用于治疗炎症性疾病的化合物和及其药物组合物转让专利
申请号 : CN201480035018.3
文献号 : CN105339370B
文献日 : 2017-09-15
发明人 : N·迪斯若瑞 , B·海克曼 , R·C·X·布莱斯 , A·M·容古 , C·佩肖托 , X·M·博克 , C·G·豪斯曼
申请人 : 加拉帕戈斯股份有限公司
摘要 :
本发明公开了式I的化合物：其中R1a、R1b、R2、R4、R5、R6、R7、R8、W、X、Y、Z、Cy和下标a如本文所定义。本发明涉及抑制自分泌运动因子(NPP2或ENPP2)的化合物、其生产方法、包含它们的药物组合物和使用它们的治疗方法，通过施用本发明的化合物用于预防和/或治疗疾病的方法，所述疾病包括纤维变性疾病、增殖性疾病、炎症性疾病、自身免疫疾病、呼吸系统疾病、心血管疾病、神经变性疾病、皮肤学疾病和/或与异常血管发生相关的疾病。
权利要求 :
1.式I的化合物：
其中
R1a是H、卤素或C1-4烷基；
R1b是：
卤素、
C1-4烷基，该烷基任选地被一个或多个独立选择的卤素取代，或C1-4烷氧基，该烷氧基任选地被一个或多个独立选择的卤素取代；
X是–S-、-O-、–N＝CH-、–CH＝N-或–CH＝CH-；
3
W是N或CR
当W是N时，R2是：
H、
CN、
卤素、
C1-4烷基，该烷基任选地被一个或多个独立选择的OH或CN取代、-C(＝O)CH3、
-C(＝O)CF3、
-C(＝O)OCH3、
-C(＝O)NH2、
-NHC(＝O)CH3或
当W是CR3时，R2或R3之一是：
H、
-CN、
卤素、
C1-4烷基，该烷基任选地被一个或多个独立选择的OH或CN取代、-C(＝O)CH3、
-C(＝O)CF3、
-C(＝O)OCH3、
-C(＝O)NH2、
-NHC(＝O)CH3、
且另一个是H或C1-4烷基；
R4是C1-4烷基；
R5是C1-4烷基，其任选地被一个或多个独立选择的CN、OH、卤素或-C(＝O)NH2取代；
Y和Z之一是CH，且另一个是N；
R6选自H、-CH3和卤素；
Cy是：
C4-10环烷基、
4-10元单环或双环杂环烷基，其包含一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子；或
4-7元杂环烯基，其包含1个双键、包含一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子；
R7各自独立地选自：
OH、
氧代、
卤素和
C1-4烷基，该烷基任选地被一个或多个独立选择的OH或C1-4烷氧基取代；
下标a是0、1或2；
R8是-(L1-W1)m-L2-G1，其中
i h
L1不存在或为-O-、-C(＝O)-、-NR-、-NRC(＝O)-或-SO2-；
W1是C1-4亚烷基；
下标m是0或1；
L2不存在或为-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)-C(＝O)-、-C(＝O)-C(＝O)NRa-、-NRb-、-C(＝O)NRc-、-NRdC(＝O)-、-NRjC(＝O)O-、-SO2-、-SO2NRe-或–NRfSO2-；
G1是
oH、
o–CN、
oC1-4烷基，该烷基任选地被一个或多个独立选择的–CN、OH、卤素或苯基取代、oC3-7环烷基，该环烷基任选地被–NH2取代、o5-6元杂环烯基，其包含1个双键、包含一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子，该杂环烯基任选地被一个或多个独立选择的R9基团取代、o4-10元单环、双环或螺环杂环烷基，其包含一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子，该杂环烷基任选地被一个或多个独立选择的R9基团取代，或o5-6元杂芳基，其包含一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子，该杂芳基任选地被一个或多个独立选择的R10基团取代；或R9各自是氧代，或R10；
10
R 各自是：
-OH、
卤素、
-CN、
C1-4烷基，该烷基任选地被一个或多个独立选择的OH、卤素或苯基取代、C1-4烷氧基、
C3-7环烷基、
苯基、
-SO2CH3、
-C(＝O)C1-4烷氧基、
-C(＝O)C1-4烷基；或
-NRgC(＝O)C1-4烷基；且
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri和Rj各自独立地选自H和C1-4烷基；
或其药学上可接受的盐。
1a
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R 是F、Cl、-CH3或–C2H5。
3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1b是F、Cl、-CH3、–C2H5、-CF3、-OCH3或-OCF3。
4.权利要求1-3任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Cy是氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫吗啉基。
5.权利要求1-3任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中下标a是1或2，且R7是OH、氧代、F、Cl或–CH3。
6.权利要求1的化合物，其中该化合物是式IVa、IVb、IVc或IVd的化合物：其中Y、Z、R6、L1、W1、L2、G1和下标m根据权利要求1所述。
7.权利要求1的化合物，其中该化合物是式Va、Vb、Vc或Vd的化合物：其中Y、Z、R6、W1和G1根据权利要求1所述。
8.权利要求1-3、6和7任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中W1是-CH2-、-CH2-CH2-、-C(CH3)H-、-CH2-CH2-CH2-或-CH2-C(CH3)H-。
9.权利要求1-3、6和7任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1是氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫吗啉基，它们各自被1个或2个独立选择的R9基团取代。
9 10 10
10.权利要求9的化合物或其药学上可接受的盐，其中R是R ，且R 选自OH、F、Cl和-CN。
11.权利要求1-3、6和7任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是H、-CH3或F。
12.权利要求1-3、6和7任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是N，且Z是CH。
13.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
2-((2-乙基-6-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；
2-((2-乙基-6-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,
2-a]吡嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；
2-((6-(4-(2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；
2-((6-(4-(2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；
2-(4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)哌嗪-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺；
(R)-2-((2-乙基-6-(4-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,
2-a]吡嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；
(S)-2-((2-乙基-6-(4-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,
2-a]吡嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；
2-((2-乙基-6-(4-(2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-
3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；
2-(4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)哌嗪-1-基)-N-甲基乙酰胺；
2-((2-乙基-6-(4-(2-吗啉代-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；
2-((2-乙基-6-(4-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；
2-((2-乙基-6-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酰基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；
1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)哌嗪-1-基)乙酮；
2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)哌嗪-1-基)-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
2-(2-((2-乙基-6-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)(甲基)氨基)噻唑-4-基)-
5-氟苄腈；
2-(2-((2-乙基-6-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)(甲基)氨基)噻唑-4-基)-5-氟苄腈；
2-(6-((2-乙基-6-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)(甲基)氨基)吡啶-2-基)-5-氟苄腈；
2-(2-((2-乙基-6-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)(甲基)氨基)嘧啶-4-基)-5-氟苄腈；
2-((2-乙基-6-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,
2-a]吡嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)嘧啶-5-腈；
2-((2-乙基-6-(1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；
2-((2-乙基-6-(1-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-1,2,3,6-四氢吡啶-
4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；
2-((2-乙基-6-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；
2-((2-乙基-6-(1-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)咪唑并[1,
2-a]吡嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；
(R)-2-((2-乙基-6-(1-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)咪唑并[1,
2-a]吡嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；
(S)-2-((2-乙基-6-(1-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)咪唑并[1,
2-a]吡嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；
2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基)-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
2-((2-乙基-6-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,
2-b]哒嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；
2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基)-1-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙酮；
2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基)-1-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)乙酮；
2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基)-N-甲基乙酰胺；
1-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基)乙酮；
1-(2,5-二甲基吡咯烷-1-基)-2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基)乙酮；
(R)-2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-
6-基)哌嗪-1-基)-1-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙酮；
(S)-2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-
6-基)哌嗪-1-基)-1-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙酮；
2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基)-N-(2-羟基乙基)乙酰胺；
1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基)乙酮；
2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基)-N-异丙基-N-甲基乙酰胺；
N-(2-乙基-6-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺；
N-(2-乙基-6-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺；
5-((4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮；
5-((4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)-5-(羟基甲基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,
2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮；
2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺；
2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)-5-(羟基甲基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,
2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺；
2-(4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺；
2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)-5-(2,2,2-三氟乙酰基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺；
1-(2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基)乙基)吡咯烷-2-酮；
(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基)(四氢呋喃-2-基)甲酮；
N-(2-乙基-6-(4-((四氢呋喃-2-基)甲基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺；
3-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基)丙-1-醇；
3-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)-5-(羟基甲基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,
2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基)丙-1-醇；
3-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基)丙腈；
3-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基)丙酰胺；
N-(2-乙基-6-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺；
2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基)-N-异丙基乙酰胺；
2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基)-1-(吡咯烷-1-基)乙酮；
2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯；
N-(2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基)乙基)乙酰胺；
2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基)乙基氨基甲酸乙酯；
(S)-4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯；
(S)-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-2-基)甲醇；
(S)-7-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)四氢-1H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-3(5H)-酮；
(S)-N-(2-乙基-6-(3-(甲氧基甲基)-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺；
(S)-(1-(3-(二甲基氨基)丙基磺酰基)-4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-2-基)甲醇；
(S)-2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-
6-基)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-基)-1-(吡咯烷-1-基)乙酮；
(S)-2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-
6-基)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-基)-1-吗啉代乙酮；
(S)-8-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-4(1H)-酮；
(S)-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-1-(甲基磺酰基)哌嗪-2-基)甲醇；
(S)-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)-5-(羟基甲基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-1-(甲基磺酰基)哌嗪-2-基)甲醇；
(R)-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-1-(甲基磺酰基)哌嗪-2-基)甲醇；
3-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)吡咯烷-2-酮；
N-(2-乙基-6-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺；
2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-1-(甲基磺酰基)哌嗪-2-基)乙醇；
2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟-2-甲基苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺；
(1R,4S)-5-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-
6-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯；
1-((1R,4S)-5-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)乙酮；
N-(2-乙基-6-((1S,4R)-5-(甲基磺酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺；
N-(2-乙基-6-(3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺；
N-(2-乙基-6-吗啉代咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺；
6-(1,1-二氧代-硫吗啉-4-基)-2-乙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-[4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-甲基-胺；
N-(6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2-乙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺；
1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯；
N-(6-(4-氨基哌啶-1-基)-2-乙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺；
N-(1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)甲磺酰胺；
N-(1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
N-(1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)-2-羟基乙酰胺；
N-(1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)-3-甲基氧杂环丁烷-3-甲酰胺；
4-(1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯；
N-(1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺；
N-(1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)吡咯烷-1-甲酰胺；
1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-醇；
1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-3-醇；
N-乙基-2-(1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-3-基氧基)乙酰胺；
(1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)甲醇；
(1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-3-基)甲醇；
1-(2-乙基-3-{[4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-甲基-氨基}-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-甲酸；
1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-N-(2-羟基乙基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-3-甲酰胺；
[1-(2-乙基-3-{[4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-甲基-氨基}-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-哌啶-3-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯；
N-(6-(3-(氨基甲基)哌啶-1-基)-2-乙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺；
N-((1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-3-基)甲基)甲磺酰胺；
[1-(2-乙基-3-{[4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-甲基-氨基}-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯；
N-(6-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-2-乙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺；
N-((1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)甲基)甲磺酰胺；
3-((1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)甲基)-1,1-二甲基脲；
N-((1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
2-(1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)-N,N-二甲基乙酰胺；
N-(2-乙基-6-(4-吗啉代哌啶-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺；
N-(2-乙基-6-(3-吗啉代哌啶-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺；
N-(6-(1,4'-联哌啶-1'-基)-2-乙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺；
1'-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-
1,3'-联哌啶-4-醇；
N-(2-乙基-6-(4-苯基哌啶-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺；
N-环丙基-1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-磺酰胺；
1-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-1,4-二氮杂庚环-1-基)乙酮；
N-(2-乙基-6-(4-(甲基磺酰基)-1,4-二氮杂庚环-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-
4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺；
N-(2-乙基-6-(8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺；
7-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-1-氧杂-3,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-酮；
7-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-3-甲基-1-氧杂-3,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-酮；
7-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)-5-(羟基甲基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-3-甲基-1-氧杂-3,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-酮；
7-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2,
7-二氮杂螺[4.4]壬烷-1,3-二酮；
5-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯；
N-(2-乙基-6-(5-(甲基磺酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺；
1-(5-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)乙酮；
N-(6-(5-(3-氯丙基磺酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-2-乙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺；
N-(6-(5-(3-(二甲基氨基)丙基磺酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-2-乙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺；
N-(2-乙基-6-(5-(3-吗啉代丙基磺酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺；
(S)-1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-3-腈；
1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-3-醇；
甲酸1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-3-基酯；
N-(2-乙基-6-(3-硫代吗啉代吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺；
1-(3-((5-氯-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-3-酮；
1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯；
N-(6-(3-氨基吡咯烷-1-基)-2-乙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺；
2-(1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-3-基氨基)乙酸甲酯；
N-(1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-3-基)-2-羟基乙酰胺；
N-(1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺；
(S)-1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-2-甲酸；
1-(2-乙基-3-{[4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-甲基-氨基}-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-吡咯烷-3-甲酸甲酯；
1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-N-(2-羟基乙基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-3-基)(吗啉代)甲酮；
(1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-2-基)甲醇；
(1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-3-基)甲醇；
(1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)-5-(羟基甲基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-3-基)甲醇；
3-(4-(1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-3-基)哌嗪-1-基)丙-1-醇；
4-(1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-3-基)哌嗪-2-酮；
N-(2-乙基-6-(3-吗啉代吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺；
(2-((2-乙基-6-(3-吗啉代吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-基)甲醇；
2-((2-乙基-6-(3-吗啉代吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；
{6-[3-(1,1-二氧代-硫吗啉-4-基)-吡咯烷-1-基]-2-乙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-[4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-甲基-胺；
N-(2-乙基-6-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺；
1-(1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-3-基)哌啶-4-醇；
(1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氮杂环丁烷-3-基)甲醇；
[1-(2-乙基-3-{[4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-甲基-氨基}-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-氮杂环丁烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯；
2-(1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氮杂环丁烷-3-基氨基)-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
2-(1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氮杂环丁烷-3-基氨基)-N,N-二甲基乙酰胺；
2-(1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氮杂环丁烷-3-基氨基)-N-甲基乙酰胺；
N-(1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氮杂环丁烷-3-基)甲磺酰胺；
(1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氮杂环丁烷-3-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮；
2-((2-乙基-6-(4-((2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；
(S)-2-((2-乙基-6-(3-(羟基甲基)-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-
3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；
2-((2-乙基-6-(2-氧代-1-氧杂-3,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-
3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；
2-((2-乙基-6-(3-甲基-2-氧代-1-氧杂-3,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；
2-((2-乙基-6-(3-甲基-2-氧代-1-氧杂-3,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；
7-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-
6-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯；
2-((2-乙基-6-(2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；
2-((6-(7-乙酰基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)-2-乙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；
甲基(1-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-3-羟基吡咯烷-3-基)；
N-((1-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-3-羟基吡咯烷-3-基)甲基)乙酰胺；
N-((1-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-3-羟基吡咯烷-3-基)甲基)异丁酰胺；
2-((2-乙基-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；
2-((2-乙基-6-(3-氧代吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；
2-((2-乙基-6-(3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(甲基)氨基)-
4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；
(S)-2-((2-乙基-6-(3-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基氨基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；
(S)-2-(1-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-3-基氨基)-N,N-二甲基乙酰胺；
(R)-2-((2-乙基-6-(3-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基氨基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；
(R)-2-(1-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-3-基氨基)-N,N-二甲基乙酰胺；
2-((6-(3-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)吡咯烷-1-基)-2-乙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-
3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；
2-((2-乙基-6-(3-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；
2-((6-(3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡咯烷-1-基)-2-乙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；
N-(1-(1-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-3-基)哌啶-4-基)-N-甲基乙酰胺；
2-((2-乙基-6-(3-(4-羟基哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；
2-((2-乙基-6-(3-(4-甲氧基哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；
2-((2-乙基-6-((3S,4S)-3-羟基-4-吗啉代吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；
1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)-5-(羟基甲基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-3-醇；
(2-((2-乙基-6-(8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-基)甲醇；
[1-(3-{[5-氰基-4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-甲基-氨基}-2-乙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-氮杂环丁烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯；
2-((6-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-2-乙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；
2-((2-乙基-6-(3-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基氨基)氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；
N-(1-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氮杂环丁烷-3-基)甲磺酰胺；
2-((2-乙基-6-(3-(吗啉-4-羰基)氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；
2-((2-乙基-6-(3-(3-羟基吡咯烷-1-羰基)氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；
4-(2-乙基-3-{[4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-甲基-氨基}-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯；
N-(2-乙基-6-(1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺；
(3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-6-(1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)甲醇；
2-(3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-6-(1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙腈；
3-(3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-6-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)丙酰胺；
3-(3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-6-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)丙腈；
3-(3-((4-(4-氟苯基)-5-(2,2,2-三氟乙酰基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-6-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)丙腈；
3-(3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-6-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)丙-1-醇；
2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-1-基)-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺；
2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)-5-(羟基甲基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,
2-b]哒嗪-6-基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺；
2-(2-((2-乙基-6-(1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-
3-基)(甲基)氨基)噻唑-4-基)-5-氟苄腈；
2-(2-((2-乙基-6-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(甲基)氨基)噻唑-4-基)-5-氟苄腈；
2-(2-((2-乙基-6-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(甲基)氨基)-5-(羟基甲基)噻唑-4-基)-5-氟苄腈；
2-(2-((2-乙基-6-(1-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(甲基)氨基)噻唑-4-基)-5-氟苄腈；
2-(4-(3-((4-(2-氰基-4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺；
2-(4-(3-((4-(2-氰基-4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-1-基)-N-甲基乙酰胺；
2-(2-((2-乙基-6-(1-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(甲基)氨基)-5-甲基噻唑-4-基)-5-氟苄腈；
2-(4-(3-((4-(2-氰基-4-氟苯基)-5-甲基噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,
2-b]哒嗪-6-基)哌啶-1-基)-N-甲基乙酰胺；
2-((2-乙基-6-(1-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)咪唑并[1,
2-b]哒嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；
2-(6-((2-乙基-6-(1-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(甲基)氨基)吡啶-2-基)-5-氟苄腈；
2-(4-(2-乙基-3-((6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-1-基)-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)嘧啶-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-1-基)-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
2-(4-(2-乙基-3-((2-(4-氟苯基)嘧啶-4-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-1-基)-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
2-((2-乙基-6-(1-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)咪唑并[1,
2-b]哒嗪-3-基)(甲基)氨基)-6-(4-氟苯基)烟腈；
6-((2-乙基-6-(1-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)咪唑并[1,
2-b]哒嗪-3-基)(甲基)氨基)-2-(4-氟苯基)烟腈；
2-(5-((2-乙基-6-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(甲基)氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)-5-氟苄腈；和
2-(5-((2-乙基-6-(1-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(甲基)氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)-5-氟苄腈。
14.药物组合物，包含药学上可接受的载体和药学有效量的权利要求1-13任一项的化合物。
15.权利要求14的药物组合物，包含另一种治疗剂。
16.权利要求1－13中任一项的化合物在制备治疗或预防疾病或病症的药物中的用途，所述疾病或病症选自纤维变性疾病、增殖性疾病、炎症性疾病、自身免疫疾病、呼吸系统疾病、心血管疾病、神经变性疾病、皮肤学疾病和/或与异常血管发生相关的疾病。
17.权利要求16的用途，其中所述化合物与另一种治疗剂组合施用。
18.权利要求17的用途，其中所述另一种治疗剂用于治疗纤维变性疾病、增殖性疾病、炎症性疾病、自身免疫疾病、呼吸系统疾病、心血管疾病、神经变性疾病、皮肤学疾病和/或与异常血管发生相关的疾病。
说明书 :
用于治疗炎症性疾病的化合物和及其药物组合物
发明领域
[0001] 本发明涉及为自分泌运动因子(autotaxin)、也称作胞外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶2(NPP2或ENPP2)的抑制剂的化合物，所述自分泌运动因子牵涉纤维变性疾病、增殖性疾病、炎症性疾病、自身免疫疾病、呼吸系统疾病、心血管疾病、神经变性疾病、皮肤学疾病和/或与异常血管发生相关的疾病。本发明还提供用于生产本发明化合物的方法、包含本发明化合物的药物组合物、用于预防和/或治疗包括纤维变性疾病、增殖性疾病、炎症性疾病、自身免疫疾病、呼吸系统疾病、心血管疾病、神经变性疾病、皮肤学疾病和/或与异常血管发生相关的疾病在内的疾病的方法，该方法通过施用本发明的化合物来进行。
[0002] 发明背景
[0003] 自分泌运动因子(ATX；也称作ENPP2(胞外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶2)或溶血磷脂酶D)是属于ENPP家族酶的～120kDa蛋白质，其由7个成员组成，其中的ENPP1和ENPP3与ATX最为接近。而ENPP1和ENPP3有效地将ATP转化成焦磷酸盐(骨中矿化和钙化过程的调节剂)，ATX是有溶血磷脂酶D(lysoPLD)活性的唯一的ENPP酶，负责将溶血磷脂胆碱(LPC)水解产生生物活性脂质溶血磷脂酸(LPA)。几个证据已经将ATX确立为血液中LPA的主要来源。例如，已经证实血液LPA和ATX水平在人体中强烈地相互关联。此外，LPA水平在携带ATX的杂合无效突变的小鼠中被降低50％(Tanaka等人2006)。
[0004] 由于LPA作为生物介体的重要性，所以预期生物活性LPA水平在空间和时序方面被严格控制。小鼠中循环LPA的相对短的半衰期(～3min)与预期的一致。在循环中，如果LPC水平极高(100–200μM,主要是白蛋白结合的)，则ATX具有组成型活性，新产生的LPA被膜结合的磷酸酶降解，血浆LPA水平由此保持较低(在低μM范围)。这被如下事实证实：在离体无细胞血浆中，LPA水平以稳态增加。此外，血液中的LPA结合血清白蛋白，从而可以进一步降低生物活性LPA水平。除LPA水平的一级控制之外，LPA产生的空间控制通过ATX结合细胞表面分子例如整联蛋白和硫酸类肝素蛋白聚糖类(HSPs)的能力而得到确保，以便有利于LPA释放接近其关连受体。几个证据支持了这种推定。首先，ATX的结构研究支持了ATX结构与这类过程相容这一事实(Hausmann等人2011)。此外，几个报告显示ATX如何通过与细胞表面整联蛋白相互作用而牵涉淋巴细胞归巢(Kanda等人2008)。例如，经证实，ATX可以在炎症部位上的高内皮微静脉(HEVs)上被诱导。这种由HEVs表达的ATX在原位对HEVs起作用以有利于淋巴细胞结合内皮细胞(Nakasaki等人2008)。照此，ATX不仅驱动LPA形成，而且通过这些细胞相互作用还确保在LPA信号传导中的特异性。
[0005] ATX被广泛表达，其中在脑、淋巴结、肾和睾丸中检测到最高的mRNA水平。最初作为黑素瘤细胞中的“自身分泌活动因子”被发现，ATX显示为血浆和组织中产生LPA的关键的酶。令人遗憾地，胚胎致死率阻碍了ATX在成年人寿命中的重要性研究。这种胚胎致死率反映出LPA在不同发育过程中的关键作用，特别是血管发生。LPA受体的敲除研究已经在解释LPA的生理学作用方面形成了更多信息。LPA通过在不同细胞类型表面上发现的至少6种不同的(G蛋白)-偶联受体(LPA1–6)起作用，其中3种属于edg受体家族，且3种属于非-edg受体家族。LPA与特异性G蛋白偶联受体(GPCRs)发生相互作用，即LPA1(也称作EDG2)、LPA2(也称作EDG4)、LPA3(也称作EDG7)、LPA4(也称作GPR23/p2y9)、LPA5(也称作GPR92/93)、LPA6(也称作p2y5)。还描述了LPA与3种另外的GPCRs(GPR87、p2y10、GPR35)发生相互作用。此外，已经证实了LPA受体对于特异性LPA种类的偏好(Bandoh等人2000)。照此，LPA活性的特异性被LPA受体的表达模式及其下游信号传导途径控制。
[0006] LPA响应的主要部分通过三聚G-蛋白介导，且包括但不限于有丝分裂原活化蛋白激酶(MAPK)活化、腺苷酸环化酶(AC)抑制/活化、磷脂酶C(PLC)活化/Ca2+动员、花生四烯酸释放、Akt/PKB活化和小GTPases、Rho、ROCK、Rac和Ras活化。受LPA受体活化影响的其它途径包括细胞分裂周期42/GTP-结合蛋白(Cdc42)、原癌基因丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶Raf(c-RAF)、原癌基因酪氨酸-蛋白激酶Src(c-src)、细胞外信号调节激酶(ERK)、粘着斑激酶(FAK)、鸟苷酸交换因子(GEF)、糖原合成酶激酶3b(GSK3b)、c-jun氨基-末端激酶(JNK)、MEK、肌球蛋白轻链II(MLC II)、核因子kB(NF-kB)、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体活化、磷脂酰肌醇(-3)激酶(PI3K)、蛋白激酶A(PKA)、蛋白激酶C(PKC)和Ras-相关C3肉毒杆菌毒素底物1(RAC1)。实际途径受细胞类型、受体或信号传导蛋白表达水平、受体用途和LPA浓度影响(Tania等人2010)。LPA具有宽泛的生理学作用和不同的细胞效应(例如血压调节、血小板活化、平滑肌收缩、细胞生长、细胞变圆、神经突收缩、肌动蛋白张力纤维形成和细胞迁移)。此外，已经证实了LPA受体对特异性LPA种类的偏好(Bandoh等人2000)。对这些受体的敲除研究显示了在骨发育(Gennero等人2011)和神经发生(Matas-Rico等人2008)、胚胎植入(Ye等人2005)和血液和淋巴管形成(Sumida等人2010)中的作用。
[0007] 在病理生理学方面，已经请求保护了LPA和LPA受体在不同病理生理学情况中的作用，例如增殖性疾病、神经性疼痛、炎症、自身免疫疾病、纤维化、在淋巴结中的淋巴细胞追踪、肥胖、糖尿病或胚胎血管形成。
[0008] 文献中充分描述了LPA在肺纤维化中的作用，且还声称了其牵涉哮喘。然而，本发明的发明人首次报道了与慢性阻塞性肺疾病COPD的相关性。
[0009] 若干条证据启示ATX在通过对肺上皮细胞、成纤维细胞和平滑肌细胞的作用来控制疾病中的肺功能中的作用。一般地，通常将肺中的炎症性病症描述为与ATX和LPA水平增加相关。例如，在小鼠中滴注LPS诱导ATX和LPA水平在支气管-肺泡灌洗(BAL)液中增加(J.Zhao等人2011)。此外，在人体中，片段LPS攻击导致LPA水平增加(Georas等人2007)。总之，广泛地描述了LPA在活化肺上皮细胞中的作用，即对吸入性伤害性刺激、增加的细胞因子和趋化因子产生和迁移的一线防御(Y.Zhao和Natarajan 2013)。外源性LPA通过调节肺上皮细胞中的趋化因子、细胞因子和细胞因子受体表达来促进炎症应答。除调节炎症应答外，LPA还调节细胞骨架重排并且通过提高肺上皮细胞屏障完整性和重塑赋予对肺损伤的防护作用。
[0010] 在哮喘个体中，正常修复介体包括LPA的释放被扩大，或修复介体的作用不适当地延长，导致不适当的气道重塑。在哮喘中观察到的重塑气道的主要结构特征包括增厚的网状板(恰在呼吸道上皮细胞下的基膜-样结构)、肌纤维母细胞数量增加和活化、平滑肌层增厚、黏液腺数量和粘液分泌增加和遍布于气道壁的结缔组织和毛细血管床改变。ATX和/或LPA可以促成气道中的这些结构改变，例如，ATX和/或LPA牵涉哮喘中的急性气道高反应性。重塑的哮喘气道腔因气道壁增厚而更为狭窄，由此减少了气流。另外，LPA促成长期结构重塑和哮喘气道的急性高反应性，例如，LPA促成为急性哮喘恶化的主要特征的高反应性。描述LPA在哮喘中的作用的报告产生了不同的结论，从保护作用(Y.Zhao等人2009)到负面作用(Emo等人2012)。在如本文所述的气道疾病模型中测试自分泌运动因子抑制剂能够阐明这种酶作为药物靶标的潜能。
[0011] 由LPA刺激的成纤维细胞增殖和收缩以及胞外基质分泌促成了其它气道疾病的纤维增生特征，例如存在于慢性支气管炎和间质性肺疾病和严重性哮喘中的细支气管周纤维化。LPA在纤维变性间质性肺疾病和闭塞性细支气管炎中起作用，其中胶原蛋白和肌纤维母细胞增加。与IPF(特发性肺纤维化)相关的研究显示LPA水平在患者BAL流体中增加(Tager等人2008)。此外，LPA1敲除和抑制剂研究揭示出LPA在肺中的纤维变性过程中的关键作用，并且通过使用支气管上皮细胞和巨噬细胞中缺乏ATX的细胞特异性敲除小鼠的研究补充。经证实这些小鼠对肺纤维化模型较不敏感(Oikonomou等人2012)。LPA在其它纤维变性疾病(肾和皮肤)中的作用基于相似类型的观察结果(Pradère等人2007)、(Castelino等人
2011)。LPA在肺重塑中的作用涉及LPA对肺成纤维细胞(通过LPA1)和上皮细胞(通过LPA2)的作用，(M.Y.Xu等人2009)已经证实LPA2在纤维变性病症下的上皮细胞中TGFβ活化中的关键作用。LPA在重塑和纤维化中的作用涉及COPD、IPF和哮喘、其中作为长期结果的肺重塑限制肺功能的疾病。最终，对于小鼠的肺疾病，ATX是显示与肺功能差异相关的3个主要QTLs之一(Ganguly等人2007)。
