一种(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯的合成方法

摘要

本发明属于抗丙型肝炎病毒药物中间体制备技术领域，具体涉及一种(1R,2S)‑1‑氨基‑2‑乙烯基环丙烷羧酸乙酯的合成方法，具体步骤为：步骤一、以苯甲醛、甘氨酸乙酯盐酸盐、甲苯、三乙胺为原料，合成化合物4；步骤二、由化合物4和反‑1,4‑二溴丁烯在甲苯、乙醇钠中反应制备化合物3；步骤三、由化合物3和（2S）‑2‑[（3，5‑二氯苯甲酰）氧基]丙酸在甲苯中反应后加入异丙醇和己烷得到化合物2；步骤四、化合物2在甲苯与氢氧化钠反应得到(1R,2S)‑1‑氨基‑2‑乙烯基环丙烷羧酸乙酯。本发明操作简单，原料价廉易得，适合工业化生产；得到的目标物纯度和手性纯度高。

权利要求

1.一种(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯的合成方法，其特征在于，合成路线如下：具体步骤为：

步骤一、将苯甲醛、甘氨酸乙酯盐酸盐、甲苯搅拌均匀后，再加入三乙胺，保温反应；投入水，搅拌后静置分层除去水层，减压浓缩得化合物4：步骤二、反应瓶中投入甲苯、乙醇钠、投料结束，降温至温度≦0℃；控制反应液温度≦0℃，依次投入反-1,4-二溴丁烯、化合物4，投料结束，保温反应；控制内温≦30℃，加入水，再控制内温0～30℃滴加盐酸；滴加结束，保温搅拌；静置分层分出水层；向水层中投入甲苯，搅拌下滴加液碱；滴加结束，保温搅拌后静置分层分出有机层；有机层即为化合物3/甲苯溶液；

步骤三、向反应瓶中投入一批化合物3/甲苯溶液、(2S)-2-[(3,5-二氯苯甲酰)氧基]丙酸，投料结束，保温反应；保温结束，投入异丙醇，再控制内温20～40℃滴加己烷，滴加结束，保温搅拌；降低物料温度至≦15℃，降温结束，保温搅拌；过滤，并使用己烷洗涤滤饼，得化合物2：步骤四、向反应瓶中投入一批化合物2、甲苯、水，控制物料温度0～10℃，加入氢氧化钠，保温搅拌，静置分层得有机层；向有机层中加入水，保温搅拌后分去水层，得有机层，将有机层减压浓缩至干，得化合物1：即为(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯。

2.根据权利要求1所述(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯的合成方法，其特征在于，所述溶剂为甲苯、苯、二甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿中的任意一种。

3.根据权利要求1所述(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯的合成方法，其特征在于，所述缚酸剂为三乙胺、三丁胺或吡啶。

4.根据权利要求1所述(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯的合成方法，其特征在于，所述步骤一中，甘氨酸乙酯盐酸盐是苯甲醛摩尔投料量的1.0～1.3。

5.根据权利要求1所述(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯的合成方法，其特征在于，步骤二中，乙醇钠的摩尔投料量是反-1,4-二溴丁烯的1.5～2.5；反-1,4-二溴丁烯的摩尔投料量为苯甲醛的0.7～1.0。

6.根据权利要求1所述(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯的合成方法，其特征在于，步骤三中，(2S)-2-[(3,5-二氯苯甲酰)氧基]丙酸的摩尔投料量是反-1,4-二溴丁烯的0.8～1.0，最优值为0.9)，异丙醇和己烷的投料比为0.5～1:1。

说明书

一种(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯的合成方法

技术领域

[0001] 本发明涉及(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯的合成方法，属于医药中间体制备技术领域。

背景技术

[0002] 西咪匹韦（Simeprevir）是新一代NS3/4A蛋白酶抑制剂，为口服药物，由Medivir公司和杨森（Janssen）联合开发，用于治疗慢性丙型肝炎成年患者的代偿性肝病。西咪匹韦（Simeprevir）的结构式如下：

[0003] 。

[0004] 化合物1（中文名：(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯）作为Simeprevir药物的关键中间体，化合物1的手性纯度直接影响Simeprevir药物的效果。化合物1的现有合成方法收率低，一步结晶的手性纯度只有86%ee，需要进行1 2次的重结晶才能达到95%，第~二步反应使用比较危险的活化试剂叔丁基锂或丁基锂。

发明内容

[0005] 本发明的目的在于提供一种(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯的合成方法，该方法操作简单，原料价廉易得，且适合工业化生产，产品手性纯度高。

