.06(1H,m),8.02(1H,s),8.25(1H,s)。

[1615] d)5,5-二甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)环戊-2-烯胺盐酸盐

[1616] 该化合物根据实施例180(f)所述方法，制备自实施例184(c)化合物(0.797g,3.90mmol)。粗品产物溶于2-丙醇(2.5ml)，采用HCl(1.20ml,4.80mmol；4M的二氧六环溶液)和乙醚处理。过滤沉淀的固体，用乙醚洗涤，真空干燥。收率0.604g。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1.22(2×3H,2×s),2.73(1H,d),2.95(1H,dt),3.85(1H,m),5.99(1H,m),8.21(1H,s),
8.38(3H,br s),8.96(1H,s)。

[1617] e)4-((5,5-二甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)环戊-2-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1618] 该化合物根据实施例137(c)所述方法，采用实施例184(d)化合物(0.604g,2.81mmol)制备。收率0.36g。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.17(3H,s),1.40(1H,s),2.73(1H,m),
2.85(1H,dt),4.42(1H,m),4.52(1H,d),5.98(1H,m),6.75(1H,dd),6.91(1H,d),7.59(1H,
d),8.02(1H,s),8.23(1H,s)。

[1619] f)4-((5,5-二甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)环戊-2-烯-1-基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1620] 该化合物根据实施例137(d)所述方法，制备自实施例184(e)化合物(0.36g,1
1.036mmol)。用DCM萃取。通过快速色谱纯化，获得0.30g的目标化合物。H NMR(400MHz,CDCl3):1.00(3H,s),1.20(3H,t),1.41(3H,s),2.71(1H,d),2.91(1H,dt),3.23(1H,m),
3.39(1H,m),4.72(1H,t),6.08(1H,m),6.86(1H,dd),7.03(1H,d),7.61(1H,d),8.06(1H,
s),8.27(1H,s)。对映体采用手性制备性HPLC分离(柱：Daicel ChiralpakIA,20mm×250mm,
5μm粒径，洗脱液A：正己烷+0.2％DEA，洗脱液B：IPA+0.2％DEA,等度洗脱：5％B，流速20ml/min，检测300nm)，获得71mg对映体1(rt 25.5min)和67mg对映体2(rt 28min)。

[1621] 实施例185.

[1622] 4-(乙基(3-(1-(2-吗啉代乙基)-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1623] a)(3-(1-(2-吗啉代乙基)-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯-1-基)氨基甲酸叔-丁基酯

[1624] 该化合物根据实施例183(b)所述方法，制备自(3-甲酰基环戊-3-烯-1-基)氨基甲酸叔-丁基酯(0.423g,2.00mmol)和2-吗啉代乙胺(0.394ml,3.00mmol)。收率0.370g。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.45(9H,s),2.41(1H,m),2.46(4H,m),2.55(1H,m),2.68(2H,t),2.96(1H,dd),3.08(1H,dd),3.70(4H,m),4.13(1H,t),4.37(1H,br s),4.75(1H,br s),5.74/1H,s),6.98(1H,s),7.53(1H,s)。

[1625] b)3-(1-(2-吗啉代乙基)-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯胺二盐酸盐

[1626] 该化合物根据实施例183(c)所述方法，制备自实施例185(a)化合物(0.37g,1.021mmol)。收率0.394g。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):2.70(2H,m),2.96(1H,m),3.11(1H,m),
3.2-3.7(6H,m),3.92(6H,m),4.83(1H,s),6.36(1H,s),7.78(1H,s),8.36(3H,br s),9.24
(1H,s),11.86(1H,br s)。

[1627] c)4-((3-(1-(2-吗啉代乙基)-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1628] 该化合物根据实施例137(c)所述方法，采用实施例185(b)化合物(0.394g,1.022mmol)。收率0.158g。1H NMR(400MHz,CDCl3):2.48(4H,m),2.53(1H,m),2.65(1H,m),
2.70(2H,t),3.11(1H,m),3.23(1H,m),3.70(4H,m),4.16(2H,t),4.29(1H,m),4.74(1H,d),
5.81(1H,m),6.71(1H,dd),6.87(1H,d),7.00(1H,s),7.57(1H,s),7.59(1H,d)。

[1629] d)4-(乙基(3-(1-(2-吗啉代乙基)-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1630] 该化合物根据实施例137(d)所述方法，制备自实施例185(c)化合物(0.158g,0.366mmol)。用DCM萃取。收率99mg。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.24(3H,t),2.49(4H,m),2.71(1H,m),2.72(2H,t),2.85(1H,m),3.00(1H,m),3.10(1H,m),3.47(2H,q),3.71(4H,m),4.18(2H,t),4.67(1H,m),5.89(1H,m),6.81(1H,dd),6.98(1H,d),7.00(1H,br s),7.57(1H,d),
7.59(1H s)。

[1631] 实施例186.

[1632] 4-((3-(1H-咪唑-1-基)-2,2-二甲基环戊基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1633] a)3-(1H-咪唑-1-基)-2,2-二甲基环戊醇

[1634] 向3-氨基-2,2-二甲基环戊醇(WO 2012/125886)(10.0g,0.078mol)的MeOH(120ml)溶液中加入乙二醛(40％的水溶液,15.1ml,0.104mol)、NH4OAc(17.91g,0.233mol)和HCHO(35％的水溶液,17.46ml,0.233mol)。将混合物于60℃搅拌8h。蒸发溶剂，残留物用
2M KOH溶液碱化，用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱纯化，获得
3.8g的目标化合物。1HNMR(400MHz；DMSO-d6):7.65(s,1H),7.18(s,1H),6.88(s,1H),4.78(bs,1H),4.28-4.40(m,1H),3.64-3.72(m,1H),2.02-2.20(m,3H),1.54(bs,1H),0.89(s,
3H),0.56(s,3H)。LC-MS:m/z＝181.08(M+1)+。

[1635] b)3-(1H-咪唑-1-基)-2,2-二甲基环戊酮

[1636] 向实施例186(a)化合物(1.7g,0.011mol)的DCM(65ml)溶液中加入Dess-Martin氧化剂(12.7g,0.023mol)。将混合物于室温下搅拌12h，用Na2S2O3·5H2O水溶液骤冷。将混合物搅拌30min，用DCM萃取。有机层用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱纯化，获得1.4g的目标化合物。1HNMR(400MHz；DMSO-d6):7.73(s,1H),7.25(s,1H),6.94(s,1H),4.57(t,1H),2.30-2.58(m,4H),1.03(s,3H),0.58(s,3H)。LC-MS:m/z＝179.30(M+
1)+。

[1637] c)(3-(1H-咪唑-1-基)-2,2-二甲基环戊基)氨基甲酸叔-丁基酯

[1638] 向实施例186(b)化合物(3.0g,0.017mol)的EtOH(50ml)溶液中加入分子筛(4°A,12.9g)和NH4OAc(12.9g,0.167mol)。将混合物于45℃加热2h，冷却至室温。加入NaCNBH3(3.14g,0.050mol)，将混合物回流20h。反应物通过硅藻土垫过滤，用EtOH洗涤。减压浓缩滤液，获得3.0g粘性油状物。LC-MS:m/z＝180.15(M+1)+。将油溶于DCM(15ml)。加入TEA
(5.6ml,0.040mol)和BOC2O(6.0ml,0.020mol)，将混合物于室温下搅拌过夜。反应物用水骤冷，用DCM萃取。有机相用水洗涤，干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱纯化获得300mg目标化合
1
物，为非对映异构体的混合物。H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，主要的非对映异构体：7.65(s,
1H),7.20(s,1H),7.16(s,1H),6.85(s,1H),4.17-4.25(m,1H),3.72-3.76(m,1H),2.10-2.19(m,1H),1.92-12.07(m,2H),1.70-1.79(m,1H),1.39(s,9H),0.83(s,3H),0.49(s,3H)。

[1639] d)3-(1H-咪唑-1-基)-2,2-二甲基环戊胺二盐酸盐

[1640] 向实施例186(c)化合物(0.250g,0.892mmol)的二氧六环(2ml)溶液中加入4M HCl的二氧六环(5ml)溶液。将混合物于室温下搅拌5h。将混合物减压浓缩，形成的固体用DCM洗涤并真空干燥，获得150mg目标化合物，为非对映异构体的混合物。LC-MS:m/z＝180.15(M+
1)+。

[1641] e)4-((3-(1H-咪唑-1-基)-2,2-二甲基环戊基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1642] 该化合物根据实施例183(d)所述方法，制备自实施例186(d)化合物(97mg,0.385mmol)。获得70mg非对映异构体的混合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)，主要的非对映异构体：0.77(3H,s),1.10(3H,s),1.67(1H,m),2.24-2.4(3H,m),3.75(1H,q),4.22(1H,m),4.53(1H,d),6.76(1H,dd),6.93(1H,d),6.97(1H,s),7.10(1H,s),7.55(1H,s),7.56(1H,d)。

[1643] f)4-((3-(1H-咪唑-1-基)-2,2-二甲基环戊基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)-苄腈

[1644] 该化合物根据实施例137(d)所述方法，制备自实施例186(e)化合物(70mg,0.201mmol)。用DCM萃取。通过制备性HPLC，获得32mg目标化合物，为非对映异构体的混合物。主要的非对映异构体的1H NMR(400MHz,CDCl3)：0.74(3H,s),1.06(3H,s),1.18(3H,t),
2.12(1H,m),2.30(3H,m),3.54(2H,q),4.27(2H,m),6.96(2H,m),7.10(1H,s),7.14(1H,s),
7.58(1H,d),7.59(1H,s)。

[1645] 实施例187.

[1646] 4-(乙基(3-(1-(2-(4-甲氧基苯氧基)乙基)-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1647] a)(3-(1-(2-(4-甲氧基苯氧基)乙基)-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯-1-基)氨基甲酸叔-丁基酯

[1648] 该化合物根据实施例183(b)所述方法，制备自(3-甲酰基环戊-3-烯-1-基)氨基甲酸叔-丁基酯(0.423g,2.00mmol)和2-(4-甲氧基苯氧基)乙胺(0.401g,2.40mmol)。收率0.434g。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.45(9H,s),2.40(1H,m),2.55(1H,m),2.94(1H,dd),3.08(1H,dd),3.75(3H,s),4.17(2H,t),4.36(1H,m),4.39(2H,t),4.79(1H,br s),5.74(1H,m),
6.76-6.83(4H,m),6.99(1H,s),7.56(1H,s)。

[1649] b)3-(1-(2-(4-甲氧基苯氧基)乙基)-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯胺

[1650] 该化合物根据实施例183(c)所述方法，制备自实施例187(a)化合物(0.434g,1.086mmol)。粗品产物溶于水，采用2M NaOH碱化，用DCM萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥，过滤并蒸发。收率0.31g。1H NMR(400MHz,CDCl3):2.31(1H,m),2.45(1H,m),2.86(1H,m),2.99(1H,m),3.75(1H,m),3.76(3H,s),4.18(2H,t),4.41(2H,t),5.73(1H,m),6.80(4H,m),6.99(1H,s),7.58(1H,s)。

[1651] c)4-((3-(1-(2-(4-甲氧基苯氧基)乙基)-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1652] 该化合物根据实施例137(c)所述方法，制备自实施例187(b)化合物(0.456g,1.523mmol)。收率0.369g。1H NMR(400MHz,CDCl3):2.51(1H,m),2.64(1H,m),3.09(1H,m),
3.23(1H,m),3.76(3H,s),4.19(2H,t),4.28(1H,m),4.43(2H,t),4.69(1H,d),5.81(1H,m),
6.69(1H,dd),6.80(4H,m),6.85(1H,d),7.02(1H,s),7.58(1H,d),7.63(1H,s)。

[1653] d)4-(乙基(3-(1-(2-(4-甲氧基苯氧基)乙基)-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1654] 该化合物根据实施例137(d)所述方法，制备自实施例187(c)化合物(0.369g,0.788mmol)。采用DCM萃取。收率0.285g。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.23(3H,t),2.69(1H,m),
2.85(1H,m),2.99(1H,m),3.10(1H,m),3.45(2H,q),3.77(3H,s),4.22(2H,t),4.45(2H,t),
4.66(1H,m),5.88(1H,m),6.81(5H,m),6.98(1H,d),7.02(1H,s),7.57(1H,d),7.64(1H,s)。

[1655] 实施例188.

[1656] 4-(乙基(3-(1-异丁基-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1657] a)(3-(1-异丁基-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯-1-基)氨基甲酸叔-丁基酯

[1658] 该化合物根据实施例183(b)所述方法，制备自(3-甲酰基环戊-3-烯-1-基)氨基甲酸叔-丁基酯(0.423g,2.00mmol)和异丁基胺(0.28ml,2.82mmol)。收率0.447g。1H NMR(400MHz,CDCl3):0.92(6H,d),1.45(9H,s),2.04(1H,m),2.40(1H,m),2.54(1H,m),2.95
(1H,dd),3.07(1H,dd),3.80(2H,d),4.36(1H,br s),4.75(1H,br s),5.69(1H,br s),6.99(1H,s),7.39(1H,s)。

[1659] b)3-(1-异丁基-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯胺

[1660] 该化合物根据实施例187(b)所述方法，制备自实施例188(a)化合物(0.433g,1.418mmol)。收率0.166g。1H NMR(400MHz,CDCl3):0.92(6H,d),2.06(1H,m),2.32(1H,m),
2.44(1H,m),2.86(1H,dd),2.98(1H,dd),3.73(1H,m),3.80(2H,m),5.69(1H,s),6.98(1H,
s),7.38(1H,s)。

[1661] c)4-((3-(1-异丁基-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1662] 该化合物根据实施例137(c)所述方法，制备自实施例188(b)化合物(0.166g,0.809mmol)。收率0.120g。1H NMR(400MHz,CDCl3):0.94(6H,d),2.05(1H,m),2.51(1H,d),
2.64(1H,d),3.10(1H,dd),3.22(1H,dd),3.82(2H,d),4.28(1H,m),4.67(1H,d),5.75(1H,
br s),6.71(1H,dd),6.87(1H,d),7.01(1H,s),7.42(1H,s),7.58(1H,d)。

[1663] d)4-(乙基(3-(1-异丁基-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)-苄腈

[1664] 该化合物根据实施例137(d)所述方法，制备自实施例188(c)化合物。采用DCM萃取。收率86mg。1H NMR(400MHz,CDCl3):0.95(6H,m),1.23(3H,t),2.08(1H,m),2.69(1H,m),
2.84(1H,m),2.99(1H,dd),3.09(1H,dd),3.46(2H,q),3.85(2H,m),4.66(1H,m),5.82(1H,
m),6.81(1H,dd),6.98(1H,d),7.01(1H,s),7.44(1H,s),7.58(1H,d)。

[1665] 实施例189.

[1666] 4-(乙基(3-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1667] a)(3-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯-1-基)氨基甲酸叔-丁基酯

[1668] 该化合物根据实施例183(b)所述方法，制备自(3-甲酰基环戊-3-烯-1-基)氨基甲酸叔-丁基酯(0.423g,2.00mmol)和2-甲氧基乙基胺(0.25ml,2.88mmol)。收率0.361g。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.45(9H,s),2.40(1H,m),2.54(1H,m),2.95(1H,dd),3.07(1H,dd),3.34(3H,s),3.64(2H,t),4.19(2H,t),4.36(1H,br s),4.77(1H,br s),5.71(1H,s),6.98
(1H,s),7.52(1H,s)。

[1669] b)3-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯胺二盐酸盐

[1670] 该化合物根据实施例183(c)所述方法，制备自实施例189(a)化合物(0.361g,1.174mmol)。收率0.244g。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):2.63(1H,m),2.71(1H,m),2.94(1H,m),
3.08(1H,m),3.27(3H,s),3.73(2H,m),3.94(1H,m),4.48(2H,t),6.25(1H,s),7.80(1H,s),
8.33(3H,br s),9.14(1H,d)。

[1671] c)4-((3-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1672] 该化合物根据实施例183(d)所述方法，制备自实施例189(b)化合物(0.344g,1.166mmol)。收率0.219g。1H NMR(400MHz,CDCl3):2.51(1H,m),2.64(1H,m),3.09(1H,m),
3.22(1H,m),3.34(3H,s),3.67(2H,t),4.21(2H,t),4.28(1H,m),4.71(1H,d),5.78(1H,br s),6.71(1H,dd),6.87(1H,d),7.00(1H,s),7.55(1H,s),7.58(1H,d)。

[1673] d)4-(乙基(3-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1674] 该化合物根据实施例137(d)所述方法，制备自实施例189(c)化合物(0.109g,0.29mmol)。用DCM萃取。收率79mg。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.24(3H,t),2.69(1H,m),2.84(1H,m),2.99(1H,dd),3.10(1H,dd),3.36(3H,s),3.47(2H,q),3.69(2H,t),4.24(2H,t),
4.67(1H,m),5.85(1H,s),6.81(1H,dd),6.98(1H,d),7.01(1H,s),7.57(1H,s),7.58(1H,
d)。

[1675] 实施例190.

[1676] 4-((3-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯-1-基)(甲基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1677] 该化合物根据实施例137(d)所述方法，制备自实施例189(c)化合物(0.11g,1
0.292mmol)和碘甲烷(45μl,0.731mmol)。收率59mg。H NMR(400MHz,CDCl3):2.64(1H,m),
2.79(1H,m),2.79(1H,dd),2.93(3H,s),3.02(1H,dd),3.13(1H,dd),3.36(3H,s),3.68(2H,t),4.24(2H,t),4.80(1H,m),5.84(1H,br s),6.87(1H,dd),7.03(2H,m),7.56(1H,s),7.60(1H,d)。

[1678] 实施例191.

[1679] 4-(乙基(3-(1-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈(对映体1)

[1680] a)(3-(1-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯-1-基)氨基甲酸叔-丁基酯

[1681] 将(3-甲酰基环戊-3-烯-1-基)氨基甲酸叔-丁基酯(5.0g,23.66mmol)和2-甲氧基-2-甲基丙-1-胺(2.44g,23.66mmol)的THF(50ml)溶液搅拌6h。加入TosMIC(3.7g,
18.96mmol)和K2CO3(2.94g,21.29mmol)并搅拌16h(通过TLC监测)。将混合物用冷水稀释，用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱纯化，获得1.0g的目标化合物。LC-MS:m/z＝336.2(M+1)。对映体采用手性制备性HPLC分离(柱：Daicel
ChiralpakIA,4.6×250mm,5μm粒径，洗脱液A：正己烷+0.1％DEA，洗脱液B：EtOH,等度洗脱：
30％B，流速1.0ml/min，检测300nm)，获得0.35g的对映体1(rt 4.04min)和0.35g的对映体2(rt 4.83min)。

[1682] b)3-(1-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯胺二盐酸盐(对映体1)

[1683] 该化合物根据实施例175(b)所述方法，制备自实施例191(a)化合物的对映体1(0.35g)。收率0.2g。1H NMR(300MHz,d6-DMSO):1.11(6H,s),2.62(1H,m),2.71(1H,m),2.93(1H,dd),3.05(1H,dd),3.1483H,s),3.93(1H,m),4.28(2H,s),6.27(1H,s),7.75(1H,s),
8.3(3H,br s),8.9(1H,s),14.8(1H,br s)。

[1684] c)(4-((3-(1-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈(对映体1)

[1685] 该化合物根据实施例183(d)所述方法，制备自实施例191(b)化合物的对映体1(0.188g,0.61mmol)。收率0.124g。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.12(3H,s),1.13(3H,s),2.50(1H,m),2.62(1H,m),3.07(1H,m),3.19(3H,s),3.20(1H,m),4.01(2H,s),4.27(1H,m),4.90(1H,d),5.84(1H,br s),6.70(1H,dd),6.86(1H,d),7.00(1H,s),7.57(1H,d),7.61(1H,s)。

[1686] d)4-(乙基(3-(1-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈(对映体1)

[1687] 该化合物根据实施例137(d)所述方法，制备自实施例191(c)化合物的对映体1(0.124mg,0.307mmol)。采用DCM萃取。收率76mg。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.14(3H,s),1.15(3H,s),1.23(3H,t),2.68(1H,m),2.83(1H,m),2.97(1H,m),3.08(1H,m),3.21(3H,s),3.46(2H,q),4.05(2H,s),4.65(1H,m),5.91(1H,m),6.81(1H,dd),6.98(1H,d),6.99(1H,s),
7.57(1H,dd),7.64(1H,s)。

[1688] 实施例192.

[1689] 4-(乙基(3-(1-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈(对映体2)

[1690] 该化合物根据实施例191所述方法，制备自实施例191(b)化合物的对映体2(0.162g,0.526mmol)。收率49mg。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.14(3H,s),1.15(3H,s),1.23(3H,t),2.68(1H,m),2.83(1H,m),2.97(1H,m),3.08(1H,m),3.21(3H,s),3.46(2H,q),4.05(2H,s),4.65(1H,m),5.91(1H,m),6.81(1H,dd),6.98(1H,d),6.99(1H,s),7.57(1H,dd),
7.64(1H,s)。

[1691] 实施例193.

[1692] 4-((3-(1H-咪唑-1-基)-5,5-二甲基环戊-2-烯-1-基)(甲基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1693] 该化合物根据实施例137(d)所述方法，制备自实施例180(g)化合物(0.435g,1.256mmol)和碘甲烷(0.172ml,2.76mmol)。收率0.322g。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.01(1H,s),1.40(3H,s),2.64(1H,dd),2.85(1H,dt),2.90(3H,s),4.69(1H,t),5.55(1H,m),6.88
(1H,dd),7.04(1H,d),7.16(1H,m),7.21(1H,m),7.62(1H,dd),7.74(1H,s)。对映体采用手性制备性HPLC分离(柱：Daicel ChiralpakIA,20mm×250mm,5μm粒径，洗脱液A：MTBE+0.2％DEA，洗脱液B：THF+0.2％DEA,等度洗脱：2％B，流速20ml/min，检测300nm)，获得83mg的对映体1(rt 17min)和81mg的对映体2(rt 22.5min)。

[1694] 实施例194.

[1695] 4-((3-氯代-4-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-2,2-二甲基环戊-3-烯-1-基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1696] a)6,6-二甲基-1,4-二氧杂螺[4.4]壬-7-酮

[1697] 向2,2-二甲基环戊烷-1,3-二酮(20.0g,0.159mol)的甲苯(250ml)溶液中加入乙二醇(9ml,0.159mol)和p-TSOH(cat)。将混合物在Dean-Stark分离器中回流4h。除去溶剂，残留物通过柱色谱纯化，获得12.1g的目标化合物。1H NMR(400MHz；DMSO-d6):3.85-3.97(m,
4H),2.32(t,2H),2.05(t,2H),0.92(s,6H)。

[1698] b)6,6-二甲基-1,4-二氧杂螺[4.4]壬-7-酮肟

[1699] 于0℃向实施例194(a)化合物(8.0g,0.047mol)的MeOH(150ml)溶液中加入吡啶(5.7ml,0.071mol)和NH2OH·HCl(4.91g,0.071mol)。将混合物于室温下搅拌4h。蒸馏除去溶剂，将混合物用水处理，用DCM萃取。有机层用水洗涤，干燥，过滤并浓缩。收率8.1g。1H NMR(400MHz；CDCl3):3.97(s,4H),2.58(t,2H),1.93(t,2H),1.12(s,6H)。

[1700] c)6,6-二甲基-1,4-二氧杂螺[4.4]壬-7-胺

[1701] 向实施例194(b)化合物(2.0g,0.014mol)的EtOH(35ml)溶液中加入雷氏镍(3.0g)。将混合物在氢气中(1atm)、于室温下搅拌16h。将混合物通过硅藻土垫过滤，用EtOH洗涤，减压浓缩滤液。残留物通过碱性氧化铝柱色谱纯化。收率0.9g。1H NMR(400MHz；DMSO-d6):3.80(bs,4H),2.86(t,1H),1.71-1.90(m,2H),1.57-1.65(m,1H),1.21-1.32(m,1H),
0.81(s,3H),0.76(s,3H)；MS:m/z＝172.10[M+1]+.

[1702] d)4-((6,6-二甲基-1,4-二氧杂螺[4.4]壬-7-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1703] 该化合物根据实施例137(c)所述方法，制备自实施例194(c)化合物(1.62g,9.46mmol)，采用2.2当量的DIPEA。通过快速色谱纯化，获得2.33g的目标化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):0.96(3H,s),1.06(3H,s),1.51(1H,m),1.92(2H,m),2.27(1H,m),3.69
(1H,m),3.96(4H,m),4.95(1H,d),6.68(1H,dd),6.84(1H,d),7.52(1H,d)。

[1704] e)4-((6,6-二甲基-1,4-二氧杂螺[4.4]壬-7-基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)-苄腈

[1705] 该化合物根据实施例132(d)所述方法，制备自实施例194(d)化合物(1.16g,3.41mmol)。用DCM萃取。收率1.06g。1H NMR(400MHz,CDCl3):0.82(3H,s),1.09(3H,s),1.17(3H,t),1.89(2H,m),2.00(2H,m),3.39(1H,m),3.65(1H,m),2.95(4H,m),4.28(1H,t),6.89(1H,dd),7.08(1H,d),7.54(1H,d)。

[1706] f)4-((2,2-二甲基-3-氧代环戊基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1707] 将实施例194(e)化合物(1.06g,2.68mmol)和TsOH(0.127g,0.669mmol)的丙酮-水(12.5ml-5ml)溶液于室温下搅拌直到反应完成。将混合物采用饱和的NaHCO3中和。蒸发丙酮，残留物用水稀释，用DCM萃取。合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，干燥，过滤并蒸发。收
1
率0.886g。H NMR(400MHz,CDCl3):0.96(3H,s),1.18(3H,s),1.22(3H,t),2.26(1H,m),2.26(1H,m),2.45-2.62(2H,m),3.32(1H,m),3.47(1H,m),4.37(1H,t),6.91(1H,dd),7.08(1H,
d),7.59(1H,d)。

[1708] g)4-((3-氯代-4-甲酰基-2,2-二甲基环戊-3-烯-1-基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1709] 将实施例194(f)化合物(0.488g,1.505mmol)和1-叔-丁氧基-N,N,N',N'-四甲基甲烷二胺(1.5ml,7.26mmol)的无水甲苯(7.5ml)溶液于70℃搅拌直到反应完成。向冷却的混合物中加入水和饱和的NH4Cl，将其用乙酸乙酯萃取。有机相用水和盐水洗涤，干燥，过滤并蒸发，获得0.649g的4-((4-((二甲基氨基)亚甲基)-2,2-二甲基-3-氧代环戊基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈。将该产物溶于无水DMF(7.5ml)，采用草酰氯(0.40ml,4.59mmol)处理。将混合物于70℃搅拌直到反应完成。冷却的混合物用水、饱和的NH4Cl稀释，用TBME萃取。合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，干燥，过滤并蒸发，获得0.440g的目标化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.05(3H,s),1.23(3H,t),1.36(3H,s),2.86(1H,dd),3.02(1H,dd),
3.25-3.45(2H,m),4.52(1H,dd),6.87(1H,dd),7.04(1H,d),7.61(1H,dd),10.04(1H,s)。

[1710] h)4-((3-氯代-4-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-2,2-二甲基环戊-3-烯-1-基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1711] 该化合物根据实施例183(b)所述方法，制备自实施例194(g)化合物(0.225g,0.607mml)和乙基胺(0.50ml,1.00mmol；2M的THF溶液)。收率0.162g。1H NMR(400MHz,
CDCl3):1.04(3H,s),1.27(3H,t),1.35(3H,s),1.44(3H,t),2.87(1H,dd),3.15(1H,dd),
3.49(2H,m),3.99(2H,q),4.56(1H,dd),6.90(1H,dd),7.08(1H,d),7.14(1H,s),7.56(1H,
s),7.61(1H,dd)。

[1712] 实施例195.

[1713] 4-(乙基(3-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)-苄腈

[1714] a)(3-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯-1-基)氨基甲酸叔-丁基酯

[1715] 将(3-甲酰基环戊-3-烯-1-基)氨基甲酸叔-丁基酯(0.423g,2.00mmol)和甲基胺(2.5ml,5.0mmol；2M的MeOH溶液)的DCM(7.5ml)混合物于室温下搅拌直到所有的醛已经反应。蒸发溶剂。将残留物溶于1,2-二氯乙烷(10ml)，采用甲苯磺酰基甲基异氰化物(0.488g,
2.50mmol)和DBU(0.603ml,2.00mmol)处理。将混合物于60℃搅拌。反应完成后，将混合物冷却，用DCM稀释，用水和盐水洗涤。有机相干燥，过滤并蒸发。通过快速色谱纯化，获得0.249g
1
的目标化合物。H NMR(400MHz,CDCl3):1.45(9H,s),2.41(1H,m),2.54(1H,m),2.95(1H,m),
3.07(1H,m),3.72(3H,s),4.37(1H,br s),4.81(1H,br s),5.81(1H,m),6.97(1H,s),7.39
(1H,s)。

[1716] b)3-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯胺二盐酸盐

[1717] 该化合物根据实施例183(c)所述方法，制备自实施例195(a)化合物(0.249g,0.946mmol)。收率0.206g。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):2.63(1H,m),2.69(1H,m),2.95(1H,m),
3.07(1H,m),3.92(3H,s),3.94(1H,m),6.27(1H,m),7.72(1H,d),8.28(3H,br s),9.02(1H,s)。

[1718] c)4-((3-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)-苄腈

[1719] 该化合物根据实施例183(d)所述方法，制备自实施例195(b)化合物(0.206g,1
0.872mmol)。收率0.132g。H NMR(400MHz,CDCl3):2.53(1H,m),2.63(1H,m),3.10(1H,m),
3.21(1H,m),3.75(3H,s),4.28(1H,m),4.98(1H,d),5.88(1H,m),6.71(1H,dd),6.88(1H,
d),6.98(1H,s),7.42(1H,s),7.57(1H,d)。

[1720] d)4-(乙基(3-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)-苄腈

[1721] 该化合物根据实施例183(e)所述方法，制备自实施例195(c)化合物(0.127g,0.382mmol)。收率0.116g。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.24(3H,t),2.70(1H,m),2.84(1H,m),
3.00(1H,m),3.10(1H,m),3.46(2H,q),3.78(3H,d),4.67(1H,m),5.94(1H,m),6.80(1H,
dd),6.99(1H,d),7.00(1H,s),7.44(1H,s),7.58(1H,dd)。对映体采用手性制备性HPLC分离(柱：Daicel ChiralpakIA,20mm×250mm,5μm粒径，洗脱液A：正己烷+0.2％DEA，洗脱液B：
EtOH+0.2％DEA,等度洗脱：15％B，流速20ml/min，检测300nm)，获得29mg的对映体1(rt
21.3min)和28mg的对映体2(rt 25min)。

[1722] 实施例196.

[1723] 4-((3-(1-(2-(苄基氧基)乙基)-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯-1-基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1724] a)(3-(1-(2-(苄基氧基)乙基)-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯-1-基)氨基甲酸叔-丁基酯

[1725] 该化合物根据实施例183(b)所述方法，制备自(3-甲酰基环戊-3-烯-1-基)氨基甲酸叔-丁基酯(0.528g,2.5mmol)、2-(苄基氧基)乙胺盐酸盐(0.563g,3.00mmol)、DIPEA(0.55ml,3.16mmol)、甲苯磺酰基甲基异氰化物(0.635g,3.25mmol)和DBU(0.75ml,
5.02mmol)。收率0.669g。LC-MS:m/z＝384.38(M+1)+。

[1726] b)3-(1-(2-(苄基氧基)乙基)-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯胺

[1727] 该化合物根据实施例187(b)所述方法，制备自实施例196(a)化合物(0.669g,1.745mmol)。收率0.325g。1H NMR(400MHz,CDCl3):2.26(1H,m),2.41(1H,m),2.82(1H,m),
2.95(1H,m),3.71(1H,m),3.72(2H,t),4.23(2H,t),4.48(2H,s),5.64(1H,m),6.98(1H,s),
7.23-7.35(5H,m),7.53(1H,d)。

[1728] c)4-((3-(1-(2-(苄基氧基)乙基)-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1729] 该化合物根据实施例187(c)所述方法，制备自实施例196(b)化合物(0.325g,1
1.147mmol)。收率0.233g。H NMR(400MHz,CDCl3):2.46(1H,m),2.58(1H,m),3.01(1H,m),
3.15(1H,m),3.72(2H,t),4.21(1H,m),4.23(2H,t),4.48(2H,s),5.07(1H,d),5.72(1H,m),
6.68(1H,dd),6.84(1H,d),6.97(1H,s),7.2-7.34(5H,m),7.54(2H,m)。

[1730] d)4-((3-(1-(2-(苄基氧基)乙基)-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯-1-基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1731] 该化合物根据实施例183(e)所述方法，制备自实施例196(c)化合物(0.233g,0.515mmol)。收率0.146g。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.21(3H,t),2.63(1H,m),2.93(1H,m),
2.80(1H,m),3.05(1H,m),3.41(2H,m),3.75(2H,t),4.27(2H,t),4.51(2H,s),4.61(1H,m),
5.79(1H,m),6.78(1H,dd),6.96(1H,d),7.01(1H,s),7.23(2H,m),7.28-7.36(3H,m),7.56
(1H,dd),7.58(1H,s)。

[1732] 实施例197.