2011)。LPA在肺重塑中的作用涉及LPA对肺成纤维细胞(通过LPA1)和上皮细胞(通过LPA2)的作用，(M.Y.Xu等人2009)已经证实LPA2在纤维变性病症下的上皮细胞中TGFβ活化中的关键作用。LPA在重塑和纤维化中的作用涉及COPD、IPF和哮喘、其中作为长期结果的肺重塑限制肺功能的疾病。最终，对于小鼠的肺疾病，ATX是显示与肺功能差异相关的3个主要QTLs之一(Ganguly等人2007)。
[0012] 研究关注的一个突出领域是ATX–LPA信号传导在癌症中的作用(Braddock 2010)。尽管迄今为止尚未鉴定ATX中的癌症特异性突变，但是ATX或个体LPA受体在异种移植和转基因小鼠中的超表达促进了肿瘤形成、血管发生和转移。相反，乳腺癌细胞中的ATX敲除减少了其转移扩散至骨。几种人体癌症显示升高的ATX和/或异常LPA受体表达模式，正如通过微阵列分析所揭示出的。自分泌运动因子被视为前转移(prometastatic)酶。它最初从人黑素瘤细胞的条件培养基中分离，其刺激众多生物活性，包括血管发生和通过LPA产生促进细胞生长、迁移、存活和分化(M.-E.Lin,Herr和Chun 2010)。LPA通过增加细胞运动和侵入性促成肿瘤发生。癌症的启动、发展和转移包括几个同时和依次的过程，包括细胞增殖和生长、存活和抗细胞凋亡、细胞迁移、外源细胞透入确定的组织和/或器官和促进血管发生。
[0013] 因此，生理学和病理生理学条件下LPA信号传导对各个这些过程的控制突出了调节LPA信号传导途径对于治疗癌症的潜在治疗有用性。特别地，LPA已经牵涉卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌、黑素瘤、头颈癌、肠癌(结肠直肠癌)、甲状腺癌、胶质母细胞瘤、滤泡淋巴瘤和其它癌症的启动或发展(Gardell,Dubin和Chun 2006；Murph等人2008；Kishi等人2006)。
[0014] 此外，自分泌运动因子牵涉肿瘤细胞的侵入和转移过程，因为通常在恶性肿瘤组织例如卵巢癌(Vidot等人2010)、乳腺癌(Panupinthu,Lee和Mills 2010；Zhang等人2009)、前列腺癌(Nouh等人2009)、肾癌、霍奇金淋巴瘤(Baumforth等人2005)、肝细胞癌(Wu等人2010)、肺癌(X.Xu和Prestwich 2010)和胶质母细胞瘤(Kishi等人2006)中观察到自分泌运动因子的异位超表达。还在各种肿瘤中发现自分泌运动因子超表达，例如恶性黑素瘤、畸胎癌、神经母细胞瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌(Stassar等人2001)。
[0015] 此外，癌细胞表达自分泌运动因子控制溶骨性骨转移形成。特别地，LPA直接刺激癌生长和转移以及破骨细胞分化。因此，已经发现靶向自分泌运动因子/LPA信号传导途径在具有骨转移的患者中是有益的(David等人2010)。最终，抑制自分泌运动因子显示提供对化疗的有益辅助，以便预防在其肿瘤中具有高自分泌运动因子表达的患者中的肿瘤生长和转移(Gaetano等人2009)。
[0016] 在各种炎症性病症中已经观察到自分泌运动因子-LPA信号传导途径增量调节。例如，LPA的促炎作用包括肥大细胞脱粒、平滑肌细胞收缩和细胞因子从树突细胞中释放。作为其在炎症中的一般作用的表现，已经证实LPA和自分泌运动因子活性通过角叉菜胶注入小鼠空气袋模型而诱导，其用于研发抗炎药，包括用于关节炎的环加氧酶抑制药。此外，已经使用自分泌运动因子抑制剂在这种大鼠空气袋模型中观察到血浆和空气袋中LPA减少，从而证实自分泌运动因子作为LPA的主要来源在炎症过程中的作用(Gierse等人2010)。已经观察到，自分泌运动因子抑制剂减少LPA和PGE2并且还减轻了炎性痛。
[0017] 作为在炎症性疾病中的另一种一般性的作用，已经证实LPA诱导T-细胞中的化动性。已经证实静脉内注射酶失活的自分泌运动因子减弱了T- 细胞归巢至淋巴组织，可能是通过与内源性自分泌运动因子竞争并且发挥显性负效应来实现。在一些情况中，自分泌运动因子有利于淋巴细胞进入淋巴样器官(Kanda等人2008)。因此，自分泌运动因子抑制剂可以阻断淋巴细胞迁移入次级淋巴样器官并且在自身免疫疾病中具有有益性。
[0018] 特别地，在类风湿性关节炎中，证实ATX在来自RA患者的滑膜纤维母细胞中的表达增加，并且消除间质细胞(包括滑膜纤维母细胞)中的ATX表达导致类风湿性关节炎小鼠模型中的症状减弱(Nikitopoulou等人2012)。照此，充分地确立了自分泌运动因子在类风湿性关节炎中的作用。
[0019] 若干条证据启示了LPA在血管损伤和动脉粥样硬化中的作用。它们涉及LPA在调节内皮屏障功能和血管平滑肌细胞表型中的作用和LPA作为弱的血小板激动剂的作用。已经将血小板鉴定为在一些环境中的循环过程中LPA产生的重要参与者，主要是通过提供足量的LPC来实现。血浆自分泌运动因子结合聚集过程中的血小板并且在动脉血栓中集中，并且活化但非静止的血小板以整联蛋白依赖性方式结合重组自分泌运动因子。使用抗血小板抗体实验性诱导大鼠的血小板减少症，将血清中LPA的产生几乎减少了50％，这启示LPA在凝血中的作用。在一些情况中，自分泌运动因子的转基因超表达升高了小鼠中的循环LPA水平且诱导出血素质和减弱血栓形成。血管内施用外源性LPA强化了自分泌运动因子-Tg小鼠中观察到的出血时间延长。最终，具有～50％正常血浆LPA水平的自分泌运动因子+/-小鼠更倾向于发生血栓形成。
[0020] 除在凝血中的作用外，LPA还对内皮单层渗透性增加和内皮细胞、特别是血管发生的关键方面例如细胞迁移刺激和侵入具有多重作用。此外，LPA还对血管平滑肌细胞发挥迁移和收缩作用：自分泌运动因子-介导的LPA产生和随后的LPA信号传导通过刺激内皮细胞迁移和侵入以及调节与胞外基质和平滑肌细胞的粘着相互作用而促成血管发育。例如，在自分泌运动因子-缺乏小鼠和缺乏牵涉细胞迁移和粘附的基因的小鼠中观察到了类似的血管缺陷(van Meeteren等人2006)。因此，自分泌运动因子抑制剂在一些牵涉血管发生疾病中可能具有有益性。
[0021] LPA通过LPA1诱导神经性疼痛以及脱髓鞘和与疼痛相关的蛋白质表达改变(Inoue等人2008)。ATX杂合型敲除小鼠显示与野生型小鼠相比约50％的神经损伤诱发的神经性疼痛恢复。已知溶血磷脂酰胆碱(LPC)、也称作溶血卵磷脂诱发神经性疼痛。已经观察到，LPC-诱导的神经性疼痛部分地在ATX杂合型敲除小鼠中得到减轻。这些结果支持了如下理念：LPA由自分泌运动因子诱导，导致神经性疼痛(M.-E.Lin,Herr和Chun 2010)。
[0022] 自分泌运动因子还牵涉代谢疾病，特别是肥胖和糖尿病(Federico等人2012)。在一些情况中，自分泌运动因负责由脂肪细胞释放的lysoPLD活性，并且通过LPA-依赖性机制对前脂肪细胞生长发挥旁分泌控制作用。此外，自分泌运动因子在脂肪细胞分化过程中和遗传性肥胖症中得到增量调节。在一些情况中，自分泌运动因子mRNA在来自db/db小鼠的脂肪细胞中得到增量调节，这启示自分泌运动因子的增量调节涉及严重性2型糖尿病表型和脂肪细胞胰岛素抵抗。在一些情况中，脂肪细胞自分泌运动因子的增量调节与人体中的2型糖尿病相关(Ferry等人2003)。脂肪细胞与自分泌运动因子生物学之间的关系启示了自分泌运动因子抑制剂在治疗代谢疾病中的应用。
[0023] 最终，明显涉及自分泌运动因子生物学的另外两种病症是胆汁郁积性瘙痒(Kremer等人2010)和眼压调节(Iyer等人2012)。
[0024] 目前的疗法并不令人满意且由此仍然需要鉴定可以用于治疗纤维变性疾病、增殖性疾病、炎症性疾病、自身免疫疾病、呼吸系统疾病、心血管疾病、神经变性疾病、皮肤学疾病和/或与异常血管发生相关的疾病的另外的化合物。本发明由此提供化合物、其制备方法和包含本发明化合物与适合的药用载体的药物组合物。本发明还提供本发明的化合物在制备用于治疗纤维变性疾病、增殖性疾病、炎症性疾病、自身免疫疾病、呼吸系统疾病、心血管疾病、神经变性疾病、皮肤学疾病和/或与异常血管发生相关的疾病的药剂中的用途。
[0025] 发明概述
[0026] 本发明基于鉴定新的化合物及其作为自分泌运动因子抑制剂的能力且它们可以用于治疗纤维变性疾病、增殖性疾病、炎症性疾病、自身免疫疾病、呼吸系统疾病、心血管疾病、神经变性疾病、皮肤学疾病和/或与异常血管发生相关的疾病。本发明还提供生产这些化合物的方法、包含这些化合物的药物组合物和用于预防和/或治疗纤维变性疾病、增殖性疾病、炎症性疾病、自身免疫疾病、呼吸系统疾病、心血管疾病、神经变性疾病、皮肤学疾病和/或与异常血管发生相关的疾病的方法，通过施用本发明的化合物来进行。
[0027] 因此，在本发明的第一个方面，提供具有式(I)的本发明化合物：
[0028]
[0029] 其中
[0030] R1a是H、卤素或C1-4烷基；
[0031] R1b是：
[0032] -卤素、
[0033] -C1-4烷基(该烷基任选地被一个或多个独立选择的卤素取代)或
[0034] -C1-4烷氧基(该烷氧基任选地被一个或多个独立选择的卤素取代)；
[0035] X是–S-、-O-、–N＝CH-、–CH＝N-或–CH＝CH-；
[0036] W是N或CR3
[0037] 当W是N时，R2是：
[0038] -H、
[0039] --CN、
[0040] -卤素、
[0041] -C1-4烷基(该烷基任选地被一个或多个独立选择的OH或CN取代)、
[0042] --C(＝O)CH3、
[0043] --C(＝O)CF3、
[0044] --C(＝O)OCH3、
[0045] --C(＝O)NH2或
[0046] --NHC(＝O)CH3或
[0047] 当W是CR3时，R2或R3之一是：
[0048] -H、
[0049] --CN、
[0050] -卤素、
[0051] -C1-4烷基(该烷基任选地被一个或多个独立选择的OH或CN取代)、
[0052] --C(＝O)CH3、
[0053] --C(＝O)CF3、
[0054] --C(＝O)OCH3、
[0055] --C(＝O)NH2、
[0056] --NHC(＝O)CH3、
[0057] 且另外两个是H或C1-4烷基；
[0058] R4是C1-4烷基；
[0059] R5是任选地被一个或多个独立选择的CN、OH、卤素或-C(＝O)NH2取代的C1-4烷基；
[0060] Y和Z之一是CH，且另一个是N；
[0061] R6选自H、-CH3和卤素；
[0062] Cy是：
[0063] -C4-10环烷基、
[0064] -包含一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子的4-10元单环或双环杂环烷基或[0065] -包含一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子的4-7元杂环烯基；
[0066] R7各自独立地选自：
[0067] -OH、
[0068] -氧代、
[0069] -卤素和
[0070] -C1-4烷基(该烷基任选地被一个或多个独立选择的OH或C1-4烷氧基取代)；
[0071] 下标a是0、1或2；
[0072] R8是-(L1-W1)m-L2-G1,
[0073] 其中
[0074] -L1不存在或为-O-、-C(＝O)-、-NRi、-NRhC(＝O)-或-SO2-；
[0075] -W1是C1-4亚烷基；
[0076] -下标m是0或1；
[0077] -L2不存在或为-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)-C(＝O)-、-C(＝O)-C(＝O)NRa-、-NRb-、-C(＝O)NRc-、-NRdC(＝O)-、-NRjC(＝O)O-、-SO2-、-SO2NRe-或–NRfSO2-；
[0078] -G1是
[0079] ○H、
[0080] ○–CN、
[0081] ○C1-4烷基(该烷基任选地被一个或多个独立选择的–CN、OH、卤素或苯基取代)、[0082] ○C3-7环烷基(该环烷基任选地被–NH2取代)、
[0083] ○包含1个双键、含有一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子的5-6元杂环烯基(该杂环烯基任选地被一个或多个独立选择的R9基团取代)、
[0084] ○包含一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子的4-10元单环、双环或螺环杂环烷基(该杂环烷基任选地被一个或多个独立选择的R9基团取代)或
[0085] ○包含一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子的5-6元杂芳基(该杂芳基任选地被一个或多个独立选择的R10基团取代)；或
[0086] R9各自是氧代或R10；
[0087] R10各自是：
[0088] --OH、
[0089] -卤素、
[0090] --CN、
[0091] -C1-4烷基(该烷基任选地被一个或多个独立选择的OH、卤素或苯基取代)、[0092] -C1-4烷氧基、
[0093] -C3-7环烷基、
[0094] -苯基、
[0095] --SO2CH3、
[0096] --C(＝O)C1-4烷氧基、
[0097] --C(＝O)C1-4烷基或
[0098] --NRgC(＝O)C1-4烷基；且
[0099] Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri和Rj各自独立地选自H和C1-4烷基。
[0100] 在一个方面，本发明的化合物是自分泌运动因子抑制剂。此外，本发明的化合物可以显示低清除率，可能导致低治疗剂量水平。
[0101] 在一个更具体的方面，本发明的化合物在体内对IPF和/或COPD具有活性。
[0102] 在一个具体的方面，提供本发明的化合物，其用于预防和/或治疗纤维变性疾病、增殖性疾病、炎症性疾病、自身免疫疾病、呼吸系统疾病、心血管疾病、神经变性疾病、皮肤学疾病和/或与异常血管发生相关的疾病。
[0103] 在另一个方面，本发明提供治疗患有或处危患有本文公开的疾病风险的哺乳动物的方法。在一个具体的方面，本发明提供治疗患有或处危患有纤维变性疾病、增殖性疾病、炎症性疾病、自身免疫疾病、呼吸系统疾病、心血管疾病、神经变性疾病、皮肤学疾病和/或与异常血管发生相关的疾病的哺乳动物的方法。
[0104] 在另一个方面，本发明提供药物组合物，其包含本发明的化合物和药用载体、赋形剂或稀释剂。在一个具体的方面，所述药物组合物还具有包含适用于与本发明化合物组合的另外的治疗活性成分。在一个更具体的方面，另外的治疗活性成分是用于治疗纤维变性疾病、增殖性疾病、炎症性疾病、自身免疫疾病、呼吸系统疾病、心血管疾病、神经变性疾病、皮肤学疾病和/或与异常血管发生相关的疾病的活性剂。
[0105] 此外，可用于本文公开的药物组合物和治疗方法的本发明的化合物是制备成药学上可接受和使用的。
[0106] 在本发明的另一个方面，本发明提供治疗患有选自本文列出的那些的病症且特别是纤维变性疾病、增殖性疾病、炎症性疾病、自身免疫疾病、呼吸系统疾病、心血管疾病、神经变性疾病、皮肤学疾病和/或与异常血管发生相关的疾病的哺乳动物、特别是人的方法，该方法包括施用有效量的如本文所述的本发明的药物组合物或化合物。
[0107] 本发明还提供包含本发明化合物和适合的药用载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物，其用于药物。在一个具体的方面，所述药物组合物适用于预防和/或治疗纤维变性疾病、增殖性疾病、炎症性疾病、自身免疫疾病、呼吸系统疾病、心血管疾病、神经变性疾病、皮肤学疾病和/或与异常血管发生相关的疾病。
[0108] 在另外的方面中，本发明提供用于合成本发明化合物的方法，其中有代表性的合成方案和途径在下文中公开。
[0109] 其它目的和优点根据对随后的详细描述的考量对于本领域技术人员而言显而易见。
[0110] 应当理解，本发明的化合物可以被代谢成具有生物活性的代谢物。
[0111] 发明详述
[0112] 定义
[0113] 预期如下术语具有下文提供的含义并且用于理解本说明书和预期的本发明范围。
[0114] 当描述本发明时(可以包括化合物、包含这类化合物的药物组合物和使用这类化合物和组合物的方法)，下列术语(如果存在)具有如下含义，另有表示的除外。还应当理解，当本文描述时，如上下所述定义的任意部分可以被不同的取代基取代，且预期相应的定义包括在如下举出的其范围内的这类取代的部分。除非另有所述，否则术语“取代的”如下所述定义。还应当理解，术语“基团”和“残基”在本文使用时可以被视为可互换。
[0115] 冠词“一种(a)”和“一种(an)”在本文中可以用于指该冠词的合乎语法对象的一种或一种以上(即至少一种)。作为实例，“类似物”是指一种类似物或一种以上类似物。
[0116] 本文所用的术语“LPA”是指作为膜衍生的生物活性脂质介体的成员的溶血磷脂酸，其还包含鞘氨醇-1-磷酸(S1P)、溶血磷脂胆碱(LPC)和鞘氨醇基磷酸胆碱(SPC)。LPA以自分泌和旁分泌方式与特异性G蛋白偶联受体(GPCRs)即LPA1、LPA2、LPA3、LPA4、LPA5、LPA6、LPA7、LPA8发生相互作用，以活化胞内信号传导途径且由此产生各种生物响应。
[0117] “烷基”是指具有指定碳原子数的直链或支链脂族烃。具体的烷基基团具有1-8个碳原子。更具体地是具有1-6个碳原子的低级烷基。另一个具体基团具有1-4个碳原子。示例性直链基团包括甲基、乙基、正-丙基和正-丁基。支链是指一个或多个低级烷基基团例如甲基、乙基、丙基或丁基连接至直链烷基链，示例性支链基团包括异丙基、异丁基、叔丁基和异戊基。
[0118] “烷氧基”是指基团–OR26，其中R26是具有指定碳原子数的烷基。具体的烷氧基基团是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基和1,2-二甲基丁氧基。具体的烷氧基基团是低级烷氧基，即具有1-6个碳原子。另外的具体的烷氧基基团具有1-4个碳原子。
[0119] “亚烷基”是指具有指定碳原子数的二价烯残基基团，特别是具有1-6个碳原子，且更具体地是1-4个碳原子，其可以为直链或支链的。该术语示例为例如亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2-CH2-)或-CH(CH3)-等这样的基团。
[0120] “烯基”是指具有指定碳原子数的一价烯烃(不饱和)烃基团。具体的烯基具有2-8个碳原子，且更具体地具有2-6个碳原子，其可以是直链的或支链的并且具有至少1个、特别是1-2个烯烃不饱和位置。具体的烯基基团包括乙烯基、(-CH＝CH2)、正丙烯基(-CH2CH＝CH2)、异丙烯基(-C(CH3)＝CH2)等。
[0121] “氨基”是指残基-NH2。
[0122] “芳基”是指通过从母体芳族环系的单一碳原子上除去一个氢原子衍生的一价芳族烃基。具体地，芳基是指芳族环结构单环或多环，其具有指定的环原子数。特别地，该术语包括这样的基团，其包括6-10个环成员。如果芳基是单环环系，则它优选包含6个碳原子。具体的芳基基团包括苯基、萘基、茚基和四氢萘基。
[0123] “环烷基”是指非芳族的烃基环结构单环或多环，其具有指定的环原子数。环烷基可以具有3-10个碳原子，且具体地具有3-7个碳原子。作为实例，这类环烷基基团包括单环结构，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
[0124] “氰基”是指残基-CN。
[0125] “卤代”或“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。具体的卤素基团是氟或氯。
[0126] “杂“在用于描述化合物或化合物上存在的基团时是指该化合物或基团上的一个或多个碳原子已经被氮、氧或硫杂原子替代。杂可以适用于上述任意的烃基基团，例如烷基、例如杂烷基，环烷基、例如杂环烷基，芳基例如杂芳基等，其具有1-4个且具体地是1-3个杂原子，更典型地是1或2个杂原子，例如单一杂原子。
[0127] “杂芳基”是指芳族环结构单环或多环，其包括一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子和指定的环原子数。特别地，芳族环结构可以具有5-10个环成员。例如，杂芳基可以是5元或6元单环或由稠合5和6元环形成的双环结构或两个稠合的6元环，或作为另一个实例，为两个稠合5元环。每个环可以包含至多4个典型地选自氮、硫和氧的杂原子。典型地，杂芳基环包含至多4个杂原子，更典型地至多3个杂原子，更通常地至多2个、例如单一杂原子。在一个实施方案中，杂芳基环包含至少一个环氮原子。杂芳基环上的氮原子可以是碱性的(就咪唑或吡啶而言)或主要是非碱性的(就吲哚或吡咯氮而言)。一般地，存在于杂芳基、包括环的任意氨基取代基上的碱性氮原子数少于5个。5元单环杂芳基基团的实例包括但不限于吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、呋咱、噁唑、噁二唑、噁三唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、噻二唑、吡唑、三唑和四唑基团。6元单环杂芳基基团的实例包括但不限于吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶和三嗪。包含与另一个5元环稠合的5元环的双环杂芳基基团的具体实例包括但不限于咪唑并噻唑和咪唑并咪唑。包含与另一个5元环稠合的6元环的双环杂芳基基团的双环杂芳基基团的具体实例包括但不限于苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并噁唑、异苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、异苯并呋喃、吲哚、异吲哚、异吲哚酮、吲嗪、二氢吲哚、异二氢吲哚、嘌呤(例如腺嘌呤、鸟嘌呤)、吲唑、咪唑并吡啶、咪唑并嘧啶、咪唑并吡嗪、吡唑并嘧啶、三唑并嘧啶、苯并间二氧杂环戊烯和吡唑并吡啶基团。包含两个6元环的双环杂芳基基团的具体实例包括但不限于喹啉、异喹啉、色满、硫代色满、色烯、异色烯、色满、异色满、苯并二噁烷、喹嗪、苯并噁嗪、苯并二嗪、吡啶并吡啶、喹喔林、喹唑啉、噌啉、酞嗪、萘啶和蝶啶基团。具体的杂芳基基团是衍生自噻吩、吡咯、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚、吡啶、喹啉、咪唑、噻唑、噁唑和吡嗪的那些。
[0128] 有代表性的杂芳基的实例包括如下：
[0129]
[0130] 其中各个Y选自>C(＝O)、NH、O和S。
[0131] 本文所用的术语“杂环烷基”是指稳定的非芳族环结构单环或多环，其包括一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子和指定的环原子数。非芳族环结构可以具有4-10个环成员且具体地4-7个环成员。稠合杂环环系可以包括碳环且仅需要包括一个杂环。杂环的实例包括但不限于吗啉、哌啶(例如1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基和4-哌啶基)、吡咯烷(例如1-吡咯烷基、2-吡咯烷基和3-吡咯烷基)、吡咯烷酮、吡喃、四氢呋喃、四氢噻吩、二噁烷、四氢吡喃(例如4-四氢吡喃基)、咪唑啉、咪唑烷酮、噁唑啉、噻唑啉、2-吡唑啉、吡唑烷、哌嗪和N-烷基哌嗪，例如N-甲基哌嗪。另外的实例包括硫吗啉及其S-氧化物和S,S-二氧化物(特别是硫吗啉)。另外的实例包括氮杂环丁烷、哌啶酮、哌嗪酮和N-烷基哌啶，例如N-甲基哌啶。杂环烷基基团的具体实例如下示例性实例中所示：
[0132]
[0133] 其中W各自选自CH2、NH、O和S；且Y各自选自NH、O、C(＝O)、SO2和S。
[0134] 本文所用的术语“杂环烯基“是指”杂环烷基“，其包含至少一个双键。杂环烯基基团的具体实例如下示例性实例中所示：
[0135]
[0136] 其中W各自选自CH2、NH、O和S；Y各自选自NH、O、C(＝O)、SO2和S；且Z各自选自N或CH。
[0137] “羟基“是指残基-OH。
[0138] “氧代”是指残基＝O。
[0139] “取代的”是指基团，其中一个或多个氢原子各自独立地被相同或不同取代基替代。
[0140] “磺基”或“磺酸”是指残基，例如–SO3H。
[0141] “巯基”是指基团-SH。
[0142] 本文所用的术语“被一个或多个取代”是指1-4个取代基。在一个实施方案中，它是指1-3个取代基。在另外的实施方案中，它是指1个或2个取代基。在另一个实施方案中，它是指1个取代基。
[0143] “硫代烷氧基”是指基团–SR26，其中R26是具有指定碳原子数的烷基。具体的硫代烷氧基基团是硫代甲氧基、硫代乙氧基、正硫代丙氧基、异硫代丙氧基、正硫代丁氧基、叔硫代丁氧基、仲硫代丁氧基、硫代戊氧基、正硫代己氧基和1,2-二甲基硫代丁氧基。更具体的硫代烷氧基基团是低级硫代烷氧基，即具有1-6个碳原子。另外具体的烷氧基基团具有1-4个碳原子。
[0144] 有机合成领域普通技术人员公认在稳定的化学上切实可行的杂环上的最大杂原子数，无论是芳族的还是非芳族的，均决定于环的大小、不饱和度和杂原子化合价。一般地，杂环可以具有1-4个杂原子，只要杂芳族环在化学上切实可行并且是稳定的即可。
[0145] “药学上可接受的”是指经过联邦或州政府或非美国的相应国家管理部门批准或可由其批准的或美国药典或其它公认用于动物且更具体地是用于人的药典中列出的。
[0146] “药学上可接受的盐”是指药学上可接受的并且具有母体化合物的期望药理学活性的本发明化合物的盐。特别地，这类盐是无毒性的，可以是无机酸或有机酸的加成盐和碱加成盐。特别地，这类盐包括：(1)与无机酸形成的酸加成盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或与有机酸形成的酸加成盐，所述有机酸例如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；或(2)当母体化合物上存在的酸性质子被金属离子替代时形成的盐，所述金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子；或与有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺N-甲基葡糖胺等形成的配合物。仅作为实例，盐还包括钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵等；和当化合物包含碱性官能团时，无毒性有机或无机酸的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐等。术语“药学上可接受的阳离子”是指酸性官能团的可接受的阳离子抗衡离子。这类阴离子示例为钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵阳离子等。
[0147] “药学上可接受的媒介物”是指与本发明化合物一起施用的稀释剂、佐剂、赋形剂或载体。
[0148] “前药”是指化合物，包括本发明化合物的衍生物，其具有可裂解的基团并且通过溶解分解或在生理学条件下变成在体内具有药物活性的本发明化合物。这类实例包括、但不限于胆碱酯衍生物等、N-烷基吗啉酯类等。
[0149] “溶剂合物”是指通常通过溶剂解反应结合溶剂的化合物形式。这种物理结合包括氢键合。常用的溶剂包括水、乙醇、乙酸等。例如，可以制备晶型形式的本发明化合物且其可以被溶剂化或水化。适合的溶剂合物包括药学上可接受的溶剂合物，例如水合物，且还包括化学计算量和非化学计算量的溶剂合物。在一些情况中，例如，溶剂合物能够在当一种或多种溶剂分子并入结晶固体的晶格时分离。“溶剂合物”涵盖溶液相和可分离的溶剂合物。有代表性的溶剂合物包括水合物、乙醇化物和甲醇化物。
[0150] “受试者”包括人。术语“人”、“患者”和“受试者”在本文中可互换使用。
[0151] “有效量”是指在施用于受试者用于治疗疾病时足以对所述疾病进行这类治疗的本发明化合物用量。“有效量”可以根据化合物、疾病及其严重性和待治疗的受试者的年龄、体重等的不同而改变。
[0152] “预防”或“防止”是指获得或发生疾病或障碍的风险降低(即导致可能暴露于导致疾病试剂或疾病发作前易感疾病的受试者中未发生疾病的临床症状的至少一种)。
[0153] 术语“预防”与“防止”相关，并且是指其目的在于预防而非治疗或治愈疾病的措施或方法。预防措施的非限制性实例可以包括施用疫苗；施用低分子量肝素给归因于固定化而处危血栓形成的住院患者；和在访问疟疾流行或接触疟疾风险高的地理区域前施用抗疟药，例如氯喹。
[0154] “治疗”任意疾病或障碍在一个实施方案中是指改善疾病或障碍(即阻止疾病或减少表现、其临床症状的程度或严重性)。在另一个实施方案中，“治疗”是指改善至少一种身体参数，其可能不被受试者察觉。在另一个实施方案中，“治疗”是指从身体上(例如稳定可分辨的症状)、生理上(例如稳定身体参数)调节疾病或障碍或它们两者。在另一个实施方案中，“治疗”是指减缓疾病进展。
[0155] 本文所用的术语“纤维变性疾病”是指特征在于因胞外基质过度产生、沉积和收缩导致的过度瘢痕形成，并且与细胞和/或纤连蛋白和/或胶原蛋白和/或增加的成纤维细胞募集的异常蓄积相关，且包括但不限于个体器官或组织的纤维化，所述个体器官或组织例如心脏、肾、肝、关节、肺、胸膜组织、腹膜组织、皮肤、角膜、视网膜、肌骨骼和消化道。特别地，术语纤维变性疾病是指特发性肺纤维化(IPF)；囊性纤维化；不同病因的其它弥漫性间质性肺疾病，包括医源性药物诱发的纤维化、职业性和/或环境诱发的纤维化；肉芽肿病(结节病、过敏性肺炎)、胶原血管病、肺泡蛋白沉积症、朗格汉斯细胞肉芽肿病、淋巴管平滑肌增多症(lymphangioleiomyomatosis)、遗传疾病(Hermansky-Pudlak综合征、结节性硬化症、神经纤维瘤病、代谢蓄积障碍、家族性间质性肺病)；辐射诱发的纤维化；慢性阻塞性肺疾病(COPD)；硬皮病；博来霉素诱发的肺纤维化；慢性哮喘；矽肺；石棉诱发的肺纤维化；急性呼吸窘迫综合征(ARDS)；肾纤维化；肾小管间质纤维化(tubulointerstitium fibrosis)；肾小球肾炎；病灶性节段性肾小球硬化；IgA肾病；高血压；Alport；肠纤维化；肝纤维化；肝硬化；酒精诱发的肝纤维化；毒素/药物诱发的肝纤维化；血色沉著病(hemochromatosis)；非酒精性脂肪性肝炎(NASH)；胆管损伤；原发性胆汁性肝硬变；感染诱发的肝纤维化；病毒诱发的肝纤维化；和自身免疫性肝炎；角膜瘢痕形成；肥厚性瘢痕(hypertrophic scarring)；迪皮特朗病、疤痕疙瘩、皮肤纤维化；皮肤硬皮病；系统性硬化病、脊髓损伤/纤维化；骨髓纤维化；血管再狭窄；动脉粥样硬化；动脉硬化；韦格纳肉芽肿病；佩罗尼氏病或慢性淋巴细胞性(chronic lymphocytic)。更具体地，术语“纤维变性疾病”是指特发性肺纤维化(IPF)。
[0156] 本文所用的术语“增殖性疾病”是指这样的病症，例如癌症(例如子宫平滑肌肉瘤或前列腺癌)、骨髓增殖性疾病(例如真性红细胞增多症、特发性血小板增多症和骨髓纤维化)、白血病(例如急性髓性白血病、急性和慢性淋巴母细胞白血病)、多发性骨髓瘤、银屑病、再狭窄、硬皮病或纤维化。具体地，该术语是指癌症、白血病、多发性骨髓瘤和银屑病。
[0157] 本文所用的术语“癌症”是指皮肤或身体器官中的细胞恶性或良性生长，例如但不限于乳腺、前列腺、肺、肾、胰腺、胃或肠。癌症倾向于浸润相邻组织和扩散(转移)至远端器官，例如骨、肝、肺或脑。本文所用的术语癌症包括转移性肿瘤细胞类型(例如但不限于黑素瘤、淋巴瘤、白血病、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤和肥大细胞瘤)和组织癌类型(例如但不限于结肠直肠癌、前列腺癌、小细胞肺癌和非小细胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌、膀胱癌、肾癌、胃癌、胶质母细胞瘤、原发性肝癌、卵巢癌、前列腺癌和子宫平滑肌肉瘤)。特别地，术语“癌症”是指急性成淋巴细胞性白血病、急性髓样白血病、肾上腺皮质癌、肛门癌症、阑尾肿瘤、星形细胞瘤、非典型畸胎样/横纹肌样瘤(atypical teratoid/rhabdoid tumor)、基底细胞癌、胆管癌症、膀胱癌、骨癌(骨肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤)、脑干胶质瘤、脑瘤、脑和脊髓肿瘤、乳腺癌、支气管肿瘤、伯基特淋巴瘤、宫颈癌、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病、结肠癌、结直肠癌、颅咽管瘤(craniopharyngioma)、皮肤T-细胞淋巴瘤、胚胎瘤、子宫内膜癌症、室管膜母细胞瘤(ependymoblastoma)、室管膜瘤、食管癌、肿瘤的尤因肉瘤家族、眼癌、视网膜母细胞瘤、胆囊癌、胃(胃)癌、胃肠道类癌瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、胃肠道基质细胞瘤、胚细胞瘤、神经胶质瘤、多毛细胞白血病、头颈癌、肝细胞(肝)癌、霍奇金淋巴瘤、下咽癌(hypopharyngeal cancer)、眼内黑素瘤、胰岛细胞瘤(内分泌胰腺)、卡波西肉瘤、肾癌、郎格罕细胞增生症、喉癌、白血病、急性成淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病、多毛细胞白血病、肝癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、伯基特淋巴瘤、皮肤T-细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、淋巴瘤、Waldenstrom巨球蛋白血症、髓母细胞瘤(medulloblastoma)、髓上皮瘤(medulloepithelioma)、黑素瘤、间皮瘤、口腔癌、慢性髓性白血病、髓样白血病、多发性骨髓瘤、鼻咽癌(asopharyngeal cancer)、成神经细胞瘤、非小细胞肺癌、口癌、口咽癌、骨肉瘤、骨恶性纤维组织细胞瘤、卵巢癌、卵巢上皮瘤、卵巢生殖细胞肿瘤、卵巢低度潜在恶性肿瘤、胰腺癌、乳头状瘤病、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、中间分化的松果体瘤(pineal parenchymal tumors of intermediate differentiation)、成松果体细胞瘤和幕上原始神经外胚瘤(supratentorial primitive neuroectodermal tumors)、垂体瘤、浆细胞肿瘤/多发性骨髓瘤、胸膜肺母细胞瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、前列腺癌、直肠癌、肾细胞(肾)癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、涎腺癌、肉瘤、肿瘤尤因肉瘤家族、肉瘤、卡波西氏、塞扎里综合征、皮肤癌、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、胃(胃)癌、幕上原始神经外胚瘤、T-细胞淋巴瘤、睾丸癌症、喉癌、胸腺瘤(thymoma)和胸腺癌、甲状腺癌、尿道癌症、子宫癌、子宫肉瘤、阴道癌症、外阴癌、Waldenstrom巨球蛋白血症和Wilms瘤。
[0158] 本文所用的术语“白血病”是指血液和形成血液的器官的肿瘤病。这类疾病可以导致骨髓和免疫系统功能障碍，其赋予宿主高度易感感染和出血。特别地，术语白血病是指急性髓性白血病(AML)和急性成淋巴细胞性白血病(ALL)和慢性淋巴母细胞白血病(CLL)。
[0159] 本文所用的术语“炎症性疾病”是指病症组，包括类风湿性关节炎、骨关节炎、青少年特发性关节炎、银屑病、银屑病关节炎、过敏性呼吸道疾病(例如哮喘、鼻炎)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、炎性肠疾病(例如克罗恩病、溃疡性结肠炎)、内毒素-驱动的疾病状态(例如心脏搭桥手术后的并发症或促成例如慢性心力衰竭的慢性内毒素状态)和牵涉软骨的相关疾病，例如关节病。特别地，该术语是指类风湿性关节炎、骨关节炎、过敏性呼吸道疾病(例如哮喘)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)和炎性肠疾病(例如克罗恩病、溃疡性结肠炎)。更具体地，该术语是指风湿性关节炎和慢性阻塞性肺疾病(COPD)。
[0160] 本文所用的术语“自身免疫疾病”是指疾病组，包括阻塞性气道疾病，包括这样的病症，例如COPD、哮喘(例如内源性哮喘、外源性哮喘、粉尘性哮喘、小儿哮喘)，特别是慢性或顽固性哮喘(例如晚期哮喘和气道高反应性)、支气管炎、包括支气管哮喘、系统性红斑狼疮(SLE)、皮肤红斑狼疮、狼疮性肾炎、皮肌炎、斯耶格仑综合征、多发性硬化、银屑病、干眼病、I型糖尿病和与之相关的并发症、异位性湿疹(atopic eczema)(异位性皮炎)、甲状腺炎(桥本甲状腺炎和自身免疫性甲状腺炎)、接触性皮炎和另外的湿疹性皮炎、炎性肠疾病(例如克罗恩病和溃疡性结肠炎)、动脉粥样硬化和肌萎缩侧索硬化。特别地，该术语是指COPD、哮喘、系统性红斑狼疮、I型糖尿病和炎性肠疾病。
[0161] 本文所用的术语“呼吸系统疾病”是指侵害牵涉呼吸的器官的疾病，例如鼻、咽喉、喉、咽鼓管、气管、支气管、肺、相关肌肉(例如隔膜和肋间)和神经。特别地，呼吸系统疾病的实例包括哮喘、成人呼吸窘迫综合征和过敏性(外源性)哮喘、非过敏性(内源性)哮喘、急性严重性哮喘、慢性哮喘、临床哮喘、夜间哮喘、变应原诱发的哮喘、阿司匹林敏感性哮喘、运动诱发哮喘、二氧化碳换气过度(isocapnic hyperventilation)、儿童期发病哮喘、成人期发病哮喘发作、咳嗽变异性哮喘、职业性哮喘、类固醇抵抗型哮喘、季节性哮喘、季节性变应性鼻炎、常年性变应性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病包括慢性支气管炎或肺气肿、肺动脉高压、间质性肺纤维化和/或气道炎症、囊性纤维化和缺氧。
[0162] 本文所用的术语“过敏症”是指特征在于免疫系统超敏反应症的病症组，包括过敏性呼吸道疾病(例如哮喘、鼻炎)、窦炎、湿疹和荨麻疹以及食物过敏或对昆虫毒液的超敏反应。
[0163] 本文所用的术语“哮喘”是指特征在于与无论何种原因(内源性、外源性或它们两者；过敏性或非过敏性)导致的气道狭窄相关的肺气流变化的任意障碍。术语哮喘可以与一种或多种形容词联用表示原因。
[0164] 本文所用的术语“心血管疾病”是指侵害心脏或血管或它们两者的疾病。特别地。心血管疾病包括心律失常(房性或室性或它们两者)；动脉粥样硬化及其后遗症；绞痛；心律失常；心肌缺血；心肌梗死；心脏或血管动脉瘤；脉管炎、中风、四肢、器官或组织周围闭塞性动脉病；脑、心脏、肾或其它器官或组织缺血后的再灌注损伤；内毒素、手术或创伤性休克；
高血压、心脏瓣膜病、心力衰竭、异常血压；血管收缩(包括与偏头痛相关的血管收缩)；血管异常、炎症、限于单一器官或组织的功能不全。
高血压、心脏瓣膜病、心力衰竭、异常血压；血管收缩(包括与偏头痛相关的血管收缩)；血管异常、炎症、限于单一器官或组织的功能不全。
[0165] 本文所用的术语“神经变性疾病”是指与受侵害的中枢或外周神经系统结构萎缩相关的障碍。特别地，术语“神经变性疾病”是指这样的疾病，例如阿尔茨海默病和其它痴呆、变性神经疾病、脑炎、癫痫、遗传性脑疾病、头和脑畸形、脑积水、中风、帕金森病、多发性硬化、肌萎缩侧索硬化(ALS或Lou Gehrig病)、亨廷顿病和朊病毒病。
[0166] 本文所用的术语“皮肤学疾病”是指皮肤病症。特别地，皮肤学疾病包括皮肤的增殖性或炎症性疾病，例如特应性皮炎、大疱性疾病、胶原性疾病、银屑病、银屑病损害、皮炎、接触性皮炎、湿疹、瘙痒、红斑痤疮(rosacea)、硬皮病、伤口愈合、瘢痕、肥厚性瘢痕、疤痕疙瘩、川崎病、红斑痤疮、Sjogren-Larsso综合征或荨麻疹。
[0167] 本文所用的术语“异常血管发生相关疾病”是指因介导血管发生的过程失调导致的疾病。特别地，异常血管发生疾病是指动脉粥样硬化、高血压、肿瘤生长、炎症、类风湿性关节炎、湿形黄斑变性、脉络膜新生血管化、视网膜新生血管化和糖尿病视网膜病变。
[0168] “本发明的化合物”和等效表述是指包括本文所述的通式的化合物，该表述包括药学上可接受的盐和溶剂合物，例如水合物和如此上下文中允许的药学上可接受的盐的溶剂合物。类似地，所涉及的中间体，无论是否其自身是请求保护的，都是指包括如此上下文中允许的其盐和溶剂合物。
[0169] 当范围在本文中涉及例如但不限于C1-8烷基时，引述的范围应当被视为表示该范围的各个成员。
[0170] 本发明化合物的其它衍生物具有其酸性和酸性衍生物形式的活性，但在酸敏感性形式中，通常在哺乳动物生物体中提供溶解性、组织相容性或延迟释放的优点(Bundgaard 1992)。前药包括本领域技术人员众所周知的酸性衍生物，例如，通过使母体酸与适合的醇反应制备的酯类，或通过使母体酸性化合物与取代或未取代的胺反应制备的酰胺类，或酸酐类或混合酸酐类。衍生自本发明化合物侧链上的酸性基团的简单脂族或芳族酯类、酰胺类和酸酐类是特别优选的前药。在一些情况中，期望制备双酯型前药，例如(酰氧基)烷基酯类或((烷氧羰基)氧基)烷基酯类。具体的这类前药是本发明化合物的C1-C8烷基、C2-C8烯基、C6-10任选取代的芳基和(C6-10芳基)-(C1-4烷基)酯类。
[0171] 本文所用的术语“同位素变体”是指在构成这种化合物的原子的一个或多个上包含非天然比例的同位素的化合物。例如，化合物的“同位素变体”可以包含一个或多个放射2 13 15
性同位素，例如氘(H或D)、碳-13( C)、氮-15( N)等。应当理解，在其中构成这类同位素取代的化合物中，如下原子(如果存在)可以改变，使得例如任意的氢可以是2H/D，任意的碳可以是13C或任意的氮可以是15N，且存在和放置这类原子可以在本领域技术范围内确定。同样，本发明可以包括用放射性同位素制备同位素变体，例如，其中得到的化合物可以用于药
3
物和/或底物组织分布研究。鉴于其易于掺入和便利的检测方式，放射性同位素氚即 H和碳-14即14C特别可用于该目的。此外，可以制备被正电子发射同位素例如11C、18F、15O和13N取代的化合物，且它们可以用于正电子发射断层扫描(PET)研究，该研究用于检验底物受体占有率。
性同位素，例如氘(H或D)、碳-13( C)、氮-15( N)等。应当理解，在其中构成这类同位素取代的化合物中，如下原子(如果存在)可以改变，使得例如任意的氢可以是2H/D，任意的碳可以是13C或任意的氮可以是15N，且存在和放置这类原子可以在本领域技术范围内确定。同样，本发明可以包括用放射性同位素制备同位素变体，例如，其中得到的化合物可以用于药
3
物和/或底物组织分布研究。鉴于其易于掺入和便利的检测方式，放射性同位素氚即 H和碳-14即14C特别可用于该目的。此外，可以制备被正电子发射同位素例如11C、18F、15O和13N取代的化合物，且它们可以用于正电子发射断层扫描(PET)研究，该研究用于检验底物受体占有率。
[0172] 预期本文提供的化合物的所有同位素变体，无论是放射性的还是非放射性的，都被本发明范围涵盖。
[0173] 还应当理解，具有相同分子式、但其原子性质或键合次序或其原子空间排列不同的化合物称作“异构体”。其原子空间排列不同的异构体称作“立体异构体”。
[0174] 彼此为非镜像的立体异构体称作“非对映异构体”且彼此为不可重叠镜像的那些称作“对映体”。当化合物具有不对称中心时，例如，它与4个不同基团键合，对映体对是可能的。对映体可通过其不对称中心的绝对构型表征，且通过Cahn和Prelog的R-和S-顺位规则描述，或通过这样的方式描述：其中分子围绕偏振光平面旋转并且命名为右旋或左旋(即分别称作(+)或(-)-异构体)。手性化合物可以作为各对映体或作为其混合物存在。包含等比例对映体的混合物称作“外消旋混合物”。
[0175] “互变体”是指为具体化合物结构的可互变形式且在氢原子和电子的置换方面不同的化合物。因此，两种结构可以通过π电子和原子(通常是H)的运动处于平衡状态。例如，烯醇类和酮类是互变体，因为它们通过用酸或碱处理可快速地互变。互变异构现象的另一个实例是苯基硝基甲烷的酸-和硝基形式，它们同样通过用酸或碱处理现场。
[0176] 互变异构体形式可以与所关注化合物的最佳化学反应性和生物活性的结合相关。
[0177] 本发明的化合物可以具有一个或多个不对称中心；这类化合物由此可以作为各(R)-或(S)-立体异构体或作为其混合物产生。
[0178] 除非另有表示，否则本说明书和权利要求中的具体化合物的描述或命名预期包括其各个对映体和混合物，否则就是其外消旋体。测定立体异构体的立体化学及其分离的方法是本领域众所周知的。
[0179] 应当理解，本发明的化合物可以被代谢成生物活性代谢物。
[0180] 本发明
[0181] 本发明基于鉴定新的化合物及其作为自分泌运动因子抑制剂的能力且它们可以用于治疗纤维变性疾病、增殖性疾病、炎症性疾病、自身免疫疾病、呼吸系统疾病、心血管疾病、神经变性疾病、皮肤学疾病和/或与异常血管发生相关的疾病。
[0182] 本发明还提供生产这些化合物的方法、包含这些化合物的药物组合物和用于预防和/或治疗纤维变性疾病、增殖性疾病、炎症性疾病、自身免疫疾病、呼吸系统疾病、心血管疾病、神经变性疾病、皮肤学疾病和/或与异常血管发生相关的疾病的方法，其通过施用本发明的化合物来进行。
[0183] 因此，在本发明的第一个方面，提供具有式(I)的本发明的化合物：
[0184]
[0185] 其中
[0186] R1a是H、卤素或C1-4烷基；
[0187] R1b是：
[0188] -卤素,
[0189] -C1-4烷基(该烷基任选地被一个或多个独立选择的卤素取代)或
[0190] -C1-4烷氧基(该烷氧基任选地被一个或多个独立选择的卤素取代)；
[0191] X是–S-、-O-、–N＝CH-、–CH＝N-或–CH＝CH-；
[0192] W是N或CR3
[0193] 当W是N时，R2是：
[0194] -H、
[0195] --CN、
[0196] -卤素、
[0197] -C1-4烷基(该烷基任选地被一个或多个独立选择的OH或CN取代)、
[0198] --C(＝O)CH3、
[0199] --C(＝O)CF3、
[0200] --C(＝O)OCH3、
[0201] --C(＝O)NH2或
[0202] --NHC(＝O)CH3或
[0203] 当W是CR3时，R2或R3之一是：
[0204] -H、
[0205] --CN、
[0206] -卤素、
[0207] -C1-4烷基(该烷基任选地被一个或多个独立选择的OH或CN取代)、
[0208] --C(＝O)CH3、
[0209] --C(＝O)CF3、
[0210] --C(＝O)OCH3、
[0211] --C(＝O)NH2或
[0212] --NHC(＝O)CH3；
[0213] 且另一个是H或C1-4烷基；
[0214] R4是C1-4烷基；
[0215] R5是任选地被一个或多个独立选择的CN、OH、卤素或-C(＝O)NH2取代的C1-4烷基；
[0216] Y和Z之一是CH，且另一个是N；
[0217] R6选自H、-CH3和卤素；
[0218] Cy是：
[0219] -C4-10环烷基、
[0220] -包含一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子的4-10元单环或双环杂环烷基或[0221] -包含1个双键、含有一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子的4-7元杂环烯基；
[0222] R7各自独立地选自：
[0223] -OH、
[0224] -氧代、
[0225] -卤素和
[0226] -C1-4烷基(该烷基是任选地被一个或多个独立选择的OH或C1-4烷氧基取代)；
[0227] 下标a是0、1或2；
[0228] R8是-(L1-W1)m-L2-G1,
[0229] 其中
[0230] -L1不存在或为-O-、-C(＝O)-、-NRi、-NRhC(＝O)-或-SO2-；
[0231] -W1是C1-4亚烷基；
[0232] -下标m是0或1；
[0233] -L2不存在或为-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)-C(＝O)-、-C(＝O)-C(＝O)NRa-、-NRb-、-C(＝O)NRc-、-NRdC(＝O)-、-NRjC(＝O)O-、-SO2-、-SO2NRe-或–fNRSO2-；
[0234] -G1是
[0235] ○H、
[0236] ○–CN、
[0237] ○C1-4烷基(该烷基任选地被一个或多个独立选择的–CN、OH、卤素或苯基取代)、[0238] ○C3-7环烷基(该环烷基任选地被–NH2取代)、
[0239] ○包含1个双键、含有一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子的5-6元杂环烯基(该杂环烯基任选地被一个或多个独立选择的R9基团取代)、
[0240] ○包含一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子的4-10元单环、双环或螺环杂环烷基(该杂环烷基任选地被一个或多个独立选择的R9基团取代)或
[0241] ○包含一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子的5-6元杂芳基(该杂芳基任选地被一个或多个独立选择的R10基团取代)；或
[0242] R9各自是氧代或R10；
[0243] R10各自是：
[0244] --OH、
[0245] -卤素、
[0246] --CN、
[0247] -C1-4烷基(该烷基任选地被一个或多个独立选择的OH、卤素或苯基取代)、[0248] -C1-4烷氧基、
[0249] -C3-7环烷基、
[0250] -苯基、
[0251] --SO2CH3、
[0252] --C(＝O)C1-4烷氧基、
[0253] --C(＝O)C1-4烷基或
[0254] --NRgC(＝O)C1-4烷基；且
[0255] Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri和Rj各自独立地选自H和C1-4烷基。
[0256] 在一个实施方案中，本发明的化合物是式I的化合物，其中R1a是H。
[0257] 在一个实施方案中，本发明的化合物是式I的化合物，其中R1a是卤素。在一个具体的实施方案中，R1a是F、Cl或Br。在一个更具体的实施方案中，R1a是F或Cl。在一个最具体的实施方案中，R1a是F。
[0258] 在一个实施方案中，本发明的化合物是式I的化合物，其中R1a是C1-4烷基。在一个具体的实施方案中，R1a是-CH3、-CH2-CH3、-CH2-CH2-CH3,–CH(CH3)2。在一个更具体的实施方案中，R1a是-CH3或-CH2-CH3。
[0259] 在一个实施方案中，本发明的化合物是式I的化合物，其中R1b是卤素。在一个具体的实施方案中，R1b是F、Cl或Br。在一个更具体的实施方案中，R1b是F或Cl。在一个最具体的1b
实施方案中，R 是F。
实施方案中，R 是F。
[0260] 在一个实施方案中，本发明的化合物是式I的化合物，其中R1b是C1-4烷基。在一个具体的实施方案中，R1b是-CH3、-CH2-CH3、-CH2-CH2-CH3,–CH(CH3)2。在一个更具体的实施方案中，R1b是-CH3或-CH2-CH3。
[0261] 在一个实施方案中，本发明的化合物是式I的化合物，其中R1b是被一个或多个独立选择的卤素取代的C1-4烷基。在一个具体的实施方案中，R1b是-CF3或-CH2-CF3。在一个更具体的实施方案中，R1b是-CF3。
[0262] 在一个实施方案中，本发明的化合物是式I的化合物，其中R1b是C1-4烷氧基。在一个1b
具体的实施方案中，R 是-OCH3、-OCH2-CH3、-OCH2-CH2-CH3、–OCH(CH3)2。在一个更具体的实施方案中，R1b是-OCH3或-OCH2-CH3。在一个最具体的实施方案中，R1b是-OCH3。
具体的实施方案中，R 是-OCH3、-OCH2-CH3、-OCH2-CH2-CH3、–OCH(CH3)2。在一个更具体的实施方案中，R1b是-OCH3或-OCH2-CH3。在一个最具体的实施方案中，R1b是-OCH3。
[0263] 在一个实施方案中，本发明的化合物是式I的化合物，其中R1b是被一个或多个独立选择的卤素取代的C1-4烷氧基。在一个更具体的实施方案中，R1b是-OCF3、-OCH2-CHF2或-OCH2-CF3。在一个最具体的实施方案中，R1b是-OCF3。
[0264] 在一个实施方案中，本发明的化合物是式I的化合物，其中X是-S-、-O-、–N＝CH-、–CH＝N-或–CH＝CH-。在一个具体的实施方案中，X是-S-或-O-。
[0265] 在一个实施方案中，本发明的化合物是式I的化合物，其中W是N，且R2如上述所定义。在一个具体的实施方案中，R2是H、-CN、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CF3、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)NH2或-NHC(＝O)CH3。在一个更具体的实施方案中，R2是–CN。
[0266] 在一个实施方案中，本发明的化合物是式I的化合物，其中W是N，且R2如上述所定义。在一个具体的实施方案中，R2是卤素。在一个更具体的实施方案中，R2是F、Cl或Br。在一个最具体的实施方案中，R2是F或Cl。
[0267] 在一个实施方案中，本发明的化合物是式I的化合物，其中W是N，且R2如上述所定义。在一个具体的实施方案中，R2是C1-4烷基。在另一个具体的实施方案中，R2是被一个或多个独立选择的OH和CN取代的C1-4烷基。在另一个具体的实施方案中，R2是被一个OH或CN取代的C1-4烷基。在一个更具体的实施方案中，R2是-CH3、-CH2-CH3、-CH2-OH或-CH2-CN。在一个最2
具体的实施方案中，R是-CH2-OH或-CH2-CN。
具体的实施方案中，R是-CH2-OH或-CH2-CN。
[0268] 在另一个实施方案中，本发明的化合物是式I的化合物，其中W是CR3，且R2和R3如上述所定义。在一个具体的实施方案中，R2是H、-CN、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CF3、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)NH2或-NHC(＝O)CH3，且R3是H或C1-4烷基。在另一个具体的实施方案中，R2是H或C1-4烷3
基，且R是H、-CN、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CF3、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)NH2或-NHC(＝O)CH3。在一个更具体的实施方案中，R2是H、-CN、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CF3、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)NH2或-NHC(＝O)CH3，且R3是H、-CH3或-CH2-CH3。在另一个更具体的实施方案中，R2是H、-CH3或-CH2-CH3，且R3是H、-CN、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CF3、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)NH2或-NHC(＝O)CH3。在一个最具体的实施方案中，R2是–CN，且R3是H、-CH3或-CH2-CH3。在另一个最具体的实施方案中，R2是H、-CH3或-CH2-CH3，且R3是–CN。
基，且R是H、-CN、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CF3、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)NH2或-NHC(＝O)CH3。在一个更具体的实施方案中，R2是H、-CN、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CF3、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)NH2或-NHC(＝O)CH3，且R3是H、-CH3或-CH2-CH3。在另一个更具体的实施方案中，R2是H、-CH3或-CH2-CH3，且R3是H、-CN、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CF3、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)NH2或-NHC(＝O)CH3。在一个最具体的实施方案中，R2是–CN，且R3是H、-CH3或-CH2-CH3。在另一个最具体的实施方案中，R2是H、-CH3或-CH2-CH3，且R3是–CN。
[0269] 在另一个实施方案中，本发明的化合物是式I的化合物，其中W是CR3，且R2和R3如上述所定义。在一个具体的实施方案中，R2是卤素，且R3是H或C1-4烷基。在另一个具体的实施方案中，R2是H或C1-4烷基，且R3是卤素。在一个更具体的实施方案中，R2是F、Cl或Br，且R3是H、-CH3或-CH2-CH3。在另一个更具体的实施方案中，R2是H、-CH3或-CH2-CH3，且R3是F,Cl或Br。在2
一个最具体的实施方案中，R是F或Cl，且R3是H、-CH3或-CH2-CH3。在另一个最具体的实施方案中，R2是H、-CH3或-CH2-CH3，且R3是F或Cl。
一个最具体的实施方案中，R是F或Cl，且R3是H、-CH3或-CH2-CH3。在另一个最具体的实施方案中，R2是H、-CH3或-CH2-CH3，且R3是F或Cl。
[0270] 在另一个实施方案中，本发明的化合物是式I的化合物，其中W是CR3，且R2和R3如上述所定义。在一个具体的实施方案中，R2是C1-4烷基，且R3是H或C1-4烷基。在另一个具体的实2 3 2
施方案中，R 是H或C1-4烷基，且R是C1-4烷基。在一个更具体的实施方案中，R是-CH3或-CH2-CH3，且R3是H、-CH3或-CH2-CH3。在另一个更具体的实施方案中，R2是H、-CH3或-CH2-CH3，且R3是-CH3或-CH2-CH3。
施方案中，R 是H或C1-4烷基，且R是C1-4烷基。在一个更具体的实施方案中，R是-CH3或-CH2-CH3，且R3是H、-CH3或-CH2-CH3。在另一个更具体的实施方案中，R2是H、-CH3或-CH2-CH3，且R3是-CH3或-CH2-CH3。
[0271] 在另一个实施方案中，本发明的化合物是式I的化合物，其中W是CR3，且R2和R3如上2 3
述所定义。在一个具体的实施方案中，R是被OH或CN取代的C1-4烷基，且R是H或C1-4烷基。在另一个具体的实施方案中，R2是H或C1-4烷基，且R3是被OH或CN取代的C1-4烷基。在一个更具体的实施方案中，R2是-CH2-OH或-CH2-CN，且R3是H、-CH3或-CH2-CH3。在另一个更具体的实施方案中，R2是H、-CH3或-CH2-CH3，且R3是-CH2-OH或-CH2-CN。
述所定义。在一个具体的实施方案中，R是被OH或CN取代的C1-4烷基，且R是H或C1-4烷基。在另一个具体的实施方案中，R2是H或C1-4烷基，且R3是被OH或CN取代的C1-4烷基。在一个更具体的实施方案中，R2是-CH2-OH或-CH2-CN，且R3是H、-CH3或-CH2-CH3。在另一个更具体的实施方案中，R2是H、-CH3或-CH2-CH3，且R3是-CH2-OH或-CH2-CN。
[0272] 在一个实施方案中，本发明的化合物是式II的化合物：
[0273]
[0274] 其中下标a、Y、Z、R4、R5、R6、R7和R8如上所述。
[0275] 在另一个实施方案中，本发明的化合物是式III的化合物：
[0276]
[0277] 其中下标a、Y、Z、R4、R5、R6、R7和R8如上所述。
[0278] 在一个实施方案中，本发明的化合物是式I、II或III的化合物，其中R4是C1-4烷基。在一个具体的实施方案中，R4是-CH3或-CH2-CH3。在一个更具体的实施方案中，R4是-CH3。
[0279] 在一个实施方案中，本发明的化合物是式I、II或III的化合物，其中R5是C1-4烷基。在一个具体的实施方案中，R5是-CH3、-CH2-CH3或-CH2-CH2-CH3。在一个更具体的实施方案中，R5是-CH3或-CH2-CH3.在一个最具体的实施方案中，R5是-CH2-CH3。
[0280] 在一个实施方案中，本发明的化合物是式I、II或III的化合物，其中R5是被一个或5
多个独立选择的CN、OH、卤素和-C(＝O)NH2取代的C1-4烷基。在一个具体的实施方案中，R 是被一个CN、OH、卤素或-C(＝O)NH2取代的C1-4烷基。在一个更具体的实施方案中，R5是-CH3、-CH2-CH3、-CH2-CH2-CH3、-CH2-CH2-CH2-CH3、-CH(CH3)2或-CH2-CH(CH3)2，它们各自被一个CN、OH、卤素或-C(＝O)NH2取代。在另一个更具体的实施方案中，R5是-CH3、-CH2-CH3、-CH2-CH2-CH3、-CH2-CH2-CH2-CH3或-CH2-CH(CH3)2，它们各自被一个-CN、OH、F或-C(＝O)NH2取代。在一个最具体的实施方案中，R5是-CH2-CH2-CN、-CH2-CH2-OH、-CH2-CF3或-CH2-CH2-C(＝O)NH2。
多个独立选择的CN、OH、卤素和-C(＝O)NH2取代的C1-4烷基。在一个具体的实施方案中，R 是被一个CN、OH、卤素或-C(＝O)NH2取代的C1-4烷基。在一个更具体的实施方案中，R5是-CH3、-CH2-CH3、-CH2-CH2-CH3、-CH2-CH2-CH2-CH3、-CH(CH3)2或-CH2-CH(CH3)2，它们各自被一个CN、OH、卤素或-C(＝O)NH2取代。在另一个更具体的实施方案中，R5是-CH3、-CH2-CH3、-CH2-CH2-CH3、-CH2-CH2-CH2-CH3或-CH2-CH(CH3)2，它们各自被一个-CN、OH、F或-C(＝O)NH2取代。在一个最具体的实施方案中，R5是-CH2-CH2-CN、-CH2-CH2-OH、-CH2-CF3或-CH2-CH2-C(＝O)NH2。
[0281] 在一个实施方案中，本发明的化合物是式I、II或III的化合物，其中Cy是C3-10环烷基。在一个具体的实施方案中，Cy是环丁基、环戊基或环己基。在一个更具体的实施方案中，Cy是环己基。
[0282] 在一个实施方案中，本发明的化合物是式I、II或III的化合物，其中Cy是包含一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子的4-10元单环或双环杂环烷基。在一个具体的实施方案中，Cy是氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫吗啉基。在一个更具体的实施方案中，Cy是哌啶基。在另一个更具体的实施方案中，Cy是哌嗪基。
[0283] 在一个实施方案中，本发明的化合物是式I、II或III的化合物，其中Cy包含1个双键、含有一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子的是4-7元杂环烯基。在一个具体的实施方案中，Cy是二氢呋喃基、二氢噻唑基、二氢噁唑基、二氢吡喃基、四氢吡啶基或二氢噻喃基。在一个更具体的实施方案中，Cy是二氢噁唑基.