[0006] 本发明通过下述技术方案来实现。(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯的合成方法，其合成路线如下：

[0007]具体步骤为：

[0008] 步骤一、以苯甲醛、甘氨酸乙酯盐酸盐、甲苯、三乙胺为原料，合成化合物4 ；

[0009] 步骤二、由化合物4  制备化合物3  ；

[0010] 步骤三、由化合物3  和（2S）-2-[（4-氯苯甲酰）氧基] 丙酸制备化合物2  ；

[0011] 步骤四、化合物2  与甲苯在0-10℃反应得到化合物1  ，即为(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯。

[0012] 所述步骤一中，将苯甲醛、甘氨酸乙酯盐酸盐（甘氨酸乙酯盐酸盐是苯甲醛摩尔投料量的1.0 1.3，最优为1.1）、甲苯搅拌均匀后，再滴加三乙胺，保温反应2小时（反应时间范~围为1 10小时，最优2 5小时）；投入水，搅拌后静置分层除去水层，减压浓缩得化合物4。甲~ ~
苯作为溶剂，可用苯、二甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿代替。三乙胺作为缚酸剂，可用三丁胺、吡啶等有机胺代替。

[0013] 所述步骤二中，反应瓶中投入甲苯、乙醇钠（其摩尔投料量是反-1,4-二溴丁烯的1.5 2.5，最优值为2）、投料结束，降温至温度≦0℃；控制反应液温度≦0℃（最优温度为-15~
-10℃），依次投入反-1,4-二溴丁烯（其摩尔投料量为苯甲醛的0.7 1.0）、化合物4，投料结~ ~
束，保温反应2小时（反应时间范围为1 10小时，最优2 5小时）；控制内温≦30℃，开始加入~ ~
水，再控制内温0 30℃加入盐酸；滴加结束，保温搅拌；静置分层分出水层；向水层中投入甲~
苯，搅拌下滴加液碱；滴加结束，保温搅拌后静置分层分出有机层；有机层即为化合物3/甲苯溶液。甲苯作为溶剂，可用苯、二甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿代替。

[0014] 所述步骤三中，向反应瓶中投入上一步化合物3/甲苯溶液、（2S）-2-[（3,5-二氯苯甲酰）氧基] 丙酸（其摩尔投料量是反-1,4-二溴丁烯的0.8 1.0，最优值为0.9），投料结束，~保温反应5小时（反应时间范围为3 10小时，最优反应时间5 6小时）；保温结束，投入异丙~ ~
醇，再控制内温20 40℃滴加己烷（异丙醇和己烷的投料比为0.5 1:1，最优投料比为0.6:
~ ~
1），滴加结束，保温搅拌1小时（时间范围1 5小时）；降低物料温度至10 15℃，降温结束，保~ ~
温搅拌1小时（时间范围1 5小时）；过滤，并使用己烷洗涤滤饼，得化合物2。
~

[0015] 所述步骤四中，向反应瓶中投入一批化合物2、甲苯、水，控制物料温度0 10℃，加~入氢氧化钠，保温搅拌，静置分层得有机层；向有机层中加入水，保温搅拌后分去水层，得有机层，将有机层减压浓缩至干，得化合物1。其中氢氧化钠作为碱性试剂，可用氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠代替。

[0016] 本发明操作简单，原料价廉易得，适合工业化生产；得到的目标物纯度和手性纯度高；使用复合溶剂体系，在反应中大大提升了目标物的手性纯度，一步将手性纯度提升至95%，在生产过程中用更安全的乙醇钠代替了丁基锂或叔丁基锂，易于操作，总收率达到
28.3%；3、产品纯度达到99.5%。

具体实施方式

[0017] 步骤一，将苯甲醛、甘氨酸乙酯盐酸盐（是苯甲醛摩尔投料量的1.0 1.3，最优为~1.1）、甲苯搅拌均匀后，再滴加三乙胺，保温反应2小时（反应时间范围为1 10小时，最优2 5~ ~
小时）；投入水，搅拌后静置分层除去水层，减压浓缩得化合物4。甲苯作为溶剂，可用苯、二甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿代替。三乙胺作为缚酸剂，可用三丁胺、吡啶等有机胺代替。