[1733] 4-((3-(1-(1,3-二羟基丙-2-基)-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯-1-基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1734] a)4-(3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1735] 将4-碘-2-(三氟甲基)苄腈(2.97g,10.0mmol)、2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮(1.20g,11.0mmol)、N,N’-二甲基乙二胺(0.16ml,1.50mmol)、碘化铜(0.143g,0.750mmol)和磷酸钾(4.25g,20.0mmol)的无水甲苯(12.5ml)混合物于110℃搅拌。反应完成后，将冷却的混合物过滤。滤饼用甲苯洗涤，蒸发滤液。通过快速色谱纯化，获得1.872g的目标化合物1
。H NMR(400MHz,CDCl3):2.39(1H,dt),2.50(1H,dt),3.58(1H,m),4.93(1H,m),6.76(1H,
m),7.04(1H,ddd),7.77(2H,m),7.88(1H,m)。

[1736] b)4-((4-(羟基甲基)环戊-2-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1737] 将硼氢化钠(0.509g,13.45mmol)分次加至冷却的实施例197(a)化合物(1.871g,6.72mmol)的MeOH(30ml)溶液中。将混合物于室温下搅拌直到所有原料消耗完毕。蒸发大多数甲醇，加入水和DCM。水相用DCM萃取。合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，干燥，过滤并蒸发。通过快速色谱纯化，获得1.517g的目标化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.54(1H,dt),
1.56(1H,br s),2.58(1H,m),2.96(1H,m),3.62(1H,dd),3.71(1H,dd),4.57(1H,m),4.91
(1H,br s),5.92(2H,m),6.70(1H,dd),6.86(1H,d),7.53(1H,dd)。

[1738] c)4-((3-甲酰基环戊-3-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1739] 该化合物根据实施例183(a)所述方法，制备自实施例197(b)化合物(1.503g,5.32mmol)。收率0.658g。1H NMR(400MHz,CDCl3):2.53(1H,m),2.59(1H,m),3.08(1H,m),
3.17(1H,m),4.33(1H,m),4.61(1H,m),6.69(1H,dd),6.86(2H,m),7.58(1H,d),9.80(1H,
s)。LC-MS:m/z＝281.14(M+1)+.

[1740] d)4-((3-(1-(2-苯基-1,3-二噁烷-5-基)-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1741] 该化合物根据实施例183(b)所述方法，制备自实施例197(c)化合物(0.366g,1.306mmol)和2-苯基-1,3-二噁烷-5-胺(Bioorg.Med.Chem.2006,14,2850)(0.293g,
1.632mmol)。收率0.228g。1H NMR(400MHz,CDCl3):2.52(1H,m),2.67(1H,m),3.10(1H,m),
3.25(1H,m),4.29(1H,m),4.34(1H,m),4.43(4H,m),4.68(1H,d),5.53(1H,m),5.68(1H,s),
6.71(1H,dd),6.87(1H,d),7.07(1H,s),7.40(3H,m),7.51(2H,m),7.59(1H,d),8.43(1H,
d)。

[1742] e)4-(乙基(3-(1-(2-苯基-1,3-二噁烷-5-基)-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1743] 该化合物根据实施例137(d)所述方法，制备自实施例197(d)化合物(0.228g,0.475mmol)。用DCM萃取。通过快速色谱纯化，获得0.163g的目标化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.24(3H,t),2.69(1H,m),2.88(1H,m),2.99(1H,m),3.11(1H,m),3.47(2H,q),4.36(1H,m),4.40-4.50(4H,m),4.67(1H,m),5.60(1H,m),5.70(1H,s),6.81(1H,dd),6.97(1H,
d),7.07(1H,s),7.40(3H,m),7.52(2H,m),7.59(1H,dd),8.45(1H,d)。

[1744] f)4-((3-(1-(1,3-二羟基丙-2-基)-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯-1-基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1745] 将实施例197(e)化合物(0.163g,0.321mmol)的甲醇(2ml)溶液采用37％HCl水溶液(0.133ml,1.603mmol)处理，于室温下搅拌过夜。浓缩混合物，用水稀释，用饱和的NaHCO3中和。水相用DCM萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥，过滤并蒸发。通过快速色谱纯化，获得70mg目标化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.23(3H,t),2.70(1H,m),2.81(1H,m),
2.93-3.10(2H,m),3.47(2H,q),4.07(4H,m),4.55(1H,m),4.65(1H,m),5.92(1H,m),6.79
(1H,dd),6.91(1H,s),6.96(1H,d),7.58(1H,d),7.74(1H,s)。LC-MS:m/z＝421.73(M+1)+.[1746] 实施例198.

[1747] 4-(乙基(3-(1-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1748] a)2-(2-((4-甲氧基苄基)氧基)乙氧基)乙胺

[1749] 将2-(2-氨基乙氧基)乙醇(2.5ml,24.92mkol)的无水THF(27ml)溶液采用NaH(1.0g,25.0mmol；60wt-％的矿物油分散液)处理。将混合物回流30min，然后加入4-甲氧基苄基氯(3.0ml,22.13mmol)。继续回流5h。冷却的混合物用水处理，蒸发THF。残留物用1M HCl处理，用DCM洗涤。水相用2M NaOH碱化，用DCM萃取。将合并的有机相干燥，过滤并蒸发，获得2.51g的目标化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.69(2H,br s),2.85(2H,t),3.50(2H,t),3.62(4H,m),3.80(3H,s),4.50(2H,s),6.88(2H,m),7.27(2H,m)。

[1750] b)4-((3-(1-(2-(2-((4-甲氧基苄基)氧基)乙氧基)乙基)-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1751] 该化合物根据实施例183(b)所述方法，制备自4-((3-甲酰基环戊-3-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈(0.358g,1.277mmol)和实施例198(a)化合物(0.36g,1.597mmol)。
收率0.546g。1H NMR(400MHz,CDCl3):2.46(1H,m),2.61(1H,m),3.05(1H,m),3.19(1H,m),
3.54-3.60(5H,m),3.76-3.81(2H,m),3.80(3H,s),4.22(2H,dt),4.45(2H,s),4.77(1H,d),
5.77(1H,m),6.68(1H,dd),6.85(1H,d),6.86(2H,m),6.99(1H,m),7.23(1H,m),7.56(1H,
m)。

[1752] c)4-(乙基(3-(1-(2-(2-((4-甲氧基苄基)氧基)乙氧基)乙基)-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1753] 该化合物根据实施例137(d)所述方法，制备自实施例198(b)化合物(0.546g,1.037mmol)。采用DCM萃取。快速色谱纯化，获得0.37g。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.22(3H,t),
2.67(1H,m),2.83(1H,m),2.95(1H,m),3.08(1H,m),3.44(2H,q),3.558(2H,m),3.61(2H,
m),3.78-3.81(2H,m),3.80(3H,s),4.25(2H,t),4.47(2H,s),4.63(1H,m),5.84(1H,m),
6.79(1H,m),6.87(2H,m),6.97(1H,d),7.00(1H,s),7.25(2H,m),7.57(2H,m)。

[1754] d)4-(乙基(3-(1-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1755] 将实施例198(c)化合物(0.139g,0.25mmol)的乙腈(1.5ml)溶液采用三苯膦氢溴化物(0.094g,0.275mmol)处理，在微波合成器中于100℃反应1h(Biotage Initiator)。蒸发溶剂。残留物用DCM稀释，用饱和的NaHCO3、水和盐水洗涤。有机相干燥，过滤并蒸发。通过快速色谱纯化，获得21mg目标化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.24(3H,t),2.69(1H,m),
2.85(1H,m),2.99(1H,m),3.10(1H,m),3.46(2H,q),3.49(1H,s),3.56(2H,m),3.72(2H,m),
3.81(2H,t),4.28(2H,t),4.67(1H,m),5.86(1H,m),6.81(1H,dd),6.98(1H,d),7.01(1H,
s),7.58(1H,d),7.59(1H,dd)。

[1756] 实施例199.

[1757] 4-(乙基(3-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1758] a)(3-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯-1-基)氨基甲酸叔-丁基酯

[1759] 该化合物根据实施例183(b)所述方法，制备自(3-甲酰基环戊-3-烯-1-基)氨基甲酸叔-丁基酯(0.634g,3.0mmol)和1-氨基-2-甲基丙-2-醇(0.40g,4.49mmol)。收率0.446g1
。H NMR(400MHz,CDCl3):1.22(3H,s),1.23(3H,s),1.45(9H,s),2.39(1H,m),2.54(1H,m),
2.92(1H,m),3.05(1H,m),4.03(2H,s),4.35(1H,br s),4.81(1H,br s),5.84(1H,m),6.97
(1H,d),7.57(1H,d)。

[1760] b)1-(5-(4-氨基环戊-1-烯-1-基)-1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇二盐酸盐

[1761] 该化合物根据实施例183(c)所述方法，制备自实施例199(a)化合物(0.446g,1.388mmol)。收率0.447g。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1.10(3H,s),1.13(3H,s),2.63(1H,m),
2.73(1H,m),2.92(1H,m),3.05(1H,m),3.93(1H,m),4.21(1H,m),6.29(1H,m),7.76(1H,d),
8.35(3H,br s),9.04(1H,d),14.8(1H,br s)。

[1762] c)4-((3-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1763] 该化合物根据实施例183(d)所述方法，制备自实施例199(b)化合物(0.447g,1.383mmol)。收率0.243g。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.22(3H,s),1.23(3H,s),2.50(1H,m),
2.61(1H,m),3.02(1H,m),3.13(1H,m),4.02(2H,m),4.24(1H,m),5.48(1H,d),5.89(1H,m),
6.69(1H,dd),6.86(1H,d),6.88(1H,d),7.52(1H,d),7.53(1H,d)。

[1764] d)4-(乙基(3-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1765] 该化合物根据实施例137(d)所述方法，制备自实施例199(c)化合物(0.193g,1
0.494mmol)。采用DCM萃取。制备性HPLC纯化后，获得40.8mg。H NMR(400MHz,CDCl3):1.23(3H,t),1.26(3H,s),1.28(3H,s),1.74(1H,br s),2.68(1H,m),2.84(1H,m),2.97(1H,m),
3.09(1H,m),3.46(2H,q),4.07(2H,s),4.65(1H,m),5.99(1H,m),6.80(1H,dd),6.98(1H,
d),7.01(1H,br s),7.57(1H,dd),7.61(1H,d)。

[1766] 实施例200.

[1767] 4-((3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯-1-基)(2-羟基乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1768] a)(3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯-1-基)氨基甲酸叔-丁基酯

[1769] 该化合物根据实施例183(b)所述方法，制备自(3-甲酰基环戊-3-烯-1-基)氨基甲酸叔-丁基酯(0.634g,3.0mmol)和乙基胺(3.0ml,6.0mmol；2M的THF溶液)。收率0.674g。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.44(3H,t),1.46(9H,s),2.41(1H,m),2.55(1H,m),2.96(1H,m),3.08(1H,m),4.08(2H,q),4.37(1H,br s),4.76(1H,br s),5.75(1H,m),6.98(1H,br s),7.46(1H,d)

[1770] b)3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯胺二盐酸盐

[1771] 该化合物根据实施例183(c)所述方法，制备自实施例200(a)化合物(0.674g,2.43mmol)。收率0.59g。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1.44(3H,t),2.65(1H,m),2.72(1H,m),
2.96(1H,m),3.08(1H,m),3.95(1H,m),4.32(2H,q),6.24(1H,m),7.79(1H,d),8.33(3H,br s),9.18(1H,d),14.8(1H,br s)。

[1772] c)4-((3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1773] 该化合物根据实施例183(d)所述方法，制备自实施例200(b)化合物(0.59g,2.358mmol)。收率0.354g。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.46(3H,t),2.52(1H,m),2.65(1H,m),
3.11(1H,m),3.23(1H,m),4.11(2H,q),4.29(1H,m),4.67(1H,d),5.81(1H,m),6.71(1H,
dd),6.87(1H,d),7.01(1H,br s),7.50(1H,d),7.58(1H,d)。

[1774] d)4-((3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯-1-基)(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1775] 该化合物根据实施例137(d)所述方法，制备自实施例200(c)化合物(0.15g,0.433mmol)和2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃(94μl,0.622mmol)。采用DCM萃取。快速色谱纯化后获得收率39mg。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.43(3H,t),1.53(4H,m),1.72(2H,m),2.75
(1H,m),2.92(1H,m),3.01(1H,m),3.11(1H,m),3.49(1H,m),3.59(1H,m),3.65(2H,m),3.77(1H,m),3.91(1H,m),4.14(2H,q),4.57(1H,m),4.69(1H,m),5.89(1H,m),6.88(1H,dd),
7.01(1H,d),7.12(1H,d),7.57(1H,d),7.59(1H,s)。

[1776] e)4-((3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯-1-基)(2-羟基乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1777] 将实施例200(d)化合物(39mg,0.082mmol)的MeOH(2ml)溶液采用TsOH(19mg,0.099mmol)处理，于50℃搅拌直到反应完成。蒸发MeOH，残留物用DCM稀释。加入饱和的NaHCO3。水相用DCM萃取。将合并的有机萃取物干燥，过滤并蒸发。通过制备性HPLC纯化，获得16mg目标化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.47(3H,t),1.62(1H,br s),2.76(1H,m),2.90(1H,m),3.01(1H,m),3.10(1H,m),3.60(2H,m),3.84(2H,t),4.11(2H,q),4.69(1H,m),5.87(1H,m),6.88(1H,dd),6.92(1H,br s),7.06(1H,d),7.44(1H,d),7.5681H dd)。

[1778] 实施例201.

[1779] 4-(乙基(3-(1-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1780] a)4-((3-(1-(2-(2-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)乙基)-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1781] 该化合物根据实施例183(b)所述方法，制备自实施例197(c)化合物(0.28g,1.00mmol)和2-(2-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙氧基)乙胺(0.263g,1.2mmol)
(J.Am.Chem.SOC.,2000,122,5905)。收率0.348g。1H NMR(400MHz,CDCl3):0.05(6H,s),0.89(9H,s),2.50(1H,m),2.63(1H,m),3.09(1H,m),3.22(1H,m),3.51(1H,m),3.73(2H,t),3.79(2H,t),4.21(2H,t),4.27(1H,m),4.74(1H,d),5.77(1H,m),6.71(1H,dd),6.87(1H,d),
6.99(1H,s),7.57(1H,s),7.58(1H,d)。

[1782] b)4-((3-(1-(2-(2-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)乙基)-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯-1-基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1783] 该化合物根据实施例137(d)所述方法，制备自实施例201(a)化合物(0.174g,1
0.334mmol)。采用DCM萃取。快速色谱纯化后，获得0.135g。H NMR(400MHz,CDCl3):0.06(6H,s),0.90(9H,s),1.24(3H,t),2.68(1H,m),2.84(1H,m),2.98(1H,m),3.09(1H,m),3.46(2H,q),3.52(2H,t),3.74(2H,t),3.81(2H,t),4.24(2H,t),4.66(1H,m),5.84(1H,m),6.81(1H,dd),6.98(1H,d),7.00(1H,s),7.58(1H,dd),7.59(1H,s)。

[1784] c)4-(乙基(3-(1-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1785] 将实施例201(b)化合物(0.135g,0.23mmol)的MeOH(2ml)溶液采用氟化铵(0.085g,2.295mmol)处理，于50℃搅拌直到反应完成。蒸发MeOH，残留物用DCM稀释。加入水，水相用DCM萃取。合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，干燥，过滤并蒸发，获得74mg目标化合物。1H NMR与实施例198化合物相同。对映体采用手性制备性HPLC分离(柱：Daicel ChiralpakIA,20mm×250mm,5μm粒径，洗脱液A：正己烷+0.2％DEA，洗脱液B：EtOH+0.2％DEA,等度洗脱：20％B，流速20ml/min，检测300nm)，获得21.8mg对映体1(rt 19min)和
21.2mg对映体2(rt 25.5min)。

[1786] 实施例202.

[1787] 4-(乙基(3-(1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1788] a)(3-(1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯-1-基)氨基甲酸叔-丁基酯

[1789] 该化合物根据实施例183(b)所述方法，制备自(3-甲酰基环戊-3-烯-1-基)氨基甲酸叔-丁基酯(0.528g,2.5mmol)和2-(2-甲氧基乙氧基)乙胺(0.357g,3.0mmol)。收率0.257g。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.45(9H,s),2.40(1H,m),2.54(1H,m),2.94(1H,m),3.07(1H,m),3.36(3H,s),3.51(2H,m),3.57(2H,m),3.75(2H,t),4.21(2H,t),4.36(1H,br s),
4.77(1H,br s),5.71(1H,m),6.97(1H,d),7.54(1H,d)。

[1790] b)3-(1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯胺二盐酸盐

[1791] 该化合物根据实施例183(c)所述方法，制备自实施例202(a)化合物(0.257g,1
0.731mmol)。收率0.259g。H NMR(400MHz,DMSO-d6):2.64(1H,m),2.72(1H,m),2.94(1H,m),
3.08(1H,m),3.21(3H,s),3.40(2H,m),3.55(2H,m),3.75-3.85(2H,m),3.94(1H,m),4.47
(2H,t),6.25(1H,m),7.80(1H,d),8.37(3H,br s),9.11(1H,d),14.8(1H,br s)。

[1792] c)4-((3-(1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1793] 该化合物根据实施例183(d)所述方法，制备自实施例202(b)化合物(0.259g,0.731mmol)。收率94mg。1H NMR(400MHz,CDCl3):2.52(1H,m),2.64(1H,m),3.07(1H,m),3.20(1H,m),3.36(3H,s),3.50(2H,m),3.57(2H,m),3.77(2H,t),4.23(2H,t),4.27(1H,m),5.24(1H,d),5.78(1H,m),6.71(1H,dd),6.88(1H,d),6.97(1H br s),7.55(1H,d),7.56(1H,d)。

[1794] d)4-(乙基(3-(1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1795] 该化合物根据实施例137(d)所述方法，制备自实施例202(c)化合物(94mg,0.224mmol)。采用DCM萃取。制备性HPLC纯化后，获得21mg。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.24(3H,t),2.69(1H,m),2.84(1H,m),2.98(1H,m),3.10(1H,m),3.37(3H,s),3.46(2H,q),352(2H,
m),3.59(2H,m),3.80(2H,t),4.26(2H,t),4.66(1H,m),5.85(1H,m),6.81(1H,dd),6.98
(1H,d),7.00(1H br s),7.58(1H,dd),7.59(1H,br s)。

[1796] 实施例203.

[1797] N-[3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基环己-2-烯基]-N,6-二甲基-5-硝基吡啶-2-胺

[1798] a)N-[3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基环己-2-烯基]-6-甲基-5-硝基吡啶-2-胺

[1799] 该化合物根据实施例131(a)所述方法，制备自6-氟-2-甲基-3-硝基吡啶和实施例96(e)化合物。收率36％。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.02(3H,s),1.10(3H,s),1.77(2H,t),
2.55(2H,m),2.78(3H,s),about 4.7(1H,宽s),5.08(1H,m),5.67-5.68(1H,m),6.32(1H,
d),7.09(1H,s),7.12(1H,s),7.70(1H,s),8.21(1H,d)。

[1800] b)N-[3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基环己-2-烯基]-N,6-二甲基-5-硝基吡啶-2-胺

[1801] 该化合物根据实施例130所述方法，制备自实施例203(a)化合物。加入碘甲烷后，将混合物于0℃保持1h 15min。产物经快速色谱纯化(洗脱液：0－1％MeOH/DCM)，然后在DCM中研磨，获得目标产物。收率45％。1H NMR(400MHz,CDCl3):0.93(3H,s),1.08(3H,s),1.70-1.81(1H,m),2.51-2.59(1H,m),2.62-2.70(1H,m),2.80(3H,s),3.01(3H,s),5.63-5.64
(1H,m),5.88-5.95(1H,m),6.40(1H,d),7.12(1H,s),7.17(1H,s),7.76(1H,s),8.28(1H,
d)。对映体(45mg)通过制备性手性HPLC分离(柱ChiralpakIC 20mm×250mm 5μm,A MTBE+
0.2％DEA,B EtOH+0.2％DEA,等度B10％，流速20ml/min，λ300nm)，得到5.3mg对映体1(rt
23.4min)和5.6mg对映体2(rt 27.1min)。对映体的1H NMR谱与外消旋体的光谱一致。

[1802] 实施例204.

[1803] 5-{[3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基环己-2-烯基](甲基)氨基}-3-氯代-2-氰基吡啶

[1804] a)5-[3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基环己-2-烯基氨基]-3-氯代-2-氰基吡啶

[1805] 该化合物根据实施例131(a)所述方法，制备自3-氯代-5-氟-2-氰基吡啶和实施例96(e)化合物。将反应混合物于100℃加热1h 30min。粗品产物在DCM中结晶，获得目标产物。
1
收率58％。H NMR(400MHz,CDCl3):1.04(3H,s),1.13(3H,s),1.72-1.84(2H,m),2.49-2.61(2H,m),3.95(1H,m),4.55(1H,d),5.61-5.63(1H,m),6.95(1H,d),7.10(1H,s),7.12(1H,
s),7.69(1H,s),8.00(1H,d)。

[1806] b)5-{[3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基环己-2-烯基](甲基)氨基}-3-氯代-2-氰基吡啶

[1807] 该化合物根据实施例230(b)所述方法，制备自实施例204(a)化合物。产物经快速色谱纯化(洗脱液：0－1％MeOH/DCM)，获得目标化合物。收率46％。1H NMR(400MHz,CDCl3):0.99(3H,s),1.12(3H,s),1.73-1.84(2H,m),2.52-2.61(1H,m),2.64-2.72(1H,m),2.97
(3H,s),4.51-4.52(1H,m),5.61-5.63(1H,m),7.05(1H,d),7.14(1H,s),7.17(1H,s),7.76
(1H,s),8.23(1H,d)。

[1808] 实施例205.

[1809] 5-{[3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基环己-2-烯基](甲基)氨基}-3-氟-2-氰基吡啶

[1810] a)5-[3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基环己-2-烯基氨基]-3-氟-2-氰基吡啶

[1811] 该化合物根据实施例131(a)所述方法，制备自3,5-二氟-2-氰基吡啶和实施例96(e)化合物。将混合物于100℃加热1h。粗品产物经快速色谱纯化(洗脱液：0－3％MeOH/
DCM)，获得目标产物。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.04(3H,s),1.12(3H,s),1.69-1.84(2H,m),
2.49-2.60(2H,m),3.92(1H,m),4.81(1H,d),5.62-5.63(1H,m),6.67(1H,dd),7.09(1H,s),
7.12(1H,s),7.68(1H,s),8.00(1H,dd)。

[1812] b)5-{[3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基环己-2-烯基](甲基)氨基}-3-氟-2-氰基吡啶

[1813] 该化合物根据实施例230(b)所述方法，制备自实施例205(a)化合物。产物经快速1
色谱纯化(洗脱液：0－3％MeOH/DCM)，获得目标产物。H NMR(400MHz,CDCl3):0.99(3H,s),
1.12(3H,s),1.72-1.85(2H,m),2.52-2.61(1H,m),2.65-2.73(1H,m),2.98(3H,s),4.51
(1H,m),5.64(1H,m),6.77(1H,dd),7.14(1H,s),7.18(1H,s),7.78(1H,s),8.16(1H,dd)。

[1814] 实施例206.

[1815] 4-((3-(1H-咪唑-5-基)环己基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1816] 向4-((3-(1H-咪唑-5-基)环己-3-烯-1-基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈(250mg,0.694mmol)的EtOH(10ml)溶液中加入Pd-C(25mg)。将混合物在氢气压下(1bar)于室温下保持4h，通过硅藻土过滤并浓缩，获得目标化合物，为非对映异构体的混合物。收率
107mg。目标化合物的外消旋物(30mg)通过手性HPLC色谱纯化(ChiralpakIA 20mm×250mm
柱,正己烷/乙醇/0.1％DEA,1ml/min)。获得反式-非对映异构体的5.7mg对映体1(rt
5.9min)和2.4mg对映体2(rt 6.5min)：1H NMR(400MHz,CDCl3):1.21(t,3H),1.58-1.87(m,
6H),2.09-2.15(m,1H),2.34(d,1H),3.25-3.50(m,3H),3.99-4.08(m,1H),6.78(dd,1H),
6.87(s,1H),7.11(br.s.,1H),7.51(d,1H),7.66(d,1H)；和顺式-非对映异构体的4.4mg对映体1(rt 9.5min)和5.6mg对映体2(rt 10.8min),1H NMR(400MHz,CDCl3):1.20(t,3H),
1.40-1.62(m,3H),1.69(q,1H),1.90(d,1H),1.98-2.11(m,2H),2.17(d,1H),2.77-2.86(m,
1H),3.34-3.46(m,2H),3.78-3.86(m,1H),6.76-6.82(m,2H),6.95(d,1H),7.53-7.60(m,
2H)。All化合物had LC-MS MS:m/z 362[M+H]。

[1817] 实施例207.

[1818] 4-(乙基(3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)环己-3-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈和4-(乙基(3-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)环己-3-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1819] 向搅拌的4-((3-(1H-咪唑-5-基)环己-3-烯-1-基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈(200mg,0.555mmol)的甲苯(5ml)溶液中加入TBABr(0.055mmol)和50％NaOH溶液
(1.17ml)。将混合物加热至40℃，加入碘甲烷(95mg,0.666mmol)。于40℃搅拌3h后，将混合物冷却至室温并搅拌过夜。有机层用水和盐水洗涤二次，干燥并蒸发。粗品产物经快速色谱纯化(DCM:MeOH 98:2)，获得12.5mg的1,4-异构体：1H NMR(400MHz,CDCl3):1.26(t,3H),
1.82-2.04(m,2H),2.36-2.52(m,3H),2.54-2.65(m,1H),3.35-3.55(m,2H),3.65(s,3H),
4.06-4.17(m,1H),6.42(br.s.,1H),6.77(s,1H),6.84(dd,1H),7.00(d,1H),7.37(s,1H),
7.56(d,1H)；和18mg的1,5-异构体：1H NMR(400MHz,CDCl3):1.26(t,3H),1.82-1.94(m,1H),
1.95-2.03(m,1H),2.43-2.56(m,4H),3.38-3.51(m,2H),3.67(s,3H),4.05-4.16(m,1H),
5.90(br.s.,1H),6.85(dd,1H),6.93(s,1H),7.00(d,1H),7.39(s,1H),7.59(d,1H)。

[1820] 实施例208.

[1821] 4-(乙基(3-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)环己-3-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈和4-(乙基(3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)环己-3-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1822] 向搅拌的实施例117化合物(200mg,0.555mmol)的甲苯(5ml)溶液中加入TBABr(0.055mmol)和50％NaOH溶液(1.17ml)。将混合物加热至40℃，加入碘乙烷(91mg,
0.583mmol)。于40℃搅拌3h后，将混合物冷却至室温。有机层用水和盐水洗涤，干燥并蒸发。
粗品产物经快速色谱纯化(DCM:MeOH 98:2)，获得85.5mg的1,4-异构体：1H NMR(400MHz,CDCl3):1.27(t,3H),1.44(t,3H),1.83-2.02(m,2H),2.40-2.51(m,3H),2.55-2.65(m,1H),
3.36-3.53(m,2H),3.95(q,2H),4.06-4.16(m,1H),6.43(m,1H),6.79-6.82(m,1H),6.85
1
(dd,1H),7.00(d,1H),7.42(d,1H),7.56(d,1H),；和12,7mg的1,5-异构体：H NMR(400MHz,CDCl3):1.26(t,3H),1.44(t,3H),1.82-2.03(m,2H),2.45-2.51(m,3H),3.36-3.52(m,2H),
4.00(q,2H),4.05-4.15(m,1H),5.85(m,1H),6.85(dd,1H),6.91(s,1H),6.99(d,1H),7.46
(s,1H),7.59(d,1H)。

[1823] 实施例209.

[1824] 4-((3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)环己基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1825] a)(Z)-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)环己酮肟

[1826] 将3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)环己酮(5.6g,33.9mmol)溶于无水吡啶(20ml)。加入固体羟胺HCl(2.47g,35.6mmol)，将混合物于室温下搅拌4h。蒸发吡啶，将残留物溶于乙酸乙酯(30ml)。有机层用水洗涤，干燥并蒸发，获得2.3g白色固体。更多的肟(2.2g)自水相中沉淀出来，得到4.5g合并的固体，其可以直接用于下一步骤。LC-MS MS:m/z 181[M+H]。

[1827] b)3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)环己胺

[1828] 根据实施例86(b)所述方法，实施例209(a)化合物(4.5g,25mmol)采用LiAlH4(1.42g,37.5mmol)的无水THF(100ml)还原，得到2.45g的目标化合物，为顺式:反式非对映异构体的2:1混合物，其可以直接用于下一步骤。

[1829] c)4-((3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)环己基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1830] 将4-氟-(2-三氟甲基)苄腈(0.57g,3.01mmol)、实施例209(b)化合物(0.50g,3.01mmol)、DIPEA(1.57ml,9.02mmol)和DMSO(10ml)的混合物加热至80℃2h。处理水相，获得0.67g目标化合物，为顺式:反式非对映异构体的3:2混合物。该混合物可以直接用于下一步骤。

[1831] d)4-((3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)环己基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1832] 实施例209(c)化合物(658mg,1.96mmol)根据实施例130所述方法乙基化。粗品产物经快速色谱纯化，采用DCM丙酮(5－10％)梯度洗脱，获得108mg的顺式-非对映异构体：1H NMR(400MHz,CDCl3):1.22(t,3H),1.60-1.66(m,2H),1.87(qd,1H),1.92-2.00(m,1H),
2.06-2.15(m,2H),2.22(m,1H),2.32(m,1H),3.43(q,2H),3.82-3.92(m,1H),4.39(m,1H),
6.82(dd,1H),6.96(d,1H),7.59(d,1H),7.95(s,1H),8.12(s,1H)；和53.9mg的反式-非对映异构体,1H NMR(400MHz,CDCl3):1.24(t,3H),1.63-1.82(m,2H),1.82-1.95(m,3H),1.95-
2.08(m,1H),2.09-2.26(m,1H),2.49(d,1H),3.28-3.55(m,2H),4.43-4.58(m,1H),4.78
(br.s.,1H),6.86(d,1H),7.31(br.s.,1H),7.56(d,1H),8.04(s,1H),8.17(s,1H)。顺式-非对映异构体(80mg)的对映体通过手性HPLC色谱纯化(ChiralpakIA 20mm×250mm柱，正己
烷/乙醇/0.1％DEA，20ml/min)，得到对映体1(rt 1min)和对映体2(rt 2min)。

[1833] 实施例210.