[0284] 在一个实施方案中，本发明的化合物是式I、II或III的化合物，其中下标a是1或2，且R7是OH、氧代或卤素。在一个具体的实施方案中，R7是OH、氧代、F或Cl。
[0285] 在一个实施方案中，本发明的化合物是式I、II或III的化合物，其中下标a是1或2，且R7是C1-4烷基。在一个具体的实施方案中，R7是-CH3、-CH2-CH3或-CH(CH3)2。在一个更具体的实施方案中，R7是-CH3。
[0286] 在一个实施方案中，本发明的化合物是式I、II或III的化合物，其中下标a是1或2，且R7是被OH或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基。在一个具体的实施方案中，R7是-CH3、-CH2-CH3或-7
CH(CH3)2，它们各自被OH或C1-4烷氧基取代。在一个更具体的实施方案中，R 是–CH2-OH或–CH2-OCH3。
CH(CH3)2，它们各自被OH或C1-4烷氧基取代。在一个更具体的实施方案中，R 是–CH2-OH或–CH2-OCH3。
[0287] 在一个实施方案中，本发明的化合物是式I、II或III的化合物，其中下标a是0。
[0288] 在一个实施方案中，本发明的化合物是式Iva、IVb、IVc或IVd的化合物：
[0289]
[0290] 其中Y、Z、R6、L1、W1、L2、G1和下标m如上述所定义。
[0291] 在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IVd的化合物，其中下标m是1，且L1不存在。
[0292] 在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IVd的化合物，其中下标m是1，L1是-NRi-，且Ri如上所述。在一个具体的实施方案中，Ri是H。在另一个具体的实施方案中，Ri是–CH3、-CH2-CH3或-CH(CH3)2。
[0293] 在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IVd的化合物，其中下标m是1，L1是-NRhC(＝O)-，且Rh如上所述。在一个具体的实施方案中，Rh是H。在另一个具体的实施方案中，Rh是–CH3、-CH2-CH3或-CH(CH3)2。
[0294] 在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IVd的化合物，其中下标m是1和L1是-C(＝O)-或-SO2-。
[0295] 在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IVd的化合物，其中下标m是1和W1是C1-4亚烷基。在一个具体的实施方案中，W1是-CH2-、 -CH2-CH2-、-C(CH3)H-、-CH2-CH2-CH2-或-CH2-C(CH3)H-。在一个更具体的实施方案中，W1是-CH2-或-C(CH3)H-。
[0296] 在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IVd的化合物，其中下标m是0。
[0297] 在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IVd的化合物，其中L2不存在。
[0298] 在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IVd的化合物，其中L2是-O-。
[0299] 在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IVd的化合物，其中L2是-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)-C(＝O)-或-SO2-。
[0300] 在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IVd的化合物，其中L2是-C(＝O)-C(＝O)NRa-，且Ra如上所述。在一个具体的实施方案中，Ra是H。在另一个具体的实施方案中，Ra是–CH3、-CH2-CH3或-CH(CH3)2。
[0301] 在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IVd的化合物，其中L2是-NRb-，且Rb如上所述。在一个具体的实施方案中，Rb是H。在另一个具体的实施方案中，Rb是–CH3、-CH2-CH3或-CH(CH3)2。
[0302] 在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IVd的化合物，其中L2是-C(＝O)NRc-，且Rc如上所述。在一个具体的实施方案中，Rc是H。在另一个具体的实施方案中，Rc是–CH3、-CH2-CH3或-CH(CH3)2。
[0303] 在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IVd的化合物，其中L2是-NRdC(＝O)-，且Rd如上所述。在一个具体的实施方案中，Rd是H。在另一个具体的实施方案中，Rd是–CH3、-CH2-CH3或-CH(CH3)2。
[0304] 在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IVd的化合物，其中L2是-NRjC(＝O)O-，j j j且R 如上所述。在一个具体的实施方案中，R 是H。在另一个具体的实施方案中，R是–CH3、-CH2-CH3或-CH(CH3)2。
[0305] 在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IVd的化合物，其中L2是-SO2NRe-，且Re如上所述。在一个具体的实施方案中，Re是H。在另一个具体的实施方案中，Re是–CH3、-CH2-CH3或-CH(CH3)2。
[0306] 在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IVd的化合物，其中L2是–NRfSO2-，且Rf如上所述。在一个具体的实施方案中，Rf是H。在另一个具体的实施方案中，Rf是–CH3、-CH2-CH3或-CH(CH3)2。
[0307] 在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IVd的化合物，其中G1是H或CN。
[0308] 在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IVd的化合物，其中G1是C1-4烷基。在一个具体的实施方案中，G1是-CH3或–CH2-CH3。
[0309] 在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IVd的化合物，其中G1是被–CN、OH、卤素或苯基取代的C1-4烷基。在一个具体的实施方案中，G1是–CH3、-CH2-CH3或-CH(CH3)2，它们各自被–CN、OH、卤素或苯基取代。在一个更具体的实施方案中，G1是-CF3、-CH2-Cl、-CH2-CN、-CH2-OH或–CH2-Ph。
[0310] 在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IVd的化合物，其中G1是C3-7环烷基。在一个具体的实施方案中，G1是环丙基、环丁基、环丙基或环己基。
[0311] 在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IVd的化合物，其中G1是被–NH2取代的C3-7环烷基。在一个具体的实施方案中，G1是环丙基、环丁基、环丙基或环己基，它们各自被–NH2取代。
[0312] 在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IVd的化合物，其中G1是包含1个双键、含有1-3个独立地选自O、N和S的杂原子的5-6元杂环烯基。在一个具体的实施方案中，G1是二氢呋喃基、二氢噻唑基、二氢噁唑基、二氢吡喃基或二氢噻喃基。
[0313] 在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IVd的化合物，其中G1是包含1个双键、含有1-3个独立地选自O、N和S的杂原子的5-6元杂环烯基，其被一个或多个独立选择的R9取9
代，且R 如上述所定义。在另一个实施方案中，G1是包含1个双键、含有1-3个独立地选自O、N和S的杂原子的5-6元杂环烯基，其被一个或两个独立选择的R9取代，且R9如上述所定义。在一个具体的实施方案中，G1是二氢呋喃基、二氢噻唑基、二氢噁唑基、二氢吡喃基或二氢噻喃基，它们各自被1个或2个独立选择的R9取代，且R9如上述所定义。
代，且R 如上述所定义。在另一个实施方案中，G1是包含1个双键、含有1-3个独立地选自O、N和S的杂原子的5-6元杂环烯基，其被一个或两个独立选择的R9取代，且R9如上述所定义。在一个具体的实施方案中，G1是二氢呋喃基、二氢噻唑基、二氢噁唑基、二氢吡喃基或二氢噻喃基，它们各自被1个或2个独立选择的R9取代，且R9如上述所定义。
[0314] 在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IVd的化合物，其中G1是包含1-3个独立地选自O、N和S的杂原子的4-10元单环、双环或螺环杂环烷基。在一个具体的实施方案中，G1是氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基或2,6-二氮杂-螺[3.3]庚烷。
[0315] 在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IVd的化合物，其中G1是包含1-3个独立地选自O、N和S的杂原子的4-10元单环、双环或螺环杂环烷基，其被一个或多个独立选择的R9取代，且R9如上述所定义。在另一个实施方案中，G1是包含1-3个独立地选自O、N和S的杂原子的4-10元单环、双环或螺环杂环烷基，其被一个或两个独立选择的R9取代，且R9如上述所定义。在一个具体的实施方案中，G1是氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基或2,6-二氮杂-螺[3.3]庚烷，它们各自9 9
被1个或2个独立选择的R取代，且R如上述所定义。
被1个或2个独立选择的R取代，且R如上述所定义。
[0316] 在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IVd的化合物，其中R9是氧代。
[0317] 在另一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IVd的化合物，其中R9是R10。
[0318] 在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IVd的化合物，其中R10选自OH、F、Cl和-CN。
[0319] 在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IVd的化合物，其中R10是C1-4烷基。在一个具体的实施方案中，R10选自-CH3、-CH2-CH3和-CH(CH3)2。在一个更具体的实施方案中，R10选自-CH3和-CH2-CH3。
[0320] 在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IVd的化合物，其中R10是被一个或多个独立选择的OH、卤素或苯基取代的C1-4烷基。在另一个实施方案中，R10是被1-3个独立选择的OH、卤素或苯基取代的C1-4烷基。在一个更具体的实施方案中，R10是-CH3、-CH2-CH3或-CH(CH3)2，它们各自被1-3个独立选择的OH、卤素或苯基取代。在一个最具体的实施方案中，R10是-CF3、-CH2-CH2-OH或-CH2-苯基。
[0321] 在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IVd的化合物，其中R10是C1-4烷氧基。在一个具体的实施方案中，R10选自-OCH3、-OCH2-CH3和-OC(CH3)3。在一个具体的实施方案中，R10是-OCH3。
[0322] 在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IVd的化合物，其中R10选自-SO2CH3、-C(＝O)C1-4烷氧基、和-C(＝O)C1-4烷基。在一个具体的实施方案中，R10选自-SO2CH3、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)OCH(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3和-C(＝O)OCH(CH3)2。在一个最具体的实施方案中，R10选自-SO2CH3、-C(＝O)OCH3和-C(＝O)CH3。
[0323] 在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IVd的化合物，其中R10是–NRgC(＝O)C1-4烷基，且Rg如上所述。在一个具体的实施方案中，R10是–NRgC(＝O)CH3或–NRgC(＝O)CH2CH3，且Rg如上所述。在一个更具体的实施方案中，R10是–NRgC(＝O)CH3或–NRgC(＝O)CH2CH3，且Rg是H、-CH3或-CH2CH3。在一个最具体的实施方案中，R10是–NHC(＝O)CH3或–NHC(＝O)CH2CH3。
[0324] 在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IVd的化合物，其中G1是包含一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子的4-7元杂环烷基，它们各自被1个或2个独立选择的R9基团取代，且R9是氧代。在另一个具体的实施方案中，G1是氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基或2,6-二氮杂-螺[3.3]庚9 9
烷，它们各自被1个或2个独立选择的R基团取代，且R是氧代。
烷，它们各自被1个或2个独立选择的R基团取代，且R是氧代。
[0325] 在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IVd的化合物，其中G1是包含一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子的4-7元杂环烷基，它们各自被1个或2个独立选择的R9基团取代，R9是R10，且R10如上所述。在另一个实施方案中，G1是氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基或2,6-二氮杂-螺[3.3]庚烷，它们各自被1个或2个独立选择的R9基团取代，R9是R10，且R10如上所述。在一个具体的实施方案中，R10选自OH、F、Cl和-CN。
[0326] 在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IVd的化合物，其中G1是包含一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子的4-7元杂环烷基，它们各自被1个或2个独立选择的R9基团取代，R9是R10，且R10如上所述。在另一个实施方案中，G1是氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基或2,6-二氮杂-螺[3.3]庚烷，它们各自被1个或2个独立选择的R9基团取代，R9是R10，且R10如上所述。在一个具体的实施方案中，R10选自C1-4烷基。在一个更具体的实施方案中，R10选自-CH3、-CH2-CH3和-CH(CH3)2。在一个最具体的实施方案中，R10选自-CH3和-CH2-CH3。
[0327] 在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IVd的化合物，其中G1是包含一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子的4-7元杂环烷基，它们各自被1个或2个独立选择的R9基团取代，R9是R10，且R10如上所述。在另一个实施方案中，G1是氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基或2,6-二氮杂-螺9 9 10 10
[3.3]庚烷，它们各自被1个或2个独立选择的R基团取代，R 是R ，且R 如上所述。在一个具体的实施方案中，R10是被一个或多个独立选择的OH、卤素或苯基取代的C1-4烷基。在另一个实施方案中，R10是被1-3个独立选择的OH、卤素或苯基取代的C1-4烷基。在一个更具体的实施方案中，R10是-CH3、-CH2-CH3或-CH(CH3)2，它们各自被1-3个独立选择的OH、卤素或苯基取代。在一个最具体的实施方案中，R10是-CF3、-CH2-CH2-OH或-CH2-苯基。
[3.3]庚烷，它们各自被1个或2个独立选择的R基团取代，R 是R ，且R 如上所述。在一个具体的实施方案中，R10是被一个或多个独立选择的OH、卤素或苯基取代的C1-4烷基。在另一个实施方案中，R10是被1-3个独立选择的OH、卤素或苯基取代的C1-4烷基。在一个更具体的实施方案中，R10是-CH3、-CH2-CH3或-CH(CH3)2，它们各自被1-3个独立选择的OH、卤素或苯基取代。在一个最具体的实施方案中，R10是-CF3、-CH2-CH2-OH或-CH2-苯基。
[0328] 在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IVd的化合物，其中G1是包含一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子的4-7元杂环烷基，它们各自被1个或2个独立选择的R9基团取代，R9是R10，且R10如上所述。在另一个实施方案中，G1是氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基或2,6-二氮杂-螺[3.3]庚烷，它们各自被1个或2个独立选择的R9基团取代，R9是R10，且R10如上所述。在一个具体的实施方案中，R10是C1-4烷氧基。在一个更具体的实施方案中，R10选自-OCH3、-OCH2-CH3和-OC(CH3)3。在一个最具体的实施方案中，R10是-OCH3。
[0329] 在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IVd的化合物，其中G1是包含一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子的4-7元杂环烷基，它们各自被1个或2个独立选择的R9基团取代，R9是R10，且R10如上所述。在另一个实施方案中，G1是氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基或2,6-二氮杂-螺[3.3]庚烷，它们各自被1个或2个独立选择的R9基团取代，R9是R10，且R10如上所述。在一个具10
体的实施方案中，R 选自-SO2CH3、-C(＝O)C1-4烷氧基和-C(＝O)C1-4烷基。在一个更具体的实施方案中，R10选自-SO2CH3、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)OCH(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3和-C(＝O)OCH(CH3)2。在一个最具体的实施方案中，R10选自-SO2CH3、-C(＝O)OCH3和-C(＝O)CH3。
体的实施方案中，R 选自-SO2CH3、-C(＝O)C1-4烷氧基和-C(＝O)C1-4烷基。在一个更具体的实施方案中，R10选自-SO2CH3、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)OCH(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3和-C(＝O)OCH(CH3)2。在一个最具体的实施方案中，R10选自-SO2CH3、-C(＝O)OCH3和-C(＝O)CH3。
[0330] 在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-IVd的化合物，其中G1是包含一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子的4-7元杂环烷基，它们各自被1个或2个独立选择的取代R9基团、R9是R10，且R10如上所述。在另一个实施方案中，G1是氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基或2,6-二氮杂-螺[3.3]庚烷，它们各自被1个或2个独立选择的R9基团取代，R9是R10，且R10如上所述。在一个具体的实施方案中，R10是–NRgC(＝O)C1-4烷基，且Rg如上所述。在一个具体的实施方案中，R10是–NRgC(＝O)CH3或–NRgC(＝O)CH2CH3，且Rg如上所述。在一个更具体的实施方案中，R10是–NRgC(＝O)CH3或–NRgC(＝O)CH2CH3，且Rg是H、-CH3或-CH2CH3。在一个最具体的实施方案中，R10是–NHC(＝O)CH3或–NHC(＝O)CH2CH3。
[0331] 在一个实施方案中，本发明的化合物是式Va、Vb、Vc或Vd化合物：
[0332]
[0333] 其中Y、Z、R6、W1和G1如上所述。
[0334] 在一个实施方案中，本发明的化合物是式Va-Vd的化合物，其中W1是C1-4亚烷基。在一个具体的实施方案中，W1是-CH2-、-CH2-CH2-、-C(CH3)H-、-CH2-CH2-CH2-或-CH2-C(CH3)H-。在一个更具体的实施方案中，W1是-CH2-或-C(CH3)H-。在一个最具体的实施方案中，W1是-CH2-。
[0335] 在一个实施方案中，本发明的化合物是式VIa、VIb、VIc或VId的化合物：
[0336]
[0337] 其中Y、Z、R6和G1如上所述。
[0338] 在一个实施方案中，本发明的化合物是式Va-VId的化合物，其中G1是包含一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子的4-7元杂环烷基。在一个具体的实施方案中，G1是氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫吗啉基。在一个更具体的实施方案中，G1是氮杂环丁烷基。
[0339] 在一个实施方案中，本发明的化合物是式Va-VId的化合物，其中G1是包含一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子的4-7元杂环烷基，该杂环被一个或多个独立选择的R9基团取代。在另一个实施方案中，G1是包含一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子的4-7元杂环烷基，该杂环被一个或两个独立选择的R9基团取代。在一个具体的实施方案中，G1是氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫吗啉基，它们各自被1个或2个独立选择的R9基团取代。在一个更具体的实施方案中，G1是被9
一个或两个独立选择的R基团取代的氮杂环丁烷基。
一个或两个独立选择的R基团取代的氮杂环丁烷基。
[0340] 在一个实施方案中，本发明的化合物是式Va-VId的化合物，其中G1是包含一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子的4-7元杂环烷基，它们各自被1个或2个独立选择的R9基团取代，且R9是氧代。在另一个具体的实施方案中，G1是氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫吗啉基，它们各自被1个或2个独立选择的R9基团取代，且R9是氧代。
[0341] 在一个实施方案中，本发明的化合物是式Va-VId的化合物，其中G1是包含一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子的4-7元杂环烷基，它们各自被1个或2个独立选择的R9基团取代，R9是R10，且R10如上所述。在另一个实施方案中，G1是氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫吗啉基、它们各自被1个或2个独立选择的R9基团取代，R9是R10，且R10如上所述。在一个具体的实施方案中，R10选自OH、F、Cl和-CN。在一个更具体的实施方案中，G1是被一个或两个独立选择的R9基团取代的氮杂环丁烷基，R9是R10，且R10如上所述。在一个最具体的实施方案中，R10选自OH、F、Cl和-CN。
[0342] 在一个实施方案中，本发明的化合物是式Va-VId的化合物，其中G1是包含一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子的4-7元杂环烷基，它们各自被1个或2个独立选择的R9基团取代，R9是R10，且R10如上所述。在另一个实施方案中，G1是氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫吗啉基，它们各自被1个或2个独立选择的R9基团取代，R9是R10，且R10如上所述。在一个具体的实施方案中，R10选自C1-4烷基。在一个更具体的实施方案中，R10选自-CH3、-CH2-CH3和-CH(CH3)2。在一个最具体的实施方案中，R10选自-CH3和-CH2-CH3。
[0343] 在一个实施方案中，本发明的化合物是式Va-VId的化合物，其中G1是包含一个或9
多个独立地选自O、N和S的杂原子的4-7元杂环烷基，它们各自被1个或2个独立选择的R 基团取代，R9是R10，且R10如上所述。在另一个实施方案中，G1是氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫吗啉基，它们各自被1个或
2个独立选择的R9基团取代，R9是R10，且R10如上所述。在一个具体的实施方案中，R10是被一个
10
或多个独立选择的OH、卤素、苯基取代的C1-4烷基。在另一个实施方案中，R 是被1-3个独立选择的OH、卤素和苯基取代的C1-4烷基。在一个更具体的实施方案中，R10是-CH3、-CH2-CH3和-CH(CH3)2，它们各自被1-3个独立选择的OH、卤素和苯基取代。在一个最具体的实施方案中，R10是-CF3、-CH2-CH2-OH和-CH2-苯基。
多个独立地选自O、N和S的杂原子的4-7元杂环烷基，它们各自被1个或2个独立选择的R 基团取代，R9是R10，且R10如上所述。在另一个实施方案中，G1是氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫吗啉基，它们各自被1个或
2个独立选择的R9基团取代，R9是R10，且R10如上所述。在一个具体的实施方案中，R10是被一个
10
或多个独立选择的OH、卤素、苯基取代的C1-4烷基。在另一个实施方案中，R 是被1-3个独立选择的OH、卤素和苯基取代的C1-4烷基。在一个更具体的实施方案中，R10是-CH3、-CH2-CH3和-CH(CH3)2，它们各自被1-3个独立选择的OH、卤素和苯基取代。在一个最具体的实施方案中，R10是-CF3、-CH2-CH2-OH和-CH2-苯基。
[0344] 在一个实施方案中，本发明的化合物是式Va-VId的化合物，其中G1是包含一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子的4-7元杂环烷基，它们各自被1个或2个独立选择的R9基团取代，R9是R10，且R10如上所述。在另一个实施方案中，G1是氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫吗啉基、它们各自被1个或2个独立选择的R9基团取代，R9是R10，且R10如上所述。在一个具体的实施方案中，R10是C1-4烷氧基。在一个更具体的实施方案中，R10选自-OCH3、-OCH2-CH3和-OC(CH3)3。在一个最具体的
10
实施方案中，R 是-OCH3。
10
实施方案中，R 是-OCH3。
[0345] 在一个实施方案中，本发明的化合物是式Va-VId的化合物，其中G1是包含一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子的4-7元杂环烷基，它们各自被1个或2个独立选择的R9基团取代，R9是R10，且R10如上所述。在另一个实施方案中，G1是氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫吗啉基，它们各自被1个或2个独立选择的R9基团取代，R9是R10，且R10如上所述。在一个具体的实施方案中，R10选自-SO2CH3、-C(＝O)C1-4烷氧基和-C(＝O)C1-4烷基。在一个更具体的实施方案中，R10选自-SO2CH3、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)OCH(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3和-C
10
(＝O)OCH(CH3)2。在一个最具体的实施方案中，R 选自-SO2CH3、-C(＝O)OCH3和-C(＝O)CH3。
10
(＝O)OCH(CH3)2。在一个最具体的实施方案中，R 选自-SO2CH3、-C(＝O)OCH3和-C(＝O)CH3。
[0346] 在一个实施方案中，本发明的化合物是式Va-VId的化合物，其中G1是包含一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子的4-7元杂环烷基，它们各自被1个或2个独立选择的R9基团取代，R9是R10，且R10如上所述。在另一个实施方案中，G1是氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫吗啉基，它们各自被1个或2个独立选择的R9基团取代，R9是R10，且R10如上所述。在一个具体的实施方案中，R10是–NRgC(＝O)C1-4烷基，且Rg如上所述。在一个具体的实施方案中，R10是–NRgC(＝O)CH3或-NRgC(＝O)CH2CH3，且Rg如上所述。在一个更具体的实施方案中，R10是-NRgC(＝O)CH3或-NRgC(＝O)CH2CH3，且Rg是H、-CH3或-CH2CH3。在一个最具体的实施方案中，R10是-NHC(＝O)CH3或–NHC(＝O)CH2CH3。
[0347] 在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-VId的化合物，其中R6是H、-CH3或卤素。在一个具体的实施方案中，R6是H、-CH3、F或Cl。在一个更具体的实施方案中，R6是H、-CH3或F。在一个更具体的实施方案中，R6是H。
[0348] 在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-VId的化合物，其中Y是N和Z是CH。
[0349] 在一个实施方案中，本发明的化合物是式I-VId的化合物，其中Y是CH和Z是N。
[0350] 在一个实施方案中，本发明式I的化合物选自：
[0351] 2-((2-乙基-6-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；
[0352] 2-((2-乙基-6-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；
[0353] 2-((6-(4-(2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；
[0354] 2-((6-(4-(2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；
[0355] 2-(4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)哌嗪-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺；
[0356] (R)-2-((2-乙基-6-(4-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；
[0357] (S)-2-((2-乙基-6-(4-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；
[0358] 2-((2-乙基-6-(4-(2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；
[0359] 2-(4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)哌嗪-1-基)-N-甲基乙酰胺；
[0360] 2-((2-乙基-6-(4-(2-吗啉代-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；
[0361] 2-((2-乙基-6-(4-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；
[0362] 2-((2-乙基-6-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酰基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；
[0363] 1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)哌嗪-1-基)乙酮；
[0364] 2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)哌嗪-1-基)-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
[0365] 2-(2-((2-乙基-6-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)(甲基)氨基)噻唑-4-基)-5-氟苄腈；
[0366] 2-(2-((2-乙基-6-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)(甲基)氨基)噻唑-4-基)-5-氟苄腈；
[0367] 2-(6-((2-乙基-6-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)(甲基)氨基)吡啶-2-基)-5-氟苄腈；
[0368] 2-(2-((2-乙基-6-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)(甲基)氨基)嘧啶-4-基)-5-氟苄腈；
[0369] 2-((2-乙基-6-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)嘧啶-5-腈；
[0370] 2-((2-乙基-6-(1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；
[0371] 2-((2-乙基-6-(1-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；
[0372] 2-((2-乙基-6-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；
[0373] 2-((2-乙基-6-(1-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；
[0374] (R)-2-((2-乙基-6-(1-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；
[0375] (S)-2-((2-乙基-6-(1-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；
[0376] 2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基)-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
[0377] 2-((2-乙基-6-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；
[0378] 2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基)-1-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙酮；
[0379] 2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪 -6-基)哌嗪-1-基)-1-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)乙酮；
[0380] 2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基)-N-甲基乙酰胺；
[0381] 1-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基)乙酮；
[0382] 1-(2,5-二甲基吡咯烷-1-基)-2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基)乙酮；
[0383] (R)-2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基)-1-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙酮；
[0384] (S)-2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基)-1-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙酮；
[0385] 2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基)-N-(2-羟基乙基)乙酰胺；
[0386] 1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基)乙酮；
[0387] 2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基)-N-异丙基-N-甲基乙酰胺；
[0388] N-(2-乙基-6-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺；
[0389] N-(2-乙基-6-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺；
[0390] 5-((4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮；
[0391] 5-((4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)-5-(羟基甲基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮；
[0392] 2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺；
[0393] 2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)-5-(羟基甲基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺；
[0394] 2-(4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺；
[0395] 2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)-5-(2,2,2-三氟乙酰基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺；
[0396] 1-(2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基)乙基)吡咯烷-2-酮；
[0397] (4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基)(四氢呋喃-2-基)甲酮；
[0398] N-(2-乙基-6-(4-((四氢呋喃-2-基)甲基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺；
[0399] 3-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基)丙-1-醇；
[0400] 3-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)-5-(羟基甲基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基)丙-1-醇；
[0401] 3-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基)丙腈；
[0402] 3-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基)丙酰胺；
[0403] N-(2-乙基-6-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺；
[0404] 2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基)-N-异丙基乙酰胺；
[0405] 2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基)-1-(吡咯烷-1-基)乙酮；
[0406] 2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯；
[0407] N-(2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基)乙基)乙酰胺；
[0408] 2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基)乙基氨基甲酸乙酯；
[0409] (S)-4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯；
[0410] (S)-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-2-基)甲醇；
[0411] (S)-7-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪 -6-基)四氢-1H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-3(5H)-酮；
[0412] (S)-N-(2-乙基-6-(3-(甲氧基甲基)-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺；
[0413] (S)-(1-(3-(二甲基氨基)丙基磺酰基)-4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-2-基)甲醇；
[0414] (S)-2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-基)-1-(吡咯烷-1-基)乙酮；
[0415] (S)-2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-基)-1-吗啉代乙酮；
[0416] (S)-8-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-4(1H)-酮；
[0417] (S)-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-1-(甲基磺酰基)哌嗪-2-基)甲醇；
[0418] (S)-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)-5-(羟基甲基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-1-(甲基磺酰基)哌嗪-2-基)甲醇；
[0419] (R)-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-1-(甲基磺酰基)哌嗪-2-基)甲醇；
[0420] 3-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)吡咯烷-2-酮；
[0421] N-(2-乙基-6-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺；
[0422] 2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-1-(甲基磺酰基)哌嗪-2-基)乙醇；
[0423] 2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟-2-甲基苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺；
[0424] (1R,4S)-5-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁基酯；
[0425] 1-((1R,4S)-5-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)乙酮；
[0426] N-(2-乙基-6-((1S,4R)-5-(甲基磺酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺；
[0427] N-(2-乙基-6-(3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-4-(4- 氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺；
[0428] N-(2-乙基-6-吗啉代咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺；
[0429] 6-(1,1-二氧代-硫吗啉-4-基)-2-乙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-[4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-甲基-胺；
[0430] N-(6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2-乙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺；
[0431] 1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁基酯；
[0432] N-(6-(4-氨基哌啶-1-基)-2-乙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺；
[0433] N-(1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)甲磺酰胺；
[0434] N-(1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
[0435] N-(1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)-2-羟基乙酰胺；
[0436] N-(1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)-3-甲基氧杂环丁烷-3-甲酰胺；
[0437] 4-(1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯；
[0438] N-(1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺；
[0439] N-(1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)吡咯烷-1-甲酰胺；
[0440] 1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-醇；
[0441] 1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-3-醇；
[0442] N-乙基-2-(1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-3-基氧基)乙酰胺；
[0443] (1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6- 基)哌啶-4-基)甲醇；
[0444] (1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-3-基)甲醇；
[0445] 1-(2-乙基-3-{[4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-甲基-氨基}-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-哌啶-4-甲酸乙酯；
[0446] 1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-甲酸,
[0447] 1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-N-(2-羟基乙基)哌啶-4-甲酰胺；
[0448] 1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-甲酰胺；
[0449] 1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-3-甲酰胺；
[0450] [1-(2-乙基-3-{[4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-甲基-氨基}-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-哌啶-3-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯；
[0451] N-(6-(3-(氨基甲基)哌啶-1-基)-2-乙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺；
[0452] N-((1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-3-基)甲基)甲磺酰胺；
[0453] [1-(2-乙基-3-{[4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-甲基-氨基}-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯；
[0454] N-(6-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-2-乙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺；
[0455] N-((1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)甲基)甲磺酰胺；
[0456] 3-((1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)甲基)-1,1-二甲基脲,
[0457] N-((1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
[0458] 2-(1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)-N,N-二甲基乙酰胺；
[0459] N-(2-乙基-6-(4-吗啉代哌啶-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺；
[0460] N-(2-乙基-6-(3-吗啉代哌啶-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺；
[0461] N-(6-(1,4'-联哌啶-1'-基)-2-乙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺；
[0462] 1'-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-1,3'-联哌啶-4-醇；
[0463] N-(2-乙基-6-(4-苯基哌啶-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺；
[0464] N-环丙基-1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-磺酰胺；
[0465] 1-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-1,4-二氮杂庚环-1-基)乙酮；
[0466] N-(2-乙基-6-(4-(甲基磺酰基)-1,4-二氮杂庚环-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺；
[0467] N-(2-乙基-6-(8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺；
[0468] 7-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-1-氧杂-3,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-酮；
[0469] 7-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-3-甲基-1-氧杂-3,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-酮；
[0470] 7-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)-5-(羟基甲基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-3-甲基-1-氧杂-3,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-酮；
[0471] 7-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-1,3-二酮；
[0472] 5-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁基酯；
[0473] N-(2-乙基-6-(5-(甲基磺酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺；
[0474] 1-(5-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)乙酮；
[0475] N-(6-(5-(3-氯丙基磺酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-2-乙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺；
[0476] N-(6-(5-(3-(二甲基氨基)丙基磺酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-2-乙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺；
[0477] N-(2-乙基-6-(5-(3-吗啉代丙基磺酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺；
[0478] (S)-1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-3-腈；
[0479] 1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-3-醇；
[0480] 1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-3-基甲酸酯；
[0481] N-(2-乙基-6-(3-硫代吗啉代吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺；
[0482] 1-(3-((5-氯-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-3-酮；
[0483] 1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯；
[0484] N-(6-(3-氨基吡咯烷-1-基)-2-乙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺；
[0485] 2-(1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-3-基氨基)乙酸甲基酯；
[0486] N-(1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-3-基)-2-羟基乙酰胺；
[0487] N-(1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺；
[0488] (S)-1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-2-甲酸,
[0489] 1-(2-乙基-3-{[4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-甲基-氨基}-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-吡咯烷-3-甲酸甲酯；
[0490] 1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-N-(2-羟基乙基)吡咯烷-3-甲酰胺；
[0491] (1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6- 基)吡咯烷-3-基)(吗啉代)甲酮；