[0018] 步骤二，反应瓶中投入甲苯、乙醇钠（其摩尔投料量是反-1,4-二溴丁烯的1.5~2.5，最优值为2）、投料结束，降温至温度≦0℃；控制反应液温度≦0℃（最优温度为-15 -10~
℃），依次投入反-1,4-二溴丁烯（其摩尔投料量为苯甲醛的0.7 1.0）、化合物4，投料结束，~
保温反应2小时（反应时间范围为1 10小时，最优2 5小时）；控制内温≦30℃，开始加入水，~ ~
再控制内温0 30℃加入盐酸；滴加结束，保温搅拌；静置分层分出水层；向水层中投入甲苯，~
搅拌下滴加液碱；滴加结束，保温搅拌后静置分层分出有机层；有机层即为化合物3/甲苯溶液。甲苯作为溶剂，可用苯、二甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿代替。

[0019] 步骤三，向反应瓶中投入上一步化合物3/甲苯溶液、（2S）-2-[（3,5-二氯苯甲酰）氧基] 丙酸（其摩尔投料量是反-1,4-二溴丁烯的0.8 1.0，最优值为0.9），投料结束，保温~反应5小时（反应时间范围为3 10小时，最优反应时间5 6小时）；保温结束，投入异丙醇，再~ ~
控制内温20 40℃滴加己烷（异丙醇和己烷的投料比为0.5 1:1，最优投料比为0.6:1），滴加~ ~
结束，保温搅拌1小时（时间范围1 5小时）；降低物料温度至10 15℃，降温结束，保温搅拌1~ ~
小时（时间范围1 5小时）；过滤，并使用己烷洗涤滤饼，得化合物2。
~

[0020] 步骤四，向反应瓶中投入一批化合物2、甲苯、水，控制物料温度0 10℃，加入氢氧~化钠，保温搅拌，静置分层得有机层；向有机层中加入水，保温搅拌后分去水层，得有机层，将有机层减压浓缩至干，得化合物1。其中氢氧化钠碱性试剂，可用氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠代替。

[0021] 实施例1

[0022] 步骤一、化合物4  的合成：

[0023] 1.在1000ml反应瓶中投入66g（0.62mol）苯甲醛、95.2g（0.68mol）甘氨酸乙酯盐酸盐、200ml甲苯，搅拌均匀后，滴加68.8g三乙胺。滴加结束，保温反应2小时。

[0024] 2.投入200ml水，搅拌后静置分层分去水层。

[0025] 3.减压浓缩得化合物4，。

[0026] 步骤二、化合物3（其结构式如下）的合成：

[0027]

[0028] 1.在1000ml反应瓶中投入400ml甲苯、72g（1.06mol）乙醇钠、投料结束，降温至温度≦0℃。

[0029] 2.控制反应液温度≦0℃，依次投入112.7g（0.53mol）反-1,4-二溴丁烯、化合物4，投料结束，保温反应2小时。

[0030] 3.控制内温≦30℃，开始滴加200ml水，再控制内温0 30℃滴加57g盐酸。滴加结~束，保温搅拌。静置分层分出水层。

[0031] 4.向水层中投入300ml甲苯，搅拌下滴加70g液碱。滴加结束，保温搅拌后静置分层分出有机层。有机层即为化合物3/甲苯溶液，收率85%。

[0032] 步骤三、化合物2（其结构式如下）的合成：

[0033]

[0034] 1.在500ml反应瓶中，投入上批化合物3/甲苯溶液、126.3g（0.48mol）（2S）-2-[（3,5-二氯苯甲酰）氧基] 丙酸，投料结束，保温反应5小时。

[0035] 2.保温结束，投入131g异丙醇，再控制内温20 40℃滴加174g正己烷，滴加结束，保~温搅拌1小时。

[0036] 3.降低物料温度至10 15℃，降温结束，保温搅拌1小时。过滤，并使用200ml正己烷~洗涤滤饼，得77.1g（0.18mol）化合物2，收率35%。

[0037] 步骤四、化合物1（即(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯）的合成[0038]

[0039] 1.向500ml反应瓶中投入一批化合物2、200ml甲苯、100ml水。

[0040] 2.控制物料温度0 10℃，加入8g氢氧化钠，保温搅拌，静置分层得有机层。~

[0041] 3.向有机层中加入100ml水，保温搅拌后分去水层，得有机层。

[0042] 4.将有机层减压浓缩至干。得化合物1。收率95%，总收率28.3%。检测所得(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯的手性纯度95.5%，纯度99.5%。

[0043] 实施例2

[0044] 步骤一、化合物4  的合成：

[0045] 1.在1000ml反应瓶中投入53.1g（0.5mol）苯甲醛、76.8g（0.55mol）甘氨酸乙酯盐酸盐、160ml乙酸乙酯，搅拌均匀后，滴加55.2g（0.55mol）三乙胺。滴加结束，保温反应2小时。