[1834] 4-((3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)环己-2-烯-1-基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1835] a)3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)环己-2-烯酮

[1836] 将3-氯代环己-2-烯酮(1.5g,11.5mmol)和1,2,4-三唑钠盐(1.26g,13.8mmol)溶于无水DMF(15ml)。将混合物于80℃搅拌5h。加入水，将混合物用乙酸乙酯和DCM萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤，干燥并蒸发，得到1.6g的目标化合物。LC-MS MS:m/z 164[M+H]。
产物可以直接用于下一步骤。

[1837] b)3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)环己-2-烯醇

[1838] 该化合物采用实施例210(a)化合物(1.6g,10mmol)、CeCl3七水合物(4.1g,11mmol)和NaHB4(0.45g,12mml)的MeOH(20ml)溶液制备。收率1.05g。LC-MS MS:m/z 166[M+H]。产物可以直接用于下一步骤。

[1839] c)1-(3-叠氮基环己-1-烯-1-基)-1H-1,2,4-三唑

[1840] 根据实施例74(d)所述方法，该化合物通过将实施例210(b)化合物(0.82g,4.9mmol)、DPPA(2.0g,7.4mmol)和DBU(1.3ml)在甲苯(12ml)中、室温下搅拌过夜制备。收率
0.58g。LC-MS MS:m/z 191[M+H]。该产物可以直接用于下一步骤。

[1841] d)3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)环己-2-烯胺盐酸盐

[1842] 该化合物根据实施例74(e)所述方法，采用实施例210(c)化合物(0.35g,1.8mmol)、聚合物负载的PPh3(2当量)的MeOH(20ml)溶液制备。于65℃3h后，过滤聚合物，重复反应。过滤聚合物，用MeOH洗涤。将溶剂蒸发至干。将残留物溶于EtOAc，通过加入HCl醚溶液将3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)环己-2-烯胺转化为HCl盐。过滤后，获得0.19g的目标化合物。LC-MS MS:m/z 165[M+H]。该产物可以直接用于下一步骤。

[1843] e)4-((3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)环己-2-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1844] 该化合物制备自实施例210(d)化合物(0.19g,0.96mmol)、4-氟-2-(三氟甲基)苄腈(0.18g,0.96mmol)和DIPEA(0.5ml,2.9mmol)的DMSO(5ml)溶液，3h，80℃。收率0.11g。LC-MS MS:m/z＝334，(M+1)+。

[1845] f)4-((3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)环己-2-烯-1-基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1846] 将实施例210(e)化合物(54mg,0.16mmol)采用60％的NaH分散液(51mg,0.32mmol)和碘乙烷(16mg,0.41mmol)的DMF(3ml)溶液N-烷基化，3h，获得54mg目标化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.25(t,3H),1.69-1.83(m,1H),1.87-2.02(m,1H),2.03-2.22(m,2H),
2.66-2.74(m,2H),3.35-3.53(m,2H),4.66-4.74(m,1H),6.26(br.s.,1H),6.86(dd,1H),
7.00-7.04(m,1H),7.60(d,1H),8.01(s,1H),8.29(s,1H)。

[1847] 实施例211.

[1848] 4-((3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)环戊基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1849] a)(E,Z)-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)环戊酮肟

[1850] 将3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)环戊酮(3,9g,25.8mmol)溶于无水吡啶(15)。加入羟胺HCl(1.9g,27.1mmol)，将混合物于室温下搅拌4h。过滤沉淀物，白色固体用乙醚洗涤，得到3.8g的目标化合物。结构采用LC-MS确证。该产物可以直接用于下一步骤。m/z＝167(M+1)+。

[1851] b)3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)环戊胺

[1852] 将实施例211(a)化合物(3.8g,22.8mmol)和THF(80ml)的混合物冷却至0℃。分多次小份加入固体LiAlH4(1.3g,34.1mmol)，将混合物温热至室温，然后回流4h。加入小份的水(1.5ml)，将混合物搅拌15min。再次加入4.5ml水和3ml的2M NaOH，将混合物于室温下搅拌过夜，通过硅藻土垫过滤并用THF洗涤。将滤液蒸发，获得1.5g为油状物的目标化合物。该产物可以直接用于下一步骤。

[1853] c)4-((3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)环戊基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1854] 该化合物制备自实施例211(b)化合物(1.48g,7.84mmol)、4-氟-2-(三氟甲基)苄腈(1.48g,7.84mmol)和DIPEA(4.1ml,23.5mmol)的DMSO(10ml)溶液。将混合物于80℃搅拌
2h，通过柱色谱纯化后，获得0.49g顺式-非对映异构体和0.69g反式-非对映异构体。两种非对映异构体的LC-MS m/z＝322，(M+1)+。

[1855] d)4-((3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)环戊基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1856] 将实施例211(c)的反式-非对映异构体(0.69g,2.15mmol)采用60％的NaH分散液(0.22mg,5.37mmol)和碘乙烷(0.67mg,4.30mmol)的DMF(12ml)溶液烷基化，2h，得到0.73g目标化合物的反式-非对映异构体：1H NMR(400MHz,CDCl3):1.25(t,3H),1.86(m,1H),2.04-
2.18(m,2H),2.25-2.35(m,1H),2.39(m,1H),2.48(m,1H),3.42(m,2H),4.79(m,1H),4.93
(m,1H),6.89(dd,1H),7.08(d,1H),7.59(d,1H),7.99(s,1H),8.11(s,1H)。将实施例212(c)的顺式-非对映异构体(0.49g,1.53mmol)采用60％的NaH分散液(0.15mg,3.81mmol)和碘乙烷(0.47mg,3.05mmol)的DMF(10ml)溶液烷基化，2h，得到0.25g目标化合物的顺式-非对映异构体：1H NMR(400MHz,CDCl3):1.23-1.29(m,3H),2.16-2.30(m,5H),2.57-2.66(m,1H),
3.46-3.61(m,2H),4.26-4.36(m,1H),4.79-4.88(m,1H),6.85(dd,1H),7.01(d,1H),7.59
(d,1H),7.98(s,1H),8.11(s,1H)。顺式-非对映异构体的两种对映体(150mg)通过手性HPLC色谱纯化(ChiralpakIA 20mm×250mm柱,正己烷/乙醇/0.1％DEA,1ml/min)，得到对映体1
(rt 4.28min)和对映体2(rt4.66min)。反式-非对映异构体的两种异构体(150mg)同样纯
化，得到对映体1(rt 4.13min)和对映体2(rt 4.38min)。

[1857] 实施例212.

[1858] 4-((3-(4H-1,2,4-三唑-4-基)环己基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1859] a)4-((3-(4H-1,2,4-三唑-4-基)环己基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1860] 将4-((3-氨基环己基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈(200mg,0.706mmol)溶于甲苯(10ml)。加入N,N'-二(二甲基氨基亚甲基)肼(120mg,0.847mmol)和PPTS(18mg,
0.072mmol)，将混合物加热至回流8h。回流期间形成棕色油状物。粗品产物经快速色谱纯化，采用DCM甲醇梯度2.5–10％作为洗脱液，获得(172mg)目标化合物，为非对映异构体的混合物(1:5的比例)。

[1861] b)4-((3-(4H-1,2,4-三唑-4-基)环己基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1862] 实施例212(a)化合物(172mg,0.513mmol)根据实施例130所述方法乙基化。粗品产物经快速色谱纯化，采用DCM甲醇梯度2.5–10％作为洗脱液，获得92mg顺式-非对映异构体：1H NMR(400MHz,CDCl3):1.23(t,3H),1.56-1.77(m,4H),1.95-2.03(m,1H),2.11-2.19(m,1H),2.24-2.38(m,2H),3.43(q,2H),3.90(ddd,1H),4.25-4.36(m,1H),6.83(dd,1H),6.96
(d,1H),7.59(d,1H),8.25(s,2H)；和16.8mg反式-非对映异构体：1H NMR(400MHz,CDCl3):
1.24(t,3H),1.66-1.80(m,2H),1.91-2.05(m,3H),2.09-2.23(m,1H),2.27-2.47(m,2H),
3.42(q,2H),3.66-3.81(m,1H),4.68(br.s.,1H),6.61(dd,1H),6.86(d,1H),7.49-7.60(m,
1H),8.37(br.s.,2H)。LC-MS m/z＝364(M+1)+

[1863] 实施例213.

[1864] 4-((3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)环己基)(乙基)氨基)-2-氯代苄腈

[1865] a)4-((3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)环己基)氨基)-2-氯代苄腈

[1866] 将4-氟-(2-氯代)苄腈(0.47g,3.01mmol)、3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)环己胺(0.50g,3.01mmol)、DIPEA(1.57ml,9.02mmol)和DMSO(10ml)的混合物加热至80℃2h。处理水相，获得0.67g的目标化合物，为顺式:反式非对映异构体的3:2混合物。该混合物可以直接用于下一步骤。

[1867] b)4-((3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)环己基)(乙基)氨基)-2-氯代苄腈

[1868] 将实施例213(a)化合物(193mg,0.62mmol)根据实施例130所述方法乙基化。粗品产物经快速色谱纯化，采用DCM甲醇梯度2.5–10％作为洗脱液，获得92mg的顺式-非对映异构体：1H NMR(400MHz,CDCl3):1.20(t,3H),1.57-1.64(m,2H),1.78-1.98(m,2H),2.00-2.15(m,2H),2.21(m,1H),2.27-2.35(m,1H),3.38(q,2H),3.76-3.86(m,1H),4.37(m,1H),6.59
(dd,1H),6.72(d,1H),7.43(d,1H),7.95(s,1H),8.11(s,1H)；和16.8mg反式-非对映异构
体：1H NMR(400MHz,CDCl3):1.21(t,3H),1.62-1.82(m,2H),1.82-2.02(m,4H),2.21(m,1H),
2.48(m,1H),3.25-3.45(m,2H),4.35(tt,1H),4.73-4.81(m,1H),6.65(dd,1H),6.93(d,
1H),7.39(d,1H),8.07(s,1H),8.17(s,1H)。LC-MS m/z＝330，(M+1)+

[1869] 实施例214.

[1870] 4-((3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)环戊-2-烯-1-基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1871] a)3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)环戊-2-烯胺

[1872] 目标化合物采用实施例210(a-d)所述方法制备自3-氯代环戊-2-烯酮。[M+H]+＝151。

[1873] b)4-((3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)环戊-2-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1874] 将4-氟-(2-三氟甲基)苄腈(0.19g,1.0mmol)、实施例214(a)化合物(0.15g,1.0mmol)、DIPEA(0.52ml,3.0mmol)和DMSO(5ml)的混合物加热至80℃2h。处理水相，获得
0.32g为油状物的目标化合物。将混合物可以直接用于下一步骤。LC-MS m/z＝320，(M+1)+[1875] c)4-((3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)环戊-2-烯-1-基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄
腈

[1876] 将实施例214(b)化合物(231mg,0.72mmol)根据实施例130所述方法乙基化。粗品产物经快速色谱纯化，采用DCM甲醇梯度2.5－10％作为洗脱液。收率91mg。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.23(t,3H),1.88-2.02(m,1H),2.65-2.80(m,1H),2.90-3.02(m,1H),3.04-3.17
(m,1H),3.43(m,2H),5.19(m,1H),6.12(d,1H),6.87(dd,1H),7.03(d,1H),7.61(d,1H),
8.05(s,1H),8.29(s,1H)。LC-MS m/z＝348，(M+1)+

[1877] 实施例215.

[1878] 4-((3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)环戊-2-烯-1-基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1879] a)4-((3-(1H-咪唑-1-基)环己-3-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1880] 将4-氟-(2-三氟甲基)苄腈(0.12g,0.65mmol)、3-(1H-咪唑-1-基)环己-3-烯胺(0.11g,0.64mmol)、DIPEA(0.34ml,3.0mmol)和DMSO(5ml)的混合物加热至80℃2h。处理水相，获得0.16g为油状物的目标化合物。该混合物可以直接用于下一步骤。LC-MS m/z＝333，(M+1)+

[1881] b)4-((3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)环戊-2-烯-1-基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1882] 将实施例215(a)化合物(141mg,0.42mmol)根据实施例130所述方法乙基化。粗品产物经快速色谱纯化，采用DCM甲醇梯度2–10％作为洗脱液。收率80mg。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.28(t,3H),1.85-1.99(m,1H),1.99-2.07(m,1H),2.41-2.50(m,2H),2.61-2.68
(m,2H),3.38-3.54(m,2H),4.13-4.24(m,1H),5.86-5.94(m,1H),6.87(dd,1H),7.01(d,
1H),7.07-7.13(m,2H),7.60(d,1H),7.66(s,1H)。LC-MS m/z＝361，(M+1)+

[1883] 实施例216.

[1884] 4-(乙基(3-羟基-3-(吡啶-3-基)环己基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1885] 于-78℃向搅拌的3-溴吡啶(509mg,3.20mmol)的无水乙醚(30ml)溶液中加入n-BuLi(1.6M溶液,2.2ml)。于-78℃搅拌30min后，加入4-(乙基(3-氧代环己基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈(500mg,1.61mmol)的THF(5ml)溶液。将混合物于-78℃搅拌4h。将混合物通过饱和的NH4Cl水溶液骤冷，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，干燥，过滤并减压浓缩。粗品非对映体混合物通过硅胶柱色谱纯化，采用己烷:EtOAc(50－70％)作为洗脱液，获得110mg(18％)非对映异构体1：1H-NMR(400MHz；DMSO-d6):8.77(d,1H),8.43(d,1H),7.91(d,1H),7.79(d,
1H),7.35(dd,1H),7.05(m,2H),5.34(s,1H),4.30(m,1H),3.56(q,2H),1.60-2.10(m,8H),
1.10(t,3H)；和50mg(8％)非对映异构体2：1H-NMR(400MHz；DMSO-d6):8.74(d,1H),8.53(d,
1H),7.92(d,2H),7.71(d,1H),7.42(dd,1H),6.79(d,1H),6.69(s,1H),5.34(s,1H),3.37-
3.49(m,3H),2.38-2.52(m,2H),1.41-1.98(m,6H),1.15(t,3H)；MS:m/z 390[M+H]。非对映异构体1的对映体(69mg)通过制备性手性HPLC分离(柱ChiralpakIC 20mm×250mm 5μm，A MTBE+0.2％DEA,B EtOH+0.2％DEA,等度B 5％，流速20ml/min，λ300nm)，得到10.9mg对映体
1(rt 5.9min)和11.7mg对映体2(rt 7.0min)。对映体的1H NMR谱相同：1H NMR(400MHz,
CDCl3):1.21(3H,t),1.63(1H,m),1.77-2.08(7H,m),2.65(1H,宽s),3.40(2H,m),4.41(1H,m),6.88(1H,dd),7.01(1H,d),7.28(1H,m),7.53(1H,d),7.85(1H,m),8.46(1H,dd),8.70
(1H,d)。

[1886] 实施例217.

[1887] 4-(乙基(3-甲氧基-3-(吡啶-3-基)环己基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈(非对映异构体1)

[1888] 在氮气环境中、于0℃，向搅拌的NaH(9.2mg,0.231mmol)的无水DMF(3ml)溶液中加入实施例216的非对映异构体1(30mg,0.077mmol)。将混合物于室温下搅拌30min。加入碘甲烷(16.4mg,0.116mmol)。于室温下搅拌过夜后，加入饱和的NaHCO3溶液(10ml)。产物用乙酸乙酯萃取二次。有机相用水洗涤，干燥并蒸发。粗品产物经快速色谱纯化，采用DCM:甲醇95:5作为洗脱液，获得13.75mg目标化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.19(t,3H),1.53-1.68(m,
2H),1.71-1.99(m,4H),2.11(dd,1H),2.24(d,1H),3.03(s,3H),3.36(quin,2H),4.30-4.42(m,1H),6.89(dd,1H),7.05(d,1H),7.28-7.33(m,1H),7.59(d,1H),7.70-7.76(m,1H),8.54(dd,1H),8.64(d,1H)。

[1889] 实施例218.

[1890] 4-(乙基(3-(吡啶-3-基)环己-3-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1891] 于0℃，向实施例216的非对映体1(90mg,0.23mmol)加入浓H2SO4(2ml)。将混合物于0℃搅拌15min，于室温下搅拌30min。将混合物用5N NaOH碱化，用EtOAc萃取，随后用盐水洗涤，干燥，过滤并浓缩。粗品产物通过硅胶柱色谱纯化，采用CH3OH:DCM(3％)作为洗脱液，获得目标化合物。收率：25mg(30％)。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6):8.67(s,1H),8.43(bs,1H),
7.81(d,1H),7.77(d,1H),7.35(dd,1H),7.13(mc,1H),7.12(s,1H),6.30(bs,1H),4.27(mc,
1H),3.54(q,2H),2.50-2.64(m,4H),1.86(m,2H)。对映体通过手性HPLC色谱纯化
(ChiralpakIA 20mm×250mm柱，MTBE:EtOH 98:2，8.9ml/min)，得到对映体1(rt 13.4min)和对映体2(rt 26.6min)。LC-MS MS:m/z 372[M+H]。

[1892] 实施例219.

[1893] 4-((3-(1H-咪唑-5-基)环戊基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1894] 将实施例150化合物(1.05g,3.0mmol)、10％Pd/C(0.76g)、AcOH(1ml)和MeOH(25ml)的混合物在Parr-氢化装置(50psi)氢化2h。过滤催化剂，浓缩滤液。将残留物在饱和的NaHCO3溶液和DCM之间分配。水层用DCM萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。柱色谱层纯化后，收集目标化合物，为对映体的混合物。收率0.7g。1H NMR(400MHz,CDCl3):
1.22(3h,t)1.77-2.02(3h,m)2.08-2.22(2h,m)2.33-2.42(1h,m)3.15-3.25(1h,m)3.43
(2h，q)4.23-4.33(1h,m)6.80-6.85(2h,m)6.99(1h,d)7.56(1h,d)7.61(1h,m)。[M+H]+＝
349.

[1895] 实施例220.

[1896] 4-((3-(1-(2-(苄基氧基)乙基)-1H-咪唑-5-基)-6,6-二甲基环己-2-烯-1-基)(甲基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1897] a)5-(3-叠氮基-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-1-(2-(苄基氧基)乙基)-1H-咪唑

[1898] 根据实施例74(d)所述方法，目标化合物制备自粗品3-(1-(2-(苄基氧基)乙基)-1H-咪唑-5-基)-6,6-二甲基环己-2-烯醇(2.39g,7.3mmol)、DPPA(2.23ml,2.84g,
+
10.3mmol)、DBU(1.64ml,1.67g,11.0mmol)和甲苯(12ml)。粗品收率3.34g。[M+H]＝352。

[1899] b)3-(1-(2-(苄基氧基)乙基)-1H-咪唑-5-基)-6,6-二甲基环己-2-烯胺

[1900] 该化合物根据实施例74(e)所述方法制备自实施例220(a)的粗品化合物(3.34g)、PPh3(3.07g,11.7mmol)和MeOH(20ml)。当所有的叠氮化物反应后，将中间体亚氨基正膦采用2M NaOH和水在回流下水解。过滤形成的三苯膦氧化物，蒸发剩余的MeOH。水层用2M HCl酸化，用EtOAc萃取。最终的水层用2M NaOH碱化，用DCM萃取。合并的DCM层用水、盐水洗涤，干燥并浓缩。粗品收率1.17g。[M+H]+＝326。

[1901] c)4-((3-(1-(2-(苄基氧基)乙基)-1H-咪唑-5-基)-6,6-二甲基环己-2-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1902] 该化合物根据实施例74(f)所述方法制备自实施例220(b)的粗品化合物(1.17g,3.6mmol)、4-氟-2-(三氟甲基)苄腈(0.726g,3.8mmol)、DIPEA(1.6ml,1.19g,9.2mmol)和DMSO(6ml)。目标化合物通过柱色谱纯化。收率1.01g。[M+H]+＝495.

[1903] d)4-((3-(1-(2-(苄基氧基)乙基)-1H-咪唑-5-基)-6,6-二甲基环己-2-烯-1-基)(甲基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1904] 该化合物根据实施例74(g)所述方法制备自实施例220(c)化合物(0.5g,1.0mmol)、NaH(0.081g,2.0mmol)、碘甲烷(0.10ml,0.23g,1.6mmol)和DMF(4ml)。粗品产物通过柱色谱纯化。收率0.22g。1H NMR(400MHz,CDCl3):0.91(3h,s)1.03(3h,s)1.62(2h,m)
2.25-2.36(1h,m)2.36-2.47(1h,m)2.87(3h,s)3.68(2h,t)4.17(2h,t)4.38-4.42(1h,m)
4.45(2h,s)5.49-5.54(1h,m)6.89(1h,dd)7.01(1h,s)7.04(1h,d)7.13-7.19(2h,m)7.23-
7.28(3h,m)7.56-7.60(2h,m)。[M+H]+＝509.

[1905] 实施例221.

[1906] 4-((3-(1-(2-羟基乙基)-1H-咪唑-5-基)-6,6-二甲基环己-2-烯-1-基)(甲基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1907] 向充入氮气的烧瓶中加入实施例220化合物(0.107g,0.21mmol)和DCM(3ml)。将烧瓶冷却至-78℃，加入1M BCl3的THF溶液(0.53ml,0.53mmol)。当反应完成后，将其用MeOH(3ml)骤冷，加入饱和的NaHCO3溶液。水层用DCM萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。目标化合物通过柱色谱纯化。收率0.013g。1H NMR(400MHz,CDCl3):0.96(3h,s),1.08(3h,s),1.69(2h,m),2.31-2.41(1h,m),2.43-2.53(1h,m),2.90-3.05(1h，br.s.),2.97(3h,s),3.91(2h,t),4.16(2h,t),4.48(1h,m),5.61-5.65(1h,m),6.92(1h,dd),7.02(1h,
s),7.08(1h,d),7.60(1h,d),7.72(1h,s)。[M+H]+＝419。

[1908] 实施例222.

[1909] 4-(乙基(3-(噁唑-5-基)环戊-3-烯基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1910] a)4-(3-(噁唑-5-基)环戊-3-烯基氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1911] 于室温下，向实施例197(c)化合物(0.60g)的DCM(10ml)和MeOH(10ml)溶液中加入甲苯磺酰基甲基异氰化物(0.50g)和DBU(0.645ml)。将混合物搅拌过夜。加入更多的DCM，将混合物用水和盐水洗涤，干燥并蒸发至干。粗品产物通过色谱纯化(硅胶柱，洗脱液0－2％MeOH/DCM)，获得产物，为对映体的混合物。收率0.205g。1H NMR(400MHz,CDCl3):2.45-2.62(m,2H),3.05-3.20(m,2H),4.31-4.39(m,1H),4.85(d,1H),6.17-6.20(m,1H),6.71(dd,1H),6.87(d,1H),6.94(s,1H),7.56(d,1H),7.82(s,1H)。

[1912] b)4-(乙基(3-(噁唑-5-基)环戊-3-烯基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1913] 该化合物根据实施例74(g)所述方法制备自实施例222(a)化合物(0.050g)、碘乙烷(0.019ml)和氢化钠(60％的矿物油分散液,0.013g)。粗品产物通过色谱纯化(硅胶柱，洗脱液1:1庚烷/EtOAc)，获得产物，为对映体的混合物。收率0.015g。1H NMR(400MHz,CDCl3):
1.24(t,3H),2.63-2.80(m,2H),2.92-3.09(m,2H),3.45(q,2H),4.71-4.79(m,1H),6.22-
6.26(m,1H),6.80(dd,1H),6.95(s,1H),6.98(d,1H),7.58(dd,1H),7.85(s,1H)。

[1914] 实施例223.

[1915] 4-((3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)环己基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈(顺式-非对映异构体)

[1916] a)4-((3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)环己基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈(顺式-非对映异构体)

[1917] 根据实施例73(a)所述方法，将4-氟-(2-三氟甲基)苄腈(1.87g,9.87mmol)、3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)环己胺盐酸盐的顺式-非对映异构体(2.0g,9.87mmol)、DIPEA
(5.2ml)和DMSO(10ml)的混合物加热至120℃3h。处理水相，获得2.5g粗品产物。通过硅胶柱
1
色谱纯化，采用DCM作为洗脱液，获得1.42g的目标化合物。H NMR(400MHz,CDCl3):0.87-
1.56(m,1H),1.28-1.44(m,2H),1.80-1.93(m,2H),2.09(m,1H),2.19-2.32(m,2H),2.60-
2.66(m,1H),3.55-3.64(m,1H),4.58-4.66(m,1H),4.85(d,1H),6.72(dd,1H),6.87(d,1H),
7.27(s,1H),7.54-7.60(m,2H),7.72(d,1H)。

[1918] b)4-((3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)环己基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈(顺式-非对映异构体)

[1919] 实施例223(a)化合物(300mg,0.90mmol)根据实施例73(c)所述方法乙基化。粗品(308mg)通过正庚烷研磨纯化。过滤白色的沉淀物(258mg)并真空干燥。1H NMR(400MHz,
CDCl3):1.23(t,3H),1.59-1.69(m,3H),1.83-2.04(m,2H),2.10-2.18(m,2H),2.25-2.33
(m,1H),2.36-2.44(m,1H),3.44(q,2H),3.90(m,1H),4.62(m,1H),6.82(dd,1H),6.97(d,
1H),7.57-7.61(m,2H),7.71(d,1H)。

[1920] 实施例224.

[1921] 4-((3-(1H-咪唑-5-基)环己基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1922] 将实施例206的外消旋化合物的顺式和反式非对映异构体通过制备性HPLC分离。顺式-非对映异构体：1H NMR(400MHz,CDCl3):1.20(t,3H),1.40-1.50(m,1H),1.53-1.74(m,
3H),1.90(m,1H),2.07(d,1H),2.17(d,1H),2.76-2.86(m,1H),3.41(m,2H),3.77-3.86(m,
1H),6.76-6.83(m,2H),6.95(d,1H),7.53-7.60(m,2H)。反式-非对映异构体：1H NMR
(400MHz,CDCl3):1.21(t,3H),1.58-1.87(m,6H),2.09-2.15(m,1H),2.34(d,1H),3.25-
3.50(m,3H),3.99-4.08(m,1H),6.78(dd,1H),6.87(s,1H),7.11(br.s.,1H),7.51(d,1H),
7.66(d,1H)。

[1923] 实施例225.

[1924] 4-((5-(1H-咪唑-1-基)-3,6-二氢-2H-噻喃-3-基)(甲基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1925] a)5-氯代-2H-噻喃-3(6H)-酮

[1926] 目标化合物根据实施例74(a)所述方法制备自2H-噻喃-3,5(4H,6H)-二酮(6.3g,48.4mmol)、草酰氯(4.9ml,7.3g,58.1mmol)和DCM(60ml)。该化合物可以直接用于随后的步骤。收率4.0g。[M+H]+＝149。

[1927] b)5-(1H-咪唑-1-基)-2H-噻喃-3(6H)-酮

[1928] 目标化合物根据实施例74(b)所述方法制备自实施例225(a)化合物(25.0g,168.2mmol)、咪唑(4.6g,336.5mmol)、DIPEA(55.5ml,336.5mmol)和EtOH(250ml)。将混合物加热至60℃4h代替采用微波反应器。粗品收率20g。[M+H]+＝181.该化合物无需纯化可以直接使用。

[1929] c)5-(1H-咪唑-1-基)-3,6-二氢-2H-噻喃-3-胺

[1930] 于室温下，向实施例225(b)化合物(1.0g,5.54mmol)的MeOH(20ml)溶液中加入NH4OAc(3.4g,44.4mmol)和NaCNBH4(0.7g,11.1mmol)。将混合物于室温下搅拌过夜。浓缩混合物，用10％的MeOH DCM溶液萃取。收率0.15mg。[M+H]+＝182。

[1931] d)4-((5-(1H-咪唑-1-基)-3,6-二氢-2H-噻喃-3-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1932] 根据实施例73(a)所述方法，将4-氟-(2-三氟甲基)苄腈(150mg,0,79mmol)、实施例225(c)化合物(144mg,0,79mmol)、DIPEA(0.22ml)和DMSO(5ml)的混合物加热至80℃8h。+
处理水相，获得129mg目标化合物，其可以直接用于下一步骤。LC-MS m/z＝351(M+1)

[1933] e)4-((5-(1H-咪唑-1-基)-3,6-二氢-2H-噻喃-3-基)(甲基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1934] 实施例225(d)化合物(111mg,0.32mmol)根据实施例73(c)所述方法甲基化。对映体通过手性HPLC色谱纯化(ChiralpakIA 20mm×250mm柱，正己烷/乙醇/0.1％DEA，1ml/
min)，得到对映体1(rt 25.3min)和对映体2(rt 27.1min)。1H NMR(400MHz,CDCl3):2.69-
2.93(m,3H),3.00(s,3H),3.18(dd,1H),4.58(m,1H),6.27-6.33(m,1H),6.95(dd,1H),
7.03-7.15(m,3H),7.60-7.71(m,2H)。

[1935] 实施例226.

[1936] 4-((环丙基甲基)(3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1937] 该化合物根据实施例137(d)所述方法，制备自实施例200(c)化合物(0.20g,0.577mmol)和(溴甲基)环丙烷(84μl,0.866mmol)。制备性HPLC纯化，获得117mg目标化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):0.27(2H,m),0.63(2H,m),1.00(1H,m),1.48(3H,t),2.76(1H,m),2.92(1H,m),3.02(1H,m),3.13(1H,m),3.31(2H,m),4.13(2H,q),4.66(1H,m),5.87(1H,m),6.88(1H,dd),7.00(1H,s),7.07(1H,d),7.51(1H,d),7.58(1H,dd)。对映体采用手性制备性HPLC分离(柱：Daicel ChiralpakIA,20mm×250mm,5μm粒径，洗脱液A：正己烷+0.2％DEA，洗脱液B：EtOH+0.2％DEA,等度洗脱：20％B，流速20ml/min，检测300nm)，获得31.7mg对映体1(rt12.1min)和32.4mg对映体2(rt 15.0min)。

[1938] 实施例227.

[1939] 2-氯代-4-(乙基(3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯-1-基)氨基)苄腈

[1940] a)2-氯代-4-(3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)苄腈

[1941] 该化合物根据实施例197(a)所述方法，制备自2-氯代-4-碘苄腈(2.63g,10mmol)。获得2.206g的目标化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):2.35(1H,dt),2.48(1H,dt),3.56(1H,m),4.87(1H,m),6.74(1H,m),7.02(1H,dd),7.46(1H,dd),7.60(1H,d),7.66(1H,d)。

[1942] b)2-氯代-4-((4-(羟基甲基)环戊-2-烯-1-基)氨基)苄腈

[1943] 该化合物根据实施例197(b)所述方法，制备自实施例227(a)化合物(0.91g,3.72mmol)和硼氢化钠(0.421g,11.13mmol)。反应于40℃进行。柱色谱纯化后，获得0.593g的目标化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.43(1H,m),1.51(1H,dt),2.56(1H,m),2.95(1H,m),3.62(1H,m),3.70(1H,dt),4.51(1H,m),4.70(1H,d),5.91(2H,m),6.46(1H,dd),6.63
(1H,d),7.36(1H,d)。

[1944] c)2-氯代-4-((3-甲酰基环戊-3-烯-1-基)氨基)苄腈

[1945] 该化合物根据实施例183(a)所述方法，制备自实施例227(b)化合物(0.753g,3.03mmol)。快速色谱纯化后获得0.177g的目标化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):2.52(1H,m),2.59(1H,m),3.04(1H,m),3.14(1H,m),4.27(1H,m),4.59(1H,d),6.47(1H,dd),6.61
(1H,d),6.87(1H,m),7.38(1H,d),9.78(1H,s)。

[1946] d)2-氯代-4-((3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯-1-基)氨基)苄腈

[1947] 该化合物根据实施例183(b)所述方法，制备自实施例227(c)化合物(0.177g,0.717mmol)和乙基胺(0.717ml,1.435mmol；2M的THF溶液)。获得0.226g粗品目标产物，其可
1
以直接用于下一步骤。H NMR(400MHz,CDCl3):1.46(3H,t),2.51(1H,m),2.63(1H,m),3.08(1H,m),3.21(1H,m),4.10(2H,q),4.23(1H,m),4.51(1H,d),5.80(1H,m),6.47(1H,dd),
6.63(1H,d),7.01(1H,s),7.20(1H,d),7.49(1H,d)。

[1948] e)2-氯代-4-(乙基(3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯-1-基)氨基)苄腈

[1949] 该化合物根据实施例137(d)所述方法，制备自实施例227(d)化合物(0.226g,0.723mmol)。快速色谱纯化后获得102mg目标化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.22(3H,t),
1.48(3H,t),2.68(1H,m),2.82(1H,m),2.97(1H,m),3.08(1H,m),3.41(2H,q),4.13(2H,q),
4.62(1H,m),5.87(1H,m),6.60(1H,dd),6.74(1H,d),7.00(1H,s),7.41(1H,d),7.50(1H,
d)。对映体采用手性制备性HPLC分离(柱：Daicel ChiralpakIA,20mm×250mm,5μm粒径，洗脱液A：正己烷+0.2％DEA，洗脱液B：EtOH+0.2％DEA,等度洗脱：20％B，流速20ml/min，检测
300nm)，获得33.3mg对映体1(rt16.1min)和35.7mg对映体2(rt 19.0min)。

[1950] 实施例228.