[0492] (1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-2-基)甲醇；
[0493] (1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-3-基)甲醇；
[0494] (1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)-5-(羟基甲基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-3-基)甲醇；
[0495] 3-(4-(1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-3-基)哌嗪-1-基)丙-1-醇；
[0496] 4-(1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-3-基)哌嗪-2-酮；
[0497] N-(2-乙基-6-(3-吗啉代吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺；
[0498] (2-((2-乙基-6-(3-吗啉代吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-基)甲醇；
[0499] 2-((2-乙基-6-(3-吗啉代吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；
[0500] {6-[3-(1,1-二氧代-硫吗啉-4-基)-吡咯烷-1-基]-2-乙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-[4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-甲基-胺；
[0501] N-(2-乙基-6-(3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺；
[0502] 1-(1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-3-基)哌啶-4-醇；
[0503] (1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氮杂环丁烷-3-基)甲醇；
[0504] [1-(2-乙基-3-{[4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-甲基-氨基}-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-氮杂环丁烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯；
[0505] 2-(1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氮杂环丁烷-3-基氨基)-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
[0506] 2-(1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氮杂环丁烷-3-基氨基)-N,N-二甲基乙酰胺；
[0507] 2-(1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪 -6-基)氮杂环丁烷-3-基氨基)-N-甲基乙酰胺；
[0508] N-(1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氮杂环丁烷-3-基)甲磺酰胺；
[0509] (1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氮杂环丁烷-3-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮；
[0510] 2-((2-乙基-6-(4-((2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；
[0511] (S)-2-((2-乙基-6-(3-(羟基甲基)-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；
[0512] 2-((2-乙基-6-(2-氧代-1-氧杂-3,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；
[0513] 2-((2-乙基-6-(3-甲基-2-氧代-1-氧杂-3,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；
[0514] 2-((2-乙基-6-(3-甲基-2-氧代-1-氧杂-3,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；
[0515] 7-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁基酯；
[0516] 2-((2-乙基-6-(2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；
[0517] 2-((6-(7-乙酰基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)-2-乙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；
[0518] 甲基(1-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-3-羟基吡咯烷-3-基)；
[0519] N-((1-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-3-羟基吡咯烷-3-基)甲基)乙酰胺；
[0520] N-((1-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-3-羟基吡咯烷-3-基)甲基)异丁酰胺；
[0521] 2-((2-乙基-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；
[0522] 2-((2-乙基-6-(3-氧代吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；
[0523] 2-((2-乙基-6-(3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(甲基) 氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；
[0524] (S)-2-((2-乙基-6-(3-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基氨基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；
[0525] (S)-2-(1-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-3-基氨基)-N,N-二甲基乙酰胺；
[0526] (R)-2-((2-乙基-6-(3-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基氨基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；
[0527] (R)-2-(1-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-3-基氨基)-N,N-二甲基乙酰胺；
[0528] 2-((6-(3-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)吡咯烷-1-基)-2-乙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；
[0529] 2-((2-乙基-6-(3-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；
[0530] 2-((6-(3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡咯烷-1-基)-2-乙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；
[0531] N-(1-(1-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-3-基)哌啶-4-基)-N-甲基乙酰胺；
[0532] 2-((2-乙基-6-(3-(4-羟基哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；
[0533] 2-((2-乙基-6-(3-(4-甲氧基哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；
[0534] 2-((2-乙基-6-((3S,4S)-3-羟基-4-吗啉代吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；
[0535] 1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)-5-(羟基甲基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-3-醇；
[0536] (2-((2-乙基-6-(8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-基)甲醇；
[0537] [1-(3-{[5-氰基-4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-甲基-氨基}-2-乙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-氮杂环丁烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯；
[0538] 2-((6-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-2-乙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；
[0539] 2-((2-乙基-6-(3-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基氨基)氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；
[0540] N-(1-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氮杂环丁烷-3-基)甲磺酰胺；
[0541] 2-((2-乙基-6-(3-(吗啉-4-羰基)氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；
[0542] 2-((2-乙基-6-(3-(3-羟基吡咯烷-1-羰基)氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；
[0543] 4-(2-乙基-3-{[4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-甲基-氨基}-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯；
[0544] N-(2-乙基-6-(1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺；
[0545] (3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-6-(1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)甲醇；
[0546] 2-(3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-6-(1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙腈；
[0547] 3-(3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-6-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)丙酰胺；
[0548] 3-(3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-6-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)丙腈；
[0549] 3-(3-((4-(4-氟苯基)-5-(2,2,2-三氟乙酰基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-6-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)丙腈；
[0550] 3-(3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-6-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)丙-1-醇；
[0551] 2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-1-基)-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
[0552] 2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺；
[0553] 2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)-5-(羟基甲基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺；
[0554] 2-(2-((2-乙基-6-(1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(甲基)氨基)噻唑-4-基)-5-氟苄腈；
[0555] 2-(2-((2-乙基-6-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(甲基)氨基)噻唑-4-基)-5-氟苄腈；
[0556] 2-(2-((2-乙基-6-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(甲基)氨基)-5-(羟基甲基)噻唑-4-基)-5-氟苄腈；
[0557] 2-(2-((2-乙基-6-(1-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(甲基)氨基)噻唑-4-基)-5-氟苄腈；
[0558] 2-(4-(3-((4-(2-氰基-4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺；
[0559] 2-(4-(3-((4-(2-氰基-4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-1-基)-N-甲基乙酰胺；
[0560] 2-(2-((2-乙基-6-(1-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(甲基)氨基)-5-甲基噻唑-4-基)-5-氟苄腈；
[0561] 2-(4-(3-((4-(2-氰基-4-氟苯基)-5-甲基噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-1-基)-N-甲基乙酰胺；
[0562] 2-((2-乙基-6-(1-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈；
[0563] 2-(6-((2-乙基-6-(1-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(甲基)氨基)吡啶-2-基)-5-氟苄腈；
[0564] 2-(4-(2-乙基-3-((6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-1-基)-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
[0565] 2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)嘧啶-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-1-基)-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
[0566] 2-(4-(2-乙基-3-((2-(4-氟苯基)嘧啶-4-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-1-基)-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮；
[0567] 2-((2-乙基-6-(1-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(甲基)氨基)-6-(4-氟苯基)烟腈；
[0568] 6-((2-乙基-6-(1-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(甲基)氨基)-2-(4-氟苯基)烟腈；
[0569] 2-(5-((2-乙基-6-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(甲基)氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)-5-氟苄腈；和
[0570] 2-(5-((2-乙基-6-(1-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(甲基)氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)-5-氟苄腈。
[0571] 在一个实施方案中，本发明的化合物不是同位素变体。
[0572] 在一个方面，本文所述的实施方案的任一项的本发明化合物作为游离碱(free base)存在。
[0573] 在一个方面，本文所述的实施方案的任一项的本发明化合物是药学上可接受的盐。
[0574] 在一个方面，本文所述的实施方案的任一项的本发明化合物是该化合物的溶剂合物。
[0575] 在一个方面，本文所述的实施方案的任一项的本发明化合物是化合物的药学上可接受的盐的溶剂合物。
[0576] 尽管上文已经一般单独地列出了每个实施方案的指定基团，但是本发明的化合物包括这样一种情况，其中上述式中的几个或每个实施方案以及本文呈现的其它通式选自分别对每种变量指定的特定数量或基团的一种或多种。因此，本发明预期包括其范围内的这类实施方案的所有组合。
[0577] 尽管上文已经一般单独地列出了每个实施方案的指定基团，但是本发明的化合物包括这样一种情况，其中一个或多个变量(例如R基团)选自上述列出的任意式的一个或多个实施方案。因此，本发明预期包括来自其范围内的公开的实施方案的任意个的变量的所有组合。
[0578] 或者，本发明还关注从其基团或实施方案或组合中排除指定变量的一个或多个。
[0579] 在一些方面，本发明提供上述通式的化合物的前药和衍生物。前药是本发明化合物的衍生物，其具有代谢可裂解的基团并且通过溶剂解或在生理条件下在体内变成具有药物活性的本发明的化合物。这类实例包括但不限于胆碱酯衍生物等、N-烷基吗啉酯类等。
[0580] 本发明化合物的其它衍生物以其酸性和酸性衍生物形式具有活性，但酸敏感性形式通常在哺乳动物生物体中提供溶解性、组织相容性或延迟释放的优点(Bundgaard 1992)。前药包括本领域技术人员众所周知的酸性衍生物，例如，通过使母体酸与适合的醇反应制备的酯类，或通过使母体酸性化合物与取代或未取代的胺反应制备的酰胺类，或酸酐类或混合酸酐类；衍生自本发明化合物上的酸性基团侧链的简单的脂族或芳族酯类、酰胺类和酸酐类是优选的前药。在一些情况中，期望制备双酯型前药，例如(酰氧基)烷基酯类或((烷氧羰基)氧基)烷基酯类。特别有用的是本发明化合物的C1-C8烷基、C2-C8烯基、芳基C7-C12取代的芳基和C7-C12芳基烷基酯类。
[0581] 条款
[0582] 1)式I的化合物：
[0583]
[0584] 其中
[0585] R1a是H、卤素或C1-4烷基；
[0586] R1b是：
[0587] -卤素、
[0588] -C1-4烷基(该烷基任选地被一个或多个独立选择的卤素取代)或
[0589] -C1-4烷氧基(该烷氧基任选地被一个或多个独立选择的卤素取代)；
[0590] X是–S-、-O-、–N＝CH-、–CH＝N-或–CH＝CH-；
[0591] W是N或CR3；
[0592] 当W是N时，R2是：
[0593] -H、
[0594] --CN、
[0595] -卤素、
[0596] -C1-4烷基(该烷基任选地被一个或多个独立选择的OH或CN取代)、
[0597] --C(＝O)CH3、
[0598] --C(＝O)CF3、
[0599] --C(＝O)OCH3、
[0600] --C(＝O)NH2,
[0601] --NHC(＝O)CH3或
[0602] 当W是CR3时，R2或R3之一是：
[0603] -H、
[0604] --CN、
[0605] -卤素、
[0606] -C1-4烷基(该烷基任选地被一个或多个独立选择的OH或CN取代)、
[0607] --C(＝O)CH3、
[0608] --C(＝O)CF3、
[0609] --C(＝O)OCH3、
[0610] --C(＝O)NH2、
[0611] --NHC(＝O)CH3、
[0612] 且另一个是H或C1-4烷基；
[0613] R4是C1-4烷基；
[0614] R5是任选地被一个或多个独立选择的CN、OH、卤素或-C(＝O)NH2取代的C1-4烷基；
[0615] Y和Z之一是CH，且另一个是N；
[0616] R6选自H、-CH3和卤素；
[0617] Cy是：
[0618] -C4-10环烷基、
[0619] -包含一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子的4-10元单环或双环杂环烷基或[0620] -包含1个双键、含有一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子的4-7元杂环烯基；
[0621] R7各自独立地选自：
[0622] -OH、
[0623] -氧代、
[0624] -卤素和
[0625] -C1-4烷基(该烷基是任选地被一个或多个独立选择的OH或C1-4烷氧基取代)；
[0626] 下标a是0、1或2；
[0627] R8是-(L1-W1)m-L2-G1，
[0628] 其中
[0629] -L1不存在或为-O-、-C(＝O)-、-NRi-、-NRhC(＝O)-或-SO2-；
[0630] -W1是C1-4亚烷基；
[0631] -下标m是0或1；
[0632] -L2不存在或为-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)-C(＝O)-、-C(＝O)-C(＝O)NRa-、-NRb-、-C(＝O)NRc-、-NRdC(＝O)-、-NRjC(＝O)O-、-SO2-、-SO2NRe-或–NRfSO2-；
[0633] -G1是
[0634] ○H、
[0635] ○–CN、
[0636] ○C1-4烷基(该烷基是任选地被一个或多个独立选择的–CN、OH、卤素或苯基取代)、[0637] ○C3-7环烷基(该环烷基任选地被–NH2取代)、
[0638] ○包含1个双键、含有一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子的5-6元杂环烯基(该杂环烯基任选地被一个或多个独立选择的R9基团取代)、
[0639] ○包含一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子的4-10元单环、双环或螺环杂环烷基(该杂环烷基任选地被一个或多个独立选择的R9基团取代)或
[0640] ○包含一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子的5-6元杂芳基(该杂芳基任选地被一个或多个独立选择的R10基团取代)；或
[0641] R9各自是氧代或R10；
[0642] R10各自是：
[0643] --OH、
[0644] -卤素、
[0645] --CN、
[0646] -C1-4烷基(该烷基任选地被一个或多个独立选择的OH、卤素或苯基取代)、[0647] -C1-4烷氧基、
[0648] -C3-7环烷基、
[0649] -苯基、
[0650] --SO2CH3、
[0651] --C(＝O)C1-4烷氧基、
[0652] --C(＝O)C1-4烷基或
[0653] --NRgC(＝O)C1-4烷基；且
[0654] Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri和Rj各自独立地选自H或C1-4烷基；
[0655] 或其药学上可接受的盐，或溶剂合物，或其溶剂合物的药学上可接受的盐，或其活性代谢物。
[0656] 2)条款1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1a是F、Cl、-CH3或–C2H5。
[0657] 3)条款1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1a是H。
[0658] 4)条款1-3任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1b是F、Cl、-CH3,–C2H5、-CF3、-OCH3或-OCF3。
[0659] 5)条款1-3的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1b是F。
[0660] 6)条款1-5的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是–S-或-O-。
[0661] 7)条款1-5的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是–S-。
[0662] 8)条款1-5的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是N。
[0663] 9)条款1-5的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是CR3。
[0664] 10)条款9的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是H、CN、F或Cl。
[0665] 11)条款1的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物是式II的化合物：
[0666]
[0667] 其中下标a、Y、Z、R4、R5、R6和R7根据条款1所述。
[0668] 12)条款1的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物是式III的化合物：
[0669]
[0670] 其中下标a、Y、Z、R4、R5、R6和R7根据条款1所述。
[0671] 13)条款1-12的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是-CH3或–C2H5。
[0672] 14)条款1-12的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是-CH3。
[0673] 15)条款1-14的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是C1-4烷基。
[0674] 16)条款1-14的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是-CH3或–C2H5。
[0675] 17)条款1-14的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是被一个CN、OH、卤素或-C(＝O)NH2取代的C1-4烷基。
[0676] 18)条款17的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是被一个CN、OH、卤素或-C(＝O)NH2取代的-CH3、–C2H5或–C3H7。
[0677] 19)条款17的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是–CH2-CH2-CN、–CH2-CH2-OH、–CH2-CF3或–CH2-CH2-C(＝O)NH2。
[0678] 20)条款1-19的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Cy是C3-10环烷基。
[0679] 21)条款20的化合物或其药学上可接受的盐，其中Cy是环丁基、环戊基或环己基。
[0680] 22)条款1-19的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Cy是包含一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子的4-10元单环或双环杂环烷基。
[0681] 23)条款22的化合物或其药学上可接受的盐，其中Cy是氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫吗啉基。
[0682] 24)条款1-19的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Cy是包含1个双键、含有一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子的4-7元杂环烯基。
[0683] 25)条款24的化合物或其药学上可接受的盐，其中Cy是二氢呋喃基、二氢噻唑基、二氢噁唑基、二氢吡喃基或二氢噻喃基。
[0684] 26)条款1-25的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中下标a是1或2，且R7是OH、氧代、F、Cl或–CH3。
[0685] 27)条款1-25的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中下标a是0。
[0686] 28)条款1-27的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8是-(L1-W1)m-L2-G1。
[0687] 29)式I、II或III的化合物，其中该化合物是式IVa、IVb、IVc或IVd的化合物：
[0688]
[0689] 其中Y、Z、R6、L1、W1、L2、G1和下标m根据条款1所述。
[0690] 30)条款28或29的化合物或其药学上可接受的盐，其中下标m是1，L1不存在。
[0691] 31)条款28或29的化合物或其药学上可接受的盐，其中下标m是1，L1是-C(＝O)-或-SO2-。
[0692] 32)条款28-31的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中下标m是1，且W1是C1-4亚烷基。
[0693] 33)条款32的化合物或其药学上可接受的盐，其中下标m是1，L1如上述所定义，且W1是-CH2-、-CH2-CH2-、-C(CH3)H-、-CH2-CH2-CH2-或-CH2-C(CH3)H-。
[0694] 34)条款28或29的化合物或其药学上可接受的盐，其中下标m是0。
[0695] 35)条款28-34的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中L2不存在。
[0696] 36)条款28-34的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中L2是-O-。
[0697] 37)条款28-34的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中L2是–C(＝O)-。
[0698] 38)条款28-34的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中L2是–C(＝O)O-或-OC(＝O)-。
[0699] 39)条款28-34的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中L2是-C(＝O)-C(＝O)NRa-。
[0700] 40)条款39的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ra是H。
[0701] 41)条款28-34的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中L2是-NRb-。
[0702] 42)条款41的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rb是H。
[0703] 43)条款28-34的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中L2是-C(＝O)NRc-。
[0704] 44)条款41的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rc是H、-CH3或–CH2-CH3。
[0705] 45)条款28-34的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中L2是-NRdC(＝O)-。
[0706] 46)条款45的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rd是H、-CH3或–CH2-CH3。
[0707] 47)条款28-34的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中L2是-SO2-。
[0708] 48)条款28-34的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中L2是-SO2NRe-。
[0709] 49)条款48的化合物或其药学上可接受的盐，其中Re是H、-CH3或–CH2-CH3。
[0710] 50)条款28-34的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中L2是–NRfSO2-。
[0711] 51)条款50的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rf是H、-CH3或–CH2-CH3。
[0712] 52)条款28-51的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1是H或CN。
[0713] 53)条款28-51的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1是C1-4烷基。
[0714] 54)条款53的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1是-CH3或–CH2-CH3。
[0715] 55)条款28-51的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1是被–CN、OH、卤素或苯基取代的C1-4烷基。
[0716] 56)条款55的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1是-CF3、-CH2-Cl、-CH2-CN、-CH2-OH或–CH2-Ph。
[0717] 57)条款28-51的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1是C3-7环烷基。
[0718] 58)条款57的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1是环丙基、环丁基、环丙基或环己基。
[0719] 59)条款28-51的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1是被–NH2取代的C3-7环烷基。
[0720] 60)条款59的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1是环丙基、环丁基、环丙基或环己基，其各自被–NH2取代。
[0721] 61)条款28-51的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1是包含1个双键、含有1-3个独立地选自O、N和S的杂原子的5-6元杂环烯基。
[0722] 62)条款61的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1是二氢呋喃基、二氢噻唑基、二氢噁唑基、二氢吡喃基或二氢噻喃基。
[0723] 63)条款28-51的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1是包含1-3个独立地选自O、N和S的杂原子的4-10元单环、双环或螺环杂环烷基。
[0724] 64)条款63的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1是氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基或2,6-二氮杂-螺[3.3]庚烷。
[0725] 65)条款28-51的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1是包含1-3个独立地选自O、N和S的杂原子的4-10元单环、双环或螺环杂环烷基，其被一个或两个独立选择的R9取代。
[0726] 66)条款65的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1是氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基或2,6-二氮杂-9
螺[3.3]庚烷，它们各自被1个或2个独立选择的R取代。
螺[3.3]庚烷，它们各自被1个或2个独立选择的R取代。
[0727] 67)条款65或66的化合物或其药学上可接受的盐，其中R9是氧代。
[0728] 68)条款65或66的化合物或其药学上可接受的盐，其中R9是R10，且R10选自OH、F、Cl和-CN。
[0729] 69)条款65或66的化合物或其药学上可接受的盐，其中R9是R10和R10选自-CH3、-CH2-CH3、-CF3、-CH2-CH2-OH和-CH2-苯基。
[0730] 70)条款65或66的化合物或其药学上可接受的盐，其中R9是R10和R10选自-OCH3、-OCH2-CH3和-OC(CH3)3。
[0731] 71)条款65或66的化合物或其药学上可接受的盐，其中R9是R10，且R10选自-SO2CH3、-C(＝O)OCH3和-C(＝O)CH3。
[0732] 72)条款65或66的化合物或其药学上可接受的盐，其中R9各自是R10，且R10是–NRgC(＝O)CH3或–NRgC(＝O)CH2CH3。
[0733] 73)条款72的化合物或其药学上可接受的盐，其中各自Rg是H、-CH3或-CH2CH3。
[0734] 74)条款28-51的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1是包含1-3个独立地选自O、N和S的杂原子的5-6元杂芳基。
[0735] 75)条款74的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1是呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基。
[0736] 76)条款28-51的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1是包含1-3个独立地选自O、N和S的杂原子的5-6元杂芳基，其被一个或两个独立选择的R10取代。
[0737] 77)条款76的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1是呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，它们10
各自被1个或2个独立选择的R 取代。
各自被1个或2个独立选择的R 取代。
[0738] 78)条款77的化合物或其药学上可接受的盐，其中R10选自OH、F、Cl和-CN。
[0739] 79)条款77的化合物或其药学上可接受的盐，其中R10选自-CH3、-CH2-CH3、-CF3、-CH2-CH2-OH和-CH2-苯基。
[0740] 80)条款77的化合物或其药学上可接受的盐，其中R10选自-OCH3、-OCH2-CH3和-OC(CH3)3。
[0741] 81)条款77的化合物或其药学上可接受的盐，其中R10选自-SO2CH3、-C(＝O)OCH3和-C(＝O)CH3。
[0742] 82)条款77的化合物或其药学上可接受的盐，其中R10各自是–NRgC(＝O)CH3或–NRgC(＝O)CH2CH3。
[0743] 83)条款82的化合物或其药学上可接受的盐，其中各自Rg是H、-CH3或-CH2CH3。
[0744] 84)条款1的化合物，其中该化合物是式Va、Vb、Vc或Vd的化合物：
[0745]
[0746] 其中Y、Z、R6、W1和G1根据条款1所述。
[0747] 85)条款84的化合物或其药学上可接受的盐，其中W1是C1-4亚烷基。
[0748] 86)条款85的化合物或其药学上可接受的盐，其中下标m是1，L1如上述所定义，且W1是-CH2-、-CH2-CH2-、-C(CH3)H-、-CH2-CH2-CH2-或-CH2-C(CH3)H-。
[0749] 87)条款1的化合物，其中该化合物是式VIa、VIb、VIc或VId的化合物：
[0750]
[0751] 其中Y、Z、R6和G1根据条款1所述。
[0752] 88)条款84-87的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1是包含一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子的4-7元杂环烷基。
[0753] 89)条款88的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1是氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫吗啉基。
[0754] 90)条款84-87的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1是包含一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子的4-7元杂环烷基，该杂环烷基被一个或两个独立选择的R9基团取代。
[0755] 91)条款90的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1是氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫吗啉基，它们各自被1个或2个独立选择的R9基团取代。
[0756] 92)条款90或91的化合物或其药学上可接受的盐，其中R9是氧代。
[0757] 93)条款90或91的化合物或其药学上可接受的盐，其中R9是R10，且R10选自OH、F、Cl和-CN。
[0758] 94)条款90或91的化合物或其药学上可接受的盐，其中R9是R10，且R10选自-CH3、-CH2-CH3、-CF3、-CH2-CH2-OH和-CH2-苯基。
[0759] 95)条款90或91的化合物或其药学上可接受的盐，其中R9是R10，且R10选自-OCH3、-OCH2-CH3和-OC(CH3)3。
[0760] 96)条款90或91的化合物或其药学上可接受的盐，其中R9是R10，且R10选自-SO2CH3、-C(＝O)OCH3和-C(＝O)CH3。
[0761] 97)条款90或91的化合物或其药学上可接受的盐，其中R9是R10，且R10是–NRgC(＝O)CH3或–NRgC(＝O)CH2CH3。
[0762] 98)条款90或91的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rg各自是H、-CH3或-CH2CH3。
[0763] 99)条款1-98的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是H、-CH3或F。
[0764] 100)条款1-98的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是-CH3。
[0765] 101)条款1-100的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是N和Z是CH。
[0766] 102)条款1-100的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是CH和Z是N。
[0767] 103)条款1-102的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物选自表II的化合物。
[0768] 104)药物组合物，包含药学上可接受的载体和药学有效量的条款1-103的任一项的化合物。
[0769] 105)条款104的药物组合物，包含另一种治疗剂。
[0770] 106)条款1-103的任一项的化合物或其药学上可接受的盐或条款104或105 的药物组合物，用于药物。
[0771] 107)条款1-103的任一项的化合物或其药学上可接受的盐或条款104或105的药物组合物，用于治疗纤维变性疾病、增殖性疾病、炎症性疾病、自身免疫疾病、呼吸系统疾病、心血管疾病、神经变性疾病、皮肤学疾病和/或与异常血管发生相关的疾病。
[0772] 108)条款1-103的任一项的化合物或其药学上可接受的盐或条款104或105的药物组合物，用于治疗炎性肺纤维化。
[0773] 109)条款107或108的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物的用途，其中该化合物或药物组合物与另一种治疗剂组合施用。
[0774] 110)用于治疗或预防选自纤维变性疾病、增殖性疾病、炎症性疾病、自身免疫疾病、呼吸系统疾病、心血管疾病、神经变性疾病、皮肤学疾病和/或与异常血管发生相关的疾病的疾病或病症的方法，包括施用足以进行所述治疗或预防的用量的条款1-103的任一项的化合物或条款104或105任一项的药物组合物。
[0775] 111)用于治疗或预防炎性肺纤维化的方法，包括施用足以进行所述治疗或预防的用量的条款1-103的任一项的化合物或条款104或105任一项的药物组合物。
[0776] 112)条款110或111的方法，其中将所述化合物或药物组合物与另一种治疗剂组合施用。
[0777] 113)条款105的药物组合物或条款109的用途或条款112的方法，其中所述另一种治疗剂用于治疗纤维变性疾病、增殖性疾病、炎症性疾病、自身免疫疾病、呼吸系统疾病、心血管疾病、神经变性疾病、皮肤学疾病和/或与异常血管发生相关的疾病。
[0778] 114)条款105的药物组合物或条款109的用途或条款112的方法，其中所述另一种治疗剂用于治疗炎性肺纤维化。
[0779] 药物组合物
[0780] 当作为药物使用时，本发明的化合物典型地以药物组合物形式施用。可以按照制药领域众所周知的方式制备这类组合物，且其包含至少一种本发明式I的活性化合物。一般地，可以以药学有效量施用本发明的化合物。本发明化合物的用量实际上由临床医师根据相关情况、待治疗的病症、选择的施用途径、实际施用的本发明化合物、个体患者的年龄、体重和响应、患者症状的严重性等的不同决定。
[0781] 可以通过各种途径施用本发明的药物组合物，包括口服、直肠、透皮、皮下、关节内、静脉内、肌内和鼻内。根据预期的递送途径的不同，优选地将本发明的化合物配制成可注射的或口服的组合物或制成均用于透皮施用的油膏、洗剂或贴剂。
[0782] 用于口服施用的组合物可以采用散装液体溶液或混悬液或整装散剂的形式。然而，更通常地，组合物以有利于精确给药的单位剂型形式呈现。术语“单位剂型”是指适合于作为用于人体受试者和其它哺乳动物的单元剂量的物理分散单元，它们各自包含预定量的计算为可产生期望治疗效果的活性物质用量与适合的药用赋形剂、媒介物或载体的组合。典型的单位剂型包括液体组合物的预装、预定量的安瓿或注射器或在固体组合物情况中的丸剂、片剂、胶囊等。在这类组合物中，本发明式I的化合物通常是少量成分(约0.1-约50％重量或优选约1-约40％重量)，其余部分是有助于形成期望剂型的不同的媒介物或载体和加工助剂。
[0783] 适合于口服施用的液体形式可以包括适合的水或非水媒介物与缓冲剂、助悬剂和分散剂、着色剂、矫味剂等。固体形式可以包括例如如下成分或类似性质的本发明化合物的任意种：粘合剂，例如微晶纤维素、黄蓍树胶或明胶；赋形剂，例如淀粉或乳糖；崩解剂，例如藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂，例如硬脂酸镁；助流剂，例如胶体二氧化硅；甜味剂，例如蔗糖或糖精；或矫味剂，例如薄荷或橙香精。
[0784] 可注射组合物典型地基于可注射无菌盐水或磷酸缓冲盐溶液或本领域公知的其它可注射载体。如上所述，在这类组合物中本发明式I的活性化合物典型地为少量成分，通常约为0.05-10％重量，其余部分是可注射载体等。
[0785] 典型地将透皮组合物配制成包含活性成分的局部用软膏剂或霜剂，所述活性成分的用量典型地约为0.01-约20％重量，优选约0.1-约20％重量，优选约0.1-约10％重量，且更优选约0.5-约15％重量。当配制成软膏剂时，典型地将活性成分与石蜡或水易溶混的软膏剂基质合并。或者，例如，用水包油型霜剂基质将活性成分配制成霜剂。这类透皮制剂是本领域众所周知的且一般包括用于增强活性成分或制剂的表皮渗透稳定性的另外的成分。所有这类公知的透皮制剂和成分均包括在本发明范围内。
[0786] 还可以通过透皮装置施用本发明的化合物。因此，可以使用储器或多孔膜型或固体基质种类的贴剂进行透皮施用。
[0787] 上述用于口服施用、注射或局部施用组合物的成分仅是有代表性的。其它材料和加工技术等在Remington’s Pharmaceutical Sciences,第17版,1985,Mack Publishing Company,Easton,Pennsylvania中的第8部分中举出，将该文献并入本文参考。
[0788] 还可以以缓释形式或缓释递药系统施用本发明的化合物。有代表性的缓释材料的描述可以在Remington’s Pharmaceutical Sciences中找到。
[0789] 下列制剂实例示例可以根据本发明制备的有代表性的药物组合物。然而，本发明不限于如下药物组合物。
[0790] 制剂1–片剂
[0791] 可以将本发明式I化合物与干明胶粘合剂以约1:2的重量比混合成干粉。可以加入作为润滑剂的少量硬脂酸镁。可以用压片机使该混合物形成240-270mg片剂(80-90mg本发明式I的活性化合物/片)。
[0792] 制剂2–胶囊
[0793] 可以将本发明式I的化合物与淀粉稀释剂以约1:1的重量比混合成干粉。可以将该混合物填充入250mg胶囊(125mg本发明式I的活性化合物/胶囊)。
[0794] 制剂3–液体制剂
[0795] 可以将本发明式I的化合物(125mg)与蔗糖(1.75g)和黄原胶(4mg)混合，可以掺合得到的混合物，通过10号美国筛目，然后与预先制成的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠(11:89,50mg)的水溶液混合。用水稀释苯甲酸钠(10mg)、矫味剂和着色剂，在搅拌下添加。然后在搅拌下加入足量的水。然后再加入足量的水以产生总体积为5mL。
[0796] 制剂4–片剂
[0797] 可以将本发明式I的化合物与干明胶粘合剂以约1:2的重量比混合成干粉。可以加入作为润滑剂的少量硬脂酸镁。可以用压片机使该混合物形成450-900mg片剂(150-300mg本发明式I的活性化合物)。
[0798] 制剂5–注射剂
[0799] 可以将本发明式I的化合物溶于或混悬于缓冲无菌盐水可注射介质，至浓度约为5mg/mL。
[0800] 制剂6–局部用制剂
[0801] 可以使十八烷醇(250g)和白凡士林(250g)在约75℃熔化，然后可以加入本发明式I的化合物(50g)、对羟基苯甲酸甲酯(0.25g)、对羟基苯甲酸丙酯(0.15g)、十二烷基硫酸钠(10g)和丙二醇(120g)溶于水(约370g)的混合物，可以将得到的混合物搅拌至其凝结。
[0802] 治疗方法
[0803] 在一个实施方案中，本发明提供本发明的化合物或包含本发明化合物的药物组合物，其用于药物。在一个具体的实施方案中，本发明提供本发明的化合物或包含本发明化合物的药物组合物，其用于预防和/治疗纤维变性疾病、增殖性疾病、炎症性疾病、自身免疫疾病、呼吸系统疾病、心血管疾病、神经变性疾病、皮肤学疾病和/或与异常血管发生相关的疾病。
[0804] 在另一个实施方案中，本发明提供本发明的化合物或包含本发明化合物的药物组合物，其用于制备用于预防和/或治疗纤维变性疾病、增殖性疾病、炎症性疾病、自身免疫疾病、呼吸系统疾病、心血管疾病、神经变性疾病、皮肤学疾病和/或与异常血管发生相关的疾病的药剂。
[0805] 在一个实施方案中，本发明提供包含本发明化合物和另一种治疗剂的药物组合物。在一个具体的实施方案中，所述另一种治疗剂是纤维变性疾病、增殖性疾病、炎症性疾病、自身免疫疾病、呼吸系统疾病、心血管疾病、神经变性疾病、皮肤学疾病和/或与异常血管发生相关的疾病治疗剂。
[0806] 在另外的治疗方法方面中，本发明提供预防和/或治疗患有纤维变性疾病、增殖性疾病、炎症性疾病、自身免疫疾病、呼吸系统疾病、心血管疾病、神经变性疾病、皮肤学疾病和/或与异常血管发生相关的疾病的哺乳动物的方法，该方法包括施用用于治疗或预防所述病症的有效量的本文所述的本发明化合物或药物组合物的一种或多种。
[0807] 在一个实施方案中，本发明提供本发明的化合物或包含本发明化合物的药物组合物，其用于预防和/治疗纤维变性疾病。在一个具体的实施方案中，所述纤维变性疾病选自特发性肺纤维化(IPF)；囊性纤维化；不同病因的其它弥漫性间质性肺疾病，包括医源性药物诱发的纤维化、职业性和/ 或环境诱发的纤维化；肉芽肿病(结节病、过敏性肺炎)、胶原血管病、肺泡蛋白沉积症、朗格汉斯细胞肉芽肿病、淋巴管平滑肌增多症、遗传疾病(Hermansky-Pudlak综合征、结节性硬化症、神经纤维瘤病、代谢蓄积障碍、家族性间质性肺病)；辐射诱发的纤维化；慢性阻塞性肺疾病(COPD)；硬皮病；博来霉素诱发的肺纤维化；慢性哮喘；矽肺；石棉诱发的肺纤维化；急性呼吸窘迫综合征(ARDS)；肾纤维化；肾小管间质纤维化；肾小球肾炎；病灶性节段性肾小球硬化；IgA肾病；高血压；Alport；肠纤维化；肝纤维化；肝硬化；酒精诱发的肝纤维化；毒素/药物诱发的肝纤维化；血色沉著病；非酒精性脂肪性肝炎(NASH)；胆管损伤；原发性胆汁性肝硬变；感染诱发的肝纤维化；病毒诱发的肝纤维化；和自身免疫性肝炎；角膜瘢痕形成；肥厚性瘢痕；迪皮特朗病、疤痕疙瘩、皮肤纤维化；皮肤硬皮病；系统性硬化病、脊髓损伤/纤维化；骨髓纤维化；血管再狭窄；动脉粥样硬化；动脉硬化；韦格纳肉芽肿病；佩罗尼氏病或慢性淋巴细胞性。更具体地，所述纤维变性疾病是特发性肺纤维化(IPF)。
[0808] 在另一个实施方案中，本发明提供本发明的化合物或包含本发明化合物的药物组合物，其用于制备用于预防和/治疗纤维变性疾病的药剂。在一个具体的实施方案中，所述纤维变性疾病选自特发性肺纤维化(IPF)；囊性纤维化；不同病因的其它弥漫性间质性肺疾病，包括医源性药物诱发的纤维化、职业性和/或环境诱发的纤维化；肉芽肿病(结节病、过敏性肺炎)、胶原血管病、肺泡蛋白沉积症、朗格汉斯细胞肉芽肿病、淋巴管平滑肌增多症、遗传疾病(Hermansky-Pudlak综合征、结节性硬化症、神经纤维瘤病、代谢蓄积障碍、家族性间质性肺病)；辐射诱发的纤维化；慢性阻塞性肺疾病(COPD)；硬皮病；博来霉素诱发的肺纤维化；慢性哮喘；矽肺；石棉诱发的肺纤维化；急性呼吸窘迫综合征(ARDS)；肾纤维化；肾小管间质纤维化；肾小球肾炎；病灶性节段性肾小球硬化；IgA肾病；高血压；Alport；肠纤维化；肝纤维化；肝硬化；酒精诱发的肝纤维化；毒素/药物诱发的肝纤维化；血色沉著病；非酒精性脂肪性肝炎(NASH)；胆管损伤；原发性胆汁性肝硬变；感染诱发的肝纤维化；病毒诱发的肝纤维化；和自身免疫性肝炎；角膜瘢痕形成；肥厚性瘢痕；迪皮特朗病、疤痕疙瘩、皮肤纤维化；皮肤硬皮病；系统性硬化病、脊髓损伤/纤维化；骨髓纤维化；血管再狭窄；动脉粥样硬化；动脉硬化；韦格纳肉芽肿病；佩罗尼氏病或慢性淋巴细胞性。更具体地，所述纤维变性疾病是特发性肺纤维化(IPF)。
[0809] 在另外的治疗方法方面中，本发明提供预防和/或治疗患有纤维变性疾病的哺乳动物的方法，该方法包括施用用于治疗或预防所述病症的有效量的本文所述的本发明化合物或药物组合物的一种或多种。在一个具体的实施方案中，所述纤维变性疾病选自特发性肺纤维化(IPF)；囊性纤维化；不同病因的其它弥漫性间质性肺疾病，包括医源性药物诱发的纤维化、职业性和/或环境诱发的纤维化；肉芽肿病(结节病、过敏性肺炎)、胶原血管病、肺泡蛋白沉积症、朗格汉斯细胞肉芽肿病、淋巴管平滑肌增多症、遗传疾病(Hermansky-Pudlak综合征、结节性硬化症、神经纤维瘤病、代谢蓄积障碍、家族性间质性肺病)；辐射诱发的纤维化；慢性阻塞性肺疾病(COPD)；硬皮病；博来霉素诱发的肺纤维化；慢性哮喘；矽肺；石棉诱发的肺纤维化；急性呼吸窘迫综合征(ARDS)；肾纤维化；肾小管间质纤维化；肾小球肾炎；病灶性节段性肾小球硬化；IgA肾病；高血压；Alport；肠纤维化；肝纤维化；肝硬化；酒精诱发的肝纤维化；毒素/药物诱发的肝纤维化；血色沉著病；非酒精性脂肪性肝炎(NASH)；胆管损伤；原发性胆汁性肝硬变；感染诱发的肝纤维化；病毒诱发的肝纤维化；和自身免疫性肝炎；角膜瘢痕形成；肥厚性瘢痕；迪皮特朗病、疤痕疙瘩、皮肤纤维化；皮肤硬皮病；系统性硬化病、脊髓损伤/纤维化；骨髓纤维化；血管再狭窄；动脉粥样硬化；动脉硬化；
韦格纳肉芽肿病；佩罗尼氏病或慢性淋巴细胞性。更具体地，所述纤维变性疾病是特发性肺纤维化(IPF)。
韦格纳肉芽肿病；佩罗尼氏病或慢性淋巴细胞性。更具体地，所述纤维变性疾病是特发性肺纤维化(IPF)。
