本发明涉及一种聚炔类毒芹提取物(S)‑Virol A的合成方法。本发明提供的毒芹提取物(S)‑Virol A的不对称合成方法，其制备方法如下：首先在手性配体的催化下，丙炔酸甲酯和二甲基锌反应制得炔基锌试剂，对己醛进行不对称加成反应得到手性中间体(S)‑4‑羟基‑2‑炔壬酸甲酯，在经过脱酯基成炔，与二氯乙烯偶联，选择性还原，最终与4,6‑二炔‑1‑庚醇偶联得到(S)‑Virol A。本发明路线简单易行，对环境友好。
一种毒芹提取物(S)-Virol A的合成方法
技术领域
[0001] 本发明属于天然产物化学合成技术领域，具体涉及一种关于毒芹提取物(S)-Virol A的不对称合成方法。
背景技术
[0002] 植物次生代谢产物一般在植物体内会起到防御病虫害等有害生物入侵的作用，毒芹(伞形科，水芹属)中包含一类C17聚炔类化合物，具有强烈的细胞毒性。1986年，人们在毒芹提取物中发现(S)-Virol A(Journal of Economic Entomology1986,79,596)，如式(I)所示，经过研究表明这类化合物通常是一种强效，非竞争性的γ-氨基丁酸(GABA)受体拮抗剂(Brain research2001,889,174)。
[0003]
[0004] 由于毒芹素提取物往往是一种含有手性醇羟基的聚炔类化合物，在空气中暴露或者见光均导致其分解变质，通过提取和合成方法获得均较为困难。目前仅有1篇报道了(S)-Virol A合成的文献，在2009年通过使用手性源合成，利用手性炔醇构件合成得到(S)-Virol A(Eur.J.Org.Chem.2009,2009(8),1136-1138)。还有一篇文献报道，在2005年通过使用硼烷对酮进行不对称还原的方法合成了ee值为84％(S)-脱羟基Virol A(Tetrahedron2005,61,4551-4556)。
发明内容
[0005] 本发明提供了一种毒芹提取物(S)-Virol A的不对称合成方法。
[0006] 本发明涉及一种关于毒芹提取物(S)-Virol A的不对称合成方法，本发明提供的毒芹提取物(S)-Virol A的不对称合成方法，其制备方法如以下步骤：首先在二乙基锌和手性配体的催化下，丙炔酸酯对己醛进行不对称加成反应得到手性中间体(S)-4-羟基-2-炔壬酸甲酯，在经过脱酯基成炔，与二氯乙烯偶联，选择性还原，最终与4,6-二炔-1-庚醇偶联得到(S)-Virol A。本发明路线简单易行，对环境友好。合成路线如下。
[0007]
[0008] 一种毒芹提取物(S)-Virol A的合成方法，它的步骤如下：氮气保护下，在配有磁力搅拌器的史莱克瓶中，依次加入碘化亚铜，四三苯基膦钯，(S,1E,3E)-1-氯-1,3-二烯-5-癸醇(II)和溶剂，再加入4,6-二炔-1-庚醇(III)和三乙胺，在-20℃～25℃的条件下反应，反应结束后用饱和氯化铵淬灭反应，用乙醚萃取水相，干燥后减压蒸馏得到粗产物，最后使用硅胶柱层析纯化，得到毒芹提取物(S)-Virol A(I)。
[0009] 所述的毒芹提取物(S)-Virol A的合成方法，所述溶剂为苯、甲苯、正己烷、四氢呋喃、二氯甲烷中的一种；所述碘化亚铜与(S,1E,3E)-1-氯-1,3-二烯-5-癸醇(II)的物质的量之比为1～3：10。
[0010] 所述(S,1E,3E)-1-氯-1,3-二烯-5-癸醇(II)的合成步骤如下：
[0011] (1)在氮气保护下，于史莱克瓶中，依次加入手性配体(IX)，丙炔酸甲酯(V)和溶剂，缓慢滴加二甲基锌溶液，低温下缓慢加入己醛(IV)，滴加完毕后，薄层色谱检测至反应完毕，加水淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机相用氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，脱溶，经柱层析纯化得到(S)-4-羟基-2-炔壬酸甲酯(VI)；
[0012] (2)在250ml三口瓶中，加入(S)-4-羟基-2-炔壬酸甲酯(VI)和溶剂，缓慢加入氢氧化锂，室温反应结束后，向体系中加入硫酸氢钠溶液，分液，乙酸乙酯萃取，有机相经过无水硫酸钠干燥，脱溶，将所得油状物溶于乙腈中，加入氯化亚铜，室温反应，加入乙醚，有机相用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，脱溶，经柱层析纯化，得到淡黄油状液体(S)-1-辛炔-3-醇(VII)；