[1951] 4-(甲基(3-(4-甲基吡啶-3-基)环己-2-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1952] 在氮气环境中，将3-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)(甲基)氨基)环己-1-烯基三氟甲磺酸酯(0.192g,0.45mmol)、(4-甲基-3-吡啶基)硼酸(0.123g,0.90mmol)、三环己基膦(6.28mg,0.022mmol)、Pd2(dba)3(21mg,0.022mmol)和磷酸钾(0.162mg,0.76mmol)溶于无水1,4-二氧六环(7ml)和水(3ml)的混合物中。将混合物在微波中加热(100℃，1h)，用乙酸乙酯(5ml)稀释，通过硅胶短柱过滤。粗品产物通过快速色谱纯化(丙酮/DCM)，获得76mg目标产物。对映体采用手性制备性色谱分离(柱：ChiralpakIA No:P33,洗脱液：0.1％的DEA的己烷溶液/EtOH+0.2％DEA(20％of B)，Q＝20ml/min)，获得30mg对映体1(rt＝11.96min)和
30mg对映体2(rt＝15.72min)。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.64-1.79(m,1H),1.90(d,1H),
1.97-2.10(m,2H),2.19-2.30(m,1H),2.32(s,3H),2.35-2.46(m,1H),2.98(s,3H),4.69(m,
1H),5.49-5.57(m,1H),6.87(dd,1H),7.03(d,1H),7.11(d,1H),7.53-7.65(m,1H),8.31(s,
1H),8.39(d,1H)。

[1953] 实施例229.

[1954] 4-(乙基(3-(4-甲氧基吡啶-3-基)环己-2-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1955] 在氮气环境中，将3-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)(乙基)氨基)环己-1-烯-1-基三氟甲磺酸酯(0.105g,0.24mmol)、(6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(0.044g,0.29mmol)、三环己基膦(3.33mg,0.012mmol)、Pd2(dba)3(10.87mg,0.012mmol)和磷酸钾(0.086mg,0.40mmol)溶于无水1,4-二氧六环(1.6ml)和水(0.8ml)的混合物中。将混合物在微波中加热(100℃，
1h)，用DCM(2ml)稀释，通过相分离短柱过滤。粗品产物采用强阳离子交换(SCX)管(DCM/DCM-TEA)和制备性色谱纯化，获得34mg目标产物。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.18-1.32(m,
3H),1.76-1.89(m,2H),1.95-2.08(m,2H),2.34-2.54(m,2H),3.38-3.59(m,2H),3.87(s,
3H),4.58(dd,1H),5.71(dt,1H),6.81(d,1H),6.86(dd,1H),7.05(d,1H),7.56(dd,1H),
8.25(s,1H),8.41(d,1H)。

[1956] 实施例230.

[1957] 4-((6,6-二甲基-3-(噁唑-5-基)环己-2-烯-1-基)(甲基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1958] a)3-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-4,4-二甲基环己-1-烯甲醛

[1959] 将叔-丁基((3-碘-6,6-二甲基环己-2-烯-1-基)氧基)二甲基硅烷(45.0g)的THF(500ml)溶液冷却至-78℃，然后1h内滴加160g的t-BuLi(1.5M的戊烷溶液)。2h后于-78℃加入DMF(13.5ml)，再保持此温度1h。反应混合物用饱和的氯化铵溶液(30ml)于-78℃骤冷，温热至室温，用EtOAc萃取(3×500ml)。有机层用水洗涤，干燥并蒸发，获得粗品化合物。化合物通过快速柱纯化，采用10％乙酸乙酯的石油醚溶液作为洗脱液。收率17g。LCMS：没有离子化。

[1960] b)5-(3-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)噁唑

[1961] 将TosMIC(5.79g)和K2CO3(5.14g)的无水MeOH(100ml)悬浮液于室温下搅拌30min，然后于室温下加入实施例230(a)化合物(10.0g)，随后搅拌20h。反应混合物用冷水骤冷，蒸发大多数溶剂。水层用EtOAc萃取(3×200ml)，有机层用水洗涤，干燥并蒸发，获得粗品产物。化合物通过快速柱纯化，采用3％MeOH的CH2Cl2溶液作为洗脱液。收率：1.4g。LCMS:m/z＝308.3(m+1)+。

[1962] c)6,6-二甲基-3-(噁唑-5-基)环己-2-烯醇

[1963] 于室温下，向实施例230(b)化合物(2.0g)的THF(10ml)溶液中加入TBAF(1.0M的THF溶液)，随后搅拌4h。反应混合物用冷水骤冷，用EtOAc萃取(3×200ml)。有机层用水洗涤，干燥并蒸发，获得粗品化合物。化合物通过快速柱纯化，采用5％甲醇的CH2Cl2溶液作为洗脱液。收率：1.0g。LCMS：没有离子化。

[1964] d)5-(3-叠氮基-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)噁唑

[1965] 目标化合物根据实施例6(d)所述方法制备自实施例230(c)化合物(4.0g)、DBU(6.3g)和DPPA(8.54g)的甲苯(40ml)溶液。粗品化合物可以直接用于下一步骤。收率：1.6g。

[1966] e)6,6-二甲基-3-(噁唑-5-基)环己-2-烯胺

[1967] 于60℃，向实施例230(d)化合物(2.0g)的THF(10ml)和H2O(5ml)溶液中加入PPh3(1.20g)，随后搅拌16h。反应混合物用冷水骤冷，用EtOAc萃取(2×100ml)。有机层用水洗涤，干燥并蒸发，获得粗品化合物。粗品化合物通过快速柱纯化，采用5％的甲醇CH2Cl2溶液作为洗脱液。收率：0.5g。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):0.78(s,3H),0.88(s,3H),1.35-1.43(m,
1H),1.53-1.60(m,1H),1.65-1.99(br,2H)2.18-2.25(m,2H),3.00-3.05(m,1H),6.05-6-10(m,1H),7.10(s,1H),8.25(s,1H)。

[1968] f)4-((6,6-二甲基-3-(噁唑-5-基)环己-2-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1969] 将实施例230(e)化合物(360mg,1.56mmol)、4-氟-2-(三氟甲基)苄腈(300mg,1.59mmol)、DIPEA(0.54ml,3.12mmol)和DMSO(3ml)混合，于100℃加热。当反应完成后，将混合物倒入水中，萃取到EtOAc中。将混合物用水和盐水洗涤，干燥并蒸发。产物(0.25g)通过快速色谱纯化。[M+1]＝362。

[1970] g)4-((6,6-二甲基-3-(噁唑-5-基)环己-2-烯-1-基)(甲基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1971] 将60％氢化钠(0.083g,2.07mmol)采用庚烷洗涤。加入无水DMF(5ml)，将混合物冷却至0℃。加入实施例230(f)化合物(250mg,0.69mmol)的无水DMF(5ml)溶液，将混合物于0℃搅拌25min。加入碘甲烷(0.086ml,1.384mmol)，随后于0℃搅拌30min。将混合物在2.5h内达到室温。加入碘甲烷(0.2eq.)，随后再搅拌2h。加入水，将产物萃取到EtOAc中，干燥并蒸发。终产物采用柱色谱纯化(DCM－MeOH)，获得220mg目标化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):0.96(s,3H),1.08(s,3H),1.65-1.77(m,2H),2.30-2.59(m,2H),2.98(s,3H),4.52(d,1H),
6.06-6.12(m,1H),6.96(dd,1H),7.05(s,1H),7.10(d,1H),7.55-7.64(m,1H),7.83(s,1H)。
对映体采用手性HPLC分离(柱：ChiralpakIA No:P33,洗脱液：0.2％的DEA的MTBE溶液/EtOH+0.2％DEA(3％of B)，Q＝20ml/min)，获得69mg对映体1(rt＝5.97min)和72mg对映体2(rt＝7.33min)。

[1972] 实施例231.

[1973] 2-氯代-4-((6,6-二甲基-3-(噁唑-5-基)环己-2-烯-1-基)(甲基)氨基)苄腈

[1974] a)2-氯代-4-((6,6-二甲基-3-(噁唑-5-基)环己-2-烯-1-基)氨基)苄腈

[1975] 将实施例230(e)化合物(370mg,1.93mmol)、2-氯代-4-氟苄腈(305mg,1.96mmol)、DIPEA(0.67ml,3.85mmol)和DMSO(4ml)混合，于100℃加热。当反应完成后，将混合物倒入水中，萃取到EtOAc中。将混合物用水和盐水洗涤，干燥并蒸发。产物通过快速色谱纯化，获得0.103g的目标化合物。[M+1]＝328。

[1976] b)2-氯代-4-((6,6-二甲基-3-(噁唑-5-基)环己-2-烯-1-基)(甲基)氨基)苄腈

[1977] 将60％氢化钠(0.015g,0.61mmol)用戊烷洗涤。加入无水DMF(2ml)，将混合物冷却至0℃。加入实施例231(a)化合物(100mg,0.305mmol)的无水DMF(3ml)溶液，将混合物于0℃搅拌30min。加入碘甲烷(0.019ml,0.305mmol)，将混合物于0℃搅拌30min，将其温热至室温过夜。加入碘乙烷(1.5eq.)和NaH(2eq.)，将混合物搅拌24h。加入水，将产物萃取到EtOAc中，干燥并蒸发。终产物采用制备性HPLC纯化。收率18mg。1H NMR(400MHz,CDCl3):0.94(s,3H),1.06(s,3H),1.61-1.75(m,2H),2.32-2.54(m,2H),2.91(s,3H),4.38-4.47(m,1H),
6.06(dt,1H),6.72(dd,1H),6.83(d,1H),7.03(s,1H),7.44(d,1H),7.82(s,1H)。

[1978] 实施例232.

[1979] 4-(甲基(3-(噻唑-5-基)环己-2-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1980] a)3-(噻唑-5-基)环己-2-烯酮

[1981] 将碳酸钾(2.073g,15.0mmol)、乙酸钯(II)(0.067g,0.300mmol)和甲苯(20ml)加至微波瓶中。加入2-亚乙基己酸(0.160ml,1.00mmol)、噻唑(1.419ml,20.0mmol)和3-氯代环己-2-烯酮(1.109ml,10mmol)，用氮气排除空气。加入三环己基膦(0.252g,0.90mmol)，将管密封，随后于110℃加热过夜。加入水(50ml)，混合物用EtOAc萃取。合并的有机相用盐水洗涤，干燥并蒸发。将混合物通过硅藻土垫过滤，通过快速色谱纯化(EtOAc/庚烷)，获得
611mg目标化合物。[M+1]＝180。

[1982] b)3-(噻唑-5-基)环己-2-烯胺

[1983] 在氮气环境中，将2M氨的IPA溶液(5.8ml)滴加至冰冷的实施例232(a)化合物(0.60g,3.35mmol)。将混合物于0℃搅拌10min。加入异丙醇钛(IV)(1.98ml,6.69mmol)，将混合物置于室温下过夜。将混合物冷却至0℃，加入硼氢化钠(127mg,3.35mmol)。将混合物于室温下搅拌24h。加入1M NH3(aq.)，将产物萃取到EtOAc中，干燥并蒸发，获得420mg目标化合物。[M+1]＝181。

[1984] c)4-((3-(噻唑-5-基)环己-2-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1985] 将实施例232(b)化合物(500mg,2.77mmol)、4-氟-2-(三氟甲基)苄腈(535mg,2.83mmol)、DIPEA(0.97ml,5.55mmol)和DMSO(7ml)混合，于100℃加热。当反应完成后，将混合物倒入水中，萃取到EtOAc中。将混合物用水和盐水洗涤，干燥并蒸发。产物通过快速色谱纯化，获得0.38g的目标化合物。[M+1]＝350。

[1986] d)4-(甲基(3-(噻唑-5-基)环己-2-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[1987] 将60％氢化钠(0.065g,1.63mmol)用庚烷洗涤。加入无水DMF(4ml)，将混合物冷却至0℃。加入实施例232(c)化合物(380mg,1.09mmol)的无水DMF(4ml)溶液，将混合物于0℃搅拌30min。加入碘甲烷(0.135ml,2.18mmol)，将混合物于0℃搅拌10min，然后于室温下搅拌4.5h。加入水，将产物萃取到EtOAc中，用水和盐水洗涤，干燥并蒸发。终产物通过快速色谱纯化(EtOAc-庚烷)，获得242mg目标化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.62-1.75(m,1H),1.86(d,1H),1.96-2.11(m,3H),2.51-2.59(m,2H),2.94(s,3H),4.67(dt,1H),5.99(d,1H),
6.87(dd,1H),7.02(d,1H),7.56-7.64(m,1H),7.83(s,1H),8.64-8.70(m,1H)。对映体采用手性HPLC分离(柱：ChiralpakIA No:P39,洗脱液：0.2％DEA在MTBE/IPA中+0.2％DEA(5％的B)，Q＝20ml/min)，获得60mg对映体1(rt＝8.132min)和70mg对映体2(rt＝12.403min)。

[1988] 实施例233.

[1989] 4-(乙基(3-(噁唑-5-基)环戊-3-烯基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈(对映体1和2)

[1990] 实施例222的外消旋化合物的对映体通过手性HPLC色谱自外消旋混合物分离(Chiralpak1A 20mm×250mm柱，洗脱液A：正己烷+0.2％DEA，洗脱液B：EtOH+0.2％DEA,等度B 15％，20ml/min)，获得对映体1(rt14.5min)和对映体2(rt 16.0min)。

[1991] 实施例234.

[1992] 4-((5-(1H-咪唑-1-基)-2,2-二甲基环己基)(甲基)氨基)-2-氯代苄腈

[1993] a)3-(3-氯代-4-氰基苯基氨基)-4,4-二甲基环己基甲磺酸酯

[1994] 该化合物根据实施例44(a)所述方法制备自实施例2(b)化合物(6.16g,22.1mmol)、甲磺酰氯(3.29g,28.7mmol)和TEA(6.16ml,44.2mmol)的DCM(90ml)溶液，获得
6.27g的目标化合物，为非对映异构体的混合物(1H NMR，反式:顺式84:16)。LCMS:m/z＝
357.3(M+1)+。

[1995] b)3-((3-氯代-4-氰基苯基)(甲基)氨基)-4,4-二甲基环己基甲磺酸酯

[1996] 该化合物制备自实施例234(a)化合物(3.15g)、氢化钠(60％的矿物油分散液,1.06g)和碘甲烷(1.65ml)的DMF(25ml)溶液，获得3.64g(粗品)目标产物，为非对映异构体的混合物(1H NMR，反式:顺式89:11)。粗品产物可以直接用于下一步骤。LCMS:m/z＝371.3(M+1)+。

[1997] c)4-((5-(1H-咪唑-1-基)-2,2-二甲基环己基)(甲基)氨基)-2-氯代苄腈

[1998] 该化合物根据实施例44(c)所述方法制备自实施例234(b)化合物(1.50g)和咪唑-1-钠盐(0.728g)的DMF溶液。将粗品产物纯化，异构体通过色谱分离(第一个为硅胶柱，洗脱液为DCM+0.5％MeOH；第二个为ChiralpakIA 20×250mm,5um，洗脱液A：MTBE+0.2％DEA，洗脱液B：EtOH+0.2％DEA,等度B 5％，20ml/min)，获得反式-非对映异构体的对映体1(收率
0.080g，rt 19.6min)和对映体2(收率0.077g，rt 24min)：1H NMR(400MHz,CDCl3):0.87(s,
3H),1.15(s,3H),1.42-1.57(m,1H),1.65(td,1H),2.02-2.18(m,2H),2.21-2.28(m,1H),
2.42-2.52(m,1H)2.91(s,3H)3.79(dd,1H),4.52-4.56(m,1H),6.53(dd,1H),6.67(d,1H),
7.03(t,1H),7.15(t,1H),7.34(d,1H),7.65(s,1H)；和顺式-非对映异构体的对映体1
(rt48min,收率0.0045g)和对映体2(rt 63min,收率0.0059g)：1H NMR(400MHz,CDCl3):0.99(s,3H),1.16(s,3H),1.52-1.73(m,2H),1.86-1.97(m,1H),1.98-2.10(m,2H),2.26(q,1H),
2.88(s,3H),3.78(dd,1H),4.10-4.20(m,1H),6.71(dd,1H),6.83(d,1H),6.99(t,1H),7.08(t,1H),7.44(d,1H),7.58(t,1H)。LCMS:m/z＝343.4(M+1)+。

[1999] 实施例235.

[2000] 4-((5-(1H-咪唑-1-基)-2,2-二甲基环己基)(乙基)氨基)-2-氯代苄腈

[2001] a)3-((3-氯代-4-氰基苯基)(乙基)氨基)-4,4-二甲基环己基甲磺酸酯

[2002] 该化合物制备自实施例234(a)化合物(3.12g)、氢化钠(60％的矿物油分散液,1.05g)和碘乙烷(1.76ml)的DMF(25ml)溶液，获得3.40g(粗品产物)目标产物，为非对映异构体的混合物。(1H NMR，反式:顺式89:11)。粗品产物可以直接用于下一步骤。LCMS:m/z＝+
385.4(M+1) 。

[2003] b)4-((5-(1H-咪唑-1-基)-2,2-二甲基环己基)(乙基)氨基)-2-氯代苄腈

[2004] 该化合物根据实施例44(c)所述方法制备自实施例235(a)化合物(1.50g)和咪唑-1-钠盐(0.702g)的DMF(15ml)溶液。将粗品产物纯化，异构体通过色谱分离(第一个为硅胶柱，洗脱液DCM+2％MeOH；第二个为ChiralpakIA 20×250mm，洗脱液A：MTBE+0.4％DEA，洗脱液B：EtOH+0.4％DEA,等度B 5％，20ml/min)，获得反式-非对映异构体对映体1(rt16.4min,收率0.080g)和对映体2(rt 23.5min,收率0.077g)：1H NMR(400MHz,CDCl3):0.86(s,3H),
1.13(s,3H),1.18(t,3H),1.44-1.52(m,1H),1.59-1.68(m,1H),2.01-2.13(m,1H),2.16-
2.28(m,2H),2.40-2.49(m,1H),3.41(q,2H),3.83(dd,1H),4.52-4.55(m,1H),6.53(dd,
1H),6.67(d,1H),7.03(t,1H),7.15(t,1H),7.35(d,1H),7.65(t,1H)和对映体1(rt
33.5min,收率0.0045g)；和顺式-非对映异构体的对映体2(rt 38.5min,收率0.0059g)：1H NMR(400MHz,CDCl3):0.96(s,3H),1.09-1.16(m,6H),1.51-1.61(m,1H),1.64-1.72(m,1H),
1.86-1.98(m,1H),1.99-2.14(m,2H),2.23(q,1H),3.33-3.43(m,2H),3.81(dd,1H),4.08-
4.18(m,1H),6.70(dd,1H),6.83(d,1H),7.00(t,1H),7.09(t,1H),7.42(d,1H),7.59(t,
1H)。LCMS:m/z＝357.3(M+1)+.

[2005] 实施例236.

[2006] 顺式-4-((4-羟基-3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基环己-2-烯基)(甲基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[2007] a)顺式-(4-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)(甲基)氨基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5,5-二甲基环己-2-烯基4-硝基苯甲酸酯

[2008] 在氮气环境中，将实施例262化合物(0.105g)、三苯膦(0.560g)和4-硝基苯甲酸(0.321g)的甲苯(12ml)悬浮液于室温下搅拌30min。滴加偶氮二甲酸二乙酯(0.336ml的甲苯溶液5ml)，继续搅拌过夜。加入EtOAc，将混合物用1M Na2CO3、水和盐水洗涤。有机相干燥并蒸发。杂质和过量的试剂通过色谱部分除去(硅胶柱，洗脱液0－3％MeOH/DCM)。收率
0.464g(粗品)。LCMS:m/z＝540.3(M+1)+。

[2009] (b)顺式-4-((4-羟基-3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基环己-2-烯基)(甲基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[2010] 将实施例236(a)的化合物(0.464g,粗品)悬浮于MeOH(4ml)和水(1ml)的混合物中。在冰浴中加入K2CO3(0.186g)，继续搅拌1h。加入EtOAc，将混合物用1M Na2CO3和盐水洗涤。有机相干燥并蒸发。化合物通过色谱纯化(硅胶柱，洗脱液0－2.5％MeOH/DCM)。收率
0.062g。LCMS:m/z＝391.3(M+1)+。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.06(s,3H),1.15(s,3H),1.5(br,s.,1H),1.93-2.09(m,2H),3.05(s,3H),4.48-4.52(m,1H),4.61-4.66(m,1H),5.70(d,
1H),6.94(dd,1H),7.01(t,1H),7.08(d,1H),7.19(t,1H),7.59(d,1H),7.68(t,1H)。

[2011] 实施例237.

[2012] 4-((6,6-二甲基-3-(噻唑-5-基)环己-2-烯基)(甲基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[2013] a)6,6-二甲基-3-(噻唑-5-基)环己-2-烯酮

[2014] 该化合物根据实施例232(a)所述方法制备自3-氯代-6,6-二甲基环己-2-烯酮(1.60g)、噻唑(1.12g)、2-乙基己酸(0.145g)、Pd(Ac)2(0.113g)、K2CO3(2.09g)和三环己基膦(0.424g)，但是采用甲苯(24ml)和DMF(4ml)的混合物作为溶剂。微波反应器中的反应时间为于110℃进行10h。粗品产物通过色谱纯化(硅胶柱，洗脱液0－30％EtOAc/庚烷)，获得目标化合物。收率0.70g。LCMS:m/z＝208.1(M+1)+.

[2015] b)6,6-二甲基-3-(噻唑-5-基)环己-2-烯胺

[2016] 该化合物根据实施例232(b)所述方法制备自实施例237(a)化合物(0.65g)、异丙醇钛(IV)(1.79g)、氨的2M的IPA溶液(5.5ml)和NaBH4(0.119g)。收率0.56g。1H NMR(400MHz,CDCl3):0.88(s,3H),1.01(s,3H),1.30(br,s,2H),1.51-1.59(m,1H),1.62-1.69(m,1H),
2.33-2.49(m,2H),3.13-3.16(m,1H),5.97-6.02(m,1H),7.75(s,1H),8.61(s,1H)。

[2017] c)4-(6,6-二甲基-3-(噻唑-5-基)环己-2-烯基氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[2018] 该化合物制备自实施例237(b)化合物(0.56g)、4-氟-2-(三氟甲基)苄腈(0.51g)和DIPEA(0.70g)的DMSO(10ml)。反应时间为于100℃5h。粗品产物通过色谱纯化(硅胶柱，洗脱液0－60％EtOAc/庚烷)，获得目标化合物，为对映体的混合物。收率0.44g。LCMS:m/z＝
378.7(M+1)+。

[2019] d)4-((6,6-二甲基-3-(噻唑-5-基)环己-2-烯基)(甲基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[2020] 该化合物制备自实施例237(c)化合物(0.44g)、氢化钠(60％的矿物油分散液,0.070g)和碘甲烷(0.145ml)的DMF(8ml)溶液。反应时间为冰浴中1h。将粗品产物纯化，异构体通过色谱分离(第一个为硅胶柱，洗脱液10-50％EtOAc/庚烷，第二个为ChiralpakIA 20×250mm，洗脱液A：MTBE+0.2％DEA，洗脱液B：IPA+0.2％DEA,等度B 5％，20ml/min)，获得对映体1(rt 5.8min,收率0.130g)和对映体2(rt 8.7min,收率0.138g)。LCMS:m/z＝392.8(M+
1)+.1H NMR(400MHz,CDCl3):0.96(s,3H),1.08(s,3H),1.67-1.80(m,2H),2.46-2.71(m,
2H),2.98(s,3H),4.43-4.47-4.53(m,1H),5.86-5.95(m,1H),6.94(dd,1H),7.09(d,1H),
7.60(d,1H),7.85(s,1H),8.68(s,1H)。

[2021] 实施例238.

[2022] 4-(乙基(3-羟基-3-(异噁唑-4-基)环己基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[2023] 该化合物制备自实施例117(f)化合物(0.80g)、3M的EtMgBr的Et2O溶液(1.37ml)和4-碘异噁唑(0.503g)的DCM(25ml)溶液。反应时间为于室温下2h。将粗品产物纯化，异构体通过色谱分离(第一个为硅胶柱，洗脱液0－10％MeOH/DCM，第二个为硅胶柱，洗脱液50－
80％EtOAc/庚烷)，获得目标化合物的顺式-和反式-非对映异构体。收率：0.108g(反式-非对映异构体)，0.025g(顺式-非对映异构体)。LCMS:m/z＝380(M+1)+。反式-非对映异构体：1H NMR(400MHz,CDCl3):1.21(t,3H),1.55-1.65(m,1H),1.65-1.76(m,2H),1.84-1.92(m,1H),
1.93-2.05(m,2H),2.07-2.14(m,2H),2.28(br.s.,1H),3.32-3.45(m,2H),4.33(m,1H),
1
6.88(dd,1H),7.01(d,1H),7.53(d,1H),8.30(s,1H),8.36(s,1H)。顺式－非对映异构体：H NMR(400MHz,CDCl3):1.24(t,3H),1.40-1.50(m,1H),1.55-1.63(m,1H),1.73-1.80(m,1H),
1.83-1.88(m,1H),1.95-2.04(m,2H),2.09(br.s.,1H),2.28-2.36(m,2H),3.42(q,2H),
3.52-3.59(m,1H),6.61(dd,1H),6.79(d,1H),7.54(d,1H),8.40(s,1H),8.51(s,1H)。

[2024] 实施例239.

[2025] 4-(乙基(3-(异噁唑-4-基)环己-3-烯基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[2026] 向冰冷的浓H2SO4(0.70ml)中加入实施例238化合物(0.050g)。搅拌10min后加入冰冷的水，将混合物采用6M NaOH中和，产物用EtOAc萃取。EtOAc用盐水洗涤，干燥并蒸发。将残留物溶于Et2O，加入数滴庚烷，过滤沉淀的目标化合物。收率：0.023g。LCMS:m/z＝362(M+1)+。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.28(t,3H),1.83-2.04(m,2H),2.42-2.49(m,4H),3.37-3.52(m,2H),4.08-4.16(m,1H),6.08-6.13(m,1H),6.86(dd,1H),7.00(d,1H),7.59(d,1H),8.29(s,1H),8.38(s,1H)。

[2027] 实施例240.

[2028] 反式-2-(二氟甲基)-4-((4-羟基-3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基环己-2-烯基)(甲基)氨基)苄腈

[2029] a)2-(二氟甲基)-4-(4-羟基-3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基环己-2-烯基)(甲基)氨基)苄腈(纯对映体)

[2030] 该化合物制备自2-(二氟甲基)-4-氟苄腈(5.18g)、实施例21(a)化合物(纯对映体)(5.79g)和DIPEA(13.2ml)的DMSO(30ml)溶液。反应时间为于100℃12h。粗品产物通过色谱纯化(硅胶柱，洗脱液0－10％MeOH/DCM)，获得3.76g的目标化合物。LCMS:m/z＝343.6(M+
1)+。

[2031] b)4-((3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基环己-2-烯基)(甲基)氨基)-2-(二氟甲基)苄腈(纯对映体)

[2032] 该化合物于-10℃制备自实施例240(a)化合物(1.46g)、氢化钠(60％的矿物油分散液,0.26g)和碘甲烷(0.48ml)的DMF(23ml)溶液。粗品产物通过色谱纯化(硅胶柱，洗脱液+
0－10％MeOH/DCM)，获得0.71g的目标化合物。LCMS:m/z＝358.1(M+1) 。

[2033] c)反式-2-(二氟甲基)-4-((4-羟基-3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基环己-2-烯基)(甲基)氨基)苄腈

[2034] 该化合物根据实施例253(a)所述方法制备自实施例240(b)化合物(1.20g)、SeO2(0.374g)和吡啶1-氧化物(1.50g)的1,3-二氧六环(12ml)溶液。在微波反应器中的反应时间为于140℃2h。粗品产物通过色谱纯化(硅胶柱，洗脱液0－10％MeOH/DCM)，获得0.225g的目标化合物。LCMS:m/z＝373.6(M+1)+。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.05(s,3H),1.16(s,3H),
1.7(br,s.,1H),1.88(dd,1H),2.13-2.21(m,1H),2.94(s,3H),4.71-4.78(m,2H),5.70-
5.72(m,1H),6.87(t,1H),6.90(dd,1H),7.08(d,1H),7.10-7.13(m,1H),7.17(t,1H),7.52-
7.59(m,1H),7.66-7.76(m,1H)。

[2035] 实施例241.

[2036] 顺式-2-(二氟甲基)-4-((4-羟基-3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基环己-2-烯基)(甲基)氨基)苄腈

[2037] a)顺式-4-((4-氰基-3-(二氟甲基)苯基)(甲基)氨基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5,5-二甲基环己-2-烯基4-硝基苯甲酸酯

[2038] 该化合物根据实施例236(a)所述方法制备自实施例240(c)化合物(0.28g)、三苯膦(1.56g)、4-硝基苯甲酸(0.89g)和偶氮二甲酸二乙酯(0.933ml)的甲苯(46ml)溶液。杂质和过量的试剂通过色谱部分除去(硅胶柱，洗脱液0－10％MeOH/DCM)。收率：2.30g(粗品)。
+
LCMS:m/z＝522.4(M+1) 。

[2039] b)顺式-2-(二氟甲基)-4-((4-羟基-3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基环己-2-烯基)(甲基)氨基)苄腈

[2040] 该化合物根据实施例236(b)所述方法制备自实施例241(a)化合物(2.3g,粗品)和+ 1
K2CO3(0.515g)的MeOH(12ml)和水(3ml)的混合物。收率：0.21g。LCMS:m/z＝373.6(M+1)。H NMR(400MHz,CDCl3):1.07(s,3H),1.15(s,3H),1.5(br,s.,1H),1.91-1.99(m,1H),2.02-
2.10(m,1H),3.05(s,3H),4.52-4.56(m,1H),4.63-4.68(m,1H),5.70-5-74(m,1H),6.87(t,
1H),6.89(dd,1H),7.08(d,1H),7.09-7.11(m,1H),7.19(t,1H),7.53-7.58(m,1H),7.72(t,
1H)。

[2041] 实施例242.

[2042] 4-((6-羟基-3-(1H-咪唑-1-基)环己-2-烯基)(甲基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[2043] a)4-(1H-咪唑-1-基)-2-氧代环己-3-烯-1-基乙酸酯

[2044] 向4-溴-2-氧代环己-3-烯-1-基乙酸酯(8.0g)的甲苯(80ml)溶液中加入Et3N(7.2ml)、KHCO3(4.12g)和咪唑(6.9g)，将获得的混合物加热至100℃6h。浓缩混合物，倒入水中(100ml)，用EtOAc萃取(2×100ml)。有机层干燥并浓缩，获得粗品化合物。化合物通过采用100－200目硅胶的快速柱纯化，采用4％的MeOH的CH2Cl2溶液洗脱，获得4.5g的目标化合物。LCMS:m/z＝221(M+1)+.

[2045] b)2-氨基-4-(1H-咪唑-1-基)环己-3-烯醇

[2046] 向冷却并搅拌的实施例242(a)化合物(4.0g)的IPA(40ml)溶液中加入5M NH3的IPA溶液(40ml)，随后滴加10.3ml的Ti(iOPr)4。将混合物温热至室温并搅拌4h。将混合物再次冷却至0℃，加入硼氢化钠(2.06g)，将混合物于室温下搅拌16h。将混合物倒入冰冷的水(100ml)中，用15％MeOH的CH2Cl2溶液萃取(2×100ml)。有机层干燥，过滤并浓缩，获得粗品化合物，其可以直接用于下一步骤。收率2.5g(粗品)。LCMS:m/z＝180(M+1)+.