[0810] 本方法的具体方案包含对患有纤维变性疾病的受试者施用有效量的本发明式I的化合物，其施用时间期限足以降低受试者中的纤维化水平且优选终止负责所述纤维化的过程。本方法的具体实施方案包含对患有发生特发性肺纤维化的受试者施用有效量的本发明式I的化合物，其施用时间期限足以减轻或预防所述受试者的特发性肺纤维化且优选终止负责所述特发性肺纤维化的过程。
[0811] 在一个实施方案中，本发明提供本发明的化合物或包含本发明化合物的药物组合物，其用于预防和/治疗增殖性疾病。在一个具体的实施方案中，所述增殖性疾病选自癌症、白血病、多发性骨髓瘤和银屑病。
[0812] 在另一个实施方案中，本发明提供本发明的化合物或包含本发明化合物的药物组合物，其用于制备用于预防和/治疗增殖性疾病的药剂。在一个具体的实施方案中，所述增殖性疾病选自癌症、白血病、多发性骨髓瘤和银屑病。
[0813] 在另外的治疗方法方面中，本发明提供预防和/或治疗患有增殖性疾病的哺乳动物的方法，该方法包括施用用于治疗或预防所述病症的有效量的本文所述的本发明化合物或药物组合物的一种或多种。在一个具体的实施方案中，所述增殖性疾病选自癌症、白血病、多发性骨髓瘤和银屑病。
[0814] 在一个实施方案中，本发明提供本发明的化合物或包含本发明化合物的药物组合物，其用于预防和/治疗炎症性疾病。在一个具体的实施方案中，所述炎症性疾病选自类风湿性关节炎、骨关节炎、过敏性呼吸道疾病(例如哮喘)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)和炎性肠疾病(例如克罗恩病和溃疡性结肠炎)。更具体地，所述炎症性疾病选自类风湿性关节炎和慢性阻塞性肺疾病(COPD)。
[0815] 在另一个实施方案中，本发明提供本发明的化合物或包含本发明化合物的药物组合物，其用于制备用于预防和/治疗炎症性疾病的药剂。在一个具体的实施方案中，所述炎症性疾病选自类风湿性关节炎、骨关节炎、过敏性呼吸道疾病(例如哮喘)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)和炎性肠疾病(例如克罗恩病和溃疡性结肠炎)。更具体地，所述炎症性疾病选自类风湿性关节炎和慢性阻塞性肺疾病(COPD)。
[0816] 在另外的治疗方法方面中，本发明提供预防和/或治疗患有炎症性疾病的哺乳动物的方法，该方法包括施用用于治疗或预防所述病症的有效量的本文所述的本发明化合物或药物组合物的一种或多种。在一个具体的实施方案中，所述炎症性疾病选自类风湿性关节炎、骨关节炎、过敏性呼吸道疾病(例如哮喘)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)和炎性肠疾病(例如克罗恩病和溃疡性结肠炎)。更具体地，所述炎症性疾病选自类风湿性关节炎和慢性阻塞性肺疾病(COPD)。
[0817] 在一个实施方案中，本发明提供本发明的化合物或包含本发明化合物的药物组合物，其用于预防和/治疗自身免疫疾病。在一个具体的实施方案中，所述自身免疫疾病选自COPD、哮喘(例如内源性哮喘、外源性哮喘、粉尘性哮喘、小儿哮喘(infanitily asthma))，特别是慢性或顽固性哮喘(例如晚期哮喘和气道高反应性)、支气管炎包括支气管哮喘、系统性红斑狼疮(SLE)、皮肤红斑狼疮、狼疮性肾炎、皮肌炎、斯耶格仑综合征、多发性硬化、银屑病、干眼病、I型糖尿病和与之相关的并发症、特应性湿疹(特应性皮炎)、甲状腺炎(桥本甲状腺炎和自身免疫性甲状腺炎)、接触性皮炎和另外的湿疹性皮炎、炎性肠疾病(例如克罗恩病和溃疡性结肠炎)、动脉粥样硬化和肌萎缩侧索硬化。特别地，所述自身免疫疾病选自COPD、哮喘、系统性红斑狼疮、I型糖尿病和炎性肠疾病。
[0818] 在另一个实施方案中，本发明提供本发明的化合物或包含本发明化合物的药物组合物，其用于制备用于预防和/治疗自身免疫疾病的药剂。在一个具体的实施方案中，所述自身免疫疾病选自COPD、哮喘(例如内源性哮喘、外源性哮喘、粉尘性哮喘、小儿哮喘)，特别是慢性或顽固性哮喘(例如晚期哮喘和气道高反应性)、支气管炎包括支气管哮喘、系统性红斑狼疮(SLE)、皮肤红斑狼疮、狼疮性肾炎、皮肌炎、斯耶格仑综合征、多发性硬化、银屑病、干眼病、I型糖尿病和与之相关的并发症、异位性湿疹(异位性皮炎)、甲状腺炎(桥本甲状腺炎和自身免疫性甲状腺炎)、接触性皮炎和另外的湿疹性皮炎、炎性肠疾病(例如克罗恩病和溃疡性结肠炎)、动脉粥样硬化和肌萎缩侧索硬化。特别地，所述自身免疫疾病选自COPD、哮喘、系统性红斑狼疮、I型糖尿病和炎性肠疾病。
[0819] 在另外的治疗方法方面中，本发明提供预防和/或治疗患有自身免疫疾病的哺乳动物的方法，该方法包括施用用于治疗或预防所述病症的有效量的本文所述的本发明化合物或药物组合物的一种或多种。在一个具体的实施方案中，所述自身免疫疾病选自COPD、哮喘(例如内源性哮喘、外源性哮喘、粉尘性哮喘、小儿哮喘)，特别是慢性或顽固性哮喘(例如晚期哮喘和气道高反应性)、支气管炎包括支气管哮喘、系统性红斑狼疮(SLE)、皮肤红斑狼疮、狼疮性肾炎、皮肌炎、斯耶格仑综合征、多发性硬化、银屑病、干眼病、I型糖尿病和与之相关的并发症、特应性湿疹(特应性皮炎)、甲状腺炎(桥本甲状腺炎和自身免疫性甲状腺炎)、接触性皮炎和另外的湿疹性皮炎、炎性肠疾病(例如克罗恩病和溃疡性结肠炎)、动脉粥样硬化和肌萎缩侧索硬化。特别地，所述自身免疫疾病选自COPD、哮喘、系统性红斑狼疮、I型糖尿病和炎性肠疾病。
[0820] 在一个实施方案中，本发明提供本发明的化合物或包含本发明化合物的药物组合物，其用于预防和/治疗呼吸系统疾病。在一个具体的实施方案中，所述呼吸系统疾病选自哮喘、成人呼吸窘迫综合征和过敏性(外源性)哮喘、非过敏性(内源性)哮喘、急性严重性哮喘、慢性哮喘、临床哮喘、夜间哮喘、变应原诱发的哮喘、阿司匹林敏感性哮喘、运动诱发哮喘、二氧化碳换气过度、儿童期发病哮喘、成人期发病哮喘发作、咳嗽变异性哮喘、职业性哮喘、类固醇抵抗型哮喘、季节性哮喘、季节性变应性鼻炎、常年性变应性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病包括慢性支气管炎或肺气肿、肺动脉高压、间质性肺纤维化和/或气道炎症和囊性纤维化和缺氧。
[0821] 在另一个实施方案中，本发明提供本发明的化合物或包含本发明化合物的药物组合物，其用于制备用于预防和/治疗呼吸系统疾病的药剂。在一个具体的实施方案中，所述呼吸系统疾病选自哮喘、成人呼吸窘迫综合征和过敏性(外源性)哮喘、非过敏性(内源性)哮喘、急性严重性哮喘、慢性哮喘、临床哮喘、夜间哮喘、变应原诱发的哮喘、阿司匹林敏感性哮喘、运动诱发哮喘、二氧化碳换气过度、儿童期发病哮喘、成人期发病哮喘发作、咳嗽变异性哮喘、职业性哮喘、类固醇抵抗型哮喘、季节性哮喘、季节性变应性鼻炎、常年性变应性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病，包括慢性支气管炎或肺气肿、肺动脉高压、间质性肺纤维化和/或气道炎症和囊性纤维化和缺氧。
[0822] 在另外的治疗方法方面中，本发明提供预防和/或治疗患有呼吸系统疾病的哺乳动物的方法，该方法包括施用用于治疗或预防所述病症的有效量的本文所述的本发明化合物或药物组合物的一种或多种。在一个具体的实施方案中，所述呼吸系统疾病选自哮喘、成人呼吸窘迫综合征和过敏性(外源性)哮喘、非过敏性(内源性)哮喘、急性严重性哮喘、慢性哮喘、临床哮喘、夜间哮喘、变应原诱发的哮喘、阿司匹林敏感性哮喘、运动诱发哮喘、二氧化碳换气过度、儿童期发病哮喘、成人期发病哮喘发作、咳嗽变异性哮喘、职业性哮喘、类固醇抵抗型哮喘、季节性哮喘、季节性变应性鼻炎、常年性变应性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病、包括慢性支气管炎或肺气肿、肺动脉高压、间质性肺纤维化和/或气道炎症和囊性纤维化和缺氧。
[0823] 在一个实施方案中，本发明提供本发明的化合物或包含本发明化合物的药物组合物，其用于预防和/治疗心血管疾病。在一个具体的实施方案中，所述心血管疾病选自心律失常(房性或室性或它们两者)；动脉粥样硬化及其后遗症；绞痛；心律失常；心肌缺血；心肌梗死；心脏或血管动脉瘤；脉管炎、中风、四肢、器官或组织周围闭塞性动脉病；脑、心脏、肾或其它器官或组织缺血后的再灌注损伤；内毒素、手术或创伤性休克；高血压、心脏瓣膜病、心力衰竭、异常血压；休克；血管收缩(包括与偏头痛相关的血管收缩)；血管异常、炎症、限于单一器官或组织的功能不全。
[0824] 在另一个实施方案中，本发明提供本发明的化合物或包含本发明化合物的药物组合物，其用于制备用于预防和/治疗心血管疾病的药剂。在一个具体的实施方案中，所述心血管疾病选自心律失常(房性或室性或它们两者)；动脉粥样硬化及其后遗症；绞痛；心律失常；心肌缺血；心肌梗死；心脏或血管动脉瘤；脉管炎、中风、四肢、器官或组织周围闭塞性动脉病；脑、心脏、肾或其它器官或组织缺血后的再灌注损伤；内毒素、手术或创伤性休克；高血压、心脏瓣膜病、心力衰竭、异常血压；休克；血管收缩(包括与偏头痛相关的血管收缩)；血管异常、炎症、限于单一器官或组织的功能不全。
[0825] 在另外的治疗方法方面中，本发明提供预防和/或治疗患有心血管疾病的哺乳动物的方法，该方法包括施用用于治疗或预防所述病症的有效量的本文所述的本发明化合物或药物组合物的一种或多种。在一个具体的实施方案中，所述心血管疾病选自心律失常(房性或室性或它们两者)；动脉粥样硬化及其后遗症；绞痛；心律失常；心肌缺血；心肌梗死；心脏或血管动脉瘤；脉管炎、中风、四肢、器官或组织周围闭塞性动脉病；脑、心脏、肾或其它器官或组织缺血后的再灌注损伤；内毒素、手术或创伤性休克；高血压、心脏瓣膜病、心力衰竭、异常血压；休克；血管收缩(包括与偏头痛相关的血管收缩)；血管异常、炎症、限于单一器官或组织的功能不全。
[0826] 在一个实施方案中，本发明提供本发明的化合物或包含本发明化合物的药物组合物，其用于预防和/治疗神经变性疾病。在一个具体的实施方案中，所述神经变性疾病选自阿尔茨海默病和其它痴呆、脑癌、变性神经疾病、脑炎、癫痫、遗传性脑疾病、头和脑畸形、脑积水、中风、帕金森病、多发性硬化、肌萎缩侧索硬化(ALS或Lou Gehrig病)、亨廷顿病和朊病毒病。
[0827] 在另一个实施方案中，本发明提供本发明的化合物或包含本发明化合物的药物组合物，其用于制备用于预防和/治疗神经变性疾病的药剂。在一个具体的实施方案中，所述神经变性疾病选自阿尔茨海默病和其它痴呆、脑癌、变性神经疾病、脑炎、癫痫、遗传性脑疾病、头和脑畸形、脑积水、中风、帕金森病、多发性硬化、肌萎缩侧索硬化(ALS或Lou Gehrig病)、亨廷顿病和朊病毒病。
[0828] 在另外的治疗方法方面中，本发明提供预防和/或治疗患有神经变性疾病的哺乳动物的方法，该方法包括施用用于治疗或预防所述病症的有效量的本文所述的本发明化合物或药物组合物的一种或多种。在一个具体的实施方案中，所述神经变性疾病选自阿尔茨海默病和其它痴呆、脑癌、变性神经疾病、脑炎、癫痫、遗传性脑疾病、头和脑畸形、脑积水、中风、帕金森病、多发性硬化、肌萎缩侧索硬化(ALS或Lou Gehrig病)、亨廷顿病和朊病毒病。
[0829] 在一个实施方案中，本发明提供本发明的化合物或包含本发明化合物的药物组合物，其用于预防和/治疗皮肤学疾病。在一个具体的实施方案中，所述皮肤学疾病选自特应性皮炎、大疱性疾病、胶原性疾病(collagenoses)、银屑病、银屑病损害、皮炎、接触性皮炎、湿疹、瘙痒、荨麻疹、红斑痤疮、硬皮病、伤口愈合、瘢痕、肥厚性瘢痕、疤痕疙瘩、川崎病、红斑痤疮或Sjogren-Larsso综合征。
[0830] 在另一个实施方案中，本发明提供本发明的化合物或包含本发明化合物的药物组合物，其用于制备用于预防和/治疗皮肤学疾病的药剂。在一个具体的实施方案中，所述皮肤学疾病选自特应性皮炎、大疱性疾病、胶原性疾病、银屑病、银屑病损害、皮炎、接触性皮炎、湿疹、瘙痒、荨麻疹、红斑痤疮、硬皮病、伤口愈合、瘢痕、肥厚性瘢痕、疤痕疙瘩、川崎病、红斑痤疮或Sjogren-Larsso综合征。
[0831] 在另外的治疗方法方面中，本发明提供预防和/或治疗患有皮肤学疾病的哺乳动物的方法，该方法包括施用用于治疗或预防所述病症的有效量的本文所述的本发明化合物或药物组合物的一种或多种。在一个具体的实施方案中，所述皮肤学疾病选自特应性皮炎、大疱性疾病、胶原性疾病、银屑病、银屑病损害、皮炎、接触性皮炎、湿疹、瘙痒、荨麻疹、红斑痤疮、硬皮病、伤口愈合、瘢痕、肥厚性瘢痕、疤痕疙瘩、川崎病、红斑痤疮或Sjogren-Larsso综合征。
[0832] 在一个实施方案中，本发明提供本发明的化合物或包含本发明化合物的药物组合物，其用于预防和/治疗与异常血管发生相关的疾病。在一个具体的实施方案中，所述异常血管发生相关的疾病选自指动脉粥样硬化、高血压、肿瘤生长、炎症、类风湿性关节炎、湿形黄斑变性、脉络膜新生血管化、视网膜新生血管化、糖尿病视网膜病变和多形胶质母细胞瘤。
[0833] 在另一个实施方案中，本发明提供本发明的化合物或包含本发明化合物的药物组合物，其用于制备用于预防和/治疗与异常血管发生相关的疾病的药剂。在一个具体的实施方案中，所述异常血管发生相关的疾病选自指动脉粥样硬化、高血压、肿瘤生长、炎症、类风湿性关节炎、湿形黄斑变性、脉络膜新生血管化、视网膜新生血管化、糖尿病视网膜病变和多形胶质母细胞瘤。
[0834] 在另外的治疗方法方面中，本发明提供预防和/或治疗患有与异常血管发生相关的疾病的哺乳动物的方法，该方法包括施用用于治疗或预防所述病症的有效量的本文所述的本发明化合物或药物组合物的一种或多种。在一个具体的实施方案中，所述异常血管发生相关的疾病选自指动脉粥样硬化、高血压、肿瘤生长、炎症、类风湿性关节炎、湿形黄斑变性、脉络膜新生血管化、视网膜新生血管化、糖尿病视网膜病变和多形胶质母细胞瘤。
[0835] 注射剂量水平在约0.1mg/kg/h－至少10mg/kg/h，均持续约1－约120h且尤其是24－96h。还可以施用前负荷推注剂量约0.1mg/kg－约10mg/kg或更多以便达到足够的稳态水平。对于40－80kg人体患者，预期最大总剂量不超过约1g/天。
[0836] 为了预防和/或治疗长期病症，例如变性病症，治疗方案通常延长多个月或多年，由此为患者的便利性和耐受性优选口服给药。使用口服给药，每日1至4(1-4)定期剂量、尤其是1至3次(1-3)定期剂量、典型地是每日1至2次(1-2)定期剂量且最典型地是每日1次(1)定期剂量是有代表性的方案。或者，对于长效药物，使用口服给药，每隔1周1次、每周1次和每日1次是有代表性的方案。特别地，剂量方案可以每隔1-14天1次，更具体地是1-10天，甚至更具体地1-7天，且最具体地是1-3天。
[0837] 使用这些给药模式，每种剂量提供约1－约1000mg的本发明化合物，其中具体剂量各自提供约10－约500mg且尤其是约30－约250mg。
[0838] 一般选择透皮剂量以便提供类似于使用注射剂量或低于注射剂量达到的血中浓度。
[0839] 当用于防止疾病发作时，将本发明的化合物施用于处危发生该病症的患者，典型地根据临床医师的建议和在其监督下以上述剂量水平进行。处危发生特定病症的患者一般包括该病症家族史的那些或已经根据遗传学测试或筛选鉴定为对发生该病症特别敏感的那些。
[0840] 可以将本发明的化合物作为唯一活性剂施用或将其与另外的治疗剂组合施用，包括显示相同或类似治疗活性并且安全和有效地用于这类组合施用的本发明的其它化合物。在一个具体的实施方案中，共同施用两种(或多种)活性剂能够显著地降低所用的每种活性剂的剂量，由此减少所观察到的副作用。
[0841] 在一个实施方案中，可以将本发明的化合物或包含本发明化合物的药物组合物作为药剂施用。在一个具体的实施方案中，所述药物组合物还包含另一种活性成分。
[0842] 在一个实施方案中，将本发明的化合物与另一种治疗剂共同施用，以便治疗和/或预防牵涉炎症的疾病，具体的活性剂包括但不限于免疫调节剂，例如咪唑硫嘌呤(azathioprine)、皮质类固醇(例如泼尼松龙或地塞米松)、环磷酰胺、环孢菌素A、他克莫司、麦考酚酸吗乙酯、莫罗单抗-CD3(OKT3，例如 )、ATG、阿司匹林、对乙酰
氨基酚、布洛芬、萘普生和吡罗昔康。
氨基酚、布洛芬、萘普生和吡罗昔康。
[0843] 在一个实施方案中，将本发明的化合物与另一种治疗剂共同施用，以便治疗和/或预防关节炎(例如类风湿性关节炎)，具体的活性剂包括但不限于止痛药、非类固醇抗炎药(NSAIDS)、类固醇、合成DMARDS(例如但不限于甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺吡啶、金诺芬(auranofin)、金硫丁二钠(sodium aurothiomalate)、青霉胺、氯喹、羟氯喹、硫唑嘌呤、tofacitinib、baricitinib、fostamatinib和环孢素)和生物DMARDS(例如但不限于英利昔单抗、依那西普、阿达木单抗、利妥昔单抗和阿巴西普)。
[0844] 在一个实施方案中，将本发明的化合物与另一种治疗剂共同施用，以便治疗和/或预防增殖性疾病，具体的活性剂包括但不限于：甲氨蝶呤、亚叶酸(leukovorin)、阿霉素、泼尼松、博来霉素、环磷酰胺、5-氟尿嘧啶、紫杉醇、多西他赛、长春新碱、长春碱、长春瑞滨、多柔比星、他莫昔芬、托瑞米芬、醋酸甲地孕酮、阿那曲唑、戈舍瑞林、抗-HER2单克隆抗体(例如HerceptinTM)、卡培他滨、盐酸雷洛昔芬、EGFR抑制剂(例如 TarcevaTM、ErbituxTM)、VEGF抑制剂(例如AvastinTM)、蛋白酶体抑制剂(例如VelcadeTM)、 和hsp90抑制剂(例如17-AAG)。另外，可以将本发明式I的化合物与另外的疗法组合施用，包括但不限于放疗或手术。在一个具体的实施方案中，所述增殖性病症选自癌症、骨髓增殖性疾病或白血病。
[0845] 在一个实施方案中，将本发明的化合物与另一种治疗剂共同施用，以便治疗和/或预防自身免疫疾病，具体的活性剂包括但不限于：糖皮质激素类、细胞抑制剂(例如嘌呤类似物)、烷化剂(例如氮芥(环磷酰胺)、亚硝基脲、本发明的铂化合物等)、抗代谢药(例如甲氨蝶呤、咪唑硫嘌呤和巯嘌呤)、细胞毒性抗生素类(例如更生霉素蒽环类、丝裂霉素C、博来霉素和光辉霉素(mithramycin))、抗体(例如抗-CD20、抗-CD25或抗-CD3(OTK3) 单克隆抗体、 和 )、环孢素、他克莫司、雷帕霉素(西罗莫司)、干扰素(例如IFN-β)、TNF结合蛋白(例如英夫利昔单抗、依那西普或阿达木单抗)、麦考酚酯、芬戈莫德(fingolimod)和多球壳菌素(myriocin)。
[0846] 在一个实施方案中，将本发明的化合物与另一种治疗剂共同施用，以便治疗和/或预防移植排斥，具体的活性剂包括但不限于：钙调磷酸酶抑制剂(例如环孢素或他克莫司(FK506))、mTOR抑制剂(例如西罗莫司、依维莫司)、抗-增殖药(例如咪唑硫嘌呤、麦考酚酸)、皮质类固醇(例如泼尼松龙、氢化可的松)、抗体(例如单克隆抗-IL-2Rα受体抗体、巴利昔单抗、达克珠单抗)、多克隆抗-T-细胞抗体(例如抗-胸腺细胞球蛋白(ATG)、抗-淋巴细胞球蛋白(ALG))。
[0847] 在一个实施方案中，将本发明的化合物与另一种治疗剂共同施用，以便治疗和/或预防哮喘和/或鼻炎和/或COPD，具体的活性剂包括但不限于：β2-肾上腺素受体激动剂(例如沙丁胺醇、左旋沙丁胺醇、特布他林和比托特罗)、肾上腺素(吸入的或片剂)、抗胆碱药(例如异丙托溴铵)、糖皮质激素类(口服或吸入)。长效β2-激动剂(例如沙美特罗、福莫特罗、班布特罗和缓释口服沙丁胺醇)、吸入类固醇和长效支气管扩张剂的组合(例如氟替卡松/沙美特罗、布地奈德/福莫特罗)、白三烯拮抗剂和合成抑制剂(例如孟鲁司特、扎鲁司特和齐留通)、介体释放抑制剂(例如色甘酸盐和酮替芬)、IgE响应的生物调节剂(例如奥马佐单抗)、抗组胺药(例如西替利嗪(ceterizine)、桂利嗪、非索非那定)和血管收缩药(例如羟甲唑啉(oxymethazoline)、赛洛唑啉(xylomethazoline)、那法唑啉(nafazoline)和曲马唑啉)。
[0848] 另外，可以将本发明的化合物与用于哮喘和/或COPD的急诊处理共同施用，这类疗法包括氧或氦氧混合气体施用、雾化沙丁胺醇或特布他林(任选地与抗胆碱能药(例如异丙托铵)、全身用类固醇(口服或静脉内，例如泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、地塞米松或氢化可的松)、静脉内沙丁胺醇、注射或吸入非特异性β-激动剂(例如肾上腺素、异他林(isoetharine)、异丙肾上腺素、奥西那灵)、抗胆碱药(IV或雾化，例如格隆溴铵、阿托品、异丙托铵)、甲基黄嘌呤类(茶碱、氨茶碱、苄胺茶碱)、具有支气管扩张作用的吸入麻醉药(例如异氟烷、氟烷、恩氟烷)、氯胺酮和静脉内硫酸镁联用。
[0849] 在一个实施方案中，将本发明的化合物与另一种治疗剂共同施用，以便治疗和/或预防炎性肠疾病(IBD)，具体的活性剂包括但不限于：糖皮质激素类(例如泼尼松、布地奈德)、合成的调节疾病的免疫调节剂(例如甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺吡啶、美沙拉嗪、咪唑硫嘌呤、6-巯嘌呤和环孢素)和调节生物学疾病的免疫调节剂(英利昔单抗、阿达木单抗、利妥昔单抗和阿巴他塞)。
[0850] 在一个实施方案中，将本发明的化合物与另一种治疗剂共同施用，以便治疗和/或预防SLE，具体的活性剂包括但不限于：人单克隆抗体(贝利木单抗(Benlysta))、疾病改善的抗风湿药(DMARDs)例如抗疟药(例如硫酸羟氯喹片(plaquenil)、羟基氯喹)、免疫抑制剂(例如甲氨蝶呤和咪唑硫嘌呤)、环磷酰胺和麦考酚酸、免疫抑制药物和止痛药例如非类固醇抗炎药、阿片类(例如右丙氧芬和co-codamol)、阿片样物质(例如氢可酮、羟考酮、美施康定或美沙酮)和芬太尼透皮贴剂。
[0851] 在一个实施方案中，将本发明的化合物与另一种治疗剂共同施用，以便治疗和/或预防银屑病，具体的活性剂包括但不限于：局部治疗，例如浴液、增湿剂、含药的霜剂和包含煤焦油的软膏剂、蒽三酚(地蒽酚)、皮质类固醇如去羟米松(TopicortTM)、醋酸氟轻松、维生素D3类似物(例如卡泊三醇)、摩洛哥坚果油(argan oil)和类视色素(阿维a酯(etretinate)、阿维a(acitretin)、他扎罗汀(tazarotene))；全身治疗，例如甲氨蝶呤、环孢菌素、维生素a酸类、硫鸟嘌呤、羟基脲、柳氮磺吡啶、麦考酚酸吗乙酯、咪唑硫嘌呤、他克莫司、富马酸酯类或生物制品例如AmeviveTM、EnbrelTM、HumiraTM、RemicadeTM、RaptivaTM和乌司奴单抗(ustekinumab)(IL-12和IL-23阻滞剂)。另外，可以将本发明的化合物与其它疗法组合施用，包括、但不限于光疗法或光化学疗法(例如补骨脂素(psoralen)和紫外线A光疗法(PUVA))。
[0852] 在一个实施方案中，将本发明的化合物与另一种治疗剂共同施用，以便治疗和/或预防过敏反应，具体的活性剂包括但不限于：抗组胺药(例如西替利嗪、苯海拉明、非索非那定、左西替利嗪)、糖皮质激素类(例如泼尼松、倍他米松、倍氯米松、地塞米松)、肾上腺素、茶碱或抗-白三烯类(例如孟鲁司特或扎鲁司特)、抗-胆碱能药物和减充血剂。
[0853] 所谓共同施用包括将两种或多种治疗剂作为同一治疗方案的组成部分递送给患者的任意方式，正如本领域技术人员显而易见的。尽管可以在单一制剂中同时施用两种或多种活性剂，即作为单一药物组合物，但是它并非必需的。可以将所述活性剂在不同制剂中并且在不同时间时施用。
[0854] 化学合成方法
[0855] 通用
[0856] 可以使用如下通用方法和操作由易于得到的原料制备本发明的化合物。可以理解，如果给出典型或优选的工艺条件(即反应温度、时间、反应剂的摩尔比、溶剂、压力等)，则还可以使用其它工艺条件，另有描述的除外。最佳反应条件根据特定的反应剂或所用的溶剂的不同而改变，但这类条件可以由本领域技术人员通过常规方法确定。
[0857] 另外，正如本领域技术人员显而易见的，常规的保护基恳有必要用于防止一些官能团进行不期望的反应。用于特定官能团的适合的保护基的选择以及用于保护和脱保护的适合的条件是本领域众所周知的(Wuts和Greene 2012)。
[0858] 关于制备如上文所定义的本发明的化合物，详细地提供了如下方法，以及对比例。可以由已知或商购的原料和试剂由有机合成领域普通技术人员制备本发明的化合物。
[0859] 所有试剂均具有商品级且就此使用无需进一步纯化，另有描述的除外。商购无水溶剂用于在惰性气氛下进行的反应。在所有其它情况中，使用试剂级溶剂，另有指定的除外。使用硅胶60(35-70μm)进行柱色谱法。使用预涂敷的硅胶F-254板(厚度0.25mm)进行薄层色谱法。使用Bruker DPX 400NMR光谱仪(400MHz或Bruker Advance 300NMR光谱仪(300MHz)记录1H NMR光谱。以相对于四甲基硅烷(δ0.00)的兆北率(ppm)或适合的残留溶剂峰即CHCl3(δ7.27)作为内标记录1H NMR光谱的化学位移(δ)。将多样性指定为单峰(s)、双峰(d)、三重峰(t)、四重峰(q)、五重峰(quin)、多重峰(m)和宽峰(br)。使用Waters平台LC/MS光谱仪或带有Waters Acquity PDA检测器的Waters Acquity UPLC和SQD质谱仪得到电喷雾MS光谱。所用的柱：UPLC BEH C18 1.7μm 2.1x5mm VanGuard前置柱与Acquity UPLC BEH C18 1.7μm 2.1x30mm柱或Acquity UPLC BEH C18 1.7μm 2.1x50mm柱。所有方法均使用MeCN/H2O梯度。MeCN和H2O包含0.1％甲酸或NH3(10mM)。制备型LC-MS：所用的柱为Waters XBridge Prep C18 5μm ODB 30mm ID x 100mm L(制备型柱)和Waters XBridge BEH C18 5μm 4.6mm ID x 100mm L(分析型柱)。所有方法均使用MeOH/H2O或MeCN/H2O梯度。MeOH、MeCN和H2O包含0.1％甲酸或0.1％二乙胺。使用Biotage Initiator进行微波加热。
P65是过滤剂，为商品(CAS编号61790-53-2)。
P65是过滤剂，为商品(CAS编号61790-53-2)。
[0860] 用于实验部分的缩写列表：
[0861]
[0862]
[0863] 本发明化合物的合成制备
[0864] 实施例1.通用合成方法
[0865] 1.1.合成方法概述
[0866]
[0867] 其中Rz是R5或被任选取代的烷基、烯基或羰基基团，且卤素是F、Cl、Br或I。
[0868] 步骤i：方法A
[0869] A1(2步)：使用异腈试剂、然后与HCOOH反应的路径
[0870] A2(2步)：使用KCN、然后与HCOOH反应的路径
[0871] 步骤ii：由如下方法之一组成
[0872] B1：在DMF中使用NaH作为碱的烷基化
[0873] B2：在丙酮中使用K2CO3作为碱的烷基化
[0874] 步骤iii：由如下方法之一组成
[0875] C1：在酸性条件下去甲酰基化
[0876] C2：在碱性条件下去甲酰基化
[0877] 步骤iv：由如下方法之一组成
[0878] D1(2步)：形成硫脲，然后环化，得到噻唑衍生物
[0879] D2：芳香杂环亲核取代
[0880] 步骤v：由如下方法之一或几个组成
[0881] E1a或E1b：Buchwald偶合
[0882] E2：Suzuki偶合
[0883] E3：Negishi偶合
[0884] E4a或E4b：SNAr
[0885] E5a或E5b：Boc脱保护
[0886] E6：在过渡金属催化剂的存在下使用H2还原
[0887] E7：Dess-Martin氧化
[0888] E8：烷基化
[0889] E9a,E9b或E9c：酰胺键形成反应
[0890] E10：还原氨基化
[0891] E11：磺酰化
[0892] E12：亲核取代
[0893] E13：皂化
[0894] E14：羟基甲基引入
[0895] E15：三氟乙酰基引入
[0896] E16：卤化
[0897] E17：铜介导的氰化
[0898] E18：甲硅烷基保护
[0899] E19：甲硅烷基脱保护
[0900] 步骤vi：由方法E之一或几个组成
[0901] 步骤vii：由方法C之一组成
[0902] 步骤viii：由方法D之一和方法E之一或几个组成
[0903] D3(2步)：芳香杂环亲核取代，然后suzuki偶合
[0904] 1.2.通用方法
[0905] 1.2.1.通用方法A1和A2:中间体Gen-1的合成
[0906]
[0907] 1.2.1.1.通用方法A1
[0908]
[0909] 步骤i)
[0910] 在氩气气氛下向氨基-杂环衍生物(1eq.)在nBuOH中的溶液中连续加入醛RzCHO(2.5eq.)、MgCl2(0.04eq.)和1,1,3,3-四甲基丁基异腈(1.15eq.)。将该反应混合物在130℃加热3.5h－过夜，然后真空浓缩。使残余物分配在庚烷与水之间，搅拌15－40min，用P65过滤双相溶液，用庚烷洗涤滤饼。分离滤液的两层，依次用水、1M NaOH水溶液和盐水洗涤有机层，然后用Na2SO4干燥，真空浓缩，得到预期的胺，直接用于下一步。
[0911] 步骤ii)
[0912] 将上述制备的化合物(1eq.)在甲酸中的溶液在80℃加热1－4h。真空浓缩该反应混合物。然后将残余物在Et2O中研磨。过滤形成的沉淀，冲洗，干燥，得到中间体Gen-1。
[0913] 1.2.1.2.中间体Gen-1-b的示例性合成:N-(6-溴-2-乙基-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-甲酰胺
[0914]
[0915] 步骤i)
[0916] 在氩气气氛下向5-溴-吡嗪-2-基胺(10g,57.47mmol,1eq.)在nBuOH(58mL)中的溶液中依次加入丙醛(10.37mL,143.6mmol,2.5eq.)、MgCl2(219mg,2.29mmol,0.04eq.)和1,1,3,3-四甲基丁基异腈(11.6mL,66.1mmol,1.15eq.)。将该反应混合物在130℃加热过夜，然后真空浓缩。使残余物分配在庚烷(100mL)与水(100mL)之间，搅拌20min，用
P65过滤双相混悬液，用庚烷(100mL)洗涤滤饼。分离双相滤液的两层，依次用水、1M NaOH水溶液、然后用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，真空浓缩，得到预期的胺(NB:采集硅藻土垫上剩余的固体，然后再用DCM溶解，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到首批预期的胺)。合并两批，直接用于下一步。
P65过滤双相混悬液，用庚烷(100mL)洗涤滤饼。分离双相滤液的两层，依次用水、1M NaOH水溶液、然后用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，真空浓缩，得到预期的胺(NB:采集硅藻土垫上剩余的固体，然后再用DCM溶解，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到首批预期的胺)。合并两批，直接用于下一步。
[0917] LC-MS:MW(计算值):352(79Br),354(81Br)；m/z MW(测定值)：353(79Br M+H),355(81Br M+H)
[0918] 步骤ii)
[0919] 将上述制备的化合物(11.64g,32.9mmol,1eq.)在甲酸(93.12mL)中的溶液在80℃加热4h。真空浓缩该反应混合物。然后将残余物在Et2O中研磨；过滤得到的沉淀，冲洗，干燥，得到中间体Gen-1-b。
[0920] LC-MS:MW(计算值):268(79Br),270(81Br)；m/z MW(测定值):269(79Br M+H),27181
( Br M+H)
( Br M+H)
[0921] 1.2.1.3.通用方法A2
[0922]
[0923] 步骤i)
[0924] 向氨基-杂环衍生物(1eq.)在甲苯中的混悬液中加入醛RzCHO(1eq.)和苯并三唑(1.1eq.)。将该混合物在r.t.搅拌过夜，然后加入醛试剂(0.5eq.)。在r.t.搅拌2h－4h后，加入氰化钾(1.0－1.2eq.)，然后加入EtOH。将该反应混合物在r.t.搅拌1－5天(可能需要再加入醛试剂和氰化钾)。然后用1M或3M NaOH溶液使粗产物混合物猝灭。谨慎地真空蒸发溶剂。用水和EtOAc稀释残余物。用EtOAc萃取水层，用水、盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，真空浓缩。在0℃将乙酰氯(2－2.1eq.) 在EtOH中的溶液谨慎地滴加到粗产物混合物在EtOH中的溶液中。将得到的反应混合物在r.t.搅拌过夜，然后浓缩至干，得到预期的胺，为盐酸盐。
[0925] 步骤ii)
[0926] 将上述制备的胺盐酸盐(1eq.)在甲酸中的溶液在90℃加热2h。真空蒸发溶剂。将残余物溶于水。谨慎地用饱和NaHCO3溶液碱化该混合物，直到达到pH 8-9。过滤形成的固体，用水和DIPE洗涤，干燥，得到中间体Gen-1。或者，将EtOAc加入到碱水层中，分离各层。再用EtOAc萃取水层。然后用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。将残余物与DIPE一起在r.t.研磨1h，通过过滤分离得到的固体，干燥，得到中间体Gen-1。
[0927] 1.2.1.4.中间体Gen-1-a的示例性合成:N-(6-溴-2-乙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-甲酰胺
[0928]
[0929] 步骤i)
[0930] 向6-溴哒嗪-3-胺(26.28g,151mmol,1eq.)在甲苯(450mL)中的混悬液中加入丙醛(11.12mL,151mmol,1eq.)和苯并三唑(19.79g,166mmol,1.1eq.)。将该混合物在r.t.搅拌过夜。再加入丙醛(5.56mL,75.5mmol，0.5eq.)。在r.t.搅拌2h后，加入氰化钾(9.83g,151mmol,1eq.)，然后加入EtOH(1200mL)。将该反应混合物在r.t.搅拌过夜。加入丙醛(11.12mL,151mmol,1eq.)和氰化钾(4.91g,75.5mmol,0.5eq.)，将该反应体系在r.t.搅拌2天。然后用1M NaOH水溶液(1000mL)使粗产物混合物猝灭。谨慎地真空蒸发溶剂。用水和EtOAc稀释残余物。用EtOAc萃取水层。用水和盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，真空浓缩。在0℃将乙酰氯(21.2mL,300.5mmol,2eq.)在EtOH(600mL)中的溶液谨慎地滴加到在0℃的粗产物混合物在EtOH中的溶液(750mL)中。将得到的反应混合物在r.t.搅拌过夜，然后浓缩至干，得到相应的6-溴-2-乙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基胺，为盐酸盐。
[0931] LC-MS MW(计算值):240(79Br),242(81Br)；m/z MW(测定值): 241(79Br M+H),243(81Br M+H)
[0932] 步骤ii)
[0933] 将上述制备的咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基胺盐酸盐(27.0g,97.0mmol,1eq.)在甲酸(150mL)中的溶液在90℃加热2h。真空蒸发溶剂，将残余物溶于水。谨慎地用饱和NaHCO3溶液碱化该混合物，直到达到pH 8-9。加入EtOAc，分离各层。用EtOAc萃取水层5次。然后用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。在r.t.将残余物与DIPE一起研磨1h，通过过滤分离得到的固体，干燥，得到中间体Gen-1-a。
[0934] LC-MS MW(计算值):268(79Br),270(81Br)；m/z MW(测定值):269(79Br M+H),271(81Br M+H)。
[0935] 1.2.2.通用方法B1和B2:中间体Gen-2的合成
[0936]
[0937] 1.2.2.1.通用方法B1
[0938]
[0939] 将NaH(60％的油混悬液,1.05eq.)在干DMF中搅拌成淤浆，冷却至-5℃。加入咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基胺或咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基胺衍生物(1eq.)在干DMF中的混悬液，在-5℃搅拌40min，以使阴离子形成。然后将烷基碘(1.5eq.)加入到该反应混合物中，在-5℃、然后在0℃或40℃搅拌至完成。用1M HCl水溶液使该反应混合物猝灭，用DCM稀释，分离各层，用DCM将水层萃取2次。用Na2SO4干燥合并的有机层，真空浓缩。通过硅胶色谱法或结晶得到预期的产物。
[0940] 1.2.2.2.中间体Gen-2-c的示例性合成:N-[6-溴-2-((E)-苯乙烯基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-N-甲基-甲酰胺
[0941]
[0942] 将NaH(60％的油混悬液,4.37g,109mmol,1.05eq.)在DMF(100mL)中搅拌成淤浆，冷却至-5℃。加入Gen-1-c(35.7g,104mmol,1eq.)在干DMF(200mL)中的混悬液，在-5℃搅拌40min，以使阴离子形成。然后将碘甲烷(9.71mL,156mmol,1.5eq.)加入到该反应混合物中，在-5℃搅拌30min，然后在40℃搅拌45min。用1M HCl水溶液(1000mL)使该反应混合物猝灭，用DCM(1000mL)稀释，分离各层，用DCM(300mL)将水层萃取2次。用Na2SO4干燥合并的有机层，真空浓缩。将残余物与EtOAc(500mL)一起研磨，在r.t.搅拌过夜，过滤分离得到的固体，干燥，得到预期的中间体Gen-2-c。
[0943] LC-MS:MW(计算值):356(79Br),358(81Br)；m/z MW(测定值):357(79Br M+H),359(81Br M+H)
[0944] 1.2.2.3.通用方法B2
[0945]
[0946] 向咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基胺或咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基胺衍生物(1eq.)在丙酮中的混悬液中加入碳酸钾(3eq.)和烷基碘(1.2eq－1.9eq.)。将该反应混合物在r.t.－回流温度的温度下搅拌至完成(NB:再导入烷基碘，根据需要持续搅拌以达到完成)。然后过滤该反应混合物，用丙酮、然后用DCM洗涤，真空浓缩滤液；或者，直接真空浓缩该反应混合物。使残余物分配在DCM与水之间。分离有机层，再用DCM萃取水层。然后用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。将残余物与Et2O一起在r.t.研磨1h，过滤分离得到的固体，得到预期的中间体。
[0947] 1.2.2.4.中间体Gen-2-a的示例性合成：N-(6-溴-2-乙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-N-甲基-甲酰胺
[0948]
[0949] 向N-(6-溴-2-乙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-甲酰胺(Gen-1-a)(7.0g,26.0mmol,1eq.)在丙酮(300mL)中的溶液中加入碳酸钾(10.79g,78.0mmol,3eq.)和碘甲烷(1.95mL,31.2mmol,1.2eq)。将该反应混合物回流2h，然后再导入碘甲烷(0.97mL,
15.75mmol,0.5eq.)，持续搅拌2h(将该操作再重复1次)。真空浓缩该反应混合物，使残余物分配在DCM与水之间。再用DCM将水层萃取3次。然后用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。将残余物与Et2O一起在r.t.研磨1h，过滤分离得到的固体，干燥，得到中间体Gen-2-a。
15.75mmol,0.5eq.)，持续搅拌2h(将该操作再重复1次)。真空浓缩该反应混合物，使残余物分配在DCM与水之间。再用DCM将水层萃取3次。然后用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。将残余物与Et2O一起在r.t.研磨1h，过滤分离得到的固体，干燥，得到中间体Gen-2-a。
[0950] LC-MS:MW(计算值):282(79Br),284(81Br)；m/z MW(测定值):283(79Br M+H),285(81Br M+H)
[0951] 1.2.3.通用方法C1和C2：中间体Gen-3的合成
[0952]
[0953] 1.2.3.1.通用方法C1
[0954]
[0955] 将4M HCl的二噁烷溶液或1.25M HCl的MeOH溶液(4－12eq.)加入到咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基甲酰胺或咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基甲酰胺衍生物(1eq.)在MeOH中的溶液中。将该反应混合物在r.t.搅拌或回流3h。如果反应未完成，则再加入4M HCl溶液(1.5eq.)，持续搅拌至完成。然后真空浓缩该反应混合物，得到预期的中间体。
[0956] 1.2.3.2.中间体Gen-3-a的示例性合成：(6-溴-2-乙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-甲基-胺
[0957]
[0958] 将4M HCl的二噁烷水溶液(229.0mL,915.0mmol,12eq.)加入到N-(6-溴-2-乙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-N-甲基-甲酰胺(Gen-2-a)(21.6g,76.0mmol,1eq.)在MeOH(600mL)中的溶液中。将该反应混合物在r.t.搅拌3h。然后真空浓缩该反应混合物，得到中间体Gen-3-a，为二盐酸盐。
[0959] LC-MS:MW(计算值):254(79Br),256(81Br)；m/z MW(测定值):255(79Br M+H),257(81Br M+H)
[0960] 1.2.3.3.通用方法C2
[0961]
[0962] 将10M KOH水溶液(15eq.)加入到咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基甲酰胺或咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基甲酰胺衍生物(1eq.)在MeOH中的溶液中。将该反应混合物在r.t.搅拌至完成，然后用盐水猝灭，真空除去MeOH。用DCM将剩余的水相萃取3次。用盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，得到预期的中间体。如果在添加盐水后产物沉淀，则使用如下后处理：过滤该反应混合物。用水洗涤固体，真空干燥，得到预期的中间体。
[0963] 1.2.3.4.中间体Gen-3-b的示例性合成：(6-溴-2-乙基-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-甲基-胺
[0964]
[0965] 将10M KOH水溶液(28.92mL,289.2mmol,15eq.)加入到中间体Gen-2-b(5.46g,19.2mmol,1eq.)在MeOH(27.5mL)中的溶液中。将该反应混合物在r.t.搅拌1h，然后用盐水(100mL)猝灭。过滤该反应混合物。用水洗涤固体，真空干燥，得到中间体Gen-3-b。
[0966] LC-MS:MW(计算值):254(79Br),256(81Br)；m/z(测定值):255(79Br M+H),257(81Br M+H)
[0967] 1.2.4.通用方法D1,D2：中间体Gen-4的合成
[0968]
[0969] 1.2.4.1.通用方法D1
[0970]
[0971] 步骤i)
[0972] 向咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基胺或咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基胺衍生物(1eq.)在DCM中的混悬液中加入TEA(4.5eq.)。将该混合物在r.t.搅拌20－30min，然后加入Fmoc-异硫氰酸酯(1.12－2.2eq.)。将得到的溶液在r.t.搅拌3h至过夜。如果搅拌过夜后反应未完成，则随后再导入Fmoc-异硫氰酸酯(0.3－0.5eq.)，持续搅拌3h－4h。然后导入哌啶(3－3.2eq.)，将该反应混合物在r.t.搅拌至完成。向该溶液中加入水，分离各层。用DCM萃取水层，用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，真空浓缩。通过硅胶色谱法或结晶得到预期的产物，得到相应的硫脲。
[0973] 步骤ii)
[0974] 将上述制备的硫脲(1eq.)加入到相应的溴苯乙酮衍生物Gen-8(或商购的产品)(1.3eq.)在EtOH中的溶液中。将该反应混合物回流搅拌1h－3h，然后真空浓缩。通过硅胶色谱法或结晶得到预期的产物，得到中间体Gen-4。
[0975] 1.2.4.2.中间体Gen-4-a的示例性合成：(6-溴-2-乙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪 -3-基)-[4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-甲基-胺
[0976]
[0977] 步骤i)
[0978] 向(6-溴-2-乙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-甲基-胺(Gen-3-a)(17.28g,52.7mmol,1eq.)在DCM(400mL)中的混悬液中加入TEA(30.5mL,219mmol,4.5eq.)。将该混合物在r.t.搅拌30min，然后加入Fmoc-异硫氰酸酯(32.6g,116mmol,2.2eq.)。将得到的溶液在r.t.搅拌过夜。反应未完成，然后再导入Fmoc-异硫氰酸酯(3.99g,14.17mmol,0.5eq.)，持续搅拌3h。然后导入哌啶(15.65mL,158mmol,3eq.)，将该反应混合物在r.t.搅拌3h。向该溶液中加入水，分离各层。用DCM萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，真空浓缩。将DIPE加入到残余物中，在r.t.搅拌过夜，过滤出形成的结晶，得到相应的硫脲。
[0979] LC-MS:MW(计算值):313(79Br),315(81Br)；m/z MW(测定值):314(79Br M+H),316(81Br M+H)
[0980] 步骤ii)
[0981] 将上述制备的硫脲(14.15g,45mmol,1eq.)加入到2-溴-4’-氟苯乙酮(12.71g,58.5mmol,1.3eq.)在EtOH(300mL)中的溶液中。将该反应混合物回流搅拌1h，然后真空浓缩。将粗产物在r.t.在DIPE中搅拌过夜，过滤分离得到的固体，得到中间体Gen-4-a，为盐酸盐。
[0982] LC-MS:MW(计算值):431(79Br),433(81Br)；m/z MW(测定值):432(79Br M+H),434(81Br M+H)。
[0983] 1.2.4.3.通用方法D2
[0984]
[0985] 在氩气气氛中向咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基胺或咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基胺衍生物(1eq.)和卤代杂芳基衍生物Gen-9(或商购产品)(1.1－1.2eq.)在THF中的溶液中加入NaH(60％的油混悬液,3eq.)。将该反应混合物在90℃加热至反应完成，然后冷却至r.t.。冷却至r.t.后，通过添加水缓慢地使该混合物猝灭，然后用EtOAc稀释。分离有机层，用EtOAc萃取水层。用水和盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱法或通过结晶纯化残余物，得到预期的中间体。
[0986] 1.2.4.4.中间体Gen-4-d的示例性合成：2-[(6-溴-2-乙基-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-甲基-氨基]-4-(4-氟-苯基)-噻唑-5-腈
[0987]
[0988] 在氩气气氛中向中间体(6-溴-2-乙基-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-甲基-胺(Gen-3-b)(1.4g,255.12mmol,1eq.)和氯噻唑Gen-12-a(1.57g,238.67mmol,1.2eq.)在THF(17.5mL)中的溶液中加入NaH(60％的油混悬液,658mg,16.4mmol,3eq.)。将该反应混合物在90℃加热3h。冷却至r.t.后，通过添加水(10mL)缓慢地使该混合物猝灭，然后用EtOAc稀释。分离有机层，用EtOAc萃取水层。用水和盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。将固体在EtOH(14mL)中研磨1h，滤出，用EtOH(7mL)、庚烷(7mL)洗涤2次，真空干燥，得到中间体Gen-4-d。
[0989] LC-MS:MW(计算值):456(79Br),458(81Br)；m/z MW(测定值):457(79Br M+H),459(81Br M+H)
[0990] 1.2.5.通用方法E、D1、D2和D3：中间体Gen-5的合成
[0991]
[0992] 1.2.5.1.通用方法E1
[0993]
[0994] 1.2.5.1.1.通用方法E1a
[0995] 在氩气气氛中向6-卤代-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基胺或6-卤代-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基胺衍生物(1eq.)在甲苯中的溶液中依次加入相应的胺(5eq.)、叔丁醇钠(2eq.)，然后加入JohnPhos(0.13eq.)和Pd2(dba)3(0.1eq.)。将该反应混合物在115℃加热至完成。冷却至r.t.后，用 P65过滤粗产物，用EtOAc洗涤滤饼。或者，用盐水洗涤滤液，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，或真空浓缩滤液。通过硅胶色谱法纯化粗产物，得到预期的中间体。
[0996] 1.2.5.1.2.化合物1的示例性合成：2-((2-乙基-6-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈
[0997]
[0998] 在氩气气氛中向中间体Gen-4-d(1.73g,3.79mmol,1eq.)在甲苯(35mL)中的溶液中依次加入哌嗪(1.63g,18.9mmol,5eq.)、叔丁醇钠(729mg,7.58mmol,2eq.)，然后加入JohnPhos(147mg,0.49mmol,0.13eq.)和Pd2(dba)3(348mg,0,38mmol,0.1eq.)。将该反应混合物在115℃加热2h。冷却至r.t.后，用 P65过滤粗产物，用EtOAc洗涤滤饼，真空浓缩滤液。通过硅胶色谱法纯化粗产物(洗脱液 DCM/MeOH/NH3：100/0/0－100/7/1)，得到化合物1。
[0999] LC-MS:MW(计算值):462；m/z MW(测定值):463(M+H)
[1000] 1.2.5.1.3.通用方法E1b
[1001] 在氩气气氛中向6-卤代-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基胺或6-卤代-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基胺衍生物(1eq.)在甲苯中的溶液中依次加入相应的胺(1.1－1.6eq.)、叔丁醇钠(1.18－2eq.)，然后加入XantPhos或DavePhos(0.1－0.15eq.)和Pd2(dba)3或PdCl2(dppf)2(0.05－0.056eq.)。将该反应混合物在90℃加热至完成。冷却至r.t.后，用硅藻土过滤粗产物，用EtOAc洗涤残余物，真空浓缩滤液。向残余物中加入水和EtOAc，分离各层，用EtOAc萃取水层，用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，真空浓缩。通过硅胶色谱法或制备型LC-MS纯化粗产物，得到预期的中间体。
[1002] 1.2.5.1.4.化合物79的示例性合成：[6-(1,1-二氧代硫吗啉-4-基)-2-乙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-[4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-甲基-胺
[1003]
[1004] 在氩气气氛中向中间体(6-溴-2-乙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-[4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-甲基-胺(Gen-4-a)(100mg,0.231mmol,1eq.)在甲苯(2mL)中的溶液中依次加入硫吗啉1,1-二氧化物(47mg,0.347mmol,1.5eq.)、叔丁醇钠(33mg,0.347mmol,1.5eq.)，然后加入DavePhos(14mg,0.035mmol,0.15eq.)和Pd2(dba)3(11mg,0.012mmol,
0.05eq.)。将该反应混合物在90℃加热1.75h。冷却至r.t.后，用硅藻土过滤粗产物，用EtOAc洗涤残余物，真空浓缩滤液。向残余物中加入水和EtOAc，分离各层，用EtOAc萃取水层，用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，真空浓缩。通过制备型LC-MS纯化粗产物，得到化合物79。
0.05eq.)。将该反应混合物在90℃加热1.75h。冷却至r.t.后，用硅藻土过滤粗产物，用EtOAc洗涤残余物，真空浓缩滤液。向残余物中加入水和EtOAc，分离各层，用EtOAc萃取水层，用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，真空浓缩。通过制备型LC-MS纯化粗产物，得到化合物79。
[1005] LC-MS:MW(计算值):486；m/z MW(测定值):487(M+H)
[1006] 1.2.5.2.通用方法E2
[1007]
[1008] 在氩气气氛中向6-卤代-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基胺或6-卤代-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基胺衍生物(1eq.)在二噁烷/水的9/1混合物中的溶液中依次加入碳酸钠或氟化铯(2－4eq.)、相应的硼酸酯(1.2－1.5eq.)，然后加入Pd(PPh3)4或Pd(amphos)Cl2或PdCl2dppf(0.05－0.08eq.)。将该反应混合物在85℃－95℃加热至完成。冷却至r.t.后，用Clarcel过滤粗产物，真空浓缩滤液。或者，向该反应混合物中加入水和EtOAc，分离各层，再用EtOAc萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，得到预期的中间体。
[1009] 1.2.5.3.化合物193的示例性合成：4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
[1010]
[1011] 在氩气气氛中向(6-溴-2-乙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-[4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-甲基-胺(Gen-4-a)(150.0mg,0.35mmol,1eq.)在二噁烷/水的9/1混合物(3.6mL/0.4mL)中的溶液中依次加入碳酸钠(265mg,1.39mmol,4eq.)、4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(161mg,0.52mmol,1.5eq.)，然后加入Pd(PPh3)4(20mg,0.02mmol,0.05eq.)。将该反应混合物在90℃加热3h。冷却至r.t.后，加入水和EtOAc，分离各层，再用EtOAc萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(用庚烷/EtOAc:100/0－40/60洗脱)，得到化合物193。
[1012] LC-MS:MW(计算值):534；m/z MW(测定值):535(M+H)
[1013] 1.2.5.4.通用方法E3
[1014]
[1015] 在氩气气氛中向6-卤代-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基胺或6-卤代-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基胺衍生物(1eq.)在DMA中的溶液中依次加入碘化亚铜(I)(0.25eq.)、PdCl2dppf(0.1eq.)和相应的有机锌化合物(1.3－1.4eq.)在DMA中的溶液。将该反应混合物在80℃加热1h－3h。冷却至r.t.后，用 P65过滤粗产物，用EtOAc洗涤滤饼。用水和盐水洗涤滤液，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗产物，得到预期的中间体。
[1016] 1.2.5.5.中间体Gen-5-ai的示例性合成：4-(3-{[5-氰基-4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-甲基-氨基}-2-乙基-咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1017]
[1018] 在氩气气氛中向2-[(6-溴-2-乙基-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-甲基-氨基]-4-(4-氟-苯基)-噻唑-5-腈(Gen-4-d)(650mg,1.42mmol,1eq.)在DMA(2mL)中的溶液中依次加入碘化亚铜(I)(68mg,0.355mmol,0.25eq.)、PdCl2dppf(104mg,0.142mmol,0.1eq.)和碘化1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)锌(II)(由4-碘-Boc-哌啶制备(Corley等人2004))在DMA中的溶液(1M的DMA溶液,1.99mL,1.99mmol,1.4eq.)。将该反应混合物在80℃加热2h。冷却至r.t.后， P65过滤粗产物，用EtOAc洗涤残余物，用水和盐水洗涤滤液，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗产物(洗脱液DCM/MeOH：100/0－70/30)，得到预期的中间体Gen-5-ai。
[1019] LC-MS:MW(计算值):561；m/z MW(测定值):562(M+H)
[1020] 1.2.5.6.通用方法E4
[1021]
[1022] 1.2.5.6.1.通用方法E4a
