一种羰基醇类化合物的合成方法

摘要

本发明涉及一种下式(II)所示羰基醇类化合物的合成方法，所述方法包括：在有机溶剂中，于催化剂、三氟乙酸银和助剂存在下，下式(I)化合物与盐酸羟胺发生反应，反应结束后经后处理，从而得到所述式(II)化合物，其中，R1选自H、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、卤素或硝基；R2、R3各自独立地为C1‑C6烷基。所述方法通过催化剂、助剂、有机溶剂以及三氟乙酸银的相互促进和协同，从而以高产率得到了目的产物，在有机合成技术领域具有良好的应用前景和工业化生产潜力。

权利要求

1.一种下式(II)所示羰基醇类化合物的合成方法，所述方法包括：在有机溶剂中，于催化剂、三氟乙酸银和助剂存在下，下式(I)化合物与盐酸羟胺发生反应，反应结束后经后处理，从而得到所述式(II)化合物，其中，R1选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素或硝基；

R2、R3各自独立地为C1-C6烷基；

所述催化剂为N,N-二正丁基二硫代氨基甲酸镍与三溴化铋的混合物，其中N,N-二正丁基二硫代氨基甲酸镍与三溴化铋的摩尔比为2:1-2；

所述助剂为溴化苄基二丁基碲与1-氰丙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐的混合物，其中溴化苄基二丁基碲与1-氰丙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐的摩尔比为1:2-3；

所述有机溶剂为乙二醇与N,N-二甲基甲酰胺的等体积混合物。

2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物的摩尔用量与构成催化剂的N,N-二正丁基二硫代氨基甲酸镍和三溴化铋的总摩尔用量的比为1:0.1-0.16。

3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与三氟乙酸银的摩尔比为1:0.5-1。

4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物的摩尔用量与构成助剂的溴化苄基二丁基碲与1-氰丙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐的总摩尔用量的比为1:0.2-

0.3。

5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与盐酸羟胺的摩尔比为1:1.2-2。

6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：反应温度为50-70℃；反应时间为6-8小时。

7.如权利要求1-6任一项所述的合成方法，其特征在于：反应结束后的后处理具体如下：反应完成后，过滤，向滤液中加入去离子水充分洗涤，再用二氯甲烷萃取2-3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，残留物过硅胶柱色谱，以体积比1:2的丙酮与石油醚混合物作为洗脱液，从而得到所述式(II)化合物。

说明书

一种羰基醇类化合物的合成方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种醇类化合物的合成方法，更具体地涉及一种羰基醇类化合物的合成方法，属于有机化学合成技术领域。

背景技术

[0002] 羰基醇类类化合物在有机化学中具有重要的地位，其不但是用于构筑许多生物活性分子的重要结构单元，而且是有机合成中用于构型转换的常用中间体。

[0003] 因此，在科研工作者的努力下，羰基醇类化合物的合成工艺的研究从未停止过，并且取得了长足的进步。

[0004] 用于构建羰基醇类化合物的经典方法是采用烯醇化物的氧化反应，其反应示意如下：

[0005]

[0006] 此外，又诞生出了羰基醇类化合物的多种其它有机催化合成方法，例如：

[0007] Gary  Jing  Chuang等(“A  Dinuclear  Palladium Catalyst  for r-Hydroxylation of Carbonyls with O2”,J.Am.Chem.Soc.,2011,133,1760-1762)报道了一种在氧气存在下，采用双核Pd(II)复合物催化的羰基醇类化合物的合成方法，其反应式如下：

[0008]

[0009] Liang Yu-Feng等(“Highly Efficient CH Hydroxylation of Carbonyl Compounds with Oxygen under Mild Conditions”,Angew.Chem.Int.Ed.,2014,53,548-552)报道了一种由碳酸铯催化的、以氧气为氧源的羰基醇类化合物的合成方法，其无需过渡金属催化剂，且反应较为温和，其反应式如下：

[0010]

[0011] 为了开发高收率、高效率的羰基醇类化合物的合成方法，本发明人进行了大量的研究，从而完成了本发明的合成方法，所述方法采用新型的反应体系，从而实现了原料的高度转化，最大程度的获得了目标产物，具有高效、低耗的优点，具有广泛的工业化前景。

发明内容

[0012] 为了克服上述所指出的诸多缺陷，本发明人进行了深入的研究和探索，在付出了足够的创造性劳动后，从而完成了本发明。

[0013] 具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种下式(II)所示羰基醇类化合物的合成方法，所述方法包括：在有机溶剂中，于催化剂、三氟乙酸银和助剂存在下，下式(I)化合物与盐酸羟胺发生反应，反应结束后经后处理，从而得到所述式(II)化合物，[0014]

[0015] 其中，R1选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素或硝基；

[0016] R2、R3各自独立地为C1-C6烷基。

[0017] 在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。

[0018] 在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷氧基的含义是指具有上述含义的C1-C6烷基与氧原子相连后得到的基团。