[0046] 2.投入160ml水，搅拌后静置分层除去水层。

[0047] 3.减压浓缩得化合物4，。

[0048] 步骤二、化合物3（其结构式如下）的合成：

[0049]

[0050] 1.在1000ml反应瓶中投入330ml乙酸乙酯、47.6g（0.7mol）乙醇钠、投料结束，降温至温度≦0℃。

[0051] 2.控制反应液温度≦0℃，依次投入74.9g（0.35mol）反-1,4-二溴丁烯、化合物4，投料结束，保温反应2小时。

[0052] 3.控制内温≦30℃，开始滴加160ml水，再控制内温0 30℃滴加46g盐酸。滴加结~束，保温搅拌。静置分层分出水层。

[0053] 4.向水层中投入240ml甲苯，搅拌下加入56.5g液碱。滴加结束，保温搅拌后静置分层分出有机层。有机层即为化合物3/乙酸乙酯溶液，收率82%。

[0054] 步骤三、化合物2（其结构式如下）的合成：

[0055]

[0056] 1.在500ml反应瓶中，投入一批化合物3/乙酸乙酯溶液、82.9g（0.315mol）（2S）-2-[（3,5-二氯苯甲酰）氧基] 丙酸，投料结束，保温反应5小时。

[0057] 2.保温结束，投入140g异丙醇，再控制内温20 40℃滴加140g正己烷，滴加结束，保~温搅拌1小时。

[0058] 3.降低物料温度至10 15℃，降温结束，保温搅拌1小时。过滤，并使用160ml正己烷~洗涤滤饼，得化合物2，收率30%。

[0059] 步骤四、化合物1（即(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯）的合成[0060]

[0061] 1.向500ml反应瓶中投入一批化合物2、160ml甲苯、80ml水。

[0062] 2.控制物料温度0 10℃，加入6.4g氢氧化钠，保温搅拌，静置分层得有机层。~

[0063] 3.向有机层中加入80ml水，保温搅拌后分去水层，得有机层。

[0064] 4.将有机层减压浓缩至干。得化合物1。收率95%，总收率23.4%。检测所得(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯的手性纯度95.9%，纯度99.8%。

[0065] 实施例3

[0066] 步骤一、化合物4  的合成：

[0067] 1.在1000ml反应瓶中投入53.1g（0.5mol）苯甲醛、90.7g（0.65mol）甘氨酸乙酯盐酸盐、160ml甲苯，搅拌均匀后，滴加65.8g（0.65mol）三乙胺。滴加结束，保温反应2小时。

[0068] 2.投入160ml水，搅拌后静置分层除去水层。

[0069] 3.减压浓缩得化合物4，。

[0070] 步骤二、化合物3（其结构式如下）的合成：

[0071]

[0072] 1.在1000ml反应瓶中投入330ml甲苯、52.4g（0.77mol）乙醇钠、投料结束，降温至温度≦0℃。

[0073] 2.控制反应液温度≦0℃，依次投入74.9g（0.35mol）反-1,4-二溴丁烯、化合物4，投料结束，保温反应2小时。

[0074] 3.控制内温≦30℃，开始滴加160ml水，再控制内温0 30℃滴加53g盐酸。滴加结~束，保温搅拌。静置分层分出水层。

[0075] 4.向水层中投入240ml甲苯，搅拌下加入64g液碱。滴加结束，保温搅拌后静置分层分出有机层。有机层即为化合物3/甲苯溶液，收率84%。

[0076] 步骤三、化合物2（其结构式如下）的合成：

[0077]

[0078] 1.在500ml反应瓶中，投入一批化合物3/甲苯溶液、92.1g（0.35mol）（2S）-2-[（3,5-二氯苯甲酰）氧基] 丙酸，投料结束，保温反应5小时。

[0079] 2.保温结束，投入70g异丙醇，再控制内温20 40℃滴加140g正己烷，滴加结束，保~温搅拌1小时。

[0080] 3.降低物料温度至10 15℃，降温结束，保温搅拌1小时。过滤，并使用160ml正己烷~洗涤滤饼，得化合物2，收率35%。

[0081] 步骤四、化合物1（即(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯）的合成[0082]

[0083] 1.向500ml反应瓶中投入一批化合物2、160ml甲苯、80ml水。

[0084] 2.控制物料温度0 10℃，加入6.5g氢氧化钠，保温搅拌，静置分层得有机层。~

[0085] 3.向有机层中加入80ml水，保温搅拌后分去水层，得有机层。

[0086] 4.将有机层减压浓缩至干。得化合物1。收率95%，总收率27.9%。检测所得(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯的手性纯度94.5%，纯度99.1%。