[1023] 向6-卤代-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基胺或6-卤代-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基胺衍生物(1eq.)在MeCN中的溶液中依次加入相应的胺Gen-10(或商购产品)(1.1－3eq.)和DIPEA或TEA(0－6eq)。将该反应混合物在85℃－190℃在微波照射下或在常规加热下加热至完成。冷却至r.t.后，真空浓缩粗产物。直接通过硅胶色谱法或通过制备型HPLC纯化残余物，得到预期的中间体。或者，使残余物分配在DCM或EtOAc与水之间，分离有机层，再用DCM或EtOAc萃取水层2次。用水和盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，真空浓缩。通过硅胶色谱法或通过制备型HPLC纯化粗产物，得到预期的产物。
[1024] 1.2.5.6.2.化合物95的示例性合成：1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-甲酸乙酯
[1025]
[1026] 向(6-溴-2-乙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-[4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-甲基-胺(Gen-4-a)(70mg,0.160mmol,1eq.)在MeCN(0.7mL)中的溶液中依次加入哌啶-4-甲酸乙酯(51mg,0.320mmol,2eq.)和TEA(70μL,0.480mmol,3eq)。将该反应混合物在150℃在微波照射下加热3h。冷却至r.t.后，真空浓缩粗产物。通过硅胶色谱法纯化残余物(洗脱液DCM/MeOH:100/0－98/2)，得到化合物95。
[1027] LC-MS:MW(计算值):508；m/z MW(测定值):509(M+H)
[1028] 1.2.5.6.3.通用方法E4b
[1029] 向6-卤代-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基胺或6-卤代-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基胺衍生物(1eq.)在nBuOH中的溶液中依次加入相应的胺Gen-10(或商购产品)(1.1－4eq.)和DIPEA或TEA(1.5－5eq)。将该反应混合物在120℃－140℃在微波照射下或在常规加热条件下加热至完成。冷却至r.t.后，真空浓缩粗产物。直接通过硅胶色谱法或通过制备型HPLC纯化残余物，得到预期的中间体。或者，使残余物分配在DCM或EtOAc与水之间，分离有机层，用DCM或EtOAc将水层萃取2次。用水和盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，真空浓缩。通过硅胶色谱法或通过制备型HPLC纯化粗产物，得到预期的中间体。
[1030] 1.2.5.6.4.化合物178的示例性合成：2-((6-(3-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)吡咯烷-1-基)-2-乙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈[1031]
[1032] 向中间体2-[(6-溴-2-乙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-甲基-氨基]-4-(4-氟-苯基)-噻唑-5-腈(Gen-4-b)(64.3mg,0.141mmol,1eq.)在nBuOH(0.5mL)中的溶液中依次加入中间体(2S,6R)-2,6-二甲基-4-吡咯烷-3-基-吗啉(Gen-10-u)(77.8mg,0.422mmol,3eq.)和DIPEA(74μL,0.422mmol,3eq)。将该反应混合物在140℃加热过夜。冷却至r.t.后，真空浓缩粗产物，使残余物分配在DCM与水之间。分离有机层，用DCM将水层萃取2次。用水和盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗产物(洗脱液DCM/MeOH:100/0－94/6)，得到化合物178。
[1033] LC-MS:MW(计算值):560；m/z MW(测定值):561(M+H)
[1034] 1.2.5.7.通用方法E5
[1035]
[1036] 1.2.5.7.1.通用方法E5a
[1037] 向boc保护的胺(1eq.)在DCM中的溶液中加入TFA(过量)。将该反应混合物在r.t.搅拌至完成。然后使该反应混合物分配在DCM与水之间。用DCM将水层洗涤2次。将饱和Na2CO3溶液加入到水层中，直到pH达到8-9，用DCM萃取2次。然后用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到预期的中间体。
[1038] 1.2.5.7.2.中间体Gen-5-aa的示例性合成：[6-(3-氨基-氮杂环丁烷-1-基)-2-乙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-[4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-甲基-胺
[1039]
[1040] 向化合物154(428mg,0.780mmol,1eq.)在DCM(5mL)中的溶液中加入TFA(593μL,0.780mmol,10eq.)。将该反应混合物在r.t.搅拌过夜。然后使该反应混合物分配在DCM与水之间。用DCM将水层洗涤2次。将饱和Na2CO3溶液加入到水层中，直到pH达到8-9，用DCM萃取2次。然后用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到中间体Gen-5-aa。
[1041] LC-MS:MW(计算值):423；m/z MW(测定值):424(M+H)
[1042] 1.2.5.7.3.通用方法E5b
[1043] 向boc保护的胺(1eq.)在MeOH或二噁烷中的溶液中加入HCl的Et2O(2M)或二噁烷(4M)或MeOH(1.25M)或水(12M)(过量)溶液。将该反应混合物在r.t.搅拌至完成，然后真空浓缩，得到预期的中间体，不经进一步纯化直接用于下一步。或者，使残余物分配在EtOAc与饱和Na2CO3溶液之间(直到pH达到8-9)，再用EtOAc进行萃取。然后用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到预期的中间体。
[1044] 1.2.5.7.4.中间体Gen-5-f的示例性合成：{6-[4-(2-氨基-乙基)-哌嗪-1-基]-2-乙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-[4-(4-氟-苯基)-噻唑-2- 基]-甲基-胺
[1045]
[1046] 向化合物56(190mg,0.327mmol,1eq.)在MeOH(3mL)中的溶液中加入4M HCl的二噁烷溶液(2mL)。将该反应混合物在r.t.搅拌20h，然后真空浓缩，得到中间体Gen-5-f，为盐酸盐。
[1047] LC-MS:MW(计算值):480；m/z MW(测定值):481(M+H)
[1048] 1.2.5.8.通用方法E6
[1049]
[1050] 向咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基胺或咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基胺衍生物(1eq.)在混合物THF/MeOH或EtOH/EtOAc与AcOH(0－0.05eq.)中的溶液中加入PtO2(15－40％)或Pd/C(10－20％)。将烧瓶抽真空，反充氩气。然后将该反应体系抽真空，反充H2，在r.t.在大气压下搅拌至完成，可能需要几次添加催化剂以使转化完全。通过Clarcel垫过滤粗产物，用MeOH或EtOH/EtOAc洗涤。减压浓缩滤液。用硅胶色谱法纯化残余物，得到预期的化合物，或使残余物分配在DCM、饱和Na2CO3溶液和水之间，再用DCM进行萃取。然后用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到预期的中间体。
[1051] 1.2.5.9.中间体Gen-5-k的示例性合成：(2-乙基-6-哌啶-4-基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-[4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-甲基-胺
[1052]
[1053] 向中间体[2-乙基-6-(1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-[4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-甲基-胺(Gen-5-a)(300mg,0.637mmol,1 eq.)在混合物THF/MeOH(10mL/6mL)中的溶液中加入PtO2(60mg,0.264mmol,40％)。将烧瓶抽真空，反充氩气，然后将该反应体系抽真空，反充H2，在r.t.在大气压下搅拌18h。然后加入PtO2(15mg,0.066mmol,10％)，将烧瓶抽真空，反充氩气，然后将该反应体系抽真空，反充H2，在r.t.在大气压下搅拌24h。然后加入PtO2(7.5mg,0.033mmol,5％)，烧瓶抽真空，反充氩气，然后将该反应体系抽真空，反充H2，在r.t.在大气压下搅拌7h。然后加入PtO2(7.5mg,0.033mmol,
5％)，烧瓶抽真空，反充氩气，然后将该反应体系抽真空，反充H2，在r.t.在大气压下搅拌过夜。通过Clarcel垫过滤粗产物，用MeOH洗涤，减压浓缩滤液。使残余物分配在DCM、饱和Na2CO3溶液和水之间，再用DCM进行萃取。然后用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到中间体Gen-5-k。
5％)，烧瓶抽真空，反充氩气，然后将该反应体系抽真空，反充H2，在r.t.在大气压下搅拌过夜。通过Clarcel垫过滤粗产物，用MeOH洗涤，减压浓缩滤液。使残余物分配在DCM、饱和Na2CO3溶液和水之间，再用DCM进行萃取。然后用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到中间体Gen-5-k。
[1054] LC-MS:MW(计算值):436；m/z MW(测定值):437(M+H)
[1055] 1.2.5.10.通用方法E7
[1056]
[1057] 向醇(1eq.)在DCM中的溶液中加入戴斯-马丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)(1.5－4eq.)，将该反应混合物在r.t.搅拌过夜。然后过滤固体，真空浓缩滤液，通过硅胶色谱法纯化粗产物，得到预期的化合物。或者，用水和饱和NaHCO3溶液使该反应混合物猝灭，然后用DCM稀释，用DCM的混合物将水层萃取2次，用饱和NaHCO3溶液、10％Na2S2O3溶液和盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，得到预期的化合物。
[1058] 1.2.5.11.化合物172的示例性合成：2-((2-乙基-6-(3-氧代吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈
[1059]
[1060] 向化合物171(40mg,0.086mmol,1eq.)在DCM(3mL)中的溶液中加入戴斯-马丁高碘烷(146mg,0.345mmol,4eq.)，将该反应混合物在r.t.搅拌过夜。用水和饱和NaHCO3溶液使该反应混合物猝灭，然后用DCM稀释，用DCM的混合物将水层萃取2次，用饱和NaHCO3溶液、10％Na2S2O3溶液和盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(洗脱液DCM/MeOH：100/0－96/4)，得到预期的化合物172。
[1061] LC-MS:MW(计算值):461；m/z MW(测定值):462(M+H)
[1062] 1.2.5.12.通用方法E8
[1063]
[1064] 向氨基衍生物(1eq.)在MeCN或DMF或n-BuOH中的溶液中加入碳酸钾(2－3eq.)或TEA(5eq.)或DIPEA(2eq.)、卤化衍生物Gen-11(或商购产品)(1.5－4eq.)和NaI(0－0.1eq.)。将该反应混合物在70℃－170℃热或微波条件下加热1.5h－12h，然后冷却至r.t.。用水使该反应混合物猝灭，用EtOAc稀释。用EtOAc萃取水层。用水和盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，得到预期的化合物。如果产物在反应混合物中沉淀，则使用如下后处理：冷却至r.t.后，过滤该反应混合物。用MeCN、水洗涤固体，真空干燥，得到预期的产物。
[1065] 1.2.5.13.化合物34的示例性合成：(S)-2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基)-1-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙酮[1066]
[1067] 向中间体Gen-5-j(100mg,0.229mmol,1eq.)在MeCN(5mL)中的溶液中加入碳酸钾(63mg,0.457mmol,2eq)和中间体(S)-2-氯-1-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-乙酮(Gen-11-e)(75mg,0.457mmol,2eq.)。将该反应混合物在 90℃加热1.5h，然后冷却至r.t，搅拌过夜。用水使该反应混合物猝灭，用EtOAc稀释。用EtOAc萃取水层。用水和盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(用DCM/MeOH:100/0－93/7洗脱)，得到预期的化合物34。
[1068] LC-MS:MW(计算值):564；m/z MW(测定值):565(M+H)
[1069] 1.2.5.14.通用方法E9
[1070] 1.2.5.14.1.通用方法E9a
[1071]
[1072] 向酸(1－1.1eq.)在DCM或DMF中的溶液中加入HOBT(1.2eq.)和EDC.HCl(1.1－1.2eq.)。将该反应混合物在r.t.搅拌30－45min，然后加入制备的胺(1－1.1eq.)在DCM或DMF与TEA(3eq.)中的溶液。将该反应混合物在r.t.搅拌至完成，然后加入水和1M HCl溶液，用DCM或EtOAc萃取水层，用饱和Na2CO3溶液或水和盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱法或制备型LC-MS纯化残余物，得到预期的化合物。
[1073] 1.2.5.14.2.化合物97的示例性合成：1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-N-(2-羟基乙基)哌啶-4-甲酰胺
[1074]
[1075] 向化合物96(40mg,0.08mmol,1eq.)在DMF(0.5mL)中的溶液中加入HOBT(14mg,0.1mmol,1.2eq.)和EDC.HCl(17mg,0.09mmol,1.1eq.)。将该反应混合物在r.t.搅拌30min，然后加入制备的乙醇胺(15mg,0.09mmol,1.1eq.)在DMF与TEA(35μL,0.25mmol,3eq.)中的溶液。将该反应混合物在r.t.搅拌过夜，然后加入水和1M HCl溶液，用EtOAc萃取水层，用水将有机层洗涤3次，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。通过制备型LC-MS纯化残余物，得到化合物97。
[1076] LC-MS:MW(计算值):523；m/z MW(测定值):524(M+H)
[1077] 1.2.5.14.3.通用方法E9b
[1078]
[1079] 向胺(1eq.)在DCM中的溶液中加入TEA(3－5eq.)，然后加入酰氯衍生物(1－2eq.)。将该反应混合物在r.t.搅拌至完成，然后用水猝灭，用DCM将水层萃取2次。盐水和盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，得到预期的化合物。
[1080] 1.2.5.14.4.化合物124的示例性合成：1-(5-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)乙酮[1081]
[1082] 向中间体[2-乙基-6-(六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-[4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-甲基-胺(Gen-5-d)(100mg,0.2mmol,1eq.)在DCM(4mL)中的溶液中加入TEA(139μL,0.8mmol,4eq.)，然后加入乙酰氯(19μL；0.260mmol,1.3eq.)。将该反应混合物在r.t.搅拌过夜，然后用水猝灭，用DCM将水层萃取2次。用水和盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(用DCM/MeOH：100/0－98/
2洗脱)，得到化合物124。
2洗脱)，得到化合物124。
[1083] LC-MS:MW(计算值):505；m/z MW(测定值):506(M+H)
[1084] 1.2.5.14.5.通用方法E9c
[1085]
[1086] 向酸(1.1－1.6eq.)在DCM或DMF中的溶液中加入HATU(1.1－1.6eq.)和DIPEA(2.2－4eq.)。将该反应混合物在r.t.搅拌15min，然后加入胺衍生物(1eq.)。将该反应混合物在r.t.搅拌至完成，然后加入水，用 DCM或EtOAc萃取水层，用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱法或制备型LC-MS纯化残余物，得到预期的化合物。
[1087] 1.2.5.14.6.化合物136的示例性合成：N-(1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-3-基)-2-羟基乙酰胺
[1088]
[1089] 向羟基-乙酸(26mg,0.34mmol,1.6eq.)在DCM(2mL)中的溶液中加入HATU(129mg,0.34mmol,1.6eq.)和DIPEA(80μL,0.46mmol,2.2eq.)。将该反应混合物在r.t.搅拌15min，然后加入化合物134(90mg,0.21mmol,1eq.)。将该反应混合物在r.t.搅拌过夜，然后加入水，用DCM萃取水层。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(用DCM/MeOH：100/0－95/5洗脱)，然后通过制备型LC-MS纯化，得到化合物136。
[1090] LC-MS:MW(计算值):495；m/z MW(测定值):496(M+H)
[1091] 1.2.5.15.通用方法E10
[1092]
[1093] 向适合的胺(1.0eq.)在MeOH中的溶液中加入TEA(0－3eq.)，如果需要加入乙酸(0－3eq)，和醛或酮(1.5－2eq.)。将该反应混合物在r.t.搅拌1h－过夜，然后加入NaBH3CN(1.5－3eq.)。将该反应混合物在r.t.搅拌8h－16h，然后真空浓缩。将残余物溶于DCM和水或饱和NaHCO3溶液的混合物，分离两相，用DCM萃取水相。用水和盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，得到预期的产物。
[1094] 1.2.5.16.化合物38的示例性合成：N-(2-乙基-6-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺
[1095]
[1096] 向中间体(2-乙基-6-哌嗪-1-基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-[4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-甲基-胺(Gen-5-j)(50mg,0.09mmol,1.0eq.)在MeOH(2mL)中的溶液中加入TEA(35μL,0.27mmol,3eq)和氧杂环丁烷-3-酮(7.9μL,0.135mmol,1.5eq.)。将该反应混合物在r.t.搅拌14h，然后加入NaBH3CN(17mg,0.27mmol,3eq.)。将该反应混合物在r.t.搅拌8h，然后真空浓缩。将残余物溶于DCM和饱和NaHCO3溶液的混合物，分离两相，用DCM萃取水相,。用水和盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(洗脱液DCM/MeOH:100/0－90/10)，得到化合物38。
[1097] LC-MS:MW(计算值):493；m/z MW(测定值):494(M+H)。
[1098] 1.2.5.17.通用方法E11
[1099]
[1100] 在0℃向适合的胺(1eq.)在DCM或DCM/MeCN混合物(3/1)中的溶液中加入TEA(2.5－5eq.)和磺酰氯(1.1－2eq.)。将该反应混合物在r.t.搅拌至完成。用水使粗产物猝灭，用DCM稀释，用DCM萃取水层。用水和盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，得到预期的化合物。
[1101] 1.2.5.18.化合物123的示例性合成：N-(2-乙基-6-(5-(甲基磺酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺[1102]
[1103] 在0℃向中间体[2-乙基-6-(六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-[4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-甲基-胺(Gen-5-d)(100mg,0.2mmol,1eq.)在DCM(6mL)中的溶液中加入TEA(139μL,0.8mmol,4eq.)和甲磺酰氯(20μL,0.26mmol,1.3eq.)。将该反应混合物在r.t.搅拌2.5h。用水使粗产物猝灭，用DCM稀释，用DCM萃取水相。用水和盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(用DCM/MeOH:100/0－100/1洗脱)，得到预期的化合物123。
[1104] LC-MS:MW(计算值):541；m/z MW(测定值):542(M+H)
[1105] 1.2.5.19.通用方法E12
[1106]
[1107] 向相应的亲核体(2－6eq.)在THF或THF/MeCN混合物(3/2)中的溶液中加入NaI(0.15－0.17eq.)和包含卤代烷基的咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基胺或咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基胺衍生物(1eq.)。将该反应混合物在150℃－180℃在微波照射下加热1.5h－2h。冷却后，真空浓缩该反应混合物，然后通过制备型LC-MS纯化粗产物，得到预期的化合物。或者，使粗产物分配在水与DCM之间，用DCM将水层萃取3次。用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，得到预期的化合物。
[1108] 1.2.5.20.化合物127的示例性合成：N-(2-乙基-6-(5-(3-吗啉代丙基磺酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺
[1109]
[1110] 向吗啉(39μL,0.447mmol,6eq.)在THF(3mL)中的溶液中加入NaI(2mg,0.012mmol,0.17eq.)和化合物125(45mg,0.074mmol,1eq.)。将该反应混合物在180℃在微波照射下加热1.5h。冷却后，真空浓缩该反应混合物，然后通过制备型LC-MS纯化粗产物，得到化合物
127。
127。
[1111] LC-MS:MW(计算值):654；m/z MW(测定值):655(M+H)
[1112] 1.2.5.21.通用方法E13
[1113]
[1114] 向相应的酯(1eq.)在THF/水混合物(2/1)中的溶液中加入LiOH(4－5eq.)。将该反应混合物在r.t.搅拌至完成，然后用1M HCl溶液酸化该反应混合物。用Et2O/EtOAc混合物将水层萃取2次，用水和盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，得到预期的产物。
[1115] 1.2.5.22.化合物96的示例性合成：1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-甲酸
[1116]
[1117] 向化合物95(70mg,0.14mmol,1eq.)在THF/水混合物(2mL/1mL)中的溶液中加入LiOH(13mg,0.55mmol,5eq.)。将该反应混合物在r.t.搅拌3天，然后用1M HCl溶液酸化该反应混合物。用Et2O/EtOAc混合物将水层萃取2次，用水和盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(用DCM/MeOH：98/2－92/8洗脱)，得到化合物96。
[1118] LC-MS:MW(计算值):480；m/z MW(测定值):481(M+H)
[1119] 1.2.5.23.通用方法E14
[1120]
[1121] 向噻唑衍生物(1eq.)在THF中的溶液中加入甲醛(过量)、TEA(过量)和水。将该反应混合物在微波照射下加热至140℃ 40min－16h。用水和NH3水溶液使该反应混合物猝灭。用EtOAc萃取水层。用水和盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱法或制备型HPLC纯化残余物，得到预期的产物。
[1122] 1.2.5.24.化合物144的示例性合成：(1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)-5-(羟基甲基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-3-基)甲醇
[1123]
[1124] 向化合物143(100mg,0.22mmol,1eq.)在THF(1mL)中的溶液中加入甲醛水溶液(1.2mL)、TEA(250μL)和水(1mL)。将该反应混合物在微波照射下加热至140℃ 1h。用水和NH3水溶液使该反应混合物猝灭。用EtOAc将水层萃取2次。用水和盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(洗脱液DCM/MeOH:100/0－95/5)，得到化合物144。
[1125] LC-MS:MW(计算值):482；m/z MW(测定值):483(M+H)
[1126] 1.2.5.25.通用方法E15
[1127]
[1128] 在0℃向噻唑衍生物(1eq.)在吡啶中的溶液中缓慢地加入三氟乙酸酐(5－6eq.)。将该反应混合物在0℃搅拌1h，然后分配在DCM或EtOAc与水或盐水之间。分离有机相。用DCM萃取水层。用水和盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，得到预期的产物。
[1129] 1.2.5.26.中间体Gen-5-af的示例性合成：4-(2-乙基-3-{[4-(4-氟-苯基)-5-(2,2,2-三氟-乙酰基)-噻唑-2-基]-甲基-氨基}-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
[1130]
[1131] 在0℃向中间体4-(2-乙基-3-{[4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-甲基-氨基}-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(Gen-5-i)(250mg,0.47mmol,1eq.)在吡啶(5mL)中的溶液中缓慢地加入三氟乙酐(328μL,2.33mmol,5eq.)。将该反应混合物在0℃搅拌1h，然后分配在EtOAc与水之间。分离有机相。用DCM将水层萃取2次。用水和盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(用DCM/MeOH：100/01－90/10洗脱)。将残余物溶于DCM，用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，得到中间体Gen-5-af。
[1132] LC-MS:MW(计算值):633；m/z MW(测定值):634(M+H)。
[1133] 1.2.5.27.通用方法E16
[1134]
[1135] 向噻唑衍生物(1eq.)在DCM中的溶液中加入聚合物支持的溴化物(1.1eq.)。将该混合物在r.t.剧烈搅拌4h－过夜。过滤粗混合物，用DCM和MeOH洗涤残余物。真空浓缩滤液，得到预期的产物。
[1136] 1.2.5.28.中间体Gen-5-m的示例性合成：2-[4-(3-{[5-溴-4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-甲基-氨基}-2-乙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-哌嗪-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺[1137]
[1138] 向化合物42(195mg,0.373mmol,1eq.)在DCM(10mL)中的溶液中加入聚合物支持的溴化物(274mg,0.410mmol,1.1eq.)。将该混合物在r.t.剧烈搅拌过夜。过滤粗混合物，用DCM和MeOH洗涤残余物。真空浓缩滤液，得到中间体Gen-5-m。
[1139] LC-MS:MW(计算值):600(79Br),602(81Br)；m/z MW(测定值):601(79Br M+H),603(81Br M+H)
[1140] 1.2.5.29.通用方法E17
[1141]
[1142] 向上述制备的溴化物(1eq.)在吡啶中的溶液中加入氰化亚铜(I)(5eq.)。将该混合物在160℃在微波照射下加热2h。用水使粗混合物猝灭，用EtOAc稀释。分离有机层，用EtOAc萃取水层。用水和盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，真空浓缩.通过硅胶色谱法或制备型LC-MS纯化残余物，得到预期的产物。
[1143] 1.2.5.30.化合物44的示例性合成:2-(4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺
[1144]
[1145] 向中间体2-[4-(3-{[5-溴-4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-甲基-氨基}-2-乙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-哌嗪-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺(Gen-5-m)(95mg,0.158mmol,1eq.)在吡啶(1mL)中的溶液中加入氰化亚铜(71mg,0.790mmol,5eq.)。将该混合物在160℃在微波照射下加热2h。用水使粗混合物猝灭，用EtOAc稀释。分离有机层，用EtOAc萃取水层。
用水和盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，真空浓缩。通过硅胶色谱法(洗脱液DCM/MeOH:100/0－90/10)和制备型LC-MS纯化残余物，得到化合物44。
用水和盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，真空浓缩。通过硅胶色谱法(洗脱液DCM/MeOH:100/0－90/10)和制备型LC-MS纯化残余物，得到化合物44。
[1146] LC-MS:MW(计算值):547；m/z MW(测定值):548(M+H)
[1147] 1.2.5.31.通用方法E18
[1148]
[1149] 向羟基衍生物(1eq.)在DCM或DMF中的溶液中加入咪唑(2－3eq.)和TBSCl或TBDPSCl(1.1－2eq.)在DCM或DMF中的溶液。将该反应混合物在r.t.搅拌至完成。然后用饱和Na2CO3溶液或水使该反应混合物猝灭，用DCM或EtOAc稀释。分离有机层，用DCM或EtOAc将水层萃取2次。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，得到预期的产物。或者，将残余物不经进一步纯化直接用于下一步。
[1150] 1.2.5.32.中间体Gen-5-ae的示例性合成：{6-[(S)-3-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基甲基)-哌嗪-1-基]-2-乙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-[4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-甲基-胺
[1151]
[1152] 向化合物60(90mg,0.19mmol,1eq.)在DCM(2mL)中的溶液中加入咪唑(26mg,0.38mmol,2eq.)和TBDPSCl(59μL,0.23mmol,1.2eq.)在DCM(0.4mL)中的溶液。将该反应混合物在r.t.搅拌过夜。然后用饱和Na2CO3溶液使该反应混合物猝灭，用DCM稀释。分离有机层，用DCM将水层萃取2次。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(用DCM/MeOH:100/0－90/10洗脱)，得到中间体Gen-5-ae。
[1153] LC-MS:MW(计算值):705；m/z(测定值):706(M+H)
[1154] 1.2.5.33.通用方法E19
[1155]
[1156] 向被保护的羟基衍生物(1eq.)在THF中的溶液中加入1M TBAF的THF溶液(1－2eq.)，将该反应混合物在r.t.搅拌至完成。然后用饱和Na2CO3溶液或水使该反应混合物猝灭，用EtOAc稀释。分离有机层，用EtOAc将水层萃取3次。向合并的有机层中加入庚烷，用水洗涤2次，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩。通过硅胶色谱法或制备型LC-MS纯化残余物，得到预期的产物。
[1157] 1.2.5.34.化合物64的示例性合成:(S)-2-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-(羟基甲基)哌嗪-1- 基)-1-(吡咯烷-1-基)乙酮
[1158]
[1159] 向2-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基甲基)-4-(2-乙基-3-{[4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-甲基-氨基}-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-哌嗪-1-基]-1-吡咯烷-1-基-乙酮(100mg,
0.13mmol,1eq.)在THF(1.5mL)中的溶液中加入1M TBAF的THF溶液(134μL,0.13mmol,1)，将该反应混合物在r.t.搅拌1h。然后用饱和Na2CO3溶液使该反应混合物猝灭，用EtOAc稀释。分离有机层，用EtOAc将水层萃取3次。向合并的有机层中加入庚烷，用水洗涤2次，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(用DCM/MeOH：100/0－93/7洗脱)，得到化合物64。
0.13mmol,1eq.)在THF(1.5mL)中的溶液中加入1M TBAF的THF溶液(134μL,0.13mmol,1)，将该反应混合物在r.t.搅拌1h。然后用饱和Na2CO3溶液使该反应混合物猝灭，用EtOAc稀释。分离有机层，用EtOAc将水层萃取3次。向合并的有机层中加入庚烷，用水洗涤2次，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(用DCM/MeOH：100/0－93/7洗脱)，得到化合物64。
[1160] LC-MS:MW(计算值):578；m/z(测定值):579(M+H)
[1161] 1.2.5.35.通用方法D1
[1162]
[1163] 根据上述通用方法D1由中间体Gen-7制备上述中间体Gen-5。
[1164] 1.2.5.36.通用方法D2
[1165]
[1166] 根据上述通用方法D2由中间体Gen-7制备上述中间体Gen-5。
[1167] 1.2.5.37.通用方法D3
[1168]
[1169] 步骤i)
[1170] 在氩气气氛中向咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基胺或咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基胺衍生物(1eq.)在THF中的溶液中缓慢地加入NaH(60％的油混悬液,3eq.)。将该反应混合物回流30min，然后冷却至40℃，然后加入在THF中的卤代杂芳基衍生物(1.2eq.)，将该反应混合物回流至完成。冷却至r.t.后，通过添加水使该混合物缓慢地猝灭，然后用EtOAc稀释。分离有机层，用EtOAc萃取水层。用水和盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，得到相应的卤代衍生物。
[1171] 步骤ii)
[1172] 在氩气气氛中向上述制备的卤代衍生物(1eq.)在二噁烷和水混合物中的溶液中依次加入CsF或LiOH(2.1－4eq.)、相应的硼酸酯(1.2－1.5eq.)且然后加入Pd(amphos)Cl2(0.05－0.1eq.)或Pd(Oac)2(0.01eq.)与Sphos(0.02eq.)。将该反应混合物在80℃－110℃加热至完成。冷却至r.t.后，使粗产物分配在水与EtOAc之间，分离各层。用EtOAc将水层萃取2次，用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，得到预期的中间体。
[1173] 1.2.5.38.中间体Gen-5-aad的示例性合成:4-(2-乙基-3-{[2-(4-氟-苯基)-嘧啶-4-基]-甲基-氨基}-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1174]
[1175] 步骤i)
[1176] 在氩气气氛中向中间体4-(2-乙基-3-甲基氨基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(Gen-7-a)(200mg,0.556mmol,1eq.)在THF(2.6mL)中的溶液中缓慢地加入NaH(60％的油混悬液,66.8mg,1.669mmol,3eq.)。将该反应混合物回流30min，然后冷却至40℃，然后加入在THF(1.2mL)中的2,4-二氯嘧啶(99.5mg,0.667mmol,1.2eq.)，将该反应混合物回流1.5h。冷却至r.t.后，通过添加水使该混合物缓慢地猝灭，然后用EtOAc稀释。分离有机层，用EtOAc萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(洗脱液DCM/MeOH：100/0－95/5)，得到4-{3-[(2-氯-嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-2-乙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯。
[1177] LC-MS:MW(计算值):471(35Cl),473(37Cl)；m/z MW(测定值):472(35Cl M+H),474(37Cl M+H)
[1178] 步骤ii)
[1179] 在氩气气氛中向将上述制备的卤代衍生物(50mg,0.106mmol,1eq.)在二噁烷(850μL)中的溶液中依次加入LiOH(10.1mg,0.424mmol,4eq.)在水(212μL)中的溶液、4-氟苯基硼酸(17.8mg,0.127mmol,1.2eq.)、Pd(Oac)2(0.3mg,0.001mmol,0.01eq.)和Sphos(0.9mg,0.002mmol,0.02eq.)。将该反应混合物在80℃加热4h。冷却至r.t.后，使粗产物分配在水与EtOAc之间，分离各层。用EtOAc将水层萃取2次，用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(洗脱液DCM/MeOH:100/0－90/10)，得到中间体Gen-5-aad。
[1180] LC-MS:MW(计算值):531；m/z MW(测定值):532(M+H)
[1181] 1.2.6.通用方法E:中间体Gen-6的合成
[1182]
[1183] 根据上述通用方法E由中间体Gen-2制备上述中间体Gen-6。
[1184] 1.2.7.通用方法C2:中间体Gen-7的合成
[1185]
[1186] 根据上述通用方法C2由中间体Gen-6制备上述中间体Gen-7。
[1187] 1.2.8.通用方法G1:α–卤代酮类Gen-8的通用合成
[1188]
[1189] 向酮(1eq.)在MeCN中的溶液中加入三溴化苯基三甲基铵(1eq.)。将得到的混合物在r.t.搅拌3h，然后真空浓缩。将有机残余物溶于EtOAc，用水、盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到中间体Gen-8。将粗产物不经纯化直接用于下一步。
[1190] 1.2.9.中间体Gen-8-a的示例性合成:2-(2-溴-乙酰基)-5-氟-苄腈
[1191]
[1192] 步骤i)
[1193] 在氩气气氛中向1-(2-溴-4-氟-苯基)-乙酮(3.0g,13.82mmol,1eq.)在DMA(150mL)中的溶液中加入Zn(CN)2(1.6g,13.82mmol,1eq.)、Pd2(dba)3(1.26g,1.38mmol,
0.1eq.)、dppf(1.53g,2.76mmol,0.2eq.)和Zn粉(107.8mg,1.65mmol,0.12eq.)。将该反应混合物在100℃加热1.4h，冷却至r.t.后，通过添加水缓慢地使该混合物猝灭，然后用EtOAc稀释，分离有机层，用EtOAc将水层萃取2次。用水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，得到预期的产物。
0.1eq.)、dppf(1.53g,2.76mmol,0.2eq.)和Zn粉(107.8mg,1.65mmol,0.12eq.)。将该反应混合物在100℃加热1.4h，冷却至r.t.后，通过添加水缓慢地使该混合物猝灭，然后用EtOAc稀释，分离有机层，用EtOAc将水层萃取2次。用水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，得到预期的产物。
[1194] LC-MS:MW(计算值):163；m/z MW(测定值):164(M+H)
[1195] 步骤ii)
[1196] 向2-乙酰基-5-氟-苄腈(1.52g,9.33mmol,1eq.)在MeCN(40mL)中的溶液中加入三溴化苯基三甲基铵(3.51g,1eq.)。将得到的混合物在r.t.搅拌3h，然后真空浓缩。将有机残余物溶于EtOAc，用水、盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到中间体Gen-8-a。将粗产物不经纯化直接用于下一步。
[1197] LC-MS:MW(计算值):241(79Br),243(81Br)；m/z MW(测定值):242(79Br M+H),244(81Br M+H)
[1198] 1.2.10.通用方法G2：中间体Gen-9的通用合成
[1199] 1.2.10.1.通用方法G2a
[1200]
[1201] 步骤i)
[1202] 向苯甲酰基乙腈衍生物(1eq.)在EtOH中的溶液中加入吡啶(1eq.)。将得到的混合物在70℃搅拌15min，然后在r.t.冷却。然后缓慢地加热上述搅拌的硫脲(2eq.)和碘(1eq.)在EtOH中的混悬液。在r.t.1h后，在搅拌下加入冷的1M Na2S2O3溶液。过滤得到的沉淀，用水洗涤，最终真空干燥，得到氨基-4-苯基-噻唑-5-腈衍生物。
[1203] 步骤ii)
[1204] 向氯化亚铜(II)(1.2eq.)在MeCN中的溶液中滴加叔丁腈(1.5eq)。在r.t.搅拌30min后，逐步导入氨基-4-苯基-噻唑-5-腈(1eq.)，持续搅拌1h。然后通过添加1M HCl溶液谨慎地使该反应混合物猝灭。搅拌15min后，分离有机相；再用EtOAc萃取水相。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。用硅胶垫过滤粗产物，用DCM洗脱。蒸发溶剂，最终将残余物在庚烷中研磨，过滤，干燥，得到中间体Gen-9。
[1205] 1.2.10.2.中间体Gen-9-a的示例性合成:2-氯-4-(4-氟-苯基)-噻唑-5-腈:
[1206]
[1207] 步骤i)
[1208] 向4-氟苯甲酰基乙腈(50g,306mmol,1eq.)在EtOH(600mL)中的溶液中加入吡啶(24.7mL,306mmol,1eq.)。将得到的混合物在70℃搅拌15min，然后冷却至r.t.。然后缓慢地加入上述搅拌的硫脲(46.7g,613mmol,2eq.)和碘(77.8g,306mmol,1eq.)在EtOH(300mL)中的混悬液。在r.t.1h后，在搅拌下加入冷的1M Na2S2O3溶液(360mL)。过滤得到的沉淀，用水洗涤，最终真空干燥，得到2-氨基-4-(4-氟-苯基)-噻唑-5-腈。
[1209] 1H NMRδ(ppm)(400MHz,DMSO):8.26(2H,s),7.97(2H,dd),7.36(2H,t)
[1210] 步骤ii)
[1211] 向氯化铜(II)(36.8g,273mmol,1.2eq.)在MeCN(500mL)中的溶液中滴加叔丁腈40.7mL,342mmol,1.5eq)。在r.t.搅拌30min后，逐步导入上述步骤i中得到的胺(50g,
228mmol,1eq.)，持续搅拌1h。然后通过添加1M HCl溶液(750mL)谨慎地使该反应混合物猝灭。搅拌15min后，分离有机相，再用EtOAc萃取水相。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。用硅胶垫(250g)过滤粗产物，用DCM洗脱。蒸发溶剂，最终将残余物在庚烷中研磨，过滤，干燥，得到中间体Gen-9-a。
228mmol,1eq.)，持续搅拌1h。然后通过添加1M HCl溶液(750mL)谨慎地使该反应混合物猝灭。搅拌15min后，分离有机相，再用EtOAc萃取水相。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。用硅胶垫(250g)过滤粗产物，用DCM洗脱。蒸发溶剂，最终将残余物在庚烷中研磨，过滤，干燥，得到中间体Gen-9-a。
[1212] 1H NMRδ(ppm)(400MHz,DMSO):8.06(2H,dd),7.46(2H,dd)
[1213] 1.2.10.3.通用方法G2b
[1214]
[1215] 在氩气气氛中向卤代杂环衍生物(1eq.)在二噁烷/水(9/1)或MeCN/水(3/1)混合物中的溶液中依次加入相应的硼酸酯(1－1.2eq.)、CsF(2.1eq.)和Pd(amphos)Cl2(0.05eq.)或Na2CO3(3eq.)和Pd(PPh3)4(0.1eq.)。将该反应混合物在90℃－110℃加热至完成。冷却至r.t.后，使粗产物分配在水与EtOAc之间，分离各层。用EtOAc将水层萃取2次，用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，得到预期的中间体。
[1216] 1.2.10.4.中间体Gen-9-d的示例性合成:5-氟-2-(6-氟-吡啶-2-基)-苄腈
[1217]
[1218] 在氩气气氛中向2-氯-6-氟吡啶(400mg,3.041mmol,1eq.)在二噁烷(9mL)/水(1mL)混合物中的溶液中依次加入5-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苄腈(901.6mg,3.649mmol,1.2eq.)、CsF(970mg,3.041mmol,2.1eq.)和Pd(amphos)Cl2(107.7mg,0.152mmol,0.05eq.)。将该反应混合物在110℃加热2.5h。冷却至r.t.后，使粗产物分配在水与EtOAc之间，分离各层。用EtOAc将水层萃取2次，用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(洗脱液庚烷/EtOAc(100/0－80/20)，得到中间体Gen-9-d。
[1219] LC-MS:MW(计算值):216；m/z MW(测定值):217(M+H)
[1220] 1.2.11.通用方法G3:中间体Gen-10的通用合成
[1221]
[1222] 1.2.11.1.通用方法G3a
[1223]
[1224] 步骤i)
[1225] 向适合的胺(2.0－3.3eq.)在MeOH或DCE中的溶液中加入乙酸(如果需要)(0－3eq)和醛或酮(1eq.)。将该反应混合物在r.t.搅拌1h－过夜，然后加入NaBH3CN(1.5－
4eq.)或NaBH(Oac)3(5eq.)。将该反应混合物在r.t.搅拌8h－16h，然后真空浓缩。将残余物溶于DCM和1M NaOH溶液或饱和NaHCO3溶液的混合物，分离两相，用DCM萃取水相。用水和盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，得到预期的产物。
4eq.)或NaBH(Oac)3(5eq.)。将该反应混合物在r.t.搅拌8h－16h，然后真空浓缩。将残余物溶于DCM和1M NaOH溶液或饱和NaHCO3溶液的混合物，分离两相，用DCM萃取水相。用水和盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，得到预期的产物。
[1226] 步骤ii)
[1227] 向boc保护的胺(1eq.)在MeOH或二噁烷中的溶液中加入HCl的Et2O(2M)或二噁烷(4M)或MeOH(1.25M)或水(12M)(过量)的溶液。或者，向boc保护的胺(1eq.)在DCM中的溶液中加入TFA(过量)。将该反应混合物在r.t.搅拌至完成，然后真空浓缩。使残余物分配在EtOAc或DCM与饱和Na2CO3溶液之间(直到pH达到8-9)，再用EtOAc进行萃取。然后用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到预期的中间体。或者，真空浓缩该反应混合物，将产物不经纯化直接用于下一步。
[1228] 1.2.11.2.中间体Gen-10-u的示例性合成：(2S,6R)-2,6-二甲基-4-吡咯烷-3-基-吗啉
[1229]
[1230] 步骤i)
[1231] 向顺式-2,6-二甲基吗啉(0.22mL,1.782mmol,3.3eq.)在DCE(9mL)中的溶液中加入N-boc-3-吡咯烷酮(100mg,0.539mmol,1eq.)。在r.t.搅拌该反应混合物，然后加入NaBH(Oac)3(572.1mg,2.699mmol,5eq.)。将该反应混合物在r.t.搅拌过夜，然后真空浓缩。使残余物分配在DCM与饱和NaHCO3溶液之间，分离两相，用DCM将水相萃取2次。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(洗脱液庚烷/EtOAc:50/50－0/100)，得到预期的产物。
[1232] LC-MS:MW(计算值):284；m/z MW(测定值):285(M+H)
[1233] 步骤ii)
[1234] 向上述boc保护的胺(120mg,0.422mmol,1eq.)在二噁烷(1mL)中的溶液中加入4M HCl的二噁烷溶液(0.85mL)。将该反应混合物在r.t.搅拌过夜，然后真空浓缩，得到中间体Gen-10-u，为盐酸盐，不经纯化直接用于下一步。
[1235] LC-MS:MW(计算值):184；m/z MW(测定值):185(M+H)
[1236] 1.2.11.3.通用方法G3b
[1237]
[1238] 步骤i)
[1239] 向酸(1－1.1eq.)在DCM或THF或混合物THF/DCM中的溶液中加入HOBT(1.2－1.5eq.)和EDC.HCl(1.2－1.5eq.)或TBTU(1.1eq.)。将该反应混合物在r.t.搅拌30－
45min，然后加入制备的胺(1－1.1eq.)在DCM或DMF与TEA(3eq.)中的溶液。将该反应混合物在r.t.搅拌至完成，然后加入水和1M HCl溶液，用DCM或EtOAc萃取水层，用饱和Na2CO3溶液或水和盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱法或制备型LC-MS纯化残余物，得到预期的产物。
45min，然后加入制备的胺(1－1.1eq.)在DCM或DMF与TEA(3eq.)中的溶液。将该反应混合物在r.t.搅拌至完成，然后加入水和1M HCl溶液，用DCM或EtOAc萃取水层，用饱和Na2CO3溶液或水和盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱法或制备型LC-MS纯化残余物，得到预期的产物。
[1240] 或向胺(1eq.)在DCM或MeCN中的溶液中加入TEA(0至2eq.)，然后加入酰氯衍生物(1－1.11eq.)。将该反应混合物在r.t.搅拌至完成，然后用水猝灭，用DCM或EtOAc将水层萃取2次。用水和盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，得到预期的产物。
[1241] 步骤ii)
[1242] 根据通用方法G3a的步骤ii由上述步骤i中boc保护的胺制备中间体Gen-10。
[1243] 1.2.11.4.中间体Gen-10-f:吡咯烷-3-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺的示例性合成[1244]
[1245] 步骤i)
[1246] 向吡咯烷-1,3-二甲酸1-叔丁酯(200mg,0.929mmol,1eq.)在THF/DCM(2mL/3mL)中的溶液中加入HOBT(188mg,0.394mmol,1.5eq.)和EDC.HCl(267mg,1.394mmol,1.5eq.)。将该反应混合物在r.t.搅拌45min，然后加入制备的乙醇胺(84μL,1.394mmol,1.5eq.)在DCM中的溶液。将该反应混合物在r.t.搅拌2h，然后加入水和1M HCl溶液，用DCM萃取水层，用饱和Na2CO3溶液或水和盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到预期的产物。
[1247] 步骤ii)
[1248] 向上述boc保护的胺(150mg,0.437mmol,1eq.)在MeOH(2mL)中的溶液中加入4M HCl的二噁烷溶液(2mL)。将该反应混合物在r.t.搅拌过夜，然后真空浓缩，得到中间体Gen-10-f，为盐酸盐，不经纯化直接用于下一步。
[1249] 1.2.11.5.中间体Gen-10-r：(3-羟基-吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸甲酯的示例性合成
[1250]
[1251] 步骤i
[1252] 向3-氨基甲基-3-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(120mg,0.56mmol,1eq.)在MeCN(1mL)中的溶液中加入TEA(156μL,1.12mmol,2eq.)，然后加入氯甲酸甲酯(42.7μL,0.56mmol,1eq.)。将该反应混合物在r.t.搅拌过夜，然后用水猝灭，用EtOAc将水层萃取2次。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(洗脱液DCM/MeOH:100/01－94/6)，得到预期的产物。
[1253] 步骤ii)
[1254] 向boc保护的胺(94mg,0.34mmol,1eq.)在二噁烷(2mL)中的溶液中加入12M HCl水溶液(12M)(144μL)。将该反应混合物在r.t.搅拌4.5天，然后真空浓缩，得到中间体Gen-10-r。
[1255] 1.2.12.通用方法G4:中间体Gen-11的通用合成
[1256]
[1257] 1.2.12.1.通用方法G4a
[1258] 向碳酸钾(2.2eq.)在水中的混悬液中加入胺衍生物(1eq.)。将该反应混合物在r.t.搅拌至完全溶解，然后用DCM稀释，冷却至0℃，然后逐步导入氯乙酰氯(1.2eq.)，历时30min。在r.t.搅拌2h后，过滤该反应混合物，分离有机层和水相，用DCM或EtOAc/nBuOH 1:1混合物萃取水相。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩。将残余物混悬于丙酮，剧烈搅拌20min，过滤，真空浓缩滤液，得到中间体Gen-11。
[1259] 1.2.12.2.中间体Gen-11-a的示例性合成:2-氯-1-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-乙酮:
[1260]
[1261] 向碳酸钾(13.9g,100mmol,2.2eq.)在水(33.5mL)中的混悬液中加入羟基氮杂环丁烷盐酸盐(5g,45.6mmol,1eq.)。将该反应混合物在r.t.搅拌至完全溶解，然后用33.5mL DCM稀释，冷却至0℃，然后逐步导入氯乙酰氯(4.4mL,54.8mmol,1.2eq.)，历时30min。在r.t.搅拌2h后，过滤该反应混合物，分离有机层，用EtOAc/nBuOH(1/1)混合物(6x16mL)萃取水相。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩。将残余物混悬于丙酮(48mL)，剧烈搅拌20min，过滤，真空浓缩滤液，得到中间体Gen-11-a。
[1262] 1H NMRδ(ppm)(400MHz,CDCl3):4.77-4.68(1H,m),4.50(1H,dd),4.50(1H,dd),4.32(1H,dd),4.16(1H,dd),3.89(2H,s),2.55(1H,d).