[0019] 在本发明的所述合成方法中，所述卤素为卤族元素，例如可为F、Cl、Br或I。

[0020] 在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为N,N-二正丁基二硫代氨基甲酸镍与三溴化铋的混合物，其中N,N-二正丁基二硫代氨基甲酸镍与三溴化铋的摩尔比为2:1-2，例如可为2:1、2:1.5或2:2。

[0021] 在本发明的所述合成方法中，所述助剂为溴化苄基二丁基碲与1-氰丙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐的混合物，其中溴化苄基二丁基碲与1-氰丙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐的摩尔比为1:2-3，例如可为1:2、1:2.5或1:3。

[0022] 在本发明的所述合成方法中，所述有机溶剂为乙二醇与DMF(N,N-二甲基甲酰胺)的等体积混合物。

[0023] 其中，所述有机溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可根据实际情况进行合适的选择与确定，例如其用量大小以方便反应进行和后处理即可，在此不再进行详细描述。

[0024] 在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.1-0.16，即所述式(I)化合物的摩尔用量与构成催化剂的N,N-二正丁基二硫代氨基甲酸镍和三溴化铋的总摩尔用量的比为1:0.1-0.16,例如可为1:0.1、1:0.12、1:0.14或1:0.16。

[0025] 在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与三氟乙酸银的摩尔比为1:0.5-1，例如可为1:0.5、1:0.7、1:0.9或1:1。

[0026] 在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与助剂的摩尔比为1:0.2-0.3，即所述式(I)化合物的摩尔用量与构成助剂的溴化苄基二丁基碲与1-氰丙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐的总摩尔用量的比为1:0.2-0.3,例如可为1:0.2、1:0.25或1:0.3。

[0027] 在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与盐酸羟胺的摩尔比为1:1.2-2，例如可为1:1.2、1:1.4、1:1.6、1:1.8或1:2。

[0028] 其中，所述盐酸羟胺为水溶液的形式，其浓度并无特别的限定，只要能方便于反应的顺利进行以及方便后处理即可，本领域技术人员可进行合适的选择，在此不再进行详细描述。

[0029] 在本发明的所述合成方法中，反应温度为50-70℃，例如可为50℃、60℃或70℃。

[0030] 在本发明的所述合成方法中，反应时间为6-8小时，例如可为6小时、7小时或8小时。

[0031] 在本发明的所述合成方法中，反应结束后的后处理具体如下：反应完成后，过滤，向滤液中加入去离子水充分洗涤，再用二氯甲烷萃取2-3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，残留物过硅胶柱色谱，以体积比1:2的丙酮与石油醚混合物作为洗脱液，从而得到所述式(II)化合物。

[0032] 综上所述，本发明提供了一种羰基醇类化合物的合成方法，所述方法通过催化剂、助剂、有机溶剂以及三氟乙酸银的相互促进和协同，从而以高产率得到了目的产物，在有机合成技术领域具有良好的应用前景和工业化生产潜力。

具体实施方式

[0033] 下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。

[0034] 实施例1

[0035]

[0036] 室温下，向适量有机溶剂(为乙二醇与DMF的等体积混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、10mmol催化剂(为6.7mmol N,N-二正丁基二硫代氨基甲酸镍和3.3mmol三溴化铋的混合物)、50mmol三氟乙酸银、20mmol助剂(为6.5mmol溴化苄基二丁基碲与13.5mmol1-氰丙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐的混合物)和120mmol盐酸羟胺，然后升温至50℃，并在该温度下搅拌反应8小时；

[0037] 反应完成后，过滤，向滤液中加入去离子水充分洗涤，再用二氯甲烷萃取2-3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，残留物过硅胶柱色谱，以体积比1:2的丙酮与石油醚混合物作为洗脱液，从而得到上式(II)化合物，产率为98.5％。

[0038] 1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.04(dt,J＝9.1,2.5Hz,2H),6.95(dt,J＝9.1,2.5Hz,2H),4.27(s,1H),3.88(s,3H),1.63(s,6H)。

[0039] 13C NMR(100MHz,CDCl3)δ202.7,163.6,132.3,125.9,113.4,76.1,55.8,28.7。

[0040] 实施例2

[0041]

[0042] 室温下，向适量有机溶剂(为乙二醇与DMF的等体积混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、14mmol催化剂(为8mmol N,N-二正丁基二硫代氨基甲酸镍和6mmol三溴化铋的混合物)、75mmol三氟乙酸银、24.5mmol助剂(为7mmol溴化苄基二丁基碲与17.5mmol 1-氰丙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐的混合物)和160mmol盐酸羟胺，然后升温至60℃，并在该温度下搅拌反应7小时；

[0043] 反应完成后，过滤，向滤液中加入去离子水充分洗涤，再用二氯甲烷萃取2-3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，残留物过硅胶柱色谱，以体积比1:2的丙酮与石油醚混合物作为洗脱液，从而得到上式(II)化合物，产率为98.2％。

[0044] 1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.95(d,J＝8.3Hz,2H),7.26(d,J＝8.0Hz,2H),4.24(s,1H),2.43(s,3H),1.65(s,6H)。