[0013] (3)氮气保护下，在配有磁力搅拌器的10mL史莱克管中，加入碘化亚铜，四三苯基膦钯，反式-1，2-二氯乙烯和溶剂，搅拌均匀，再加入(S)-1-辛炔-3-醇(VII)和三乙胺，室温下反应，结束后，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙醚萃取水相，得到的有机相用无水硫酸钠进行干燥处理，减压蒸馏得到粗产物，最后使用硅胶柱层析纯化，得淡黄色液体(S,E)-1-氯-1-烯-3-炔-5-癸醇(VIII)；
[0014] (4)氮气保护下，在10mL史莱克瓶中，加入二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠和溶剂，低温下缓慢滴加(S,E)-1-氯-1-烯-3-炔-5-癸醇(VIII)，反应结束后，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏得粗产物。最后用硅胶柱层析法纯化，得淡黄色液体(S,1E,3E)-1-氯-1,3-二烯-5-癸醇(II)。
[0015] 所述步骤(1)中滴加二甲基锌溶液的温度为-20℃～25℃；反应温度为-40℃～25℃；溶剂为甲苯、正己烷、四氢呋喃、二氯甲烷中的一种溶剂；(R,R)-Trost配体(IX)与原料丙炔酸甲酯的物质的量之比为1～20％；添加剂三苯基氧膦与原料丙炔酸甲酯的物质的量之比为5％～40％，二甲基锌溶液为浓度为1.2mol/L甲苯溶液；反应时间为5-12小时。
[0016] 所述步骤(2)中手性配体(IX)的化学式如下：
[0017]
[0018] 其中：R代表甲基，乙基，丙基，丁基，叔丁基，异丙基中的一种。
[0019] 所述步骤(2)中反应温度为-40℃～25℃；溶剂为甲苯、正己烷、四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷中的一种溶剂；LiOH的浓度为1mol/L，NaHSO4的浓度为1mol/L；溶解油状物的溶剂为乙酸乙酯，乙醚，二氯甲烷，乙腈中的一种；反应时间为6-24小时。
[0020] 所述步骤(3)中反应温度为-40℃～0℃；溶剂为甲苯、正己烷、四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷中的一种；反应时间为12-24小时。
[0021] 所述步骤(4)中反应温度为0℃～40℃；溶剂为甲苯、苯、正己烷、四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷中的一种；反应时间为6-24小时。
[0022] 本发明的有益效果是：本发明提出一种关于毒芹提取物(S)-Virol A的合成方法，采用不对称加成反应以及后续偶联、还原的方法制备毒芹提取物(S)-Virol A的重要中间体(S,1E,3E)-1-氯-1,3-二烯-5-癸醇(II)，使合成路线更为简单，降低了成本；本路线避免使用已报道的文献方法中剧毒的硼烷，简化了反应操作，从而绿色、高效的制备毒芹提取物(S)-Virol A。
[0023] 本发明合成过程中不需要手性源试剂；由于采用了不对称加成的方法获得高光学活性的重要中间体，降低了成本并简化了反应操作和合成路线，使制备过程更加高效和环保。
具体实施方式
[0024] 以下实施例进一步说明本发明的内容，但不应理解为对本发明的限制。
[0025] 实施例1
[0026] (S)-Virol A(I)的合成：
[0027] 氮气保护下，在配有磁力搅拌器的10mL史莱克管中，依次加入碘化亚铜(57mg，0.3mmol)，四三苯基膦钯(86mg，0.75mmol)，4,6-二炔-1-庚醇(III)(282mg，1.5mmol)和3mL苯，搅拌均匀。室温反应3min后，再依次加入(S,1E,3E)-1-氯-1,3-二烯-5-癸醇(II)(283.5mg,1.5mmol)和三乙胺(2mL,15mmol)，室温下反应过夜。加入3mL的饱和氯化铵溶液淬灭反应。用乙醚萃取水相，得到的有机相用无水硫酸钠进行干燥处理，减压蒸馏得到粗产物。最后使用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化，得到332mg无色液体，产率为
20 1
85％。[α]D ＝+15.7(c 1.1,MeOH).H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.78–6.55(m,1H),6.38–6.05(m,1H),5.82(dd,J＝15.2,6.5Hz,1H),5.59(d,J＝15.4Hz,1H),4.26–4.11(m,1H),3.73(t,J＝6.2Hz,2H),2.46(t,J＝7.0Hz,2H),1.78(m,2H),1.69(s,2H),1.61–1.10(m,8H),0.87(t,J＝6.7Hz,3H).