[1263] 1.2.12.3.通用方法G4b
[1264] 在0℃向氯乙酰氯(1eq)和TEA(1.2－2eq)在DCM中的溶液中加入胺衍生物(1.1－1.2eq.)。将该反应混合物在r.t.搅拌过夜，然后真空浓缩。将残余物混悬于丙酮或THF，剧烈搅拌20min，过滤，真空浓缩滤液，得到中间体Gen-11，不经进一步纯化直接用于下一步。
[1265] 1.2.12.4.中间体Gen-11-f的示例性合成：(R)-2-氯-1-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-乙酮
[1266]
[1267] 在0℃向氯乙酰氯(2mL,25.11mmol,1eq)和TEA(4.19mL,30.13mmol,1.2eq)在DCM(90mL)中的溶液中加入(R)-吡咯烷-3-醇(2.41g,27.62mmol,1.1eq.)。将该反应混合物在r.t.搅拌过夜，然后真空浓缩。将残余物混悬于THF，剧烈搅拌20min，过滤，用THF洗涤，真空浓缩滤液，得到中间体Gen-11-f，不经进一步纯化直接用于下一步。
[1268] LC-MS:MW(计算值):163(35Cl),165(37Cl)；m/z MW(测定值):164(35Cl M+H),166(37Cl M+H)
[1269] 1.2.12.5.通用方法G4c
[1270] 向氯乙酸(1eq.)和胺衍生物(1eq.)在DCM中的溶液中加入TEA(1.5－3eq.)和Mukaiyama树脂(1.5－2eq.)。将该反应混合物在r.t.搅拌过夜，然后过滤。用DCM洗涤树脂，真空浓缩滤液。将残余物混悬于丙酮，过滤，真空浓缩滤液，得到中间体Gen-11，将其不经进一步纯化直接用于下一步。
[1271] 1.2.12.6.中间体Gen-11-l的示例性合成：2-氯-1-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙酮[1272]
[1273] 向氯乙酸(100mg,1.058mmol,1eq.)和2-甲基吡咯烷(102mg,1.058mmol,1eq)在DCM(8mL)中的溶液中加入TEA(441μL,3.175mmol,3eq.)和Mukaiyama树脂(1.8g,2.12mmol,1.5eq.)。将该反应混合物在r.t.搅拌过夜，然后过滤。用DCM洗涤树脂，真空浓缩滤液。将残余物混悬于丙酮，过滤，真空浓缩滤液，得到中间体Gen-11-l，将其不经进一步纯化直接用于下一步。
[1274] 实施例2.本发明化合物的制备
[1275] 2.1.化合物52：3-(4-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基)丙酰胺
[1276]
[1277] 向化合物51(90mg,0.183mmol,1eq.)中加入H2SO4(2mL)，将该反应混合物在80℃加热1h，然后冷却至r.t.。加入饱和NaHCO3溶液和碳酸钾，直到达到碱性pH，然后将该反应混合物在r.t.搅拌过夜。用DCM稀释该反应混合物，用DCM将水层萃取3次。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗产物(用DCM/MeOH:100－95/5洗脱)，得到化合物52。
[1278] LC-MS:MW(计算值):508m/z(测定值):509(M+H)
[1279] 2.2化合物61：(S)-7-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)四氢-1H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-3(5H)-酮
[1280]
[1281] 向化合物60(40mg,0.086mmol,1eq.)在THF(1mL)中的溶液中加入CDI(15mg,0.092mmol,1.1eq.)和TEA(0.018g,0.180mmol,2.1eq.)。将该反应混合物在r.t.搅拌2h，然后真空浓缩。使残余物分配在DCM与水之间。用DCM将水层萃取3次。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗产物(用DCM/MeOH:98/2洗脱)，得到化合物61。
[1282] LC-MS:MW(计算值):493m/z(测定值):494(M+1)
[1283] 2.3化合物62：(S)-N-(2-乙基-6-(3-(甲氧基甲基)-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-4-(4-氟苯基)-N-甲基噻唑-2-胺
[1284]
[1285] 步骤i)
[1286]
[1287] 在0℃向化合物59(60mg,0.11mmol,1eq.)在DMF(1mL)中的溶液中加入NaH(60％的油混悬液,6mg,0.16mmol,1.5eq.)，将该反应混合物在0℃搅拌45min，然后加入碘甲烷(14μL,0.22mmol,2eq.)，在r.t.搅拌2h。然后用水猝灭，用EtOAc稀释，用EtOAc将水层萃取2次。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到中间体Gen-5-ac。
[1288] LC-MS:MW(计算值):581m/z(测定值):582(M+H)
[1289] 步骤ii)
[1290]
[1291] 根据通用方法E5b对中间体(S)-4-(2-乙基-3-{[4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-甲基-氨基}-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-甲氧基甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(Gen-5-ac)进行Boc脱保护，得到中间体Gen-5-ad。
[1292] LC-MS:MW(计算值):481m/z(测定值):482(M+H)
[1293] 步骤iii)
[1294]
[1295] 使用通用方法E11用甲磺酰氯使中间体[2-乙基-6-((S)-3-甲氧基甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-[4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-甲基-胺(Gen-5-ad)磺酰化，得到化合物62。
[1296] LC-MS:MW(计算值):559m/z(测定值):560(M+H)
[1297] 2.4化合物66：(S)-8-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-4(1H)-酮
[1298]
[1299] 步骤i)
[1300]
[1301] 使用通用方法E9b使中间体Gen-5-ae与氯乙酰氯偶联，得到1-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基甲基)-4-(2-乙基-3-{[4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-甲基-氨基}-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-哌嗪-1-基]-2-氯-乙酮。
[1302] 步骤ii)
[1303]
[1304] 根据通用方法E19对1-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基甲基)-4-(2-乙基-3-{[4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-甲基-氨基}-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-哌嗪-1-基]-2-氯-乙酮进行甲硅烷基脱保护，得到2-氯-1-[4-(2-乙基-3-{[4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-甲基-氨基}-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-羟基甲基-哌嗪-1-基]-乙酮。
[1305] 步骤iii)
[1306]
[1307] 将2-氯-1-[4-(2-乙基-3-{[4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-甲基-氨基}-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-羟基甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(27mg,0.050mmol,1eq.) 溶于THF(1mL)。
冷却至0℃后，加入叔丁醇钾(7mg,0.06mmol,1.2eq.)。将该反应混合物在0℃搅拌15min和在r.t.搅拌1h，然后用1滴乙酸猝灭，用饱和Na2CO3溶液稀释。用EtOAc将水层萃取3次。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱法得到化合物66(用DCM/MeOH:100/0－95/5洗脱)。
冷却至0℃后，加入叔丁醇钾(7mg,0.06mmol,1.2eq.)。将该反应混合物在0℃搅拌15min和在r.t.搅拌1h，然后用1滴乙酸猝灭，用饱和Na2CO3溶液稀释。用EtOAc将水层萃取3次。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱法得到化合物66(用DCM/MeOH:100/0－95/5洗脱)。
[1308] LC-MS:MW(计算值):507m/z(测定值):508(M+H)
[1309] 2.5化合物89：N-(1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)吡咯烷-1-甲酰胺
[1310]
[1311] 步骤i)
[1312]
[1313] 向化合物82(100mg,0.20mmol,1eq.)在THF(0.5mL)中的溶液中依次加入TEA(83μL,0.60mmol,3eq.)和1,1′-羰基二咪唑(0.133g,0.82mmol,4eq.)。将该反应混合物在50℃加热6h，在r.t.搅拌过夜。向该溶液中加入水，用EtOAc将水层萃取3次。用水和盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到中间体Gen-5-l。
[1314] LC-MS:MW(计算值):545m/z(测定值):546(M+H)
[1315] 步骤ii)
[1316]
[1317] 向Gen-5-l(80mg,0.15mmol,1eq.)在DMF(1mL)中的溶液中加入吡咯烷(25μL,0.30mmol,2eq.)。将该反应混合物在r.t.搅拌3h，用饱和NaHCO3溶液猝灭。用EtOAc将水层萃取3次。用水和盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗产物(用DCM/MeOH:100/0－97/3洗脱)，得到化合物89。
[1318] LC-MS:MW(计算值):548m/z(测定值):549(M+H)
[1319] 2.6化合物130:甲酸1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-3-基酯
[1320]
[1321] 步骤i)
[1322]
[1323] 向化合物129(400mg,0.912mmol,1eq.)在DCM(20mL)中的溶液中加入TEA(380μL,2.736mmol,3eq.)和磺酰氯(141μL,1.824mmol,2eq.)。将该反应混合物在r.t.搅拌1.5h，然后用水猝灭。用EtOAc萃取水层，用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到Gen-5-ab。
[1324] LC-MS:MW(计算值):516m/z(测定值):517(M+H)
[1325] 步骤ii)
[1326]
[1327] 向中间体Gen-5-ab(50mg,0.097mmol,1eq.)在DMF(4mL)中的溶液中加入硫吗啉(28μL,0.290mmol,3eq.)。将该反应混合物在200℃照射15min，然后分配在EtOAc与水之间。用EtOAc萃取水层，用水和盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。通过柱色谱法纯化粗产物(用DCM/MeOH:100/98－95/5洗脱)，得到化合物130。
[1328] LC-MS:MW(计算值):466m/z(测定值):467(M+H)
[1329] 2.7化合物132：1-(3-((5-氯-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-3-酮
[1330]
[1331] 在氮气流气氛中在烧瓶中导入草酰氯(91μL,0.953mmol,2.2eq.)在DCM(7mL)和DMSO(123μL)中的溶液，将该反应混合物冷却至-78℃。将化合物129(190mg,0.433mmol,1eq.)在DCM(3mL)中的溶液缓慢地导入该反应混合物。将该反应混合物在-78℃搅拌1.25h，然后加入TEA(361μL,2.6mmol,6eq.)，将该溶液再搅拌1h。温热至r.t.后，使该反应混合物分配在水与DCM之间。用DCM萃取水层，用水和盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到化合物132。
[1332] LC-MS:MW(计算值):470(35Cl),472(37Cl)；m/z MW(测定值):471(35Cl M+H),473(37Cl M+H)
[1333] 2.8化合物138：(S)-1-(2-乙基-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-2-甲酸
[1334]
[1335]
[1336] 在氩气气氛中向中间体Gen-4-a(100mg,0.231mmol,1eq.)、L-脯氨酸(11mg,0.092mmol,0.4eq.)、CuI(9mg,0.046mmol,0.2eq.)和碳酸铯(301mg,0.925mmol,4eq.)在干DMSO中的溶液中加入4-乙氧基-3-氧代-丁酸乙酯(43μL,0.277mmol,1.2eq.)。将该反应混合物在50℃加热过夜和在r.t.加热4天。用饱和NH4Cl溶液使该溶液猝灭，用EtOAc稀释，过滤。用EtOAc洗涤固体，真空干燥，得到化合物138。
[1337] LC-MS:MW(计算值):466m/z(测定值):467(M+H)
[1338] 2.9化合物195：(3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-6-(1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)甲醇
[1339]
[1340] 步骤i)
[1341]
[1342] 向在3℃冷却的中间体Gen-4-i(2.03g,4mmol,1eq.)在DCM(150mL)中的溶液中加入四氧化锇(在t-BuOH中,2.03g,0.2mmol,0.05eq.)、N-甲基吗啉-4-氧化物(811mg,6mmol,1.5eq.)，将该反应体系保持搅拌。30min后，再加入部分N-甲基吗啉-4-氧化物(541mg,
4mmol,1eq.)，将该操作进行7次，但使用0.5eq.N-甲基吗啉-4-氧化物(直到观察到原料完全转化)。通过添加水(500mL)使反应淬灭。分离两层，用DCM(200mL)将水层萃取2次。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗产物(用DCM/MeOH:100/
0－97/3洗脱)，得到中间体Gen-4-j。
4mmol,1eq.)，将该操作进行7次，但使用0.5eq.N-甲基吗啉-4-氧化物(直到观察到原料完全转化)。通过添加水(500mL)使反应淬灭。分离两层，用DCM(200mL)将水层萃取2次。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗产物(用DCM/MeOH:100/
0－97/3洗脱)，得到中间体Gen-4-j。
[1343] LC-MS:MW(计算值):539(79Br),541(81Br)；m/z(测定值):540(79Br M+H),542(81Br M+H)
[1344] 步骤ii)
[1345]
[1346] 将1-(6-溴-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-苯基乙-1,2-二醇(Gen-4-j)(4.70g,8.70mmol,1eq.)在DCM(300mL)中的溶液冷却至-4℃。加入四乙酸铅(使用前干燥,5.79g,13.05mmol,1.5eq.)，在-11℃搅拌20min。通过添加水(500mL)和盐水(300mL)使反应淬灭。过滤该混合物，分离双相滤液的两层。用DCM(400mL)将水层萃取2次。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗产物(用庚烷/EtOAc:100/0－50/50洗脱)，得到中间体Gen-4-k。
[1347] LC-MS:MW(计算值):431(79Br),433(81Br)；m/z(测定值):432(79Br M+H),434(81Br M+H).
[1348] 步骤iii)
[1349]
[1350] 根据通用方法E2使中间体Gen-4-k与1-(甲基磺酰基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶进行Suzuki偶合，得到中间体Gen-5-aag。
[1351] LC-MS:MW(计算值):512；MW(测定值):513(M+H)
[1352] 步骤iv)
[1353]
[1354] 在氮气气氛中在r.t.向中间体3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-6-(1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-醛(Gen-5-aag)(50mg,0.098mmol,1eq.)在DCM/MeOH(1mL/1mL)中的溶液中加入硼氢化钠(7.4mg,0.195mmol,
2eq.)。将该反应体系在r.t.搅拌1h，然后用过量水使反应停止，过滤出，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗产物(用DCM/MeOH:99/1－97/3洗脱)，得到化合物195。
2eq.)。将该反应体系在r.t.搅拌1h，然后用过量水使反应停止，过滤出，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗产物(用DCM/MeOH:99/1－97/3洗脱)，得到化合物195。
[1355] LC-MS:MW(计算值):514；MW(测定值):515(M+H)
[1356] 2.10化合物196:2-(3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-6-(1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙腈
[1357]
[1358] 步骤i)
[1359]
[1360] 向化合物195(643mg,1.25mmol,1eq.)在DCM(50mL)中的溶液中加入亚硫酰氯(297mg,2.5mmol,2eq.)，将该反应混合物在r.t.搅拌1h。用饱和NaHCO3溶液(50mL)稀释该混合物，然后用DCM(10mL)萃取3次。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗产物(用DCM/MeOH:100/0－97/3洗脱)，得到中间体Gen-5-z。
[1361] LC-MS:MW(计算值):532(35Cl),534(37Cl)；m/z(测定值):533(35Cl M+H),535(37Cl M+H).
[1362] 步骤ii)
[1363]
[1364] 将[2-氯甲基-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-[4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-甲基-胺(Gen-5-z)(560mg,1.05mmol,1eq.)和氰化钾(103mg,1.575mmol,1.5eq.)溶于干DMSO(6mL)。将该反应混合物在50℃加热3.5h，冷却至r.t.后，通过添加饱和NaHCO3溶液(100mL)使该混合物猝灭，用DCM(20mL)萃取3次。用水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗产物(用DCM/MeOH:100/0－
97.5/2.5洗脱)，得到化合物196。
97.5/2.5洗脱)，得到化合物196。
[1365] LC-MS:MW(计算值):523；MW(测定值):524(M+H)
[1366] 2.11化合物197:3-(3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-6-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)丙酰胺
[1367]
[1368] 步骤i
[1369]
[1370] 将三甲基膦乙酸酯(206μL,1.272mmol,1.1eq.)溶于干THF(20mL)，加入氢化钠(60％的油混悬液,53mg,1.330mmol,1.15eq.)。将该混合物在r.t.搅拌10min，然后冷却至-78℃。滴加化合物195中所述的6-溴-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,
2-b]哒嗪-2-甲醛(Gen-4-k)(500mg,1.157mmol,1eq.)在干THF(20mL)中的溶液。将该混合物在 -78℃搅拌1h，温热至r.t.，搅拌1h。用水和DCM稀释该混合物，用DCM将水层萃取2次。
用饱和NaHCO3溶液将合并的有机层洗涤2次，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。通过柱色谱法纯化产物(用庚烷./EtOAc:90/10－0/100洗脱)，得到中间体Gen-4-l。
2-b]哒嗪-2-甲醛(Gen-4-k)(500mg,1.157mmol,1eq.)在干THF(20mL)中的溶液。将该混合物在 -78℃搅拌1h，温热至r.t.，搅拌1h。用水和DCM稀释该混合物，用DCM将水层萃取2次。
用饱和NaHCO3溶液将合并的有机层洗涤2次，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。通过柱色谱法纯化产物(用庚烷./EtOAc:90/10－0/100洗脱)，得到中间体Gen-4-l。
[1371] LC-MS:MW(计算值):487(79Br),489(81Br)；m/z(测定值):488(79Br M+H),490(81Br M+H)。
[1372] 步骤ii)
[1373]
[1374] 使(E)-3-(6-溴-3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)丙烯酸甲基酯(Gen-4-l)与1-(甲基磺酰基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶按照通用方法E2进行Suzuki偶合，得到中间体Gen-5-aah。
[1375] LC-MS:MW(计算值):568；MW(测定值):569(M+H).
[1376] 步骤iii)
[1377]
[1378] 根据通用方法E6还原中间体Gen-5-aah，得到中间体Gen-5-aai。
[1379] LC-MS:MW(计算值):572；m/z(测定值):573(M+H).
[1380] 步骤iv)
[1381]
[1382] 向3-(3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-6-(1-甲基磺酰基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)丙酸甲基酯(Gen-5-aai)(256mg,0.447mmol,1eq.)在THF(4mL)中的溶液中加入MeOH(4mL)和2M NaOH溶液 (4mL,8.00mmol,17.9eq.)。将该混合物在r.t.搅拌2h。真空蒸发有机溶剂。用1M HCl溶液酸化水层至适度酸性。用DCM将水层萃取4次，用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩，得到Gen-5-aaj。
[1383] LC-MS:MW(计算值):558；m/z(测定值):559(M+H).
[1384] 步骤iv)
[1385]
[1386] 将3-(3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-6-(1-甲基磺酰基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)丙酸(Gen-5-aaj)(50mg,0.090mmol,1eq.)和TEA(50μL,0.358mmol,4eq.)在干DMF(2mL)中的溶液搅拌10min。加入氯化铵(9.58mg,0.179mmol,
2eq.)，然后加入丙膦酸酐(114mg,0.179mmol,1.5eq.)，将得到的混合物在r.t.搅拌过夜。
用水使该反应混合物猝灭，用EtOAc稀释，用EtOAc萃取水层。用饱和NaHCO3溶液和盐水将合并的有机层洗涤2次，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到预期的化合物197。
2eq.)，然后加入丙膦酸酐(114mg,0.179mmol,1.5eq.)，将得到的混合物在r.t.搅拌过夜。
用水使该反应混合物猝灭，用EtOAc稀释，用EtOAc萃取水层。用饱和NaHCO3溶液和盐水将合并的有机层洗涤2次，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到预期的化合物197。
[1387] LC-MS:MW(计算值):557；m/z(测定值):558(M+H).
[1388] 2.12化合物198:3-(3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-6-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)丙腈
[1389]
[1390] 将化合物197(100mg,0.179mmol,1eq.)在用分子筛(4埃粉末)干燥的吡啶(15mL)中的稀溶液在-5℃在氮气气氛中搅拌，通过滴加三氟乙酐 (250μL,1.79mmol,10eq.)处理，每隔30min 10次添加25μL。真空蒸发溶剂。用水和DCM稀释残余物。用DCM将水层萃取2次，用水和盐水将合并的有机层洗涤3次，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到化合物198。
[1391] LC-MS:MW(计算值):539；m/z(测定值):540(M+H).
[1392] 2.13化合物199:3-(3-((4-(4-氟苯基)-5-(2,2,2-三氟乙酰基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-6-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)丙腈
[1393]
[1394] 在0℃向化合物197(483mg,0.087mmol,1eq.)在吡啶(2mL)中的溶液中滴加三氟乙酐(73μL,0.520mmol,6eq.)。将该反应混合物在0℃搅拌1h，然后温热至r.t.1h，然后真空浓缩。使残余物分配在水与DCM之间，用DCM将水层萃取2次，用水将合并的有机层洗涤3次，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗产物(DCM/MeOH:99/1－90/10)，得到预期的化合物199。
[1395] LC-MS:MW(计算值):635；m/z(测定值):636(M+H).
[1396] 2.14化合物200:3-(3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-6-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)丙-1-醇
[1397]
[1398]
[1399] 向中间体3-(3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-6-(1-甲基磺酰基)哌啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)丙酸(Gen-5-aaj)(50mg,0.090mmol,1eq.)在干THF(6mL)中的溶液中加入TEA(15μL,0.107mmol,1.2eq.)，然后加入氯甲酸异丁酯(14μL,0.107mmol,1.2eq.)。将该反应混合物在r.t.搅拌1h，然后加入硼氢化钠(14mg,0.358mmol,
4eq.)，然后添加无水乙醇(1mL)。将该反应混合物在r.t.搅拌2h，然后用1M HCl溶液猝灭，用水和DCM稀释。用DCM将水层萃取2次，用水和盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。通过制备型LC-MS纯化粗产物，得到预期的化合物200。
4eq.)，然后添加无水乙醇(1mL)。将该反应混合物在r.t.搅拌2h，然后用1M HCl溶液猝灭，用水和DCM稀释。用DCM将水层萃取2次，用水和盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。通过制备型LC-MS纯化粗产物，得到预期的化合物200。
[1400] LC-MS:MW(计算值):544；m/z(测定值):545(M+H)
[1401] 2.15化合物219:2-(5-((2-乙基-6-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)(甲基)氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)-5-氟苄腈
[1402]
[1403] 步骤i)
[1404]
[1405] 在氩气气氛中向中间体4-(2-乙基-3-甲基氨基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(Gen-7-a)(1g,2.78mmol,1eq.)在MeCN(5mL)中的溶液中加入3-溴-5-氯-[1,2,4]噻二唑(1.66g,8.35mmol,3eq.)，然后加入DIPEA(484μL,2.78mmol,1eq.)。将该反应混合物在90℃加热20h，然后真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗产物(DCM/MeOH:100/0－ 98/2)，得到中间体Gen-5-an。
[1406] LC-MS:MW(计算值)：521(79Br),523(81Br)；m/z(测定值):522(79Br M+H),524(81Br M+H)。
[1407] 步骤ii)
[1408]
[1409] 在氩气气氛中向中间体4-{3-[(3-溴-[1,2,4]噻二唑-5-基)-甲基-氨基]-2-乙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(Gen-5-an)(261.2mg,0.5mmol,1eq.)在二噁烷(1.5mL)和水(150μL)的混合物中的溶液中依次加入CsF(159.5mg,1.05mmol,2.1eq.)、5-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苄腈(148.2mg,
0.6mmol,1.2eq.)，然后加入Pd(amphos)Cl2(35.4mg,0.049mmol,0.1eq.)。将该反应混合物在80℃加热4天。冷却至r.t.后，使粗产物分配在水与EtOAc之间，分离各层。用EtOAc和Et2O的混合物将水层萃取2次，用Na2SO4干燥合并的有机层，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(DCM/MeOH:100/0－92/8)，得到中间体Gen-5-ao。
0.6mmol,1.2eq.)，然后加入Pd(amphos)Cl2(35.4mg,0.049mmol,0.1eq.)。将该反应混合物在80℃加热4天。冷却至r.t.后，使粗产物分配在水与EtOAc之间，分离各层。用EtOAc和Et2O的混合物将水层萃取2次，用Na2SO4干燥合并的有机层，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(DCM/MeOH:100/0－92/8)，得到中间体Gen-5-ao。
[1410] LC-MS:MW(计算值):562；m/z MW(测定值):563(M+H)
[1411] 步骤iii)
[1412]
[1413] 根据通用方法E5b对中间体4-(3-{[3-(2-氰基-4-氟-苯基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-甲基-氨基}-2-乙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(Gen-5-ao)进行Boc脱保护，得到化合物219。
[1414] LC-MS:MW(计算值):462m/z(测定值):463(M+H)
[1415] 2.16中间体Gen-9-e:2-氯-4-(4-氟-苯基)-嘧啶-5-腈
[1416]
[1417] 步骤i)
[1418] 向3-(4-氟-苯基)-3-氧代-丙腈(3g,18.3mmol,1eq.)中加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(7.32mL,55.163mmol,3eq.)。将该反应混合物在r.t.搅拌15min。用水稀释该反应混合物，过滤出固体，用水洗涤，真空干燥。用硅胶饼纯化粗产物(用DCM/MeOH:100/3洗脱)，得到预期的产物。
[1419] LC-MS:MW(计算值):218；m/z MW(测定值):219(M+H)
[1420] 步骤ii)
[1421] 在r.t.向3-二甲基氨基-2-(4-氟-苯甲酰基)-丙腈(1.78g,8.15mmol,1eq.)在EtOH(44.5mL)中的溶液中加入碳酸胍盐(5.87g,32.6mmol,4eq.)和乙酸钠(6.02g,73.4mmol,9eq.)。将该反应混合物回流3h，然后冷却至r.t.，用DCM(45mL)稀释。用P65过滤粗产物，用DCM/EtOH的混合物(15mL/15mL)洗涤3次，真空浓缩滤液，得
到预期的产物。
到预期的产物。
[1422] LC-MS:MW(计算值):214；m/z MW(测定值):215(M+H)
[1423] 步骤iii)
[1424] 在氩气气氛中向2-氨基-4-(4-氟-苯基)-嘧啶-5-腈(600mg,8.80mmol,1eq.)和氯化铜(II)(451.9mg,3.36mmol,1.2eq.)在干MeCN(24mL)中的溶液中滴加叔丁腈(0.5mL,4.20mmol,1.5eq.)。将该反应混合物回流2h，冷却至r.t.后，用Et2O稀释该反应混合物。用水将有机层洗涤3次，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗产物(洗脱液庚烷/EtOAc:100/0－80/20)，得到预期的中间体Gen-9-e。
[1425] LC-MS:MW(计算值):233(35Cl),235(37Cl)；m/z MW(测定值):234(35Cl M+H),236(37Cl M+H)
[1426] 2.17中间体Gen-10-a:哌啶-4-磺酸环丙基酰胺
[1427]
[1428] 步骤i)
[1429] 向环丙基胺(39μL,0.566mmol,1.2eq.)在DCM(2mL)中的溶液中加入TEA(197μL,1.416mmol,3eq.)和4-氯磺酰基-哌啶-1-甲酸苄酯(150mg,0.472mmol,1eq.)。将该反应混合物在r.t.搅拌24h。用水使粗产物猝灭，用DCM稀释，用DCM萃取水层。用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(洗脱液DCM/MeOH:100/0－95/5)，得到预期的产物。
[1430] 步骤ii)
[1431] 向4-环丙基氨磺酰基-哌啶-1-甲酸苄酯(115mg,0.340mmol,1eq.)在MeOH(2mL)中的溶液中加入Pd/C(12mg,10％)。将烧瓶抽真空，反充氩气。然后将该反应体系抽真空，反充H2，在r.t.搅拌过夜。通过Clarcel垫过滤粗产物，用MeOH洗涤。真空浓缩滤液，得到中间体Gen-10-a。
[1432] 2.18中间体Gen-10-j:1-(2-哌嗪-1-基-乙基)-吡咯烷-2-酮
[1433]
[1434] 步骤i)
[1435] 向1-(2-羟基-乙基)-吡咯烷-2-酮(300μL,2.657mmol,1eq.)在DCM(4mL)中的溶液中加入1-氯-N,N,2-三甲基-1-丙烯基胺(527μL,3.986mmol,1.5eq.)。将该反应混合物在r.t.搅拌1h。用水使粗产物猝灭，用DCM稀释，用DCM萃取水层。用水和盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩,，得到1-(2-氯-乙基)-吡咯烷-2-酮。
[1436] 步骤ii)
[1437] 向Boc-哌嗪(200mg,1.074mmol,1eq.)在MeCN(5mL)中的溶液中加入TEA(299μL,2.148mmol,2eq.)和1-(2-氯-乙基)-吡咯烷-2-酮(238mg,1.611mmol,1.5eq.)。将该反应混合物在190℃在微波照射下加热1.2h。冷却后，真空浓缩该反应混合物，然后使粗产物分配在水与DCM之间，用DCM将水层萃取3次。用水和盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(洗脱液DCM/MeOH:100－95/5)，得到预期的中间体。
[1438] 步骤iii)
[1439] 向上述boc保护的胺(149mg,0.501mmol,1eq.)在MeOH(2mL)中的溶液中加入4M HCl的二噁烷溶液(3mL)。将该反应混合物在r.t.搅拌过夜，然后真空浓缩，得到预期的中间体Gen-10-j，为盐酸盐，不经纯化直接用于下一步。
[1440] 2.19中间体Gen-10-l:N,N-二甲基-2-哌嗪-1-基-乙酰胺
[1441]
[1442] 步骤i)
[1443] 向N-boc哌嗪(150mg,0.81mmol,1eq.)在MeCN(2mL)中的溶液中加入TEA(224μL,1.61mmol,2eq.)和2-氯-N,N-二甲基-乙酰胺(124μL,1.21mmol,1.5eq.)。将该反应混合物在r.t.搅拌4h。用水使粗产物猝灭，用DCM稀释，用DCM萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到预期的产物。
[1444] 步骤ii)
[1445] 向上述boc保护的胺(216mg,0.8mmol,1eq.)在MeOH(3mL)和二噁烷(3mL)混合物中的溶液中加入4M HCl的二噁烷溶液(995μL)。将该反应混合物在r.t.搅拌2.5天，然后真空浓缩。将粗产物在Et2O中研磨，滤出，干燥，得到预期的中间体Gen-10-l，为盐酸盐，不经纯化直接用于下一步。
[1446] 2.20中间体Gen-10-o:1-氧杂-3,7-二氮杂-螺[4.4]壬-2-酮
[1447]
[1448] 步骤i)
[1449] 向3-氨基甲基-3-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(200mg,0.93mmol,1eq.)在MeCN(2mL)中的溶液中加入TEA(130μL,0.93mmol,1eq.)和氯甲酸4-硝基苯酯(186mg,0.93mmol,1eq.)。将该反应混合物在r.t.搅拌2.5天，然后在75℃加热过夜，真空浓缩粗产物。通过硅胶色谱法纯化残余物(洗脱液DCM/MeOH:100/0－95/5)，得到预期的产物。
[1450] 步骤ii)
[1451] 向boc保护的胺(110mg,0.45mmol,1eq.)在二噁烷(2mL)中的溶液中加入12M HCl水溶液(152μL)。将该反应混合物在r.t.搅拌过夜，然后真空浓缩，得到中间体Gen-10-o。
[1452] 2.21中间体Gen-10-x:4-吗啉-4-基-吡咯烷-3-醇
[1453]
[1454] 步骤i)
[1455] 向2,5-二氢-吡咯-1-甲酸叔丁酯(100mg,0.591mmol,1eq.)在DCM(1.4mL)中的溶液中加入m-CPBA(335.1mg,1.359mmol,2.3eq.)，将该反应混合物在r.t.搅拌过夜。用1M NaOH溶液使粗产物猝灭，用DCM稀释，用DCM将水层萃取2次。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩，通过硅胶色谱法纯化残余物(洗脱液庚烷/EtOAc:100/0－60/40)，得到预期的产物。
[1456] LC-MS:MW(计算值):185；m/z MW(测定值):186(M+H)
[1457] 步骤ii)
[1458] 向6-氧杂-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(70mg,0.378mmol, 1eq.)在EtOH(0.4mL)中的溶液中加入吗啉(36.6μL,0.416mmol,1.1eq.)。将该反应混合物在130℃在微波照射下加热40min，然后加入吗啉(36.6μL,0.416mmol,1.1eq.)，将该反应混合物在130℃在微波照射下再加热40min。真空浓缩该反应混合物，通过硅胶色谱法纯化残余物(洗脱液DCM/MeOH:100/0－90/10)，得到预期的产物。
[1459] LC-MS:MW(计算值):272；m/z MW(测定值):273(M+H)
[1460] 步骤iii)
[1461] 向上述boc保护的胺(95mg,0.349mmol,1eq.)在二噁烷(0.75mL)中的溶液中加入4M HCl的二噁烷溶液(0.70mL)。将该反应混合物在r.t.搅拌6h，然后真空浓缩，得到预期的中间体Gen-10-x，为盐酸盐，不经纯化直接用于下一步。
[1462] LC-MS:MW(计算值):172；m/z MW(测定值):173(M+H)
[1463] 2.22中间体Gen-10-aa:4-甲氧基-1-吡咯烷-3-基-哌啶
[1464]
[1465] 步骤i)
[1466] 向4-羟基哌啶(901.1mg,8.909mmol,3.3eq.)在DCE(20mL)中的溶液中加入N-boc-3-吡咯烷酮(500mg,2.699mmol,1eq.)。将该反应混合物在r.t.搅拌，然后加入NaBH(OAc)3(2.86g,13.497mmol,5eq.)。将该反应混合物在r.t.搅拌过夜，然后真空浓缩。将残余物溶于DCM和饱和NaHCO3溶液的混合物，分离两相，用DCM将水相萃取2次。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(洗脱液DCM/MeOH:100/
0－90/10)，得到预期的产物。
0－90/10)，得到预期的产物。
[1467] LC-MS:MW(计算值):270；m/z MW(测定值):271(M+H)
[1468] 步骤ii)
[1469] 向3-(4-羟基-哌啶-1-基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(300mg,1.109mmol,1eq.)在干DMF(3mL)中的溶液中加入NaH(60％的油混悬液,66.6mg,1.664mmol,1.5eq.)和碘甲烷(82.2μL,1.332mmol,1.2eq.)。将该反应混合物在r.t.搅拌过夜，用水使该反应混合物猝灭，用AcOEt稀释，分离各层，用AcOEt萃取水层。用Na2SO4干燥合并的有机层，真空浓缩。通过硅胶色谱法得到预期的产物(洗脱液DCM/MeOH:100/0－90/10)。
[1470] LC-MS:MW(计算值):284；m/z MW(测定值):285(M+H)
[1471] 步骤iii)
[1472] 向上述boc保护的胺(150mg,0.527mmol,1eq.)在二噁烷(1.1mL)中的溶液中加入4M HCl的二噁烷溶液(1.1mL)。将该反应混合物在r.t.搅拌7h，然后真空浓缩，得到预期的中间体Gen-10-aa，为盐酸盐，不经纯化直接用于下一步。
[1473] 2.23中间体Gen-10-ab:2-(1-甲磺酰基-哌嗪-2-基)-乙醇
[1474]
[1475] 步骤i)
[1476] 向3-甲氧基羰基甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(700mg,2.71mmol,1eq.)在DCM(9mL)中的溶液中加入TEA(1.13mL,8.13mmol,3eq.)和甲磺酰氯(231μL,2.98mmol,1.1eq.)。将该反应混合物在r.t.搅拌过夜。用水和饱和NaHCO3溶液使粗产物猝灭，用DCM稀释，用DCM将水层萃取3次。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(用庚烷/EtOAc:70/30－50/50洗脱)，得到预期的产物。
[1477] 步骤ii)
[1478] 在0℃向4-甲磺酰基-3-甲氧基羰基甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(150mg,0.45mmol,1eq.)在干THF(2mL)中的溶液中滴加1M LiAlH4的THF溶液(670μL,0.67mmol,1.5eq.)。将该反应混合物在0℃搅拌，然后在r.t.搅拌过夜。通过Clarcel垫过滤粗产物，用THF和DCM洗涤，真空浓缩滤液。通过硅胶色谱法纯化粗产物(洗脱液DCM/MeOH:98/2－96/4)，得到预期的产物。
[1479] 步骤iii)
[1480] 向上述boc保护的胺(95mg,0.31mmol,1eq.)在二噁烷(2mL)中的溶液中加入4M HCl的二噁烷溶液(385μL)。将该反应混合物在r.t.搅拌过夜，然后再加入4M HCl的二噁烷溶液(800μL)，在r.t.搅拌过夜，然后真空浓缩，得到预期的中间体Gen-10-ab，为盐酸盐，不经纯化直接用于下一步。
[1481] 2.24中间体Gen-10-ac:1-(4-甲氧基-苄基)-3-哌嗪-1-基-吡咯烷-2-酮