[2047] c)(6-羟基-3-(1H-咪唑-1-基)环己-2-烯-1-基)氨基甲酸叔-丁基酯

[2048] 向冷却并搅拌的实施例242(b)化合物(2.5g粗品)的CH2Cl2(25ml)溶液中加入Et3N(2.8ml)，随后加入BOC2O(3.6ml)。将混合物于室温下搅拌16h，倒入水(75ml)中，用CH2Cl2萃取(2×75ml)。将有机层干燥，过滤并浓缩，获得粗品化合物。化合物通过采用100－200目硅胶的快速柱纯化，用3％MeOH的CH2Cl2溶液洗脱，获得1.5g的目标化合物。LCMS:m/z＝280(M+1)+。

[2049] d)(6-(苄基氧基)-3-(1H-咪唑-1-基)环己-2-烯-1-基)氨基甲酸叔-丁基酯

[2050] 于0℃向冰冷并搅拌的NaH 60％(0.372g)的THF悬浮液中加入实施例242(c)化合物(2.0g)的THF(10ml)溶液。15min后，加入苄基溴(1.0ml)，将混合物于室温下搅拌16h。将混合物倒入冰冷的水(40ml)中，用EtOAc萃取(2×100ml)。有机层用盐水洗涤，干燥，过滤并浓缩，获得粗品化合物。化合物通过采用100－200目硅胶的快速柱纯化，采用3％MeOH的CH2Cl2溶液洗脱，获得0.7g的目标化合物。异构体通过手性色谱分离(Chiralcel OJ-H 250×30mm，CO285％,复合溶剂15％(0.5％DEA的MeOH溶液)，流速70g/min)。收率：(1)0.02g，(2)0.1g，(3)0.02g和(4)0.15g。采用手性柱Chiracel OJ-H(4.6×250mm)5um和洗脱液
(CO280％,复合溶剂20％(0.5％DEA的MeOH溶液)，流速3g/min)，异构体的保留时间：(1)
2.26min，(2)2.53min，(3)2.87min和(4)6.22min。根据1HNMR，(1)和(3)为对映体，(2)和(4)+
为第二对对映体。LCMS:m/z＝370(M+1) 。

[2051] e)6-(苄基氧基)-3-(1H-咪唑-1-基)环己-2-烯胺盐酸盐(异构体2)

[2052] 于0℃将实施例242(d)化合物(异构体2)(0.30g)加至5M HCl的二氧六环(20ml)溶液中。获得的混合物于室温下搅拌6h并减压浓缩，获得粗品化合物。将化合物采用无水Et2O+
研磨，获得0.23g的目标化合物。LCMS:m/z＝270(M+1) 。

[2053] f)4-(6-(苄基氧基)-3-(1H-咪唑-1-基)环己-2-烯基氨基)-2-(三氟甲基)苄腈(异构体2)

[2054] 该化合物制备自实施例242(e)化合物(异构体2)(0.213g)、4-氟-2-(三氟甲基)苄腈(0.132g)和DIPEA(0.606ml)的DMSO(5ml)溶液。反应时间为于100℃3h。粗品产物通过色谱纯化(硅胶柱，洗脱液0－10％MeOH/DCM)，获得目标化合物。收率0.105g。LCMS:m/z 439.6(M+1)+。

[2055] g)4-((6-(苄基氧基)-3-(1H-咪唑-1-基)环己-2-烯基)(甲基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈(异构体2)

[2056] 该化合物在冰浴中制备自实施例242(f)化合物(0.105g)、氢化钠(60％的矿物油分散液,0.019g)和碘甲烷(0.030ml)的DMF(2ml)溶液。反应时间为1h。收率0.059g。粗品化合物无需纯化可以直接用于下一步骤。LCMS:m/z＝453.7(M+1)+。

[2057] h)4-((6-羟基-3-(1H-咪唑-1-基)环己-2-烯基)(甲基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈(异构体2)

[2058] 将实施例242(g)化合物(0.058g)、BCl3(1M的庚烷溶液,0.39ml)和DCM(1ml)在冰浴中搅拌1h。将混合物用NH3(25％的H2O溶液)中和并蒸发至干。粗品产物通过色谱纯化(硅胶柱，洗脱液0－10％MeOH/DCM)，获得0.021g的目标化合物。LCMS:m/z＝363.6(M+1)+.1H NMR(400MHz,CDCl3):2.05-2.15(m,1H),2.22-2.32(m,1H),2.63-2.81(m,2H),2.8(br,1H),
2.97(s,3H),4.06(m,1H),4.64-4.70(m,1H),5.58(m,1H),7.01(dd,1H),7.05-7.07(m,1H),
7.12(t,1H),7.14(d,1H),7.56(d,1H),7.60-7.68(m,1H)。同样，采用实施例241(d)化合物的异构体4，可以制备实施例241(h)化合物的另一个对映体。

[2059] 实施例243.

[2060] 2-氯代-4-{[5-羟基-5-(1H-咪唑-4-基)-2,2-二甲基环己基](甲基)氨基}苄腈

[2061] 目标化合物根据实施例112(h)所述方法，采用2-氯代-4-{[5-羟基-2,2-二甲基-5-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)环己基](甲基)氨基}苄腈(实施例2(g),非对映异构体的混合物77:23)作为原料。采用NaHCO3水溶液将pH调节至8－9，过滤沉淀物(非对映异构体1)，用水洗涤并真空干燥(40℃)过夜。将该粗品产物在沸腾的DCM中研磨，将混合物冷却，将固体产物过滤并真空干燥(40℃)，获得主要的非对映异构体1。碱性水相用DCM萃取。合并的有机层用水洗涤，干燥，过滤并蒸发。该粗品产物经硅胶快速色谱纯化，采用DCM－MeOH作为梯度洗脱液(100:0–90:10)，获得为非对映异构体的混合物的产物(1H NMR 10:90)。非对映异构体2通过制备性手性HPLC纯化(柱ChiralpakIC 20mm×250mm 5μm,A正己烷+0.2％DEA,B EtOH+0.2％DEA,等度B 10％，流速20ml/min,λ300nm)，得到纯非对映异构体2。主要的非对映异构体1:1H NMR(400MHz,MeOH-d4).：0.93(3H，s)，1.16(3H，s)，1.36(1H，m)，1.70(2H，m)，
2.02(2H，m)，2.51(1H,t),2.90(3H,s),4.37(1H,dd),6.91(1H,dd),6.97(1H,d),6.99(1H,d),7.48(1H,d),7.60(1H,d)。次要的非对映异构体2:1H NMR(400MHz,CDCl3):0.79(3H,s),
1.13(3H,s),1.37-1.44(2H,m),1.90(1H,m),2.28(3H,m),2.87(3H,s),3.71(1H,dd),6.53
(1H,dd),6.67(1H,d),7.00(1H,d),7.32(1H,d),7.55(1H,d)。

[2062] 实施例244.

[2063] 4-{[3-(1H-咪唑-4-基)-6,6-二甲基环己-3-烯基](甲基)氨基}-2-(三氟甲基)苄腈

[2064] a)4-{[5-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2,2-二甲基环己基](甲基)氨基}-2-(三氟甲基)苄腈

[2065] 于0℃、在氮气环境中，将氢化钠(60％的矿物油分散液,3.42g,85mmol)分次滴加至实施例1(c)化合物(非对映异构体的混合物,18.22g,42.7mmol)的140ml无水DMF溶液中。将混合物于0℃搅拌40min。于0℃缓慢加入碘甲烷(12.12g,85mmol)，将混合物于0℃搅拌
20min，于室温下搅拌3h。将混合物用饱和的NH4Cl水溶液(250ml)和水(150ml)骤冷(冰浴冷却)。产物用甲苯萃取(3×200ml)。合并的有机层用盐水(375ml)和水(2x200ml)洗涤，干燥，过滤并蒸发。将粗品产物(20.15g,非对映异构体的混合物)在庚烷(70ml)中结晶，获得
11.78g纯的主要非对映异构体1。将更多的(1.49g)产物(非对映异构体的混合物36:64)自母液中结晶。主要的非对映异构体1:1H NMR(400MHz,CDCl3):0.06(3H,s),0.07(3H,s),0.89(12H,s),1.07(3H,s),1.32-1.55(3H,m),1.70-1.77(2H,m),1.95(1H,m),2.91(3H,s),3.64(1H,dd),3.71(1H,m),6.90(1H,dd),7.05(1H,d),7.57(1H,d)。

[2066] b)4-[(5-羟基-2,2-二甲基环己基)(甲基)氨基]-2-(三氟甲基)苄腈

[2067] 于0℃、在氮气环境中，将亚硫酰氯(14.33g,120mmol)缓慢加至实施例244(a)化合物(非对映异构体的混合物,13.27g,30.1mmol)的250ml无水甲醇溶液中。然后将溶液于室温下搅拌2h。蒸发溶剂，加入乙酸乙酯(350ml)和水(175ml)。将混合物采用1M NaOH水溶液碱化(pH 8)，分层。水相用乙酸乙酯萃取(150ml)。合并的有机层用水(250ml)和盐水(200ml)洗涤，干燥，过滤并蒸发。粗品产物为非对映异构体的混合物(1H NMR 93:7)。

[2068] c)4-[(2,2-二甲基-5-氧代环己基)(甲基)氨基]-2-(三氟甲基)苄腈

[2069] 目标化合物根据实施例112(f)所述方法，制备自实施例244(b)化合物(非对映异1
构体的混合物,9.83g,30.1mmol)。收率6.31g。H NMR(400MHz,DMSO-d6):0.89(3H,s),1.16(3H,s),1.54(1H,m),1.81(1H,td),2.16(2H,m),2.44(1H,td),2.90(3H,s),3.07(1H,t),
4.42(1H,dd),7.22-7.26(2H,m),7.76(1H,d)。

[2070] d)4-{[5-羟基-2,2-二甲基-5-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)环己基](甲基)氨基}-2-(三氟甲基)苄腈

[2071] 目标化合物根据实施例112(g)所述方法，制备自实施例244(c)化合物。粗品产物可以直接用于下一步骤。

[2072] e)4-{[5-羟基-5-(1H-咪唑-4-基)-2,2-二甲基环己基](甲基)氨基}-2-(三氟甲基)苄腈

[2073] 将实施例244(d)化合物根据实施例112(h)所述方法去保护。将沉淀的粗品主要非对映异构体1自碱性DCM-水混合物中过滤。向该过滤产物中加入甲醇，过滤不溶物，在DCM中重结晶，获得纯的主要非对映异构体1。将次要的非对映异构体2自碱性水层萃取到DCM中。合并的有机层用水洗涤，干燥，过滤并蒸发。粗品产物经硅胶快速色谱纯化，采用DCM－MeOH作为梯度洗脱液(97:3－90:10)，获得次要的非对映异构体2。次要的非对映异构体2的最终纯化通过制备性手性HPLC进行(柱ChiralpakIC 20mm×250mm 5μm，A正己烷+0.2％DEA,B EtOH+0.2％DEA,等度B 15％，流速20ml/min，λ300nm)，得到纯的非对映异构体2(rt
10.5min)。主要的非对映异构体1：1H NMR(400MHz,MeOH-d4):0.94(3H,s),1.18(3H,s),
1.35-1.40(1H,m),1.67-1.75(2H,m),2.03(2H,m),2.54(1H,t),2.96(3H,s),4.45(1H,dd),
6.98(1H,d),7.14(1H,dd),7.22(1H,d),7.61(1H,d),7.66(1H,d)。次要的非对映异构体2：
1H NMR(400MHz,CDCl3):0.79(3H,s),1.15(3H,s),1.39-1.46(2H,m),1.93(1H,m),2.23-
2.36(3H,m),2.93(1H,s),3.85(1H,m),6.75(1H,dd),6.97(1H,d),7.02(1H,d),7.50(1H,
d),7.58(1H,d)。

[2074] f)4-{[3-(1H-咪唑-4-基)-6,6-二甲基环己-3-烯基](甲基)氨基}-2-(三氟甲基)苄腈

[2075] 目标化合物根据实施例112(i)所述方法，制备自实施例244(e)化合物(非对映异构体1,1.78g)。收率0.64g。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.01(3H,s),1.06(3H,s),2.12-2.19(1H,m),2.25-2.32(1H,m),2.63-2.74(2H,m),3.01(3H,s),4.16(1H,t),6.33(1H,宽s),
6.93(1H,dd),6.97(1H,s),7.07(1H,d),7.57(1H,d),7.63(1H,d)。

[2076] 实施例245.

[2077] 4-{[2-羟基-3-(1H-咪唑-4-基)-6,6-二甲基环己-3-烯基](甲基)氨基}-2-(三氟甲基)苄腈

[2078] 将实施例244化合物(210mg,0.561mmol)、吡啶1-氧化物(251mg,2.64mmol)和二氧化硒(62.2mg,0.561mmol)在无水1,4-二氧六环(2.1ml)中、在微波炉中于80℃加热25min。冷却的混合物用乙酸乙酯稀释，采用NaHCO3水溶液将pH调节至9，分层。有机相用水洗涤，干燥，蒸发并真空干燥。粗品产物经中性硅胶快速色谱纯化，采用DCM－MeOH作为梯度洗脱液，
1
获得4.6mg目标化合物。该化合物的立体化学未知。H NMR(400MHz,CDCl3):0.97(3H,s),
1.13(3H,s),2.06(1H,m),2.44(1H,m),3.10(3H,s),4.13(1H,d),5.00(1H,m),6.12(1H,m),
7.03(1H,dd),7.15(1H,s),7.16(1H,d),7.55(1H,d),7.57(1H,s)。

[2079] 实施例246.

[2080] 4-({6,6-二甲基-3-[4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基]环己-2-烯基}(甲基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[2081] a)3-(4-溴-1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基环己-2-烯酮

[2082] 将实施例96(a)化合物(1.50g,9.46mmol)、4-溴-1H-咪唑(1.95g,13.24mmol)、三乙胺(3.3ml,2.39g,23.64mmol)和甲苯(30ml)的混合物于回流下加热9h。将混合物冷却至室温。加入水(15ml)，继续搅拌30min。水相采用DCM萃取(3×5ml)。合并的有机相用水(10ml)和盐水(10ml)洗涤，干燥，过滤并浓缩，获得粗品产物，将其真空干燥过夜。粗品产物经硅胶快速色谱纯化，采用DCM－MeOH作为梯度洗脱液，获得760mg目标化合物。1H NMR
(400MHz,CDCl3):1.18(6H,s),2.03(2H,t),2.83(2H,td),6.04(1H,t),7.25(1H,d),7.79
(1H,d)。

[2083] b)3-(4-溴-1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基环己-2-烯胺

[2084] 于0℃、在氮气环境中，将氨(2M的IPA溶液,4.94ml,9.88mmol)缓慢加至实施例246(a)化合物(760mg,2.82mmol)的IPA溶液中。10min后，于0℃加入异丙醇钛(IV)(1.67ml,1.61g,5.65mmol)。于室温下继续搅拌过夜。然后于0℃加入硼氢化钠(107mg,2.82mmol)，于
0℃继续搅拌10min，于室温下搅拌过夜。加入氨(1M水溶液,10ml)。将产物萃取到DCM中。合并的有机萃取物用水洗涤，干燥并浓缩。残留物通过硅胶快速色谱纯化(梯度洗脱液DCM－MeOH 100:0–90:10)，获得350mg目标化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.90(3H,s),1.02(3H,s),1.54-1.61(1H,m),1.68-1.74(1H,m),2.32(2H,m),3.18(1H,m),5.70(1H,m),7.10
(1H,d),7.56(1H,d)。

[2085] c)4-[3-(4-溴-1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基环己-2-烯基氨基]-2-(三氟甲基)苄腈

[2086] 该化合物根据实施例131(a)所述方法，制备自4-氟-2-(三氟甲基)苄腈和实施例246(b)化合物。将混合物于100℃加热10h。粗品产物在IPA中结晶。收率44％。1H NMR
(400MHz,CDCl3):δ1.02(3H,s),1.12(3H,s),1.79(2H,m),2.51(2H,m),4.02(1H,m),4.42
(1H,d),5.63(1H,m),6.77(1H,dd),6.93(1H,d),7.10(1H,d),7.57(1H,d),7.58(1H,d)。

[2087] d)4-{[3-(4-溴-1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基环己-2-烯基](甲基)氨基}-2-(三氟甲基)苄腈

[2088] 于0℃、在氮气环境中，将实施例246(c)化合物(252mg,0.574mmol)的1.5ml无水DMF溶液加至氢化钠(60％的矿物油分散液，用戊烷洗涤,45.9mg,1.15mmol)的1ml无水DMF溶液中。将混合物于0℃搅拌30min。然后于0℃加入碘甲烷(0.061ml,138mg,0.975mmol)。将混合物于0℃保持30min，然后用3ml饱和的NH4Cl水溶液和9ml水骤冷。将产物萃取到EtOAc中(3×5ml)。合并的有机层用水(3×5ml)和盐水(1×5ml)洗涤，干燥，过滤并蒸发，获得目标产物。收率181mg，70％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.97(3H,s),1.10(3H,s),1.78(2H,m),
2.47-2.55(1H,m),2.60-2.68(1H,m),2.96(3H,s),4.54(1H,m),5.64(1H,m),6.93(1H,dd),
7.08(1H,d),7.15(1H,d),7.62(1H,d),7.62(1H,d)。

[2089] e)4-({6,6-二甲基-3-[4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基]环己-2-烯基}(甲基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[2090] 将四丁基碘化铵(6.1mg,0.017mmol)、实施例246(d)化合物(150mg,0.331mmol)、0.7ml的DMF和乙酸钯(II)(2.2mg,9.7μmol)于室温下加至反应烧瓶中。然后加入K3PO4的水溶液(2M,0.33ml,0.662mmol)。将混合物排气，然后充入氩气(三次)。于室温下向反应烧瓶中加入三环己基膦(5.6mg,0.020mmol)和二乙基(3-吡啶基)硼烷(51.1mg,0.347mmol)。将混合物再次排气，充入氩气。将混合物于100℃搅拌并加热3h，冷却至室温。加入水(3ml)和二氯甲烷(20ml)。分层，水层用二氯甲烷(20ml)萃取。合并的有机层通过硅藻土过滤，用水洗涤，干燥，过滤并蒸发。粗品产物通过硅胶快速色谱纯化(梯度洗脱液DCM－MeOH)，获得
39mg目标产物。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.00(3H,s),1.13(3H,s),1.76-1.88(2H,m),2.56-
2.66(1H,m),2.69-2.78(1H,m),3.01(3H,s),4.58(1H,m),5.73(1H,m),6.96(1H,dd),7.11
(1H,d),7.33(1H,m),7.52(1H,d),7.63(1H,d),7.83(1H,d),8.11(1H,m),8.51(1H,dd),
8.98(1H,m)。

[2091] 实施例247.

[2092] 6-{[3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基环己-2-烯基](甲基)氨基}-2-甲基烟腈

[2093] a)6-[3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基环己-2-烯基氨基]-2-甲基烟腈

[2094] 该根据实施例131(a)化合物所述方法，制备自6-氟-2-甲基烟腈和化合物实施例96(e)。将混合物于100℃加热3.5h。收率61％。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.01(3H,s),1.09(3H,s),1.76(2H,t),2.53(2H,m),2.56(3H,s),4.58(1H,宽s),4.84(1H,m),5.66(1H,m),
6.28(1H,d),7.12(2H,宽s),7.53(1H,d),7.73(1H,宽s)。

[2095] b)6-{[3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基环己-2-烯基](甲基)氨基}-2-甲基烟腈

[2096] 该化合物根据实施例246(d)所述方法，制备自实施例247(a)化合物。粗品产物经1
硅胶快速色谱纯化，采用DCM－MeOH作为梯度洗脱液(100:0–99:1)。收率230mg,36％。H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.91(3H,s),1.06(3H,s),1.74(2H,m),2.48-2.58(1H,m),2.57(3H,s),2.60-2.68(1H,m),2.95(3H,s),5.62(1H,m),5.80(1H,宽s),6.36(1H,d),7.12(1H,s),
7.17(1H,s),7.59(1H,d),7.76(1H,s)。

[2097] 实施例248.

[2098] 6-{[3-(1H-咪唑-1-基)环己-2-烯基](甲基)氨基}-2-甲基烟腈

[2099] a)6-[3-(1H-咪唑-1-基)环己-2-烯基氨基]-2-甲基烟腈

[2100] 该化合物根据实施例131(a)所述方法，制备自6-氟-2-甲基烟腈和实施例6(e)化合物。将混合物于90℃加热2.5h。收率36％。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.63-1.72(1H,m),
1.89-2.09(3H,m),2.52(2H,m),2.57(3H,s),4.74(1H,宽s),4.98(1H,d),5.85(1H,m),6.25(1H,d),7.10(1H,s),7.13(1H,s),7.53(1H,d),7.71(1H,s)。

[2101] b)6-{[3-(1H-咪唑-1-基)环己-2-烯基](甲基)氨基}-2-甲基烟腈

[2102] 该化合物根据实施例246(d)所述方法，制备自实施例248(a)化合物。收率25％。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.61(1H,m),1.88-2.01(2H,m),2.06(1H,m),2.41-2.52(1H,m),2.57(3H,s),2.56-2.65(1H,m),2.91(3H,s),5.67(1H,m),5.78(1H,宽s),6.35(1H,d),7.12(1H,s),7.15(1H,s),7.58(1H,d),7.73(1H,s)。

[2103] 实施例249.

[2104] 6-{[3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基环己-2-烯基](甲基)氨基}-2-氯代烟腈

[2105] a)6-[3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基环己-2-烯基氨基]-2-氯代烟腈

[2106] 该化合物根据实施例131(a)所述方法，制备自2,6-二氯代烟腈和实施例96(e)化合物。将混合物于100℃加热1.5h。粗品产物在DCM中结晶。收率38％。1H NMR(400MHz,
CDCl3):1.01(3H,s),1.09(3H,s),1.76(2H,t),2.47-2.61(2H,m),4.60-4.65(1H,宽s),
5.17(1H,d),5.64(1H,m),6.38(1H,d),7.09(1H,s),7.12(1H,s),7.57(1H,d),7.69(1H,s)。

[2107] b)6-{[3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基环己-2-烯基](甲基)氨基}-2-氯代烟腈

[2108] 该化合物根据实施例246(d)所述方法，制备自实施例249(a)化合物。粗品产物经硅胶快速色谱纯化，采用DCM－MeOH作为梯度洗脱液(100:0–99:1)。收率21％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.93(3H,s),1.08(3H,s),1.75(2H,t),2.50-2.58(1H,m),2.62-2.69
(1H,m),2.98(3H,s),5.60(1H,m),5.66(1H,宽s),6.44(1H,d),7.14(1H,s),7.18(1H,s),
7.64(1H,d),7.77(1H,s)。

[2109] 实施例250.

[2110] 6-{[3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基环己-2-烯基](甲基)氨基}-2-(三氟甲基)烟腈

[2111] a)6-氟-2-(三氟甲基)烟腈

[2112] 将215mg(1.15mmol)的6-氨基-2-(三氟甲基)烟腈(根据WO 2010/072352制备)在70％HF的吡啶(2.7ml)溶液中在冰浴中冰冷。加入小份NaNO2(198mg,2.87mmol)。将混合物在冰浴中搅拌3h，于室温下搅拌3h。将混合物倒入冰水中，采用2M NaOH水溶液将pH调节至
10。将产物萃取到产物EtOAc中。合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥，过滤并蒸发。收率
110mg，50％。1H NMR(400MHz,CDCl3):7.32(1H,dd),8.30(1H,dd)。

[2113] b)6-[3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基环己-2-烯基氨基]-2-(三氟甲基)烟腈

[2114] 该化合物根据实施例131(a)所述方法，制备自实施例250(a)化合物和实施例96(e)化合物。将混合物于90℃加热2h。粗品产物在DCM中结晶。收率17％。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.01(3H,s),1.09(3H,s),1.76(2H,t),2.48-2.59(2H,m),4.6-4.9(1H,宽s),5.28
(1H,宽s),5.66(1H,m),6.62(1H,d),7.10(1H,s),7.12(1H,s),7.69(1H,s),7.71(1H,d)。

[2115] c)6-{[3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基环己-2-烯基](甲基)氨基}-2-(三氟甲基)烟腈

[2116] 该化合物根据实施例246(d)所述方法，制备自实施例250(b)化合物。粗品产物经硅胶快速色谱纯化，采用DCM－MeOH作为梯度洗脱液(100:0–99:1)。收率14％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.92(3H,s),1.07(3H,s),1.76(2H,t),2.52-2.59(1H,m),2.62-2.70
(1H,m),3.02(3H,s),5.62(1H,m),5.7-5.9(1H,宽s),6.68(1H,d),7.13(1H,s),7.17(1H,
s),7.76(1H,s),7.80(1H,d)。

[2117] 实施例251.

[2118] 4-{[3-(1H-咪唑-1-基)环己-2-烯基](甲基)氨基}-2-氯代苄腈

[2119] a)3-(1H-咪唑-1-基)环己-2-烯胺

[2120] 于0℃、在氮气环境中，将氨(2M的IPA溶液,432ml,863mmol)缓慢加至实施例6(b)化合物(40.00g,247mmol)的IPA溶液。20min后，于0℃加入异丙醇钛(IV)(146ml,140g,493mmol)，于室温下继续搅拌过夜。然后将混合物冷却至0℃。加入小份硼氢化钠(9.33g,
247mmol)，获得的混合物于0℃搅拌30min，然后于室温下搅拌过夜。反应物通过加入1M氨水(480ml)在冰浴中骤冷。将混合物采用DCM萃取(4×400ml)。合并的有机萃取物用水洗涤(3×)，干燥并真空浓缩，获得目标化合物。收率：32.19g(80％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ
1.39-1.46(1H,m),1.72-1.83(1H,m),1.93(2H,m),2.36-2.51(2H,m)),3.58(1H,m),5.79
(1H,m),7.07(1H,s),7.12(1H,s)7.69(1H,s)。

[2121] b)4-{[3-(1H-咪唑-1-基)环己-2-烯基氨基]-2-氯代苄腈

[2122] 该化合物根据实施例131(a)所述方法，制备自2-氯代-4-氟苄腈和化合物实施例251(a)。将混合物于100℃加热6.5h。将产物部分萃取到EtOAc中，处理过程中部分结晶，过滤收集沉淀物。粗品产物在IPA中研磨。收率58％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.70-1.76(1H,m),1.84-2.04(3H,m),2.54(2H,m),4.26(1H,m),4.44(1H,d),5.82(1H,m),6.50(1H,dd),
6.66(1H,d),7.11(1H,s),7.14(1H,sd),7.41(1H,d),7.71(1H,s)。

[2123] c)4-{[3-(1H-咪唑-1-基)环己-2-烯基](甲基)氨基}-2-氯代苄腈

[2124] 该化合物根据实施例246(d)所述方法，制备自实施例251(b)化合物。处理过程中，将次要部分的产物过滤，将主要部分的产物萃取到产物EtOAc中。过滤的产物用庚烷萃取，1
萃取的产物在庚烷中研磨。收率76％。H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.63-1.72(1H,m),1.84-
1.96(1H,m),1.98-2.04(1H,m),2.06-2.14(1H,m),2.49-2.56(1H,m),2.57-2.67(1H,m),
2.90(3H,s),4.67(1H,m),5.72(1H,m),6.66(1H,dd),6.78(1H,d),7.12(1H,s),7.16(1H,
s),7.44(1H,d),7.74(1H,s)。

[2125] 实施例252.

[2126] 4-{[3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基环己-2-烯基](甲基)氨基}-2-甲氧基苄腈

[2127] a)4-[3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基环己-2-烯基氨基]-2-甲氧基苄腈

[2128] 该化合物根据实施例131(a)所述方法，制备自4-氟-2-甲氧基苄腈和3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基环己-2-烯胺(根据实施例251(a)所述方法制备)。将混合物于100-115℃加热16h。将粗品产物在IPA中搅拌过夜。过滤沉淀，蒸发母液。残留物经硅胶快速色谱纯化，采用DCM－MeOH作为梯度洗脱液(100:0–99:1)。收率16％。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.03(3H,s),1.12(3H,s),1.72-1.83(2H,m),2.45-2.62(2H,m),3.88(3H,s),3.97(1H,m),4.13(1H,
d),5.65(1H,m),6.12(1H,d),6.23(1H,dd),7.09(1H,s),7.12(1H,s),7.33(1H,d),7.70
(1H,s)。

[2129] b)4-{[3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基环己-2-烯基](甲基)氨基}-2-甲氧基苄腈

[2130] 该化合物根据实施例246(d)所述方法，制备自化合物实施例252(a)。粗品产物经硅胶快速色谱纯化，采用DCM－MeOH作为梯度洗脱液(100:0–99:1)。其它纯化采用制备性HPLC进行(X-Bridge Shield RP18 19mm×250mm 5μm OBD，A H2O+0.2％NH4OH,B ACN+0.2％NH4OH,B％40-53-951-13-14min，流速30ml/min，λ300nm和213nm)，得到目标化合物(rt 8-10min)。收率4％。1H NMR(400MHz,CDCl3):0.98(3H,s),1.10(3H,s),1.69-1.84(2H,m),
2.49-2.58(1H,m),2.62-2.70(1H,m),2.94(3H,s),3.91(3H,s),4.50(1H,m),5.65(1H,m),
6.24(1H,d),6.43(1H,dd),7.13(1H,s),7.17(1H,s),7.35(1H,d),7.76(1H,s)。

[2131] 实施例253.

[2132] 顺式-2-氯代-4-{[4-羟基-3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基环己-2-烯基](甲基)氨基}苄腈(对映体1)

[2133] a)反式-2-氯代-4-{[4-羟基-3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基环己-2-烯基](甲基)氨基}苄腈(对映体1)

[2134] 将实施例22化合物的对映体1(2.00g,5.87mmol)、吡啶1-氧化物(2.62g,27.6mmol)和二氧化硒(0.65g,5.87mmol)的无水1,4-二氧六环(22ml)(分为四批,4×
500mg)混合物在微波炉中于140℃加热2h。将反应批次合并，用EtOAc稀释，通过硅藻土过滤。将溶液用水洗涤，干燥，过滤并蒸发。粗品产物经中性硅胶快速色谱纯化，采用DCM－MeOH作为梯度洗脱液。收率516mg。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.04(3H,s),1.16(3H,s),1.86(1H,dd),2.15(1H,dd),2.89(3H,s),4.64(1H,m),4.73(1H,m),5.69(1H,d),6.73(1H,dd),
6.84(1H,d),7.11(1H,s),7.17(1H,s),7.46(1H,d),7.72(1H,s)。

[2135] b)顺式-2-氯代-4-{[4-羟基-3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基环己-2-烯基](甲基)氨基}苄腈(对映体1)

[2136] 在氮气环境中，将实施例253(a)化合物的非对映异构体1的对映体1(430mg,1.21mmol)、4-硝基苯甲酸(1.44g,8.60mmol)和三苯膦(2.51g,9.57mmol)在55ml无水甲苯中于室温下搅拌30min。于室温下加入偶氮二甲酸二乙酯的15ml无水甲苯溶液。将混合物于室温下搅拌过夜。然后加入EtOAc(100ml)。有机溶液用1M Na2CO3水溶液(3×100ml)、水(1×
100ml)、盐水(1×100ml)洗涤，干燥并蒸发。粗品产物经中性硅胶快速色谱纯化，采用DCM－MeOH作为梯度洗脱液(100:0–97:3)。将不纯的残留物溶于甲醇(20ml)和水(5ml)的混合物中，将溶液冷却至0℃。加入碳酸钾(833mg)，将混合物于0℃搅拌1h。然后加入EtOAc
(100ml)。有机溶液用1M Na2CO3水溶液和盐水洗涤二次，干燥，过滤并蒸发。粗品产物经硅胶快速色谱纯化，采用DCM－MeOH作为梯度洗脱液(99:1–90:10)。将纯化的产物在乙醚中研磨。收率：21.3mg。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.05(3H,s),1.14(3H,s),1.91(1H,m),2.04(1H,m),3.00(3H,s),4.43(1H,m),4.62(1H,m),5.68(1H,d),6.71(1H,dd),6.82(1H,s),7.03
(1H,d),7.18(1H,s),7.44(1H,d),7.66(1H,s)。

[2137] 实施例254.