[0045] 13C NMR(100MHz,CDCl3)δ203.4,142.7,129.9,128.6,128.1,75.3,27.5,20.7。

[0046] 实施例3

[0047]

[0048] 室温下，向适量有机溶剂(为乙二醇与DMF的等体积混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、16mmol催化剂(为8mmol N,N-二正丁基二硫代氨基甲酸镍和8mmol三溴化铋的混合物)、100mmol三氟乙酸银、30mmol助剂(为7.5mmol溴化苄基二丁基碲与22.5mmol 1-氰丙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐的混合物)和200mmol盐酸羟胺，然后升温至70℃，并在该温度下搅拌反应6小时；

[0049] 反应完成后，过滤，向滤液中加入去离子水充分洗涤，再用二氯甲烷萃取2-3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，残留物过硅胶柱色谱，以体积比1:2的丙酮与石油醚混合物作为洗脱液，从而得到上式(II)化合物，产率为98.1％。

[0050] 1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.45-7.36(m,2H),7.22(td,J＝7.6,1.0Hz,1H),7.15-7.06(m,1H),3.44(s,1H),1.52(d,J＝1.1Hz,6H)。

[0051] 13C NMR(100MHz,CDCl3)δ207.4,158.7,132.7,129.1,126.2,124.3,116.2,77.8,26.5。

[0052] 实施例4

[0053]

[0054] 室温下，向适量有机溶剂(为乙二醇与DMF的等体积混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、12mmol催化剂(为8mmol N,N-二正丁基二硫代氨基甲酸镍和4mmol三溴化铋的混合物)、60mmol三氟乙酸银、22mmol助剂(为7mmol溴化苄基二丁基碲与15mmol 1-氰丙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐的混合物)和180mmol盐酸羟胺，然后升温至65℃，并在该温度下搅拌反应7小时；

[0055] 反应完成后，过滤，向滤液中加入去离子水充分洗涤，再用二氯甲烷萃取2-3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，残留物过硅胶柱色谱，以体积比1:2的丙酮与石油醚混合物作为洗脱液，从而得到上式(II)化合物，产率为98.6％。

[0056] 1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.93(t,J＝1.9Hz,1H),8.44-8.32(m,2H),7.67(t,J＝8.0Hz,1H),3.37(s,1H),1.64(s,6H)。

[0057] 13C NMR(100MHz,CDCl3)δ201.5,147.3,134.8,134.7,128.2,125.9,123.6,75.9,27.4。

[0058] 实施例5-12

[0059] 实施例5-8：除将催化剂替换为用量为原来两种组分总用量之和的单一组分N,N-二正丁基二硫代氨基甲酸镍外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例5-8。

[0060] 实施例9-12：除将催化剂替换为用量为原来两种组分总用量之和的单一组分三溴化铋外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例9-12。

[0061] 结果见下表1。

[0062] 表1

[0063]

[0064] 由此可见，当使用单一组分作为催化剂时，产率均有着显著的降低，尤其是单独使用三溴化铋时。这证明N,N-二正丁基二硫代氨基甲酸镍与三溴化铋能够相互发挥意想不到的协同催化效果，从而取得了实施例1-4的优异产率。

[0065] 实施例13-24

[0066] 实施例13-16：除将助剂替换为用量为原来两种组分总用量之和的单一组分溴化苄基二丁基碲外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例13-16。

[0067] 实施例17-20：除将助剂替换为用量为原来两种组分总用量之和的单一组分1-氰丙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例17-20。

[0068] 实施例21-24：除将助剂予以省略外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例21-24。

[0069] 结果见下表2。

[0070] 表2

[0071]

[0072] 由此可见，当使用单一组分作为助剂时，产率均有着显著的降低，尤其是单独使用1-氰丙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐时的产率甚至要低于不使用助剂时的产率(见实施例21-
24)。这证明单独使用1-氰丙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐时，并没有起到任何促进作用，但当与溴化苄基二丁基碲一起使用时，则两者发挥协同效果，取得了良好的产率。

[0073] 实施例25-28

[0074] 除将三氟乙酸银予以省略外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施25-28，结果产率急剧降低至48.6-49.3％，这证明三氟乙酸银的存在，能够显著提高产物产率，这是意想不到的。

[0075] 实施例29-36

[0076] 除使用如下的单一有机溶剂外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，得到实施例29-36。所使用的有机溶剂、实施例对应关系和产物产率见下表3。

[0077] 表3

[0078]

[0079] 由此可见，当使用单一有机溶剂组分时，产率均有显著降低，即便是使用DMF或乙二醇，产率也有着显著的降低。但出人意料的是，当使用DMF与乙二醇的等体积比混合物时，其产率有着显著的改善，这证明两者的组合具有最好的溶剂效果。

[0080] 本发明提供了一种羰基醇类化合物的合成方法，所述方法通过催化剂、助剂、有机溶剂以及三氟乙酸银的相互促进和协同，从而以高产率得到了目的产物，在有机合成技术领域具有良好的应用前景和工业化生产潜力。

[0081] 应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。