[1482]
[1483] 步骤i)
[1484] 向Boc-哌嗪(204.5mg,1.1mmol,1.1eq.)在干DMF(8.3mL)中的溶液中加入碳酸钾(276.4mg,2.0mmol,2eq.)、3-溴-1-(4-甲氧基-苄基)-吡咯烷-2-酮(284.2mg,1.mmol,1eq.)和NaI(149.9mg,1mmol,1eq.)。将该反应混合物在r.t.搅拌过夜，然后加入Boc-哌嗪(37.3mg,0.2mmol,0.2eq.)，将该反应混合物在r.t.搅拌2h。用水使该反应混合物猝灭，用EtOAc稀释，用EtOAc将水层萃取2次。用水和盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(洗脱液DCM/MeOH:98/2－95/5)，得到预期的中间体。
[1485] LC-MS:MW(计算值):389；m/z MW(测定值):390(M+H)
[1486] 步骤ii)
[1487] 向上述boc保护的胺(299.4mg,0.77mmol,1eq.)在MeOH(2mL)中的溶液中加入4M HCl的二噁烷溶液(1.9mL)。将该反应混合物在r.t.搅拌4h，然后真空浓缩，得到预期的中间体Gen-10-ac，为盐酸盐，不经纯化直接用于下一步。
[1488] LC-MS:MW(计算值):289；m/z MW(测定值):290(M+H)
[1489] 2.25中间体Gen-11-j:2-氯-1-(2,5-二甲基-吡咯烷-1-基)-乙酮
[1490]
[1491]
[1492] 向氯乙酸(100mg,1.058mmol,1eq.)和2,5-二甲基-吡咯烷(130μL,1.058mmol,1eq.)在DCM(15mL)中的溶液中加入DCC树脂(14mg,2.116mmol,2eq.)。将该反应混合物在r.t.搅拌过夜，然后过滤。用MeOH和DCM洗涤树脂，真空浓缩滤液，得到中间体Gen-11-j，不经进一步纯化用于下一步。
[1493] 表I.用于本发明化合物的中间体。
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[1500]
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[1517]
[1518] 表I.本发明的示例性化合物。
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[1570] 表I.本发明示例性化合物的NMR数据。
[1571]
[1572]
[1573]
[1574] 生物学实施例
[1575] 实施例3.体外测定
[1576] 3.1原理
[1577] 测定原理在于应用酶方法、使用胆碱氧化酶和过氧化物酶对释放的胆碱定量。胆碱被胆碱氧化酶氧化，释放甜菜碱和过氧化物。在HRP存在下定量后者，所述HRP将过氧化物检测试剂TOOS和4-氨基安替比林转化成醌亚胺(quinoneimine)染料。在555nm通过分光光度法测定醌亚胺染料的出现，其与ENPP2释放的胆碱的量成正比。抑制ENPP2会导致该信号减少。
[1578] 3.2人ENPP2(hENPP2)测定
[1579] 3.2.1 LPC作为底物
[1580] 在hENPP2(UniProtKB/SwissProt序列参比号Q13822)生化测定法中使用LPC作为底物测定化合物IC50值。
[1581] 将从20μM最高浓度开始、按照1/5稀释的5μL化合物的系列稀释液加入到各孔中。以1μg/mL或3μg/mL的终浓度使用hENPP2(本领域技术人员可以理解，效能读出值不依赖于酶浓度)。用总体积为10μL的50mM Tris-HCl pH 8.5、500mM NaCl、5mM KCl,10mM CaCl2、
0.1％不含脂肪酸的BSA稀释酶。通过添加如上所述用相同缓冲液稀释的10μL 150μM LPC(棕榈酰16:0)启动反应。将该混合物在37℃温育30min。终止反应，通过添加包含用上述缓冲液稀释的0.6U/mL胆碱氧化酶、0.6U/mL过氧化物酶、1.8mM TOOS、1.2mM氨基-安替比林、
20mM EGTA(终止-显影溶液)的25μL混合物对胆碱定量。在室温温育30min后用Envision读取发光(激发555nm，激发光＝70％)。
0.1％不含脂肪酸的BSA稀释酶。通过添加如上所述用相同缓冲液稀释的10μL 150μM LPC(棕榈酰16:0)启动反应。将该混合物在37℃温育30min。终止反应，通过添加包含用上述缓冲液稀释的0.6U/mL胆碱氧化酶、0.6U/mL过氧化物酶、1.8mM TOOS、1.2mM氨基-安替比林、
20mM EGTA(终止-显影溶液)的25μL混合物对胆碱定量。在室温温育30min后用Envision读取发光(激发555nm，激发光＝70％)。
[1582] 表IV.本发明化合物的IC50LPC hENPP2测定。
[1583] ****:0.01-100nM
[1584] ***:>100-500nM
[1585] **:>500-1000nM
[1586] *:>1000nM
[1587]
[1588]
[1589]
[1590]
[1591] 3.2.2 FS-3作为底物
[1592] 在荧光hENPP2(UniProtKB/SwissProt序列参比号Q13822)生化测定中、使用荧光生成自分泌运动因子(autotoxin)底物FS-3作为底物测定化合物IC50值。FS-3是LPC的双重标记的类似物，其中通过分子内能量传递使荧光团猝灭。不使用hENPP2，探针的发射停止。如果用hENPP2水解底物，则探针发射不再被猝灭，导致荧光增加。用化合物抑制hENPP2会导致该信号减少。
[1593] 将从20μM最高浓度开始、按照1/5稀释的10μL化合物的系列稀释液加入到各孔中。以0.4μg/mL或0.64μg/mL的终浓度使用hENPP2(本领域技术人员可以理解，效能读出值不依赖于酶浓度)。用总体积为20μL的50mM Tris-HCl pH 8.0、250mM NaCl、5mM KCl、1mM MgCl2、1mM CaCl2、0.1％不含脂肪酸的BSA稀释酶。将酶混合物加入到化合物中，将得到的混合物在室温搅动下温育30min。通过添加在如上所述相同缓冲液中稀释的20μL 0.75μM FS-
3启动反应，将该混合物在30℃温育30min。用Envision读取荧光(激发485nm，发射520nM)。
3启动反应，将该混合物在30℃温育30min。用Envision读取荧光(激发485nm，发射520nM)。
[1594] 表V.本发明化合物的FS3hENPP2IC50测定。
[1595] ****:0.01-25nM
[1596] ***:>25-50nM
[1597] **:>50-100nM
[1598] *:>100nM
[1599]
[1600]
[1601]
[1602] 3.3小鼠ENPP2(mENPP2)
[1603] 3.3.1 LPC作为底物
[1604] 在mENPP2(UniProtKB/SwissProt序列参比号Q9R1E6)生化测定中、使用LPC作为底物测定化合物IC50值。
[1605] 将从20μM最高浓度开始、按照1/5稀释的5μL化合物的系列稀释液加入到各孔中。以1μg/mL的终浓度使用mENPP2。用总体积为10μL的50mM Tris-HCl pH 8.5、500mM NaCl、
5mM KCl、10mM CaCl2、0.1％不含脂肪酸的BSA稀释酶。通过添加如上所述用相同缓冲液稀释的10μL 150μM LPC(棕榈酰16:0)启动反应，将该混合物在37℃温育30min。终止反应，通过添加包含用上述缓冲液稀释的0.6U/mL胆碱氧化酶、0.6U/mL过氧化物酶、1.8mM TOOS、
1.2mM氨基-安替比林、20mM EGTA(终止-显影溶液)的25μL混合物对胆碱定量。在室温温育
30min后用Envision读取发光(激发555nm，激发光＝70％)。
5mM KCl、10mM CaCl2、0.1％不含脂肪酸的BSA稀释酶。通过添加如上所述用相同缓冲液稀释的10μL 150μM LPC(棕榈酰16:0)启动反应，将该混合物在37℃温育30min。终止反应，通过添加包含用上述缓冲液稀释的0.6U/mL胆碱氧化酶、0.6U/mL过氧化物酶、1.8mM TOOS、
1.2mM氨基-安替比林、20mM EGTA(终止-显影溶液)的25μL混合物对胆碱定量。在室温温育
30min后用Envision读取发光(激发555nm，激发光＝70％)。
[1606] 3.3.2 FS-3作为底物
[1607] 在荧光mENPP2(UniProtKB/SwissProt序列参比号Q9R1E6)生化测定中、使用荧光生成自分泌运动因子底物FS-3作为底物测定化合物IC50值。FS-3是LPC的双重标记的类似物，其中通过分子内能量传递使荧光团猝灭。不使用mENPP2，探针的发射停止。如果用mENPP2水解底物，则探针发射不再被猝灭，导致荧光增加。用化合物抑制mENPP2会导致该信号减少。
[1608] 将从20μM最高浓度开始、按照1/5稀释的10μL化合物的系列稀释液加入到各孔中。以0.4μg/mL的终浓度使用mENPP2。用总体积为20μL的50mM Tris-HCl pH 8.0、250mM NaCl、
5mM KCl、1mM MgCl2、1mM CaCl2、0.1％不含脂肪酸的BSA稀释酶。将酶混合物加入到化合物中，将得到的混合物在室温在振摇下温育30min。通过添加在如上所述相同缓冲液中稀释的
20μL 0.75μM FS-3启动反应，将该混合物在30℃温育30min。用Envision读取荧光(激发
485nm，发射520nM)。
5mM KCl、1mM MgCl2、1mM CaCl2、0.1％不含脂肪酸的BSA稀释酶。将酶混合物加入到化合物中，将得到的混合物在室温在振摇下温育30min。通过添加在如上所述相同缓冲液中稀释的
20μL 0.75μM FS-3启动反应，将该混合物在30℃温育30min。用Envision读取荧光(激发
485nm，发射520nM)。
[1609] 实施例4.全血测定
[1610] 4.1人LPA测定
[1611] 通过静脉穿刺从得到知情许可的健康志愿者中将血液采集入肝素钠试管，然后适度翻转几次以防止凝血。将试管在4℃以3000rpm离心15min，然后将血浆储存在-80℃。以浓度依赖性方式用DMSO稀释化合物，然后将0.5μL配入置于冰中的96-孔板。在冰上解冻血浆，然后将49.5μL血浆加入包含0.5μL化合物的孔(最终1％DMSO)。用聚丙烯盖覆盖板，在+37℃、5％CO2在适度振摇下温育2h(除外储存在-20℃的对照品)。
[1612] 在温育结束时，在冰上解冻对照品，转入温育的板用于使用非GLP-验证法的LC-MS/MS分析。为了进行分析，用包含内标LPA 17:0的过量甲醇从10μL温育的板中沉淀血浆蛋白。离心后，将相应的上清液注射在C18柱上。在等度条件下从柱上洗脱分析物。API5500QTRAP质谱仪(ABSciexTM)用于检测LPA 18:2。对于LPA 18:2未制备校准曲线，然而，基于峰面积评价相对量。
[1613] 4.2大鼠或小鼠LPA测定
[1614] 使用肝素钠试管、用驱血法从大鼠或小鼠中采集全血，然后在4℃以3000rpm离心15min后，将血浆储存在-80℃。以浓度依赖性方式用 DMSO稀释化合物，然后将0.5μL配入置于冰中的96-孔板。在冰上解冻血浆，然后将49.5μL血浆加入包含0.5μL化合物的孔(最终
1％DMSO)。用聚丙烯盖覆盖板，在+37℃、5％CO2在适度振摇下温育2h(除外储存在-20℃的对照品)。
1％DMSO)。用聚丙烯盖覆盖板，在+37℃、5％CO2在适度振摇下温育2h(除外储存在-20℃的对照品)。
[1615] 在温育结束时，在冰上解冻对照品，转入温育的板用于使用非GLP-验证法的LC-MS/MS分析。为了进行分析，用包含内标LPA 17:0的过量甲醇从10μL温育的板中沉淀血浆蛋白。离心后，将相应的上清液注射在C18柱上。在等度条件下从柱上洗脱分析物。API5500QTRAP质谱仪(ABSciexTM)用于检测LPA 18:2。对于LPA 18:2未制备校准曲线，然而，基于峰面积评价相对量。
[1616] 表VI.本发明化合物的大鼠/小鼠全血测定IC50。
[1617] ****:0.01-100nM
[1618] ***:>100-500nM
[1619] **:>500-1000nM
[1620] *:>1000nM
[1621]
[1622] 实施例5.体内模型
[1623] 5.1烟草烟雾(TS)模型
[1624] 5.1.1肺炎症细胞募集反应评价
[1625] 5.1.1.1概述
[1626] 本实验的目的在于：通过评价测试化合物对烟草烟雾诱发的炎症细胞募集至肺的作用来评价在雌性C57BL/6J小鼠TS-暴露11天诱发的肺炎中、第6-11天每日1次或2次p.o.施用的测试化合物与参比化合物相比的效能和功效。
[1627] 5.1.1.2方案
[1628] 用PEG200/0.5％甲基纤维素(25/75,v/v)配制测试化合物，以10mL/kg的剂量体积给予。分别包括罗氟司特和地塞米松作为阳性和阴性对照。每个治疗组由10只小鼠组成。
[1629] 第一组小鼠进行每日TS-暴露5个连续天，并在最终TS-暴露后24h在第6天时处死。
[1630] 第二组暴露于空气连续5天(假拟暴露)，并在最终空气-暴露后24h在第6天时处死。
[1631] 将化合物和参比-治疗组进行每日TS-暴露，连续持续11天，并在最终TS-暴露后24h在第12天时处死。在第6-11天，在每次TS-暴露前1h和之后6h每日2次p.o.给予小鼠3、5、
10或30mg/kg的测试化合物或媒介物。另一组在第6-11天时，在每次TS-暴露前1h每日1次p.o.给予选择剂量的例如10mg/kg的媒介物或测试化合物。
10或30mg/kg的测试化合物或媒介物。另一组在第6-11天时，在每次TS-暴露前1h每日1次p.o.给予选择剂量的例如10mg/kg的媒介物或测试化合物。
[1632] 另一组在第6-11天时，在每次TS-暴露前1h每日1次p.o.给予5mg/kg罗氟司特。在第6-11天时，在每次TS-暴露前1h和之后6h每日2次p.o.给予0.3mg/kg地塞米松。
[1633] 对于每只小鼠，使用0.4mL PBS进行BAL。离心洗出液，取出上清液，将得到的细胞沉淀重新混悬用于总细胞计数和细胞离心涂片器载玻片制备。再沉淀剩余的细胞并且冷冻。将上清液储存在-40℃用于可能的未来分析。
[1634] 解剖出肺，取出左叶，速冻，储存在-80℃。用10％磷酸盐缓冲的福尔马林(PBF)将右叶溶胀至压力为18cm PBF，持续20min，然后浸入PBF。 24h后，将右叶样品转入70％乙醇，储存在室温下。将每只动物的细胞数据作为单个数据点呈现，对于每个组计算平均值。
[1635] 将数据进行未配对斯氏“t”检验。最初将来自其它组的数据进行单尾方差检验分析(ANOVA)，然后进行用于多重比较的Bonferroni校正，以便测试治疗组之间的差异。“p”值<0.05被视为具有统计学显著性。
[1636] 使用如下公式计算细胞数据的抑制百分比：
[1637]
[1638] 5.1.1.3结果
[1639] 例如，当在本方案中测试时，化合物2和12以10mg/kg每日2次p.o.(化合物2&12)和3mg/kg每日2次p.o.(化合物2)显著地抑制了BALF中回收的细胞数量，特别是巨噬细胞、上皮细胞和嗜中性粒细胞。
[1640] 5.1.2化合物效能和功效评价
[1641] 5.1.2.1概述
[1642] 进行第二次烟草烟雾(TS)实验，目的在于评价在第6-11天每日2次p.o.施用的测试化合物与参比化合物相比、对TS-暴露11天诱发的肺部炎症的效能和功效，读出对肺中基因表达的作用。第二次实验由4组小鼠组成。
[1643] 5.1.2.2方案
[1644] 三组小鼠进行每日TS-暴露连续11天，并在最终TS-暴露后24h在第12天时处死。两组在第6-11天在每次TS-暴露前1h和之后6h每日2次p.o.给予(b.i.d.)10mg/kg媒介物或测试化合物。第三组在第6-11天在每次TS-暴露前1h每日1次p.o.给予(q.d.)5mg/kg罗氟司特。该组在每次TS-暴露之后6h接受媒介物。另一组暴露于空气连续11天，并在第6-11天在TS-暴露前1h和之后6h接受媒介物。该组也在最终暴露后24h的第12天时处死。
[1645] 全部组在第12天处死前2h接受相关治疗中的最终剂量。1个最终组暴露于空气连续11天，并在第6-11天暴露前1h和之后6h接受媒介物。该组在最终暴露后的24h的第12天时处死。小鼠接受10mL/kg的剂量体积。每个组由10个受试者组成。
[1646] 在最终空气或TS-暴露后24h的第12天时，通过腹膜内巴比妥酸盐麻醉超剂量对小鼠实施安乐死。全部小鼠在处死前2h接受相关治疗中的最终剂量。解剖出肺，放入不含RNAse、包含～5mL RNAlater溶液的15mL试管，确保组织完全浸入。将肺储存在4℃过夜。在过夜温育后，从RNAlater中取出肺，分离左叶和右叶，放入各自试管中并储存在-80℃下。
[1647] 使用Qiagen Rneasy小型试剂盒、根据制造商的说明书(动物组织方案)对5只小鼠/组进行RNA提取。然后用不含RNase的水洗脱总RNA(30μl，4份参比样品；和50μL，24份测试样品)。通过使用NanoDrop ND-1000分光光度计测定其RNA浓度并通过使用2100Bioanalyzer(Agilent Technologies)测定RNA完整性来评价样品的质量。
[1648] RNA制品具有良好品质(RIN值为7.6-9.2)并进行定量实时PCR(QrtPCR)，其牵涉第一cDNA合成步骤。为了该目的，使用高容量cDNA合成试剂盒(Applied BiosystemsTM)与随机六聚体逆转录300ng总RNA。使用Quanti-Fast Green PCR Master Mix(QiagenTM)和β-肌动蛋白的基因-特异性引物对(EurogentechTM)和用于所有其它测试基因的QuantiTect引物测定法(QiagenTM)进行定量PCR反应。对于所关注的基因，使用如下Quantitect引物对：CCL2(QT00167832)；CDK1(QT00167734)；SAA3QT00249823)、TIMP1(QT00996282)；Slc26a4(QT00131908)；LCN2(QT00113407)；CXCL5(QT01658146)、MMP12(QT00098945)；PLA1a(QT00161448)；TNFsF11(QT00147385)。反应在95℃进行变性步骤5min，然后是在ViiATM7实时PCR系统(Applied BiosystemsTM)中进行40个循环(95℃，10秒，60℃ 1min)。
[1649] 每个靶基因的实时PCR数据表示为与内源性β-肌动蛋白对比的2-ΔΔCt相对定量。为了进行统计学分析，与TS-媒介物对比进行双尾方差分析(ANOVA)，然后是Dunnett post-hoc检验。
[1650] 通过基于患者样本的文献数据，充分建立CCL2、CDK1、SAA3、TIMP1、Slc26a4、LCN2、CXCL5、MMP12、PLA1a和TNFsF11与COPD的相关性。下文的表VII中提供了针对每个基因的相关论文参考文献。
[1651] 5.1.2.3结果
[1652] 测定了烟草烟雾处理导致的相对表达水平增加，且烟草烟雾处理时开始的这种相关基因表达增加进一步验证了应用的模型相关性。采用经批准用于治疗COPD的罗氟司特作为本实验中的阳性对照。
[1653] 在治疗环境中抑制ENPP2强烈地抑制了烟草烟雾处理的小鼠肺中的疾病相关基因表达的增加，从而提供了对ENPP2在COPD发病机制中的关键作用的支持。
[1654] 表VII.所选基因的TS诱发的相对表达水平
[1655]基因名称 文献来源
CCL2 (Llinàs等人2011)
SAA3 (Bozinovski等人2008)
TIMP1 (Tilley等人2011)
SLC26A4 (Nakao等人2008)
LCN2 (Eagan等人2010)
MMP12 (Demedts等人2006)
CCL2 (Llinàs等人2011)
SAA3 (Bozinovski等人2008)
TIMP1 (Tilley等人2011)
SLC26A4 (Nakao等人2008)
LCN2 (Eagan等人2010)
MMP12 (Demedts等人2006)
[1656] 5.2CIA模型
[1657] 5.2.1材料
[1658] 完全弗氏佐剂(CFA)和不完全弗氏佐剂(IFA)购自Difco。牛胶原蛋白II型(CII)、脂多糖(LPS)和Enbrel分别得自Chondrex(Isle d’Abeau,France)；Sigma(P4252,L’Isle d’Abeau,France)；Whyett(25mg可注射注射器,France)；Acros Organics(Palo Alto,CA)。所用的全部其它试剂是试剂级的且全部溶剂是分析级。
[1659] 5.2.2动物
[1660] 深色剌鼠(Agouti rat)(雄性,7-8周龄)得自Harlan Laboratories(Maison-Alfort,France)。将大鼠保持12h光照/黑暗循环(0700-1900)。将温度维持在22℃并且随意提供食物和水。
[1661] 5.2.3胶原蛋白诱发的关节炎(CIA)
[1662] 在实验前的一天，用0.05M乙酸制备CII溶液(2mg/mL)并储存在4℃。恰在免疫接种前，用匀化器在冰水浴上预冷却的玻璃瓶中混合等体积的佐剂(IFA)和CII。如果未形成乳剂，则可能需要额外的佐剂和延长匀化。在第1天在每只大鼠的尾根部上经皮内注射0.2mL该乳剂，在第9天进行第二次加强皮内注射(CII溶液，2mg/mL，在CFA 0.1mL盐水中)。这种免疫接种法改进自公布的方法(Sims等人2004；Jou等人2005)。
[1663] 5.2.4研究设计
[1664] 在大鼠CIA模型中测试化合物的治疗作用。将大鼠随机分成等同的组，其每个组包含10只大鼠。在第1天给全部大鼠免疫接种并在第9天加强免疫接种。治疗给药从第16天持续至第30天。阴性对照组用媒介物处理，且阳性对照组使用Enbrel(10mg/kg,3x周s.c.)处理。所关注的化合物典型地以4种剂量测试，例如0.3、1、3和10mg/kg,p.o。
[1665] 5.2.5关节炎的临床评价
[1666] 根据文献描述的方法对关节炎评分(Khachigian 2006；H.-S.Lin等人2007；Nishida等人2004,20)。使用如下关节炎评分给4个爪的各自肿胀分级：0-无症状；1-轻度，但确定发红和一种类型的关节肿胀，例如踝关节或腕关节，或限于各个趾头的明显发红和肿胀，与受侵害趾头的数量无关；2-两种或多种类型的关节中度发红和肿胀；3-全部爪、包括趾头重度发红和肿胀；4-牵涉多个关节的最大程度的发炎四肢(每只动物最大累积的临床关节炎评分为16)(Nishida等人2004)。
[1667] 为了能够进行多个研究的后设分析(meta-analysis)，将临床评分值如下校准：
[1668] 临床评分的AUC(AUC评分)：对每只大鼠各自计算第1天至第14天的曲线下面积(AUC)。用每只动物的AUC除以平均AUC并乘以100，所述平均AUC得自该动物数据所获自的试验中的媒介物(即AUC表示为每次研究中平均媒介物AUC的百分比)。
[1669] 第1至第14天的临床评分增加(终点评分)：用每只动物的临床评分差除以对得到该动物数据的研究中的媒介物得到的平均临床评分差、再乘以100(即差表示为每次研究中媒介物的平均临床评分差的百分比)。
[1670] 5.2.6关节炎发作后的体重改变(％)
[1671] 在临床上，体重减轻与关节炎相关(Shelton等人2005；Rall和Roubenoff 2004；Walsmith等人2004)。因此，关节炎发作后的体重改变可以用作大鼠模型中评价治疗剂作用的非特异性终点。如下计算关节炎发作后的体重改变：
[1672] 小鼠：
[1673] 大鼠：
[1674] 5.2.7放射学
[1675] 对每只动物的后爪采集X-射线照片。将随机双盲身份号指定给每张照片，并由两位独立的记录员使用如下放射学Larsen评分系统给骨质侵蚀的严重性分级：0-正常，具有完整的骨外形和正常的关节间隙；1-任意一个或两个外部跖骨的轻度异常，显示轻度骨质侵蚀；2-任意3至5个外部跖骨的确定早期异常，显示骨质侵蚀；3-所有外部跖骨和任意一个或两个内部跖骨的中度毁坏性异常，显示确定骨质侵蚀；4-所有跖骨的重度毁坏性异常，显示确定骨质侵蚀，和至少一个完全侵蚀的内跖关节，一些骨关节外形部分保持；5-残肢异常，无骨外形。这种评分系统来自文献方案的改进(Salvemini等人2001；Bush等人2002；Sims等人2004；Jou等人2005)。
[1676] 5.2.8组织学
[1677] 在放射学分析后，将小鼠后爪固定在10％磷酸盐缓冲甲醛(pH 7.4)中，用快速骨脱钙剂脱钙，以便用于精细组织学(Laboratories Eurobio)，并包埋在石蜡中。为了确保对关节炎性关节的广泛分析，切下至少4片连续切片(5μm厚度)，且每个系列切片为100μm间隔。用苏木精和曙红(H&E)给切片染色。对滑膜炎症和骨和软骨损害进行双盲组织学检查。在每个爪中，使用4-点等级评价4个参数。这些参数是细胞浸润、血管翳严重性、软骨侵蚀和骨质侵蚀。根据如下进行评分：1-正常，2-轻度，3-中度，4-显著。这4种评分可以一起累加并表示为另外的评分，即“RA总评分”。
[1678] 5.2.9跟骨(脚后跟骨)微型计算机断层摄影术(μCT)分析
[1679] 在RA中观察到的骨降解尤其可以在骨皮质中发生，且可以通过μCT 分析揭示(Sims等人2004；Oste等人2007)。在跟骨扫描和3D体积重建后，将骨降解测定为每个载玻片中存在的离散物体的数量，按照与骨纵轴垂直的方向模拟分离。骨降解越多，则测定到更多离散的物体。分析沿跟骨均匀分布的1000个切片(间隔约10.8μm)。
[1680] 5.2.10稳态PK
[1681] 在第7时或之后，使用肝素锂作为抗凝剂在如下时间点在后眼眶窦采血样：给药前、1、3和6h。离心全血样，将得到的血浆样品储存在-20℃待分析。通过LC-MS/MS方法测定每种测试化合物的血浆浓度，其中以正电喷雾模式操作质谱仪。使用 (United States)计算药代动力学参数，并推定给药前血浆水平等于24h血浆
水平。
水平。
[1682] 5.3特发性肺纤维化测定
[1683] 5.3.1概述
[1684] 小鼠博来霉素诱发的纤维化模型模拟人肺纤维化的主要特征并用于测试用于肺纤维化的潜在新疗法(Walters和Kleeberger 2001)。
[1685] 5.3.2方案
[1686] 在10-日小鼠预防性博来霉素诱发的肺纤维化模型中通过口服途经评价本发明化合物的体内效能。在第0天时，在异氟烷麻醉下，用硫酸博来霉素(1.5U/kg)通过气管内滴入治疗小鼠(20-25g雌性C57BL/6；n＝10-15/组)，然后用所述化合物治疗，根据第1天至第10天的研究方案。将小鼠保持在12hr光照/黑暗循环(07:00–19:00)。将温度维持在22℃，随意提供食物和水。在处死时，从肺中采集支气管-肺泡灌洗液(BALF；2X 0.75mL PBS)。
[1687] 该材料用于测定：
[1688] ·浸润炎症细胞的量：
[1689] 所有BALF细胞(例如巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、嗜中性粒细胞和上皮细胞)沉淀，重新混悬于PBS并且计数
[1690] ·使用Bradford给药的总蛋白质量：
[1691] 该读出值反映出血管渗漏发生，导致肺中渗出液形成
[1692] ·使用SircolTM给药(得自Biocolor Ltd.,8Meadowbank Road, Carrickfergus,BT38 8YF,County Antrim,UK)的胶原蛋白量该读出值反映出胞外基质降解水平和肺中组织重建发生。
[1693] 还采集了每只小鼠的一个肺并且准备使用10％中性福尔马林缓冲剂进行组织学分析。
[1694] 5.4脓毒性休克模型
[1695] 注射脂多糖(LPS)诱发可溶性肿瘤坏死因子(TNF-α)快速释放入外周。该模型用于分析体内TNF释放的潜在阻滞剂。
[1696] 以预期剂量po给药1次治疗6只BALB/cJ雌性小鼠(20g)/组。30min后，ip注射LPS(15μg/kg；大肠杆菌(E.Coli)血清型0111:B4)。90min后，对小鼠实施安乐死，采集血液。使用商购ELISA试剂盒测定循环TNFα水平。将地塞米松(5μg/kg)用作参比抗炎化合物。
[1697] 5.5MAB模型
[1698] MAB模型能够快速地评价治疗剂对RA-样炎症应答的调节(Khachigian 2006)。给DBA/J小鼠i.v.注射定向于胶原蛋白II的mAbs合剂。1天后，启动化合物治疗。3天后，小鼠接受i.p.LPS注射(50μg/小鼠)，导致炎症快速发作。化合物治疗持续至mAb注射后10天。通过测定爪肿胀并且记录每只爪的临床评分读出炎症。四肢的累积性临床关节炎评分显示炎症的严重性。使用0-4等级，将评分系统适用于每条肢，其中4为最严重性炎症。
[1699] 0 无症状
[1700] 1 轻度，但确定发红和一种类型的关节肿胀，例如踝关节或腕关节，或限于各个趾头的明显发红和肿胀，与受侵害的趾头的数量无关
[1701] 2 两种或多种类型的关节中度发红和肿胀
[1702] 3 全部爪、包括趾头的重度发红和肿胀
[1703] 4 牵涉多个关节的最大程度的发炎四肢
[1704] 5.6小鼠IBD模型
[1705] 小鼠慢性葡聚糖硫酸钠(DSS)-诱发的炎性肠疾病(IBD)模型是得到充分验证的炎性肠疾病的疾病模型(Sina等人2009；Wirtz和Neurath 2007)。
[1706] 为了诱发慢性结肠炎，给雌性BALB/c小鼠饲喂4％溶于饮用水的DSS 4天，随后饲喂3天常规饮用水。将该循环重复3次。该方案诱发重结肠炎，同时避免高死亡率。将动物分成几个组：
[1707] a.完整(水；仅媒介物，n＝10)；
[1708] b.患病(DSS；仅媒介物，n＝10)；
[1709] c.柳氮磺吡啶用作参比(DSS；20mg/kg/天柳氮磺吡啶，p.o.,n＝10)；和
[1710] d.测试化合物(DSS；1、3、10和30mg/kg/天测试化合物，p.o.,n＝10/剂量)。
[1711] 每日测量临床参数。疾病活动性指数(DAI)是对于体重减轻、粪便稠度和直肠出血的个体评分的组合。在尸检时，取出完整的结肠并用无菌PBS冲洗。剖离远端结肠段用于组织学分析、基因表达和蛋白质水平测定。
[1712] 5.7小鼠哮喘模型
[1713] 用于验证小分子对哮喘的效能的体外和体内模型由(Alba等人2010；Nials和Uddin 2008；Park等人2013；Kudlacz等人2008)描述。
[1714] 5.8 LPS诱发的肺部炎症模型
[1715] 5.8.1概述
[1716] 本测定法的目的在于评价测试化合物在通过鼻内滴注LPS所致的急性肺炎症小鼠模型中的作用。通过使用VetABC装置(medical solution gmbh,rothusstrasse 23,6331Hünenberg,Switzerland)测定支气管-肺泡灌洗(BAL)液中白细胞计数，来评价对肺中诱发的细胞募集的影响。
[1717] 5.8.2方案
[1718] 动物(BALB/c J小鼠,18-20g)得自Harlan Laboratories(Maison-Alfort,France)。将动物维持在22℃ 12小时光照/黑暗循环，随意取得自来水和食物。每周2次改变动物窝。对于每种测试化合物，使用10个受试者的组。除测试化合物治疗组外，还使用媒介物+LPS对照组(inLPS)、非治疗组(完整的)和阳性对照地塞米松治疗组(DEX)。
[1719] 将LPS溶于盐水溶液，以便得到最终10μg/50μL溶液，用于鼻内滴注，并以50μL/小鼠通过鼻内滴注施用。
[1720] 用15mL PEG200(9mL)/H2O(6mL)制备测试化合物，以便以0.3、1、 3、10和30mg/kg的范围给药，然后保持在室温和黑暗中，在2天内每日1次(qd)或2次(bid)施用。
[1721] 地塞米松(10mg/kg,bid,po)用作阳性对照。
[1722] 在第1天，通过异氟烷吸入麻醉小鼠。在呼吸过程中，经鼻内滴注LPS溶液并监测小鼠直至从麻醉状态中完全恢复。
[1723] 在第2天，通过腹膜内注射(在10mL/kg体积下)麻醉溶液(18mL NaCl 0.9％+0.5mL赛拉嗪(5mg/kg)+1.5mL氯胺酮(75mg/kg))麻醉小鼠。
[1724] 给气管插导管并用2x 0.75mL无菌PBS进行BAL。在室温下适度振摇取出的BAL液，然后在4℃以1500r.p.m离心，历经10min。
[1725] 取出上清液，将细胞沉淀混悬于200μL PBS，保持在冰上，使用VetABC装置处理总细胞计数。最终，在麻醉状态下处死小鼠。
[1726] 5.8.3数据分析
[1727] 对于每个读出值，计算平均值和sem。使用 软件、应用单尾ANOVA(对于治疗组)、随后使用Student检验评价完整或治疗组与inLPS媒介物组之间的统计学显著性差异。*:p<0.05；**:p<0.01；***:p<0.001，与inLPS媒介物组对比。
[1728] 将根据本方案测试的示例性化合物报道在下表中。
[1729] 表VIII.inLPS测试结果
[1730]
[1731] 5.9啮齿动物和狗中的药代动力学研究
[1732] 5.9.1动物
[1733] 雄性Sprague-Dawley大鼠(180-200g)和雌性C57BL/6Rj小鼠(18-22g)得自Janvier(France)。非首次用于实验的Beagle犬(8-13kg)得自Marshall BioResources(Italy)。在施用化合物前2天，对大鼠进行手术，以便在异氟烷麻醉状态下在颈静脉内放置导管。在口服给药前，使动物禁食至少16h，直至4h后。提供随意饮水。在专用无病原体的设施内进行全部体内实验(22℃)。
[1734] 5.9.2药代动力学研究
[1735] 用PEG200/注射用水(25/75,v/v)配制用于静脉途径的化合物，用PEG200/0.5％甲基纤维素(25/75,v/v)配制用于口服途径的化合物。
[1736] 5.9.2.1啮齿动物
[1737] 将化合物作为单一食道管饲以5mg/kg(给药体积5mL/kg)口服给药，并作为推注液通过尾静脉以1mg/kg(给药体积5mL/kg)经静脉内给药。在大鼠研究中，每组由3只大鼠组成，且通过颈静脉采集血样。在小鼠研究中，每组由21只小鼠组成(n＝3/时间点)，并在异氟烷麻醉下通过心内穿刺采集血样。将肝素Li用作抗凝剂且在0.05、0.25、0.5、1、3、5、8和24h(i.v.途经)和0.25、0.5、1、3、5、8和24h(p.o.途经)采血。
[1738] 5.9.2.2狗
[1739] 对3只动物给予化合物，通过在头静脉中10min输注i.v.1mg/kg剂量水平(剂量体积2mL/kg)和最少3天清除期后作为单一管饲法口服给予5mg/kg剂量水平(剂量体积2mL/kg)。使用真空采血管并将肝素Li用作抗凝剂、在0.083、0.167、0.5、1、2、4、6、8、10和24h(i.v.)和在0.25、0.5、1、2、3、4、6、8、10和24h(p.o.)从颈静脉中采集血样。
[1740] 5.9.3血浆中化合物水平的定量
[1741] 将全血样品以5000rpm离心10min，将得到的血浆样品储存在-20℃待分析。通过LC-MS/MS法测定每种测试化合物的血浆浓度。
[1742] 5.9.4药代动力学参数测定
[1743] 使用 ( United States)计算药代动力学参数。
[1744] 5.9.5 5-天大鼠毒性研究
[1745] 通过管饲法，以20mL/kg/天的恒定剂量体积，以100、300和600mg/kg/天的每日剂量，在Sprague-Dawley雄性大鼠中使用测试化合物进行5-天口服毒性研究，以便评价其毒性潜能和毒理动力学。
[1746] 用PEG200/0.5％甲基纤维素(25/75,v/v)配制测试化合物。每组包括6只主要雄性大鼠和3只卫星动物用于毒理动力学。第4组仅以相同频率、剂量体积和通过相同施用途经给予PEG200/0.5％甲基纤维素(25/75,v/v)，并作为媒介物对照组起作用。
[1747] 本研究的目的在于确定导致无不良反应事件的最低剂量(无可观察到的不良反应-NOAEL)。
[1748] 5.9.6肝细胞稳定性
[1749] 用于评价肝细胞中代谢清除的模型由(McGinnity等人2004)描述。
[1750] 5.9.7 QT延长的倾向性
[1751] 在hERG膜片钳测定中评价QT延长潜能。
[1752] 使用由Pulse v8.77软件(HEKA)控制的EPC10放大器进行全细胞膜片钳记录。系列电阻典型地低于10MΩ且被补偿60％以上，未对记录扣除渗漏(leak subtracted)。电极由GC150TF玻璃吸量管(Harvard)制成。
[1753] 外部浴溶液包含：135mM NaCl、5mM KCl、1.8mM CaCl2、5mM葡萄糖、10mM HEPES，pH 7.4。
[1754] 内部膜片吸管溶液包含：100mM葡糖酸K、20mM KCl、1mM CaCl2、1mM MgCl2、5mM Na2ATP、2mM谷胱甘肽、11mM EGTA、10mM HEPES，pH 7.2。
[1755] 使用Biologic MEV-9/EVH-9快速灌注系统灌注药物。
[1756] 使用稳定表达hERG通道的HEK293细胞进行全部记录。使用2个铂杆(Goodfellow)、在锚定在记录室内的12mm圆形盖玻片(German玻璃,Bellco)上培养细胞。使用激活脉冲至+40mV 1000ms、然后尾电流脉冲至–50mV 2000ms引起hERG电流，保持电位是-80mV。每隔20s施加一次脉冲，且全部实验均在rt进行。
[1757] 实施例6.ADME
[1758] 6.1动力学溶解性
[1759] 从10mM在DMSO中的储备溶液开始，用DMSO制备化合物的连续稀释液。将稀释液系列转入96NUNC Maxisorb平板F-底部(目录号442404)在室温加入0.1M磷酸盐缓冲液pH7.4或0.1M柠檬酸盐缓冲液pH3.0。
[1760] 经5个等同稀释步骤，终浓度将在300μM－18.75μM。最终DMSO浓度不超过3％。将200μM芘加入到每个96孔板的角落点并用作校准显微镜上Z-轴的参比点。
[1761] 密封测定板，在37℃温育1h，同时以230rpm振摇。然后在白光显微镜下扫描该板，得到每个浓度下的沉淀的单独图像。分析沉淀，使用软件工具将其转化成数值，可以将其绘制在示意图上。化合物显示完全溶解的第一个浓度是报告的浓度；然而，真实浓度位于该浓度与一个更高的稀释步骤之间的某些值。
[1762] 根据该方案测定的溶解度值以μM和μg/mL报告。
[1763] 6.2血浆蛋白结合(平衡透析)
[1764] 用DMSO将化合物在DMSO中的10mM储备溶液稀释5倍。用新鲜融化的人、大鼠、小鼠或狗的血浆(BioReclamation INC)进一步稀释该溶液，终浓度为5μM且最终DMSO浓度为0.5％(5.5μL在1094.5μL血浆中，在PP-Masterblock 96孔中(Greiner,目录号780285))。
[1765] 制备带有嵌入物的Pierce Red Device平板(ThermoScientific,目录号89809)并在缓冲室内填充750μL PBS，在血浆室内填充500μL分离的血浆(spiked plasma)。将平板在37℃温育4h，同时以230rpm振摇。温育后，将120μL两个室转入在96-孔圆底PP深-孔平板(Nunc,目录号278743)中的360μL乙腈，用铝箔盖密封。混合样品，置于冰上30min。然后将该平板在4℃以1200rcf离心30min，并将上清液转入96v-底PP平板(Greiner,651201)，以便用LC-MS分析。
[1766] 用Kinesis,Cambs,PE198YX,UK的密封包(MA96RD-04S)密封平板，并在室温用LC-MS(来自Waters的ZQ 1525)在优化条件下使用Quanoptimize测定样品，以测定分子的适合质量。
[1767] 通过LC-MS分析样品。将来自缓冲室内和血浆室内的化合物的峰面积视为100％化合物。结合血浆的百分比来源于这些结果并报道为结合血浆的百分比。
[1768] 用显微镜检查最终测试浓度下的化合物在PBS中的溶解度，以表示是否观察到沉淀。
[1769] 6.3微粒体稳定性
[1770] 用105mM磷酸盐缓冲液pH 7.4在96深孔平板(Greiner,目录号780285)中将化合物在DMSO中的10mM储备溶液稀释至6μM，并在37℃预温热。
[1771] 用105mM磷酸盐缓冲液pH7.4以约1:700稀释700U/mL葡萄糖-6-磷酸-脱氢酶(G6PDH,Roche,10127671001)的工作储备溶液。用105mM磷酸盐缓冲液pH7.4按照约1:8稀释包含0.528M MgCl2.6H2O(Sigma,M2670)、0.528M葡糖-6-磷酸(Sigma,G-7879)和0.208M NADP+(Sigma,N-0505)的辅因子混合物。
[1772] 制备包含关注种类(人、小鼠、大鼠、狗…)的1mg/mL肝微粒体(Provider,Xenotech)、0.8U/mL G6PDH和辅因子混合物(6.6mM MgCl2、6.6mM葡糖-6-磷酸、2.6mM NADP+)的工作溶液。将该混合物在室温预温育15min但始终不超过20min。
[1773] 预温育后，将化合物稀释液和包含微粒体的混合物一起以等量加入并以300rpm温育30min。在0min时间点，将2个体积的甲醇加入到化合物稀释液中，然后加入微粒体混合物。温育过程中的终浓度为：3μM测试化合物或对照化合物，0.5mg/mL微粒体，0.4U/mL G6PDH，3.3mM MgCl2，3.3mM葡糖-6-磷酸，和1.3mM NaDP+。
[1774] 在30min温育后，用2个体积的甲醇终止反应。
[1775] 在两个时间点，混合样品，离心，采集上清液用于LC-MS/MS分析。将仪器响应(即峰高)参比零时间点样品(作为100％)，以便测定剩余化合物百分比。本测定设计中包括标准化合物普萘洛尔和维拉帕米。
[1776] 将有关微粒体稳定性的数据表示为30min后剩余的总化合物量的百分比。
[1777] 6.4 CYP抑制
[1778] 6.4.1直接CYP抑制
[1779] 基于工业用FDA指导原则草案(药物相互作用研究–研究设计、数据分析、给药牵涉和标记推荐),2006, http://www.fda.gov/cder/guidance/index.htm，测定化合物对收集的人肝微粒体(HLM)中细胞色素P450同工酶的体外直接抑制潜能(IC50)。
[1780] 使用如下探针底物：非那西丁，对于CYP1A2；双氯芬酸，对于CYP2C9；S(+)-美芬妥英，对于CYP2C19；丁呋洛尔，对于CYP2D6；和睾酮，对于CYP3A4。使用如下阳性对照抑制剂：α-萘黄酮(naphtoflavone)，对于CYP1A2；磺胺苯吡唑(sulfaphenazole)，对于CYP2C9；反苯环丙胺(tranylcypromine)，对于CYP2C19；奎尼丁，对于CYP2D6；和酮康唑，对于CYP3A4。
[1781] 6.4.2时间依赖性CYP3A4抑制
[1782] 根据Grimm等人Drug Metabolism and Disposition 2009,37,1355-1370和工业用FDA指导原则草案(药物相互作用研究–研究设计、数据分析、给药牵涉和标记推荐),2006, http://www.fda.gov/cder/guidance/index.htm，、通过IC50测定来确定在收集的HLM中评价的化合物的时间依赖性CYP3A4抑制作用。睾酮用作探针底物且醋竹桃霉素(troleandomycin)用作阳性对照。
[1783] 6.5 Caco2渗透性
[1784] 如下所述进行双向Caco-2测定。Caco-2细胞得自European Collection of Cell Cultures(ECACC,目录号86010202)，并且在24-孔Transwell平板(Fisher TKT-545-020B)中进行21天细胞培养后使用。
[1785] 将2x105细胞/孔接种在由DMEM+GlutaMAXI+1％NEAA+10％FBS(FetalClone II)+1％Pen/Strep组成的铺板培养基中，每隔2–3天改变一次培养基。
[1786] 用包含25mM HEPES(pH7.4)的Hanks平衡盐溶液制备测试和参比化合物(普萘洛尔和若丹明123或长春碱，它们均购自Sigma)，并以10μM的浓度与0.25％的最终DMSO浓度加入到Transwell平板组的顶端(125μL)或底外侧(600μL)室中。
[1787] 将50μM荧光黄(Sigma)加入到所有孔的供体缓冲液中，以便通过监测荧光黄渗透来评价细胞层的完整性。当荧光黄(LY)不能自由地渗透亲脂性屏障时，高度LY转运表示细胞层的完整性差。
[1788] 在37℃温育1hr、同时在轨道振荡器上以150rpm振摇后，从顶端(A)和基底(B)室中取70μL等分部分，并加入到在96孔平板中包含分析型内标(0.5μM卡马西平)的100μL 50:50乙腈:水溶液中。
[1789] 使用Spectramax Gemini XS(Ex 426nm和Em 538nm)在包含来自基底外侧和顶端侧的150μL液体的澄清96孔平板中测定荧光黄。
[1790] 通过高效液相色谱法/质谱法(LC-MS/MS)测定样品中化合物的浓度。
[1791] 根据如下关系式计算表观渗透性(Papp)值：
[1792] Papp＝[化合物]受体最终x V受体/([化合物]供体起始x V供体)/Tinc x V供体/表面积x 60x 10-6cm/s
[1793] V＝室体积
[1794] Tinc＝温育时间
[1795] 表面积＝0.33cm2
[1796] 使用Papp B>A/Papp A>B的比值，计算作为来自顶端细胞表面的活性成分流出物指示的流出物比值。
[1797] 使用如下测定验收标准：
[1798] 普萘洛尔:Papp(A>B)值≥20(x10-6cm/s)
[1799] 若丹明123或长春碱:Papp(A>B)值<5(x10-6cm/s)，流出比≥5
[1800] 荧光黄渗透性:≤100nm/s。
[1801] 参考文献
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[1874] 最终的评论
[1875] 本领域技术人员可以理解，上述描述是示例性的且实际上是解释性的，预期示例本发明及其优选的实施方案。通过常规实验，本领域技术人员将认识到，可以在不脱离本发明精神的情况下进行显而易见的变型和改变。所有在所附权利要求范围内的这类改变均预期包括在内。因此，本发明不意欲仅由上述描述定义、而是由如下权利要求及其等效方案定义。
[1876] 将本说明书中引述的所有出版物、包括但不限于专利和专利申请并入本文参考，就如同将每篇出版物特别地和各自以完整举出的形式并入参考一样。
[1877] 应当理解，例如各种化合物的差别细胞渗透能力这样的因素可以促成化合物在体外生物化学与细胞试验中的活性之间的偏差。
[1878] 作为本申请中给出和举出的至少一些化合物的化学名可以通过使用商购化学命名软件程序以自动化为基础生成，且尚未独立地验证。实施该功能的代表性的程序包括由Open Eye Software,Inc.销售的Lexichem命名工具和MDL,Inc.销售的Autonom Software工具。在所示化学名和描绘的结构不同的情况中，以所描绘的结构为准。