[2138] 4-{[4-羟基-3-(1H-咪唑-1-基)环己-2-烯基](甲基)氨基}-2-(三氟甲基)苄腈

[2139] a)4-{[4-羟基-3-(1H-咪唑-1-基)环己-2-烯基](甲基)氨基}-2-(三氟甲基)苄腈(非对映异构体1)

[2140] 将实施例6化合物(17.00g,49.1mmol)根据实施例253(a)所述方法于140℃氧化1.5h。将粗品产物(非对映异构体1)在DCM－MeOH(10:1)中研磨。收率：2.22g,12％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1.64-1.73(1H,m),1.77-1.87(1H,m),1.93-1.98(1H,m),2.07-2.15
(1H,m),2.89(3H,s),4.65(1H,m),4.93(1H,m),5.36(1H,d),5.89(1H,d),6.96(1H,s),
7.16-7.19(2H,m),7.47(1H,s),7.82(1H,d),7.93(1H,s)。非对映异构体1的对映体通过制备性手性HPLC分离(柱ChiralpakIA 20mm×250mm 5μm，A正己烷+0.2％DEA,B EtOH+0.2％DEA,等度B 20％，流速20ml/min，λ300nm)，得到对映体1(rt 12.0min)和对映体2(rt
14.5min)。对映体1:1H NMR(400MHz,MeOH-d4):1.70-1.86(2H,m),1.96-2.03(1H,m),2.16-
2.24(1H,m),2.87(3H,s),4.62(1H,m)，水下信号(under the water signal)(1H),5.88
(1H,d),6.93(1H,s),7.02(1H,dd),7.06(1H,d),7.32(1H,s),7.60(1H,d),7.86(1H,s)。对映体2的1H NMR谱与前面一个相同。

[2141] b)4-{[4-羟基-3-(1H-咪唑-1-基)环己-2-烯基](甲基)氨基}-2-(三氟甲基)苄腈(非对映异构体2)

[2142] 实施例254(a)化合物的非对映异构体1(2.02g,5.59mmol)的OH键转化以及随后的水解根据实施例253(b)所述方法进行。粗品产物(非对映异构体2)在DCM中研磨。收率：
640mg。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1.66-1.73(1H,m),1.84-2.02(3H,m),2.92(3H,s),4.50(1H,m),4.88-4.93(1H,m),5.51(1H,d),5.95(1H,d),6.97(1H,s),7.16-7.21(2H,m),7.56
(1H,s),7.81(1H,d),8.01(1H,s)。

[2143] 实施例255.

[2144] 2-氯代-4-{[4-羟基-3-(1H-咪唑-1-基)环己-2-烯基](甲基)氨基}苄腈

[2145] a)2-氯代-4-{[4-羟基-3-(1H-咪唑-1-基)环己-2-烯基](甲基)氨基}苄腈(非对映异构体1)

[2146] 将实施例251化合物(2.00g,6.39mmol)根据实施例254(a)所述方法于140℃氧化1.5h。将粗品产物(非对映异构体1)在DCM－MeOH(10:1)中研磨。收率：40mg,16％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1.62-1.70(1H,m),1.75-1.86(1H,m),1.90-1.97(1H,m),2.06-2.14
(1H,m),2.83(3H,s),4.64(1H,m),4.84(1H,m),5.35(1H,d),5.88(1H,d),6.91(1H,dd),
6.95(1H,s),7.05(1H,d),7.47(1H,s),7.64(1H,d),7.92(1H,s)。非对映异构体1的对映体通过制备性手性HPLC分离(柱ChiralpakIA 20mm×250mm 5μm，A正己烷+0.2％DEA,B EtOH+
0.2％DEA,等度B 20％，流速20ml/min，λ300nm)，得到对映体1(rt 16.3min)和对映体2(rt
19.7min)。该对映体的1H NMR谱与非对映异构体1的光谱相同。

[2147] b)2-氯代-4-{[4-羟基-3-(1H-咪唑-1-基)环己-2-烯基](甲基)氨基}苄腈(非对映异构体2)

[2148] 实施例255(a)化合物的非对映异构体1(1.51g,4.59mmol)的OH键转化以及随后的水解根据实施例253(b)所述方法进行。将粗品产物(非对映异构体2)在DCM中研磨。收率
1
323mg。H NMR(400MHz,DMSO-d6):1.64-1.71(1H,m),1.82-2.00(3H,m),2.86(3H,s),4.50
(1H,m),4.81(1H,m),5.50(1H,d),5.93(1H,d),6.91(1H,dd),6.97(1H,s),7.07(1H,d),
7.56(1H,s),7.63(1H,d),8.01(1H,s)。

[2149] 实施例256.

[2150] 4-{[3-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基环己-2-烯基](甲基)氨基}-2-(三氟甲基)苄腈(对映体2和对映体4，对映体1和对映体3)

[2151] a)3-异丁氧基环己-2-烯酮

[2152] 将环己烷-1,3-二酮(25g,223mmol)、异丁醇(125ml)和对-甲苯磺酸单水合物(2.12g,11.15mmol)在苯(500ml)中的混合物于100℃加热16h。将混合物减压浓缩，倒入水(250ml)中，用EtOAc萃取(2×250ml)。干燥有机层，过滤并浓缩，获得粗品化合物，将其通过采用230－400目硅胶的快速柱色谱纯化，用20％的EtOAc石油醚溶液洗脱，获得目标化合物。收率：20g。LC-MS:m/z＝169.2(M+1)+

[2153] b)3-异丁氧基-6-甲基环己-2-烯酮

[2154] 于-78℃，向实施例256(a)化合物(12g,71.33mmol)和六甲基磷酰胺(12.41ml,71.33mmol)的无水THF(250ml)溶液中滴加2M二异丙基氨化锂的THF溶液(39.23ml,
78.46mmol)，随后于此温度下搅拌1h。然后于-78℃滴加MeI(4.89ml,78.46mmol)，将混合物温热至室温并搅拌16h。将混合物倒入冰冷的水(100ml)中，用EtOAc萃取(2×150ml)。有机层干燥，过滤并浓缩获得粗品化合物，将其通过采用230－400目硅胶的快速柱色谱纯化，用
15％的EtOAc石油醚溶液洗脱，获得目标化合物。收率：7.1g。LC-MS：没有离子化。

[2155] c)3-羟基-6-甲基环己-2-烯酮

[2156] 将HCl水溶液(1N,70ml)加至冰冷并搅拌的实施例256(b)化合物(7.1g,38.95mmol)的丙酮(70ml)溶液中。将溶液温热至室温并搅拌16h。将混合物减压浓缩，倒入水(70ml)，用EtOAc萃取(2×200ml)。将有机层干燥，过滤并浓缩，获得粗品化合物，将其通过采用230－400目硅胶的快速柱色谱纯化，用80％的EtOAc石油醚溶液洗脱，获得目标化合物。收率3.5g。

[2157] d)3-碘-6-甲基环己-2-烯酮

[2158] 于室温下将三苯基膦(8.00g,30.52mmol)加至搅拌的碘(7.75g,30.52mmol)的ACN(35ml)溶液中，继续搅拌30min。然后加入Et3N(4.23ml,30.52)，随后加入实施例256(c)化合物(3.5g,27.74mmol)的ACN(35ml)溶液。于室温下继续搅拌1h，加热至回流16h。浓缩混合物，倒入水(100ml)中，用Et2O萃取(2×100ml)。将有机层干燥，过滤并浓缩获得粗品化合物，将其通过采用230－400目硅胶的快速柱色谱纯化，用8％的EtOAc石油醚溶液洗脱，获得目标化合物。收率：2.2g。LC-MS:没有离子化。

[2159] e)3-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基环己-2-烯酮

[2160] 将Et3N(0.70ml,5.08mmol)、KHCO3(0.34g,3.39mmol)和咪唑(0.69g,10.17mmol)加至搅拌的实施例256(d)化合物(0.8g,3.39mmol)的甲苯(20ml)溶液中，将获得的混合物于回流温度下加热16h。然后浓缩混合物，倒入水(50ml)中，用5％的MeOH DCM溶液萃取(2×75ml)。有机层干燥并浓缩，获得粗品化合物，将其通过采用230－400目硅胶的快速柱色谱纯化，用4％的MeOH DCM溶液洗脱，获得目标化合物。收率：0.3g。LC-MS:m/z＝177.1(M+1)+。

[2161] f)3-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基环己-2-烯胺

[2162] 将氨(5M的IPA溶液,80ml)加至冷却并搅拌的实施例256(e)化合物(4g,22.70mmol)的IPA(80ml)溶液中，随后滴加Ti(iOPr)4(13.51ml,45.40mmol)。将混合物温热至室温并搅拌4h。将混合物再次冷却至0℃，加入硼氢化钠(2.58g,68.10mmol)，将混合物温热至室温并搅拌16h。将混合物倒入冰冷的水(50ml)中，用5％的MeOH DCM溶液萃取(2×
75ml)。有机层干燥，过滤并浓缩，获得目标化合物，其无需任何进一步纯化可以直接用于下一步骤。收率：4g(粗品)。

[2163] g)[3-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基环己-2-烯-1-基]氨基甲酸叔-丁基酯

[2164] 将Et3N(7.82ml,56.41mmol)加至冷却并搅拌的实施例256(f)化合物(4.00g(粗品),22.57mmol)的DCM(80ml)溶液中，随后加入BOC2O(7.78ml,33.85mmol)。将混合物温热至室温并搅拌16h。将混合物倒入水(100ml)中，用DCM萃取(2×100ml)。有机层干燥，过滤并浓缩，获得粗品化合物，将其通过采用230－400目硅胶的快速柱色谱纯化，用2％的MeOH DCM溶液洗脱，获得目标化合物。收率：1.9g。四种对映体通过制备性手性色谱分离。制备性SFC条件：柱Chiralcel OZ-H 30mm×250mm 5μm，CO285％,复合溶剂0.5％DEA的MeOH溶液
15％，总流速70.0g/min，背压(back pressure)100bar。T 24℃，λ229nm，叠加时间(stack time)12min)。分析SFC条件：柱手Chiralcel OZ-H 4.6mm×250mm 5μm，CO280％，复合溶剂
0.5％DEA的MeOH溶液20％，总流速3.0g/min，背压100bar，T 25.6℃，λ229nm)：对映体1(rt
3.19min)、对映体2(rt 3.74min)、对映体3(rt 4.33min)和对映体4(rt 6.92min)。所有对+
映体均具有相同的LC-MS：m/z＝278.2(M+1) 。

[2165] h)[3-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基环己-2-烯胺二盐酸盐盐

[2166] 将5M HCl的二氧六环溶液(20ml)加至冷却并搅拌的实施例256(g)化合物的对映体1(0.60g,2.16mmol)的1,4-二氧六环(10ml)溶液。将溶液温热至室温并搅拌6h。浓缩混合物，获得粗品化合物，将其采用无水Et2O研磨，获得目标化合物的对映体1，为二盐酸盐。收率0.46g。对映体2、3和4的二盐酸盐同样合成。

[2167] i)4-[3-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基环己-2-烯基氨基]-2-(三氟甲基)苄腈

[2168] 向反应烧瓶中加入化合物实施例256(h)的对映体2(180.4mg,0.721mmol)、2.85ml无水DMSO、4-氟-2-(三氟甲基)苄腈(160mg,0.844mmol)和DIPEA(0.735ml,546mg,4.22mmol)。将混合物于100℃加热5.5h。然后将冷却的混合物倒入EtOAc(10ml)中，加入水(12ml)。分离各相，水相用EtOAc萃取(2×15ml)。合并的有机层用水(2×10ml)和盐水(1×
10ml)洗涤，干燥，过滤并蒸发。残留物(206mg)通过硅胶Combiflash纯化，采用DCM－MeOH作为梯度洗脱液(100:0–90:10)，获得目标产物，对映体2。收率98.4mg。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.02(3H,d),1.71-1.82(1H,m),1.83-1.91(1H,m),2.16-2.25(1H,m),2.50-2.57(2H,m),4.32(1H,m),5.07(1H,d),5.79(1H,m),6.81(1H,dd),6.98(1H,d),7.08(1H,s),
7.13(1H,s),7.54(1H,d),7.67(1H,s)。目标化合物的对映体4可以同样合成自实施例256
(h)化合物的对映体4。收率41％。1H NMR谱与对映体2之一相同。目标化合物的对映体1同样合成自实施例256(h)化合物的对映体1。收率65％。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.14(3H,d),
1.66-1.76(1H,m),1.83(1H,m),2.04(1H,m),2.53-2.57(2H,m),3.89(1H,m),4.69(1H,d),
5.71(1H,m),6.74(1H,dd),6.91(1H,d),7.07(1H,s),7.12(1H,s),7.55(1H,d),7.67(1H,
s)。目标化合物的对映体3同样合成自实施例256(h)化合物的对映体3。收率52％。1H NMR谱与对映体1相同。

[2169] j)4-{[3-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基环己-2-烯基](甲基)氨基}-2-(三氟甲基)苄腈

[2170] 于0℃、在氮气环境中，将实施例256(i)化合物的对映体2(68mg,0.196mmol)的1ml无水DMF溶液加至氢化钠(60％的矿物油分散液,15.7mg,0.393mmol)的1ml无水DMF溶液中。将混合物于0℃搅拌30min。然后于0℃加入碘甲烷(0.018ml,41.8mg,0.295mmol)。将混合物于0℃保持1h，用饱和的NH4Cl水溶液和水骤冷。将产物萃取到产物EtOAc中(4×)。合并的有机层用水(3×)和盐水(1×)洗涤，干燥，过滤并蒸发获得粗品产物。残留物通过硅胶
Combiflash纯化，采用DCM－MeOH作为梯度洗脱液(100:0–90:10)，获得目标化合物的对映体2。收率：29.4mg。1H NMR(400MHz,CDCl3):0.95(3H,d),1.80-1.89(1H,m),1.94-2.02(1H,m),2.31-2.40(1H,m),2.48-2.58(1H,m),2.67-2.77(1H,m),3.00(3H,s),4.83(1H,m),5.72(1H,m),6.91(1H,dd),7.05(1H,d),7.14(1H,s),7.18(1H,s),7.62(1H,d),7.77(1H,s)。目标化合物的对映体4可以同样合成自实施例256(i)化合物的对映体4。收率26％。1H NMR谱与对映体2之一相同。目标化合物的对映体1可以同样合成自实施例256(i)化合物的对映体
1。收率41％。1H NMR(400MHz,CDCl3):0.98(3H,d),1.69-1.80(1H,m),1.93-2.03(1H,m),
2.03-2.1(1H,m),2.53-2.61(1H,m),2.63-2.75(1H,m),2.92(3H,s),4.37(1H,m),5.61(1H,m),6.90(1H,dd),7.05(1H,d),7.11(1H,s),7.14(1H,s),7.60(1H,d),7.72(1H,s)。目标化合物的对映体3可以同样合成自实施例256(i)化合物的对映体3。收率24％。1H NMR谱与对映体1相同。

[2171] 实施例257.

[2172] 4-((环丙基甲基)(3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[2173] a)4-((环丙基甲基)(3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[2174] 该化合物根据实施例136(d)所述方法，制备自4-((3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈(0.20g,0.577mmol)和(溴甲基)环丙烷(84μl,
0.866mmol)。采用DCM萃取。制备性HPLC纯化后获得117mg。1H NMR(400MHz,CDCl3):0.27(2H,m),0.63(2H,m),1.00(1H,m),1.48(3H,t),2.76(1H,m),2.92(1H,m),3.02(1H,m),3.13(1H,m),3.31(2H,m),4.13(2H,q),4.66(1H,m),5.87(1H,m),6.88(1H,dd),7.00(1H,s),7.07
(1H,d),7.51(1H,d),7.58(1H,dd)。对映体采用手性制备性HPLC分离(柱：Daicel
ChiralpakIA,20mm×250mm,5μm粒径，洗脱液A：正己烷+0.2％DEA，洗脱液B：EtOH+0.2％DEA,等度洗脱：20％B，流速20ml/min，检测300nm)，获得31.7mg对映体1(rt 12.1min)和
32.4mg对映体2(rt 15.0min)。

[2175] 实施例258.

[2176] 2-氯代-4-(乙基(3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯-1-基)氨基)苄腈

[2177] a)2-氯代-4-(3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)苄腈

[2178] 该化合物根据实施例197(a)所述方法，制备自2-氯代-4-碘苄腈(2.63g,10mmol)。1
收率2.206g。H NMR(400MHz,CDCl3):2.35(1H,dt),2.48(1H,dt),3.56(1H,m),4.87(1H,m),
6.74(1H,m),7.02(1H,dd),7.46(1H,dd),7.60(1H,d),7.66(1H,d)。

[2179] b)2-氯代-4-((4-(羟基甲基)环戊-2-烯-1-基)氨基)苄腈

[2180] 该化合物根据实施例197(b)所述方法，制备自实施例258(a)化合物(0.91g,3.72mmol)和硼氢化钠(0.421g,11.13mmol)。还原反应于40℃进行。柱色谱纯化后获得
0.593g。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.43(1H,m),1.51(1H,dt),2.56(1H,m),2.95(1H,m),3.62(1H,m),3.70(1H,dt),4.51(1H,m),4.70(1H,d),5.91(2H,m),6.46(1H,dd),6.63(1H,d),
7.36(1H,d)。

[2181] c)2-氯代-4-((3-甲酰基环戊-3-烯-1-基)氨基)苄腈

[2182] 该化合物根据实施例183(a)所述方法，制备自实施例258(b)化合物(0.753g,3.03mmol)。收率0.177g。1H NMR(400MHz,CDCl3):2.52(1H,m),2.59(1H,m),3.04(1H,m),
3.14(1H,m),4.27(1H,m),4.59(1H,d),6.47(1H,dd),6.61(1H,d),6.87(1H,m),7.38(1H,
d),9.78(1H,s)。

[2183] d)2-氯代-4-((3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯-1-基)氨基)苄腈

[2184] 该化合物根据实施例183(b)所述方法，制备自实施例258(c)化合物(0.177g,0.717mmol)和乙基胺(0.717ml,1.435mmol；2M的THF溶液)。收率0.226g。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.46(3H,t),2.51(1H,m),2.63(1H,m),3.08(1H,m),3.21(1H,m),4.10(2H,q),4.23(1H,m),4.51(1H,d),5.80(1H,m),6.47(1H,dd),6.63(1H,d),7.01(1H,s),7.20(1H,d),
7.49(1H,d)。

[2185] e)2-氯代-4-(乙基(3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯-1-基)氨基)苄腈

[2186] 该化合物根据实施例136(d)所述方法，制备自实施例258(d)化合物(0.226g,1
0.723mmol)。采用DCM萃取。快速色谱纯化后获得102mg。H NMR(400MHz,CDCl3):1.22(3H,t),1.48(3H,t),2.68(1H,m),2.82(1H,m),2.97(1H,m),3.08(1H,m),3.41(2H,q),4.13(2H,q),4.62(1H,m),5.87(1H,m),6.60(1H,dd),6.74(1H,d),7.00(1H,s),7.41(1H,d),7.50
(1H,d)。对映体采用手性制备性HPLC分离(柱：Daicel ChiralpakIA,20mm×250mm,5μm粒径，洗脱液A：正己烷+0.2％DEA，洗脱液B：EtOH+0.2％DEA,等度洗脱：20％B，流速20ml/min，检测300nm)，获得33.3mg对映体1(rt16.1min)和35.7mg对映体2(rt 19.0min)。

[2187] 实施例259.

[2188] 4-((3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)环戊-2-烯-1-基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)-苄腈

[2189] a)3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)环戊-2-烯酮

[2190] 将3-氯代环戊-2-烯酮(0.583g,5.0mmol)和2H-1,2,3-三唑(1.4ml,24.16mmol)的混合物于室温下搅拌2天。加入水、DCM和盐水。分离各相。水相用DCM萃取。将合并的有机相干燥，过滤并蒸发。通过快速色谱纯化，获得0.57g的目标化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):
2.72(2H,m),3.38(2H,m),6.41(1H,t),7.88(1H,d),7.97(1H,d)。

[2191] b)3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)环戊-2-烯醇

[2192] 该化合物根据实施例156(b)所述方法，制备自实施例259(a)化合物(0.69g,4.63mmol)。收率0.632g。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.75(1H,d),2.01(1H,m),2.58(1H,m),
2.97(1H,m),3.20(1H,m),5.09(1H,m),6.14(1H,m),7.75(1H,d),7.81(1H,d)。

[2193] c)1-(3-叠氮基环戊-1-烯-1-基)-1H-1,2,3-三唑

[2194] 该化合物根据实施例156(c)所述方法，制备自实施例259(b)化合物(0.632g,4.18mmol)。反应在甲苯-THF(2.1)中进行。通过快速色谱纯化，获得0.475g的目标化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3):2.18(1H,m),2.58(1H,m),3.05(1H,m),3.22(1H,m),4.65(1H,m),
6.11(1H,m),7.77(1H,d),7.83(1H,d)。

[2195] d)3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)环戊-2-烯胺

[2196] 该化合物根据实施例156(d)所述方法，制备自实施例259(c)化合物。收率0.391g。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.62(2H,br s),1.76(1H,m),2.58(1H,m),2.90-2.99(1H,m),3.08-3.17(1H,m),4.23(1H,m),6.05(1H,q),7.74(1H,d),7.77(1H,d)。

[2197] e)4-((3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)环戊-2-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[2198] 该化合物根据实施例137(c)所述方法，制备自实施例259(d)化合物(0.391g,2.60mmol)。收率0.562g。1H NMR(400MHz,CDCl3):2.00(1H,m),2.73(1H,m),3.05-3.13(1H,m),3.18-3.26(1H,m),4.65(1H,br d),4.86(1H,m),6.15(1H,q),6.75(1H,dd),6.91(1H,
d),7.60(1H,d),7.78(1H,d),7.80(1H,d)。

[2199] f)4-((3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)环戊-2-烯-1-基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)-苄腈

[2200] 该化合物根据实施例136(d)所述方法，制备自实施例259(e)化合物(0.562g,1.76mmol)。采用DCM萃取。收率0.595g。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.23(3H,t),1.97(1H,m),
2.73(1H,m),3.09(1H,m),3.23(1H,m),3.44(2H,m),5.22(1H,m),6.14(1H,q),6.88(1H,
dd),7.04(1H,d),7.61(1H,dd),7.80(1H,d),7.82(1H,d)。对映体采用手性制备性HPLC分离(柱：Daicel ChiralpakIA,20mm×250mm,5μm粒径，洗脱液A：MTBE+0.2％DEA，洗脱液B：IPA+
0.2％DEA,等度洗脱：3％B，流速20ml/min，检测300nm)，获得49.2mg对映体1(rt 18.4min)和47.5mg对映体2(rt 25min)。

[2201] 实施例260.

[2202] 4-(乙基(3-(1-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[2203] a)4-((3-(1-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[2204] 该化合物根据实施例183(b)所述方法，制备自4-((3-甲酰基环戊-3-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈(0.28g,1.00mmol)和2-氨基-2-甲基-1-丙醇(0.178g,2.00mmol)。
收率0.129g。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.59(6H,s),2.45(1H,m),2.57(1H,m),3.05(1H,m),
3.14(1H,m),3.77(2H,m),4.29(1H,m),4.90(1H,br d),5.87(1H,m),6.70(1H,dd),6.83
(1H,d),6.87(1H,d),7.57(1H,d),7.59(1H,d)。

[2205] b)4-(3-(1-(1-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-甲基丙-2-基)-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯基氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[2206] 将叔-丁基二甲基氯代硅烷(52mg,0.347mmol)加至实施例260(a)化合物(0.129g,0.33mol)和咪唑(45mg,0.661mmol)的DCM(1ml)溶液中。将混合物于室温下搅拌过夜。将混合物用DCM稀释，加入水，分离各相。水相用DCM萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤，干燥，过滤并蒸发。收率0.149g。

[2207] c)4-((3-(1-(1-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丙-2-基)-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯-1-基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[2208] 该化合物根据实施例136(d)所述方法，制备自实施例260(b)化合物(0.149mg,0.295mmol)。用DCM萃取。快速色谱纯化后获得62mg。1H NMR(400MHz,CDCl3):0.0(6H,s),
0.85(9H,s),1.25(3H,t),1.57(3H,s),1.58(3H,s),2.65(1H,m),2.76(1H,m),2.90(1H,m),
3.01(1H,m),3.49(2H,q),3.73(2H,m),4.67(1H,m),5.91(1H,m),6.81(1H,dd),6.90(1H,
d),6.98(1H,d),7.58(1H,dd),7.66(1H,d)。

[2209] d)4-(乙基(3-(1-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[2210] 将实施例260(c)化合物(68mg,0.128mmol)和氟化铵(47mg,1.276mmol)的甲醇(1.5ml)混合物于50℃搅拌7h。然后加入更多的氟化铵(47mg,1.276mmol)，于50℃继续搅拌
5h，于60℃继续搅拌8h。真空中浓缩混合物。加入水和DCM，分离各相。水相用DCM萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤，干燥，过滤并蒸发。通过制备性HPLC纯化，获得28mg目标化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.25(3H,t),1.605(3H,s),1.61(3H,s),2.66(1H,m),2.75(1H,m),
2.90(1H,m),3.02(1H,m),3.49(2H,q),3.78(2H,m),4.67(1H,m),5.94(1H,m),6.80(1H,br s),6.81(1H,dd),7.55(1H,br s),7.58(1H,d)。LC-MS:m/z＝419.2(M+1)+.

[2211] 实施例261.

[2212] 4-(乙基(3-(1-(2-(苯基氨基)乙基)-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[2213] a)(2-(5-(4-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)环戊-1-烯-1-基)-1H-咪唑-1-基)乙基)(苯基)氨基甲酸叔-丁基酯

[2214] 该化合物根据实施例183(b)所述方法，制备自4-((3-甲酰基环戊-3-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈(0.168g,0.60mmol)和2-氨基乙基(苯基)氨基甲酸叔-丁基酯(根据EP 301751制备)(0.173g,0.732mmol)。收率0.109g。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.37(9H,s),
2.47(1H,d),2.56(1H,d),2.95(1H,m),3.13(1H,m),3.78(1H,m),4.22(4H,m),5.55(1H,br s),5.75(1H,br s),6.68(1H,dd),6.86(1H,d),6.96(1H,br s),6.98(1H,d),7.23(1H,m),
7.32(3H,m),7.55(1H,d)。

[2215] b)(2-(5-(4-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)(乙基)氨基)环戊-1-烯-1-基)-1H-咪唑-1-基)乙基)(苯基)氨基甲酸叔-丁基酯

[2216] 该化合物根据实施例136(d)所述方法，制备自实施例261(a)化合物。采用DCM萃取。快速色谱纯化后获得82mg。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.18(3H,t),1.40(9H,s),2.55(1H,m),2.72(1H,m),2.85(1H,m),2.94(1H,m),3.37(2H,q),3.95(2H,t),4.32(2H,m),4.57(1H,m),5.69(1H,br s),6.76(1H,dd),6.94(1H,d),6.96(3H,br s),7.21(1H,m),7.30(2H,m),
7.44(1H,d),7.54(1H,dd)。

[2217] c)4-(乙基(3-(1-(2-(苯基氨基)乙基)-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[2218] 于0－5℃将三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(91μl,0.502mmol)加至实施例261(b)化合物(71mg,0.126mmol)和2,6-二甲基吡啶(73μl,0.628mmol)的DCM(1.5ml)溶液中。将混合物于0－5℃搅拌15min，于室温下搅拌直到反应完成。将混合物用DCM稀释，反应物用冷却的饱和的NH4Cl骤冷。分离各相，水相用DCM萃取。合并的有机相用饱和的NaHCO3和盐水洗涤，干燥，过滤并蒸发。通过制备性HPLC纯化，获得22mg目标化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):
1.23(3H,t),2.65(1H,m),2.82(1H,m),2.92(1H,m),3.06(1H,m),3.43(2H,q),3.56(2H,q),
3.73(1H,t),4.29(2H,m),4.61(1H,m),5.85(1H,m),6.60(2H,m),6.78(2H,m),6.97(1H,d),
7.03(1H,br s),7.21(2H,m),7.44(1H,d),7.57(1H,dd)。

[2219] 实施例262.

[2220] 4-(((1R,4S)-4-羟基-3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基环己-2-烯-1-基)(甲基)-氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[2221] 将(R)-4-((3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基环己-2-烯-1-基)(甲基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈(0.40g,1.068mmol)、二氧化硒(83mg,0.748mmol)和吡啶N-氧化物(0.508g,
5.34mmol)的1,4-二氧六环(4.5ml)混合物在微波合成器中于160℃加热2h(Biotage
Initiator)。冷却的混合物用EtOAc稀释，通过硅藻土过滤。滤饼用EtOAc洗涤，蒸发滤液。将残留物再溶于EtOAc，用水和盐水洗涤，干燥，过滤并蒸发。通过快速色谱纯化，获得57mg目标化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.05(3H,s),1.16(3H,s),1.90(1H,dd),2.16(1H,dd),
2.94(3H,s),4.71(1H,m),4.74(1H,m),5.69(1H,m),6.95(1H,dd),7.07(1H,m),7.09(1H,
d),7.16(1H,t),7.62(1H,d),7.66(1H,m)。

[2222] 实施例263.

[2223] 4-((3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基环己-2-烯-1-基)(甲基)氨基)-2-溴苄腈及其对映体

[2224] a)4-((3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基环己-2-烯-1-基)氨基)-2-溴苄腈

[2225] 该化合物根据实施例137(c)所述方法，于100℃制备自3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基环己-2-烯胺(1.58g),8.26mmol)、2-溴-4-氟-苄腈(1.735g,8.67mmol)和DIPEA(3.6ml,20.65mmol)的DMSO(20ml)溶液。采用EtOAc萃取。收率1.34g。1H NMR(400MHz,
CDCl3):1.01(3H,s),1.11(3H,s),1.76(2H,m),2.54(2H,m),3.95(1H,m),4.33(1H,br d),
5.62(1H,m),6.58(1H,dd),6.88(1H,d),7.09(1H,m),7.12(1H,t),7.39(1H,d),7.69(1H,
t)。

[2226] b)4-((3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基环己-2-烯-1-基)(甲基)氨基)-2-溴苄腈

[2227] 该化合物根据实施例136(d)所述方法，制备自实施例263(a)化合物(93mg,0.25mmol)和碘甲烷(28μl,0.45mmol)。用DCM萃取。通过制备性HPLC纯化，获得53mg目标化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):0.96(3H,s),1.10(3H,s),1.76(2H,m),2.50-2.59(1H,m),
2.62-2.70(1H,m),2.92(3H,s),4.47(1H,m),5.63(1H,m),6.77(1H,dd),7.01(1H,d),7.12
(1H,m),7.17(1H,t),7.43(1H,d),7.75(1H,t)。目标化合物的对映体(172mg)采用手性制备性HPLC分离(柱：Daicel ChiralpakIA,20mm×250mm,5μm粒径，洗脱液A：MTBE+0.2％DEA，洗脱液B：EtOH+0.2％DEA,等度洗脱：10％B，流速20ml/min，检测300nm)，获得63mg对映体1(rt
12.5min)和60mg对映体2(rt 37min)。

[2228] 实施例264.

[2229] 4-((3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯-1-基)(2-甲氧基乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[2230] 该化合物根据实施例136(d)所述方法，制备自4-(3-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯基氨基)-2-(三氟甲基)苄腈(57mg,0.165mmol)和2-溴乙基甲醚(34μl,0.362mmol)以及催化量的四-丁基碘化铵(15mg,0.041mmol)。用DCM萃取。通过制备性HPLC纯化，获得
15mg目标化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.48(3H,t),2.73(1H,m),2.89(1H,m),3.00(1H,m),3.11(1H,m),3.35(3H,s),3.57(4H,m),4.12(2H,q),4.68(1H,m),5.87(1H,m),6.85(1H,dd),7.00(1H,br s),7.06(1H,d),7.51(1H,br s),7.58(1H,dd)。

[2231] 实施例265.