[0028] 实施例2：
[0029] (S)-4-羟基-2-炔壬酸甲酯(VI)的合成：
[0030] 在氮气保护下的100ml史莱克瓶中，依次加入Trost配体1.2777g(2mmol，20％equiv)，三苯基氧膦1.1131g(4mmol，40％equiv)。冷却至0℃，先后加入丙炔酸甲酯0.90ml(10mmol，1.0equiv)，无水甲苯15ml，缓慢滴加二甲基锌溶液25ml(1.2mol/l，30mmol，3equiv)，滴加完毕后，继续反应30min。将反应体系降至-20℃，用注射泵于三个小时内缓慢加入己醛4.8ml(40mmol，4.0equiv)溶于15ml甲苯中，滴加完毕后，继续反应5h，薄层色谱检测。反应完毕，加入10ml水，抽滤，乙酸乙酯萃取，氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，脱溶，经柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝20/1)得到无色油状液体1.492g，产率81％，光学纯度99％ee。Ee值由手性HPLC法测定(DacielChiralcel OD-H柱,流动相为正己烷：异丙醇＝99:1,
1.0mL/min,220nm).保留时间:tmajor＝35.31min,tminor＝28.25min.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ
4.47(q,1H),3.76(s,3H),2.66(d,J＝4.7Hz,1H),1.80–1.67(m,2H),1.52–1.38(m,2H),
1.35–1.25(m,4H),0.88(t,J＝6.7Hz,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ153.57,88.19,77.11,
76.68,76.26,75.78,61.71,52.40,36.46,30.95,24.23,22.08,13.54.
[0031] 实施例3：
[0032] (S)-1-辛炔-3-醇(VII)的合成：
[0033] 在250ml三口瓶中，依次加入(S)-4-羟基-2-炔甲酯(VI)0.9211g(5mmol，1eq)，四氢呋喃25ml，缓慢滴加1M aqLiOH(25mmol，5eq)，滴加完毕，室温反应1h。向体系中加入1M aq NaHSO4 50ml，滴加完毕后，分液，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，脱溶。将所得油状物溶于12ml乙腈中，加入CuCl(6mmol，1.2eq)，室温反应13h。加入乙醚120ml，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，脱溶，经柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝20/1)得到淡黄油状液体(S)-1-辛炔-3-醇(VII)0.536g，产率85％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.30(m,1H),3.10(s,1H),2.40(d,J＝2.1Hz,1H),1.75–1.54(m,2H),1.46–1.33(m,2H),1.33–1.11(m,4H),0.83(t,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ84.82,72.31,61.71,37.15,31.03,24.33,22.11,13.53.[0034] 实施例4：
[0035] (S,E)-1-氯-1-烯-3-炔-5-癸醇(VIII)的合成：
[0036] 氮气保护下，在配有磁力搅拌器的10mL史莱克管中，依次加入碘化亚铜(57mg，0.3mmol)，四三苯基膦钯(86mg，0.75mmol)，反式-1，2-二氯乙烯(1.1mL，1.5mmol)和3mL苯，搅拌均匀.室温反应3min后，再依次加入端炔(S)-1-辛炔-3-醇(V)(189mg，1.5mmol)和三乙胺(2mL，15mmol)，室温下反应过夜。加入3mL的饱和氯化铵溶液淬灭反应。用乙醚萃取水相，得到的有机相用无水硫酸钠进行干燥处理，减压蒸馏得到粗产物。最后使用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化，得238mg淡黄色液体(S,E)-1-氯-1-烯-3-炔-5-癸醇(VII)，产率为85％。[α]D20＝+7.2(c 0.6,CHCl3).1H NMR(300MHz,DMSO)δ6.53(dd,J＝13.7,0.4Hz,
1H),5.95(dd,J＝13.7,1.9Hz,1H),4.47(d,J＝5.9Hz,1H),2.00(d,J＝4.9Hz,1H),1.71(dd,J＝6.6,5.4Hz,2H),1.43(ddd,J＝12.9,9.3,6.8Hz,2H),1.37–1.26(m,4H),0.89(t,J＝6.9Hz,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ130.30,112.92,92.61,79.47,62.53(s),37.29,
31.06,24.43,22.17),13.60.
[0037] 实施例5：
[0038] (S,1E,3E)-1-氯-1,3-二烯-5-癸醇(II)的合成：
[0039] 氮气保护下，在10mL史莱克瓶中，加入二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠(0.42mL，3.5M in THF，1.5mmol)，2mL无水四氢呋喃，冷却至-20℃，缓慢滴加(S,E)-1-氯-1-烯-3-炔-5-癸醇(VII)(186mg，1.0mol)的四氢呋喃溶液(2mL)后。反应16h，加入1mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，再加入15mL乙醚稀释反应液，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏得粗产物。最后用硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化，得151mg淡黄色液体(S,1E,3E)-1-氯-1,3-
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二烯-5-癸醇(II)，产率为80％。[α]D ＝+20.7(c 0.6,CHCl3).H NMR(300MHz,CDCl3)δ
6.52–6.37(m,1H),6.17(ddd,J＝11.8,7.4,1.9Hz,2H),5.78–5.66(m,1H),4.14(q,J＝
6.1Hz,1H),1.70–1.50(m,3H),1.36–1.20(m,6H),0.89(t,J＝6.7 Hz,3H).13C NMR(75 MHz,CDCl3)δ136.93,132.63,125.64,120.54,71.95,36.88,31.36,24.64,22.21,13.64.