[2232] 4-((6,6-二甲基-3-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环己-2-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[2233] a)6,6-二甲基-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)环己-2-烯酮

[2234] 于0℃，向搅拌的3-碘-6,6-二甲基环己-2-烯酮(3.0g,12.0mmol)的DMF(40ml)溶液中加入三甲基甲硅烷基乙炔(3.5g,36.0mmol)，随后加入二异丙胺(3.63g,36.0mmol)、Pd(pph3)2Cl2(0.42g,0.6mmol)和CuI(0.228g,1.2mmol)。将获得的悬浮液于室温下搅拌16h。
反应混合物用冰水骤冷，用EtOAc萃取。有机层用水、盐水洗涤，干燥并蒸发。通过快速色谱纯化，获得1.0g的目标化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3):0.22(9H,s),1.11(6H,s),1.84(2H,t),2.48(2H,m),6.14(1H,s)。

[2235] b)3-(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-6,6-二甲基环己-2-烯酮

[2236] 向冰冷且搅拌的实施例265(a)化合物(3.0g,13.63mmol)的EtOH(20ml)溶液中加入碳酸钾(3.77g,27.27mmol)。将混合物于0℃搅拌4h。向化合物中加入水(20ml)以及
CuSO4·H2O(1.51g,6.08mmol)、苄基叠氮化物(2.7g,20.27mmol)和抗坏血酸钠(1.60g,
8.10mmol)。将混合物温热至室温并搅拌16h。反应混合物用饱和的Na2CO3水溶液骤冷，用EtOAc萃取。有机层用水洗涤，干燥并蒸发。通过快速色谱纯化，获得1.2g的目标化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3):1.14(6H,s),1.94(2H,t),2.87(2H,m),5.54(2H,s),6.40(1H,s),7.3
(2H,m),7.4(3H,m),7.63(1H,s)。

[2237] c)3-(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-6,6-二甲基环己-2-烯醇

[2238] 该化合物根据实施例156(b)所述方法，制备自实施例265(b)化合物(4.0g,16.0mmol)，采用CeCl3·7H2O(7.45g,20.0mmol)和NaBH4(0.76g,20.0mmol)。通过快速色谱纯化，获得2.0g的目标化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):0.81(3H,s),0.92(3H,s),1.41(1H,m),1.56(1H,m),2.27(2H,m),3.76(1H,m),4.65(1H,d),6.22(1H,m),7.27-7.39(5H,
m),8.20(1H,s)。

[2239] d)4-(3-叠氮基-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-1-苄基-1H-1,2,3-三唑

[2240] 该化合物根据实施例184(c)所述方法，制备自实施例265(c)化合物(2.0g,7.93mmol)、DPPA(3.27g,11.9mmol)和DBU(2.4g,15.87mmol)的甲苯溶液。收率：0.8g。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):0.93(3H,s),0.97(3H,s),1.53(2H,m),2.38(2H,m),3.89(1H,m),
5.58(2H,d),6.38(1H,m),7.26-7.49(5H,m),8.32(1H,s)。

[2241] e)3-(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-6,6-二甲基环己-2-烯胺

[2242] 于室温下，向搅拌的实施例265(d)化合物(2.0g,6.48mmol)的THF-H2O(15ml,2:1)溶液中加入PPh3(0.85g,3.24mmol)，将获得的混合物回流4h。反应混合物用冰冷的水骤冷，用EtOAc萃取。有机层用水洗涤，干燥并蒸发。通过快速色谱纯化，获得0.5g的目标化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):0.82(3H,s),0.97(3H,s),1.24(2H,s),1.45(1H,m),1.57(1H,m),
2.29(2H,m),3.21(1H,m),5.56(2H,s),6.21(1H,m),7.29-7.38(5H,m),8.20(1H,s)。

[2243] f)4-((3-(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-6,6-二甲基环己-2-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[2244] 该化合物根据实施例137(c)所述方法，制备自实施例265(e)化合物(0.26g,1
0.921mmol)，100℃。收率0.20g。H NMR(400MHz,CDCl3):0.97(3H,s),1.07(3H,s),1.68(2H,t),2.45(2H,m),3.95(1H,m),4.37(1H,br d),5.51(2H,s),6.21(1H,m),6.74(1H,dd),6.90(1H,d),7.24-7.40(6H,m),7.54(1H,d)。

[2245] g)4-((3-(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-6,6-二甲基环己-2-烯-1-基)(甲基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[2246] 该化合物根据实施例136(d)所述方法，制备自实施例265(f)化合物(0.20g,0.443mmol)。用DCM萃取。通过制备性HPLC纯化，获得83mg目标化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):0.92(3H,s),1.05(3H,s),1.67(2H,m),2.42(1H,m),2.58(1H,m),2.94(3H,s),4.47(1H,m),5.53(2H,m),6.24(1H,m),6.91(1H,dd),7.06(1H,d),7.29(2H,m),7.34-7.42(4H,
m),7.58(1H,dd)。

[2247] h)4-((6,6-二甲基-3-(1H-1,2,3-三唑-4-基)环己-2-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[2248] 将叔丁醇钾(0.127g,1.128mmol)加至实施例265(g)化合物(75mg,0.161mmol)的DMSO-THF(0.2ml－2ml)溶液中。向混合物中充入氧气1h，然后将混合物在开口烧瓶中搅拌过夜。反应物用饱和的NH4Cl和水骤冷，用EtOAc萃取。有机相用水和盐水洗涤，干燥，过滤并蒸发。通过制备性HPLC纯化，获得8mg目标化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):0.96(3H,s),1.08(3H,s),1.72(2H,m),2.53(1H,m),2.67(1H,m),2.97(3H,s),4.51(1H,m),6.18(1H,m),6.94(1H,dd),7.09(1H,d),7.60(1H,d),7.7(1H,s)。LC-MS:m/z＝376.3(M+1)。

[2249] 实施例266.

[2250] 2-氯代-4-(乙基(3-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)环己-2-烯-1-基)氨基)苄腈

[2251] a)叔-丁基((3-碘环己-2-烯-1-基)氧基)二甲基硅烷

[2252] 该化合物根据实施例260(b)所述方法，制备自3-碘环己-2-烯醇(Synth.Commun.2003,33,2487)(3.51g,15.67mmol)。通过快速色谱纯化，获得3.64g的目标化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):0.06(3H,s),0.07(3H,s),0.89(9H,s),1.60(2H,m),1.83(2H,m),2.47(2H,m),4.18(1H,m),6.30(1H,m)。

[2253] b)3-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己-1-烯甲醛

[2254] 将实施例266(a)化合物(3.63g,10.73mmol)溶于无水THF(50ml)，冷却至-78℃。加入叔-丁基锂(13ml,22.1mmol；1.7M的戊烷溶液)，将混合物于-78℃搅拌30min。加入N,N-二甲基甲酰胺(5.0ml,64.6mmol)，将混合物于-78℃搅拌1h，然后升高至室温。反应物用冷却的饱和的NH4Cl和水骤冷，用TBME萃取。有机相用水和盐水洗涤，干燥，过滤并蒸发。通过快速色谱纯化，获得1.251g的目标化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):0.12(3H,s),0.13(3H,s),0.92(9H,s),1.51-1.64(2H,m),1.81-1.97(2H,m),2.08-2.24(2H,m),4.46(1H,m),6.56
(1H,m),9.47(1H,s)。

[2255] c)3-羟基环己-1-烯甲醛

[2256] 将实施例266(b)化合物(1.442g,6.0mmol)、乙酸(3ml)、THF(1ml)和水(1ml)的混合物于室温下搅拌直到反应完成。蒸发溶剂。加入甲苯并重复蒸发。残留物经快速色谱纯化，获得0.674g的目标化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.58(1H,br S),1.63(2H,m),1.85(1H,m),2.04(1H,m),2.20(2H,m),4.50(1H,m),6.69(1H,m),9.50)1H,s)。

[2257] d)3-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)环己-2-烯醇

[2258] 该化合物根据实施例183(b)所述方法，制备自实施例266(c)化合物(0.445g,3.53mmol)和甲基胺(3.53ml,7.05mmol；2M的MeOH溶液)的DCM(10ml)溶液。蒸发溶剂，残留物溶于DCM(13ml)。加入TosMIC(0.882g,4.52mmol)和DBU(1.055ml,7.05mmol)。根据实施例
183(b)所述方法进行该方法。收率0.130g。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.69(2H,m),1.93(2H,m),2.29(2H,m),2.63(1H,br s),3.67(3H,d),4.39(1H,m),5.91(1H,m),6.96(1H,d),7.37
(1H,m)。

[2259] e)5-(3-叠氮基环己-1-烯基)-1-甲基-1H-咪唑

[2260] 该化合物根据实施例156(c)所述方法，制备自实施例266(d)化合物(0.26g,1.459mmol)。通过快速色谱纯化，获得0.192目标化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.78(2H,m),1.87-2.02(2H,m),2.36(2H,m),3.69(3H,d),4.08(1H,m),5.83(1H,m),7.03(1H,d),
7.41(1H,br s)。

[2261] f)3-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)环己-2-烯胺

[2262] 该化合物根据实施例156(d)所述方法，制备自实施例266(e)化合物(0.192g,0.945mmol)。收率0.161g。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.40(1H,m),1.70(1H,m),1.88(1H,m),
1.99(1H,m),2.27(2H,m),3.52(1H,m),3.66(3H,d),5.80(1H,m),6.95(1H,d),7.37(1H,d)。
LC-MS:m/z＝178.2(M+1)。

[2263] g)2-氯代-4-((3-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)环己-2-烯-1-基)氨基)苄腈

[2264] 该化合物根据实施例137(c)所述方法，制备自实施例266(f)化合物(0.161g,0.908mmol)和2-氯代-4-氟苄腈(0.141g,0.908mmol)。收率0.10g。1H NMR(400MHz,CDCl3):
1.70(1H,m),1.77-1.92(2H,m),1.99(1H,m),2.37(2H,m),3.66(3H,d),4.21(1H,m),4.43
(1H,br d),5.81(1H,m),6.49(1H,dd),6.66(1H,d),7.01(1H,d),7.40(2H,m)。

[2265] h)2-氯代-4-(乙基(3-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)环己-2-烯-1-基)氨基)苄腈

[2266] 该化合物根据实施例136(d)所述方法，制备自实施例266(g)化合物(0.10g,0.32mmol)。通过制备性LC纯化，获得78mg目标化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.22(3H,t),
1.68-1.89(2H,m),2.02(2H,m),2.41(2H,m),3.40(2H,m),3.66(3H,s),4.54(1H,m),5.71
(1H,m),6.64(1H,dd),6.78(1H,d),7.01(1H,d),7.40(1H br s),7.41(1H,d)。

[2267] 实施例267.

[2268] 4-(乙基(3-(1-(2-羟基丙基)-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[2269] a)(3-(1-(2-羟基丙基)-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯-1-基)氨基甲酸叔-丁基酯

[2270] 该化合物根据实施例183(b)所述方法，制备自(3-甲酰基环戊-3-烯-1-基)氨基甲1
酸叔-丁基酯(0.423g,2.0mmol)和1-氨基-2-丙醇(0.232ml,3.0mmol)。收率0.293g。H NMR(400MHz,CDCl3):1.28(3H,d),1.45(9H,s),2.40(1H,m),2.54(1H,m),2.94(1H,m),3.05
(1H,m),3.92(1H,m),4.07(2H,m),4.35(1H,m),4.81(1H,br d),5.71(1H,m),6.92(1H,d),
7.47(1H,br s)。

[2271] b)1-(5-(4-氨基环戊-1-烯-1-基)-1H-咪唑-1-基)丙-2-醇二盐酸盐

[2272] 该化合物根据实施例183(c)所述方法，制备自实施例267(a)化合物(0.289g,0.94mmol)。通过用乙醚研磨纯化，获得0.3g的目标化合物。1H NMR(400MHz,d6-DMSO):1.17(3H,d),2.65(1H,m),2.72(1H,m),2.94(1H,m),3.07(1H,m),3.96(2H,m),4.08(1H,dd),
4.33(1H,m),6.23(1H,m),7.78(1H,m),8.37(3H,br s),9.11(1H,d),14.9(1H,br s)。

[2273] c)4-((3-(1-(2-羟基丙基)-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[2274] 该化合物根据实施例137(c)所述方法，制备自实施例267(b)化合物(0.30g,0.94mmol)，采用4.5摩尔当量的DIPEA。收率96mg。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.27(3H,dd),
2.52(1H,m),2.61(1H,m),3.06(1H,m),3.16(1H,m),3.91(1H,m),4.02-4.10(2H,m),4.25
(1H,m),5.22(1H,dd),5.79(1H,m),6.70(1H,dt),6.87(2H,m),7.42(1H,br s),7.55(1H,
d)。

[2275] d)4-((3-(1-(2-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[2276] 将二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸叔-丁基酯(67mg,0.255mmol)加至实施例267(c)化合物(96mg,0.255mol)和DIPEA(89μl,0.51mmol)的DCM(2.5ml)溶液中。将混合物于室温下搅拌过夜。加入另一份二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸叔-丁基酯(0.101g,0.383mmol)，继续搅拌。反应物通过加入水骤冷，用DCM稀释。分离各相，水相用DCM萃取。合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，干燥，过滤并蒸发。通过快速色谱纯化，获得58mg目标化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):-0.26(3H,d),-0.09(3H,d),0.82(9H,s),1.21(3H,d),2.52(1H,m),2.64(1H,m),
3.09(1H,m),3.21(1H,m),3.87-4.06(3H,m),4.27(1H,m),4.90(1H,dd),5.75(1H,m),6.71
(1H,dd),6.88(1H,d),6.98(1H,br s),7.46(1H,m),7.57(1H,d)。

[2277] e)4-((3-(1-(2-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯-1-基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[2278] 该化合物根据实施例136(d)所述方法，制备自实施例267(d)化合物(58mg,1
0.118mmol)。用DCM萃取。通过快速色谱纯化，获得35mg目标化合物。H NMR(400MHz,
CDCl3):-0.25(3H,d),-0.08(3H,d),0.83(9H,d),1.23(3H,dd),1.24(3H,t),2.69(1H,m),
2.84(1H,m),2.99(1H,m),3.09(1H,m),3.45(2H,m),3.94(1H,m),4.03(1H,m),4.06(1H,
mm),4.66(1H,m),5.82(1H,m),6.81(1H dd),6.99(1H,d),7.00(1H,br s),7.48(1H br s),
7.58(1H,d)。

[2279] f)4-(乙基(3-(1-(2-羟基丙基)-1H-咪唑-5-基)环戊-3-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[2280] 将四-丁基氟化铵(0.10ml,0.10mmol；1M的THF溶液)加至实施例267(e)化合物(35mg,0.067mmol)的THF(1.0ml)溶液中。将混合物于室温下搅拌直到反应完成。蒸发溶剂，加入DCM和水。分离各相，水相用DCM萃取。将合并的有机萃取物干燥，过滤并蒸发。通过制备
1
性HPLC纯化，获得11mg目标化合物。H NMR(400MHz,d4-MeOH):1.21(3H,dd),1.22(3H,t),
2.71(1H,m),2.84(1H,m),3.03(1H,m),3.15(1H,m),3.32(1H,m,obscured by MeOH),3.53
(2H,q),4.04(2H,m),4.17(1H,m),6.03(1H,m),6.99(1H,s),7.03(1H,d),7.07(1H,t),7.66(1H,d),7.67(1H,br s)。LC-MS:m/z＝405.8(M+1)。

[2281] 实施例268.

[2282] 4-((4-氟-3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基环己-2-烯-1-基)(甲基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈(顺式和反式异构体)

[2283] 将二乙基氨基三氟化硫(38μl,0.289mmol)的DCM(0.5ml)溶液加至冷却的(-78℃)实施例262化合物(94mg,0.241mmol)的DCM(2ml)溶液中。将混合物搅拌并达到室温过夜。将混合物冷却至-10℃，加入更多的二乙基氨基三氟化硫(50μl,0.38mmol)，于室温下继续搅拌。反应物用饱和的碳酸氢钠骤冷。加入DCM，分离各相。有机相用盐水洗涤，干燥，过滤并蒸发。通过制备性HPLC纯化，获得22mg顺式-异构体和17.6mg反式-异构体。顺式-异构体的1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.09(3H,d),1.18(3H,s),2.22(1H,m),2.51(1H,s),3.10(3H,s),4.33)1H,dd),5.49(1H,m),6.12(1H,m),7.03(1H,dd),7.13(2H,m),7.17(1H,m),7.64(1H,
d),7.72(1H,m)。反式-异构体的1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.11(3H,s),1.17(3H,d),2.04-
2.27(2H,m),3.05(3H,s),4.66(1H,dd),5.31(1H,m),5.91(1H,t),6.95(1H,dd),7.11(1H,
d),7.15(1H,m),7.22(1H,m),7.63(1H,m),7.81(1H,m)。

[2284] 实施例269.

[2285] 4-((4-羟基-3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基环己-2-烯-1-基)(甲基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[2286] a)4-((3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基-4-氧代环己-2-烯-1-基)(甲基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[2287] 该化合物根据实施例132(f)所述方法，制备自实施例262化合物(0.168g,0.43mmol)。收率0.154g。1H NMR(400MHz,CDCl3-d4-MeOH):1.13(3H,s),1.22(3H,s),2.70(2H,m),3.09(3H,s),5.03(1H,d),6.66(1H,d),7.02(1H,dd),7.15(2H,d),7.16(1H,d),
7.68(1H,dd),7.84(1H,t)。

[2288] b)4-((4-羟基-3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基环己-2-烯-1-基)(甲基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[2289] 该化合物根据实施例156(b)所述方法，制备自实施例269(a)化合物(0.209g,0.42mmol)。通过快速色谱纯化，获得90mg目标化合物，为异构体的混合物。目标化合物的立体异构体(175mg)采用手性制备性HPLC分离(柱：Daicel ChiralpakIA,20mm×250mm,5μm粒径，洗脱液A：MTBE+0.2％DEA，洗脱液B：EtOH+0.2％DEA,等度洗脱：1％B，流速20ml/min，检测300nm)。分离，获得28mg顺式-异构体映体1(rt 43.1min)、25mg顺式-异构体的对映体2(rt 64.6min)，1H NMR(400MHz,CDCl3):1.06(3H,s),1.15(3H,s),2.01(2H,m),3.06(3H,s),
4.50(1Hm m),4.64(1H,m),5.69(1H,d),6.94(1H,dd),7.05(1H,m),7.09(1H,d),7.19(1H,
t),7.61(1H,dd),7.72(1H,t)。LC-MS:m/z＝391.33(M+1)；25mg反式-异构体的对映体1(rt
54.1min)和24.5mg反式-异构体的对映体2(rt 73.9min)，1H NMR(400MHz,CDCl3):1.05(3H,s),1.13(3H,s),1.87(1H,m),2.11(1H,m),2.96(3H,s),4.70(1H,m),4.75(1H,m),5.71(1H,m),6.98(1H,dd),7.06(1H,m),7.11(1H,m),7.20(1H,m),7.63(1H,d),7.83(1H,m)。LC-MS:
m/z＝391.29(M+1)。

[2290] 实施例270.

[2291] 4-(乙基(4-(羟基甲基)-3-(1H-咪唑-1-基)-2,2-二甲基环戊-3-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[2292] a)4-(乙基(4-甲酰基-3-(1H-咪唑-1-基)-2,2-二甲基环戊-3-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[2293] 将实施例194(g)化合物(0.691g,1.864mmol)、咪唑(0.381g,5.59mmol)和碳酸钾(0.966g,6.69mmol)的DMF(8ml)混合物于60℃搅拌直到反应完成。加入水和DCM。分离各相，水相用DCM萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤，干燥，过滤并蒸发。通过快速色谱纯化，获得0.515g的目标化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.08(3H,s),1.27(3H,t),1.37(3H,s),
2.98(1H,dd),3.14(1H,dd),3.37-3.56(2H,m),4.62(1H,dd),6.93(1H,dd),7.09(1H,d),
7.10(1H,t),7.28(1H,m),7.61(1H,t),7.63(1H,dd),9.63(1H,s)。

[2294] b)4-(乙基(4-(羟基甲基)-3-(1H-咪唑-1-基)-2,2-二甲基环戊-3-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[2295] 将硼氢化钠(24mg,0.626mmol)加至冷却的(0－5℃)的实施例270(a)化合物(0.126g,0.313mmol)的甲醇(3ml)溶液中。将混合物搅拌直到反应完成。蒸发甲醇，加入饱和的NH4Cl、水和EtOAc。分离各相，水相用EtOAc萃取。合并的有机相用盐水洗涤，干燥，过滤并蒸发，获得目标化合物。收率0.121g。1H NMR(400MHz,CDCl3):0.91(3H,s),1.24(3H,s),
1.30(3H,t),2.95(1H,dd),3.06(1H,dd),3.46-3.64(2H,m),4.06(2H,m),4.57(1H,dd),
6.89(1H,br s),6.92(1H,dd),7.10(2H,m),7.34(1H,br s),7.60(1H,d)。LC-MS:m/z＝
405.71(M+1)。目标化合物的对映体(105mg)采用手性制备性HPLC分离(柱：Daicel
ChiralpakIA,20mm×250mm,5μm粒径，洗脱液A：正己烷+0.2％DEA，洗脱液B：EtOH+0.5％DEA,等度洗脱：8％B，流速20ml/min，检测300nm)，获得38mg对映体1(rt 26.3min)和41mg对映体2(rt 31min)。

[2296] 实施例271.

[2297] 4-((3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基环己-2-烯-1-基)(甲基)氨基)-2-(二氟甲基)苄腈

[2298] a)2-(二氟甲基)-4-氟苄腈

[2299] 将二乙基氨基三氟化硫(6.0ml,45.8mmol)加至冷却的(0－5℃)4-氟-2-甲酰基苄腈(3.1g,20.79mmol)的DCM(60ml)溶液中。将混合物搅拌直到反应完成。反应物通过小心地用饱和的NaHCO3骤冷。分离各相，水相用DCM萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤，干燥，过滤并蒸发。产物(3.31g)无需纯化可以直接用于下一步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3):6.92(1H,dt),7.32(1H,m),7.48(1H,dd),7.79(1H,m)。

[2300] b)4-((3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基环己-2-烯-1-基)氨基)-2-(二氟甲基)-苄腈

[2301] 该化合物根据实施例263(a)所述方法，于120℃制备自实施例271(a)化合物(0.539g,3.15mmol)和3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基环己-2-烯胺(0.574g,3.0mmol)。通过快速色谱纯化，获得0.334g的目标化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):7.70(1H,t),7.51(1H,dt),7.12(1H,t),7.09(1H,dd),6.91(1H,d),6.84(1H,t),6.73(1H,dd),5.64(1H,m),4.36
(1H,d),4.03(1H,m),2.55(2H,m),1.78(2H,m),1.12(3H,s),1.03(3H,s)。

[2302] c)4-((3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基环己-2-烯-1-基)(甲基)氨基)-2-(二氟甲基)苄腈

[2303] 在氮气环境中，将氢化钠(54mg,1.341mmol；60％的矿物油分散液)在烧瓶中称重。加入无水DMF(3ml)，将悬浮液冷却至-10℃。加入实施例271(b)化合物(0.306g,0.894mmol)的无水DMF(2ml)溶液，将混合物于-10℃搅拌30min。然后，加入碘甲烷(0.10ml,1.609mmol)并继续于0℃以下搅拌直到反应完成。混合物用水和饱和的NaHCO3的混合物稀释，用DCM萃取。有机相用水和盐水洗涤，干燥，过滤并蒸发。通过快速色谱纯化，获得0.208g的目标化合
1
物。H NMR(400MHz,CDCl3):0.97(3H,s),1.11(3H,s),1.78(2H,m),2.51-2.59(1H,m),2.63-
2.72(1H,m),2.97(3H,s),4.5681H,m),5.64(1H,m),6.87(1H,t),6.90(dd),7.08(1H,d),
7.13(1H,dd),7.17(1H,t),7.55(1H,dt),7.76(1H,t)。目标化合物的对映体(208mg)采用手性制备性HPLC分离(柱：Daicel ChiralpakIC,20mm×250mm,5μm粒径，洗脱液A：MTBE+0.2％DEA，洗脱液B：EtOH+0.2％DEA,等度洗脱：5％B，流速20ml/min，检测300nm)，获得74mg对映体1(rt 33min)和75mg对映体2(rt 38.5min)。

[2304] 实施例272.

[2305] (R)-2-氯代-4-(甲基(1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基)氨基)苄腈

[2306] a)(R)-2-氯代-4-((1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基)氨基)苄腈

[2307] 该化合物根据实施例137(c)所述方法，于120℃制备自(R)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-胺二盐酸盐(0.15g,0.6mmol)和2-氯代-4-氟苄腈(0.103g,0.66mmol)。收率0.132g。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.76(2H,m),1.89(2H,m),3.09-3.26(3H,m),3.41(1H,dd),3.74(1H,
m),4.69(1H,br d),6.50(1H,dd),6.66(1H,d),7.20(2H,m),7.41(1H,d),8.16(1H,dd),
8.33(1H,dd)。

[2308] b)(R)-2-氯代-4-(甲基(1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基)氨基)苄腈

[2309] 该化合物根据实施例136(d)所述方法，制备自实施例272(a)化合物(66mg,0.211mmol)和碘甲烷(26μl,0.422mmol)。通过快速色谱纯化，获得24mg目标化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.7-1.9(2H,m),1.98(2H,m),2.73(1H,dt),2.84(1H,dt),2.94(3H,s),
3.64(1H,m),3.69(1H,m),3.94(1H,m),6.67(1H,dd),6.79(1H,d),7.18(2H,m),7.45(1H,
d),8.13(1H,br s),8.32(1H,br s)。

[2310] 实施例273.

[2311] (R)-2-氯代-4-(乙基(1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基)氨基)苄腈

[2312] 该化合物根据实施例136(d)所述方法，制备自(R)-2-氯代-4-((1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基)氨基)苄腈(66mg,0.211mmol)和碘乙烷(34μl,0.422mmol)。通过快速色谱纯化，获得19mg目标化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.23(3H,t),1.75(1H,dt),1.87(1H,m),1.97-2.08(2H,m),2.74(2H,m),3.42(2H,m),3.64-3.73(2H,m),3.92(1H,m),6.65(1H,dd),6.77
(1H,d),7.18(2H,m),7.44(1H,d),8.14(1H,br s),8.31(1H,br s)。

[2313] 实施例274.

[2314] 顺式-4-((3-(1H-咪唑-1-基)-4-甲氧基-6,6-二甲基环己-2-烯-1-基)(甲基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[2315] 该化合物根据实施例136(d)所述方法，制备自4-((4-羟基-3-(1H-咪唑-1-基)-6,6-二甲基环己-2-烯-1-基)(甲基)氨基)-2-(三氟乙基)苄腈(顺式-对映体1)(28mg,
0.072mmol)和碘甲烷(10μl,0.161mmol)。通过制备性HPLC纯化，获得4.3mg目标化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.09(3H,s),1.12(3H,s),1.91(1H,dd),2.03(1H,dd),3.02(3H,s),
3.42(3H,s),4.08(1H,m),4.56(1H,m),5.73(1H,d),6.93(1H,dd),7.09(1H,d),7.11(1H,
m),7.17(1H,t),7.62(1H,d),7.76(1H,m)。

[2316] 实施例275.

[2317] 4-((3-(1H-咪唑-1-基)-2,2-二甲基环戊-3-烯-1-基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[2318] 向微波瓶中加入钯(0.160g,0.15mmol,10％在活性炭上)，用无水甲醇洗涤。加入溶于苄腈(1ml)的实施例270(a)化合物(60mg,0.15mmol)，将混合物于160℃搅拌。将混合物过滤，用甲醇洗涤并蒸发。通过制备性HPLC纯化，获得17.9mg目标化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.03(3H,s),1.27(3H,t),1.33(3H,s),2.72(1H,ddd),2.94(1H,ddd),3.52(2H,m),4.59(1H,dd),5.81(1H,t),6.91(1H,dd),7.01(1H,m),7.09(1H,1H,d),7.13(1H,br s),
7.56(1H,br s),7.60(1H,dd)。

[2319] 实施例276.

[2320] 4-(甲基(2-(吡啶-3-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-6-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[2321] a)6-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔-丁基酯

[2322] 该化合物根据实施例137(c)所述方法，制备自6-氨基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔-丁基酯(0.425g,2.0mmol)，采用2.5当量的DIPEA。收率0.436g。LC-MS:m/z＝
382.2(M+1)。

[2323] b)6-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)(甲基)氨基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔-丁基酯

[2324] 该化合物根据实施例137(d)所述方法，制备自实施例276(a)化合物(0.436g,1.143mmol)。收率0.469g。LC-MS:m/z＝396.6(M+1)。

[2325] c)4-(2-氮杂双环[2.2.1]庚-6-基(甲基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[2326] 该化合物根据实施例187(b)所述方法，制备自实施例276(b)化合物(0.469g,1.204mmol)。收率0.361g。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.38(1H,m),1.83(1H,m),1.92(1H,m),
2.13(1H,m),2.62(1H,m),2.92(1H,m),3.09(3H,s),3.16(1H,dt),3.85(1H,m),4.00(1H,br s),7.10(1H,dd),7.18(1H,d),7.64(1H,d)。

[2327] d)4-(甲基(2-(吡啶-3-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-6-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[2328] 该化合物根据实施例137(a)所述方法，制备自实施例276(c)化合物(0.13g,0.44mmol)。收率77mg。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.75-1.82(2H,m),1.84(1H,m),2.19(1H,m),
2.64(3H,s),2.86(1H,m),3.10(1H,d),3.53(1H,dt),4.40(1H,m),4.42(1H,m),6.53(1H,
ddd),6.82(1H,dd),6.95(2H,m),7.62(1H,dd),7.78(1H,d),7.84(1H,dd)。

[2329] 实施例277.

[2330] 2-氯代-4-((4,4-二甲基-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基)(乙基)氨基)苄腈

[2331] a)4-((1-苄基-4,4-二甲基哌啶-3-基)氨基)-2-氯代苄腈

[2332] 该化合物根据实施例137(c)所述方法，制备自1-苄基-4,4-二甲基哌啶-3-胺(1.528g,7.0mmol)，采用2.5当量的DIPEA。收率1.667g。LC-MS:m/z＝354.58(M+1)。

[2333] b)4-((1-苄基-4,4-二甲基哌啶-3-基)(乙基)氨基)-2-氯代苄腈

[2334] 该化合物根据实施例137(d)所述方法，制备自实施例277(a)化合物(0.774g,2.187mmol)。经快速色谱纯化，收率0.478g。LC-MS:m/z＝382.6(M+1)。

[2335] c)2-氯代-4-((4,4-二甲基哌啶-3-基)(乙基)氨基)苄腈盐酸盐

[2336] 将1-氯代乙基氯代甲酸酯(35μl,0.327mmol)加至实施例277(b)化合物(0.10g,0.262mmol)的1,2-二氯乙烷(2ml)溶液中。将混合物于室温下搅拌30min，然后回流2h。蒸发溶剂。向残留物中加入甲醇(2ml)，将混合物回流3h。蒸发溶剂，残留物用乙醚研磨，获得
74mg目标化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):0.83(3H,s),1.10(3H,t),1.12(3H,s),1.54
(1H,m),1.80(1H,dt),2.91(1H,m),3.17(1H,m),3.5(2H,m),4.31(1H,dd),6.94(1H,dd),
7.06(1H,d),7.67(1H,d),8.84(1H,br s),9.09(1H,br s)。有些信号被溶剂模糊。LC-MS:m/z＝292.29(M+1-HCl)。

[2337] d)4-((1-苄基-4,4-二甲基哌啶-3-基)(乙基)氨基)-2-氯代苄腈

[2338] 该化合物根据实施例8(d)所述方法，制备自实施例277(c)化合物(74mg,0.225mmol)。收率57mg。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.01(3H,s),1.14(3H,s),1.18(3H,t),1.64(1H,dt),1.82(1H,m),3.03(1H,dt),3.28(1H,dd),3.5(4H,m),4.01(1H,dd),6.73(1H,dd),
6.85(1H,d),7.16-7.22(2H,m),7.42(1H,d),8.13(1H,dd),8.32(1H,dd)。

[2339] 实施例278.

[2340] 4-(乙基(3-(1-(2-羟基乙基)-1H-咪唑-5-基)-6,6-二甲基环己-2-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[2341] a)4-((3-(1-(2-(苄基氧基)乙基)-1H-咪唑-5-基)-6,6-二甲基环己-2-烯-1-基)(乙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[2342] 目标化合物根据实施例74(g)所述方法制备自实施例220(c)化合物(0.5g,1.0mmol)、NaH(0.081g,2.0mmol)和碘乙烷(0.122ml,0.237g,1.5mmol)和DMF(4ml)。粗品产
1
物通过柱色谱纯化。收率：0.22g。H NMR(400MHz,CDCl3):0.92(3h,s),1.00(3h,s),1.12(3h,t),1.53-1.70(2h,m),2.24-2.46(2h,m),3.36-3.47(2h,m),3.65-3.71(2h,m),4.14-
4.20(2h,m),4.32-4.38(1h,m),4.46(2h,s),5.58-5.62(1h,m),6.88(1h,dd),6.97-7.03
(1h,m),7.06(1h,d),7.15-7.22(2h,m),7.27(3h,m),7.54-7.60(2h,m)。[M+H]+＝523.

[2343] b)4-(乙基(3-(1-(2-羟基乙基)-1H-咪唑-5-基)-6,6-二甲基环己-2-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[2344] 该化合物根据实施例221所述方法制备自实施例278(a)化合物(0.17g,0.33mmol)、BCl3(1M的庚烷溶液,0.81ml,0.81mmol)和DCM(3ml)。粗品产物通过柱色谱纯化。收率0.007g。1H NMR(400MHz,CDCl3):0.96(3h,s),1.06(3h,s),1.19(3h,t),1.59-1.74(2h,m),2.22(1h，br.s.),2.32-2.50(2h,m),3.40-3.56(2h,m),3.87-3.92(2h,m),4.10-
4.16(2h,m),4.41-4.45(1h,m),5.66-5.72(1h,m),6.91(1h,dd),6.97(1h,s),7.09(1h,d),
7.54(1h,s),7.58(1h,d)。[M+H]+＝433.

[2345] 实施例279.

[2346] 2-氯代-4-((6,6-二甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)环己-2-烯-1-基)(甲基)氨基)苄腈

[2347] a)2-氯代-4-((6,6-二甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)环己-2-烯-1-基)氨基)苄腈

[2348] 该化合物根据实施例74(f)所述方法制备自实施例15(d)化合物(1.0g,5.2mmol)、2-氯代-4-氟苄腈(0.809g,5.2mmol)、DIPEA(2ml,1.48g,11.5mmol)和DMSO(10ml)。粗品产物通过柱色谱纯化.收率：0.7g。[M+H]+＝328。

[2349] b)2-氯代-4-((6,6-二甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)环己-2-烯-1-基)(甲基)氨基)苄腈

[2350] 该化合物根据实施例74(g)所述方法制备自实施例279(a)化合物(0.35g,1.07mmol)、NaH(0.085g,2.1mmol)、碘甲烷(0.13ml,0.3g,2.1mmol)和DMF(3ml)。粗品产物通过柱色谱纯化.收率：0.26g。对映体通过手性HPLC分离(柱：Daicel ChiralpakIA 20mm×
250mm 5μm，洗脱液A：MTBE+0.2％DEA,溶剂B：EtOH+0.2％DEA,等度B 8％,20ml/min)，获得对映体1(收率0.107g，rt 13min)和对映体2(收率0.12g，rt 19min)。1H NMR(400MHz,
CDCl3):0.98(3h,s),1.13(3h,s),1.71-1.88(2h,m),2.57-2.68(1h,m),2.74-2.84(1h,m),
2.93(3h,s),4.46-4.56(1h,m),6.10-6.16(1h,m),6.73(1h,dd),6.83(1h,d),7.40-7.49
(1h,m),7.97-8.05(1h,m),8.27-8.36(1h,m)。[M+H]+＝342.

[2351] 实施例280.

[2352] 2-氯代-4-((6,6-二甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)环己-2-烯-1-基)(乙基)氨基)苄腈

[2353] 该化合物根据实施例74(g)所述方法制备自实施例2(a)化合物(0.35g,1.07mmol)、NaH(0.125g,3.1mmol)、碘乙烷(0.13ml,0.24g,1.6mmol)和DMF(3ml)。粗品产物通过柱色谱纯化.收率：0.20g。对映体通过手性HPLC分离(柱：Daicel ChiralpakIA 20mm×
250mm 5μm，洗脱液A：MTBE+0.2％DEA,溶剂B：EtOH+0.2％DEA,等度B 10％,20ml/min)，获得对映体1(收率0.145g，rt 7min)和对映体2(收率0.084g，rt 14min)。1H NMR(400MHz,
CDCl3):0.99(3h,s),1.10(3h,s),1.19(3h,t),1.72-1.77(1h,m),1.78-1.88(1h,m),2.54-
2.69(1h,m),2.71-2.82(1h,m),3.43(2h,m),4.41-4.51(1h,m),6.17-6.27(1h,m),6.71
(1h,dd),6.83(1h,d),7.39-7.47(1h,m),7.95-8.05(1h,m),8.31(1h,s)。[M+H]+＝356.

[2354] 实施例281.

[2355] 反式-4-((6-(羟基甲基)-3-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基环己-2-烯-1-基)(甲基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[2356] a)6-((苄基氧基)甲基)-3-异丁氧基-6-甲基环己-2-烯酮

[2357] 于-78℃向搅拌的3-异丁氧基-6-甲基环己-2-烯酮(13.10g,71.87mmol)的无水THF(250ml)溶液中加入二异丙基氨化锂(2M的THF溶液,39.5ml,79mmol)，随后于此温度下搅拌1h。于-78℃滴加苄基氯代甲醚(15ml,107.8mmol)。将混合物温热至室温，随后搅拌
16h。将混合物倒入冰冷的水中，用EtOAc萃取。有机层干燥并浓缩，获得粗品化合物。经柱色谱纯化，获得6.5g的目标化合物。[M+H]+＝303。

[2358] b)6-((苄基氧基)甲基)-3-羟基-6-甲基环己-2-烯酮

[2359] 向冰冷且搅拌的实施例281(a)化合物(6g,20mmol)的丙酮(60ml)溶液中加入1N HCl水溶液(60ml,60mmol)。将溶液温热至室温并搅拌16h。浓缩混合物，倒入水中，用EtOAc+
萃取。有机层干燥，过滤并浓缩。粗品产物通过柱色谱纯化。收率3g。[M-H]＝245。

[2360] c)6-((苄基氧基)甲基)-3-氯代-6-甲基环己-2-烯酮

[2361] 向冰冷且搅拌的实施例281(b)化合物(3.0g,12.2mmol)的CHCl3(60ml)溶液中加入草酰氯(1.57ml,2.32g,18.3mmol)，随后加入一滴无水DMF。移除冰浴，将溶液温热至室温并搅拌6h。将混合物倒入饱和的NaHCO3中，用DCM萃取。有机层干燥并浓缩，获得粗品化合物。粗品产物可以直接用于下一步骤。收率：3.0g(粗品)。[M+H]+＝245。

[2362] d)6-((苄基氧基)甲基)-3-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基环己-2-烯酮

[2363] 向搅拌的实施例281(c)化合物(3g,11.3mmol)的甲苯(60ml)溶液中加入Et3N(2.36ml,1.71g,17mmol)、KHCO3(1.13g,11.3mmol)和咪唑(2.31g,34mmol)。将混合物于回流温度下加热16h。浓缩混合物，倒入水中，用5％的MeOH DCM溶液萃取。有机层干燥并浓缩，获得粗品化合物。经柱色谱纯化，获得1.8g的目标化合物。[M+H]+＝297。

[2364] e)(6-((苄基氧基)甲基)-3-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基环己-2-烯-1-基)氨基甲酸叔-丁基酯

[2365] 向冰冷且搅拌的实施例281(d)化合物(1.8g,6.1mmol)的IPA(36ml)溶液中加入5M NH3的IPA溶液(36ml)，随后加入Ti(iOPr)4(3.6ml,3.46g,12.1mmol)。移除冰浴，将溶液温热至室温，随后搅拌4h。将混合物再次冷却至0℃，加入硼氢化钠(0.69g,18.22mmol)。使得混合物于室温下反应16h。将混合物倒入冰冷的水中，用5％的MeOH DCM溶液萃取。有机层干燥，过滤，获得粗品化合物。将该粗品胺溶于DCM(35ml)，在冰浴上冷却。加入Et3N(2.1ml,1.52g,15.1mmol)，随后加入BOC2O(2.09ml,1.99g,9.1mmol)。使得混合物于室温下反应
16h。然后将其倒入水中，用DCM萃取(2×75ml)。将有机层干燥，过滤并浓缩，获得粗品化合物。柱色谱纯化，获得0.8g的目标化合物。[M+H]+＝398。

[2366] f)6-((苄基氧基)甲基)-3-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基环己-2-烯胺

[2367] 向冰冷且搅拌的实施例281(e)化合物(0.8g,2.01mmol)的1,4-二氧六环(30ml)溶液中加入5M HC的二氧六环溶液(30ml,150mmol)。将溶液温热至室温，随后搅拌6h。浓缩混合物，获得粗品化合物，将其用乙醚研磨。收率：0.55g(粗品，盐酸盐)。[M+H]+＝298。

[2368] g)4-((6-((苄基氧基)甲基)-3-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基环己-2-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[2369] 该化合物根据实施例74(f)所述方法制备自实施例281(f)化合物(0.5g,1.35mmol)、4-氟-2-(三氟甲基)苄腈(0.281g,1.49mmol)、DIPEA(0.94ml,0.7g,5.4mmol)和+
DMSO(3ml)。粗品产物通过柱色谱纯化。收率：0.33g。[M+H]＝467。

[2370] h)4-((6-((苄基氧基)甲基)-3-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基环己-2-烯-1-基)(甲基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[2371] 该化合物根据实施例74(g)所述方法制备自实施例281(g)化合物(0.33g,0.7mmol)、NaH(0.057g,1.4mmol)、碘甲烷(0.066ml,0.150g,1.06mmol)和DMF(2ml)。粗品产物通过柱色谱纯化。收率0.3g(非对映异构体比例为～2.6:1)。[M+H]+＝481。

[2372] i)4-((6-(羟基甲基)-3-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基环己-2-烯-1-基)(甲基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[2373] 将实施例281(h)化合物(0.15g,0.31mmol))溶于DCM(4ml)，将溶液冷却至0℃。加入三氯化硼(1M溶液,0.94ml,0.94mmol)，使得溶液于0℃反应。当反应完成后，将其用EtOH和NaHCO3萃取。过滤固体产物，浓缩溶液。粗品产物通过反相色谱纯化。收率：0.039g(反式-异构体，甲酸盐)。1H NMR(400MHz,MeOH-d4):0.93(s,3H),1.78(m,1H),1.92-2.05(m,1H),2.53-2.65(m,1H),2.67-2.80(m,1H),3.02(s,3H),3.32-3.38(m,1H),3.41-3.48(m,1H),
4.97-5.03(m,1H),5.90(m,1H),7.10(br.s.,1H),7.22(dd,1H),7.43-7.48(m,1H),7.49-
+
7.55(m,1H),7.68(d,1H),8.07-8.14(m,1H)。[M+H]＝391。顺式-异构体通过基础制备性反相HPLC分离自30mg样品，获得为游离碱的顺式-异构体。1H NMR(400MHz,MeOH-d4):1.14(3h,s),1.75(1h,m),1.92-2.02(1h,m),2.56-2.69(1h,m),2.73-2.82(1h,m),2.98(3h,s),
3.33-3.38(1h,d),3.40-3.46(1h,d),4.70-4.75(1h,m),5.81-5.86(1h,m),7.04-7.06(1h,+
m),7.19(1h,dd),7.26(1h,d),7.47(1h,m),7.68(1h,d),8.01(1h,m)。[M+H]＝39。

[2374] 实施例282.

[2375] 4-((6-(羟基甲基)-3-(1H-咪唑-1-基)环己-2-烯-1-基)(甲基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[2376] a)6-((苄基氧基)甲基)-3-异丁氧基环己-2-烯酮

[2377] 于-78℃向3-异丁氧基环己-2-烯酮(5.0g,29.72mmol)的无水THF(100ml)溶液中加入HMPA(5.3ml,5.46g,29.7mmol)和二异丙基氨化锂(2M的THF溶液,16.3ml,32.6mmol)。
将混合物于此温度下搅拌1h，加入苄基氯代甲醚(7.0ml,44.6mmol)。将混合物温热至室温，随后搅拌16h。将混合物倒入冰冷的水中，用EtOAc萃取。有机层干燥，过滤并浓缩获得粗品化合物。粗品化合物无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。收率3.0g。[M+H]+＝289.

[2378] b)6-((苄基氧基)甲基)-3-羟基环己-2-烯酮

[2379] 目标化合物根据实施例281(b)所述方法制备自实施例282(a)化合物(5g,17.4mmol)、1N HCl(30ml,30mmol)和丙酮(30ml)。粗品产物通过柱色谱纯化。收率2.3g。[M+H]+＝233。

[2380] c)6-((苄基氧基)甲基)-3-氯代环己-2-烯酮

[2381] 该化合物根据实施例281(c)所述方法制备自实施例282(b)化合物(1.0g,4.3mmol)、草酰氯(0.55ml,0.81g,6.4mmol)、DMF(0.05ml)和DCM(15ml)。粗品产物通过柱色+
谱纯化。收率0.25g。[M+H] ＝251。将柱进一步洗脱，获得4-((苄基氧基)甲基)-3-氯代环己-2-烯酮，为副产物。收率：0.1g。[M+H]+＝251。

[2382] d)6-((苄基氧基)甲基)-3-(1H-咪唑-1-基)环己-2-烯酮

[2383] 该化合物根据实施例281(d)所述方法制备自实施例282(c)化合物(3.0g,12.0mmol)、Et3N(2.5ml,1.81g,18mmol)、KHCO3(1.2g,12mmol)、咪唑(2.44g,35.9mmol)和甲苯(30ml)。粗品产物通过柱色谱纯化。收率1.5g。[M+H]+＝283。

[2384] e)(6-((苄基氧基)甲基)-3-(1H-咪唑-1-基)环己-2-烯-1-基)氨基甲酸叔-丁基酯

[2385] 目标化合物根据实施例281(e)所述方法制备自实施例282(d)化合物(1.5g,5.3mmol)、5M NH3的IPA溶液(30ml,150mmol)、Ti(iOPr)4(3.15ml,3.02g,10.6mmol)、硼氢化钠(0.6g,15.9mmol)和IPA(30ml)。粗品胺根据实施例281(e)所述方法采用Et3N(1.6ml,
1.16g,11.4mmol)、BOC2O(1.5ml,1.42g,9.08mmol)和DCM(25ml)进行BOC保护。粗品产物通过柱色谱纯化。收率1.1g。[M+H]+＝384。

[2386] f)6-((苄基氧基)甲基)-3-(1H-咪唑-1-基)环己-2-烯胺

[2387] 该化合物根据实施例281(f)所述方法制备自实施例282(e)化合物(1.0g,2.6mmol)、5M HCl的1,4-二氧六环溶液(30ml,150mmol)和1,4-二氧六环(30ml)。粗品产物可以直接用于随后的步骤。收率0.75g(粗品，盐酸盐)。[M+H]+＝284。

[2388] g)4-((6-((苄基氧基)甲基)-3-(1H-咪唑-1-基)环己-2-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[2389] 该化合物根据实施例74(f)所述方法制备自实施例282(f)化合物(0.575g,1.61mmol)、4-氟-2-(三氟甲基)苄腈(0.458g,2.42mmol)、DIPEA(1.1ml,0.83g,6.4mmol)和DMSO(10ml)。粗品产物通过硅胶垫过滤纯化。收率0.397g(70:30非对映异构体的混合物)。
+
[M+H]＝453。

[2390] h)4-((6-((苄基氧基)甲基)-3-(1H-咪唑-1-基)环己-2-烯-1-基)(甲基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[2391] 该化合物根据实施例74(g)所述方法制备自实施例282(g)化合物(0.4g,0.88mmol)、NaH(0.053g,1.32mmol)、碘甲烷(0.11ml,0.25g,1.77mmol)和DMF(10ml)。粗品产物通过柱色谱纯化。收率0.21g。[M+H]+＝467。

[2392] i)4-((6-(羟基甲基)-3-(1H-咪唑-1-基)环己-2-烯-1-基)(甲基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[2393] 该化合物根据实施例281(i)所述方法制备自实施例282(h)化合物(0.16g,0.34mmol)、BCl3(1M溶液,1.03ml,1.03mmol)和DCM(4ml)。粗品产物首先通过柱色谱纯化，所有四种对映体通过手性HPLC分离(柱：Daicel ChiralpakIA 20mm×250mm 5μm，洗脱液A：
正己烷+0.2％DEA,溶剂B：EtOH+0.2％DEA,等度B 16％,20ml/min)，获得非对映异构体1的对映体1(收率0.011g，rt 20min)和对映体2(收率0.013g，rt 24min)：1H NMR(400MHz,
CDCl3):1.93-2.16(3h,m),2.36(br.s,1H),2.55-2.65(1h,m),2.65-2.77(1h,m),2.90(3h,s),3.57(1h,dd),3.68(1h,dd),4.84-4.91(1h,m),5.65(1h,m),7.00(1h,dd),7.08(1h,s),
7.14(1h,m),7.19(1h,d),7.58(1h,d),7.70(1h,s)。[M+H]+＝377；和非对映异构体2的对映体1(收率0.003g，rt 28min)和对映体2(收率0.002g，rt 35min)：1H NMR(400MHz,CDCl3):
1.73(br.s.,1H),1.90-2.04(2h,m),2.26-2.38(1h,m),2.55-2.67(1h,m),2.73-2.84(1h,
m),2.97(3h,s),3.54-3.66(2h,m),4.98(1h,m),5.73-5.80(1h,m),7.01(1h,dd),7.10-
7.15(1h,m),7.15-7.20(2h,m),7.63(1h,d),7.77(1h,s)。[M+H]+＝377。

[2394] 实施例283.

[2395] 反式-4-((3-(环戊-2,4-二烯-1-基)-6-甲氧基环己-2-烯-1-基)(甲基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[2396] a)反式-4-((6-羟基-3-(1H-咪唑-1-基)环己-2-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[2397] 将实施例242(b)化合物(1.5g,8.4mmol)、4-氟-2-(三氟甲基)苄腈(1.77g,9.4mmol)、DIPEA(5.0ml,3.7g,29mmol)和DMSO(10ml)在25ml微波反应器中混合。将混合物在微波反应器中于100℃保持12h。加入EtOAc和水。目标化合物(反式-异构体)自该混合物中结晶出来，将其过滤。收率0.606g。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1.77-1.97(2h,m),2.60(2h,m),3.64-3.72(1h,m),4.07(1h,m),5.15-5.22(1h,m),5.84(1h,m),6.94-7.01(2h,m),7.12(1h,d),7.36(1h,d),7.56(1h,m),7.74(1h,d),8.01(1h,m)。[M+H]+＝349。真空浓缩滤液，+
粗品产物通过柱色谱纯化。收率0.92g(顺式和反式异构体的混合物)。[M+H]＝349。

[2398] b)反式-4-((3-(环戊-2,4-二烯-1-基)-6-甲氧基环己-2-烯-1-基)(甲基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[2399] 目标化合物根据实施例74(g)所述方法制备自实施例283(a)化合物(0.1g,0.29mmol)、NaH(0.046g,1.15mmol)、碘甲烷(0.054ml,0.12g,0.86mmol)和DMF(1ml)。粗品产物通过硅胶垫过滤纯化。收率：0.073g。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.98(1h,m),2.22-2.31(1h,m),2.65-2.75(2h,m),2.97(3h,s),3.35(3h,s),3.53(1h,m),4.62-4.69(1h,m),5.56-
5.62(1h,m),6.94-7.00(1h,m),7.09-7.17(3h,m),7.58-7.64(1h,m),7.70-7.77(1h,m)。[M+
+H]＝376。

[2400] 实施例284.

[2401] 4-((4-(羟基甲基)-3-(1H-咪唑-1-基)环己-2-烯-1-基)(甲基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[2402] a)4-((苄基氧基)甲基)-3-(1H-咪唑-1-基)环己-2-烯酮

[2403] 该化合物根据实施例281(d)所述方法制备自实施例282(c)化合物的副产物(1.2g,4.8mmol)、Et3N(1.0ml,0.73g,7.2mmol)、KHCO3(0.48g,4.8mmol)、咪唑(0.97g,
14.4mmol)和甲苯(20ml)。粗品产物通过柱色谱纯化。收率0.6g。[M+H]+＝283。

[2404] b)(4-((苄基氧基)甲基)-3-(1H-咪唑-1-基)环己-2-烯-1-基)氨基甲酸叔-丁基酯

[2405] 该化合物根据实施例281(e)所述方法制备自实施例284(a)化合物(0.7g,2.5mmol)、5M NH3的IPA溶液(15ml,75mmol)、Ti(iOPr)4(1.45ml,5.0mmol)、硼氢化钠
(0.28g,7.4mmol)和IPA(15ml)。粗品胺根据实施例281(e)所述方法采用Et3N(0.73ml,
0.53g,5.3mmol)、BOC2O(0.7ml,0.67g,3.2mmol)和DCM(15ml)进行BOC保护。粗品产物通过柱色谱纯化。收率0.5g。[M+H]+＝384。

[2406] c)4-((苄基氧基)甲基)-3-(1H-咪唑-1-基)环己-2-烯胺

[2407] 目标化合物根据实施例281(f)所述方法制备自实施例284(b)化合物(0.7g,1.8mmol)、5M HCl的1,4-二氧六环(20ml,100mmol)和1,4-二氧六环(20ml)溶液。粗品产物可以直接用于随后的步骤。收率0.4g(粗品，盐酸盐)。[M+H]+＝284。

[2408] d)4-((4-((苄基氧基)甲基)-3-(1H-咪唑-1-基)环己-2-烯-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈(EV-015-09)

[2409] 该化合物根据实施例74(f)所述方法制备自实施例284(c)化合物(0.37g,1.04mmol)、4-氟-2-(三氟甲基)苄腈(0.196g,1.04mmol)、DIPEA(0.72ml,0.54g,4.2mmol)和DMSO(5ml)。粗品产物通过硅胶垫过滤纯化。收率0.31g(80:20非对映异构体的混合物)。
[M+H]+＝453。

[2410] e)4-((4-((苄基氧基)甲基)-3-(1H-咪唑-1-基)环己-2-烯-1-基)(甲基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[2411] 该化合物根据实施例74(g)所述方法制备自实施例284(d)化合物(0.31g,0.69mmol)、NaH(0.041g,1.03mmol)、碘甲烷(0.085ml,0.194g,1.37mmol)和DMF(8ml)。粗品产物通过柱色谱纯化。收率0.213g。[M+H]+＝467。

[2412] f)4-((4-(羟基甲基)-3-(1H-咪唑-1-基)环己-2-烯-1-基)(甲基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[2413] 该化合物根据实施例281(i)所述方法制备自实施例284(e)化合物(0.16g,0.34mmol)、BCl3(1M溶液,1.03ml,1.03mmol)和DCM(5ml)。粗品产物首先通过柱色谱纯化，所有四种对映体通过手性HPLC分离。(柱：Daicel ChiralpakIC 20mm×250mm 5μm，洗脱液A：MTBE+0.2％DEA,溶剂B：EtOH+0.2％DEA,B等度3％(0－54min)；6％(55－70min)；3％71－
80min，20ml/min)，获得非对映异构体1的对映体1(收率0.017g，rt 45min)和对映体2(收率
0.015g，rt 64min)：1H NMR(400MHz,CDCl3):1.87-2.03(3h,m),2.07(1h，br.s.),2.21-2.29(1h,m),2.74-2.83(1h,m),2.95(3h,s),3.55-3.64(2h,m),4.62-4.71(1h,m),5.77(1h,m),
6.87(1h,dd),7.02(1h,d),7.04-7.07(1h,m),7.07-7.11(1h,m),7.58(1h,d),7.66(1h,s)。
[M+H]+＝377；和非对映异构体2的对映体1(收率0.002g，rt 52min)和对映体2(收率
0.004g，rt 60min)：1H NMR(400MHz,CDCl3):1.70(1h，br.s.),1.77-1.84(1h,m),2.02-2.12(3h,m),2.80-2.88(1h,m),2.91(3h,s),3.42-3.54(2h,m),4.70(1h,m),5.81-5.86(1h,m),
6.86(1h,dd),7.02(1h,d),7.06(1h，br.s.),7.09(1h，br.s.),7.60(1h,d),7.65(1h，
br.s.)。[M+H]+＝377.

[2414] 实施例285.

[2415] 4-((6-羟基-3-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基环己-2-烯基)(甲基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[2416] a)6-羟基-3-异丁氧基-6-甲基环己-2-烯酮

[2417] 于-78℃向实施例256(b)化合物(20g)的THF(200ml)溶液中滴加2M二异丙基氨化锂的THF溶液(82ml)，将混合物于相同温度下搅拌1h。然后于-78℃加入氧代二过氧基钼
(oxodiperoxymolybdenum)(吡啶)(六甲基磷三酰胺)(MoOPH)(71.1g)。将混合物温热至室温并搅拌16h。将混合物倒入饱和的亚硫酸钠水溶液(200ml)中，用EtOAc萃取(2×200ml)。
有机层干燥并浓缩，获得粗品化合物。该化合物通过采用230－400目硅胶的快速柱纯化，用EtOAc的石油醚溶液洗脱，获得10.5g的目标化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):0.82(d,
6H),1.15(s,3H),1.75-2.02(m,3H),2.35-2.55(m,2H),3.65(d,2H),4.90(s,1H),5.22(s,
1H)。

[2418] b)3,6-二羟基-6-甲基环己-2-烯酮

[2419] 向冷却且搅拌的实施例285(a)化合物(10.0g)的丙酮(100ml)溶液中加入1N HCl水溶液(100ml)，将混合物温热至室温并搅拌16h。浓缩混合物，倒入水中(60ml)，用EtOAc萃取(2×150ml)。有机层干燥，过滤并浓缩，获得粗品化合物。将化合物通过采用230－400目硅胶快速柱纯化，用65％的EtOAc石油醚洗脱，获得5g的目标化合物。

[2420] c)3-氯代-6-羟基-6-甲基环己-2-烯酮

[2421] 向冰冷且搅拌的实施例285(b)化合物(20.0g)的CH2Cl2(200ml)溶液中加入草酰氯(18.2ml)，随后加入1ml无水DMF。将混合物于-5℃搅拌1h，然后倒入饱和的NaHCO3水溶液(100ml)中。将混合物用CH2Cl2萃取(2×100ml)。有机层干燥并浓缩，获得粗品目标化合物。该化合物无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。收率26g(粗品)。

[2422] d)6-羟基-3-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基环己-2-烯酮

[2423] 向搅拌的实施例285(c)化合物(25.0g,粗品)的甲苯(200ml)溶液中加入Et3N(29.1ml)、KHCO3(15.61g)和咪唑(31.8g)。将混合物于回流温度下加热12h。浓缩混合物，倒入水(100ml)中，用5％MeOH的CH2Cl2(2×100ml)萃取。将有机层干燥并浓缩，获得粗品化合物。该化合物通过采用230－400目硅胶的快速柱纯化，采用4％MeOH的CH2Cl2溶液洗脱，获得
3.0g的目标化合物。LCMS:m/z＝193.1(M+1)+。

[2424] e)2-氨基-4-(1H-咪唑-1-基)-1-甲基环己-3-烯醇

[2425] 该化合物根据实施例242(b)所述方法制备自实施例285(d)化合物(4.50g)的IPA(10ml)溶液、5M NH3的IPA(50ml)溶液、Ti(iOPr)4(13.5ml)和NaBH4(2.60g)。将混合物倒入冰冷的水(40ml)中并过滤。减压浓缩滤液，获得粗品目标化合物。该化合物无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。收率5.0g(粗品)。LCMS:m/z＝194.2(M+1)+。

[2426] f)(6-羟基-3-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基环己-2-烯-1-基)氨基甲酸叔-丁基酯

[2427] 该化合物根据实施例242(c)所述方法制备自实施例285(e)化合物(5.0g,粗品)、Et3N(8.5ml)和(BOC)2O(8.5ml)的CH2Cl2(50ml)溶液。将化合物通过采用230－400目硅胶的快速柱纯化，采用4％MeOH的CH2Cl2溶液洗脱，获得2.8g的目标化合物。LCMS:m/z＝294.2(M+
1)+。

[2428] g)2-氨基-4-(1H-咪唑-1-基)-1-甲基环己-3-烯醇盐酸盐

[2429] 该化合物根据实施例242(e)所述方法制备自实施例285(f)化合物(2.80g)和5M HCl的1,4-二氧六环溶液(30ml)。收率：1.8g。LCMS:m/z＝194.2(M+1)+。

[2430] h)4-(6-羟基-3-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基环己-2-烯基氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[2431] 该化合物制备自实施例285(g)化合物(0.90g)、4-氟-2-(三氟甲基)苄腈(0.741g)和DIPEA(3.41ml)的DMSO(25ml)。反应时间为于90℃3.5h。收率：1.58g(粗品)。将部分粗品产物(1.1g)纯化，非对映异构体通过快速色谱纯化(柱Silica RediSepRf金12g，洗脱液0－5％MeOH/DCM)。收率：0.102g(第一个洗脱组分，非对映异构体1)，0.079g(非对映异构体2)。
LCMS:m/z＝363.3(M+1)+。

[2432] i)4-((6-羟基-3-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基环己-2-烯基)(甲基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈

[2433] 在氮气环境中，将实施例285(h)化合物(非对映异构体1)(0.113g)溶于无水DMF(0.60ml和THF(0.25ml)的混合物中，加入叔丁醇钠(0.027g)，于0℃加入碘甲烷(0.019ml)。
于0℃搅拌3h后，加入另一份叔丁醇钠(0.010g)和碘甲烷(0.010ml)并继续搅拌0.5h。加入MTBE(6ml)，将混合物温热至室温。加入水，将混合物搅拌15min。分离有机层，水相用MTBE萃取二次。将合并的有机相干燥并蒸发。粗品产物通过色谱纯化(硅胶柱，洗脱液0－10％
+ 1
MeOH/DCM)，获得目标化合物。LCMS:m/z＝377.6(M+1) 。H NMR(400MHz,MeOH-d4):1.28(s,
3H),1.96-2.04(m,1H),2.07-2.17(m,1H),2.54-2.64(m,1H),2.87-2.98(m,1H),3.11(s,
3H),4.89(br.s.,1H),6.13(t,1H),7.18(dd,1H),7.25(d,1H),7.59(br,s,1H),7.69(d,
1H),7.91(br,s,1H),9.09(s,1H)。

[2434] 实施例286.

[2435] 4-((6-羟基-3-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基环己-2-烯基)(甲基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈和4-((3-(1H-咪唑-1-基)-6-甲氧基-6-甲基环己-2-烯基)(甲基)氨基)-2-(三氟
甲基)苄腈

[2436] 目标化合物根据实施例285(i)所述方法制备自实施例285(h)化合物(非对映异构体2)(0.079g)，但是只使用一份叔丁醇钠(0.019g)和碘甲烷(0.014ml)。粗品产物通过色谱纯化(硅胶柱，洗脱液0－10％MeOH/DCM)，获得羟基(1)和甲氧基(2)目标化合物。收率：(1)
0.0083g,(2)0.0072g。LCMS:m/z＝(1)377.7,(2)391.7(M+1)+.(1):1H NMR(400MHz,MeOH-d4):1.22(s,3H),1.89-2.00(m,1H),2.00-2.11(m,1H),2.71-2.76(m,2H),3.00(s,3H),
4.80-4.87(m,1H),5.83-5.86(m,1H),7.05(s,1H),7.24(dd,1H),7.39(d,1H),7.47(s,1H),
1
7.67-7.73(m,1H),8.01(s,1H)。(2): H NMR(400MHz,MeOH-d4):1.19(s,3H),1.97-2.16(m,
2H),2.62-2.71(m,2H),3.01(s,3H),3.28(s,3H),4.81-4.95(m,1H),5.80-5.84(m,1H),
7.06(br.s.,1H),7.21(dd,1H),7.35(d,1H),7.48(s,1H),7.70(d,1H),8.03(s,1H)。

[2437] 缩写：

[2438] CAN－乙腈

[2439] DCM－二氯甲烷

[2440] DEA－二乙醇胺

[2441] DIPEA－N,N-二异丙基乙基胺

[2442] DMF－N,N-二甲基甲酰胺

[2443] DMSO－二甲基亚砜

[2444] DPPA－二苯基膦酰基叠氮化物

[2445] DBU－1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯

[2446] EtOAc－乙酸乙酯

[2447] EtOH－乙醇

[2448] IPA－异丙醇

[2449] MeOH－甲醇

[2450] MTBE－甲基叔丁基醚

[2451] PPh3－三苯膦

[2452] Pd2(dba)3－三(二苯亚甲基丙酮)钯(0)

[2453] Pd(PPh3)4－四(三苯膦)钯(0)

[2454] PPTS－吡啶对-甲苯磺酸盐

[2455] rac-BINAP－rac-2,2'-二(二苯基膦基)-1,1'-联萘

[2456] RT－室温

[2457] rt－保留时间

[2458] TBABr－四丁基溴化铵

[2459] TBAF－四丁基氟化铵

[2460] TBME－甲基叔-丁基醚

[2461] TBSCl－叔-丁基二甲基甲硅烷基氯

[2462] TEA－三乙胺

[2463] TFA－三氟乙酸

[2464] THF－四氢呋喃

[2465] TMEDA－四甲基亚乙基二胺

[2466] TsOH-对-甲苯磺酸单水合物。

新的CYP17抑制剂/抗雄性激素转让专利

申请号 : CN201480033067.3

文献号 : CN105339355B

文献日 : 2018-02-27

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相似专利: 请登录后查看

发明人 : G·沃尔法特 , P·鲁马科 , A·卡尔亚莱宁 , M·帕斯奈米 , P·皮耶迪凯宁 , A·哈伊卡雷宁 , E·韦伊塞宁 , E·蒂艾宁

申请人 : 奥赖恩公司

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权利要求 :

说明书 :

新的CYP17抑制剂/抗雄性激素

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